JP2022519819A - Ｉｌ１８ｒ１を標的とする炎症性疾患を処置するための方法、システム、およびキット - Google Patents

Abstract

【解決手段】被験体の疾患または疾病の診断および／または処置に役立つ方法、システム、組成物、ならびにキットが本明細書に記載されている。本開示は、本明細書に記載されるように、ＩＬ１８Ｒ１モジュレーターを用いる処置に適している患者の同定と階層化のための方法とシステムに関する。【選択図】図１－１

Description

相互参照
本出願は、２０１９年２月８日に出願された米国仮特許出願第６２／８０２，８２８号と、２０１９年３月７日に出願された米国仮特許出願第６２／８１５，２２３号の利益を主張し、文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、参照により全体として本明細書に組み込まれる配列表を含んでいる。２０２０年１月２８日に作成された前記ＡＳＣＩＩのコピーは、５２３８８－７５１＿６０１＿ＳＬ．ｔｘｔというファイル名であり、１９，９８５バイトのサイズである。

炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、米国疾病予防センター（ＣＤＣ）の最新の調査によると、米国では３００万人以上の成人が罹患している、慢性的で再発性の胃腸管の炎症性障害の異種群である。ＩＢＤの２つの最も一般的な症状は、クローン病（ＣＤ）と潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。これらのＩＢＤの形態にはそれぞれ、特定のＩＢＤ患者に現れる様々な亜臨床表現型がある。例えば、ＣＤまたはＵＣによって引き起こされた消化管の慢性的な炎症は、一部のＩＢＤ患者において腸壁に瘢痕組織（線維化）および狭窄（線維狭窄）の形成を誘発し、これらは現在の治療介入にはほとんど反応しない。このような患者には、内視鏡的または外科的な処置がしばしば、唯一の利用可能な処置である。

ＣＤおよびＵＣを含むＩＢＤは、腸管粘膜内の免疫反応の制御不能を特徴としており、これは、ＩＢＤを発症する遺伝的な感受性、ＩＢＤの亜臨床表現型、およびＩＢＤの病態に関連する様々な刺激（例えば、腸内細菌叢）に依存する。ゲノムワイドアソシエーション研究（ＧＷＡＳ）により、科学者たちは、標的治療戦略による処置のためのＩＢＤ患者の選択や、新規治療法の開発における薬剤可能な標的の特定に有用な、特定のＩＢＤ感受性遺伝子座の遺伝的変異を特定することができる。

ＩＢＤを患う患者が利用できる処置の選択肢はほとんどない。現在の治療レジメンは、抗炎症薬物（例えば、コルチコステロイド）および免疫調節療法（例えば、抗ＴＮＦ療法）の１つ以上を含む。しかしながら、抗ＴＮＦ療法で処置された患者の約半数は、抗ＴＮＦ療法の導入に反応しないか、一定期間経過後に抗ＴＮＦ療法に対する反応を失い、その間に疾患の深刻度は大きく進行してしまう。そのため、ＩＢＤの根本的な免疫病因に対応した、標的を絞った効果的な処置の選択肢が依然として求められている。

インターロイキン１８（ＩＬ１８）は、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－１ｒａ、ＩＬ－１８、ＩＬ－３３、ＩＬ－３６Ｒａ、ＩＬ－３６α、ＩＬ－３６β、ＩＬ－３６γ、ＩＬ－３７、およびＩＬ－３８を含む、炎症の制御に重要な役割を果たす１１のメンバーからなる、ＩＬ－１サイトカインファミリーのメンバーである。これらのサイトカインの多くは、完全長の分子として生物学的に活性であるが、ＩＬ－１βおよびＩＬ１８の活性化と分泌には、インフラマソーム／カスパーゼ－１に依存的なプロセシングが必要である。ＩＬ１８Ｒ１はＩＬ１８と特異的に結合し、ＩＬ１８を介したシグナル伝達に必要不可欠である。ＩＬ－１８は、正常な組織では、全血、および、肺ならびに小腸の上皮で見つけることができる。

ＩＬ１８受容体（ＩＬ－１８Ｒ）は、２つのサブユニット、ＩＬ１８受容体α（ＩＬ－１８Ｒα）とＩＬ１８Ｒβ（またはＩＬ－１８Ｒａｐ）で構成され、これらは両方とも、３つの細胞外免疫グロブリン様ドメインおよび１つの細胞内Ｔｏｌｌ／ＩＬ－１受容体（ＴＩＲ）ドメインからなる。リガンド結合は受容体ヘテロ二量体化を誘発し、２つのＴＩＲドメインを介して下流シグナル伝達事象を開始し、ＴＩＲドメインはＭｙＤ８８を動員し、ＩＬ－１Ｒ関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）を介してシグナルを送り、ｐ３８ ＭＡＰＫとＮＦ－κＢを媒介とする反応を開始する。

ＩＬ－１８発現は、対照群と比較してＩＢＤ患者の粘膜生検で増加しており、ＩＢＤ患者の炎症を起こしている腸管組織と起こしていない腸管組織でも増加している。ＩＢＤにおけるＩＬ１８は、腸上皮細胞や、より重度の疾患状態にある粘膜固有層（ＬＰ）マクロファージおよび樹状細胞に見られることがある。ＣＤ患者のＬＰのリンパ濾胞中の高レベルのＩＬ１８の発現は、ＣＤ４＋Ｔ細胞と密接に関連していることがわかっている。

大腸炎モデルでは、ＩＬ１８はバリアの完全性の病的な破壊を促進するのに重要である。腸上皮細胞におけるＩＬ１８またはＩＬ１８Ｒ１の欠失は、マウスの大腸炎および粘膜損傷からの保護をもたらした。対照的に、ＩＬ１８の負の制御因子であるＩＬ１８ｂｐの欠失は、成熟した杯細胞の消失を伴う重篤な大腸炎を引き起こした。ＩＬ１８ｂｐ（－／－）；ＩＬ１８ｒ（Δ／ＥＣ）マウスでは大腸炎と杯細胞の消失が回復したことから、大腸炎の重症度は腸上皮細胞のＩＬ１８シグナル伝達のレベルで制御されていることが示された。ＩＬ１８は、杯細胞の発生を指示する転写プログラムを制御することにより、杯細胞の成熟を阻害した。これらの結果から、潰瘍性大腸炎の病態の根底にある杯細胞の機能不全のメカニズムが明らかとなる。

ＩＬ１８は、ＣＤ４＋Ｔ細胞媒介性大腸炎のマウスモデルにおいて、腸内で病原性の役割を果たしている。加えて、ＩＬ－１８の処理および分泌を制御する主要なインフラマソーム成分を欠くマウスでは、ＩＬ－１８は腸上皮の損傷後に組織保護的な役割を提供することがあることから、腸免疫制御におけるＩＬ－１８の役割は変動する可能性があることが示されている。

インビボでのＩＬ１８Ｒ１発現は、腸粘膜固有層のエフェクターおよび制御性ＣＤ４＋Ｔ細胞の両方で増強されており、Ｔｈ１７細胞は特に高いレベルを示している。腸上皮細胞（ＩＥＣ）は定常状態の間、ＩＬ１８を構成的に分泌しており、これはＩＬ１８Ｒ１を発現するＣＤ４＋Ｔ細胞に直接作用して、部分的にＩＬ１Ｒ１シグナル伝達に拮抗することにより大腸のＴｈ１７細胞の分化を制限している。加えて、ＩＬ１８Ｒ１シグナル伝達は、腸管炎症のＦｏｘｐ３＋Ｔｒｅｇ細胞を媒介する制御にも重要であることが示されており、それはＴｒｅｇエフェクター分子の発現を促進する。このように、ＩＬ１８Ｒ１は、炎症性腸疾患（例えば、ＩＢＤ、ＣＤ、ＵＣ）などの、炎症および細胞性免疫に関連する疾患または疾病の処置に有望な標的となる可能性がある。

本明細書で開示される態様は、本明細書に記載される１つ以上の炎症性疾患または障害（例えば、炎症性腸疾患）、あるいはその亜臨床表現型を処置するための特定の治療剤による処置に適した被験体の同定および選択に有用な患者選択基準の実用化である。いくつかの例では、患者選択基準は、標準治療（例えば、抗ＴＮＦ療法、コルチコステロイド、チオプリン）による処置に適さない被験体の同定および選択に有用である。いくつかの例では、患者選択基準は、遺伝子または遺伝子発現産物の多形または異常を含む。いくつかの例では、患者選択基準は、一塩基変異（ＳＮＶ）、一塩基多型（ＳＮＰ）、挿入、または欠失（ｉｎｄｅｌ）などを含む。いくつかの例では、遺伝子発現産物（例えば、バイオマーカー）の発現は、単独で、または多型と組み合わせて、患者選択基準として有用である。いくつかの例では、多型または異常は、治療剤の標的（例えば、ＩＬ１８Ｒ１）の少なくとも一部をコードする遺伝子または遺伝子座に位置する。いくつかの例では、多型または異常は、標的遺伝子発現産物の発現の増加または減少と関連している。例えば、ＵＣ直腸におけるｅＱＴＬのマイナー対立遺伝子が遺伝子発現のアップレギュレーションと関連していることを示唆する、重複するｅＱＴＬと亜臨床表現型の関連データが本明細書に開示されている。このマイナー対立遺伝子は、大腸疾患のリスクおよび最初の手術までの期間にも関連するが、喫煙歴に対しては保護的である。このデータは、ＩＬ１８Ｒ１発現の増加がＵＣの疾患と関連しているという考えと一致している。

本明細書に開示される態様は、被験体の疾患または疾病を処置または予防する方法を提供し、上記方法は、遺伝子型が被験体から得られた試料中で検出されることを条件として、インターロイキン１８受容体１（ＩＬ１８Ｒ１）の活性または発現のモジュレーターを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、上記遺伝子型は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、定量的逆転写ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、自動配列決定、遺伝子型アレイ、またはそれらの組み合わせを含むアッセイを用いて検出される。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１のアゴニストまたは部分アゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１のアンタゴニストまたは部分アンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、上記アゴニストまたは部分アゴニストは、抗体または抗原結合フラグメント、ペプチド、小分子を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、インバースアゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１またはＩＬ１８、あるいはその両方に結合する小分子を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１またはＩＬ１８、あるいはその両方に結合する抗体または抗原結合フラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、組換えＩＬ１８Ｒ１ペプチド、または組換えＩＬ１８ペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、配列番号：８または配列番号：９と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％相同性のアミノ酸配列を含む、組換えペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、配列番号：８または配列番号：９と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％相同性のアミノ酸配列を含む、組換えペプチドを含み、ここで、上記アミノ酸配列は、ペプチドのＮ末端および／またはＣ末端で切断される。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、融合物、コンジュゲート、またはその両方を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８シグナル伝達のアゴニストまたはアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８－ＩＬ１８Ｒ１結合のアゴニストまたはアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、遺伝子型はホモ接合型またはヘテロ接合型である。いくつかの実施形態では、上記疾患または疾病は、炎症性、線維狭窄性（ｆｉｂｒｏｓｔｅｎｏｔｉｃ）、および／または線維性の疾患または疾病を含む。いくつかの実施形態では、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患または疾病は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、肛門周囲ＣＤ、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、全大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、喘息、直腸炎、虹彩炎、腸線維症、肺線維症、または腸の線維狭窄を含む。いくつかの実施形態では、試料は、全血、血漿、血清、または生検組織を含む。いくつかの実施形態では、被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、被験体は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療の誘導に応答しないか、または処置中の一定期間後に抗ＴＮＦ治療への応答を失った。いくつかの実施形態では、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患は、難治性である。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ２０４１７３９、ｒｓ７６３６２６９０、ｒｓ２２８７０３７、またはｒｓ８０２５６３６２における１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰ）またはインデル、それらと連鎖不平衡（ＬＤ）にあるＳＮＰ、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９２１６２２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。ｒｓ１０２１３８４６におけるＳＮＰは、「Ｇ」または「Ｔ」の対立遺伝子を含む、請求項３０に記載の方法。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ｃ」または「Ｔ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９２１６２２におけるインデルは、配列番号：１内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは配列番号：２内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは配列番号：３内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは配列番号：４内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは配列番号：５内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、配列番号：６内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは配列番号：７内にある。いくつかの実施形態では、ＬＤは、少なくとも０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、または１．０のｒ^２値によって定義される。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、被験体が炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うか、または発症するリスクと関連する。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、被験体が疾患または疾病の亜臨床表現型を有するか、あるいは発症するリスクと関連する。いくつかの実施形態では、亜臨床表現型は、狭窄疾患表現型、穿通性疾患表現型、または狭窄および穿通性疾患表現型を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、少なくとも約０．８０、約０．８５、約０．９０、約０．９５、または約１．０のｒ^２値によって決定されるように、ｒｓ１９２１６２２と連鎖不平衡にある１つ以上のＳＮＰを含む。

本明細書に開示される態様は、被験体においてインターロイキン１８受容体１（ＩＬ１８Ｒ１）の活性または発現を減少させるか、または除去する方法であって、上記方法は、上記被験体から得られた試料中に遺伝子型が検出されることを条件として、ＩＬ１８Ｒ１のモジュレーターを上記被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、定量的逆転写ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、自動配列決定、遺伝子型アレイ、またはそれらの組み合わせを含むアッセイを用いて検出される。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１のアゴニストまたは部分アゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１のアンタゴニストまたは部分アンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、上記アゴニストまたは部分アゴニストは、抗体または抗原結合フラグメント、ペプチド、小分子を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、インバースアゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１またはＩＬ１８、あるいはその両方に結合する小分子を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１またはＩＬ１８、あるいはその両方に結合する抗体または抗原結合フラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、組換えＩＬ１８Ｒ１ペプチド、または組換えＩＬ１８ペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、配列番号：８または配列番号：９と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％相同性のアミノ酸配列を含む、組換えペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、配列番号：８または配列番号：９と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％相同性のアミノ酸配列を含む、組換えペプチドを含み、ここで、上記アミノ酸配列は、ペプチドのＮ末端および／またはＣ末端で切断される。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、融合物、コンジュゲート、またはその両方を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８シグナル伝達のアゴニストまたはアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８－ＩＬ１８Ｒ１結合のアゴニストまたはアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、遺伝子型はホモ接合型またはヘテロ接合型である。いくつかの実施形態では、上記疾患または疾病は、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患または疾病を含む。いくつかの実施形態では、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患または疾病は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、肛門周囲ＣＤ、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、全大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、喘息、直腸炎、虹彩炎、腸線維症、肺線維症、または腸の線維狭窄を含む。いくつかの実施形態では、試料は、全血、血漿、血清、または生検組織を含む。いくつかの実施形態では、被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、被験体は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療の誘導に応答しないか、または処置中の一定期間後に抗ＴＮＦ治療への応答を失った。いくつかの実施形態では、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患は、難治性である。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ２０４１７３９、ｒｓ７６３６２６９０、ｒｓ２２８７０３７、またはｒｓ８０２５６３６２における１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰ）またはインデル、それらと連鎖不平衡（ＬＤ）にあるＳＮＰ、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９２１６２２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。ｒｓ１０２１３８４６におけるＳＮＰは、「Ｇ」または「Ｔ」の対立遺伝子を含む、請求項３０に記載の方法。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ｃ」または「Ｔ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９２１６２２におけるインデルは、配列番号：１内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは配列番号：２内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは配列番号：３内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは配列番号：４内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは配列番号：５内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、配列番号：６内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは配列番号：７内にある。いくつかの実施形態では、ＬＤは、少なくとも０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、または１．０のｒ^２値によって定義される。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、被験体が炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うか、または発症するリスクと関連する。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、被験体が疾患または疾病の亜臨床表現型を有するか、あるいは発症するリスクと関連する。いくつかの実施形態では、亜臨床表現型は、狭窄疾患表現型、穿通性疾患表現型、または狭窄および穿通性疾患表現型を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、少なくとも約０．８０、約０．８５、約０．９０、約０．９５、または約１．０のｒ^２値によって決定されるように、ｒｓ１９２１６２２と連鎖不平衡にある１つ以上のＳＮＰを含む。

本明細書に開示される態様は、被験体の疾患または疾病を処置または予防する方法を提供し、上記方法は、被験体から試料を得る工程と、被験体から得られた試料において遺伝子型の存在または非存在を検出する工程と、被験体から得られた試料中に遺伝子型の存在が検出されることを条件として、インターロイキン１８受容体１（ＩＬ１８Ｒ１）の活性または発現のモジュレーターを上記被験体に投与する工程と、を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、定量的逆転写ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、自動配列決定、遺伝子型アレイ、またはそれらの組み合わせを含むアッセイを用いて検出される。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１のアゴニストまたは部分アゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１のアンタゴニストまたは部分アンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、上記アゴニストまたは部分アゴニストは、抗体または抗原結合フラグメント、ペプチド、小分子を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、インバースアゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１またはＩＬ１８、あるいはその両方に結合する小分子を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１またはＩＬ１８、あるいはその両方に結合する抗体または抗原結合フラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、組換えＩＬ１８Ｒ１ペプチド、または組換えＩＬ１８ペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、配列番号：８または配列番号：９と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％相同性のアミノ酸配列を含む、組換えペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、配列番号：８または配列番号：９と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％相同性のアミノ酸配列を含む、組換えペプチドを含み、ここで、上記アミノ酸配列は、ペプチドのＮ末端および／またはＣ末端で切断される。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、融合物、コンジュゲート、またはその両方を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８シグナル伝達のアゴニストまたはアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８－ＩＬ１８Ｒ１結合のアゴニストまたはアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、遺伝子型はホモ接合型またはヘテロ接合型である。いくつかの実施形態では、上記疾患または疾病は、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患または疾病を含む。いくつかの実施形態では、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患または疾病は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、肛門周囲ＣＤ、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、全大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、喘息、直腸炎、虹彩炎、腸線維症、肺線維症、または腸の線維狭窄を含む。いくつかの実施形態では、試料は、全血、血漿、血清、または生検組織を含む。いくつかの実施形態では、被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、被験体は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療の誘導に応答しないか、または処置中の一定期間後に抗ＴＮＦ治療への応答を失った。いくつかの実施形態では、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患は、難治性である。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ２０４１７３９、ｒｓ７６３６２６９０、ｒｓ２２８７０３７、またはｒｓ８０２５６３６２における１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰ）またはインデル、それらと連鎖不平衡（ＬＤ）にあるＳＮＰ、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９２１６２２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。ｒｓ１０２１３８４６におけるＳＮＰは、「Ｇ」または「Ｔ」の対立遺伝子を含む、請求項３０に記載の方法。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ｃ」または「Ｔ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９２１６２２におけるインデルは、配列番号：１内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは配列番号：２内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは配列番号：３内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは配列番号：４内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは配列番号：５内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、配列番号：６内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは配列番号：７内にある。いくつかの実施形態では、ＬＤは、少なくとも０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、または１．０のｒ^２値によって定義される。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、被験体が炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うか、または発症するリスクと関連する。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、被験体が疾患または疾病の亜臨床表現型を有するか、あるいは発症するリスクと関連する。いくつかの実施形態では、亜臨床表現型は、狭窄疾患表現型、穿通性疾患表現型、または狭窄および穿通性疾患表現型を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、少なくとも約０．８０、約０．８５、約０．９０、約０．９５、または約１．０のｒ^２値によって決定されるように、ｒｓ１９２１６２２と連鎖不平衡にある１つ以上のＳＮＰを含む。

本明細書で開示される態様は、被験体においてインターロイキン１８受容体１（ＩＬ１８Ｒ１）の活性または発現を減少させるか、除去するか、増加させるか、または活性化する方法を提供し、上記方法は、被験体から試料を得る工程と、被験体から得られた試料において遺伝子型の存在または非存在を検出する工程と、および、被験体から得られた試料中に遺伝子型の存在が検出されることを条件として、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターを上記被験体に投与する工程と、を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、定量的逆転写ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、自動配列決定、遺伝子型アレイ、またはそれらの組み合わせを含むアッセイを用いて検出される。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１のアゴニストまたは部分アゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１のアンタゴニストまたは部分アンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、上記アゴニストまたは部分アゴニストは、抗体または抗原結合フラグメント、ペプチド、小分子を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、インバースアゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１またはＩＬ１８、あるいはその両方に結合する小分子を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１またはＩＬ１８、あるいはその両方に結合する抗体または抗原結合フラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、組換えＩＬ１８Ｒ１ペプチド、または組換えＩＬ１８ペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、配列番号：８または配列番号：９と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％相同性のアミノ酸配列を含む、組換えペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、配列番号：８または配列番号：９と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％相同性のアミノ酸配列を含む、組換えペプチドを含み、ここで、上記アミノ酸配列は、ペプチドのＮ末端および／またはＣ末端で切断される。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、融合物、コンジュゲート、またはその両方を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８シグナル伝達のアゴニストまたはアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８－ＩＬ１８Ｒ１結合のアゴニストまたはアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、遺伝子型はホモ接合型またはヘテロ接合型である。いくつかの実施形態では、上記疾患または疾病は、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患または疾病を含む。いくつかの実施形態では、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患または疾病は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、肛門周囲ＣＤ、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、全大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、喘息、直腸炎、虹彩炎、腸線維症、肺線維症、または腸の線維狭窄を含む。いくつかの実施形態では、試料は、全血、血漿、血清、または生検組織を含む。いくつかの実施形態では、被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、被験体は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療の誘導に応答しないか、または処置中の一定期間後に抗ＴＮＦ治療への応答を失った。いくつかの実施形態では、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患は、難治性である。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ２０４１７３９、ｒｓ７６３６２６９０、ｒｓ２２８７０３７、またはｒｓ８０２５６３６２における１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰ）またはインデル、それらと連鎖不平衡（ＬＤ）にあるＳＮＰ、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９２１６２２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。ｒｓ１０２１３８４６におけるＳＮＰは、「Ｇ」または「Ｔ」の対立遺伝子を含む、請求項３０に記載の方法。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ｃ」または「Ｔ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９２１６２２におけるインデルは、配列番号：１内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは配列番号：２内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは配列番号：３内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは配列番号：４内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは配列番号：５内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、配列番号：６内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは配列番号：７内にある。いくつかの実施形態では、ＬＤは、少なくとも０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、または１．０のｒ^２値によって定義される。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、被験体が炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うか、または発症するリスクと関連する。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、被験体が疾患または疾病の亜臨床表現型を有するか、あるいは発症するリスクと関連する。いくつかの実施形態では、亜臨床表現型は、狭窄疾患表現型、穿通性疾患表現型、または狭窄および穿通性疾患表現型を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、少なくとも約０．８０、約０．８５、約０．９０、約０．９５、または約１．０のｒ^２値によって決定されるように、ｒｓ１９２１６２２と連鎖不平衡にある１つ以上のＳＮＰを含む。

本明細書で開示される態様は、被験体の疾患または疾病を診断する方法を提供し、上記方法は、被験体から試料を得る工程と、被験体から得られた試料において遺伝子型の存在または非存在を検出する工程と、被験体から得られた試料中に遺伝子型の存在が検出されることを条件として、被験体の疾患または疾病を診断する工程と、を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、定量的逆転写ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、自動配列決定、遺伝子型アレイ、またはそれらの組み合わせを含むアッセイを用いて検出される。いくつかの実施形態では、方法はさらに、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１のアゴニストまたは部分アゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１のアンタゴニストまたは部分アンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、上記アゴニストまたは部分アゴニストは、抗体または抗原結合フラグメント、ペプチド、小分子を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、インバースアゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１またはＩＬ１８、あるいはその両方に結合する小分子を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１またはＩＬ１８、あるいはその両方に結合する抗体または抗原結合フラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、組換えＩＬ１８Ｒ１ペプチド、または組換えＩＬ１８ペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、配列番号：８または配列番号：９と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％相同性のアミノ酸配列を含む、組換えペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、配列番号：８または配列番号：９と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％相同性のアミノ酸配列を含む、組換えペプチドを含み、ここで、上記アミノ酸配列は、ペプチドのＮ末端および／またはＣ末端で切断される。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、融合物、コンジュゲート、またはその両方を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８シグナル伝達のアゴニストまたはアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８－ＩＬ１８Ｒ１結合のアゴニストまたはアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、遺伝子型はホモ接合型またはヘテロ接合型である。いくつかの実施形態では、上記疾患または疾病は、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患または疾病を含む。いくつかの実施形態では、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患または疾病は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、肛門周囲ＣＤ、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、全大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、喘息、直腸炎、虹彩炎、腸線維症、肺線維症、または腸の線維狭窄を含む。いくつかの実施形態では、試料は、全血、血漿、血清、または生検組織を含む。いくつかの実施形態では、被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、被験体は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療の誘導に応答しないか、または処置中の一定期間後に抗ＴＮＦ治療への応答を失った。いくつかの実施形態では、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患は、難治性である。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ２０４１７３９、ｒｓ７６３６２６９０、ｒｓ２２８７０３７、またはｒｓ８０２５６３６２における１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰ）またはインデル、それらと連鎖不平衡（ＬＤ）にあるＳＮＰ、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９２１６２２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。ｒｓ１０２１３８４６におけるＳＮＰは、「Ｇ」または「Ｔ」の対立遺伝子を含む、請求項３０に記載の方法。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ｃ」または「Ｔ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９２１６２２におけるインデルは、配列番号：１内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは配列番号：２内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは配列番号：３内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは配列番号：４内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは配列番号：５内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、配列番号：６内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは配列番号：７内にある。いくつかの実施形態では、ＬＤは、少なくとも０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、または１．０のｒ^２値によって定義される。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、被験体が炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うか、または発症するリスクと関連する。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、被験体が疾患または疾病の亜臨床表現型を有するか、あるいは発症するリスクと関連する。いくつかの実施形態では、亜臨床表現型は、狭窄疾患表現型、穿通性疾患表現型、または狭窄および穿通性疾患表現型を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、少なくとも約０．８０、約０．８５、約０．９０、約０．９５、または約１．０のｒ^２値によって決定されるように、ｒｓ１９２１６２２と連鎖不平衡にある１つ以上のＳＮＰを含む。

本明細書に開示される態様は、被験体において、被験体が疾患または疾病を発症するリスクがあるかどうかを決定する方法を提供し、上記方法は、被験体から試料を得る工程と、被験体から得られた試料において遺伝子型の存在または非存在を検出する工程と、ｃ）被験体から得られた試料中に遺伝子型の存在が検出されることを条件として、被験体が疾患または疾病を発症するリスクがあると決定する工程と、を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、定量的逆転写ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、自動配列決定、遺伝子型アレイ、またはそれらの組み合わせを含むアッセイを用いて検出される。いくつかの実施形態では、方法はさらに、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１のアゴニストまたは部分アゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１のアンタゴニストまたは部分アンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、上記アゴニストまたは部分アゴニストは、抗体または抗原結合フラグメント、ペプチド、小分子を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、インバースアゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１またはＩＬ１８、あるいはその両方に結合する小分子を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１またはＩＬ１８、あるいはその両方に結合する抗体または抗原結合フラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、組換えＩＬ１８Ｒ１ペプチド、または組換えＩＬ１８ペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、配列番号：８または配列番号：９と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％相同性のアミノ酸配列を含む、組換えペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、配列番号：８または配列番号：９と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％相同性のアミノ酸配列を含む、組換えペプチドを含み、ここで、上記アミノ酸配列は、ペプチドのＮ末端および／またはＣ末端で切断される。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、融合物、コンジュゲート、またはその両方を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８シグナル伝達のアゴニストまたはアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８－ＩＬ１８Ｒ１結合のアゴニストまたはアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、遺伝子型はホモ接合型またはヘテロ接合型である。いくつかの実施形態では、上記疾患または疾病は、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患または疾病を含む。いくつかの実施形態では、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患または疾病は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、肛門周囲ＣＤ、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、全大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、喘息、直腸炎、虹彩炎、腸線維症、肺線維症、または腸の線維狭窄を含む。いくつかの実施形態では、試料は、全血、血漿、血清、または生検組織を含む。いくつかの実施形態では、被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、被験体は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療の誘導に応答しないか、または処置中の一定期間後に抗ＴＮＦ治療への応答を失った。いくつかの実施形態では、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患は、難治性である。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ２０４１７３９、ｒｓ７６３６２６９０、ｒｓ２２８７０３７、またはｒｓ８０２５６３６２における１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰ）またはインデル、それらと連鎖不平衡（ＬＤ）にあるＳＮＰ、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９２１６２２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。ｒｓ１０２１３８４６におけるＳＮＰは、「Ｇ」または「Ｔ」の対立遺伝子を含む、請求項３０に記載の方法。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ｃ」または「Ｔ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９２１６２２におけるインデルは、配列番号：１内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは配列番号：２内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは配列番号：３内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは配列番号：４内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは配列番号：５内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、配列番号：６内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは配列番号：７内にある。いくつかの実施形態では、ＬＤは、少なくとも０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、または１．０のｒ^２値によって定義される。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、被験体が炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うか、または発症するリスクと関連する。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、被験体が疾患または疾病の亜臨床表現型を有するか、あるいは発症するリスクと関連する。いくつかの実施形態では、亜臨床表現型は、狭窄疾患表現型、穿通性疾患表現型、または狭窄および穿通性疾患表現型を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、少なくとも約０．８０、約０．８５、約０．９０、約０．９５、または約１．０のｒ^２値によって決定されるように、ｒｓ１９２１６２２と連鎖不平衡にある１つ以上のＳＮＰを含む。

本明細書に開示される態様は、被験体が、インターロイキン１８受容体１（ＩＬ１８Ｒ１）の活性または発現のモジュレーターを用いた疾患または疾病の処置に適しているかどうかを決定する方法を提供し、上記方法は、被験体から試料を得る工程と、被験体から得られた試料において遺伝子型の存在または非存在を検出する工程と、被験体から得られた試料中に遺伝子型の存在が検出されることを条件として、被験体が、ＩＬ１８Ｒ１のモジュレーターを用いた疾患または疾病の処置に適していると決定する工程と、を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、定量的逆転写ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、自動配列決定、遺伝子型アレイ、またはそれらの組み合わせを含むアッセイを用いて検出される。いくつかの実施形態では、方法はさらに、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１のアゴニストまたは部分アゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１のアンタゴニストまたは部分アンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、上記アゴニストまたは部分アゴニストは、抗体または抗原結合フラグメント、ペプチド、小分子を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、インバースアゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１またはＩＬ１８、あるいはその両方に結合する小分子を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１またはＩＬ１８、あるいはその両方に結合する抗体または抗原結合フラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、組換えＩＬ１８Ｒ１ペプチド、または組換えＩＬ１８ペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、配列番号：８または配列番号：９と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％相同性のアミノ酸配列を含む、組換えペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、配列番号：８または配列番号：９と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％相同性のアミノ酸配列を含む、組換えペプチドを含み、ここで、上記アミノ酸配列は、ペプチドのＮ末端および／またはＣ末端で切断される。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、融合物、コンジュゲート、またはその両方を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８シグナル伝達のアゴニストまたはアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８－ＩＬ１８Ｒ１結合のアゴニストまたはアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、遺伝子型はホモ接合型またはヘテロ接合型である。いくつかの実施形態では、上記疾患または疾病は、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患または疾病を含む。いくつかの実施形態では、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患または疾病は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、肛門周囲ＣＤ、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、全大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、喘息、直腸炎、虹彩炎、腸線維症、肺線維症、または腸の線維狭窄を含む。いくつかの実施形態では、試料は、全血、血漿、血清、または生検組織を含む。いくつかの実施形態では、被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、被験体は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療の誘導に応答しないか、または処置中の一定期間後に抗ＴＮＦ治療への応答を失った。いくつかの実施形態では、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患は、難治性である。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ２０４１７３９、ｒｓ７６３６２６９０、ｒｓ２２８７０３７、またはｒｓ８０２５６３６２における１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰ）またはインデル、それらと連鎖不平衡（ＬＤ）にあるＳＮＰ、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９２１６２２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。ｒｓ１０２１３８４６におけるＳＮＰは、「Ｇ」または「Ｔ」の対立遺伝子を含む、請求項３０に記載の方法。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ｃ」または「Ｔ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９２１６２２におけるインデルは、配列番号：１内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは配列番号：２内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは配列番号：３内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは配列番号：４内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは配列番号：５内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、配列番号：６内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは配列番号：７内にある。いくつかの実施形態では、ＬＤは、少なくとも０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、または１．０のｒ^２値によって定義される。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、被験体が炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うか、または発症するリスクと関連する。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、被験体が疾患または疾病の亜臨床表現型を有するか、あるいは発症するリスクと関連する。いくつかの実施形態では、亜臨床表現型は、狭窄疾患表現型、穿通性疾患表現型、または狭窄および穿通性疾患表現型を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、少なくとも約０．８０、約０．８５、約０．９０、約０．９５、または約１．０のｒ^２値によって決定されるように、ｒｓ１９２１６２２と連鎖不平衡にある１つ以上のＳＮＰを含む。

本明細書に開示される態様は、被験体から得られた試料を処理または分析する方法を提供し、上記方法は、被験体から試料を得る工程と、遺伝子型の存在あるいは非存在に対応するデータを含むデータセットを生成するために、試料を、配列決定、遺伝子型アレイ、および／または核酸増幅によるアッセイにかける工程と、被験体が疾患または障害を発症するリスクがあるかどうかを決定するために、プログラムされたコンピューターにおいて、（ｂ）からの前記データを訓練されたアルゴリズムに入力する工程であって、ここで、訓練されたアルゴリズムは、複数の訓練試料で訓練され、ここで、前記試料は、前記複数の訓練試料とは無関係である、工程と、被験体に関する決定を含む報告書を電子的に出力する工程と、を含む。いくつかの実施形態では、（ｃ）は、ポリジェニックリスクスコア（ＰＲＳ）を計算する工程を含み、ＰＲＳは上記被験体に存在する遺伝子型内のリスク対立遺伝子数を正規化した加重和を含み、重みは遺伝子型と疾患または疾病との間の関連性のベータ値に比例する。いくつかの実施形態では、（ｂ）のデータセットは、遺伝子型の非存在が検出されることを条件として、代替遺伝子型の存在または非存在に対応するデータをさらに含む。いくつかの実施形態では、代替遺伝子型は、少なくとも約０．８、約０．８５、約０．９０、約０．９５、または約１．０のｒ^２値によって決定されるように、非存在の遺伝子型と連鎖不平衡にある。いくつかの実施形態では、報告書は、上記被験体の決定を電子デバイスのユーザーインタフェースに表示するように構成される。いくつかの実施形態では、電子デバイスは、被験体が所有する個人用電子デバイスを含む。いくつかの実施形態では、上記方法は、被験体が疾患または疾病を患うか、または発症するリスクがあると決定されることを条件として、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターを上記被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１のアゴニストまたは部分アゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１のアンタゴニストまたは部分アンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、上記アゴニストまたは部分アゴニストは、抗体または抗原結合フラグメント、ペプチド、小分子を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、インバースアゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１またはＩＬ１８、あるいはその両方に結合する小分子を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１またはＩＬ１８、あるいはその両方に結合する抗体または抗原結合フラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、組換えＩＬ１８Ｒ１ペプチド、または組換えＩＬ１８ペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、配列番号：８または配列番号：９と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％相同性のアミノ酸配列を含む、組換えペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、配列番号：８または配列番号：９と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％相同性のアミノ酸配列を含む、組換えペプチドを含み、ここで、上記アミノ酸配列は、ペプチドのＮ末端および／またはＣ末端で切断される。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、融合物、コンジュゲート、またはその両方を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８シグナル伝達のアゴニストまたはアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８－ＩＬ１８Ｒ１結合のアゴニストまたはアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、遺伝子型はホモ接合型またはヘテロ接合型である。いくつかの実施形態では、上記疾患または疾病は、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患または疾病を含む。いくつかの実施形態では、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患または疾病は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、肛門周囲ＣＤ、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、全大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、喘息、直腸炎、虹彩炎、腸線維症、肺線維症、または腸の線維狭窄を含む。いくつかの実施形態では、試料は、全血、血漿、血清、または生検組織を含む。いくつかの実施形態では、被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、被験体は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療の誘導に応答しないか、または処置中の一定期間後に抗ＴＮＦ治療への応答を失った。いくつかの実施形態では、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患は、難治性である。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ２０４１７３９、ｒｓ７６３６２６９０、ｒｓ２２８７０３７、またはｒｓ８０２５６３６２における１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰ）またはインデル、それらと連鎖不平衡（ＬＤ）にあるＳＮＰ、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９２１６２２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。ｒｓ１０２１３８４６におけるＳＮＰは、「Ｇ」または「Ｔ」の対立遺伝子を含む、請求項３０に記載の方法。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ｃ」または「Ｔ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９２１６２２におけるインデルは、配列番号：１内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは配列番号：２内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは配列番号：３内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは配列番号：４内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは配列番号：５内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、配列番号：６内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは配列番号：７内にある。いくつかの実施形態では、ＬＤは、少なくとも０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、または１．０のｒ^２値によって定義される。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、被験体が炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うか、または発症するリスクと関連する。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、被験体が疾患または疾病の亜臨床表現型を有するか、あるいは発症するリスクと関連する。いくつかの実施形態では、亜臨床表現型は、狭窄疾患表現型、穿通性疾患表現型、または狭窄および穿通性疾患表現型を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、少なくとも約０．８０、約０．８５、約０．９０、約０．９５、または約１．０のｒ^２値によって決定されるように、ｒｓ１９２１６２２と連鎖不平衡にある１つ以上のＳＮＰを含む。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４の一塩基多型（ＳＮＰ）あるいはインデルを含む。

本明細書に開示される態様は、被験体から得られた試料を処理または分析する方法を提供し、上記方法は、被験体から試料を得る工程と、遺伝子型の存在あるいは非存在に対応するデータを含むデータセットを生成するために、試料を、配列決定、遺伝子型アレイ、および／または核酸増幅によるアッセイにかける工程と、被験体がＩＬ１８Ｒ１のアゴニストを用いた疾患または障害の処置に適している可能性を決定するために、プログラムされたコンピューターにおいて、（ｂ）からの前記データを訓練されたアルゴリズムに入力する工程であって、ここで、訓練されたアルゴリズムは、複数の訓練試料で訓練され、ここで、前記試料は前記複数の訓練試料とは無関係である、工程と、被験体に関する決定を含む報告書を電子的に出力する工程と、を含む。いくつかの実施形態では、（ｃ）は、ポリジェニックリスクスコア（ＰＲＳ）を計算する工程を含み、ＰＲＳは上記被験体に存在する遺伝子型内のリスク対立遺伝子数を正規化した加重和を含み、重みは遺伝子型と疾患または疾病と間の関連性のベータ値に比例する。いくつかの実施形態では、（ｂ）のデータセットは、遺伝子型の非存在が検出されることを条件として、代替遺伝子型の存在または非存在に対応するデータをさらに含む。いくつかの実施形態では、代替遺伝子型は、少なくとも約０．８、約０．８５、約０．９０、約０．９５、または約１．０のｒ^２値によって決定されるように、非存在の遺伝子型と連鎖不平衡にある。いくつかの実施形態では、報告書は、上記被験体の決定を電子デバイスのユーザーインタフェースに表示するように構成される。いくつかの実施形態では、電子デバイスは、被験体が所有する個人用電子デバイスを含む。いくつかの実施形態では、上記方法は、被験体が疾患または疾病を患うか、または発症するリスクがあると決定されることを条件として、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターを上記被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１のアゴニストまたは部分アゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１のアンタゴニストまたは部分アンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、上記アゴニストまたは部分アゴニストは、抗体または抗原結合フラグメント、ペプチド、小分子を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、インバースアゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１またはＩＬ１８、あるいはその両方に結合する小分子を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１またはＩＬ１８、あるいはその両方に結合する抗体または抗原結合フラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、組換えＩＬ１８Ｒ１ペプチド、または組換えＩＬ１８ペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、配列番号：８または配列番号：９と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％相同性のアミノ酸配列を含む、組換えペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、配列番号：８または配列番号：９と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％相同性のアミノ酸配列を含む、組換えペプチドを含み、ここで、上記アミノ酸配列は、ペプチドのＮ末端および／またはＣ末端で切断される。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、融合物、コンジュゲート、またはその両方を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８シグナル伝達のアゴニストまたはアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８－ＩＬ１８Ｒ１結合のアゴニストまたはアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、遺伝子型はホモ接合型またはヘテロ接合型である。いくつかの実施形態では、上記疾患または疾病は、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患または疾病を含む。いくつかの実施形態では、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患または疾病は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、肛門周囲ＣＤ、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、全大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、喘息、直腸炎、虹彩炎、腸線維症、肺線維症、または腸の線維狭窄を含む。いくつかの実施形態では、試料は、全血、血漿、血清、または生検組織を含む。いくつかの実施形態では、被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。いくつかの実施形態では、被験体は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療の誘導に応答しないか、または処置中の一定期間後に抗ＴＮＦ治療への応答を失った。いくつかの実施形態では、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患は、難治性である。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ２０４１７３９、ｒｓ７６３６２６９０、ｒｓ２２８７０３７、またはｒｓ８０２５６３６２における１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰ）またはインデル、それらと連鎖不平衡（ＬＤ）にあるＳＮＰ、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９２１６２２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。ｒｓ１０２１３８４６におけるＳＮＰは、「Ｇ」または「Ｔ」の対立遺伝子を含む、請求項３０に記載の方法。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ｃ」または「Ｔ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９２１６２２におけるインデルは、配列番号：１内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは配列番号：２内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは配列番号：３内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは配列番号：４内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは配列番号：５内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、配列番号：６内にある。いくつかの実施形態では、ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは配列番号：７内にある。いくつかの実施形態では、ＬＤは、少なくとも０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、または１．０のｒ^２値によって定義される。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、被験体が炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うか、または発症するリスクと関連する。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、被験体が疾患または疾病の亜臨床表現型を有するか、あるいは発症するリスクと関連する。いくつかの実施形態では、亜臨床表現型は、狭窄疾患表現型、穿通性疾患表現型、または狭窄および穿通性疾患表現型を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、少なくとも約０．８０、約０．８５、約０．９０、約０．９５、または約１．０のｒ^２値によって決定されるように、ｒｓ１９２１６２２と連鎖不平衡にある１つ以上のＳＮＰを含む。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４の一塩基多型（ＳＮＰ）あるいはインデルを含む。

本明細書で開示される態様は、インターロイキン１８受容体１（ＩＬ１８Ｒ１）の活性または発現のモジュレーターにより被験体を処置する方法を提供し、ここで、上記被験体は、中～重度のクローン病（ＣＤ）を患っており、ここで、上記被験体は１つ以上のＳＮＰの存在を特徴とする遺伝子型を有する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＳＮＰは表１に列挙されるＳＮＰを含む。いくつかの実施形態では、一塩基多型は狭窄に関連する。いくつかの実施形態では、狭窄は、腸の回腸結腸領域に限局される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＳＮＰは表２に列挙されるＳＮＰを含む。いくつかの実施形態では、一塩基多型は、被験体が回腸のパネート細胞の形態異常を発症するリスクと関連する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＳＮＰは表３に列挙されるＳＮＰを含む。

本明細書で開示される態様は、インターロイキン１８受容体１（ＩＬ１８Ｒ１）の活性または発現のモジュレーターにより被験体を処置する方法を提供し、ここで上記被験体は中～重度の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を患っており、ここで、上記被験体は１つ以上のＳＮＰの存在を特徴とする遺伝子型を有する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＳＮＰは表４に列挙されるＳＮＰを含む。

本明細書で開示される態様は、インターロイキン１８受容体１（ＩＬ１８Ｒ１）の活性または発現のモジュレーターにより被験体を処置する方法を提供し、ここで上記被験体は中～重度の潰瘍性大腸炎を患っており、ここで、上記被験体は１つ以上のＳＮＰの存在を特徴とする遺伝子型を有する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＳＮＰは表５に列挙されるＳＮＰを含む。

図１Ａはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１Ｂはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１Ｃはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１Ｄはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１Ｅはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１Ｆはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１Ｇはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１Ｈはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１Ｉはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１Ｊはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１Ｋはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１Ｌはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１Ｍはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１Ｎはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１Ｏはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１Ｐはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１Ｑはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１Ｒはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１Ｓはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１Ｔはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１Ｕはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１Ｖはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１Ｗはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１Ｘはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１Ｙはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１Ｚはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＡＡはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＢＢはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＣＣはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＤＤはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＥＥはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＦＦはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＧＧはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＨＨはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＩＩはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＪＪはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＫＫはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＬＬはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＭＭはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＮＮはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＯＯはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＰＰはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＱＱはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＲＲはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＳＳはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＴＴはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＵＵはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＶＶはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＷＷはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＸＸはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＹＹはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＺＺはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＡＡＡはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＢＢＢはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＣＣＣはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＤＤＤはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＥＥＥはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＦＦＦはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＧＧＧはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＨＨＨはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＩＩＩはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＪＪＪはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＫＫＫはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＬＬＬはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＭＭＭはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＮＮＮはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＯＯＯはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＰＰＰはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＱＱＱはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＲＲＲはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＳＳＳはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＴＴＴはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＵＵＵはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＶＶＶはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＷＷＷはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＸＸＸはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＹＹＹはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＺＺＺはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＡＡＡＡはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＢＢＢＢはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＣＣＣＣはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＤＤＤＤはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＥＥＥＥはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＦＦＦＦはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＧＧＧＧはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＨＨＨＨはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＩＩＩＩはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＪＪＪＪはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＫＫＫＫはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＬＬＬＬはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＭＭＭＭはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＮＮＮＮはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＯＯＯＯはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＰＰＰＰはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＱＱＱＱはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＲＲＲＲはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＳＳＳＳはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＴＴＴＴはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＵＵＵＵはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＶＶＶＶはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＷＷＷＷはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＸＸＸＸはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＹＹＹＹはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＺＺＺＺはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＡＡＡＡＡはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＢＢＢＢＢはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＣＣＣＣＣはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＤＤＤＤＤはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＥＥＥＥＥはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＦＦＦＦＦはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＧＧＧＧＧはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＨＨＨＨＨはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＩＩＩＩＩはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＪＪＪＪＪはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＫＫＫＫＫはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＬＬＬＬＬはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＭＭＭＭＭはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＮＮＮＮＮはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＯＯＯＯＯはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＰＰＰＰＰはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＱＱＱＱＱはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＲＲＲＲＲはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＳＳＳＳＳはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＴＴＴＴＴはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＵＵＵＵＵはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＶＶＶＶＶはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＷＷＷＷＷはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＸＸＸＸＸはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＹＹＹＹＹはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＺＺＺＺＺはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＡＡＡＡＡＡはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＢＢＢＢＢＢはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＣＣＣＣＣＣはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＤＤＤＤＤＤはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＥＥＥＥＥＥはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＦＦＦＦＦＦはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＧＧＧＧＧＧはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＨＨＨＨＨＨはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＩＩＩＩＩＩはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＪＪＪＪＪＪはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＫＫＫＫＫＫはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＬＬＬＬＬＬはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＭＭＭＭＭＭはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＮＮＮＮＮＮはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＯＯＯＯＯＯはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＰＰＰＰＰＰはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＱＱＱＱＱＱはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＲＲＲＲＲＲはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＳＳＳＳＳＳはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＴＴＴＴＴＴはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＵＵＵＵＵＵはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＶＶＶＶＶＶはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＷＷＷＷＷＷはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＸＸＸＸＸＸはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＹＹＹＹＹＹはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＺＺＺＺＺＺはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＡＡＡＡＡＡＡはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＢＢＢＢＢＢＢはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＣＣＣＣＣＣＣはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＤＤＤＤＤＤＤはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＥＥＥＥＥＥＥはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＦＦＦＦＦＦＦはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＧＧＧＧＧＧＧはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＨＨＨＨＨＨＨはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＩＩＩＩＩＩＩはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＪＪＪＪＪＪＪはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＫＫＫＫＫＫＫはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＬＬＬＬＬＬＬはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＭＭＭＭＭＭＭはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＮＮＮＮＮＮＮはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＯＯＯＯＯＯＯはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＰＰＰＰＰＰＰはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。 図１ＱＱＱＱＱＱＱはクローン病（ＣＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、およびＣＤ、ＩＢＤ、ならびにＵＣの様々な亜臨床表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１一塩基多型のメタアナリシスを示している。

本開示の好ましい実施形態が本明細書中で示され、記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないということは、当業者に明らかであろう。多くの変形、変更、および置き換えは、本開示から逸脱することなく、当業者によって想到されるものである。本明細書に記載される本開示の実施形態の様々な代案が、本開示の実施に際して利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本開示の範囲を定義するものであり、ならびに、この特許請求の範囲およびその同等物の範囲内の方法および構造はそれによって包含されることが、意図されている。

特定の用語
本明細書で使用される用語は、特定の事例のみを記載することを目的としており、本発明を制限することを意図していない。本明細書で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が他に明白に示していない限り、同様に複数形を含むように意図される。さらに、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「とともに（ｗｉｔｈ）」との用語またはその変形が、詳細な記載および／または請求項のいずれかで使用される程度まで、そのような用語は、用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」に類似した方法で含まれるように意図される。

「約（ａｂｏｕｔ）」または「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」との用語は、当業者によって決定されるような特定の値の許容可能な誤差範囲内であることを意味し、これは、その値がどのように測定または決定されるかということに、例えば、測定システムの制約に部分的に依存している。例えば、「約」とは、任意の値での実践につき１または１を超える標準偏差を意味し得る。特定の値が本出願と請求項に記載されている場合、特段の定めのない限り、「約」との用語は、特定の値の許容可能な誤差範囲内を意味するものであると仮定されなければならない。

本明細書で使用されるように、「～から実質的になる」とは、組成物および方法を定義するために使用される際に、明示された目的のための組み合わせに非常に重要な他の要素を除外することを意味するものとする。ゆえに、本明細書で定義されるような要素から実質的になる組成物は、ざ瘡、湿疹、乾癬、および酒さを処置するための組成物などの、請求された開示の基本的かつ新しい特徴には実質的に影響しない他の材料または工程を除外するものではない。

本明細書では、「相同する」、「相同性」、または「パーセント相同性」との用語は、参照配列と同一または類似の配列を有するアミノ酸配列または核酸配列を通常意味するように本明細書で使用される。配列のパーセント相同性は、本出願の出願日の時点での、ＢＬＡＳＴの最新バージョンを使用して決定可能である。

「増加した」または「増加」との用語は、統計的に有意な量の増加を通常意味するために本明細書で使用される。いくつかの実施形態では、「増加した」または「増加」との用語は、基準レベルと比較して少なくとも１０％の増加、例えば、基準レベル、標準、または対照と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、または少なくとも約３０％、または少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、または最大で１００％の増加、あるいは１０～１００％の間の任意の増加を意味する。「増加」の他の例としては、基準レベルと比較して、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも１０００倍以上の増加が挙げられる。

「減少した」または「減少」は、統計的に有意な量の減少を通常意味するように本明細書では使用される。いくつかの実施形態において、「減少した」または「減少」は、基準レベルと比較して少なくとも１０％の減少、例えば、基準レベルと比較して、少なくとも約２０％、または少なくとも約３０％、または少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、または最大で１００％の減少（基準レベルと比較して非存在レベルまたは検出不可能レベル）、あるいは１０～１００％の間の任意の減少を意味する。マーカーや症状の文脈では、これらの用語は、そのようなレベルの統計的に有意な減少を意味する。減少は、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％またはそれ以上の減少である可能性があり、疾患のない個体の正常範囲内であると認められるレベルまで少なくなることが好ましい。

「被験体」との用語は哺乳動物を包含する。哺乳動物の非限定的な例は、哺乳動物クラスの任意のメンバー：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿ならびにサル類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。１つの態様では、哺乳動物はヒトである。本明細書で使用されるような「動物」との用語は、ヒトおよびヒト以外の動物を含む。１つの実施形態では、「ヒト以外の動物」は哺乳動物、例えば、ラットまたはマウスなどのげっ歯類である。

本明細書で使用されるように、「遺伝子」との用語は、個々のタンパク質またはＲＮＡをコードする核酸のセグメント（「コード配列」または「コード領域」とも呼ばれる）を指し、随意に、コード配列の上流または下流に位置し得るプロモーター、オペレーター、ターミネーターなどの関連する調節領域を伴う。

本明細書で使用されるような「遺伝的変異」との用語は、参照集団における核酸配列と比較して、核酸配列の（例えば、突然変異）または（例えば、コピー数の変動）の異常を指す。いくつかの実施形態では、遺伝的変異は、参照集団において一般的である。いくつかの実施形態では、遺伝的変異は、参照集団においてまれである。

本明細書で開示する「遺伝子型」との用語は、個体のゲノム内のポリヌクレオチド配列の化学組成を指す。いくつかの実施形態では、遺伝子型は、一塩基多型（ＳＮＰ）またはおよびインデル（ポリヌクレオチド配列内の核酸塩基の挿入または欠失）を含む。いくつかの実施形態では、特定のＳＮＰまたはインデルの遺伝子型は、ヘテロ接合型である。いくつかの実施形態では、特定のＳＮＰ、またはインデルの遺伝子型はホモ接合型である。

本明細書で開示されるように、「一塩基多型」または「ＳＮＰ」とは、ポリヌクレオチド配列内の１つのヌクレオチドの変種を指す。ＳＮＶの変種は複数の異なる形態を有することがある。「一塩基多型」または「ＳＮＰ」との用語の使用は、各変種が発生する頻度の制限を意味するものであってはならない。ＳＮＰの１つの形態は「対立遺伝子」と呼ばれている。ＳＮＰは単一対立遺伝子、二対立遺伝子、三対立遺伝子、または四対立遺伝子であり得る。ＳＮＰは「リスク対立遺伝子」、「保護対立遺伝子」、またはその両方を含み得る。例として、５’から３’を読み取る基準ポリヌクレオチド配列はＴＴＡＣＧである。（５’－ＴＴＡＣＧ－３’の）対立遺伝子位置３のＳＮＰは、参照対立遺伝子「Ａ」の非参照対立遺伝子「Ｃ」への置換を含む。ＳＮＰの「Ｃ」対立遺伝子が表現型形質を発生させる確率の増加と関連している場合、その対立遺伝子は「リスク」対立遺伝子とみなされる。しかしながら、同じＳＮＰは、３位置で「Ａ」対立遺伝子から「Ｔ」対立遺伝子への置換も含むことがある。ＳＮＰのＴ対立遺伝子が表現型形質を発生させる確率の低下と関連する場合、対立遺伝子は「保護的」対立遺伝子とみなされる。いくつかの実施形態では、ＳＮＰは、本特許出願の出願日時点でｄｂＳＮＰバイオインフォマティクスデータベース中の１つ以上の提出されたＳＮＰの参照クラスタの受け入れを指す「ｒｓ」番号で表され、５’から３’までの核酸塩基の総数を含む配列内に含まれている。いくつかの実施形態では、ＳＮＰは、ｄｂＳＮＰ配列内のＳＮＰ（核酸塩基）の位置によってさらに定義されてもよく、その位置は常に配列の５’長さに１を加えたものを基準とする。いくつかの実施形態では、ＳＮＰは、参照ゲノムにおけるゲノム位置、ならびに対立遺伝子の変化（例えば、参照ヒトゲノムビルド３７における、Ｇ対立遺伝子からＡ対立遺伝子への位置２３４，１２３，５６７の７番染色体）として定義される。いくつかの実施形態では、ＳＮＰは、本明細書に開示された配列において［括弧］または「Ｎ」で識別されるゲノム位置として定義される。

「インデル」との用語は、本明細書に開示されるように、ポリヌクレオチド配列内の核酸塩基の挿入または欠失を指す。インデルは単一対立遺伝子、二対立遺伝子、三対立遺伝子、または四対立遺伝子であり得る。インデルは表現型形質について「危険」、「保護的」、またはそのいずれでもないことがある。いくつかの実施形態では、インデルは、本特許出願の出願日時点でｄｂＳＮＰバイオインフォマティクスデータベース中の１つ以上の提出されたインデルの参照クラスタの受け入れを指す「ｒｓ」番号で表され、５’から３’までの核酸塩基の総数を含む配列内に含まれている。いくつかの実施形態では、インデルは、ｄｂＳＮＰ配列内の挿入／欠失の位置によってさらに定義されてもよく、その位置は常に配列の５’長さに１を加えたものを基準とする。いくつかの実施形態では、インデルは、参照ゲノム中のゲノム位置および対立遺伝子変化として定義される。いくつかの実施形態では、インデルは、本明細書に開示された配列において［括弧］または「Ｎ」で識別されるゲノム位置として定義される。本明細書で使用されるような「ハプロタイプ」は、参照集団において一緒に遺伝する傾向のある１つ以上の遺伝子型、ＳＮＰ、またはインデルの群を包含する。いくつかの実施形態では、ハプロタイプは、特定のＳＮＰまたはインデル、およびそれと連鎖不平衡にある任意のＳＮＰまたはインデルを含む。

「連鎖不平衡」または「ＬＤ」は、本明細書で使用されるように、所定の集団中の様々な遺伝子座の対立遺伝子またはインデルの非無作為的な関連性を指す。ＬＤは、集団における観察された対立遺伝子とインデルの頻度、および予想された対立遺伝子とインデルの頻度との差に対応するＤ’値で定義され（Ｄ＝Ｐａｂ－ＰａＰｂ）、これはＤの理論的な最大値でスケーリングされる。ＬＤは、集団における観察されたリスク頻度の単位と予想されたリスク頻度の単位との差に対応するｒ^２値で定義され（Ｄ＝Ｐａｂ－ＰａＰｂ）、これは異なる座の個々の頻度によってスケーリングされる。いくつかの実施形態では、Ｄ’は少なくとも０．２０を含む。いくつかの実施形態では、ｒ^２は少なくとも０．７０を含む。

本明細書で使用されるような「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」との用語は、障害、疾患、または疾病を緩和または抑止すること、あるいは、障害、疾患、または疾病に関連する１以上の症状を軽減または抑止すること、あるいは、障害、疾患、または疾病自体の原因を緩和または根絶することを含むことを指す。処置の望ましい効果は、限定されないが、疾患の発生または再発を防ぐこと、症状の緩和、疾患の任意の直接または間接の病的な結果を減少させること、転移を防ぐこと、疾患の進行の速度を抑えること、疾患状態の改善または緩和、および予後の寛解または改善を含む。

「治療上有効な量」との用語は、投与された時、障害、疾患、または疾患の状態の症状の１つ以上の進行を予防し、またはある程度軽減するのに十分な化合物または治療の量、あるいは、研究者、獣医、医師、または臨床医によって求められている、細胞、組織、器官系、動物、またはヒトの生物学的または医学的反応を引き出すのに十分な化合物の量を指す。

「薬学的に許容可能な担体」、「薬学的に許容可能な賦形剤」、「生理的に許容可能な担体」、または「生理的に許容可能な賦形剤」との用語は、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料などの、薬学的に許容可能な材料、組成物、またはビヒクルを指す。構成要素は、医薬製剤の他の成分と適合しているという意味で「薬学的に許容可能」であり得る。それはまた、合理的なベネフィット・リスク比に釣り合った、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題あるいは合併症のないヒトおよび動物の組織または臓器に接する使用に適したものであり得る。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ； Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ： Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ， ２００５； Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ； Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．， Ｅｄｓ．， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ： ２００５； ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ； Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．， Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ： ２００７； Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ， Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ： Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， ＦＬ， ２００４）を参照。

「医薬組成物」との用語は、本明細書に開示される化合物と、希釈剤または担体などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は有機体への化合物の投与を促進することができる。限定されないが、経口投与、注入、エアロゾル投与、非経口投与、および局所投与を含む、化合物を投与する複数の技術が当該技術分野に存在している。

本明細書で使用されるような「炎症性腸疾患」または「ＩＢＤ」との用語は、胃腸管の胃腸障害を指す。ＩＢＤの非限定的な例としては、クローン病（ＣＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、分類不能大腸炎（ＩＣ）、顕微鏡的大腸炎、便流変更性大腸炎（ｄｉｖｅｒｓｉｏｎ ｃｏｌｉｔｉｓ）、ベーチェット病、およびＩＢＤの他の不確定な形態が挙げられる。いくつかの例では、ＩＢＤは、線維症、線維狭窄、狭窄、および／または穿通性疾患、閉塞性疾患、または難治性疾患（例えば、ｍｒＵＣ、難治性ＣＤ）、肛門周囲ＣＤ、あるいはＩＢＤの他の複雑な形態を含む。

「試料」の非限定的な例は、核酸および／またはタンパク質を得ることができる任意の材料を含む。非限定的な例として、これは、全血、末梢血、血漿、血清、唾液、粘液、尿、精液、リンパ液、糞の抽出物、口腔粘膜検体採取物（ｃｈｅｅｋ ｓｗａｂ）、細胞、あるいは、限定されないが、外科的生検または外科的切除を介して得られた組織を含む他の体液または組織を含んでいる。様々な実施形態では、試料は大腸および／または小腸の組織を含む。様々な実施形態では、大腸試料は、盲腸、結腸（上行結腸、横行結腸、下行結腸、およびＳ状結腸）、直腸、および／または肛門管を含む。いくつかの実施形態では、小腸試料は十二指腸、空腸、および／または回腸を含む。代替的に、試料は、主要な患者由来の細胞株、または、保存された試料の形態の収録された患者試料、または新鮮な凍結試料を介して得ることができる。

「バイオマーカー」との用語は、被験体における測定可能な物質であって、その存在、レベル、または活性が、現象（例えば、表現型の発現または活性；疾患、疾病、疾患または疾病の亜臨床表現型、感染；または環境刺激）を示すものを含む。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは遺伝子または遺伝子発現産物を含む。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、サイトカイン（例えば、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－２２、ＴＮＦ－α、ＴＮＦ－β、ＩＦＮ－α１／－α２、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦＳＦスーパーファミリー：ＴＮＦ、ＴＬ１Ａ、ＦａｓＬ、ＬＩＧＨＴ、ＴＲＡＩＬ、およびＴＷＥＡＫ）を含む。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、細胞型（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｔ細胞、エフェクターＴ細胞（Ｔｅｆｆ）、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）Ｂ細胞、Ｔヘルパー（Ｔｈ）細胞、分化抗原群（ＣＤ）細胞、自然リンパ球細胞（ＩＬＣ）、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、単球パネート細胞、顆粒球、樹状細胞、およびマクロファージ）を含む。

「血清学的マーカー」との用語は、本明細書で使用されるように、被験体の血清中で検出される可能性のある、被験体の抗原反応を表すバイオマーカーの一種を指す。いくつかの実施形態では、血清学は、様々な真菌抗原に対する抗体を含む。血清学的マーカーの非限定的な例は、抗サッカロマイセス・セレビシエ抗体（ＡＳＣＡ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）、大腸菌外膜ポーリンタンパク質Ｃ（ＯｍｐＣ）、抗マラセチア・リストリクタ（ａｎｔｉ－Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｒｅｓｔｒｉｃｔａ）抗体、抗マラセチア・パチダーマティス（ａｎｔｉ－Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ）抗体、抗マラセチア・フルフル（ａｎｔｉ－Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｆｕｒｆｕｒ ）抗体、抗マラセチア・グロバサ（ａｎｔｉ－Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｇｌｏｂａｓａ）抗体、抗クラドスポリウム・アルビカンス抗体、抗ラミナリビオース抗体（ＡＬＣＡ）、抗キトビオシド抗体（ＡＣＣＡ）、抗ラミナリン抗体、抗キチン抗体、ｐＡＮＣＡ抗体、抗Ｉ２抗体、および抗Ｃｂｉｒ１フラジェリン抗体を含む。

本明細書で使用される「マイクロバイオーム」との用語およびその変更形態は、被験体の胃腸管を調整する細菌、真菌、原生生物、およびウイルスの集団と相互作用を言い表している。ＩＢＤに罹患した被験体は、健常な被験体と比較して、マイクロバイオームの存在、非存在、過剰、減少、またはこれらの組み合わせを有することがある。ＩＢＤに関連した細菌の非限定的な例としては、ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｓｅ、ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｃｅａｅ、ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｓｅ、ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ、ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａｃｅａｅ、ｇｅｍｅｌｌａｃｅａｅ、ｂａｃｔｅｒｉｏｄａｌｅｓ、ｃｌｏｓｔｒｉｄａｌｅｓ、ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｅｃｅａｅ、ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、ｂｌａｕｔｉａ、ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、ｄｏｒｅａ、ｂｌａｕｔｉａ、ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ、ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｕｃｌｅａｔｕｍ、ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｃｅａｅ）、ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ｐａｒｖｕｌａ、ｅｉｋｅｎｅｌｌａ ｃｏｒｒｏｄｅｎｓ （ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ）、ａｎｄ ｇｅｍｅｌｌａ ｍｏｒｉｂｉｌｌｕｍ、ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ、ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｃａｃｃａｅ、ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｉｆｉｄｕｍ、ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ、ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｅｎｔｕｍ、ｂｌａｕｔｉａ ｈａｎｓｅｎｉｉ、ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｎｅｘｉｌｅ、ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、ｒｕｍｉｎｏｃｃｕｓ ｔｏｒｑｕｅｓ、ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｌｔｅａｅ、ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒｅｃｔａｌｅ、ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ、ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｍｅｓ、ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ、ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、ｒｏｓｅｂｕｒｉａ、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、ｂｌａｕｔｉａ、ｄｉａｌｉｓｔｅｒ、ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ、ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ、ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、ｇｒａｎｕｌｉｃａｔｅｌｌａ、ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ、ａｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ、ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ、ｇｏｒｄｏｎｉｂａｃｔｅｒ、ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ、ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ、ａｌｉｓｔｉｐｅｓ、ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ、ａｒｅｖｏｔｅｌｌａ、ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ、ｂｉｌｏｐｈｉｌａ、ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ、ｅｇｇｅｒｔｈｅｌｌａ、ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ、ｇｅｍｅｌｌａ、ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ、ｒｏｔｈｉａ、ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ、ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ、ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａ、ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、およびｐｒｏｔｅｕｓの菌株、亜菌株、およびエンテロタイプが挙げられる。ＩＢＤに関連するウイルスの非限定的な例としては、ピコビリナエ、ラクトコッカス・ファージ、セルロファガ・ファージ、バクテロイデス・ファージ、Ｃ２様ウイルス、エンテロコッカス・ファージ、カウディブラレス、セルロファガ・ファージ、ｐｈｉＣＤ１１９様ウイルス、クロセイバクター・ファージ、クロストリジウム・ファージ、スポナビリナエ、リエメレラ・ファージ、ラムダ様ウイルス、バチルス・ファージ、テレンビリナエ、ラクトバチルス・ファージ、エンテロバクテリア・ファージ、サーモアナエロバクテリウム・ファージ、ストレプコッカス・ファージ、およびシュードモナス・ファージが挙げられる。ＩＢＤに関連する真菌族の非限定的な例は、マラセチア、クラドスポリウム、オーレオバシディウム、フザリウム、カンジダ、ピキア、サッカロミケス、およびエシェリキアを含む。

本明細書で使用されるような「医学的難治性」または「難治性」との用語は、疾患の寛解を誘導するための標準的な処置が失敗することを指す。いくつかの実施形態では、疾患は本明細書で開示される炎症性疾患を含む。難治性炎症性疾患の非限定的な例としては、難治性クローン病および難治性潰瘍性大腸炎（例えば、ｍｒＵＣ）が挙げられる。標準的な処置の非限定的な例としては、グルココルチコステロイド、抗ＴＮＦ療法、抗ａ４－ｂ７療法（ベドリズマブ）、抗ＩＬ１２ｐ４０療法（ウステキヌマブ）、サリドマイド、およびサイトキシン（Ｃｙｔｏｘｉｎ）が挙げられる。

「抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）非応答」または「抗ＴＮＦ非応答」との用語は、本明細書で使用されるように、抗ＴＮＦ療法の誘導に応答しない被験体（一次非応答）、または抗ＴＮＦ療法の誘導が成功した後の維持中に応答が失われること（二次応答消失）を指す。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ療法の導入は、１、２、３、４、または５回用量の療法を含む。いくつかの実施形態では、応答の消失は、抗ＴＮＦ療法に対する初期応答後の再燃と一致する症状の再出現によって特徴付けられる。

方法
疾患または疾病

本明細書で開示される態様は、疾患または疾病を処置、診断、予後、またはモニタリングする方法を提供する。場合によっては、疾患または疾病は、炎症性疾患、線維狭窄性疾患、および／または線維性疾患を含む。炎症性疾患の非限定的な例としては、胃腸（ＧＩ）管、肝臓、胆嚢、および関節の疾患が挙げられる。いくつかの例では、炎症性疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、または潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、喘息、セリアック病、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、または関節リウマチを含む。被験体は、線維症、線維狭窄症、または線維性疾患を、単独で、または炎症性疾患と組み合わせて患うことがある。例示的な線維性疾患は、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）である。

いくつかの例では、疾患または疾病は難治性であり、これは、疾患または疾病の寛解を誘導するための標準的な処置の失敗が観察されるような疾患または疾病の質を指す。難治性炎症性疾患の非限定的な例としては、難治性クローン病および医学的な難治性潰瘍性大腸炎（例えば、ｍｒＵＣ）が挙げられる。標準的な処置の非限定的な例としては、グルココルチコステロイド、抗ＴＮＦ療法、抗ａ４－ｂ７療法（ベドリズマブ）、抗ＩＬ１２ｐ４０療法（ウステキヌマブ）、サリドマイド、およびサイトキシン（Ｃｙｔｏｘｉｎ）が挙げられる。いくつかの例では、難治性の疾患または疾病は、ＧＩ管の大腸炎性疾患、炎症性疾患、線維性疾患、線維狭窄性疾患、狭窄性疾患、穿通性疾患、閉塞性疾患、またはその他の複雑な疾患の増加を特徴とする。

被験体

いくつかの実施形態では、被験体の疾患または疾病を処置、診断、予後、またはモニタリングする方法が本明細書で開示される。いくつかの例では、被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、被験体はマウス、ラット、モルモット、ウサギ、チンパンジー、または家畜を含む。いくつかの例では、被験体はヒトである。いくつかの例では、被験体は本明細書に開示される疾患または疾病を有すると診断される。既存の疾患指標およびスコアリングシステムを使用する診断のための非限定的な方法としては、クローン病活性指数（ＣＤＡＩ）、潰瘍性大腸炎疾患活性指数（ＵＣＤＡＩ）、米国消化器病学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）（ＡＣＧ）およびＥｕｒｏｐｅａｎ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ａｎｄ Ｃｏｌｉｔｉｓ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＥＣＣＯ）のガイドライン、患者報告結果（ＰＲＯ－２）、Ｈａｒｖｅｙ－Ｂｒａｄｓｈａｗ Ｉｎｄｅｘ、Ｖａｎ Ｈｅｓｓ Ｉｎｄｅｘ、肛門周囲疾患活性指数（Ｐｅｒｉａｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＰＤＡＩ）、Ｒａｃｈｍｉｌｅｗｉｔｚスコア、Ｍａｙｏスコア、Ｐｏｗｅｌｌ－Ｔｕｃｋ指数、Ｐａｔｉｅｎｔ Ｓｉｍｐｌｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｌｉｔｉｓ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（Ｐ－ＳＣＣＡＩ）、Ｌｉｃｈｔｉｇｅｒ指数、Ｓｅｏ指数、炎症性腸疾患アンケート（ＩＢＤＱ）、Ｍａｎｉｔｏｂａ ＩＢＤ Ｉｎｄｅｘ、Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ Ｉｎｄｅｘ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＤＥＩＳ）、Ｓｉｍｐｌｅ Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ Ｓｃｏｒｅ ｆｏｒ Ｃｒｏｈｎ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＳＥＳ－ＣＤ）、Ｌｅｗｉｓスコア（カプセル内視鏡）、Ｒｕｔｇｅｅｒｔ’ｓ Ｓｃｏｒｅ、および、モントリオール分類、ならびにＩＢＤアンケートが挙げられる。いくつかの例では、被験体は疾患または疾病を有していないと診断される。いくつかの実施形態では、被験体は、本明細書で開示される疾患または疾病に関連する症状（例えば、腹痛、けいれん、下痢、直腸出血、発熱、体重減少、疲労、食欲不振、脱水、および栄養失調、貧血、または潰瘍）に悩まされている。

いくつかの実施形態では、被験体は、チオプリン毒性、またはチオプリン毒性によって引き起こされる疾患（膵炎または白血球減少症など）に罹患しやすく、または罹患している。提供されるさらなる実施形態では、被験体は、標準的な処置（例えば、抗ＴＮＦα療法、抗ａ４－ｂ７療法（ベドリズマブ）、抗ＩＬ１２ｐ４０療法（ウステキヌマブ）、サリドマイド、またはサイトキシン）に反応しないか、またはその疑いがある。場合によっては、被験体は、前記療法の誘導に反応しない。場合によっては、被験体は、処置中の一定期間後に前記標準的な処置への反応を失う。

インターロイキン１８受容体１（ＩＬ１８Ｒ１）

インターロイキン１８受容体１（ＩＬ１８Ｒ１）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ１３４７８）は、遺伝子ＩＬ１８Ｒ１（Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ：８８０９）によってコードされ、インターロイキン１受容体ファミリーに属するサイトカイン受容体である。この受容体は、インターロイキン１８（ＩＬ１８）と特異的に結合し、ＩＬ１８を媒介とするシグナル伝達に必要不可欠である。ＩＦＮ－αおよびＩＬ１２は、ＮＫ細胞およびＴ細胞においてこの受容体の発現を誘導することが報告されている。この遺伝子は、ＩＬ１Ｒ２、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬＲＬ２（ＩＬ－１Ｒｒｐ２）、およびＩＬ１ＲＬ１（Ｔ１／ＳＴ２）を含むインターロイキン１受容体ファミリーの他の４つのメンバーとともに、染色体２ｑ上で遺伝子クラスタを形成している。

以下の実施形態にしたがって、ＩＬ１８Ｒ１遺伝子座における１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰまたはインデル（挿入／欠失））を含む遺伝子型（例えば、ＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型）が本明細書で開示されている：
１．ＩＬ１８Ｒ１遺伝子座における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含むＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
２．ｒｓ１３００１３２５、ｒｓ１４２０１０１、ｒｓ１２４７９２１０、ｒｓ９５０８８０、ｒｓ１３０２０５５３、ｒｓ１３０１９０８１、ｒｓ１２７１２１４１、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１４２０１０２、ｒｓ１２４６６３８０、ｒｓ１９９７４６７、ｒｓ１５５８６１９、ｒｓ１４２００８８、ｒｓ１２９９９３６４、ｒｓ４１４２１３２、ｒｓ１２９８７９７７、ｒｓ１１６９０４４３、ｒｓ１３６２３５０、ｒｓ１２９９６５０５、ｒｓ８７３０２２、ｒｓ９７４３８９、ｒｓ３７７１１７７、ｒｓ３７３２１２９、ｒｓ１７０２６９７４、ｒｓ６７０６８４４、ｒｓ１３０２０７９３、ｒｓ１１６８５４８０、ｒｓ１５５８６２２、ｒｓ１０１８３３８８、ｒｓ１２７１２１３５、ｒｓ１０１８９７１１、ｒｓ１１６８５４２４、ｒｓ１０１８９２０２、ｒｓ１０１９１９１４、ｒｓ１１１２３９１８、ｒｓ１９６８１７１、ｒｓ６７３３１７４、ｒｓ５９２４７５１１、ｒｓ１５５８６２０、ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ１２９９８５２１、ｒｓ１３０１７４５５、ｒｓ１３６２３４９、ｒｓ１１１２３９２３、ｒｓ１０１９０５５５、ｒｓ１０３５１２７、ｒｓ１７０２７０８７、ｒｓ２０８０２８９、ｒｓ４８５１５７０、ｒｓ１７０２７０６０、ｒｓ１２７１２１４５、ｒｓ１４２００９８、ｒｓ３７３２１２３、ｒｓ２２８７０３４、ｒｓ３８６０４４４、ｒｓ３８２１２０３、ｒｓ５６２５８４７５、ｒｓ２２７０２９８、ｒｓ４８５１００６、ｒｓ６７１０８８５、ｒｓ１５６８６８１、ｒｓ２２４１１１７、ｒｓ１７０２７０３７、ｒｓ２２７０２９７、ｒｓ６７５３７１７、ｒｓ３７５５２７４、ｒｓ１７０２７０７１、ｒｓ６７５００２０、ｒｓ１７０２７００６、ｒｓ１１６８３７００、ｒｓ２０５８６２２、ｒｓ４８５１００７、ｒｓ３７３２１２６、ｒｓ１８０７７８２、ｒｓ１２４６９５０６、ｒｓ４８５１５７５、ｒｓ３７７１１７２、ｒｓ１１４６５６３３、ｒｓ１１３５３５４、ｒｓ１５５８６２７、ｒｓ５５９２７２９２、ｒｓ３７７１１７１、ｒｓ１３０１５７１４、ｒｓ２１６０２０２、ｒｓ５５８８３１２５、ｒｓ２０４１７４０、ｒｓ１０３５１３０、ｒｓ１４２０１０３、ｒｓ６７７２３７４７、ｒｓ６５４３１１６、ｒｓ５５６６４６１８、ｒｓ４８５１００５、ｒｓ１７０２７０５６、ｒｓ１４２００８９、ｒｓ６２１５２６６１、ｒｓ１４２００９５、ｒｓ５６０３００６６、ｒｓ６２１５２７１４、ｒｓ１７６９６３７６、ｒｓ１２１０５８０８、ｒｓ７８２４８６８０、ｒｓ５６１５１０４４、ｒｓ６２１５２６６２、ｒｓ１７６５１４８５、ｒｓ３７７１１７０、ｒｓ１１１２３９２６、ｒｓ７６７２１１３３、ｒｓ４９８８９５５、ｒｓ９８０７９６２、ｒｓ９８０８４５３、ｒｓ１３４２４００６、ｒｓ１１６９５６２７、ｒｓ３７７１１６６、ｒｓ１０１７３１９３、ｒｓ１１４６５５７５、ｒｓ４８５１５６６、ｒｓ９３０８８５７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ６７５１９６７、ｒｓ３７７１１６２、ｒｓ５６３８６５０７、ｒｓ１９９７４６６、ｒｓ１２７１２１４０、およびｒｓ１３６２３４８における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデル、あるいはそれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰおよび／またはインデル、あるいはそれらの組み合わせを含む、実施形態１に記載のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
３．ｒｓ１３００１３２５における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
４．ｒｓ１４２０１０１における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
５．ｒｓ１２４７９２１０における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
６．ｒｓ９５０８８０における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
７．ｒｓ１３０２０５５３における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
８．ｒｓ１３０１９０８１における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
９．ｒｓ１２７１２１４１における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１０．ｒｓ２２８７０３７における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１１．ｒｓ１４２０１０２における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１２．ｒｓ１２４６６３８０における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１３．ｒｓ１９９７４６７における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１４．ｒｓ１５５８６１９における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１５．ｒｓ１４２００８８における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１６．ｒｓ１２９９９３６４における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１７．ｒｓ４１４２１３２における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１８．ｒｓ１２９８７９７７における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１９．ｒｓ１１６９０４４３における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
２０．ｒｓ１３６２３５０における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
２１．ｒｓ１２９９６５０５における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
２２．ｒｓ８７３０２２における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
２３．ｒｓ９７４３８９における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
２４．ｒｓ３７７１１７７における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
２５．ｒｓ３７３２１２９における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
２６．ｒｓ１７０２６９７４における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
２７．ｒｓ６７０６８４４における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
２８．ｒｓ１３０２０７９３における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
２９．ｒｓ１１６８５４８０における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
３０．ｒｓ１５５８６２２における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
３１．ｒｓ１０１８３３８８における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
３２．ｒｓ１２７１２１３５における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
３３．ｒｓ１０１８９７１１における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
３４．ｒｓ１１６８５４２４における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
３５．ｒｓ１０１８９２０２における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
３６．ｒｓ１０１９１９１４における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
３７．ｒｓ１１１２３９１８における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
３８．ｒｓ１９６８１７１における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
３９．ｒｓ６７３３１７４における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
４０．ｒｓ５９２４７５１１における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
４１．ｒｓ１５５８６２０における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
４２．ｒｓ１９２１６２２における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
４３．ｒｓ１２９９８５２１における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
４４．ｒｓ１３０１７４５５における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
４５．ｒｓ１３６２３４９における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
４６．ｒｓ１１１２３９２３における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
４７．ｒｓ１０１９０５５５における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
４８．ｒｓ１０３５１２７における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
４９．ｒｓ１７０２７０８７における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
５０．ｒｓ２０８０２８９における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
５１．ｒｓ４８５１５７０における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
５２．ｒｓ１７０２７０６０における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
５３．ｒｓ１２７１２１４５における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
５４．ｒｓ１４２００９８における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
５５．ｒｓ３７３２１２３における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
５６．ｒｓ２２８７０３４における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
５７．ｒｓ３８６０４４４における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
５８．ｒｓ３８２１２０３における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
５９．ｒｓ５６２５８４７５における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
６０．ｒｓ２２７０２９８における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
６１．ｒｓ４８５１００６における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
６２．ｒｓ６７１０８８５における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
６３．ｒｓ１５６８６８１における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
６４．ｒｓ２２４１１１７における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
６５．ｒｓ１７０２７０３７における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
６６．ｒｓ２２７０２９７における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
６７．ｒｓ６７５３７１７における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
６８．ｒｓ３７５５２７４における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
６９．ｒｓ１７０２７０７１における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
７０．ｒｓ６７５００２０における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
７１．ｒｓ１７０２７００６における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
７２．ｒｓ１１６８３７００における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
７３．ｒｓ２０５８６２２における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
７４．ｒｓ４８５１００７における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
７５．ｒｓ３７３２１２６における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
７６．ｒｓ１８０７７８２における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
７７．ｒｓ１２４６９５０６における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
７８．ｒｓ４８５１５７５における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
７９．ｒｓ３７７１１７２における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
８０．ｒｓ１１４６５６３３における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
８１．ｒｓ１１３５３５４における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
８２．ｒｓ１５５８６２７における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
８３．ｒｓ５５９２７２９２における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
８４．ｒｓ３７７１１７１における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
８５．ｒｓ１３０１５７１４における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
８６．ｒｓ２１６０２０２における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
８７．ｒｓ５５８８３１２５における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
８８．ｒｓ２０４１７４０における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
８９．ｒｓ１０３５１３０における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
９０．ｒｓ１４２０１０３における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
９１．ｒｓ６７７２３７４７における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
９２．ｒｓ６５４３１１６における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
９３．ｒｓ５５６６４６１８における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
９４．ｒｓ４８５１００５における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
９５．ｒｓ１７０２７０５６における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
９６．ｒｓ１４２００８９における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
９７．ｒｓ６２１５２６６１における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
９８．ｒｓ１４２００９５における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
９９．ｒｓ５６０３００６６における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１００．ｒｓ６２１５２７１４における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１０１．ｒｓ１７６９６３７６における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１０２．ｒｓ１２１０５８０８における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１０３．ｒｓ７８２４８６８０における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１０４．ｒｓ５６１５１０４４における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１０５．ｒｓ６２１５２６６２における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１０６．ｒｓ１７６５１４８５における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１０７．ｒｓ３７７１１７０における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１０８．ｒｓ１１１２３９２６における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１０９．ｒｓ７６７２１１３３における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１１０．ｒｓ４９８８９５５における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１１１．ｒｓ９８０７９６２における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１１２．ｒｓ９８０８４５３における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１１３．ｒｓ１３４２４００６における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１１４．ｒｓ１１６９５６２７における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１１５．ｒｓ３７７１１６６における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１１６．ｒｓ１０１７３１９３における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１１７．ｒｓ１１４６５５７５における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１１８．ｒｓ４８５１５６６における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１１９．ｒｓ９３０８８５７における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１２０．ｒｓ１９７４６７５における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１２１．ｒｓ６７５１９６７における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１２２．ｒｓ３７７１１６２における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１２３．ｒｓ５６３８６５０７における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１２４．ｒｓ１９９７４６６における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１２５．ｒｓ１２７１２１４０における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１２６．ｒｓ１３６２３４８における１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１２７．表１に列挙されたＳＮＰにおける１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１２８．１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルが狭窄に関連する、実施形態１２７に記載のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１２９．狭窄が腸の回腸結腸領域に限局される、実施形態１２８に記載のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１３０．表２に列挙されたＳＮＰにおける１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む、任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１３１．１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルは、被験体が回腸のパネート細胞の形態異常を発症するリスクに関連する、実施形態１３０に記載のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１３２．表３に列挙されたＳＮＰにおける１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む、任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１３３．表４に列挙されたＳＮＰにおける１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む、任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１３４．表５に列挙されたＳＮＰにおける１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１３５．図１Ａ～図１ＱＱＱＱＱＱＱに列挙されたＳＮＰにおける１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデルを含む、任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１３６．ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ２０４１７３９、ｒｓ７６３６２６９０、ｒｓ２２８７０３７、またはｒｓ８０２５６３６２における１つ以上のＳＮＰまたはインデル、あるいはそれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰまたはインデルを含む、任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１３７．ｒｓ１９２１６２２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、任意の前述の実施形態に記載のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１３８．ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、任意の前述の実施形態に記載のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１３９．ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ｃ」または「Ｔ」を含む、任意の前述の実施形態に記載のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１４０．ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、任意の前述の実施形態に記載のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１４１．ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、任意の前述の実施形態に記載のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１４２．ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、任意の前述の実施形態に記載のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１４３．ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、任意の前述の実施形態に記載のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１４４．１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５のＳＮＰおよび／またはインデルを含む、任意の前述の実施形態に記載のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１４５．遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、被験体が炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うか、または発症するリスクと関連する、任意の前述の実施形態に記載のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１４６．遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、被験体が疾患または疾病の亜臨床表現型を有するか、あるいは発症するリスクと関連する、任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１４７．遺伝子型は、少なくとも約０．８０、約０．８５、約０．９０、約０．９５、または約１．０のｒ^２値によって決定されるように、ｒｓ１９２１６２２と連鎖不平衡にある１つ以上のＳＮＰを含む、任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１４８．遺伝子型は配列番号：１を含む、任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１４９．遺伝子型は配列番号：２を含む、任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１５０．遺伝子型は配列番号：３を含む、任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１５１．遺伝子型は配列番号：４を含む、任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１５２．遺伝子型は配列番号：５を含む、任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１５３．遺伝子型は配列番号：６を含む、任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１５４．遺伝子型は配列番号：７を含む、任意の前述の実施形態のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１５５．配列番号：１内の「Ｎ」は、「Ａ」または「Ｇ」を含む、実施形態１４９のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１５６．配列番号：２内の「Ｎ」は、「Ａ」または「Ｇ」を含む、実施形態１４９のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１５７．配列番号：３内の「Ｎ」は、「Ｃ」または「Ｔ」を含む、実施形態１５０のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１５８．配列番号：４内の「Ｎ」は、「Ａ」または「Ｇ」を含む、実施形態１５１のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１５９．配列番号：５内の「Ｎ」は、「Ａ」または「Ｇ」を含む、実施形態１５２のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１６０．配列番号：６内の「Ｎ」は、「Ａ」または「Ｇ」を含む、実施形態１５３のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。
１６１．配列番号：７内の「Ｎ」は、「Ａ」または「Ｇ」を含む、実施形態１５４のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型。

臨床表現型および亜臨床表現型の関連性

いくつかの例では、被験体におけるＳＮＰおよび／またはインデルの存在あるいは非存在は、本明細書に記載されるものなどの特定の表現型（例えば、疾患または疾病）、あるいは亜臨床表現型に関連する。いくつかの実施形態では、方法は、被験体が疾患または疾病に関連する対立遺伝子（「リスク対立遺伝子」）を有するかどうかを決定する工程を含む。臨床表現型の非限定的な例としては、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、多発性硬化症（ＭＳ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、全大腸炎（例えば、大腸全体に影響を及ぼすＵＣ）、直腸炎（例えば、直腸の炎症）、虹彩炎（例えば、虹彩の炎症）、血栓症（例えば、血管内部の血餅の形成）、ブドウ膜炎（例えば、眼の炎症、ブドウ膜の炎症）、脊椎炎（例えば、脊椎の炎症）、関節痛（例えば、関節の炎症）、結節（ｎｏｄｏｓｕｍ）、肛門周囲クローン病（ｐＣＤ）、乾癬（例えば、皮膚の炎症）、喘息、セリアック病（Ｃｅｌｉａｃｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、原発性胆汁性肝硬変（ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｌａｒｙ ｃｉｈｒｏｓｉｓ）、および口腔潰瘍が挙げられる。いくつかの例では、本明細書で開示されるＳＮＰはＩＢＤに関連する。いくつかの例では、本明細書で開示されるＳＮＰはＣＤに関連する。いくつかの例では、本明細書で開示されるＳＮＰはＵＣに関連する。いくつかの例では、本明細書で開示されるＳＮＰはＭＳに関連する。いくつかの例では、本明細書で開示されるＳＮＰはＰＳＣに関連する。いくつかの例では、本明細書で開示されるＳＮＰは全大腸炎に関連する。いくつかの例では、本明細書で開示されるＳＮＰは直腸炎に関連する。いくつかの例では、本明細書で開示されるＳＮＰは虹彩炎に関連する。いくつかの例では、本明細書で開示されるＳＮＰは血栓症に関連する。いくつかの例では、本明細書で開示されるＳＮＰはブドウ膜炎に関連する。いくつかの例では、本明細書で開示されるＳＮＰは脊椎炎に関連する。いくつかの例では、本明細書で開示されるＳＮＰは関節痛に関連する。いくつかの例では、関節痛（ａｌｔｈｒａｌｇｉａ）は関節リウマチ（ＲＡ）を含む。いくつかの例では、本明細書で開示されるＳＮＰは結節に関連する。いくつかの例では、本明細書で開示されるＳＮＰはｐＣＤに関連する。いくつかの例では、本明細書で開示されるＳＮＰは乾癬に関連する。いくつかの例では、本明細書で開示されるＳＮＰは口腔潰瘍に関連する。いくつかの例では、ＳＮＰは、腸の特定の場所における臨床表現型（例えば、１つのまたは本明細書で開示される疾患）に関連する。いくつかの例では、上記場所は、腸の回腸、回腸結腸、または結腸の領域、あるいはそれらの組み合わせを含む。

本明細書で開示される疾患または障害の無症状の表現型に関連するＳＮＰが、本明細書で開示される。無症状の表現型は、特定の診断可能な疾患または疾病、あるいは疾患の重症型もしくは異常形態の特徴である疾患進行を測定するための測定基準であり得る。ＩＢＤの無症状の表現型の非限定的な例としては、限定されないが、非狭窄疾患、狭窄疾患、狭窄と穿通性の疾患、第１の外科手術までの時間、第２の外科手術までの時間、パネート細胞形態、およびあるいは１つ以上の標準的治療に対する非反応あるいは応答消失が挙げられる。炎症性疾患の標準的治療の非限定的な例としては、グルココルチコステロイド（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｉｏｄｓ）、抗ＴＮＦ治療、抗ａ４－ｂ７治療（ベドリズマブ）、抗ＩＬ１２ｐ４０治療（ウステキヌマブ）、サリドマイド、サイトキシン（Ｃｙｔｏｘｉｎ）が挙げられる。いくつかの例では、ＳＮＰは、抗ＴＮＦ治療に対する非応答または応答消失に関連する。いくつかの実施形態では、被験体から得られた試料中の１つ以上のＳＮＰの存在は、被験体が抗ＴＮＦ治療に対する非応答および応答消失を有しているか、または発達させることを示す。パネート細胞の形態の表現型は、ＶａｎＤｕｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｖａｒｉａｎｔｓ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅ ｔｈｅ Ｐｒｏｄｕｃｅ Ｐａｎｅｔｈ Ｃｅｌｌ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ Ｔｈａｔ Ｄｅｆｉｎｅ Ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｏｆ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１４；１４６：２００－２０９に記載される分類を使用して決定された。

いくつかの実施形態では、第１の外科手術までの時間および／または第２の外科手術までの時間に関連するＳＮＰが本明細書で開示される。第１の外科手術までの時間および第２の外科手術までの時間は、重症型の疾患のリスクがある被験体を同定するために使用される、無症状の表現型である。炎症性腸疾患の文脈では、第１の外科手術までの時間は、炎症性腸疾患の症状から外科手術まで時間であり得る。第１の外科手術までの時間は、ＩＢＤの最初の診断から第１の外科手術までの時間であり得る。第２の外科手術までの時間は、第１の外科手術から第２の外科手術までの時間であり得る。第１の外科手術および／または第２の外科手術は、被験体の胃腸管の少なくとも一部に対する外科手術を含み得る。非限定的な外科手術としては、腸切除、結腸切除術、肛門周囲の外科手術、および狭窄形成術が挙げられる。症状は、本明細書に記載される症状であり得る。胃腸管の一部は、肛門、結腸、大腸、小腸、胃、および食道から選択され得る。

いくつかの実施形態では、ＳＮＰを保有していない個体と比較して、外科手術へのより速い進行と関連するＳＮＰが本明細書で開示される。外科手術へのより速い進行は、多くの場合、治療に対して抵抗性である複雑な疾患を示す。いくつかの実施形態では、被験体から得られた試料中の１つ以上のＳＮＰの存在は、被験体が、第１の外科手術および／または第２の外科手術へのより速い進行を特徴とする複雑な臨床経過を有しているか、または発達させることを示す。「第１の外科手術」とは、本明細書で開示されるように、被験体における、本明細書に記載される疾患または障害の外科的処置（例えば、結腸切除術または切除）を指す。「第２の外科手術」とは、本明細書に記載されるように、被験体の同じ疾患または障害の第２の外科的処置を指す。いくつかの例では、本明細書で開示されるＳＮＰは、炎症性腸疾患の最初の症状から第１の外科手術までの第１の時間に関連する。いくつかの例では、本明細書で開示されるＳＮＰは、炎症性腸疾患の診断から第１の外科手術までの第１の時間に関連する。いくつかの例では、本明細書で開示されるＳＮＰは、年齢（ａｇｅ）から第１の外科手術までの時間に関連する。第１の時間は約１年～約１５年である場合がある。第１の時間は約２年～約１２年である場合がある。第１の時間は約４年～約１０年であり得る。第１の時間は約４年～約８年であり得る。いくつかの例では、ｍｒＵＣを有する被験体の第１の結腸切除術までの時間は、６０ヶ月未満を含む。

いくつかの例では、本明細書で開示されるＳＮＰは、第１の外科手術から第２の外科手術までの第２の時間に関連する。第２の時間は約１年～約１５年である場合がある。第２の時間は約２年～約１２年である場合がある。第２の時間は約４年～約１０年である場合がある。第２の時間は約４年～約８年である場合がある。リスク対立遺伝子を保有する患者の第１の外科手術までの時間は、約３年～約９年である場合がある。リスク対立遺伝子を保有する患者の第１の外科手術までの時間は、約４年～約８年である場合がある。リスク対立遺伝子の患者の第１の外科手術までの時間は、約３年～約７年である場合がある。リスク対立遺伝子の患者の第１の外科手術までの時間は、約７年である場合がある。非リスクマイナー対立遺伝子に対してホモ接合性の患者の第１の外科手術までの時間は、約１０年である場合がある。非リスクマイナー対立遺伝子に対してホモ接合性の患者の第１の外科手術までの時間は、約１０年を超える場合がある。非リスクマイナー対立遺伝子に対してホモ接合性の患者の第１の外科手術までの時間は、少なくとも約１０年である場合がある。

血清学的マーカーの関連性

いくつかの実施形態では、血清学的マーカーの発現に関連するＳＮＰが本明細書で開示される。いくつかの例では、被験体から得られた試料中の１つ以上のＳＮＰの存在は、被験体が、マイクロバイオームの存在に関連する疾患または疾病、あるいはその疾患または疾病のサブタイプを有しているか、または発症することを示す。血清学的マーカーの非限定的な例としては、抗サッカロマイセス・セレビシエ（ＡＳＣＡ）抗ラミナリビオシド（ａｎｔｉ－ｌａｍｉｎａｒｉｂｉｏｓｉｄｅ）（ＡＬＣＡ）、抗ｃｈｉｔｏｂｉｏｓｉｄｅ（ＡＣＣＡ）、抗ｍａｎｎｏｂｉｏｓｉｄｅ（ＡＭＣＡ）、抗ラミナリン（抗Ｌ）と抗キチン（抗Ｃ）、抗外膜ポリンＣ（抗ＯｍｐＣ）、抗Ｃｂｉｒ１フラジェリンと抗Ｉ２抗体、および抗好中球細胞質自己抗体（ＡＮＣＡ）が挙げられる。いくつかの例では、ＳＮＰと、本明細書で開示される炎症性疾患または炎症性疾病に関連する血清学的マーカーとの間の関連性は、ＳＮＰ単独間の関連性よりも強力である。いくつかの例では、ＳＮＰと組み合わせた血清学的マーカーの存在により、炎症性疾患または炎症性疾病が予測される。

いくつかの例では、本明細書で開示されるＳＮＰは、狭窄疾患、穿通性疾患、または狭窄と穿通性の疾患の組み合わせに関連する。狭窄は、腸の狭窄または狭くなった領域の存在として説明され得る。狭窄は瘢痕組織を含む場合がある。いくつかの例では、本明細書で開示されるＳＮＰは穿通性に関連する。穿通性は、瘻孔の存在として説明され得る。瘻孔は、腸の部分間、または腸と皮膚との間に生じる場合がある。いくつかの例では、ＳＮＰは、狭窄疾患、穿通性疾患、および／または狭窄と穿通性の疾患に関連し、回腸、結腸、あるいは腸の回腸結腸領域で局在化される。いくつかの例では、ＳＮＰは、標準的な処置では被験体の疾患の寛解を誘導できないことを特徴とする、医学的に難治性の疾患に関連する。いくつかの実施形態では、その疾患は、本明細書で開示される炎症性疾患を含む。難治性の炎症性疾患の非限定的な例としては、難治性のクローン病および難治性の潰瘍性大腸炎（ｍｒＵＣ）が挙げられる。

発現定量的形質遺伝子座

いくつかの実施形態では、ｅＱＴＬ発現の増加または減少に関連する１つ以上のＳＮＰを含む遺伝子型が本明細書で開示される。いくつかの例では、ＳＮＰは発現定量的形質遺伝子座（ｅＱＴＬ）に生じる。発現定量的形質遺伝子座は、ｍＲＮＡまたはタンパク質の発現に影響を与えるゲノムの感受性遺伝子座である。いくつかの例では、ｅＱＴＬにおけるＳＮＰは、ＩＬ１８Ｒ１発現の増加を結果的にもたらす。いくつかの例では、ｅＱＴＬにおけるＳＮＰは、ＩＬ１８Ｒ１発現の減少を結果としてもたらす。いくつかの例では、ｅＱＴＬは、局所的なｅＱＴＬであり、例えば、遺伝子座内にある。いくつかの例では、ｅＱＴＬは、遠位のｅＱＴＬであり、例えば、遺伝子座外にある。いくつかの例では、ｅＱＴＬは、ＩＬ１８Ｒ１遺伝子座とは異なる染色体上にあり、本明細書でトランスｅＱＴＬと呼ばれる。いくつかの例では、ｅＱＴＬは、ＩＬ１８Ｒ１遺伝子座と同じ染色体上にあり、本明細書でシスｅＱＴＬと呼ばれる。いくつかの例では、シス遺伝子は、図１Ａ～図１ＱＱＱＱＱＱＱに列挙される遺伝子を含む。

いくつかの例では、シス遺伝子は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ４（ＭＡＰ４Ｋ４）、インターロイキン１受容体様１（ＩＬ１ＲＬ１）、膜貫通タンパク質１８２（ＴＭＥＭ１８２）、およびインターロイキン１８受容体アクセサリータンパク質（ＩＬ１８ＲＡＰ）の１つ以上を含む。いくつかの例では、ＳＮＰは、ＭＡＰ４Ｋ４の発現の増加に関連する。いくつかの例では、ＳＮＰは、ＩＬ１ＲＬ１の発現の増加に関連する。いくつかの例では、ＳＮＰは、ＴＭＥＭ１８２の発現の増加に関連する。いくつかの例では、ＳＮＰは、ＩＬ１８ＲＡＰの発現の増加に関連する。いくつかの例では、ＳＮＰは、ＭＡＰ４Ｋ４の発現の減少に関連する。いくつかの例では、ＳＮＰは、ＩＬ１ＲＬ１の発現の減少に関連する。いくつかの例では、ＳＮＰは、ＴＭＥＭ１８２の発現の減少に関連する。いくつかの例では、ＳＮＰは、ＩＬ１８ＲＡＰの発現の減少に関連する。いくつかの例では、「増加」または「減少」は、参照母集団におけるシス遺伝子のレベルに関連する。いくつかの例では、参照母集団は、病気ではない個体の「対照」群である。

いくつかの例では、ｅＱＴＬは組織に依存しない。いくつかの例では、ｅＱＴＬは組織に依存する。いくつかの例では、本明細書で開示される方法は、直腸組織のｅＱＴＬにおけるＳＮＰを分析または検出する工程を含む。いくつかの例では、本明細書で開示される方法は、肛門組織のｅＱＴＬにおけるＳＮＰを分析または検出する工程を含む。いくつかの例では、本明細書で開示される方法は、結腸組織のｅＱＴＬにおけるＳＮＰを分析または検出する工程を含む。いくつかの例では、本明細書で開示される方法は、小腸組織のｅＱＴＬにおけるＳＮＰを分析または検出する工程を含む。いくつかの例では、本明細書で開示される方法は、腸の組織のｅＱＴＬにおけるＳＮＰを分析または検出する工程を含む。いくつかの例では、本明細書で開示される方法は、胃組織のｅＱＴＬにおけるＳＮＰを分析または検出する工程を含む。いくつかの例では、本明細書で開示される方法は、食道組織のｅＱＴＬにおけるＳＮＰを分析または検出する工程を含む。ＱＴＬマッピングは、分散分析（ＡＮＯＶＡ）、標準区間マッピング、複合区間マッピング、および家族ベースの家系マッピング（ｆａｍｉｌｙ－ｂａｓｅｄ ｐｅｄｉｇｒｅｅ ｍａｐｐｉｎｇ）によって実施され得る。いくつかの例では、ＳＮＰは、小腸組織におけるＩＬ１ＲＬ１の発現の増加に関連する。いくつかの例では、ＳＮＰは、小腸組織におけるＭＡＰ４Ｋ４の発現の増加に関連する。いくつかの例では、ＳＮＰは、小腸組織におけるＴＭＥＭ１８２の発現の増加に関連する。いくつかの例では、ＳＮＰは、小腸組織におけるＩＬ１８ＲＡＰの発現の増加に関連する。いくつかの例では、ＳＮＰは、小腸組織におけるＩＬ１ＲＬ１の発現の減少に関連する。いくつかの例では、ＳＮＰは、小腸組織におけるＭＡＰ４Ｋ４の発現の減少に関連する。いくつかの例では、ＳＮＰは、小腸組織におけるＴＭＥＭ１８２の発現の減少に関連する。いくつかの例では、ＳＮＰは、小腸組織におけるＩＬ１８ＲＡＰの発現の減少に関連する。いくつかの例では、ＳＮＰは、結腸組織におけるＩＬ１ＲＬ１の発現の増加に関連する。いくつかの例では、ＳＮＰは、結腸組織におけるＭＡＰ４Ｋ４の発現の増加に関連する。いくつかの例では、ＳＮＰは、結腸組織におけるＴＭＥＭ１８２の発現の増加に関連する。いくつかの例では、ＳＮＰは、結腸組織におけるＩＬ１８ＲＡＰの発現の増加に関連する。いくつかの例では、ＳＮＰは、結腸組織におけるＩＬ１ＲＬ１の発現の減少に関連する。いくつかの例では、ＳＮＰは、結腸組織におけるＭＡＰ４Ｋ４の発現の減少に関連する。いくつかの例では、ＳＮＰは、結腸組織におけるＴＭＥＭ１８２の発現の減少に関連する。いくつかの例では、ＳＮＰは、結腸組織におけるＩＬ１８ＲＡＰの発現の減少に関連する。

ｅＱＴＬ、およびＳＮＰとＩＢＤとの間の関連性を組み合わせることにより、遺伝子発現が疾患のリスクとどのように関係するかを決定することが可能になる。非限定的な例として、ｒｓ１９２１６２２は、ｅＱＴＬと、ＣＤを患う被験体の結腸における穿通性疾患のエビデンスを伴う狭窄疾患との関連性とを両方有する。メジャー対立遺伝子が小腸組織におけるＭＡＰ４Ｋ４ ｍＲＮＡのアップレギュレーション（Ｃｉｓ＿Ｂｅｔａ＝０．０４９６１；ｅｑｔｌ＿ｐ値＝０．０１６６９）に関連し、その関連性は、メジャー対立遺伝子がＣＤを患う被験体の結腸における穿通性疾患のエビデンスを伴う狭窄疾患のリスクに関連することが、ｅＱＴＬにより示される。その他の場合では、メジャー対立遺伝子またはマイナー対立遺伝子は、遺伝子のダウンレギュレーションをコードする場合があり、マイナー対立遺伝子はリスク対立遺伝子である可能性がある。

検出方法

いくつかの実施形態では、被験体から得られた試料における遺伝子型（例えば、ＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型）またはバイオマーカーの存在、非存在、またはレベルを検出する方法が本明細書で開示される。いくつかの例では、本明細書で開示される検出方法は、本明細書で開示される炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎など）の診断、予後、疾患進行のモニタリング、処置の選択、処置のモニタリング、および／または処置に有用である。

いくつかの実施形態では、被験体から得られた試料における遺伝子型またはバイオマーカーの存在、非存在、あるいはレベルを検出する方法は、核酸配列を検出することを含む。場合によっては、核酸配列はデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）を含む。いくつかの例では、核酸配列は、変性ＤＮＡ分子またはそのフラグメントを含む。いくつかの例では、核酸配列は、ゲノムＤＮＡ、ウイルスＤＮＡ、ミトコンドリアＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ、増幅ＤＮＡ、環状ＤＮＡ、循環ＤＮＡ、無細胞ＤＮＡ、またはｅｘｏｓｏｍａｌ ＤＮＡから選択されるＤＮＡを含む。いくつかの例では、ＤＮＡは、一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）、二本鎖ＤＮＡ、変性二本鎖ＤＮＡ、合成ＤＮＡ、またはそれらの組み合わせである。環状ＤＮＡは切断されるか、または断片化される場合がある。いくつかの例では、核酸配列はリボ核酸（ＲＮＡ）を含む。場合によっては、核酸配列は断片化ＲＮＡを含む。いくつかの例では、核酸配列は部分的に分解されたＲＮＡを含む。いくつかの例では、核酸配列はマイクロＲＮＡまたはその一部を含む。いくつかの例では、核酸配列は、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ前駆体、プリｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｍＲＮＡ前駆体、ウイルスＲＮＡ、ｖｉｒｏｉｄ ＲＮＡ、ｖｉｒｕｓｏｉｄ ＲＮＡ、環状ＲＮＡ（ｃｉｒｃＲＮＡ）、リボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）、転移ＲＮＡ（ｔＲＮＡ）、ｔＲＮＡ前駆体、長鎖ノンコーディングＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）、核内低分子ＲＮＡ（ＳｎＲＮＡ）、循環ＲＮＡ、無細胞ＲＮＡ、ｅｘｏｓｏｍａｌ ＲＮＡ、ベクター発現ＲＮＡ、ＲＮＡ転写物、合成ＲＮＡ、およびそれらの組み合わせから選択される、ＲＮＡ分子または断片化ＲＮＡ分子（ＲＮＡフラグメント）を含む。

いくつかの実施形態では、遺伝子型またはバイオマーカーは、被験体から得られた試料を核酸ベースの検出アッセイにかけることによって検出されることが、本明細書で開示される。いくつかの例では、核酸ベースの検出アッセイは、定量ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）、ゲル電気泳動（例えば、ノーザンブロットまたはサザンブロットを含む）、免疫化学、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）などのインサイチュハイブリダイゼーション、細胞化学、または配列決定を含む。いくつかの実施形態では、配列決定法は次世代シーケンシングを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ハイブリダイゼーションアッセイ、例えば、ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ ｑＰＣＲ（例えば、ＴａｑＭａｎ（商標）、ＳＹＢＲ ｇｒｅｅｎ、ＳＹＢＲ ｇｒｅｅｎ Ｉ、ＳＹＢＲ ｇｒｅｅｎ ＩＩ、ＳＹＢＲ ｇｏｌｄ、臭化エチジウム、メチレンブルー、ピロニンＹ、ＤＡＰＩ、アクリジンオレンジ、Ｂｌｕｅ Ｖｉｅｗ、またはフィコエリトリン）を含み、ハイブリダイゼーションアッセイは、特定のプライマー対を用いた核酸増幅反応と、標的核酸配列に特異的な検出可能な部分または分子を含む増幅核酸プローブのハイブリダイゼーションとを含む。いくつかの例では、ｑＰＣＲアッセイで標的核酸を検出するための増幅サイクル数は、約５～約３０サイクルである。いくつかの例では、標的核酸を検出するための増幅サイクル数は、少なくとも約５サイクルである。いくつかの例では、標的核酸を検出するための増幅サイクル数は、最大で約３０サイクルである。いくつかの例では、標的核酸を検出するための増幅サイクル数は、約５～約１０、約５～約１５、約５～約２０、約５～約２５、約５～約３０、約１０～約１５～約２０、約１０～約２５、約１０～約３０、約１０、約１５～約２０、約１５～約２５、約１５～約３０、約２０～約２５、約２０～約３０、または約２５～約３０サイクルである。ＴａｑＭａｎ（商標）方法では、プローブは、標的核酸にハイブリダイズされるとＤＮＡポリメラーゼによって加水分解されるフルオロフォアおよびクエンチャーを含む、加水分解性プローブ（ｈｙｄｒｏｌｙｓａｂｌｅ ｐｒｏｂｅ）である場合がある。場合によっては、閾値に到達するまでの増幅サイクル数が、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、または２０サイクル未満である場合、標的核酸の存在が決定される。いくつかの例では、ハイブリダイゼーションは、標準的なハイブリダイゼーション温度、例えば、標準的なＰＣＲ緩衝液中で約３５℃～約６５℃で起こり得る。

さらなる例示的な核酸ベースの検出アッセイは、ビーズ、マルチウェルプレート、あるいは他の基質上でコンジュゲートされるか、または他の方法で固定された核酸プローブの使用を含み、ここで、上記核酸プローブは、標的核酸配列とハイブリダイズするように構成される。いくつかの例では、本明細書で開示される１つ以上の遺伝子変異体に特異的な核酸プローブが使用される。いくつかの例では、ＳＮＰまたはＳＮＶに特異的な核酸プローブは、対象のリスク対立遺伝子または保護的対立遺伝子に十分相補的な核酸プローブ配列を含み、それにより、ハイブリダイゼーションが上記リスク対立遺伝子または保護的対立遺伝子に特異的となる。いくつかの例では、インデルに特異的な核酸プローブは、挿入に隣接しているポリヌクレオチド配列内の核酸塩基の挿入に十分相補的な核酸プローブ配列を含み、それにより、ハイブリダイゼーションが上記インデルに特異的になる。いくつかの例では、インデルに特異的な核酸プローブは、ポリヌクレオチド配列内の核酸塩基の欠失に隣接するポリヌクレオチド配列に十分に相補的なプローブ配列を含み、それにより、ハイブリダイゼーションが上記インデルに特異的になる。いくつかの例では、バイオマーカーに特異的な核酸プローブは、バイオマーカーのポリヌクレオチド配列に十分に相補的な核酸プローブ配列を含む。いくつかの例では、バイオマーカーは、転写されたポリヌクレオチド配列（例えば、ＲＮＡ、ｃＤＮＡ）を含む。いくつかの実施形態では、核酸プローブは、例えば、完全長のｃＤＮＡ、またはその一部、例えば、少なくとも約７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０ヌクレオチドの長さのオリゴヌクレオチドである場合があり、標準的なハイブリダイゼーション条件下で、標的核酸配列に特異的にハイブリダイズする場合がある。いくつかの実施形態では、標的核酸配列は固体表面上に固定され、例えば、アガロースゲル上で単離した標的核酸配列を実行し（ｒｕｎｎｉｎｇ）、かつ、標的核酸配列をゲルからニトロセルロースなどの膜へと移動させることによって、プローブと接触する。いくつかの実施形態では、プローブは、固体表面上で、例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ遺伝子チップアレイにおいて固定され、標的核酸配列と接触する。本開示は、ｒｓ１３００１３２５、ｒｓ１４２０１０１、ｒｓ１２４７９２１０、ｒｓ９５０８８０、ｒｓ１３０２０５５３、ｒｓ１３０１９０８１、ｒｓ１２７１２１４１、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１４２０１０２、ｒｓ１２４６６３８０、ｒｓ１９９７４６７、ｒｓ１５５８６１９、ｒｓ１４２００８８、ｒｓ１２９９９３６４、ｒｓ４１４２１３２、ｒｓ１２９８７９７７、ｒｓ１１６９０４４３、ｒｓ１３６２３５０、ｒｓ１２９９６５０５、ｒｓ８７３０２２、ｒｓ９７４３８９、ｒｓ３７７１１７７、ｒｓ３７３２１２９、ｒｓ１７０２６９７４、ｒｓ６７０６８４４、ｒｓ１３０２０７９３、ｒｓ１１６８５４８０、ｒｓ１５５８６２２、ｒｓ１０１８３３８８、ｒｓ１２７１２１３５、ｒｓ１０１８９７１１、ｒｓ１１６８５４２４、ｒｓ１０１８９２０２、ｒｓ１０１９１９１４、ｒｓ１１１２３９１８、ｒｓ１９６８１７１、ｒｓ６７３３１７４、ｒｓ５９２４７５１１、ｒｓ１５５８６２０、ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ１２９９８５２１、ｒｓ１３０１７４５５、ｒｓ１３６２３４９、ｒｓ１１１２３９２３、ｒｓ１０１９０５５５、ｒｓ１０３５１２７、ｒｓ１７０２７０８７、ｒｓ２０８０２８９、ｒｓ４８５１５７０、ｒｓ１７０２７０６０、ｒｓ１２７１２１４５、ｒｓ１４２００９８、ｒｓ３７３２１２３、ｒｓ２２８７０３４、ｒｓ３８６０４４４、ｒｓ３８２１２０３、ｒｓ５６２５８４７５、ｒｓ２２７０２９８、ｒｓ４８５１００６、ｒｓ６７１０８８５、ｒｓ１５６８６８１、ｒｓ２２４１１１７、ｒｓ１７０２７０３７、ｒｓ２２７０２９７、ｒｓ６７５３７１７、ｒｓ３７５５２７４、ｒｓ１７０２７０７１、ｒｓ６７５００２０、ｒｓ１７０２７００６、ｒｓ１１６８３７００、ｒｓ２０５８６２２、ｒｓ４８５１００７、ｒｓ３７３２１２６、ｒｓ１８０７７８２、ｒｓ１２４６９５０６、ｒｓ４８５１５７５、ｒｓ３７７１１７２、ｒｓ１１４６５６３３、ｒｓ１１３５３５４、ｒｓ１５５８６２７、ｒｓ５５９２７２９２、ｒｓ３７７１１７１、ｒｓ１３０１５７１４、ｒｓ２１６０２０２、ｒｓ５５８８３１２５、ｒｓ２０４１７４０、ｒｓ１０３５１３０、ｒｓ１４２０１０３、ｒｓ６７７２３７４７、ｒｓ６５４３１１６、ｒｓ５５６６４６１８、ｒｓ４８５１００５、ｒｓ１７０２７０５６、ｒｓ１４２００８９、ｒｓ６２１５２６６１、ｒｓ１４２００９５、ｒｓ５６０３００６６、ｒｓ６２１５２７１４、ｒｓ１７６９６３７６、ｒｓ１２１０５８０８、ｒｓ７８２４８６８０、ｒｓ５６１５１０４４、ｒｓ６２１５２６６２、ｒｓ１７６５１４８５、ｒｓ３７７１１７０、ｒｓ１１１２３９２６、ｒｓ７６７２１１３３、ｒｓ４９８８９５５、ｒｓ９８０７９６２、ｒｓ９８０８４５３、ｒｓ１３４２４００６、ｒｓ１１６９５６２７、ｒｓ３７７１１６６、ｒｓ１０１７３１９３、ｒｓ１１４６５５７５、ｒｓ４８５１５６６、ｒｓ９３０８８５７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ６７５１９６７、ｒｓ３７７１１６２、ｒｓ５６３８６５０７、ｒｓ１９９７４６６、ｒｓ１２７１２１４０、および／またはｒｓ１３６２３４８に１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰＳ）を含む標的核酸配列にハイブリダイズする、例示的なプローブを提供する。いくつかの例では、プローブは、「Ｎ」で示される核酸塩基を含む、少なくとも配列番号：１－７内の約１０の核酸、またはその逆相補体を含む。いくつかの実施形態では、配列番号：１内の「Ｎ」は、「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、配列番号：２内の「Ｎ」は、「Ａ」あるいは「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、配列番号：３内の「Ｎ」は、「Ｃ」あるいは「Ｔ」を含む。いくつかの実施形態では、配列番号：４内の「Ｎ」は、「Ａ」あるいは「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、配列番号：５内の「Ｎ」は、「Ａ」あるいは「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、配列番号：６内の「Ｎ」は、「Ａ」あるいは「Ｇ」を含む。いくつかの実施形態では、配列番号：７内の「Ｎ」は、「Ａ」あるいは「Ｇ」を含む。

いくつかの実施形態では、核酸に関する「プローブ」との用語は、特異的に意図した標的核酸配列に選択的に結合することができる任意の核酸分子を指す。いくつかの例では、プローブは、例えば、放射性標識、蛍光標識、酵素、化学発光タグ、比色タグ（ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ｔａｇ）、または当該技術分野で知られている他の標識あるいはタグを用いて標識される。いくつかの例では、蛍光標識はフルオロフォアを含む。いくつかの例では、フルオロフォアは、芳香族またはヘテロ芳香族の化合物である。いくつかの例では、フルオロフォアは、ピレン、アントラセン、ナフタレン、アクリジン、スチルベン、ベンゾオキサゾール（ｂｅｎｚｏｘａａｚｏｌｅ）、インドール、ベンズインドール、オキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、ｃａｎｉｎｅ、カルボシアニン、サリチレート、アントラニレート、キサンテン色素、クマリンである。例示的なキサンテン色素としては、例えば、フルオレセイン色素およびローダミン色素が挙げられる。フルオレセイン色素およびローダミン色素としては、限定されないが、６－カルボキシフルオレスセイン（ＦＡＭ）、２’７’－ジメトキシ－４’５’－ジクロロ－６－カルボキシフルオレスセイン（ＪＯＥ）、テトラクロロフルオレセイン（ＴＥＴ）、６－カルボキシローダミン（Ｒ６Ｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ；Ｎ’－テトラメチル－６－カルボキシローダミン（ＴＡＭＲＡ）、６－カルボキシ－Ｘ－ローダミン（ＲＯＸ）が挙げられる。適切な蛍光プローブは、α位置またはβ位置にアミノ基を有するナフチルアミン色素も含む。例えば、ナフチルアミノ（ｎａｐｈｔｈｙｌａｍｉｎｏ）化合物には、１－ジメチルアミノナフチル－５－スルホネート、１－アニリノ－８－ナフタレンスルホネート、および２－ｐ－トルイジニル（ｔｏｌｕｉｄｉｎｙｌ）－６－ナフタレンスルホネート、５－（２’－アミノエチル）アミノナフタレン－１－スルホン酸（ＥＤＡＮＳ）が含まれる。例示的なクマリンとしては、例えば、３－フェニル－７－イソシアナトクマリン（ｉｓｏｃｙａｎａｔｏｃｏｕｍａｒｉｎ）；アクリジン、例えば、９－イソチオシアナトアクリジン（ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｏａｃｒｉｄｉｎｅ）およびアクリジンオレンジ；Ｎ－（ｐ－（２－ベンゾオキサゾリル）フェニル）マレイミド；シアニン、例えば、インドジカルボシアニン３（Ｃｙ３）、インドジカルボシアニン５（Ｃｙ５）、インドジカルボシアニン５．５（Ｃｙ５．５）、３－（－カルボキシ－ペンチル）－３’－エチル－５，５’－ジメチルオキサカルボシアニン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｏｘａｃａｒｂｏｃｙａｎｉｎｅ）（ＣｙＡ）；１Ｈ，５Ｈ，１１Ｈ，１５Ｈ－キサンテノ［２，３，４－ｉｊ：５，６，７－ｉ’ｊ’］ジキノリジン－１８－イウム、９－［２（または４）－［［［６－［２，５－ジオキソ－１－ピロリジニル）オキシ］－６－オキソヘキシル］アミノ］スルホニル］－４（または２）－スルホフェニル］－２，３，６，７，１２，１３，１６，１７－オクタヒドロ－分子内塩（ＴＲまたはＴｅｘａｓ Ｒｅｄ）；あるいは、ＢＯＤＩＰＹＴＭ色素が挙げられる。場合によっては、プローブは色素標識としてＦＡＭを含む。

いくつかの実施形態では、遺伝子型またはバイオマーカーは、被験体から得られた試料を核酸増幅アッセイにかけることによって検出されることが、本明細書で開示される。いくつかの例では、増幅アッセイは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ｑＰＣＲ、自己持続性配列複製（ｓｅｌｆ－ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ）、転写増幅系、Ｑ－βレプリカーゼ、ローリングサークル複製、または適切な他の核酸増幅技術を含む。適切な核酸増幅技術は、本明細書で開示される１つ以上の遺伝子リスク変異体を含む核酸配列の領域を増幅するように構成される。いくつかの例では、増幅アッセイはプライマーを必要とする。遺伝子リスク変異体および／または既知のあるいは本明細書で提供される遺伝子の核酸配列は、当業者が遺伝子または遺伝子変異体の任意の部分を増幅するためのプライマーを選択するのに十分である。プライマーとして適したＤＮＡ試料は、例えば、ゲノムＤＮＡ、ゲノムＤＮＡの断片、アダプター配列またはクローン配列にライゲートされたゲノムＤＮＡの断片のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）増幅により得られ得る。当業者は、所望の特異性および最適な増幅特性を有するプライマーを設計するためのコンピュータプログラム、例えば、Ｏｌｉｇｏバージョン７．０ （Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を利用する。制御されたロボットシステムが、核酸を単離および増幅するのに有用であり、使用されてもよい。

いくつかの実施形態では、被験体のバイオマーカーまたは遺伝子型を検出することは、被験体の生体試料から得られた遺伝子材料を配列決定することを含む。配列決定は、一分子リアルタイム（ＳＭＲＴ）シーケンシング、ポロニーシーケンシング、ライゲーションによるシーケンシング、可逆的ターミネーターシーケンシング、陽子検出シーケンシング、イオン半導体シーケンシング、ナノポアシーケンシング、電子シーケンシング、パイロシーケンシング、マクサム・ギルバートシーケンシング、連鎖停止反応（例えば、サンガー）シーケンシング、＋Ｓシーケンシング、または合成によるシーケンシングを含む、任意の適切なシーケンシング技術を用いて実施可能である。配列決定方法には、次世代シーケンシング、例えば、現代のシーケンシング技術、Ｉｌｌｕｍｉｎａシーケンシング（例えば、Ｓｏｌｅｘａ）、Ｒｏｃｈｅ ４５４シーケンシング、Ｉｏｎ ｔｏｒｒｅｎｔシーケンシング、およびＳＯＬｉＤシーケンシングも含まれる。場合によっては、次世代シーケンシングには、ハイスループットシーケンシング方法が含まれる。当業者に利用可能な追加のシーケンシング方法も利用され得る。

いくつかの例では、配列決定されるヌクレオチドの数は、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、１５０、２００、３００、４００、５００、２０００、４０００、６０００、８０００、１００００、２００００、５００００、１０００００、または１０００００を超えるヌクレオチドである。いくつかの例では、配列決定されるヌクレオチドの数は、約１～約１０００００のヌクレオチド、約１～約１００００のヌクレオチド、約１～約１０００のヌクレオチド、約１～約５００のヌクレオチド、約１～約３００のヌクレオチド、約１～約２００のヌクレオチド、約１～約１００のヌクレオチド、約５～約１０００００のヌクレオチド、約５～約１００００のヌクレオチド、約５～約１０００のヌクレオチド、約５～約５００のヌクレオチド、約５～約３００のヌクレオチド、約５～約２００のヌクレオチド、約５～約１００のヌクレオチド、約１０～約１０００００のヌクレオチド、約１０～約１００００のヌクレオチド、約１０～約１０００のヌクレオチド、約１０～約５００のヌクレオチド、約１０～約３００のヌクレオチド、約１０～約２００のヌクレオチド、約１０～約１００のヌクレオチド、約２０～約１０００００のヌクレオチド、約２０～約１００００のヌクレオチド、約２０～約１０００のヌクレオチド、約２０～約５００のヌクレオチド、約２０～約３００のヌクレオチド、約２０～約２００のヌクレオチド、約２０～約１００のヌクレオチド、約３０～約１０００００のヌクレオチド、約３０～約１００００のヌクレオチド、約３０～約１０００のヌクレオチド、約３０～約５００のヌクレオチド、約３０～約３００のヌクレオチド、約３０～約２００のヌクレオチド、約３０～約１００のヌクレオチド、約５０～約１０００００のヌクレオチド、約５０～約１００００のヌクレオチド、約５０～約１０００のヌクレオチド、約５０～約５００のヌクレオチド、約５０～約３００のヌクレオチド、約５０～約２００のヌクレオチド、または約５０～約１００のヌクレオチドの範囲である。

いくつかの実施形態では、被験体から得られた試料において、トランスクリプトームリスクシグネチャ（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃ ｒｉｓｋ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）またはトランスクリプトームリスクプロファイル（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃ ｒｉｓｋ ｐｒｏｆｉｌｅ）を検出するための方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、試料中の２つ以上のバイオマーカーの存在、レベル、または活性は、トランスクリプトームリスクシグネチャもしくはトランスクリプトームリスクプロファイルを構築する標的遺伝子の転写されたあるいは逆転写されたポリヌクレオチドまたはその一部（例えば、ｍＲＮＡ、またはｃＤＮＡ）を検出することによって決定される。本明細書で開示されるものなどのバイオマーカーを検出する任意の適切な方法が、本明細書で開示されるものなどのトランスクリプトームリスクシグネチャあるいはトランスクリプトームリスクプロファイルを検出するために利用され得る。トランスクリプトームリスクシグネチャあるいはトランスクリプトームリスクプロファイルは、バイオマーカーのｍＲＮＡによって、直接または間接的にコード化されたタンパク質生成物を検出する試薬、例えば、本明細書で開示される検出試薬を使用して、タンパク質レベルで検出することができる。

いくつかの実施形態では、遺伝子材料は、被験体から得られた試料、例えば、血液または血清の試料から抽出されることが本明細書で開示される。核酸が抽出されるある実施形態では、核酸は、その後の分析を妨げない任意の技術を使用して抽出される。ある実施形態では、この技術は、エタノール、メタノール、またはイソプロピルアルコールを用いたアルコール沈澱を使用する。ある実施形態では、この技術は、フェノール、クロロホルム、またはそれらの任意の組み合わせを使用する。ある実施形態では、この技術は塩化セシウムを使用する。ある実施形態では、この技術は、ナトリウム、カリウム、または酢酸アンモニウム、あるいはＤＮＡを沈殿させるために一般的に使用される任意の他の塩を使用する。ある実施形態では、この技術は、カラムまたは樹脂ベースの核酸精製スキーム、例えば、一般的に商業的に販売されるものを利用し、１つの非限定的な例は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能なＧｅｎＥｌｕｔｅ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃ ＤＮＡ Ｋｉｔである。ある実施形態では、抽出後、核酸は、その後の分析の前に水、トリス緩衝液、またはＴｒｉｓ－ＥＤＴＡ緩衝液中に保存される。例示的な実施形態では、核酸材料は水中で抽出される。場合によっては、抽出は核酸精製を含まない。ある実施形態では、ＲＮＡは、例えば、酸フェノール／グアニジンイソチオシアナート抽出（ＲＮＡｚｏｌ Ｂ；Ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）、ＲＮｅａｓｙ ＲＮＡ調製キット（Ｑｉａｇｅｎ）またはＰＡＸｇｅｎｅ（ＰｒｅＡｎａｌｙｔｉｘ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用することを含むＲＮＡ抽出技術を使用して、細胞から抽出され得る。

いくつかの実施形態では、被験体から得られた試料おいて標的タンパク質（例えば、バイオマーカー）の存在、非存在、またはレベルを発見する方法は、タンパク質の活性あるいは発現を検出する工程を含む。標的タンパク質は、標的タンパク質に特異的な抗体が利用される抗体ベースのアッセイを使用することにより検出することができる。いくつかの実施形態では、抗体ベースの検出方法は、標的タンパク質の任意の領域に結合する抗体を利用する。例示的な分析法は、酵素結合免疫吸着定量法（ＥＬＩＳＡ）を実施することを含む。ＥＬＩＳＡアッセイは、サンドイッチＥＬＩＳＡまたは直接ＥＬＩＳＡであってもよい。別の例示的な分析法は、単一分子アレイ、例えば、Ｓｉｍｏａを含む。他の例示的な検出方法は、免疫組織化学的検査およびラテラルフローアッセイを含む。標的タンパク質を検出するための追加の例示的な方法としては、限定されないが、ゲル電気泳動、キャピラリー電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、超拡散クロマトグラフィー（ｈｙｐｅｒｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）など、あるいは様々な免疫学的方法、例えば、体液またはゲル内沈降反応、免疫拡散法（単純あるいは二重）、免疫電気泳動法、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、免疫蛍光アッセイ、およびウェスタンブロッティングが挙げられる。いくつかの実施形態では、抗体、または抗体フラグメントは、発現されたタンパク質を検出するためにウェスタンブロットあるいは免疫蛍光法などの方法で使用される。抗体またはタンパク質は、ウェスタンブロットおよび免疫蛍光法のための固体支持体上で固定され得る。適切な固相支持体あるいは固相担体には、抗原または抗体を結合することができる任意の支持体が含まれる。例示的な支持体あるいは担体には、ガラス、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、デキストラン、ナイロン、アミラーゼ、天然および修飾されたセルロース、ポリアクリルアミド、斑糲岩、および磁鉄鉱が含まれる。

場合によっては、標的タンパク質は、標的タンパク質と標的タンパク質の結合パートナーとの間の結合を検出することによって検出することができる。場合によっては、標的タンパク質はＩＬ１８Ｒ１を含む。ＩＬ１８Ｒ１の結合パートナーの非限定的な例としては、ＩＬ１８が挙げられる。タンパク質タンパク質結合の例示的な分析法は、インビボまたはインビトロまたはエクスビボでアッセイを実施することを含む。いくつかの例では、分析法は、共免疫沈降法（ｃｏ－ＩＰ）、プルダウン、架橋タンパク質相互作用解析、標識された輸送タンパク質相互作用解析、またはファーウェスタンブロット解析、例えば、ＦＲＥＴ－ＦＬＩＭを含むＦＲＥＴベースのアッセイ、酵母ツーハイブリッド法、ＢｉＦＣ、あるいはスプリットルシフェラーゼアッセイなどのアッセイを含む。

いくつかの実施形態では、被験体から得られた試料において１つ以上の血清学的マーカーの存在またはレベルを検出する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、１つ以上の血清学的マーカーは、抗サッカロマイセス・セレビシエ抗体（ＡＳＣＡ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）、大腸菌外膜ポリンプロテインＣ（ＯｍｐＣ）、抗Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｒｅｓｔｒｉｃｔａ抗体、抗Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ抗体、抗Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｆｕｒｆｕｒ 抗体、抗Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｇｌｏｂａｓａ抗体、抗Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ａｌｂｉｃａｎｓ抗体、抗ラミナリビオース抗体（ＡＬＣＡ）、抗ｃｈｉｔｏｂｉｏｓｉｄｅ抗体（ＡＣＣＡ）、抗ラミナリン抗体、抗キチン抗体、ｐＡＮＣＡ抗体、抗Ｉ２抗体、および抗Ｃｂｉｒ１フラジェリン抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）、または免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）、免疫グロブリンＤ（ＩｇＤ）、あるいはそれらの組み合わせを含む。本明細書で開示される標的タンパク質またはバイオマーカーを検出するための任意の適切な方法は、血清学的マーカーの存在、非存在、またはレベルを検出するために使用され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の血清学的マーカーの存在またはレベルは、酵素結合免疫吸着定量法（ＥＬＩＳＡ）、単一分子アレイ（Ｓｉｍｏａ）、免疫組織化学的検査、内部転写スペーサー（ＩＴＳ）シーケンシング、またはそれらの任意の組み合わせを使用して検出される。いくつかの実施形態では、ＥＬＩＳＡは白血球ＥＬＩＳＡである。いくつかの実施形態では、ＥＬＩＳＡは好中球ＥＬＩＳＡである。固定された白血球または好中球のＥＬＩＳＡは、Ｓａｘｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｓｕｂｓｅｔ ｏｆ ａｎｔｉｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏ．８６：２；２０２－２１０（Ａｕｇｕｓｔ １９９０）に記載されるものなどの特定の血清学的マーカーの検出に有用である場合がある。いくつかの実施形態では、ＥＬＩＳＡ単位（ＥＵ）は、基準値または参照値の割合を反映する、血清学的マーカーの存在またはレベルの陽性（例えば、血清陽性）を測定するために使用される。いくつかの実施形態では、基準は、対象の血清学的マーカーに対して血清反応陽性であると報告された、よく特徴付けられた患者集団（例えば、被験体が患っているか、または患っていると疑われるのと同じ疾患または疾病である診断される）から得られたプール血清を含む。いくつかの実施形態では、対照値または参照値は、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００ＥＵである。いくつかの例では、四分位数の合計スコアは、例えば、Ｌａｎｄｅｒｓ Ｃ Ｊ，Ｃｏｈａｖｙ Ｏ，Ｍｉｓｒａ Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｌｏｓｓ ｏｆ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｅｖｉｄｅｎｃｅｄ ｂｙ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ａｕｔｏ－ ａｎｄ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｎｔｉｇｅｎｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２００２）１２３：６８９－６９９で報告される方法を使用して計算される。

診断および予後の方法

いくつかの実施形態では、被験体の疾患または疾病を診断する方法が本明細書で開示される。場合によっては、疾患または疾病は、炎症性疾患、線維狭窄性疾患、および／または線維性疾患を含む。炎症性疾患の非限定的な例としては、胃腸管、肝臓、胆嚢、および関節の疾患が挙げられる。場合によっては、炎症性疾患は、ＩＢＤ、ＣＤ、ＵＣ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、または関節リウマチを含む。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は、単独で、あるいは炎症性疾患と組み合わせた、線維症、線維狭窄（ｆｉｂｒｏｓｔｅｎｏｓｉｓ）、または線維性疾患を含む。例示的な線維性疾患はＰＳＣである。いくつかの実施形態では、疾患または疾病のサブタイプが被験体において診断される。ＩＢＤのサブタイプの非限定的な例としては、狭窄疾患、穿通性疾患、狭窄疾患および穿通性疾患、閉塞性疾患、難治性疾患、またはＩＢＤの別の複雑な形態が挙げられる。いくつかの例では、被験体は、１つの疾患または疾病、２つの疾患または疾病、３つの疾患または疾病、あるいはそれ以上の疾患または疾病と診断されるか、または発症すると予測される。

いくつかの実施形態では、被験体の疾患または疾病を診断する方法が本明細書で開示され、上記方法は、（ａ）被験体から試料を得る工程と；（ｂ）上記試料を、１つ以上のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型の存在、非存在、またはレベルを検出するように構成されたアッセイにかける工程と；（ｃ）上記被験体から得られた試料において１つ以上のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型の存在、非存在、またはレベルが検出されることを条件として、上記被験体を上記疾患または疾病と診断する工程と、を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型は、本明細書で開示される１つ以上の方法、キットおよび／または組成物を使用して検出される。いくつかの実施形態では、被験体が疾患または疾病と診断されることを条件として、被験体は、治療上有効な量の本明細書で開示される治療剤および／または追加の薬剤を上記被験体に投与することによって処置される。いくつかの実施形態では、治療剤はＩＬ１８Ｒ１のアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型は、クローン病に関連する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型は、炎症性腸疾患に関連する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型は、潰瘍性大腸炎に関連する。

いくつかの実施形態では、被験体が疾患または疾病を発症するかどうかを予測する方法が本明細書で開示され、上記方法は、（ａ）被験体から試料を得る工程と；（ｂ）上記試料を、１つ以上のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型の存在、非存在、またはレベルを検出するように構成されたアッセイにかける工程と；（ｃ）上記被験体から得られた試料において１つ以上のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型の存在、非存在、またはレベルが検出されることを条件として、上記被験体が疾患または疾病を発症すると予測する工程と、を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型は、本明細書で開示される１つ以上の方法、キットおよび／または組成物を使用して検出される。いくつかの実施形態では、被験体が疾患または疾病を発症すると予測されることを条件として、被験体は、治療上有効な量の本明細書で開示される治療剤および／または追加の薬剤を上記被験体に投与することによって処置される。いくつかの実施形態では、治療剤はＩＬ１８Ｒ１のアンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型は、クローン病に関連する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型は、炎症性腸疾患に関連する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型は、潰瘍性大腸炎に関連する。

いくつかの実施形態では、１つ以上のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型は、図１Ａ～図１ＱＱＱＱＱＱＱで提供されるＳＮＰを含む。いくつかの例では、１つ以上のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型は、表１～５で提供される。いくつかの例では、ＩＬ１８Ｒ１の１つ以上のＳＮＰは、ｒｓ１３００１３２５、ｒｓ１４２０１０１、ｒｓ１２４７９２１０、ｒｓ９５０８８０、ｒｓ１３０２０５５３、ｒｓ１３０１９０８１、ｒｓ１２７１２１４１、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１４２０１０２、ｒｓ１２４６６３８０、ｒｓ１９９７４６７、ｒｓ１５５８６１９、ｒｓ１４２００８８、ｒｓ１２９９９３６４、ｒｓ４１４２１３２、ｒｓ１２９８７９７７、ｒｓ１１６９０４４３、ｒｓ１３６２３５０、ｒｓ１２９９６５０５、ｒｓ８７３０２２、ｒｓ９７４３８９、ｒｓ３７７１１７７、ｒｓ３７３２１２９、ｒｓ１７０２６９７４、ｒｓ６７０６８４４、ｒｓ１３０２０７９３、ｒｓ１１６８５４８０、ｒｓ１５５８６２２、ｒｓ１０１８３３８８、ｒｓ１２７１２１３５、ｒｓ１０１８９７１１、ｒｓ１１６８５４２４、ｒｓ１０１８９２０２、ｒｓ１０１９１９１４、ｒｓ１１１２３９１８、ｒｓ１９６８１７１、ｒｓ６７３３１７４、ｒｓ５９２４７５１１、ｒｓ１５５８６２０、ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ１２９９８５２１、ｒｓ１３０１７４５５、ｒｓ１３６２３４９、ｒｓ１１１２３９２３、ｒｓ１０１９０５５５、ｒｓ１０３５１２７、ｒｓ１７０２７０８７、ｒｓ２０８０２８９、ｒｓ４８５１５７０、ｒｓ１７０２７０６０、ｒｓ１２７１２１４５、ｒｓ１４２００９８、ｒｓ３７３２１２３、ｒｓ２２８７０３４、ｒｓ３８６０４４４、ｒｓ３８２１２０３、ｒｓ５６２５８４７５、ｒｓ２２７０２９８、ｒｓ４８５１００６、ｒｓ６７１０８８５、ｒｓ１５６８６８１、ｒｓ２２４１１１７、ｒｓ１７０２７０３７、ｒｓ２２７０２９７、ｒｓ６７５３７１７、ｒｓ３７５５２７４、ｒｓ１７０２７０７１、ｒｓ６７５００２０、ｒｓ１７０２７００６、ｒｓ１１６８３７００、ｒｓ２０５８６２２、ｒｓ４８５１００７、ｒｓ３７３２１２６、ｒｓ１８０７７８２、ｒｓ１２４６９５０６、ｒｓ４８５１５７５、ｒｓ３７７１１７２、ｒｓ１１４６５６３３、ｒｓ１１３５３５４、ｒｓ１５５８６２７、ｒｓ５５９２７２９２、ｒｓ３７７１１７１、ｒｓ１３０１５７１４、ｒｓ２１６０２０２、ｒｓ５５８８３１２５、ｒｓ２０４１７４０、ｒｓ１０３５１３０、ｒｓ１４２０１０３、ｒｓ６７７２３７４７、ｒｓ６５４３１１６、ｒｓ５５６６４６１８、ｒｓ４８５１００５、ｒｓ１７０２７０５６、ｒｓ１４２００８９、ｒｓ６２１５２６６１、ｒｓ１４２００９５、ｒｓ５６０３００６６、ｒｓ６２１５２７１４、ｒｓ１７６９６３７６、ｒｓ１２１０５８０８、ｒｓ７８２４８６８０、ｒｓ５６１５１０４４、ｒｓ６２１５２６６２、ｒｓ１７６５１４８５、ｒｓ３７７１１７０、ｒｓ１１１２３９２６、ｒｓ７６７２１１３３、ｒｓ４９８８９５５、ｒｓ９８０７９６２、ｒｓ９８０８４５３、ｒｓ１３４２４００６、ｒｓ１１６９５６２７、ｒｓ３７７１１６６、ｒｓ１０１７３１９３、ｒｓ１１４６５５７５、ｒｓ４８５１５６６、ｒｓ９３０８８５７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ６７５１９６７、ｒｓ３７７１１６２、ｒｓ５６３８６５０７、ｒｓ１９９７４６６、ｒｓ１２７１２１４０、および／またはｒｓ１３６２３４８、あるいはそれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰを含む。

疾患または疾病のサブタイプを特徴付ける方法

いくつかの実施形態では、疾患または疾患、あるいは疾患または疾病のサブタイプを特徴付ける方法が、本明細書で開示される。場合によっては、疾患または疾病は、炎症性疾患、線維狭窄性疾患、および／または線維性疾患を含む。炎症性疾患の非限定的な例としては、胃腸管、肝臓、胆嚢、および関節の疾患が挙げられる。場合によっては、炎症性疾患は、ＩＢＤ、ＣＤ、ＵＣ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、または関節リウマチを含む。いくつかの実施形態では、疾患または疾病は、単独で、あるいは炎症性疾患と組み合わせた、線維症、線維狭窄（ｆｉｂｒｏｓｔｅｎｏｓｉｓ）、または線維性疾患を含む。例示的な線維性疾患はＰＳＣである。ＩＢＤのサブタイプの非限定的な例としては、狭窄疾患、穿通性疾患、狭窄疾患および穿通性疾患、閉塞性疾患、難治性疾患、またはＩＢＤの別の複雑な形態が挙げられる。

いくつかの実施形態では、疾患または疾病、あるいは疾患または疾病のサブタイプを特徴付ける方法が本明細書で開示され、上記方法は、（ａ）被験体から試料を得る工程と；（ｂ）上記試料を、１つ以上のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型の存在、非存在、またはレベルを検出するように構成されたアッセイにかける工程と；（ｃ）、前記被験体から得られた試料において１つ以上のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型の存在、非存在、またはレベルが検出されることを条件として、非狭窄と非穿通性、狭窄、および穿通性の少なくとも１つに関連するものとして上記疾患または疾病を特徴付ける工程と、を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型は、本明細書で開示される１つ以上の方法、キットおよび／または組成物を使用して検出される。いくつかの実施形態では、被験体の疾患または疾病が、非狭窄と非穿通性、狭窄、および穿通性の少なくとも１つに関連するものとして特徴付けられることを条件として、被験体は、治療上有効な量の本明細書で開示される治療剤および／または追加の薬剤を上記被験体に投与することによって処置される。いくつかの実施形態では、治療剤はＩＬ１８Ｒ１のモジュレーターを含む。

いくつかの実施形態では、疾患または疾病、あるいは疾患または疾病のサブタイプを特徴付ける方法が本明細書で開示され、上記方法は、（ａ）被験体から試料を得る工程と；（ｂ）上記試料を、１つ以上のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型の存在、非存在、またはレベルを検出するように構成されたアッセイにかける工程と；（ｃ）上記被験体から得られた試料において１つ以上のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型の存在、非存在、またはレベルが検出されることを条件として、回腸、腸の回腸結腸領域、または結腸に限局される非狭窄と非穿通性、狭窄、および穿通性の少なくとも１つに関連するものとして上記疾患または疾病を特徴付ける工程と、を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型は、本明細書で開示される１つ以上の方法、キット、および／または組成物を使用して検出される。いくつかの実施形態では、被験体の疾患または疾病が、回腸、腸の回腸結腸領域、または結腸に限局される非狭窄と非穿通性、狭窄、および穿通性の少なくとも１つに関連するものとして特徴付けられることを条件として、被験体は、治療上有効な量の本明細書で開示される治療剤および／または追加の薬剤を被験体に投与することによって処置される。いくつかの実施形態では、治療剤はＩＬ１８Ｒ１のモジュレーターを含む。

いくつかの実施形態では、疾患または疾病、あるいは疾患または疾病のサブタイプを特徴付ける方法が本明細書で開示され、上記方法は、（ａ）被験体から試料を得る工程と；（ｂ）上記試料を、１つ以上のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型の存在、非存在、またはレベルを検出するように構成されたアッセイにかける工程と；（ｃ）上記被験体から得られた試料において１つ以上のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型の存在、非存在、またはレベルが検出されることを条件として、回腸のパネート細胞の形態異常に関連するものとして上記疾患または疾病を特徴付ける工程と、を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型は、本明細書で開示される１つ以上の方法、キット、および／または組成物を使用して検出される。いくつかの実施形態では、被験体の疾患または疾病が回腸のパネート細胞の形態異常に関連するものとして特徴付けられることを条件として、上記被験体は、治療上有効な量の本明細書で開示される治療剤および／または追加の薬剤を被験体に投与することによって処置される。いくつかの実施形態では、治療剤はＩＬ１８Ｒ１のモジュレーターを含む。

いくつかの実施形態では、１つ以上のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型は、図１Ａ～図１ＱＱＱＱＱＱＱで提供されるＳＮＰを含む。いくつかの例では、１つ以上のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型は、表１～５で提供される。いくつかの例では、ＩＬ１８Ｒ１の１つ以上のＳＮＰは、ｒｓ１３００１３２５、ｒｓ１４２０１０１、ｒｓ１２４７９２１０、ｒｓ９５０８８０、ｒｓ１３０２０５５３、ｒｓ１３０１９０８１、ｒｓ１２７１２１４１、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１４２０１０２、ｒｓ１２４６６３８０、ｒｓ１９９７４６７、ｒｓ１５５８６１９、ｒｓ１４２００８８、ｒｓ１２９９９３６４、ｒｓ４１４２１３２、ｒｓ１２９８７９７７、ｒｓ１１６９０４４３、ｒｓ１３６２３５０、ｒｓ１２９９６５０５、ｒｓ８７３０２２、ｒｓ９７４３８９、ｒｓ３７７１１７７、ｒｓ３７３２１２９、ｒｓ１７０２６９７４、ｒｓ６７０６８４４、ｒｓ１３０２０７９３、ｒｓ１１６８５４８０、ｒｓ１５５８６２２、ｒｓ１０１８３３８８、ｒｓ１２７１２１３５、ｒｓ１０１８９７１１、ｒｓ１１６８５４２４、ｒｓ１０１８９２０２、ｒｓ１０１９１９１４、ｒｓ１１１２３９１８、ｒｓ１９６８１７１、ｒｓ６７３３１７４、ｒｓ５９２４７５１１、ｒｓ１５５８６２０、ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ１２９９８５２１、ｒｓ１３０１７４５５、ｒｓ１３６２３４９、ｒｓ１１１２３９２３、ｒｓ１０１９０５５５、ｒｓ１０３５１２７、ｒｓ１７０２７０８７、ｒｓ２０８０２８９、ｒｓ４８５１５７０、ｒｓ１７０２７０６０、ｒｓ１２７１２１４５、ｒｓ１４２００９８、ｒｓ３７３２１２３、ｒｓ２２８７０３４、ｒｓ３８６０４４４、ｒｓ３８２１２０３、ｒｓ５６２５８４７５、ｒｓ２２７０２９８、ｒｓ４８５１００６、ｒｓ６７１０８８５、ｒｓ１５６８６８１、ｒｓ２２４１１１７、ｒｓ１７０２７０３７、ｒｓ２２７０２９７、ｒｓ６７５３７１７、ｒｓ３７５５２７４、ｒｓ１７０２７０７１、ｒｓ６７５００２０、ｒｓ１７０２７００６、ｒｓ１１６８３７００、ｒｓ２０５８６２２、ｒｓ４８５１００７、ｒｓ３７３２１２６、ｒｓ１８０７７８２、ｒｓ１２４６９５０６、ｒｓ４８５１５７５、ｒｓ３７７１１７２、ｒｓ１１４６５６３３、ｒｓ１１３５３５４、ｒｓ１５５８６２７、ｒｓ５５９２７２９２、ｒｓ３７７１１７１、ｒｓ１３０１５７１４、ｒｓ２１６０２０２、ｒｓ５５８８３１２５、ｒｓ２０４１７４０、ｒｓ１０３５１３０、ｒｓ１４２０１０３、ｒｓ６７７２３７４７、ｒｓ６５４３１１６、ｒｓ５５６６４６１８、ｒｓ４８５１００５、ｒｓ１７０２７０５６、ｒｓ１４２００８９、ｒｓ６２１５２６６１、ｒｓ１４２００９５、ｒｓ５６０３００６６、ｒｓ６２１５２７１４、ｒｓ１７６９６３７６、ｒｓ１２１０５８０８、ｒｓ７８２４８６８０、ｒｓ５６１５１０４４、ｒｓ６２１５２６６２、ｒｓ１７６５１４８５、ｒｓ３７７１１７０、ｒｓ１１１２３９２６、ｒｓ７６７２１１３３、ｒｓ４９８８９５５、ｒｓ９８０７９６２、ｒｓ９８０８４５３、ｒｓ１３４２４００６、ｒｓ１１６９５６２７、ｒｓ３７７１１６６、ｒｓ１０１７３１９３、ｒｓ１１４６５５７５、ｒｓ４８５１５６６、ｒｓ９３０８８５７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ６７５１９６７、ｒｓ３７７１１６２、ｒｓ５６３８６５０７、ｒｓ１９９７４６６、ｒｓ１２７１２１４０、および／またはｒｓ１３６２３４８、あるいはそれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰを含む。

処置法

いくつかの実施形態では、被験体の疾患または疾病、あるいは上記疾患または疾病の症状を処置するための方法が本明細書で開示され、上記方法は、治療上有効な量の１つ以上の治療剤を上記被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の治療剤が単独で被験体に投与される（例えば、独立型治療）。いくつかの実施形態では、１つ以上の治療剤が追加の薬剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、治療剤は、疾患または疾病のための一次治療である。いくつかの実施形態では、治療剤は、疾患または疾病のための、二次治療、三次治療、または四次治療である。

治療剤

いくつかの実施形態では、本明細書で開示される疾患または疾病、あるいは上記疾患または疾病の症状の処置に有用な治療剤が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、治療剤は、インターロイキン１８受容体１（ＩＬ１８Ｒ１）のモジュレーター、アゴニスト、および／またはアンタゴニストを含む。

本明細書で開示される方法は、治療剤またはその使用を含む、および／または利用する場合があり、ここで、治療剤は、ＩＬ１８Ｒ１の発現および／または活性を修飾するのに有効である（例えば、ＩＬ１８Ｒ１のモジュレーター）。ＩＬ１８Ｒ１の発現および／または活性を修飾する治療剤はまた、本明細書でＩＬ１８Ｒ１標的化薬剤と呼ばれる場合がある。代替的にあるいは追加的に、本明細書で開示される組成物、キット、および方法は、治療剤またはその使用を含む、および／または利用する場合があり、ここで、上記治療剤は、ＩＬ１８Ｒ１に関与する経路の上流あるいは下流で機能するタンパク質の発現および／または活性を修飾する。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１のモジュレーターは、被験体におけるＩＬ１８Ｒ１の活性または発現を増加させるか、または活性化するのに有効である（例えば、アゴニストまたは部分アゴニスト）。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現を低下または減少させるのに有効である（例えば、アンタゴニストあるいは部分アンタゴニスト）。

いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１モジュレーターは、抗体、抗原結合性フラグメント、ＲＮＡ阻害剤（ＲＮＡｉ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、ペプチド模倣薬、小分子、またはアプタマーである。

いくつかの例では、治療剤はＩＬ１８Ｒ１のアンタゴニストである。いくつかの例では、アンタゴニストはインバースアゴニストとして機能する。いくつかの例では、治療剤は、ＩＬ１８Ｒ１のアロステリックモジュレーターである。本明細書で開示される方法は、ＩＬ１８Ｒ１標的化剤を単独で投与する工程を含み得る。他の例では、本明細書で開示される方法は、本明細書で開示される別の治療剤、栄養ベースの治療、性質ベースの治療、食事ベースの治療、あるいはそれらの組み合わせとともに、ＩＬ１８Ｒ１標的化剤を投与する工程を含み得る。

いくつかの例では、被験体は、ＩＬ１８Ｒ１の発現の増加に関連するか、またはＩＬ１８Ｒ１の発現の増加を引き起こすＳＮＰを有する。いくつかの例では、被験体は、ＩＬ１８Ｒ１の活性の増加に関連するか、またはＩＬ１８Ｒ１の活性の増加を引き起こすＳＮＰを有する。いくつかの例では、ＳＮＰは、ＩＬ１８Ｒ１の発現の増加に関連するか、またはＩＬ１８Ｒ１の発現を引き起こす。いくつかの例では、ＳＮＰは、ＩＬ１８Ｒ１の活性の増加に関連するか、またはＩＬ１８Ｒ１の活性を引き起こす。これらの例では、ＩＬ１８Ｒ１活性を正常なレベル、例えば、対象のＩＢＤを有していない人のレベルに戻すためにＩＬ１８Ｒ１アンタゴニストを使用することは適切な場合がある。

いくつかの例では、被験体は、ＩＬ１８Ｒ１の発現の減少に関連するか、またはＩＬ１８Ｒ１の発現の減少を引き起こすＳＮＰを有する。いくつかの例では、被験体は、ＩＬ１８Ｒ１の活性の減少に関連するか、またはＩＬ１８Ｒ１の活性の減少を引き起こすＳＮＰを有する。いくつかの例では、ＳＮＰは、ＩＬ１８Ｒ１の発現の減少に関連するか、またはＩＬ１８Ｒ１の発現の減少を引き起こす。いくつかの例では、ＳＮＰは、ＩＬ１８Ｒ１の活性の減少に関連するか、またはＩＬ１８Ｒ１の活性の減少を引き起こす。これらの例では、ＩＬ１８Ｒ１活性を正常なレベル、例えば、対象のＩＢＤを有していないヒトのレベルに戻すためにＩＬ１８Ｒ１アゴニストを使用することは適切な場合がある。

いくつかの例では、治療剤は小分子薬物である。非限定的な例として、小分子薬物は化合物であり得る。いくつかの例では、治療剤は、大分子薬物である。大分子薬物は通常、ペプチドまたは核酸を含む。非限定的な例として、大分子薬物は、抗体または抗原結合抗体フラグメントを含み得る。いくつかの例では、治療剤は小分子および大分子を含む。非限定的な例として、治療剤は抗体薬物コンジュゲートを含み得る。

いくつかの例では、治療剤はＩＬ１８Ｒ１に結合する小分子である。いくつかの例では、ＩＬ１８Ｒ１に結合する小分子はＩＬ１８Ｒ１アゴニストである。いくつかの例では、ＩＬ１８Ｒ１に結合する小分子はＩＬ１８Ｒ１部分アゴニストである。いくつかの例では、ＩＬ１８Ｒ１に結合する小分子はＩＬ１８Ｒ１アンタゴニストである。いくつかの例では、ＩＬ１８Ｒ１に結合する小分子はＩＬ１８Ｒ１部分アゴニストである。

いくつかの例では、治療剤はＩＬ１８Ｒ１結合タンパク質のモジュレーターである。例えば、治療剤はＩＬ１８のモジュレーターである。いくつかの例では、ＩＬ１８のモジュレーターは、抗体、抗原結合フラグメント、ＲＮＡ阻害剤（ＲＮＡｉ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、ペプチド模倣薬、小分子、またはアプタマーである。

いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１のアゴニストはＩＬ１８Ｒ１ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１ポリペプチドは、ヒトＩＬ１８Ｒ１タンパク質（ｈｕＩＬ１８Ｒ１）、またはそのホモログを含む。いくつかの例では、ポリペプチドは、ＩＬ１８Ｒ１のアンタゴニスト、アゴニスト、またはモジュレーター（例えば、アロステリックモジュレーター、オルソステリックモジュレーター（ｏｒｔｈｏｓｔｅｒｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ））である。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１ポリペプチドは、組換えＩＬ１８Ｒ１ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、組換えｈｕＩＬ１８Ｒ１前駆体タンパク質は、配列番号：８（ＭＮＣＲＥＬＰＬＴＬＷＶＬＩＳＶＳＴＡＥＳＣＴＳＲＰＨＩＴＶＶＥＧＥＰＦＹＬＫＨＣＳＣＳＬＡＨＥＩＥＴＴＴＫＳＷＹＫＳＳＧＳＱＥＨＶＥＬＮＰＲＳＳＳＲＩＡＬＨＤＣＶＬＥＦＷＰＶＥＬＮＤＴＧＳＹＦＦＱＭＫＮＹＴＱＫＷＫＬＮＶＩＲＲＮＫＨＳＣＦＴＥＲＱＶＴＳＫＩＶＥＶＫＫＦＦＱＩＴＣＥＮＳＹＹＱＴＬＶＮＳＴＳＬＹＫＮＣＫＫＬＬＬＥＮＮＫＮＰＴＩＫＫＮＡＥＦＥＤＱＧＹＹＳＣＶＨＦＬＨＨＮＧＫＬＦＮＩＴＫＴＦＮＩＴＩＶＥＤＲＳＮＩＶＰＶＬＬＧＰＫＬＮＨＶＡＶＥＬＧＫＮＶＲＬＮＣＳＡＬＬＮＥＥＤＶＩＹＷＭＦＧＥＥＮＧＳＤＰＮＩＨＥＥＫＥＭＲＩＭＴＰＥＧＫＷＨＡＳＫＶＬＲＩＥＮＩＧＥＳＮＬＮＶＬＹＮＣＴＶＡＳＴＧＧＴＤＴＫＳＦＩＬＶＲＫＡＤＭＡＤＩＰＧＨＶＦＴＲＧＭＩＩＡＶＬＩＬＶＡＶＶＣＬＶＴＶＣＶＩＹＲＶＤＬＶＬＦＹＲＨＬＴＲＲＤＥＴＬＴＤＧＫＴＹＤＡＦＶＳＹＬＫＥＣＲＰＥＮＧＥＥＨＴＦＡＶＥＩＬＰＲＶＬＥＫＨＦＧＹＫＬＣＩＦＥＲＤＶＶＰＧＧＡＶＶＤＥＩＨＳＬＩＥＫＳＲＲＬＩＩＶＬＳＫＳＹＭＳＮＥＶＲＹＥＬＥＳＧＬＨＥＡＬＶＥＲＫＩＫＩＩＬＩＥＦＴＰＶＴＤＦＴＦＬＰＱＳＬＫＬＬＫＳＨＲＶＬＫＷＫＡＤＫＳＬＳＹＮＳＲＦＷＫＮＬＬＹＬＭＰＡＫＴＶＫＰＧＲＤＥＰＥＶＬＰＶＬＳＥＳ）を含み、これはヒトＩＬ１８Ｒ１タンパク質のアミノ酸配列である（ＮＣＢＩ参照配列番号 ＮＰ＿００３８４６．１）。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１ポリペプチドは、組換えＩＬ１８Ｒ１ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ｈｕＩＬ１８Ｒ１は、配列番号：８と約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、または９０％相同性のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、組換えｈｕＩＬ１８Ｒ１前駆体タンパク質は、配列番号：９（ＭＮＣＫＫＬＬＬＥＮＮＫＮＰＴＩＫＫＮＡＥＦＥＤＱＧＹＹＳＣＶＨＦＬＨＨＮＧＫＬＦＮＩＴＫＴＦＮＩＴＩＶＥＤＲＳＮＩＶＰＶＬＬＧＰＫＬＮＨＶＡＶＥＬＧＫＮＶＲＬＮＣＳＡＬＬＮＥＥＤＶＩＹＷＭＦＧＥＥＮＧＳＤＰＮＩＨＥＥＫＥＭＲＩＭＴＰＥＧＫＷＨＡＳＫＶＬＲＩＥＮＩＧＥＳＮＬＮＶＬＹＮＣＴＶＡＳＴＧＧＴＤＴＫＳＦＩＬＶＲＫＤＭＡＤＩＰＧＨＶＦＴＲＧＭＩＩＡＶＬＩＬＶＡＶＶＣＬＶＴＶＣＶＩＹＲＶＤＬＶＬＦＹＲＨＬＴＲＲＤＥＴＬＴＤＧＫＴＹＤＡＦＶＳＹＬＫＥＣＲＰＥＮＧＥＥＨＴＦＡＶＥＩＬＰＲＶＬＥＫＨＦＧＹＫＬＣＩＦＥＲＤＶＶＰＧＧＡＶＶＤＥＩＨＳＬＩＥＫＳＲＲＬＩＩＶＬＳＫＳＹＭＳＮＥＶＲＹＥＬＥＳＧＬＨＥＡＬＶＥＲＫＩＫＩＩＬＩＥＦＴＰＶＴＤＦＴＦＬＰＱＳＬＫＬＬＫＳＨＲＶＬＫＷＫＡＤＫＳＬＳＹＮＳＲＦＷＫＮＬＬＹＬＭＰＡＫＴＶＫＰＧＲＤＥＰＥＶＬＰＶＬＳＥＳ）を含み、これはヒトＩＬ１８Ｒ１のアミノ酸配列である（ＮＣＢＩ参照配列番号 ＮＰ＿００１２６９３２８）。いくつかの実施形態では、ｈｕＩＬ１８Ｒ１は、配列番号：９と約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、または９０％相同性のアミノ酸配列を含む。

いくつかの例では、ＩＬ１８Ｒ１ポリペプチドは切断される。いくつかの例では、切断はＮ末端欠失である。他の例では、切断はＣ末端欠失である。さらなる例では、切断は、Ｎ末端欠失とＣ末端欠失の両方を含む。例えば、切断は、Ｎ末端あるいはＣ末端のいずれか、または、Ｎ末端とＣ末端の両方からの少なくともあるいは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、またはそれ以上の残基の欠失であり得る。場合によっては、ＩＬ１８Ｒ１ポリペプチドは、少なくともあるいは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、またはそれ以上の残基のＮ末端欠失を含む。場合によっては、ＩＬ１８Ｒ１ポリペプチドは、少なくともあるいは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０の残基のＮ末端欠失を含む。場合によっては、ＩＬ１８Ｒ１ポリペプチドは、少なくともあるいは約２の残基のＮ末端欠失を含む。場合によっては、ＩＬ１８Ｒ１ポリペプチドは、少なくともあるいは約３の残基のＮ末端欠失を含む。場合によっては、ＩＬ１８Ｒ１ポリペプチドは、少なくともあるいは約４の残基のＮ末端欠失を含む。場合によっては、ＩＬ１８Ｒ１ポリペプチドは、少なくともあるいは約５の残基のＮ末端欠失を含む。場合によっては、ＩＬ１８Ｒ１ポリペプチドは、少なくともあるいは約６の残基のＮ末端欠失を含む。場合によっては、ＩＬ１８Ｒ１ポリペプチドは、少なくともあるいは約７の残基のＮ末端欠失を含む。場合によっては、ＩＬ１８Ｒ１ポリペプチドは、少なくともあるいは約８の残基のＮ末端欠失を含む。場合によっては、ＩＬ１８Ｒ１ポリペプチドは、少なくともあるいは約９の残基のＮ末端欠失を含む。場合によっては、ＩＬ１８Ｒ１ポリペプチドは、少なくともあるいは約１０の残基のＮ末端欠失を含む。

いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１ポリペプチドは、増強された血漿半減期を有する。いくつかの例では、血漿半減期は、野生型ＩＬ１８Ｒ１タンパク質の血漿半減期より少なくとも３０分、４５分、６０分、７５分、または９０分、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１４日、２１日、２８日、３０日、あるいはそれより長い血漿半減期を含む。

いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１ポリペプチドはコンジュゲートである。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１コンジュゲートは、少なくとも１つのアミノ酸と、上記少なくとも１つのｌアミノ酸に結合するコンジュゲートとを含むＩＬ１８Ｒ１ポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのアミノ酸は、Ｎ末端の近位（例えば、Ｎ末端残基の近位）に位置する。例えば、少なくとも１つのアミノ酸は、Ｎ末端からの最初の１０、２０、３０、４０、または５０の残基内に随意に位置する。場合によっては、少なくとも１つのアミノ酸は、Ｎ末端に位置する（つまり、少なくとも１つのアミノ酸は、ＩＬ１８Ｒ１ポリペプチドのＮ末端残基である）。他の実施形態では、少なくとも１つのアミノ酸は、Ｃ末端の近位（例えば、Ｃ末端残基の近位）に位置する。例えば、少なくとも１つのアミノ酸は、Ｃ末端からの最初の１０、２０、３０、４０、または５０の残基内に随意に位置する。場合によっては、少なくとも１つのアミノ酸は、Ｃ末端に位置する（つまり、少なくとも１つのアミノ酸は、ＩＬ１８Ｒ１ポリペプチドのＣ末端残基である）。いくつかの例では、ＩＬ１８Ｒ１コンジュゲートは、本明細書に記載される半減期などの増強された血漿半減期を有する。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１コンジュゲートは機能的に活性である（例えば、活性を維持する）。いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１コンジュゲートは機能的に活性ではない（例えば、活性を欠いている）。いくつかの実施形態では、コンジュゲート部分は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むポリマーを含む。

いくつかの実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１ポリペプチドは、第２のポリペプチドと融合される。いくつかの実施形態では、第２のポリペプチドは、ＩＬ１８Ｒ１ポリペプチドの血漿半減期と比べて長い血漿半減期を有するポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、第２のポリペプチドは、抗体または抗体フラグメントを含む。いくつかの実施形態では、抗体または抗体フラグメントは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ４、ＩｇＧ３、またはＩｇＥを含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧはＦｃである。いくつかの実施形態では、ＩｇＧＦｃはヒトである。いくつかの例では、長い血漿半減期のポリペプチドは、ＨＳＡ、トランスフェリン、ＩｇＡ単量体、レチノール結合タンパク質、Ｈ因子、ＸＩＩＩ因子、Ｃ反応性タンパク質、ＩＸ因子、フィブリノゲン、ＩＦＮα、および五量体ＩｇＭ、ＩＬ－２、またはチログロブリンを含む。

投与量および投与経路

一般に、本明細書で開示される方法は、経口投与により治療剤を投与する工程を含む。しかし、いくつかの例では、方法は、腹腔内注射により治療剤を投与する工程を含む。いくつかの例では、方法は、肛門坐剤の形態の治療剤を投与する工程を含む。いくつかの例では、方法は、静脈内（「ｉ．ｖ．」）投与により治療剤を投与する工程を含む。本明細書で開示される治療剤を、他の経路、例えば、皮下注射、筋肉内注射、皮内注射、経皮的注射、経皮投与、鼻腔内投与、リンパ内注射、直腸内投与、胃内投与、または他の適切な非経口投与により投与することもできると考えられる。いくつかの実施形態では、損傷または炎症の部位により近い局所送達のための経路は、全身的経路よりも好ましい。治療剤を投与する経路、投与量、時点、および期間は調節されてもよい。いくつかの実施形態では、治療剤の投与は、疾患または疾病の急性症状と慢性症状のいずれか、あるいはその両方の発症前、もしくは発症後である。

本明細書で開示される疾患または疾病を予防あるいは処置する治療剤の有効な用量および投与量は、疾患または疾病、もしくは疾患または疾病の症状に関連する、観察された有益な応答によって定義される。有益な応答は、疾患または疾病、あるいは疾患または疾病の症状を予防、緩和、抑止、治癒することを含む（例えば、下痢の軽減、直腸出血の軽減、体重減少の軽減、および腸病変あるいは狭窄の大きさまたは数、線維症あるいは線維化の軽減、線維狭窄の軽減、炎症の軽減）。いくつかの実施形態では、有益な応答は、被験体のバイオマーカー、トランスクリプトームリスクプロファイル（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃ ｒｉｓｋ ｐｒｏｆｉｌｅ）、または腸内マイクロバイオームの存在、レベル、あるいは活性における測定可能な改善を検出することによって測定され得る。「改善」とは、本明細書で使用されるように、正常な個体（例えば、疾患または疾病に苦しんでいない個体）で観察される存在、レベル、または活性へと、存在、レベル、または活性をシフトさせることを指す。治療剤が、治療上有効ではなく、疾患または疾病、あるいは疾患または疾病の症状の十分な緩和をもたらさない例では、投与の用量および／または経路が変更される場合があるか、あるいは、治療剤とともに追加の薬剤が被験体に投与される場合がある。いくつかの実施形態では、治療剤のレジメンが患者で開始されると、その患者はまた第２の処置レジメンから離脱する（ｗｅａｎｅｄ ｏｆｆ）（例えば、段階的な用量減少）。

被験体に投与される適切な用量および投与量は、限定されないが、特定の治療剤、疾患状態および重症度、処置を必要とする被験体の独自性（例えば、体重、性別、年齢）を含む要因によって決定され、および、例えば、投与されている特定の薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含む、症例を取りまく特定の環境に応じて決定され得る。しかし、一般的には、成人の処置に利用される投与量は典型的に、１日当たり０．０１ｍｇ～５０００ｍｇである。一態様では、成人の処置に利用される投与量は、１日当たり約１ｍｇ～約１０００ｍｇである。一実施形態では、所望の投与量は、単回投与で、または、同時に（または、短時間にわたって）あるいは適切な間隔を空けて、例えば、１日当たり２、３、または４回以上の副用量（ｓｕｂ－ｄｏｓｅ）として投与される分割投与で、都合よく提示される。治療剤の経口送達のための有効量の非限定的な例としては、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、好ましくは、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．５ｍｇ～約５０ｍｇが挙げられる。他の例では、経口送達の投与量の有効な量は、１日当たり体重１ｋｇにつき約１ｍｇおよび約１０ｍｇの活物質である。治療剤の静脈内投与のための有効な投与量の非限定的な例は、毎分体重１ｋｇにつき約０．０１～１００ｐｍｏｌの速度を含む。いくつかの実施形態では、剤形中の有効成分の毎日の投与量または有効量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるか、または多くなる。様々な実施形態では、毎日の投与量および単位用量は、限定されないが、使用される治療剤の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の要件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。

いくつかの実施形態では、治療剤の投与は、１時間ごと、２時間に１回、３時間に１回、４時間に１回、５時間に１回、６時間に１回、７時間に１回、８時間に１回、９時間に１回、１０時間に１回、１１時間に１回、１２時間に１回、１３時間に１回、１４時間に１回、１５時間に１回、１６時間に１回、１７時間に１回、１８時間に１回、１９時間に１回、２０時間に１回、２１時間に１回、２２時間に１回、２３時間に１回、１日に１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、７日に１回、８日に１回、９日に１回、１０日に１回、１１日に１回、１２日に１回、１３日に１回、１４日に１回、１５日に１回、１ヶ月に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、４ヶ月に１回、５ヶ月に１回、６ヶ月に１回、７ヶ月に１回、８ヶ月に１回、９ヶ月に１回、１０ヶ月に１回、１１ヶ月に１回、１年に１回、２年に１回、３年に１回、４年に１回、または５年に１回、あるいは１０年に１回である。有効な投与量の範囲は、被験体の処置に対する応答に基づいて調節されることがある。いくつかの投与経路は、他の経路よりも高濃度の有効な量の治療剤を必要とする。

患者の状態が改善しない特定の実施形態では、治療剤の投与が、患者の疾患または疾病の症状を寛解するか、そうでなければ抑制または制限するために、医師の裁量で、慢性的に、すなわち、患者の一生涯を含む長期間にわたって施される。患者の疾状が改善される特定の実施形態では、投与される治療剤の用量は、一時的に減らされるか、または一定期間（すなわち、休薬期間）にわたって一時的に中止されることもある。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日を超えるなど、２日～１年の間である。休薬期間中の用量の減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む、ほんの一例として、１０％～１００％である。特定の実施形態では、投与される薬物の用量は、一時的に減らされるか、または特定の期間にわたって一時的に中止されてもよい（つまり、「薬物転用（ｄｒｕｇ ｄｉｖｅｒｓｉｏｎ）」）。特定の実施形態では、薬剤転用の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日を超えるなど、２日～１年間の間である。薬剤転用中の用量の減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％など、１０％～１００％の間である。適切な期間後、正常な投薬スケジュールに随意に戻される。

いくつかの実施形態では、一旦患者の症状が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、特定の実施形態では、投与の用量または頻度、またはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害、または疾病が保持されるレベルまで減らされる。しかし、ある実施形態では、患者は、症状が再発すると、長期間にわたって断続的な処置を必要とする。

こうした治療レジメンの毒性および治療の有効性は、限定されないが、ＬＤ５０とＥＤ５０の決定を含む、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これは、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表される。ある実施形態では、細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用するための治療上有効な毎日の投与量範囲および／または治療上有効な単位用量の製剤で使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される治療剤の毎日の投与量は、最小限の毒性を有するＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。ある実施形態では、毎日の投与量範囲および／または単位用量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動する。

追加の治療剤

治療剤は、単独で、または追加の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。場合によっては、「追加の治療剤」は、本明細書で使用されるように、単独で投与される。複数の治療剤は、一緒にまたは順次に投与されてもよい。併用療法は、同じ日に投与されてもよいし、１以上の日数、数週間、数か月、または数年の間隔をあけて投与されてもよい。場合によっては、被験体が一次治療、例えば、ＴＮＦ阻害剤に応答しないと決定される場合、本明細書で提供される治療剤が投与される。そのような決定は、一次治療による処置を行い、疾患状態をモニタリングし、および／または被験体が一次治療に応答しないという診断的決定をなすことにより、行うことができる。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、抗ＴＮＦ治療、例えば、抗ＴＮＦα治療を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、抗ＴＮＦ治療に対する二次処置を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、免疫抑制剤、または免疫系の強度を抑制するか、あるいは減少させる薬物のクラスを含む。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は抗体である。免疫抑制剤治療剤の非限定的な例としては、ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標）（ウステキヌマブ）アザチオプリン（ＡＺＡ）、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、メトトレキセート、シクロスポリンＡ．（ＣｓＡ）が挙げられる。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、選択的抗炎症薬、または身体中の炎症促進性分子を特異的に標的とする薬物のクラスを含む。いくつかの実施形態では、抗炎症薬は抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗炎症薬は小分子を含む。抗炎症薬の非限定的な例としては、ＥＮＴＹＶＩＯ（ベドリズマブ）、コルチコステロイド、アミノサリチル酸、メサラミン、バルサラジド（Ｃｏｌａｚａｌ）、およびオルサラジン（Ｄｉｐｅｎｔｕｍ）が挙げられる。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は幹細胞治療を含む。幹細胞治療は、胚性幹細胞または体性幹細胞であってもよい。幹細胞は、ドナー（同種異系）から単離され得るか、または被験体（自己由来）から単離され得る。幹細胞は、拡大した脂肪由来の幹細胞（ｅＡＳＣ）、造血幹細胞（ＨＳＣ）、間葉系幹（間質性）細胞（ＭＳＣ）、または被験体の細胞に由来した人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）であってもよい。いくつかの実施形態では、治療剤は、Ｃｘ６０１／Ａｌｏｆｉｓｅｌ（登録商標）（ｄａｒｖａｄｓｔｒｏｃｅｌ）を含む。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は小分子を含む。小分子は、炎症性疾患または炎症性疾病、線維狭窄性疾患あるいは線維性疾患を処置するために使用されてもよい。小分子の非限定的な例としては、Ｏｔｅｚｌａ（登録商標）（アプレミラスト）、アリカホルセン、またはオザニモド（ＲＰＣ－１０６３）が挙げられる。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、炎症性疾患、線維性疾患、線維狭窄性疾患の病因に関連付けられる遺伝子からのＴＬ１Ａ、ＪＡＫ１、ＧＰＲ３５、ＡＤＣＹ７、ＩＦＮＧ、ＴＮＦＳＦ８、ＰＦＫＦＢ３、ＳＫＡＰ２ ＧＰＲ６５、ＳＰＲＥＤ２、ＩＬ１８ＲＡＰ、ＧＳＤＭＢ、および遺伝子発現産物のアゴニストを含む。治療剤は、炎症性疾患、線維性疾患、線維狭窄性疾患の病因に関連付けられる遺伝子からのＴＬ１Ａ、ＪＡＫ１、ＧＰＲ３５、ＡＤＣＹ７、ＩＦＮＧ、ＴＮＦＳＦ８、ＰＦＫＦＢ３、ＳＫＡＰ２ ＧＰＲ６５、ＳＰＲＥＤ２、ＩＬ１８ＲＡＰ、ＧＳＤＭＢ、および遺伝子発現産物のアロステリックモジュレーターであり得る。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤はアンタゴニストを含む。アンタゴニストは、炎症性疾患、線維性疾患、線維狭窄性疾患の病因に関連付けられる遺伝子からのＴＬ１Ａ、ＪＡＫ１、ＧＰＲ３５、ＡＤＣＹ７、ＩＦＮＧ、ＴＮＦＳＦ８、ＰＦＫＦＢ３、ＳＫＡＰ２ ＧＰＲ６５、ＳＰＲＥＤ２、ＩＬ１８Ｒ１、ＧＳＤＭＢ、および遺伝子発現産物の活性の阻害剤または発現を含み得る。ＪＡＫ１阻害剤の非限定的な例としては、ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、Ｓ－ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、バリシチニブ（ＬＹ３００９１０４、ＩＮＣＢ０２８０５０）、フィルゴチニブ（ＧＬＰＧ０６３４）、モメロチニブ（ＣＹＴ３８７）、セルデュラチニブ（Ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ）（ＰＲＴ０６２０７０、ＰＲＴ２０７０）、ＬＹ２７８４５４４、ＮＶＰ－ＢＳＫ８０５、２ＨＣｌ、トファシチニブ（ＣＰ－６９０５５０、タソシチニブ（Ｔａｓｏｃｉｔｉｎｉｂ））、ＸＬ０１９、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、またはＺＭ ３９９２３ ＨＣｌが挙げられる。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＴＬ１Ａの発現または活性の阻害剤を含む。場合によっては、ＴＬ１Ａの発現または活性の阻害剤は、ＴＬ１Ａ－ＤＲ３結合を阻害するのに有効である。いくつかの実施形態では、ＴＬ１Ａの発現または活性の阻害剤は、ＴＬ１Ａのアロステリックモジュレーターを含む。ＴＬ１Ａのアロステリックモジュレーターは、ＤＲ３に対するＴＬ１Ａの効果、または、ＴＬ１ＡあるいはＤＲ３に対するＴＲ６／ＤｃＲ３の効果に間接的に影響を及ぼす場合がある。ＴＬ１Ａの発現または活性の阻害剤は、直接的な阻害剤または間接的な阻害剤であってもよい。ＴＬ１Ａ発現の阻害剤の非限定的な例としては、ＲＮＡからタンパク質へのＴＬ１Ａ翻訳阻害剤、ＴＮＦＳＦ１５ ｍＲＮＡ（ｍｉＲＮＡあるいはｓｉＲＮＡなど）を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、エピジェネティック編集（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｅｄｉｔｉｎｇ）（ＴＮＦＳＦ１５のＤＮＡ結合ドメインの標的化、あるいはヒストンテールおよび／またはＤＮＡ分子の翻訳後修飾）が挙げられる。ＴＬ１Ａ活性の阻害剤の非限定的な例としては、ＴＬ１Ａ受容体に対するアンタゴニスト、（ＤＲ３およびＴＲ６／ＤｃＲ３）、ＴＬ１Ａ抗原に対するアンタゴニスト、およびＴＬ１Ａ媒介性疾患に関与する遺伝子発現産物に対するアンタゴニストが挙げられる。本明細書で開示されるアンタゴニストとしては、限定されないが、抗ＴＬ１Ａ抗体、抗ＴＬ１Ａ結合抗体フラグメント、または小分子が挙げられ得る。小分子は、ＴＬ１ＡまたはＤＲ３に結合する小分子であってもよい。抗ＴＬ１Ａ抗体は、モノクローナルまたはポリクローナルであってもよい。抗ＴＬ１Ａ抗体は、ヒト化されてもよいし、キメラであってもよい。抗ＴＬ１Ａ抗体は融合タンパク質であってもよい。抗ＴＬ１Ａ抗体は、遮断抗ＴＬ１Ａ抗体（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ａｎｔｉ－ＴＬ１Ａ ａｎｔｉｂｏｄｙ）であってもよい。遮断抗体は、２つのタンパク質間、例えば、リガンドとその受容体との間の結合を遮断する。したがって、ＴＬ１Ａ遮断抗体には、ＤＲ３またはＴＲ６／ＤｃＲ３受容体にＴＬ１Ａが結合するのを防ぐ抗体が含まれる。非限定的な例では、ＴＬ１Ａ遮断抗体はＤＲ３に結合する。別の例では、ＴＬ１Ａ遮断抗体はＤｃＲ３に結合する。場合によっては、ＴＬ１Ａ抗体は、ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗ＴＬ１Ａ抗体である。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＣＤ３０Ｌの発現または活性の阻害剤を含む。ＣＤ３０Ｌの発現または活性の阻害剤は、直接的な阻害剤または間接的な阻害剤であってもよい。ＣＤ３０Ｌの発現の阻害剤の非限定的な例としては、ＲＮＡからタンパク質へのＴＬ１Ａ翻訳阻害剤、ｍＲＮＡ（ｍｉＲＮＡあるいはｓｉＲＮＡ）を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、エピジェネティック編集（ＣＤ３０ＬのＤＮＡ結合ドメインの標的化、あるいはヒストンテールおよび／またはＤＮＡ分子の翻訳後修飾）が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＣＤ３０Ｌ阻害剤は抗ＣＤ３０Ｌ抗体である。抗ＣＤ３０Ｌ抗体は、モノクローナルまたはポリクローナルであってもよい。抗ＣＤ３０Ｌ抗体は、ヒト化されてもよいし、キメラであってもよい。

いくつかの例では、追加の治療剤は、ＣＡＲＤ９の活性または発現を調節する活性薬剤を被験体に投与する工程を含む。様々な実施形態では、ＣＡＲＤ９の活性または発現の阻害剤は、ＣＡＲＤ９抗体、小分子、ＣＡＲＤ９の直接阻害剤、ＣＡＲＤ９の間接阻害剤、ＣＡＲＤ９のアロステリックモジュレーター、抗ＣＡＲＤ９の抗体あるいは抗体フラグメント、Ｒｕｂｉｃｏｎに特異的に結合する抗体あるいは抗体フラグメント、抗Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ Ｍｏｔｉｆ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ６２（ＴＲＩＭ６２）抗体あるいは抗体フラグメント、Ｂ細胞ＣＬＬ／リンパ腫１０（ＢＣＬ１０）に特異的に結合する抗体あるいは抗体フラグメント、ＣＡＲＤ９－Ｒｕｂｉｃｏｎ相互作用の阻害剤、ＣＡＲＤ９－Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ Ｍｏｔｉｆ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ６２（ＴＲＩＭ６２）相互作用の阻害剤、ＣＡＲＤ９Ｂ細胞ＣＬＬ／リンパ腫１０（ＢＣＬ１０）相互作用の阻害剤、ＣＡＲＤ９に特異的に結合する小分子、Ｒｕｂｉｃｏｎに特異的に結合する小分子、Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ Ｍｏｔｉｆ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ６２（ＴＲＩＭ６２）に特異的に結合する小分子、Ｂ細胞ＣＬＬ／リンパ腫１０（ＢＣＬ１０）に特異的に結合する小分子、ＣＡＲＤ９－Ｒｕｂｉｃｏｎ相互作用の阻害剤、ＣＡＲＤ９－Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ Ｍｏｔｉｆ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ６２（ＴＲＩＭ６２）相互作用、Ｂ細胞ＣＬＬ／リンパ腫１０（ＢＣＬ１０）－ＣＡＲＤ９相互作用の阻害剤、またはそれらの組み合わせが挙げられる。他のいくつかの実施形態では、ＣＡＲＤ９の活性または発現の阻害剤は、小分子阻害剤であるＢＲＤ５５２９、ＢＲＤ４２０３、ＢＲＤ８９９１、ＢＲＤ４０９８、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲＤ９抗体は、総ＣＡＲＤ９タンパク質を認識する。他の実施形態では、ＣＡＲＤ９抗体は、総ＣＡＲＤ９タンパク質の９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、または１０％を認識する。いくつかの実施形態では、ＣＡＲＤ９のモジュレーターは幹細胞治療を含む。幹細胞治療は、胚性幹細胞または体性幹細胞であってもよい。幹細胞は、ドナー（同種異系）から単離され得るか、または被験体（自己由来）から単離され得る。幹細胞は、拡大した脂肪由来の幹細胞（ｅＡＳＣ）、造血幹細胞（ＨＳＣ）、間葉系幹（間質性）細胞（ＭＳＣ）、または被験体の細胞に由来した人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）であってもよい。

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、抗体または抗体フラグメント、小分子、アロステリックモジュレーター、アゴニスト、アンタゴニスト、デクチン１Ａの直接モジュレーター、デクチン１Ａの間接モジュレーター、またはそれらの組み合わせを被験体に投与することを含む。他の実施形態では、処置は、Ｃ型レクチン様受容体の阻害剤である。様々な実施形態では、アゴニストは可溶性β－グルカンアンタゴニストラミナリンである。様々な他の実施形態では、アンタゴニストは、可溶性β－グルカンアンタゴニストラミナリンである。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｃ型レクチン様受容体に結合する。いくつかの実施形態では、デクチン１抗体は、総デクチン１タンパク質を認識する。他の実施形態では、デクチン１抗体は、総デクチン１Ａタンパク質の９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、または１０％を認識する。いくつかの実施形態では、デクチン１Ａのモジュレーターは幹細胞治療を含む。幹細胞治療は、胚性幹細胞または体性幹細胞であってもよい。幹細胞は、ドナー（同種異系）から単離され得るか、または被験体（自己由来）から単離され得る。幹細胞は、拡大した脂肪由来の幹細胞（ｅＡＳＣ）、造血幹細胞（ＨＳＣ）、間葉系幹（間質性）細胞（ＭＳＣ）、または被験体の細胞に由来した人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）であってもよい。

いくつかの例では、追加の治療剤は、抗真菌剤を被験体に投与することを含む。いくつかの例では、抗真菌剤は、真菌の増殖を阻害する活性薬剤を含む。いくつかの例では、抗真菌剤は、真菌を死滅させる活性薬剤を含む。いくつかの実施形態では、抗真菌剤は、ポリエン、アゾール、エキノカンディン、フルシトシン、アリルアミン、トルナフテート、またはグリセオフルビン、あるいはそれらの組み合わせを含む。他の実施形態では、アゾールは、トリアゾール、イミダゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾール、オキシコナゾール、ミコナゾール、エコナゾール、チオコナゾール、ボリコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、プラミコナゾール、ラブコナゾール、またはポサコナゾールを含む。他のいくつかの実施形態では、ポリエンは、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、またはナタマイシンを含む。さらに他の実施形態では、エキノカンディンは、カスポファンギン、アニデュラファンギン、またはミカファンギンを含む。様々な他の実施形態では、アリルアミンは、ナフチフィンまたはテルビナフィンを含む。

医薬組成物

医薬組成物は、本明細書で使用されるように、治療剤と、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色料、希釈剤、可溶化剤、加湿剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、またはそれらの１以上の組み合わせなどの他の化学成分（すなわち、薬学的に許容可能な不活性成分）との混合物を指す。随意に、組成物は、本明細書で議論される２つ以上の治療剤（例えば、１つ以上の治療剤および１つ以上の追加の薬剤）を含む。本明細書で提供される治療法または使用を実施する際に、治療上有効な量の本明細書に記載される治療剤は、医薬組成物中で、処置される疾患、障害、または疾病、例えば、炎症性疾患、線維狭窄性疾患、および／または線維性疾患を有する哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。治療上有効な量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される治療剤の力価、および他の要因に応じて変化する。治療剤は、単独で使用されるか、または、混合物の成分としての１つ以上の治療剤と組合わせて使用される。

本明細書に記載される医薬製剤は、限定されないが、静脈内、動脈内、経口、非経口、頬側、局所的、経皮的、直腸、筋肉内、皮下、骨内、経粘膜的、吸入、または腹腔内の投与経路を含む、適切な投与経路によって被験体に投与される。本明細書に記載される医薬製剤としては、限定されないが、水性液分散、自己乳化分散液、固溶体、リポソーム分散剤、エアゾール剤、固体剤形、粉末、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶解製剤、錠剤、カプセル、丸剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、および即時性かつ制御性の混合型放出製剤が挙げられる。

治療剤を含む医薬組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、封入、包括、または圧縮のプロセスの手段によってなど、従来の方法で製造され得る。

医薬組成物は、遊離酸形態または遊離塩基形態で、または、薬学的に許容可能な塩の形態で、有効成分として少なくとも治療剤を含む場合がある。さらに、本明細書に記載される方法および医薬組成物は、Ｎ－オキシド（適切な場合）、結晶形態、アモルファス相、ならびに同じタイプの活性を有するこれら化合物の活性代謝物の使用を含む。いくつかの実施形態では、治療剤は、非溶媒和形態で、あるいは、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を含む溶媒和形態で存在する。治療剤の溶媒和形態も本明細書で開示されるとみなされる。

いくつかの実施形態では、治療剤は互変異性体として存在する。すべての互変異性体は、本明細書に示される薬剤の範囲内に含まれる。したがって、治療剤またはその塩は互変異性の現象を示すことが理解され、この互変異性の現象により、２つの化学化合物は、水素原子がいずれかと共有結合する２つの原子間でその水素原子を交換することによって、容易な相互転換が可能である。互変異性化合物が互いに対して平衡移動状態で存在するため、こうした化合物は、同じ化合物の異なる異性体形態とみなされることもある。

いくつかの実施形態では、治療剤は、エナンチオマー、ジアステレオマー、または他の立体異性体形態として存在する。本明細書で開示される薬剤は、すべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびエピマーの形態、ならびにそれらの混合物を含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される治療剤はプロドラッグとして調製されてもよい。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、状況によっては、親薬物よりも投与が簡単である場合があるため、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与により生体利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはさらに、親薬物よりも医薬組成物中での溶解度が改善されている。プロドラッグの例は、限定されないが、本明細書に記載される治療剤であり、この治療剤は、水溶解度が移動度に有害である細胞膜全体への送達を促進するためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、水溶性が有益である細胞内部に入ると、代謝的に加水分解されて活性実体であるカルボン酸になる。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されて活性部分があらわになる、酸性基に結合した短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）である場合がある。ある実施形態では、インビボ投与後、プロドラッグは、治療剤の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学的に変換される。ある実施形態では、プロドラッグは、１つ以上の工程またはプロセスによって、治療剤の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと酵素的に代謝される。

プロドラッグがインビボで代謝されて本明細書に記載される薬剤が生成される、治療剤のプロドラッグ形態は、請求項の範囲内に含まれる。プロドラッグがインビボで代謝されて本明細書に記載される薬剤が生成される、本明細書に記載される治療剤のプロドラッグ形態は、請求項の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載される治療剤のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグであってもよい。本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、ヒドラゾンがインビボで代謝されて、治療剤が産生される。

ある実施形態では、本明細書で提供される組成物は、微生物活性を阻害する１つ以上の防腐剤を含む。適切な保存剤は、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）およびチオメルサールなどの水銀含有物質；安定した二酸化塩素；ならびに、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および塩化セチルピリジウムなどの四級アンモニウム化合物を含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および他の一般的な安定化剤から恩恵を受け得る。そのような安定化剤の例としては、限定されないが、（ａ）約０．５％～約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％～約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％～約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ～約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％～約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％～約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％～約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェートおよび他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウムおよび亜鉛などの二価カチオン；または（ｎ）これらの組み合わせが挙げられる。

本明細書に記載される医薬組成物は、限定されないが、水性経口分散剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、固体経口剤形、エアロゾル剤、制御放出製剤、速溶解製剤、発泡性製剤、凍結乾燥された製剤、錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠、カプセル、遅延放出製剤、除放製剤、パルス放出製剤、多重微粒子の製剤、および即時性かつ制御性の混合型放出製剤を含む、任意の適切な剤形へと製剤化される。一態様では、本明細書で議論される治療剤、例えば、治療剤は、筋肉内、皮下、または静脈内の注射に適した医薬組成物へと製剤化される。一態様では、筋肉内、皮下、または静脈内の注射に適した製剤は、生理学的に許容可能な滅菌した水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、あるいはエマルション、および滅菌した注射剤または分散剤へと再構築される滅菌した粉末剤を含む。適切な水溶性および非水溶性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホールなど）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、およびエチルオレエートなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することにより、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、界面活性剤を使用することにより、維持することができる。いくつかの実施形態では、皮下注射に適した製剤は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの、添加剤も含有する。微生物増殖の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗真菌剤によって確実にすることができる。場合によっては、砂糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことが望ましい。注射可能な剤形の長期間の吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を使用することによってもたらされ得る。

静脈内の注射または滴下または注入の場合、本明細書に記載される治療剤は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンガー液、または緩衝生理食塩水などの、生理学的に適合性の緩衝液に製剤化される。経粘膜的な投与では、浸透する障壁に適切な浸透剤が製剤中で使用される。こうした浸透剤は一般に、当該技術分野で知られている。他の非経口注射の場合、適切な製剤としては、好ましくは、生理学的に適合性の緩衝液または賦形剤を有する、水溶液または非水溶液が挙げられる。そのような賦形剤は既知である。

非経口的な注射には、ボーラス注射または持続注入が含まれる。注射のための製剤は、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数回用量容器内で、追加の保存剤とともに提示されてもよい。本明細書に記載される医薬組成物は、油性または水性のビヒクル中の無菌の懸濁液、溶液、あるいはエマルジョンとして非経口的な注射に適した形態であってもよく、および、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤を含有していてもよい。一態様では、有効成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、発熱性物質を含まない蒸留水で構成するための粉末形態である。

吸入による投与の場合、治療剤は、エアロゾル、ミスト、または粉末としての使用するために製剤化される。本明細書に記載される医薬組成物は、適切な高圧ガス、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスを用いて、加圧されたパックまたは噴霧器からエアロゾルスプレーの提示形態で都合よく送達される。加圧されたエアロゾルの場合、投与単位は、測定された量を送達するためのバルブを設けることによって決定され得る。ほんの一例として、吸入器または注入器で使用されるゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、本明細書に記載される治療剤と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基材との粉末混合物を含有して製剤化されてもよい。

代表的な鼻腔内の製剤は、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、第５，１１６，８１７号、および第６，３９１，４５２号に記載されている。治療剤を含む製剤は、当該技術分野で知られている、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、フルオロカーボン、および／または他の可溶化剤または分散剤を利用して、生理食塩水中の溶液として調製される。例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｉｘｔｈ Ｅｄ．（１９９５）を参照されたい。好ましくは、これらの組成物および製剤は、適切な無毒の薬学的に許容可能な成分を用いて調製される。これらの成分は、経鼻剤形の調製に熟練した人々に既知であり、これらの一部は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００５で見られ得る。適切な担体の選択は、所望の経鼻剤形の正確な性質、例えば、溶液、懸濁液、軟膏、またはゲルに依存する。経鼻剤形は一般に、有効成分に加えて大量の水を含有している。少量の他の成分、例えば、ｐＨ調節剤、乳化剤、または分散剤、防腐剤、界面活性剤、ゲル化剤、または緩衝剤、および他の安定化剤ならびに可溶化剤が、随意に存在する。好ましくは、経鼻剤形は鼻の分泌物と等張でなければならない。

経口使用される医薬調製物は、１つ以上の固体の賦形剤を本明細書に記載される１つ以上の治療剤と混合し、随意に、結果として得られる混合物を粉砕し、錠剤または糖衣錠コア（ｄｒａｇｅｅ ｃｏｒｅｓ）を得るために、必要に応じて適切な助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理することによって得られる。適切な賦形剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；または、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）あるいはリン酸カルシウムなどの他のものが挙げられる。必要に応じて、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸あるいはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤が添加される。いくつかの実施形態では、識別のために、または、活性な治療剤の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料または色素が錠剤または糖衣錠のコーティングに添加される。

いくつかの実施形態では、治療剤の医薬製剤は、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル、ならびに、ゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールで作られた密閉ソフトカプセルを含む、カプセルの形態である。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または、タルクあるいはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および随意に安定剤と混合された活性成分を含有する。ソフトカプセルにおいて、活性な治療剤は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁される。いくつかの実施形態では、安定剤が添加される。カプセルは、例えば、カプセルの内部に治療剤の製剤のバルク混合を入れることによって調製され得る。いくつかの実施形態では、製剤（非水性の懸濁液および溶液）は、ソフトゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態では、製剤は、ＨＰＭＣを含むカプセルなどの、標準的なゼラチンカプセルまたは非ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態では、製剤は、スプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）カプセルに入れられ、ここで、上記カプセルは、その全体が飲み込まれるか、または開けられてその中身が食事前に食物の上にふりかけられる（ｓｐｒｉｎｋｌｅｄ）。

経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した投与量である。一態様では、固体の経口剤形は、治療剤を、抗酸化剤、芳香剤、および担体物質、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、および希釈剤の１つ以上と混合することによって調製される。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される固体剤形は、錠剤（懸濁錠剤（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｔａｂｌｅｔ）、速溶錠剤、咬合崩壊錠剤（ｂｉｔｅ－ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｔａｂｌｅｔ）、急速崩壊錠剤（ｒａｐｉｄ－ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｔａｂｌｅｔ）、発泡錠剤、またはカプレットを含む）、丸剤、粉末、カプセル、固体の分散剤、固溶体、生体分解可能な剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多微粒子剤形、ビーズ、ペレット剤、顆粒の形態である。他の実施形態では、医薬製剤は粉末の形態である。圧縮錠剤は、上記の製剤のバルク混合を圧縮することにより調製される固体剤形である。様々な実施形態では、錠剤は１つ以上の芳香剤を含む。他の実施形態では、錠剤は、最終的な圧縮錠剤を囲むフィルムを含む。いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、製剤からの治療剤の遅延放出をもたらすことができる。他の実施形態では、フィルムコーティングは、患者のコンプライアンスを支援する（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング、または糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは典型的に、約１％～約３％の錠剤重量の範囲である。いくつか実施形態では、固体剤形、例えば、錠剤、発泡錠剤、カプセルは、治療剤の粒子を１つ以上の医薬賦形剤と混合してバルク混合組成物を形成することによって調製される。バルク混合物は、錠剤、丸剤、およびカプセルなどの、等しく有効な単位剤形へと容易に細分化される。いくつかの実施形態では、個々の単位用量は、フィルムコーティングを含む。これらの製剤は、従来の製剤技術によって製造される。

別の態様では、剤形には、マイクロカプセル化された製剤が含まれる。いくつかの実施形態では、１つ以上の他の互換性のある材料が、マイクロカプセル化材料中に存在する。典型的な材料としては、限定されないが、ｐＨ調整剤、侵食促進剤、消泡剤、抗酸化剤、香味料、および担体材料、例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、および希釈剤が挙げられる。例示的な有用なマイクロカプセル化材料としては、限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）、例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）またはＮｉｓｓｏ ＨＰＣ、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ－ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）、例えば、Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ－ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）－Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８２４、およびＢｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８４３、メチルセルロースポリマー、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）－Ａ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレートＡｑｏａｔ（ＨＦ－ＬＳ、ＨＦ－ＬＧ、ＨＦ－ＭＳ）およびＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）、エチルセルロース（ＥＣ）、およびそれらの混合物、例えば、Ｅ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）－ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、例えば、Ｏｐａｄｒｙ ＡＭＢ、ヒドロキシエチルセルロース、例えば、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびカルボキシメチルセルロースの塩、例えば、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）－ＣＭＣ、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールコポリマー、例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ（登録商標）、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、加工食物デンプン、アクリルポリマー、およびアクリルポリマーとセルロースエーテルの混合物、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ ４０Ｄ、酢酸フタル酸セルロース、セピフィルム（ｓｅｐｉｆｉｌｍｓ）、例えば、ＨＰＭＣとステアリン酸の混合物、シクロデキストリン、およびこれら材料の混合物が挙げられる。

経口投与のための液体製剤の剤形は、随意に、限定されないが、薬学的に許容可能な水性経口分散液、エマルション、溶液、エリキシル剤、ゲル、およびシロップを含む群から選択される、水性懸濁液である。例えば、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ Ｅｄ．，ｐｐ．７５４－７５７（２００２）を参照されたい。治療剤に加えて、液体剤形は、随意に、（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも１つの防腐剤、（ｅ）粘度増強剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味剤、および（ｇ）少なくとも１つの香料などの添加剤を含む。いくつかの実施形態では、水性分散液は結晶形成阻害剤をさらに含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬製剤は、自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）である。エマルジョンは、別の、通常は液滴の形態である１つの不混和相の分散液である。一般に、エマルジョンは、活発な機械的分散によって作られる。ＳＥＤＤＳは、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンとは対照的に、任意の外部の機械的分散または撹拌を伴わずに過剰な水に加えられると、自発的にエマルジョンを形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、溶液全体に液滴を分布させるためには軽く混合しさえすればよいということである。さらに、水または水相が投与直前に随意に添加され、これにより、不安定なまたは疎水性の有効成分の安定性を確実にする。したがって、ＳＥＤＤＳは、疎水性の有効成分の経口送達および非経口送達のために効果的な送達系を提供する。いくつかの実施形態では、ＳＥＤＤＳは、疎水性の有効成分のバイオアベイラビリティの改善をもたらす。自己乳化型の剤形を生成する方法としては、限定されないが、例えば、米国特許第５，８５８，４０１号、第６，６６７，０４８号、および第６，９６０，５６３号が挙げられる。

治療剤を含む頬側製剤は、当技術分野で知られている様々な製剤を使用して投与される。例えば、そのような製剤としては、限定されないが、米国特許第４，２２９，４４７号、第４，５９６，７９５号、第４，７５５，３８６号、および第５，７３９，１３６号が挙げられる。加えて、本明細書に記載される頬側剤形は、頬粘膜に剤形を付着させる役目も果たす生体分解可能な（加水分解性の）ポリマー担体を含む。頬側投与または舌下投与では、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤、ロゼンジ、またはゲル剤の形態をとってもよい。

静脈注射では、治療剤は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンガー液、または緩衝生理食塩水などの、生理学的に適合性の緩衝液中で随意に製剤化される。経粘膜的な投与では、浸透する障壁に適切な浸透剤が製剤中で使用される。他の非経口注射では、適切な製剤としては、好ましくは、生理学的に適合性の緩衝液または賦形剤を有する、水溶液または非水溶液が挙げられる。

非経口注射には、ボーラス注射または持続注入が随意に含まれる。注射のための製剤は、随意に、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回用量の容器において、加えられた防腐剤とともに提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、油性または水溶性のビヒクル中の滅菌した懸濁液、水溶液、またはエマルションとして非経口注射に適した形態であり、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤を含有する。非経口投与のための医薬製剤は、水溶性の形態で頚動脈小体の活性を調節する薬剤の水溶液を含む。さらに、頚動脈小体の活性を調節する薬剤の懸濁液は、必要に応じて随意に調製される（例えば、油性注射懸濁液）。

従来の製剤技術としては、例えば、（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）ミリング、（４）乾燥または非水性の造粒、（５）湿式造粒法、または（６）融合が挙げられる。他の方法としては、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶解造粒（ｍｅｌｔ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング（例えば、ウースターコーティング）、接点コーティング（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ ｃｏａｔｉｎｇ）、頂部噴霧（ｔｏｐ ｓｐｒａｙｉｎｇ）、錠剤化、押し出しなどが挙げられる。

本明細書に記載される固体剤形で使用される適切な担体としては、限定されないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、ダイズレシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトールなどが挙げられる。

本明細書に記載される固体剤形で使用される適切な充填剤としては、限定されないが、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストラート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。

本明細書に記載される固体剤形で使用される適切な崩壊剤としては、限定されないが、天然デンプン、例えば、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン、α化デンプン、あるいはデンプングリコール酸ナトリウム、セルロース、例えば、メチル結晶性セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース、あるいは架橋クロスカルメロース、架橋デンプン、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリマー、例えば、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギナート、例えば、アルギン酸またはアルギン酸の塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、ゴム、例えば、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、またはトラガント、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。

結合剤は、固体の経口剤形製剤に粘着性を与え、粉末を充填したカプセル製剤では、結合剤は、ソフトシェルまたはハードシェルのカプセルに充填され得るプラグ形成を支援し、および錠剤の製剤では、結合剤は、圧縮後に錠剤が完全なままであることを確実にし、圧縮または充填の工程前の混合均一性を確実なものとする。本明細書に記載される固体剤形で結合剤として使用するのに適した材料としては、限定されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、および微結晶性セルロース、微結晶性デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖酸（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ａｃｉｄｓ）、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、α化デンプン、トラガント、デキストリン、糖、例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクトース、天然または合成のゴム、例えば、アカシア、トラガント、ガティゴム、イサポールハスクの粘液（ｍｕｃｉｌａｇｅ ｏｆ ｉｓａｐｏｌ ｈｕｓｋｓ）、デンプン、ポリビニルピロリドン、カラマツアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。

一般に、２０～７０％の結合剤レベルが、粉末で充填されたゼラチンカプセル製剤において使用される。錠剤製剤における結合剤の使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒法、ローラー圧縮であるか、または、それ自体が中程度の結合剤として作用し得る充填剤などの他の賦形剤を使用するかどうかで異なる。錠剤製剤において最大７０％の結合剤のレベルが一般的である。

本明細書に記載される固体剤形での使用に適した潤滑剤または流動促進剤としては、限定されないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ナトリウムステアリルフマレート、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール、例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベへン酸グリセリル、グリセリルパルミトステアレート、安息香酸グリセリル、マグネシウム、またはラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。

本明細書に記載される固体剤形での使用に適した希釈剤としては、限定されないが、糖（ラクトース、スクロース、およびデキストロースを含む）、多糖類（デキストラートおよびマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、およびソルビトールを含む）、シクロデキストリンなどが挙げられる。

本明細書に記載される固体剤形での使用に適した湿潤剤としては、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、四級アンモニウム化合物（例えば、Ｐｏｌｙｑｕａｔ １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムドクセート、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳなどが挙げられる。

本明細書に記載される固体剤形に使用される適切な界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポロクサマー（ｐｏｌａｘｏｍｅｒｓ）、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などが挙げられる。

本明細書に記載される固体剤形での使用に適切な懸濁剤としては、限定されないが、ポリビニルピロリドン（例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは約３００～約６０００、約３３５０～約４０００、または約７０００～約５４００の分子量を有する）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ－プロピルメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴム（例えば、トラガカントゴムおよびアカシアゴム、グアーゴム、キサンタンゴムを含むキサンタンなど）、砂糖、セルロース系のも（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど）、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどが挙げられる。

本明細書に記載される固体剤形に使用される適切な抗酸化剤としては、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、およびトコフェロールが挙げられる。

本明細書に記載される固体剤形に使用される添加剤間に相当な重複があることが認識されるべきである。したがって、上に列挙された添加剤は、本明細書に記載される医薬組成物の固体剤形に含めることができる添加剤のタイプの例証的なものに過ぎず、限定的であると解釈されてはならない。そのような添加剤の量は、所望される特定の特性に従って、当業者によって容易に決定され得る。

様々な実施形態では、治療剤の粒子および１つ以上の賦形剤は、乾燥混合され、圧縮して錠剤などの固まりされ、該固まりは、経口投与後約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、または約６０分未満で実質的に崩壊し、それにより、胃腸液中に製剤を放出する医薬組成物を提供するのに十分な硬度を有する。

他の実施形態では、治療剤を含む粉末は、１つ以上の医薬賦形剤および着香料を含むように製剤される。そのような粉末は、バルク混合組成物を形成するために、例えば、治療剤と任意の薬学的な賦形剤を混合することによって調製される。追加の実施形態には、懸濁化剤および／または湿潤剤も含まれる。このバルク混合物は、単位投与量パッケージまたは複数回投与量パッケージのユニットへと均一に細分化される。

さらに他の実施形態では、発泡散剤も調製される。発泡塩は、経口投与向けに水中で薬を分散させるために使用されてきた。

いくつかの実施形態では、医薬剤形は、治療剤の制御放出をもたらすように製剤化される。制御放出は、長時間にわたる所望の特性に従って、治療剤が、組み込まれる剤形から放出されることを指す。制御放出特性には、例えば、持続放出、長期放出、パルス放出、および遅延放出の特性が含まれる。即時放出組成物とは対照的に、制御放出組成物は、あらかじめ定められた特性に従って、長期間にわたる被験体への薬剤の送達を可能にする。そのような放出速度は、長期間にわたり治療上有効なレベルの薬剤を提供し、その結果として、より長期間の薬理反応をもたらし、一方で、従来の急速放出剤形と比較して、副作用を最小限に抑える。こうした長期間の反応により、対応する短時間作用性の即時放出調合剤では達成されない多くの固有の利益がもたらされる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される固体剤形は、腸溶コーティングされた遅延放出経口剤形として、すなわち、小腸または大腸における放出に作用する腸溶コーティングを利用する、本明細書に記載される医薬組成物の経口剤形として製剤される。一態様では、腸溶コーティングされた剤形は、圧縮または成形または押出された錠剤／モールド（コーティングされた、あるいはコーティングされていない）であり、有効成分および／または他の組成物の成分の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ、あるいは粒子を含有し、これら自体はコーティングされているか、またはコーティングされていない。一態様では、腸溶コーティングされた経口剤形は、コーティングされているか、またはコーティングされていない治療剤を含む、ペレット、ビーズ、または顆粒を含有するカプセル剤の形態である。

コーティングは、コーティング全体が、ｐＨ約５未満では消化液内で溶解しないが、ｐＨ約５以上では溶解するように、十分な厚みで塗布されるべきである。コーティングは、典型的に、以下のいずれかから選択される：Ｓｈｅｌｌａｃ（このコーティングはｐＨ＞７の媒体で溶解する）；アクリルポリマー（アクリルポリマーの例としては、メタクリル酸コポリマーおよびメタクリル酸アンモニウムコポリマーが挙げられる）。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ、およびＮＥ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶媒、水分散液、または乾燥粉末中に可溶化されたものとして、利用可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥ、およびＲＳは、胃腸管では不溶性であるが透過性であり、主に結腸の標的化に使用される。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥは胃で溶解する。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ－３０Ｄ、およびＳは、胃では不溶性であり、腸で溶解する；ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）－ＰＶＡＰは、ｐＨ＞５で溶解し、水蒸気および胃液に対してそれほど透過性ではない。コーティングを施すために、スプレーコーティングまたはパンコーティングなどの従来のコーティング技術が使用される。コーティングの厚みは、腸管において局所的送達の所望の部位に到達するまで、経口剤形が完全なままであることを確実にするのに十分な厚さでなければならない。

他の実施形態では、本明細書に記載される製剤は、パルス剤形を使用して送達される。パルス剤形は、制御された遅延時間後のあらかじめ決められた時点、または特定の部位で、１以上の即時放出パルスを提供することができる。例示的なパルス剤形およびそれらの製造方法は、米国特許第５，０１１，６９２号、第５，０１７，３８１号、第５，２２９，１３５号、第５，８４０，３２９号、および第５，８３７，２８４号で開示される。一実施形態では、パルス剤形は、本明細書に記載される製剤をそれぞれ含有している粒子（すなわち、多微粒子）の少なくとも２つの群を含む。粒子の第１群は、哺乳動物による摂取後に、実質的に即時の用量の治療剤を提供する。粒子の第１の群は、コーティングされていないか、またはコーティングおよび／またはシーラントを含んでいる場合がある。一態様では、粒子の第２群は、コーティングされた粒子を含む。粒子の第２の群のコーティングは、摂取後、第２の用量の放出前に約２時間～約７時間の遅延をもたらす。医薬組成物に適切なコーティングは、本明細書に記載されるか、または当該技術分野で公知である。

いくつかの実施形態では、被験体への経口投与のために、治療剤の粒子および少なくとも１つの分散剤または懸濁化剤を含む医薬製剤が提供される。上記製剤は、懸濁用の粉末および／または顆粒であってもよく、水と混合すると実質的に均一の懸濁液が得られる。

いくつかの実施形態では、制御放出のために製剤化された粒子は、ゲルまたはパッチまたは創傷被覆材に組み込まれる。

一態様では、経口投与のための、および／または洗浄剤としての局所投与のための液体製剤の剤形は、限定されないが、薬学的に許容可能な水性経口分散液、エマルション、溶液、エリキシル剤、ゲル、およびシロップを含む群から選択される、水性懸濁液の形態である。例えば、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ Ｅｄ．，ｐｐ．７５４－７５７（２００２）を参照のこと。治療剤の粒子に加えて、液体剤形は（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも１つの防腐剤、（ｅ）粘度増強剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味剤、および（ｇ）少なくとも１つの香料などの添加剤を含む。いくつかの実施形態では、水性分散液はさらに、結晶阻害剤を含む場合がある。

いくつかの実施形態では、液剤はまた、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤などの、当該技術分野で一般に使用される不活性の希釈剤を含む。例示的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスファチジルコリン（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油などの油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などである。

さらに、医薬組成物は、随意に、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリスヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびに、クエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどの緩衝剤を含む、ｐＨ調節剤または緩衝剤を含む。このような酸、塩基、および緩衝剤は、組成物のｐＨを許容可能な範囲で維持するのに必要な量で含まれる。

さらに、医薬組成物は随意に、組成物のモル浸透圧濃度を許容可能な範囲にするために必要な量の１つ以上の塩を含む。こうした塩としては、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムのカチオン、および塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、または重亜硫酸塩のアニオンを有するものが挙げられ；適切な塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および硫酸アンモニウムが挙げられる。

他の医薬組成物は、微生物活性を抑制する１つ以上の保存剤を随意に含む。適切な保存剤には、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）およびチオメルサールなどの水銀を含有する物質；安定した二酸化塩素；ならびに、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および塩化セチルピリジウムなどの四級アンモニウム化合物が含まれる。

一実施形態では、本明細書に記載される水性の懸濁液および分散液は、少なくとも４時間にわたって、Ｔｈｅ ＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ’Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ （２００５ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｃｈａｐｔｅｒ ９０５）に定義されるように均質状態のままである。一実施形態では、水性懸濁液は、１分未満続く物理的な撹拌によって再懸濁され、均質の懸濁液にされる。さらに別の実施形態では、均質の水性分散液を維持するのに撹拌は必要ではない。

水性の懸濁液および分散液で使用される崩壊剤の例としては、限定されないが、デンプン、例えば、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンなどの天然のデンプン、α化デンプン、またはデンプングリコール酸ナトリウム；セルロース、例えば、メチル結晶性セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース；デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋ポリビニルピロリドン；アルギン酸などのアルギン酸塩またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩；ゴム、例えば、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、またはトラガカント；デンプングリコール酸ナトリウム；ベントナイト；天然海綿；界面活性剤；陽イオン交換樹脂などの樹脂；柑橘類の果肉；ラウリル硫酸ナトリウム；デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される水性懸濁液および分散体に適した分散剤としては、例えば、親水性ポリマー、電解質Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン、および炭水化物ベースの分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチル－セルロースアセテートステアレート、非晶質性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、エチレンオキシドおよびおよびホルムアルデヒド（チロキサポールとしても知られる）を有する４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）－フェノールポリマー、ポロクサマー；およびポロキサミンが挙げられる。他の実施形態では、分散剤は、以下の薬剤の１つを含まない群から選択される：親水性ポリマー；電解質；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０；ＰＥＧ；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル；ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチル－セルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチル－セルロースアセテートステアレート；非結晶セルロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを有する４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）－フェノールポリマー；ポロクサマー；またはポロキサミン。

本明細書に記載される水性懸濁液および水性分散液に適切な湿潤剤は、限定されないが、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のＴｗｅｅｎ（登録商標）、例えば、Ｔｗｅｅｎｓ２０（登録商標）およびＴｗｅｅｎ８０（登録商標）など、およびポリエチレングリコール、オレイン酸、グリセリルモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクセート、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスファチジルコリンなどが含まれる。

本明細書に記載される水性懸濁液または水性分散液に適した防腐剤は、例えば、ソルビン酸カリウム、パラベン（例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン）、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのパラオキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコールまたはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの四級化合物を含む。防腐剤は、本明細書で使用されるように、微生物増殖を阻害するのに十分な濃度で剤形に組み込まれる。

本明細書に記載される水性懸濁液または水性分散液に適切な粘度増強剤は、限定されないが、メチルセルロース、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｐｌａｓｄｏｎ（登録商標）Ｓ－６３０、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギナート、アカシア、キトサンおよびそれらの組み合わせを含む。粘度増強剤の濃度は、選択される薬剤および望まれる粘度に左右される。

本明細書に記載される水性懸濁液または水性分散液に適切な甘味料の例としては、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリターム、アスパルテーム、チョコレート、シナモン、シトラス、ココア、シクラメート、デキストロース、フルクトース、ショウガ、グリシルレチナート、カンゾウ（甘草）シロップ、モノアンモニウムグリリジネート（ｍｏｎｏａｍｍｏｎｉｕｍ ｇｌｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マリトール（ｍａｌｉｔｏｌ）、マンニトール、メントール、ネオヘスペリジン（ｎｅｏｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎｅ）ＤＣ、ネオテーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）粉末、サッカリン、ソルビトール、ステビア、スクラロース、ショ糖、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、スクラロース、タガトース、タウマチン、バニラ、キシリトール、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

いくつかの実施形態では、治療剤は、経皮的な剤形として調製される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される経皮製剤は、少なくとも３つの成分：（１）治療剤；（２）浸透促進剤；および、（３）任意の水性アジュバントを含む。いくつかの実施形態では、経皮製剤は、限定されないが、ゲル化剤、クリーム、および軟膏基剤などの、追加の化合物を含む。いくつかの実施形態では、経皮製剤は、パッチまたは創傷被覆材材として提供される。いくつかの実施形態では、経皮製剤は、吸収を促進するとともに皮膚から経皮製剤が取り除かれることを防ぐために、織り込まれた裏地または不織裏地をさらに含む。他の実施形態では、本明細書に記載される経皮的な製剤は、皮膚への拡散を促すために、飽和した状態または過飽和した状態を維持することができる。

一態様では、本明細書に記載される治療剤の経皮投与に適した製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを利用し、ポリマーまたは接着剤中で溶解および／または分散される、脂溶性エマルションまたは緩衝水溶液であり得る。一態様では、このようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達、またはオンデマンド送達のために構築される。またさらに、本明細書に記載される治療剤の経皮的な送達は、イオン泳動的なパッチなどによって実行可能である。一態様では、経皮パッチは、治療剤の制御された送達をもたらす。一態様では、経皮デバイスは、裏打ち材（ｂａｃｋｉｎｇ ｍｅｍｂｅｒ）と、随意に担体を有する治療剤を含有するリザーバーと、随意に、長時間にわたって制御された速度およびあらかじめ定められた速度で治療剤を宿主の皮膚に送達するための律速バリアと、デバイスを皮膚に固定するための手段とを含む、帯具の形態である。

さらなる実施形態では、局所製剤には、ゲル製剤（例えば、皮膚に付着するゲルパッチ）が含まれる。そのような実施形態のいくつかでは、ゲル組成物は、身体と接触するとゲルを形成する任意のポリマーを含む（例えば、ヒアルロン酸、プルロニック（登録商標）ポリマー、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）ベースのポリマーなどを含む、ゲル製剤）。組成物のいくつかの形態では、製剤は、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスを、随意に、最初に融解されるカカオバターと組み合わせて含む。随意に、製剤は、保湿剤をさらに含む。

ある実施形態では、例えば、リポソームおよびエマルジョンなどの医薬品治療剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）のための送達系が使用されてもよい。ある実施形態では、本明細書で提供される組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリレートコポリマー、アルギン酸ナトリウム、および、デキストランから選択される粘膜付着性ポリマーも含む場合がある。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される治療剤は、局所投与することができ、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バーム、クリームまたは軟膏などの、様々な局所投与可能な組成物へと製剤することができる。こうした医薬品治療剤は、可溶化剤、安定化剤、張性増強剤、緩衝剤、および保存剤を含み得る。

キットおよび組成物
組成物

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法に従って、被験体から得られた試料中の遺伝子型またはバイオマーカーの検出に有用な組成物が本明細書で開示される。本明細書で開示される態様は、ｒｓ１３００１３２５、ｒｓ１４２０１０１、ｒｓ１２４７９２１０、ｒｓ９５０８８０、ｒｓ１３０２０５５３、ｒｓ１３０１９０８１、ｒｓ１２７１２１４１、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１４２０１０２、ｒｓ１２４６６３８０、ｒｓ１９９７４６７、ｒｓ１５５８６１９、ｒｓ１４２００８８、ｒｓ１２９９９３６４、ｒｓ４１４２１３２、ｒｓ１２９８７９７７、ｒｓ１１６９０４４３、ｒｓ１３６２３５０、ｒｓ１２９９６５０５、ｒｓ８７３０２２、ｒｓ９７４３８９、ｒｓ３７７１１７７、ｒｓ３７３２１２９、ｒｓ１７０２６９７４、ｒｓ６７０６８４４、ｒｓ１３０２０７９３、ｒｓ１１６８５４８０、ｒｓ１５５８６２２、ｒｓ１０１８３３８８、ｒｓ１２７１２１３５、ｒｓ１０１８９７１１、ｒｓ１１６８５４２４、ｒｓ１０１８９２０２、ｒｓ１０１９１９１４、ｒｓ１１１２３９１８、ｒｓ１９６８１７１、ｒｓ６７３３１７４、ｒｓ５９２４７５１１、ｒｓ１５５８６２０、ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ１２９９８５２１、ｒｓ１３０１７４５５、ｒｓ１３６２３４９、ｒｓ１１１２３９２３、ｒｓ１０１９０５５５、ｒｓ１０３５１２７、ｒｓ１７０２７０８７、ｒｓ２０８０２８９、ｒｓ４８５１５７０、ｒｓ１７０２７０６０、ｒｓ１２７１２１４５、ｒｓ１４２００９８、ｒｓ３７３２１２３、ｒｓ２２８７０３４、ｒｓ３８６０４４４、ｒｓ３８２１２０３、ｒｓ５６２５８４７５、ｒｓ２２７０２９８、ｒｓ４８５１００６、ｒｓ６７１０８８５、ｒｓ１５６８６８１、ｒｓ２２４１１１７、ｒｓ１７０２７０３７、ｒｓ２２７０２９７、ｒｓ６７５３７１７、ｒｓ３７５５２７４、ｒｓ１７０２７０７１、ｒｓ６７５００２０、ｒｓ１７０２７００６、ｒｓ１１６８３７００、ｒｓ２０５８６２２、ｒｓ４８５１００７、ｒｓ３７３２１２６、ｒｓ１８０７７８２、ｒｓ１２４６９５０６、ｒｓ４８５１５７５、ｒｓ３７７１１７２、ｒｓ１１４６５６３３、ｒｓ１１３５３５４、ｒｓ１５５８６２７、ｒｓ５５９２７２９２、ｒｓ３７７１１７１、ｒｓ１３０１５７１４、ｒｓ２１６０２０２、ｒｓ５５８８３１２５、ｒｓ２０４１７４０、ｒｓ１０３５１３０、ｒｓ１４２０１０３、ｒｓ６７７２３７４７、ｒｓ６５４３１１６、ｒｓ５５６６４６１８、ｒｓ４８５１００５、ｒｓ１７０２７０５６、ｒｓ１４２００８９、ｒｓ６２１５２６６１、ｒｓ１４２００９５、ｒｓ５６０３００６６、ｒｓ６２１５２７１４、ｒｓ１７６９６３７６、ｒｓ１２１０５８０８、ｒｓ７８２４８６８０、ｒｓ５６１５１０４４、ｒｓ６２１５２６６２、ｒｓ１７６５１４８５、ｒｓ３７７１１７０、ｒｓ１１１２３９２６、ｒｓ７６７２１１３３、ｒｓ４９８８９５５、ｒｓ９８０７９６２、ｒｓ９８０８４５３、ｒｓ１３４２４００６、ｒｓ１１６９５６２７、ｒｓ３７７１１６６、ｒｓ１０１７３１９３、ｒｓ１１４６５５７５、ｒｓ４８５１５６６、ｒｓ９３０８８５７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ６７５１９６７、ｒｓ３７７１１６２、ｒｓ５６３８６５０７、ｒｓ１９９７４６６、ｒｓ１２７１２１４０、および／またはｒｓ１３６２３４８、あるいはその逆相補体を含む、１つ以上のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型をコードする少なくとも１０～５０未満の連続するヌクレオチドを含むポリヌクレオチド配列を含む、組成物を提供し、ここで、連続するポリヌクレオチド配列は検出可能な分子を含む。様々な実施形態では、検出可能な分子はフルオロフォアを含む。他の実施形態では、ポリヌクレオチド配列はクエンチャーを含む。

ＩＬ１８Ｒ１に特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントを含む組成物が本明細書でさらに開示され、ここで、抗体または抗原結合フラグメントは検出可能な分子を含む。様々な実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体、ダイアボディ、多特異性抗体、デュアル特異性抗体（ｄｕａｌ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ）、抗イディオタイプ抗体、または二重特異性抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ抗体、ＩｇＭ抗体、および／またはＩｇＥ抗体を含む。いくつかの実施形態では、検出可能な分子はフルオロフォアを含む。いくつかの実施形態では、抗体または抗原結合フラグメントは、常磁性粒子（例えば、ビーズ）にコンジュゲートする。

キット

いくつかの実施形態では、本明細書で開示される遺伝子型および／またはバイオマーカーを検出するのに有用なキットが本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されるキットは、被験体の疾患または疾病を診断および／または処置するために；あるいは、処置のために患者を選択する、および／または本明細書で開示される処置をモニタリングするために使用され得る。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載される組成物を含み、これは、本明細書に記載される方法を実施するために使用することができる。キットは、上記組成物の少なくとも１つを含む、物質または成分の集合体である。したがって、いくつかの実施形態では、キットは、ＩＢＤの処置のための、医薬組成物を含む組成物を含有する。他の実施形態では、キットは、すべての対照、アッセイを実施するための指示、および結果の分析および提示のための任意の必要なソフトウェアを含む、ＩＢＤマーカーを検出および測定するためのアッセイを実施するのに必要なおよび／または十分な成分をすべて含有する。

いくつかの例では、本明細書に記載されるキットは、本明細書に記載される標的核酸（例えば、ＩＬ１８Ｒ１、ＩＬ１８Ｒ１ ＳＮＰ）および／またはタンパク質（例えば、ＩＬ１８Ｒ１）の存在、非存在、ならびに／あるいは量を検出するために、本明細書に記載される組成物を含む成分を含む。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載される血清学的マーカーの存在、非存在、および／または量を検出するための成分をさらに含む。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載される組成物（例えば、プライマー、プローブ、抗体）を含む。本開示は、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、ｓｉｎｇｌｅ－ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｒｒａｙ（Ｓｉｍｏａ）、ＰＣＲ、およびｑＰＣＲなどのアッセイに適しているキットを提供する。キット中に構成された構成成分の正確な性質は、その使用目的に依存する。例えば、いくつかの実施形態は、被験体における本明細書で開示される疾患または疾病（例えば、ＩＢＤ、ＣＤ、ＵＣ）を処置する目的で構成される。いくつかの実施形態では、キットは、特に、哺乳動物被験体を処置する目的で構成される。いくつかの実施形態では、キットは、特に、ヒト被験体を処置する目的で構成される。さらなる実施形態では、キットは、限定されないが、動物、家畜、および実験動物などの被験体を処置する、獣医学的用途のために構成される。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書で開示されるものなどの治療剤のために被験体を選択するように構成される。いくつかの実施形態では、キットは、クローン病、炎症性腸疾患、または潰瘍性大腸炎を患っている、処置を受ける被験体を選択するように構成される。

いくつかの実施形態では、キットは、それを必要とする被験体から得られた試料中のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型を検出するために使用される。いくつかの例では、ＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型は、ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ２０４１７３９、ｒｓ７６３６２６９０、ｒｓ２２８７０３７、またはｒｓ８０２５６３６２における選択された１つ以上のＳＮＰおよび／またはインデル、あるいはそれと連鎖不平衡にあるＳＮＰを含む。いくつかの例では、ＳＮＰは、マイナー対立遺伝子、メジャー対立遺伝子、または核酸塩基の挿入／欠失であり得るリスク対立遺伝子を含む。いくつかの例では、ｒｓ１９２１６２２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの例では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの例では、ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ｃ」または「Ｔ」を含む。いくつかの例では、ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの例では、ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの例では、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの例では、ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。いくつかの例では、ＩＬ１８Ｒ１のリスク遺伝子型１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５のＳＮＰおよび／またはインデル。いくつかの例では、上記のＳＮＰおよび／またはインデルの１つ以上が検出される場合、被験体はＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型に対して「陽性」である。いくつかの例では、キットは、本明細書に記載されるＩＬ１８Ｒ１のモジュレーター（例えば、ＩＬ１８Ｒ１のアンタゴニスト）を含む医薬組成物を含む。いくつかの例では、被験体がＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型の検査で「陽性」であるという条件で、ＩＬ１８Ｒ１のアンタゴニストが上記被験体に投与される。いくつかの例では、上記ＳＮＰおよび／またはインデルの１つ以上が検出される場合、被験体は、中～重症型の炎症性腸疾患（ＩＢＤ、ＵＣ、ＣＤ）、またはＩＢＤ、ＵＣ、あるいはＣＤのサブタイプ（例えば、ｍｒＵＣ、狭窄疾患および／または穿通性疾患、抗ＴＮＦの非応答もしくは反応消失など）と診断されるか、または発症すると予想される。

いくつかの例では、キットは、それを必要とする被験体から得られた試料において、本明細書に記載されるシス遺伝子から発現された遺伝子発現産物（例えば、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ４（ＭＡＰ４Ｋ４）、インターロイキン１受容体様１（ＩＬ１ＲＬ１）、膜貫通タンパク質１８２（ＴＭＥＭ１８２）、およびインターロイキン１８受容体アクセサリータンパク質（ＩＬ１８ＲＡＰ）など）のレベルを決定するために使用される。いくつかの例では、本明細書に記載されるキットを使用して検出された遺伝子発現産物のレベルは、正常な個体と比べて高い。いくつかの例では、本明細書に記載されるキットを使用して検出された遺伝子発現産物のレベルは、正常な個体と比べて低い。いくつかの例では、被験体が遺伝子発現産物の高いまたは低い発現を有するという条件で、上記被験体にＩＬ１８Ｒ１のアゴニストが投与される。いくつかの例では、１つ以上の遺伝子発現産物が検出される場合、被験体は、中～重症型の炎症性腸疾患（ＩＢＤ、ＵＣ、ＣＤ）、またはＩＢＤ、ＵＣあるいはＣＤのサブタイプ（例えば、ｍｒＵＣ、狭窄疾患および／または穿通性疾患、抗ＴＮＦ非応答もしくは応答消失など）と診断されるか、または発症すると予想される。

いくつかの例では、キットは、上述の１つ以上のＳＮＰまたはインデルと、本明細書に記載されるシス遺伝子から発現される１つ以上の遺伝子発現産物との両方を検出するために使用される。いくつかの例では、被験体が遺伝子発現産物の高いまたは低い発現を有しており、かつＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型の検査で「陽性」であるという条件で、上記被験体にＩＬ１８Ｒ１のアゴニストが投与される。いくつかの例では、高レベルまたは低レベルの１つ以上の遺伝子発現産物が検出される場合、および、被験体がＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型の検査で「陽性」である場合、上記被験体は、中～重症度の炎症性腸疾患（ＩＢＤ、ＵＣ、ＣＤ）、またはＩＢＤ、ＵＣ、あるいはＣＤのサブタイプ（例えば、ｍｒＵＣ、狭窄疾患および／または穿通性疾患、抗ＴＮＦ非応答もしくは応答消失）と診断されるか、または発症すると予想される。

使用説明書がキットに含まれ得る。随意に、キットは、他の有用な構成要素、例えば、希釈液、緩衝液、薬学的に許容可能な担体、シリンジ、カテーテル、アプリケーター、ピペッティング器具あるいは計量器具、包帯材料、または他の有用な道具を含有する。キットにおいて組み立てられた物質または構成要素は、それらの操作性と有用性を維持する、好都合かつ適切な方法で保管されて、従事者に提供され得る。例えば、構成要素は、溶解された形態、脱水された形態、または凍結乾燥された形態の場合があり；室温、冷蔵温度、または冷凍温度で提供され得る。構成要素は典型的に適切な包装材料に含まれる。本明細書で利用されるように、「包装材料」とは、組成物などのキットの内容物を収容するために使用される１つ以上の物理構造を指す。包装材料は、好ましくは、無菌で汚染物質を含まない環境を提供するために、周知の方法で構築される。キットに利用される包装材料は、遺伝子発現アッセイおよび処置剤の投与において慣習的に利用されるものである。本明細書で使用されるように、「包装」との用語は、個々のキットの構成要素を保持することができる、ガラス、プラスチック、紙、ホイルなどの適切な固体マトリクスまたは固体物質を指す。したがって、例えば、包装は、適切な量の医薬組成物を含有するために使用されるガラスバイアルまたはプレフィルドシリンジであり得る。包装材料は、キットならびにその構成要素の内容および／または目的を示す外部ラベルを有する。

システム
いくつかの実施形態では、被験体におけるＩＬ１８Ｒ１の特定のＳＮＰを検出するためのシステムが本明細書で開示される。システムは、限定されないが、被験体が特定の治療を用いた処置に適してるかどうかを決定するために特定のＣＤのサブタイプの存在の検出を含む、この開示に記載される方法を実施するように構成される。

いくつかの実施形態では、被験体におけるＩＬ１８Ｒ１の１つ以上のＳＮＰを検出するためのシステムが本明細書に開示され、上記システムは：（ａ）コンピューターネットワークに随意に接続されたコンピューター処理装置と；（ｂ）被験体からの試料中の１つ以上のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型の標的核酸配列を分析するために、コンピューター処理装置によって実行されるソフトウェアモジュールと、を備える。いくつかの例では、１つ以上のＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型は、ｒｓ１３００１３２５、ｒｓ１４２０１０１、ｒｓ１２４７９２１０、ｒｓ９５０８８０、ｒｓ１３０２０５５３、ｒｓ１３０１９０８１、ｒｓ１２７１２１４１、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１４２０１０２、ｒｓ１２４６６３８０、ｒｓ１９９７４６７、ｒｓ１５５８６１９、ｒｓ１４２００８８、ｒｓ１２９９９３６４、ｒｓ４１４２１３２、ｒｓ１２９８７９７７、ｒｓ１１６９０４４３、ｒｓ１３６２３５０、ｒｓ１２９９６５０５、ｒｓ８７３０２２、ｒｓ９７４３８９、ｒｓ３７７１１７７、ｒｓ３７３２１２９、ｒｓ１７０２６９７４、ｒｓ６７０６８４４、ｒｓ１３０２０７９３、ｒｓ１１６８５４８０、ｒｓ１５５８６２２、ｒｓ１０１８３３８８、ｒｓ１２７１２１３５、ｒｓ１０１８９７１１、ｒｓ１１６８５４２４、ｒｓ１０１８９２０２、ｒｓ１０１９１９１４、ｒｓ１１１２３９１８、ｒｓ１９６８１７１、ｒｓ６７３３１７４、ｒｓ５９２４７５１１、ｒｓ１５５８６２０、ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ１２９９８５２１、ｒｓ１３０１７４５５、ｒｓ１３６２３４９、ｒｓ１１１２３９２３、ｒｓ１０１９０５５５、ｒｓ１０３５１２７、ｒｓ１７０２７０８７、ｒｓ２０８０２８９、ｒｓ４８５１５７０、ｒｓ１７０２７０６０、ｒｓ１２７１２１４５、ｒｓ１４２００９８、ｒｓ３７３２１２３、ｒｓ２２８７０３４、ｒｓ３８６０４４４、ｒｓ３８２１２０３、ｒｓ５６２５８４７５、ｒｓ２２７０２９８、ｒｓ４８５１００６、ｒｓ６７１０８８５、ｒｓ１５６８６８１、ｒｓ２２４１１１７、ｒｓ１７０２７０３７、ｒｓ２２７０２９７、ｒｓ６７５３７１７、ｒｓ３７５５２７４、ｒｓ１７０２７０７１、ｒｓ６７５００２０、ｒｓ１７０２７００６、ｒｓ１１６８３７００、ｒｓ２０５８６２２、ｒｓ４８５１００７、ｒｓ３７３２１２６、ｒｓ１８０７７８２、ｒｓ１２４６９５０６、ｒｓ４８５１５７５、ｒｓ３７７１１７２、ｒｓ１１４６５６３３、ｒｓ１１３５３５４、ｒｓ１５５８６２７、ｒｓ５５９２７２９２、ｒｓ３７７１１７１、ｒｓ１３０１５７１４、ｒｓ２１６０２０２、ｒｓ５５８８３１２５、ｒｓ２０４１７４０、ｒｓ１０３５１３０、ｒｓ１４２０１０３、ｒｓ６７７２３７４７、ｒｓ６５４３１１６、ｒｓ５５６６４６１８、ｒｓ４８５１００５、ｒｓ１７０２７０５６、ｒｓ１４２００８９、ｒｓ６２１５２６６１、ｒｓ１４２００９５、ｒｓ５６０３００６６、ｒｓ６２１５２７１４、ｒｓ１７６９６３７６、ｒｓ１２１０５８０８、ｒｓ７８２４８６８０、ｒｓ５６１５１０４４、ｒｓ６２１５２６６２、ｒｓ１７６５１４８５、ｒｓ３７７１１７０、ｒｓ１１１２３９２６、ｒｓ７６７２１１３３、ｒｓ４９８８９５５、ｒｓ９８０７９６２、ｒｓ９８０８４５３、ｒｓ１３４２４００６、ｒｓ１１６９５６２７、ｒｓ３７７１１６６、ｒｓ１０１７３１９３、ｒｓ１１４６５５７５、ｒｓ４８５１５６６、ｒｓ９３０８８５７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ６７５１９６７、ｒｓ３７７１１６２、ｒｓ５６３８６５０７、ｒｓ１９９７４６６、ｒｓ１２７１２１４０、および／またはｒｓ１３６２３４８、あるいはそれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰを含む。いくつかの例では、システムは、中央処理装置（ＣＰＵ）、メモリー（例えば、ランダムアクセスメモリー、フラッシュメモリー）、電子記憶装置、コンピュータプログラム、１つ以上の他のシステムと通信する通信インターフェース、およびそれらの任意の組み合わせを備える。いくつかの例では、システムは、コンピューターネットワーク、例えば、インターネット、インターネットと通信するイントラネットおよび／またはエクストラネット、テレコミュニケーション、あるいはデータネットワークにつながれる。いくつかの実施形態では、システムは、この開示に記載される方法の任意の態様に関するデータおよび情報を保存するための記憶装置を備える。システムの様々な態様は、製品または物品または製造物である。

コンピュータプログラムの１つの特徴には、デジタル処理装置のＣＰＵで実行可能であるとともに特定のタスクを実行するために書き込まれる、一連の指示が含まれる。いくつかの実施形態では、コンピューター可読命令は、プログラムモジュール、例えば、特定のタスクを実行するまたは特定の抽象データ型を実装する機能、特徴、アプリケーションプログラムインターフェース（ＡＰＩ）、データ構造などとして実施される。本明細書で提供される開示に照らして、当業者は、コンピュータプログラムが様々な言語の様々なバージョンで書き込まれてもよいことを認識するであろう。

コンピューター可読命令の機能性は、様々な環境において必要に応じて組み合わせられてもよいし、分配されてもよい。いくつかの例では、コンピュータプログラムは、１つの命令シーケンスまたは複数の命令シーケンスを含む。コンピュータプログラムは１つの場所から提供される。コンピュータプログラムは複数の場所から提供される。いくつかの実施形態では、コンピュータプログラムは、１つ以上のソフトウェアモジュールを含む。いくつかの実施形態では、コンピュータプログラムは、一部または全体として、１つ以上のウェブアプリケーション、１つ以上のモバイルアプリケーション、１つ以上のスタンドアロンアプリケーション、１つ以上のウェブブラウザプラグイン、拡張、アドイン、またはアドオン、あるいはこれらの組み合わせを含む。

ウェブアプリケーション

いくつかの実施形態では、コンピュータプログラムはウェブアプリケーションを含む。本明細書で提供される本開示に照らして、当業者は、ウェブアプリケーションが１つ以上のソフトウェアフレームワークおよび１つ以上のデータベースシステムを利用することを認識するであろう。ウェブアプリケーションは、例えば、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）．ＮＥＴまたはＲｕｂｙ ｏｎ Ｒａｉｌｓ（ＲｏＲ）などのソフトウェアフレームワーク上で作成される。いくつかの実施形態では、ウェブアプリケーションは、非限定的な例として、リレーショナルの、非リレーショナルの、機能指向の、連想の、およびＸＭＬのデータベースシステムを含む、１つ以上のデータベースシステムを利用する。適切なリレーショナルデータベースシステムとしては、非限定的な例として、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）ＳＱＬ Ｓｅｒｖｅｒ、ｍｙＳＱＬ（商標）、およびＯｒａｃｌｅ（登録商標）が挙げられる。当業者は、ウェブアプリケーションが１つ以上の言語の１つ以上のバージョンで書かれ得ることを認識するであろう。いくつかの実施形態では、ウェブアプリケーションは、１つ以上のマークアップ言語、プレゼンテーション定義言語、クライアント側スクリプト言語、サーバー側コーディング言語、データベース問い合わせ言語、またはそれらの組み合わせで書かれる。いくつかの実施形態では、ウェブアプリケーションは、ハイパーテキストマークアップ言語（ＨＴＭＬ）、拡張可能ハイパーテキストマークアップ言語（ＸＨＴＭＬ）、または拡張可能マークアップ言語（ＸＭＬ）などのマークアップ言語である程度書かれている。いくつかの実施形態では、ウェブアプリケーションは、カスケーディング・スタイル・シート（ＣＳＳ）などのプレゼンテーション定義言語である程度書かれている。いくつかの実施形態では、ウェブアプリケーションは、Ａｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ Ｊａｖａｓｃｒｉｐｔ ａｎｄ ＸＭＬ（ＡＪＡＸ）、Ｆｌａｓｈ（登録商標）Ａｃｔｉｏｎｓｃｒｉｐｔ、Ｊａｖａｓｃｒｉｐｔ、またはＳｉｌｖｅｒｌｉｇｈｔ（登録商標）などのクライアント側スクリプトで、ある程度書かれている。いくつかの実施形態では、ウェブアプリケーションは、Ａｃｔｉｖｅ Ｓｅｒｖｅｒ Ｐａｇｅｓ（ＡＳＰ）、ＣｏｌｄＦｕｓｉｏｎ（登録商標）、Ｐｅｒｌ、Ｊａｖａ（商標）、ＪａｖａＳｅｒｖｅｒ Ｐａｇｅｓ（ＪＳＰ）、Ｈｙｐｅｒｔｅｘｔ Ｐｒｅｐｒｏｃｅｓｓｏｒ（ＰＨＰ）、Ｐｙｔｈｏｎ（商標）、Ｒｕｂｙ、Ｔｃｌ、Ｓｍａｌｌｔａｌｋ、ＷｅｂＤＮＡ（登録商標）、またはＧｒｏｏｖｙなどのサーバー側コード化言語で、ある程度書かれている。いくつかの実施形態では、ウェブアプリケーションは、構造化問い合わせ言語（ＳＱＬ）などのデータベース問い合わせ言語で、ある程度書かれている。ウェブアプリケーションは、ＩＢＭ（登録商標） Ｌｏｔｕｓ Ｄｏｍｉｎｏ（登録商標）などのエンタープライズ・サーバー製品を統合することができる。ウェブアプリケーションはメディアプレイヤー要素を含んでいてもよい。メディアプレイヤー要素は、非限定的な例として、Ａｄｏｂｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ（登録商標）、ＨＴＭＬ ５、Ａｐｐｌｅ（登録商標）ＱｕｉｃｋＴｉｍｅ（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｓｉｌｖｅｒｌｉｇｈｔ（登録商標）、Ｊａｖａ（商標）、およびＵｎｉｔｙ（登録商標）を含む、多くの適切なマルチメディア技術の１つ以上を利用してもよい。

モバイルアプリケーション

いくつかの例では、コンピュータプログラムは、モバイルデジタル処理装置に提供されるモバイルアプリケーションを含む。モバイルアプリケーションは、製造時にモバイルデジタル処理装置に提供される。モバイルアプリケーションは、本明細書に記載されるコンピューターネットワークを介してモバイルデジタル処理装置に提供される。

モバイルアプリケーションは、当該技術分野で知られているハードウェア、言語、および開発環境を使用して、当業者に知られている技術によって作成される。当業者は、モバイルアプリケーションが様々な言語で書かれてもよいことを認識する。適切なプログラミング言語としては、非限定的な例として、Ｃ、Ｃ＋＋、Ｃ＃、Ｆｅａｔｕｒｅｉｖｅ－Ｃ、Ｊａｖａ（商標）、Ｊａｖａｓｃｒｉｐｔ、Ｐａｓｃａｌ、Ｆｅａｔｕｒｅ Ｐａｓｃａｌ、Ｐｙｔｈｏｎ（商標）、Ｒｕｂｙ、ＶＢ．ＮＥＴ、ＷＭＬ、およびＣＳＳを含むかまたは含まないＸＨＴＭＬ／ＨＴＭＬ、あるいはこれらの組み合わせが挙げられる。

適切なモバイルアプリケーション開発環境は様々なソースから利用可能である。市販で入手可能な開発環境としては、限定されないが、ＡｉｒｐｌａｙＳＤＫ、ａｌｃｈｅＭｏ、Ａｐｐｃｅｌｅｒａｔｏｒ（登録商標）、Ｃｅｌｓｉｕｓ、Ｂｅｄｒｏｃｋ、Ｆｌａｓｈ Ｌｉｔｅ、．ＮＥＴ Ｃｏｍｐａｃｔ Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ、Ｒｈｏｍｏｂｉｌｅ、およびＷｏｒｋＬｉｇｈｔ Ｍｏｂｉｌｅ Ｐｌａｔｆｏｒｍが挙げられる。他の開発環境は、非限定的な例として、Ｌａｚａｒｕｓ、ＭｏｂｉＦｌｅｘ、ＭｏＳｙｎｃ、およびＰｈｏｎｅｇａｐなど、無料で利用可能であり得る。また、モバイルデバイスのメーカーは、限定されないが、ｉＰｈｏｎｅ（登録商標）およびｉＰａｄ（登録商標）（ｉＯＳ）ＳＤＫ、Ａｎｄｒｏｉｄ（商標）ＳＤＫ、ＢｌａｃｋＢｅｒｒｙ（登録商標）ＳＤＫ、ＢＲＥＷ ＳＤＫ、Ｐａｌｍ（登録商標）ＯＳ ＳＤＫ、Ｓｙｍｂｉａｎ ＳＤＫ、ｗｅｂＯＳ ＳＤＫ、およびＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）Ｍｏｂｉｌｅ ＳＤＫを含む、ソフトウェア開発キットを流通させている。

当業者は、様々な商用フォーラムが、限定されないが、Ａｐｐｌｅ（登録商標）Ａｐｐ Ｓｔｏｒｅ、Ａｎｄｒｏｉｄ（商標）Ｍａｒｋｅｔ、ＢｌａｃｋＢｅｒｒｙ（登録商標）Ａｐｐ Ｗｏｒｌｄ、Ｐａｌｍ ｄｅｖｉｃｅｓのＡｐｐ Ｓｔｏｒｅ、ｗｅｂＯＳのＡｐｐ Ｃａｔａｌｏｇ、ＭｏｂｉｌｅのＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）Ｍａｒｋｅｔｐｌａｃｅ、Ｎｏｋｉａ（登録商標）ｄｅｖｉｃｅｓのＯｖｉ Ｓｔｏｒｅ、Ｓａｍｓｕｎｇ（登録商標）Ａｐｐｓ、およびＮｉｎｔｅｎｄｏ（登録商標）ＤＳｉ Ｓｈｏｐを含む、モバイルアプリケーションの流通に利用可能であることを認識するだろう。

スタンドアロンアプリケーション

いくつかの実施形態では、コンピュータプログラムはスタンドアロンアプリケーションを含み、これは、既存のプロセスに対するアドオンではなく、例えば、プラグインではなく、独立したコンピュータープロセスとして実行され、当業者は、スタンドアロンアプリケーションが時々コンパイルされることを認識するであろう。いくつかの例では、コンパイラは、プログラミング言語で書かれたソースコードをアセンブリ言語または機械コードなどのバイナリ特徴コード（ｂｉｎａｒｙ ｆｅａｔｕｒｅ ｃｏｄｅ）に変換するコンピュータプログラムである。適切なコンパイルされたプログラミング言語としては、非限定的な例として、Ｃ、Ｃ＋＋、Ｆｅａｔｕｒｅｉｖｅ－Ｃ、ＣＯＢＯＬ、Ｄｅｌｐｈｉ、Ｅｉｆｆｅｌ、Ｊａｖａ（商標）、リスプ、Ｐｙｔｈｏｎ（商標）、Ｖｉｓｕａｌ Ｂａｓｉｃ、およびＶＢ．ＮＥＴ、またはこれらの組み合わせが挙げられる。コンパイルはしばしば、実行可能なプログラムを作成するために少なくとも部分的に行われ得る。いくつかの例では、コンピュータプログラムは、１つ以上の実行可能なコンパイルされたアプリケーションを含んでいる。

ウェブブラウザプラグイン

コンピュータプログラムは、いくつかの態様では、ウェブブラウザプラグインを含む。コンピューティングでは、プラグインは、いくつかの例では、より大きなソフトウェアアプリケーションに具体的な機能性を加える１つ以上のソフトウェアコンポーネントである。第三者の開発者が、アプリケーションを拡張する能力を作成し、容易に新しい特徴を加えるサポートを行い、およびアプリケーションのサイズを縮小することができるように、ソフトウェアアプリケーションのメーカーは、プラグインをサポートすることができる。プラグインは、サポートされている場合、ソフトウェアアプリケーションの機能性のカスタマイズを可能にする。例えば、プラグインは一般に、ビデオを再生し、対話機能を作成し、ウイルスをスキャンし、および特定のファイルタイプを表示するために、ウェブブラウザで使用される。当業者は、Ａｄｏｂｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ（登録商標）Ｐｌａｙｅｒ、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｓｉｌｖｅｒｌｉｇｈｔ（登録商標）、およびＡｐｐｌｅ（登録商標）ＱｕｉｃｋＴｉｍｅ（登録商標）を含む、様々なウェブブラウザのプラグインに精通している。ツールバーは、１つ以上のウェブブラウザ拡張機能、アドイン、またはアドオンを含み得る。ツールバーは、１つ以上のエクスプローラバー、ツールバンド、またはデスクバンドを含み得る。

本明細書で提供される開示に照らして、当業者は、非限定的な例として、Ｃ＋＋、Ｄｅｌｐｈｉ、Ｊａｖａ（商標）、ＰＨＰ、Ｐｙｔｈｏｎ（商標）、およびＶＢ．ＮＥＴ、またはそれらの組み合わせを含む、様々なプログラミング言語でのプラグインの開発を可能にするいくつかのプラグインフレームワークが利用可能であることを認識するだろう。

いくつかの実施形態では、ウェブブラウザ（インターネットブラウザとも呼ばれる）は、ワールドワイドウェブ上の情報資源を検索し、表示し、およびトラバースする（ｔｒａｖｅｒｓｉｎｇ）ための、ネットワーク接続したデジタル処理装置で使用するように設計された、ソフトウェアアプリケーションである。適切なウェブブラウザとしては、限定されないが、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｉｎｔｅｒｎｅｔ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）、Ｍｏｚｉｌｌａ（登録商標）Ｆｉｒｅｆｏｘ（登録商標）、Ｇｏｏｇｌｅ（登録商標）Ｃｈｒｏｍｅ、Ａｐｐｌｅ（登録商標）Ｓａｆａｒｉ（登録商標）、Ｏｐｅｒａ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（登録商標）Ｏｐｅｒａ（登録商標）、およびＫＤＥ Ｋｏｎｑｕｅｒｏｒが挙げられる。ウェブブラウザは、いくつかの例では、モバイルウェブブラウザである。モバイルウェブブラウザ（マイクロブラウザ、ミニブラウザ、およびワイヤレスブラウザとも呼ばれる）は、非限定的な例として、ハンドヘルドコンピュータ、タブレットコンピュータ、ネットブックコンピュータ、サブノートブックコンピュータ、スマートフォン、ミュージックプレーヤー、携帯情報端末（ＰＤＡ）、およびハンドヘルドビデオゲームシステムを含む、モバイルデジタル処理装置上で使用するように設計され得る。適切なモバイルウェブブラウザとしては、非限定的な例として、Ｇｏｏｇｌｅ（登録商標）Ａｎｄｒｏｉｄ（登録商標）ブラウザ、ＲＩＭ ＢｌａｃｋＢｅｒｒｙ（登録商標）ブラウザ、Ａｐｐｌｅ（登録商標）Ｓａｆａｒｉ（登録商標）、Ｐａｌｍ（登録商標）Ｂｌａｚｅｒ、Ｐａｌｍ（登録商標）ＷｅｂＯＳ（登録商標）Ｂｒｏｗｓｅｒ、携帯用のＭｏｚｉｌｌａ（登録商標）Ｆｉｒｅｆｏｘ（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｉｎｔｅｒｎｅｔ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）Ｍｏｂｉｌｅ、Ａｍａｚｏｎ（登録商標）Ｋｉｎｄｌｅ（登録商標）Ｂａｓｉｃ Ｗｅｂ、Ｎｏｋｉａ（登録商標）ブラウザ、Ｏｐｅｒａ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（登録商標）Ｏｐｅｒａ（登録商標）Ｍｏｂｉｌｅ、およびＳｏｎｙ（登録商標）ＰＳＰ（商標）ブラウザが挙げられる。

ソフトウェアモジュール

本明細書で開示される媒体、方法、およびシステムは、１つ以上のソフトウェア、サーバー、およびデータベースモジュール、あるいはそれらの使用を含む。本明細書で提供される開示に照らして、ソフトウェアモジュールは、当該技術分野で知られているマシン、ソフトウェア、および言語を使用する、当業者に知られ得ている技術によって作成され得る。本明細書で開示されるソフトウェアモジュールは多数の方法で実装され得る。いくつかの実施形態では、ソフトウェアモジュールは、ファイル、コードのセクション、プログラミング機能、プログラミング構造、またはそれらの組み合わせを含む。ソフトウェアモジュールは、複数のファイル、コードの複数のセクション、複数のプログラミング機能、複数のプログラミング構造、またはそれらの組み合わせを含み得る。非限定的な例として、１つ以上のソフトウェアモジュールは、ウェブアプリケーション、モバイルアプリケーション、および／または、スタンドアロンアプリケーションを含む。ソフトウェアモジュールは、１つのコンピュータプログラムまたはアプリケーション内にあってもよい。ソフトウェアモジュールは、１つを超えるコンピュータプログラムまたはアプリケーション内にあってもよい。ソフトウェアモジュールは、１つのマシン上でホストされてもよい。ソフトウェアモジュールは、１つを超えるマシン上でホストされてもよい。ソフトウェアモジュールは、クラウドコンピューティングプラットフォーム上でホストされてもよい。ソフトウェアモジュールは、１つの場所において１つ以上のマシン上でホストされてもよい。ソフトウェアモジュールは、１つを超える場所において１つ以上のマシン上でホストされてもよい。

データベース

本明細書で開示される媒体、方法、およびシステムは、１つ以上データベース、またはそれらの使用を含む。本明細書で提供される開示に照らして、当業者は、多くのデータベースが、地質断面図（ｇｅｏｌｏｇｉｃ ｐｒｏｆｉｌｅ）、オペレータアクティビティ、利害関係の分割（ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｅｓｔ）、および／またはロイヤリティ所有者の連絡先の情報を保存ならびに検索に適していることを認識するだろう。適切なデータベースとしては、非限定的な例として、リレーショナルデータベース、非リレーショナルデータベース、機能指向データベース、機能データベース、エンティティ関係モデルデータベース、連想データベース、およびＸＭＬデータベースが挙げられる。いくつかの実施形態では、データベースはインターネットベースである。いくつかの実施形態では、データベースはウェブベースである。いくつかの実施形態では、データベースはクラウドコンピューティングベースである。データベースは、１つ以上のローカルコンピュータ記憶装置に基づく場合がある。

データ伝送

特定のＣＤのサブタイプを検出するための方法を含む、本明細書に記載される本主題は、１つ以上の場所で１つ以上の施設において実施されるように構成される。施設の場所は国によって制限されず、任意の国あるいは領域を含む。いくつかの例では、１つ以上の工程が、方法の別の工程とは異なる国で実施される。いくつかの例では、試料を得るための１つ以上の工程は、試料からの特定のＣＤのサブタイプの存在または非存在を検出するための１つ以上の工程とは異なる国で実施される。いくつかの実施形態では、コンピュータシステムを含む１つ以上の方法工程は、本明細書で提供される方法の別の工程とは異なる国で実施される。いくつかの実施形態では、データの処理および分析は、本明細書に記載される方法の１つ以上の工程とは異なる国または場所で実施される。いくつかの実施形態では、１つ以上の物品、製品、またはデータは、分析またはさらなる分析のために、１つ以上の施設から１つ以上の異なる施設へと転送される。物品としては、限定されないが、被験体から得られた１つ以上の構成成分、例えば、処理された細胞物質が挙げられる。処理された細胞物質としては、限定されないが、ＲＮＡから逆転写されたｃＤＮＡ、増幅されたＲＮＡ、増幅されたｃＤＮＡ、配列決定されたＤＮＡ、単離および／または精製されたＲＮＡを、単離および／または精製されたＤＮＡ、ならびに、単離および／または精製されたポリペプチドが挙げられる。データとしては、限定されないが、被験体の階層化に関する情報、および本明細書で開示される方法によって生成された任意のデータが挙げられる。本明細書に記載された方法およびシステムのいくつかの実施形態では、分析が実施され、続くデータ伝送の工程は、分析の結果を伝達または送信する。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意の方法の任意の工程が、コンピューター上でソフトウェアプログラムまたはソフトウェアモジュールによって実施される。追加のまたはさらなる実施形態では、本明細書に記載される任意の方法の任意の工程からのデータは、同じ国または異なる国内にある施設間で伝送され、これには、分析を特定の場所の１つの施設で実施し、そのデータを別の場所に、あるいは同じ国または異なる国の個体に直接送ることが含まれる。追加のまたはさらなる実施形態では、本明細書に記載される任意の方法の任意の工程からのデータは、同じ国または異なる国内にある施設から送信および／または受信され、これには、遺伝物質または処理された細胞物質などのデータ入力の分析を特定の場所にある１つの施設で実施し、診断、予後、治療への応答性などに関連するデータなどの対応するデータを、別の場所に、あるいは同じまたは異なる場所もしくは国の個体に直接送信することが含まれる。

コンピューターを利用するビジネス方法

本明細書に記載される方法は、１つ以上のコンピューターを利用する場合がある。コンピューターは、試料または顧客の追跡などの顧客および試料の情報の管理、データベース管理、分子プロファイリングデータの分析、細胞学的データの分析、データの保存、ビリング（ｂｉｌｌｉｎｇ）、マーケティング、結果の報告、結果の保存、またはそれらの組み合わせのために使用され得る。コンピューターは、データ、結果、ビリング情報、マーケティング情報（例えば、人口統計）、顧客情報、または試料情報を表示するためのモニターあるいは他のラフィカルインターフェースを含む場合がある。コンピューターは、データまたは情報の入力のための手段も含む場合がある。コンピューターは、処理装置、固定されているか取り外し可能な媒体、またはそれらの組み合わせを含む場合がある。コンピューターは、例えば、キーボードおよび／またはマウスを介してコンピューターに物理的に近接しているユーザによって、または、モデム、インターネット接続、電話接続、または有線通信あるいは無線通信の搬送波波などの通信媒体を介して物理的コンピューターへのアクセスを必ずしも有していないユーザによって、アクセスされ得る。場合によっては、コンピューターは、情報をユーザからコンピューターへと、またはコンピューターからユーザへと中継するために、サーバーあるいは他の通信装置に接続されてもよい。場合によっては、ユーザは、コンピューターから得られたデータまたは情報を、通信媒体を介して取り外し可能な媒体などの媒体に保存することができる。本方法に関するデータは、当事者による受信および／または検討のために、そのようなネットワークまたは接続を介して伝送され得ることが想定される。受信する当事者は、限定されないが、個体、医療従事者、または医療管理者であり得る。一実施形態では、コンピューター可読媒体は、エキソソームバイオシグネチャなどの生体試料の分析の結果を送信するのに適した媒体を含む。媒体は、被験体のエキソソームバイオシグネチャに関する結果を含む場合があり、そのような結果は本明細書に記載される方法を使用して得られる。

診断、予後を得るか、または ＩＬ１８Ｒ１のアンタゴニストによる処置のための患者を選択される実体は、下記の１つ以上の目的で、試料の情報をデータベースに入力することができる：在庫追跡、アッセイ結果の追跡、商品追跡、顧客管理、顧客サービス、ビリング、および販売。試料の情報としては、限定されないが、顧客名、固有の顧客識別番号、顧客に関連する医療従事者、示されたアッセイ、アッセイ結果、妥当性状態、示された妥当性試験、個体の病歴、予備的診断、推定診断、試料履歴、保険提供業者、医療提供業者、第三者の試験センター、またはデータベースへの保存に適した任意の情報が挙げられる。試料履歴としては、限定されないが、試料の年齢、試料のタイプ、取得方法、保存方法、または輸送方法が挙げられる。

データベースは、顧客、医療従事者、保険提供業者、または他の第三者から入手可能であり得る。データベースへのアクセスは、コンピューターまたは電話などの電子通信の形態をとってもよい。データベースは、顧客サービス担当者、ビジネス担当者、コンサルタント、独立した試験センター、または医療従事者などの仲介者によってアクセスされてもよい。データベースへのアクセスまたはアッセイ結果などの試料の情報の有効性あるいは程度は、提供されたあるいは提供されることになっている製品またはサービスに対する料金の支払いに応じて変わる場合がある。データベースへのアクセスまたは試料の情報の程度は、患者または顧客の機密性に関して一般に認められている要件または法的条件に準拠するように制限される場合がある。

実施形態
１．被験体の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、上記方法は、上記被験体が表１～５で提供される１つ以上のＳＮＰの存在を特徴とする遺伝子型を有することを条件として、インターロイキン１８受容体１（ＩＬ１８Ｒ１）の活性または発現のモジュレーターを上記被験体に投与する工程を含む、方法。
２．表１～５で提供される１つ以上のＳＮＰの存在を特徴とする遺伝子型を有する被験体のインターロイキン１８受容体１（ＩＬ１８Ｒ１）の活性または発現を減少させる方法であって、上記方法は、ＩＬ１８Ｒ１のモジュレーターを上記被験体に投与する工程を含む、方法。
３．上記被験体の上記遺伝子型を決定する工程をさらに含む、実施形態１または実施形態２に記載の方法。
４．上記被験体の上記遺伝子型を決定する工程は、表１～５で提供される１つ以上のＳＮＰの存在または非存在を決定することを含むことを条件とする、実施形態３に記載の方法。
５．上記遺伝子型は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、定量的逆転写ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、自動配列決定、遺伝子型アレイ、またはそれらの組み合わせを含むアッセイを用いて検出される、任意の前述の実施形態に記載の方法。
６．上記被験体は、表１～５に示されるマイナー対立遺伝子を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
７．上記疾患または疾病は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である、任意の前述の実施形態に記載の方法。
８．上記ＩＢＤには、クローン病および／または潰瘍性大腸炎が含まれることを条件とする、実施形態７に記載の方法。
９．ｒｓ１３００１３２５、ｒｓ１４２０１０１、ｒｓ１２４７９２１０、ｒｓ９５０８８０、ｒｓ１３０２０５５３、ｒｓ１３０１９０８１、ｒｓ１２７１２１４１、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１４２０１０２、ｒｓ１２４６６３８０、ｒｓ１９９７４６７、ｒｓ１５５８６１９、ｒｓ１４２００８８、ｒｓ１２９９９３６４、ｒｓ４１４２１３２、ｒｓ１２９８７９７７、ｒｓ１１６９０４４３、ｒｓ１３６２３５０、ｒｓ１２９９６５０５、ｒｓ８７３０２２、ｒｓ９７４３８９、ｒｓ３７７１１７７、ｒｓ３７３２１２９、ｒｓ１７０２６９７４、ｒｓ６７０６８４４、ｒｓ１３０２０７９３、ｒｓ１１６８５４８０、ｒｓ１５５８６２２、ｒｓ１０１８３３８８、ｒｓ１２７１２１３５、ｒｓ１０１８９７１１、ｒｓ１１６８５４２４、ｒｓ１０１８９２０２、ｒｓ１０１９１９１４、ｒｓ１１１２３９１８、ｒｓ１９６８１７１、ｒｓ６７３３１７４、ｒｓ５９２４７５１１、ｒｓ１５５８６２０、ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ１２９９８５２１、ｒｓ１３０１７４５５、ｒｓ１３６２３４９、ｒｓ１１１２３９２３、ｒｓ１０１９０５５５、ｒｓ１０３５１２７、ｒｓ１７０２７０８７、ｒｓ２０８０２８９、ｒｓ４８５１５７０、ｒｓ１７０２７０６０、ｒｓ１２７１２１４５、ｒｓ１４２００９８、ｒｓ３７３２１２３、ｒｓ２２８７０３４、ｒｓ３８６０４４４、ｒｓ３８２１２０３、ｒｓ５６２５８４７５、ｒｓ２２７０２９８、ｒｓ４８５１００６、ｒｓ６７１０８８５、ｒｓ１５６８６８１、ｒｓ２２４１１１７、ｒｓ１７０２７０３７、ｒｓ２２７０２９７、ｒｓ６７５３７１７、ｒｓ３７５５２７４、ｒｓ１７０２７０７１、ｒｓ６７５００２０、ｒｓ１７０２７００６、ｒｓ１１６８３７００、ｒｓ２０５８６２２、ｒｓ４８５１００７、ｒｓ３７３２１２６、ｒｓ１８０７７８２、ｒｓ１２４６９５０６、ｒｓ４８５１５７５、ｒｓ３７７１１７２、ｒｓ１１４６５６３３、ｒｓ１１３５３５４、ｒｓ１５５８６２７、ｒｓ５５９２７２９２、ｒｓ３７７１１７１、ｒｓ１３０１５７１４、ｒｓ２１６０２０２、ｒｓ５５８８３１２５、ｒｓ２０４１７４０、ｒｓ１０３５１３０、ｒｓ１４２０１０３、ｒｓ６７７２３７４７、ｒｓ６５４３１１６、ｒｓ５５６６４６１８、ｒｓ４８５１００５、ｒｓ１７０２７０５６、ｒｓ１４２００８９、ｒｓ６２１５２６６１、ｒｓ１４２００９５、ｒｓ５６０３００６６、ｒｓ６２１５２７１４、ｒｓ１７６９６３７６、ｒｓ１２１０５８０８、ｒｓ７８２４８６８０、ｒｓ５６１５１０４４、ｒｓ６２１５２６６２、ｒｓ１７６５１４８５、ｒｓ３７７１１７０、ｒｓ１１１２３９２６、ｒｓ７６７２１１３３、ｒｓ４９８８９５５、ｒｓ９８０７９６２、ｒｓ９８０８４５３、ｒｓ１３４２４００６、ｒｓ１１６９５６２７、ｒｓ３７７１１６６、ｒｓ１０１７３１９３、ｒｓ１１４６５５７５、ｒｓ４８５１５６６、ｒｓ９３０８８５７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ６７５１９６７、ｒｓ３７７１１６２、ｒｓ５６３８６５０７、ｒｓ１９９７４６６、ｒｓ１２７１２１４０、およびｒｓ１３６２３４８、またはそれらと連鎖不平衡にあるＳＮＰ、あるいはそれらの組み合わせを含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１０．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１３００１３２５を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１１．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１４２０１０１を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１２．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１２４７９２１０を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１３．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ９５０８８０を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１４．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１３０２０５５３を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１５．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１３０１９０８１を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１６．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１２７１２１４１を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１７．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ２２８７０３７を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１８．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１４２０１０２を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１９．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１２４６６３８０を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
２０．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１９９７４６７を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
２１．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１５５８６１９を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
２２．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１４２００８８を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
２３．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１２９９９３６４を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
２４．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ４１４２１３２を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
２５．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１２９８７９７７を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
２６．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１１６９０４４３を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
２７．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１３６２３５０を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
２８．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１２９９６５０５を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
２９．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ８７３０２２を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
３０．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ９７４３８９を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
３１．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ３７７１１７７を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
３２．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ３７３２１２９を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
３３．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１７０２６９７４を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
３４．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ６７０６８４４を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
３５．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１３０２０７９３を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
３６．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１１６８５４８０を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
３７．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１５５８６２２を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
３８．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１０１８３３８８を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
３９．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１２７１２１３５を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
４０．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１０１８９７１１を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
４１．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１１６８５４２４を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
４２．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１０１８９２０２を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
４３．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１０１９１９１４を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
４４．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１１１２３９１８を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
４５．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１９６８１７１を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
４６．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ６７３３１７４を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
４７．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ５９２４７５１１を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
４８．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１５５８６２０を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
４９．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１９２１６２２を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
５０．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１２９９８５２１を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
５１．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１３０１７４５５を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
５２．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１３６２３４９を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
５３．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１１１２３９２３を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
５４．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１０１９０５５５を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
５５．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１０３５１２７を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
５６．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１７０２７０８７を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
５７．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ２０８０２８９を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
５８．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ４８５１５７０を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
５９．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１７０２７０６０を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
６０．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１２７１２１４５を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
６１．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１４２００９８を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
６２．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ３７３２１２３を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
６３．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ２２８７０３４を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
６４．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ３８６０４４４を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
６５．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ３８２１２０３を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
６６．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ５６２５８４７５を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
６７．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ２２７０２９８を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
６８．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ４８５１００６を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
６９．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ６７１０８８５を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
７０．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１５６８６８１を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
７１．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ２２４１１１７を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
７２．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１７０２７０３７を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
７３．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ２２７０２９７を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
７４．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ６７５３７１７を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
７５．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ３７５５２７４を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
７６．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１７０２７０７１を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
７７．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ６７５００２０を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
７８．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１７０２７００６を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
７９．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１１６８３７００を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
８０．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ２０５８６２２を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
８１．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ４８５１００７を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
８２．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ３７３２１２６を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
８３．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１８０７７８２を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
８４．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１２４６９５０６を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
８５．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ４８５１５７５を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
８６．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ３７７１１７２を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
８７．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１１４６５６３３を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
８８．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１１３５３５４を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
８９．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１５５８６２７を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
９０．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ５５９２７２９２を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
９１．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ３７７１１７１を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
９２．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１３０１５７１４を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
９３．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ２１６０２０２を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
９４．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ５５８８３１２５を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
９５．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ２０４１７４０を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
９６．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１０３５１３０を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
９７．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１４２０１０３を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
９８．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ６７７２３７４７を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
９９．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ６５４３１１６を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１００．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ５５６６４６１８を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１０１．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ４８５１００５を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１０２．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１７０２７０５６を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１０３．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１４２００８９を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１０４．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ６２１５２６６１を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１０５．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１４２００９５を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１０６．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ５６０３００６６を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１０７．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ６２１５２７１４を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１０８．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１７６９６３７６を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１０９．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１２１０５８０８を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１１０．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ７８２４８６８０を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１１１．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ５６１５１０４４を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１１２．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ６２１５２６６２を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１１３．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１７６５１４８５を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１１４．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ３７７１１７０を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１１５．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１１１２３９２６を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１１６．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ７６７２１１３３を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１１７．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ４９８８９５５を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１１８．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ９８０７９６２を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１１９．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ９８０８４５３を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１２０．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１３４２４００６を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１２１．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１１６９５６２７を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１２２．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ３７７１１６６を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１２３．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１０１７３１９３を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１２４．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１１４６５５７５を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１２５．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ４８５１５６６を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１２６．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ９３０８８５７を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１２７．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１９７４６７５を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１２８．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ６７５１９６７を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１２９．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ３７７１１６２を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１３０．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ５６３８６５０７を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１３１．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１９９７４６６を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１３２．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１２７１２１４０を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１３３．上記１つ以上のＳＮＰはｒｓ１３６２３４８を含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１３４．上記被験体はＣＤを有することを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１３５．上記１つ以上のＳＮＰは表１に列挙されるＳＮＰを含むことを条件とする、実施形態１３４に記載の方法。
１３６．一塩基多型は狭窄に関連する、実施形態１３４に記載の方法。
１３７．狭窄は、腸の回腸結腸領域に限局される、実施形態１３６に記載の方法。
１３８．上記１つ以上のＳＮＰは表２に列挙されるＳＮＰを含むことを条件とする、実施形態１３６または実施形態１３７に記載の方法。
１３９．上記一塩基多型は、被験体が回腸のパネート細胞の形態異常を発症するリスクと関連する、実施形態１３４に記載の方法。
１４０．上記１つ以上のＳＮＰは表３に列挙されるＳＮＰを含むことを条件とする、実施形態１３９に記載の方法。
１４１．上記被験体はＩＢＤを有することを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１４２．上記１つ以上のＳＮＰは表４に列挙されるＳＮＰを含むことを条件とする、実施形態１４１に記載の方法。
１４３．上記被験体はＵＣを有することを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。
１４４．上記１つ以上のＳＮＰは表５に列挙されるＳＮＰを含むことを条件とする、実施形態１４３に記載の方法。
１４５．上記１つ以上のＳＮＰは、図１Ａ～図１ＱＱＱＱＱＱＱに列挙されるＳＮＰを含むことを条件とする、任意の前述の実施形態に記載の方法。

さらなる実施形態
１．被験体からの生体試料を評価するためのコンピュータシステムであって、上記コンピュータシステムは：
ａ）中央コンピューティング環境と；
ｂ）前記中央コンピューティング環境に動作可能に接続された入力デバイスであって、ここで、前記入力デバイスは、上記生体試料の疾患状態と相関する遺伝子型の存在または非存在を受信するように構成される、入力デバイスと；
ｃ）前記中央コンピューティング環境によって実行される、訓練されたアルゴリズムであって、ここで、上記訓練されたアルゴリズムは、少なくとも８５％の精度で、前記生体試料を疾患試料または正常な試料として分類するために、上記遺伝子型の存在または非存在を使用するように構成される、中央コンピューティング環境と；
ｄ）前記中央コンピューティング環境に動作可能に接続された出力デバイスであって、前記出力デバイスは、分類に関する情報をユーザに提供するように構成される、出力デバイスと、を備える、
コンピュータシステム。
２．上記疾患状態は、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患または疾病を含む、実施形態１に記載のコンピュータシステム。
３．上記疾患状態は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、肛門周囲ＣＤ、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、腸線維症、肺線維症、または腸の線維狭窄（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｔｅｎｏｓｉｓ）を含む、実施形態１または実施形態２に記載のコンピュータシステム。
４．上記生体試料は、全血、血漿、血清、または組織を含む、任意の前述の実施形態に記載のコンピュータシステム。
５．上記遺伝子型は、ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ２０４１７３９、ｒｓ７６３６２６９０、ｒｓ２２８７０３７、またはｒｓ８０２５６３６２における１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰ）、それらと連鎖不平衡（ＬＤ）にあるＳＮＰ、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む、任意の前述の実施形態に記載のコンピュータシステム。
６．ｒｓ１９２１６２２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、任意の前述の実施形態に記載のコンピュータシステム。
７．ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、任意の前述の実施形態に記載のコンピュータシステム。場合によっては、上記ＳＮＰはｒｓ１０２１３８４６であり、「Ｇ」または「Ｔ」の対立遺伝子を含む。
８．ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ｃ」または「Ｔ」を含む、任意の前述の実施形態に記載のコンピュータシステム。
９．ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、任意の前述の実施形態に記載のコンピュータシステム。
１０．ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、任意の前述の実施形態に記載のコンピュータシステム。
１１．ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、任意の前述の実施形態に記載のコンピュータシステム。
１２．ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、任意の前述の実施形態に記載のコンピュータシステム。
１３．ｒｓ１９２１６２２におけるインデルは、配列番号：１内にある、任意の前述の実施形態に記載のコンピュータシステム。
１４．ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、配列番号：２内にある、任意の前述の実施形態に記載のコンピュータシステム。
１５．ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは、配列番号：３内にある、任意の前述の実施形態に記載のコンピュータシステム。
１６．ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは、配列番号：４内にある、任意の前述の実施形態に記載のコンピュータシステム。
１７．ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは、配列番号：５内にある、任意の前述の実施形態に記載のコンピュータシステム。
１８．ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、配列番号：６内にある、任意の前述の実施形態に記載のコンピュータシステム。
１９．ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは、配列番号：７内にある、任意の前述の実施形態に記載のコンピュータシステム。
２０．ＬＤは、少なくとも０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、または１．０のｒ^２値によって定義される、実施形態５に記載のコンピュータシステム。
２１．上記遺伝子型は、ＩＬ１８Ｒ１を含む遺伝子に位置する１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰ）を含む、任意の前述の実施形態に記載のコンピュータシステム。
２２．上記遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、被験体が炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うか、または発症するリスクと関連する、任意の前述の実施形態に記載のコンピュータシステム。
２３．前記出力デバイスは、前記分類に関する前記情報を要約する報告書を提供する、任意の前述の実施形態に記載のコンピュータシステム。
２４．前記報告書には、前記疾患状態の処置に関する推奨が含まれる、任意の前述の実施形態に記載のコンピュータシステム。
２５．上記処置は、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターの投与を含む、実施形態２４に記載のコンピュータシステム。
２６．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１のアゴニストまたは部分アゴニストを含む、実施形態２５に記載のコンピュータシステム。
２７．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１のアンタゴニストまたは部分アンタゴニストを含む、実施形態２５に記載のコンピュータシステム。
２８．上記アゴニストまたは部分アゴニストは、抗体または抗原結合フラグメント、ペプチド、小分子を含む、実施形態２６に記載のコンピュータシステム。
２９．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターはインバースアゴニストを含む、実施形態２６－２７に記載のコンピュータシステム。
３０．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を含む、実施形態２５に記載のコンピュータシステム。
３１．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）を含む、実施形態２５に記載のコンピュータシステム。
３２．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１またはＩＬ１８、あるいはその両方に結合する小分子を含む、実施形態２５－３１に記載のコンピュータシステム。
３３．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１またはＩＬ１８、あるいはその両方に結合する抗体または抗原結合フラグメントを含む、実施形態２５－３１に記載のコンピュータシステム。
３４．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、組換えＩＬ１８Ｒ１ペプチド、または組換えＩＬ１８ペプチドを含む、実施形態２５－３１に記載のコンピュータシステム。
３５．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、配列番号：８または配列番号：９と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％相同性のアミノ酸配列を含む、組換えペプチドを含む、実施形態２５に記載のコンピュータシステム。
３６．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、配列番号：８または配列番号：９と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％相同性のアミノ酸配列を含む、組換えペプチドを含み、ここで、上記アミノ酸配列は、ペプチドのＮ末端および／またはＣ末端で切断される、実施形態２５に記載のコンピュータシステム。
３７．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、融合物、コンジュゲート、またはその両方を含む、実施形態２５－３６に記載のコンピュータシステム。
３８．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８シグナル伝達のアゴニストまたはアンタゴニストを含む、実施形態２５－３８に記載のコンピュータシステム。
３９．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８－ＩＬ１８Ｒ１結合のアゴニストまたはアンタゴニストを含む、実施形態２５－３８に記載のコンピュータシステム。
４０．前記遺伝子型は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、定量的逆転写ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、自動配列決定、遺伝子型アレイ、またはそれらの組み合わせを含むアッセイを用いて決定される、任意の前述の実施形態に記載のコンピュータシステム。
４１．被験体からの生体試料を疾患あるいは非疾患として分類する報告書を生成するための１つ以上の結合剤を含む組成物の使用であって、ここで、上記１つ以上の結合剤は、ＭＡＰ４Ｋ４、ＩＬ１ＲＬ１、ＴＭＥＭ１８２、およびＩＬ１８ＲＡＰ、またはそれらの補体から選択される１つ以上の遺伝子の１つ以上の多型に特異的に結合する、使用。
４２．上記報告書を生成することは、
（ａ）上記被験体からの上記生体試料を提供する工程と；
（ｂ）上記１つ以上の遺伝子の上記１つ以上の多型の存在を検出するために、上記被験体の生体試料を分析する工程と；
（ｃ）工程（ｂ）の結果に基づいて上記報告書を生成する工程と；
（ｄ）工程（ｂ）の結果に基づいて、前記被験体が疾患を患っているか、または患う可能性があるかどうかを決定する工程と、を含む、実施形態４１に記載の使用。
４３．疾患状態は、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患または疾病を含む、実施形態４１または４２に記載の使用。
４４．上記疾患状態は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、肛門周囲ＣＤ、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、腸線維症、肺線維症、または腸の線維狭窄を含む、実施形態４１または実施形態４２に記載の使用。
４５．上記生体試料は、全血、血漿、血清、または組織を含む、実施形態４１－４４のいずれかに記載の使用。
４６．分析する工程（ｂ）は、（ａ）生体試料を、上記１つ以上の多型に特異的に結合する１つ以上の結合剤と接触させること；および、（ｂ）上記生体試料が前記１つ以上の結合剤に特異的に結合するかどうかを決定することを含み、ここで、上記１つ以上の結合剤への上記生体試料の結合は、上記被験体における多型の存在を示す、実施形態４２に記載の使用。
４７．検出し分析する工程（ｂ）は、生体試料の配列決定を含む、実施形態４６に記載の使用。
４８．検出し分析する工程（ｂ）は、１つ以上の多型を含むＤＮＡの量の定量化することを含む、実施形態４６に記載の使用。
４９．定量化はＰＣＲを含む、実施形態４８に記載の使用。
５０．上記ＰＣＲはリアルタイムＰＣＲを含む、実施形態４９に記載の使用。
５１．定量化はハイブリダイゼーションを含む、実施形態４８に記載の使用。
５２．ＭＡＰ４Ｋ４、ＩＬ１ＲＬ１、ＴＭＥＭ１８２、およびＩＬ１８ＲＡＰ、またはそれらの補体から選択される１つ以上の遺伝子の１つ以上の多型に特異的に結合する１つ以上の結合剤を含む組成物であって、ここで、上記１つ以上の結合剤は、生体試料を疾患あるいは非疾患として分類するために選択される、組成物。
５３．上記１つ以上の結合剤はオリゴヌクレオチドを含む、実施形態５２に記載の組成物。
５４．上記オリゴヌクレオチドはＲＮＡまたはＤＮＡを含む、実施形態５３に記載の組成物。
５５．上記１つ以上の結合剤は、アプタマー、抗体、ペプチド核酸、またはピラノシルＲＮＡを含む、実施形態５２に記載の組成物。
５６．上記１つ以上の多型は欠失または重複を含む、実施形態５２に記載の組成物。
５７．被験体の疾患または疾病を診断し検出するためのキットであって、上記キットは、（ａ）ＭＡＰ４Ｋ４、ＩＬ１ＲＬ１、ＴＭＥＭ１８２、およびＩＬ１８ＲＡＰ、またはそれらの補体からなる群から選択される１つ以上の遺伝子の１つ以上の多型に特異的に結合する少なくとも１つの結合剤であって、ここで、上記少なくとも１つの結合剤は、疾患または非疾患の状態を検出するために選択される、少なくとも１つの結合剤と；（ｂ）被験体からのＤＮＡ試料への前記少なくとも１つの結合剤の結合を検出するための試薬と、を含む、キット。
５８．組成物は、最大で１０，０００の遺伝子に対する結合剤を含む、実施形態５７に記載のキット。
５９．上記少なくとも１つの結合剤は、少なくとも１つのオリゴヌクレオチドを含む、実施形態５７に記載のキット。
６０．上記少なくとも１つの結合剤は、少なくとも１つのアプタマー、抗体、ペプチド核酸、またはピラノシルＲＮＡを含む、実施形態５７に記載のキット。
６１．上記少なくとも１つの結合剤は、検出可能な標識で標識される、実施形態５７に記載のキット。
６２．上記少なくとも１つの結合剤は表面に固定される、実施形態５７に記載のキット。
６３．生体試料を疾患または非疾患として分類する報告書を生成するためのシステムであって、上記システムは、（ａ）（ｉ）ＭＡＰ４Ｋ４、ＩＬ１ＲＬ１、ＴＭＥＭ１８２、およびＩＬ１８ＲＡＰ、またはそれらの補体から選択される１つ以上の遺伝子の１つ以上の多型の存在に基づいて、ＤＮＡ試料の分子プロファイルを生成し、（ｉｉ）前記分子プロファイルに基づいて、生体試料を分類する報告書を生成する、コンピュータシステムと；（ｂ）前記報告書を表示するコンピュータースクリーンと、を備える、システム。
６４．上記１つ以上の多型の存在は、前記ＤＮＡ試料のアッセイの結果に基づき、その結果はデータベースに入力される、実施形態６３に記載のシステム。
６５．前記結果の入力部をさらに含む、実施形態６４に記載のシステム。

実施例１．クローン病と関連するＩＬ１８Ｒ１ ＳＮＰ

被験体を募集し、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を患っているまたは患っていないと診断した。一部のＩＢＤ患者はさらに、クローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患っているとみなされた。診断は、標準的な内視鏡的、組織学的、および／またはＸ線撮影の特徴に基づいていた。選択された被験体を、遺伝子形質および／または表現型形質に基づいて特徴付けた。

血液試料は登録の時点で被験体から集めた。メーカーのプロトコルに従って、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＩｍｍｕｎｏＣｈｉｐ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して、上記試料に対してジェノタイピングを実施した。マーカーは、ハーディー・ワインベルグ平衡ｐ≦１．０Ｅ－５；ジェノタイピング率＜９５％；マイナー対立遺伝子頻度＜１％に基づいて、分析から除外した。関連する個体（Ｐｉ－ｈａｔスコア＞０．２５）を、家系同一性を使用して同定し、分析（ＰＬＩＮＫ）から除外した。混合物を使用して、すべての個体の民族性比率の推定を生成した。白人（＜０．７５の比率）として混合物によって同定された被験体のみを、分析に含めた。

遺伝子ベースの一塩基多型（ＳＮＰ）マーカーを使用して、集団においてＣＤ、ＵＣ、およびＩＢＤ、およびＣＤ、ＵＣ、およびＩＢＤの亜臨床表現型を含む複数の大規模な症例対照関連試験を実施した。試験には、Ｃｅｄａｒｓ－Ｓｉｎａｉ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｅｎｔｅｒｓで募集された被験体が含まれていた。試験には、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ（ＩＩＢＤＧＣ）に由来するＧＷＡＳデータおよびＤｅＬａｎｇｅ ｅｔ ａｌ．，”Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｉｍｐｌｉｃａｔｅｓ ｉｍｍｕｎｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．Ｖｏｌ．４９，Ｎｏ．２（Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１７）からのコホートも含まれていた。結果により、表１で提供されるＩＬ１８Ｒ１遺伝子座におけるＳＮＰがクローン病と有意に関連することが示された。

ＩＢＤを有すると診断された患者およびＩＢＤを有していないと診断された健康な患者からの組織試料から、ジェノタイピングデータを生成した。ｅＱＴＬマッピングをこれらの試料に対して実施した。組織についてのトランスクリプトームのデータを生成した。簡潔に言えば、クローン病のＣｅｄａｒｓ－Ｓｉｎａｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒでの外科手術を必要とする被験体のホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）切除縁からの炎症を起こしていない組織を同定した。全厚の回腸組織をＦＦＰＥ組織部分からこすり落とし、メーカーの説明書に従って、ＲＮｅａｓｙ ＦＦＰＥキット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用してＲＮＡ抽出を行った。ｃＤＮＡの合成および増幅のためにＴｒａｎｓｐｌｅｘ Ｗｈｏｌｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎキット（ＷＴＡ２；Ｓｉｇｍａ）を使用した。その後、ｃＤＮＡ産物の精製をＰＣＲ精製キット（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて実施した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒを使用して試料の品質を確認した。品質管理を合格した試料に対して、ＵＬＳＴ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｌａｂｅｌｉｎｇ ｋｉｔ（Ｋｒｅａｔｅｃｈ）を用いたＣｙ５標識、およびＷｈｏｌｅ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ ４ｘ４４ｋ Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ（Ａｇｉｌｅｎｔ）へのハイブリダイゼーション（各試料で二度繰り返して実施した）を実施した。

Ａｇｉｌｅｎｔ特徴抽出ソフトウェアを使用して抽出された単一チャネルマイクロアレイ発現データを、セントルイスのＷａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙにあるＧｅｎｏｍｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ａｃｃｅｓｓ Ｃｅｎｔｅｒから受け取った。技術的な複製に利用可能な生の発現データを、Ｒバージョン３．２．２で実行されたＬＩＭＭＡパッケージを使用して正規化した。発現データの前処理には、発現データのバックグラウンド補正と、その後のｌｏｇ２－形質転換およびクオンタイル正規化が含まれる。発現データの教師なし階層的クラスタリングを使用して、異常値の被験体を取り除いた。患者からの利用可能な発現および遺伝子型のデータを使用して、Ｍａｔｒｉｘ ｅＱＴＬ ＲパッケージにおいてｅＱＴＬマッピングを実施した。遺伝子型とプローブ発現レベルとの間の関連付けは、相加的な遺伝子型効果を用いた線形回帰モデルを使用して実施した。すべての関連付けを、最初の２つの主成分を使用して、性別、年齢、および集団下部構造で調整した。遺伝子境界は、ＵＣＳＣ Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｒｏｗｓｅｒから得られた所与の遺伝子の転写開始位置のまわりの１Ｍｂのウィンドウを使用して定義した。シス－ｅＱＴＬマッピングでは、遺伝子境界から１Ｍｂのシス距離を使用した。シス－ｅＱＴＬを、遺伝子境界の各々から１Ｍｂ以内にあるＳＮＰからの関連シグナルとして定義した。偽発見率（ＦＤＲ）を推定し、ＢｅｎｊａｍｉｎｉとＨｏｃｈｂｅｒｇ方法に従って、Ｍａｔｒｉｘ ｅＱＴＬを使用して多重検定で補正した。ｍａｔｒｉｘ ｅＱＴＬにおけるＦＤＲ計算では、ＳＮＰ間の「連鎖不平衡」が考慮されておらず、過度に厳密である可能性があることに留意する。負のベータ値は、ＩＬ１８Ｒ１遺伝子発現の減少を示す。正のベータ値は、ＩＬ１８Ｒ１遺伝子発現の増加を示す。

表１～５は、疾患（ＩＢＤ、ＣＤ、ＵＣ）、表現型、および／またはＩＬ１８Ｒ１のモジュレーターによる処置への適合性を予測すると考えられる、ＳＮＰおよび／またはインデルのメタアナリシスを提供する（１．０ Ｅ－３のｐ値カットオフ）。図１Ａ～図１ＱＱＱＱＱＱＱは、ｐ値カットオフなしで、全メタアナリシスを提供する。これらの結果により、表に列挙されるＳＮＰと、関連疾患（ＩＢＤ、ＣＤ、ＵＣ）および表現型との間の強い関連性が示される。結果により、特定のＳＮＰが、提供される表現型を有するＩＢＤ、ＣＤ、あるいはＵＣと診断された患者のＩＬ１８Ｒ１、ＭＡＰ４Ｋ４、ＩＬ１ＲＬ１、ＴＭＥＭ１８２、およびＩＬ１８ＲＡＰの発現の減少または増加と関連することも示される。表６および表７は、表１～５および図１Ａ～図１ＱＱＱＱＱＱＱのヘッダーの説明を提供する。

パネート遺伝子型を決定するために、ＶａｎＤｕｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｖａｒｉａｎｔｓ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅ ｔｈｅ Ｐｒｏｄｕｃｅ Ｐａｎｅｔｈ Ｃｅｌｌ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ Ｔｈａｔ Ｄｅｆｉｎｅ Ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｏｆ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１４；１４６：２００－２０９に記載される分類を使用して決定されるように、回腸のパネート細胞の形態異常を有するクローン病（ＣＤ）の患者からジェノタイピングデータを集めた。

実施例２：腸の回腸結腸領域に限局されたＣＤおよび狭窄表現型と関連するＩＬ１８Ｒ１ ＳＮＰ

ジェノタイピングデータを、腸の回腸結腸領域で局在化された、狭窄を伴うクローン病（ＣＤ）およびＣＤと診断された患者のコホートから集めた。ジェノタイピングは、Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｉｍｍｕｎｏ－ＢｅａｄＣｈｉｐアレイを使用して、Ｃｅｄａｒｓ－Ｓｉｎａｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒで実施した。マーカーは、ハーディー・ワインベルグ平衡ｐ≦１０^－４；＞２％のＳＮＰにおける欠損；マイナー対立遺伝子頻度＜１％に基づいて、分析から除外した。関連する個体（Ｐｉ－ｈａｔスコア＞０．２５）を、家系同一性を使用して同定し、分析（ＰＬＩＮＫ）から除外した。混合物を使用して、すべての個体の民族性比率の推定を生成した。白人（＜０．７５の比率）として混合物によって同定された被験体のみを、分析に含めた。表２は、腸の回腸結腸領域で局在化された、穿通性のエビデンスを伴う狭窄およびＣＤに関連するＳＮＰを提供する。

実施例３：回腸のパネート細胞の形態異常と有意に相関するＩＬ１８Ｒ１ ＳＮＰ

ＶａｎＤｕｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，”Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｖａｒｉａｎｔｓ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅ ｔｈｅ Ｐｒｏｄｕｃｅ Ｐａｎｅｔｈ Ｃｅｌｌ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ Ｔｈａｔ Ｄｅｆｉｎｅ Ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｏｆ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１４；１４６：２００－２０９に記載される分類を使用して決定されるように、回腸のパネート細胞の形態異常を伴うクローン病（ＣＤ）の患者からジェノタイピングデータを集めた。ジェノタイピングは、Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｉｍｍｕｎｏ－ＢｅａｄＣｈｉｐアレイを使用して、Ｃｅｄａｒｓ－Ｓｉｎａｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒで実施した。マーカーは、ハーディー・ワインベルグ平衡ｐ≦１０^－４；＞２％のＳＮＰにおける欠損；マイナー対立遺伝子頻度＜１％に基づいて、分析から除外した。関連する個体（Ｐｉ－ｈａｔスコア＞０．２５）を、家系同一性を使用して同定し、分析（ＰＬＩＮＫ）から除外した。混合物を使用して、すべての個体の民族性比率の推定を生成した。白人（＜０．７５の比率）として混合物によって同定された被験体のみを、分析に含めた。結果により、表３で提供されるＩＬ１８Ｒ１遺伝子座におけるＳＮＰが、ＣＤ被験体の回腸のパネート細胞の形態異常に関連することが示された。

実施例４：炎症性腸疾患に関連するＩＬ１８Ｒ１ ＳＮＰ

遺伝子ベースの一塩基多型（ＳＮＰ）マーカーを使用して、集団において炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む複数の大規模な症例対照関連試験を実施した。試験には、 Ｃｅｄａｒｓ－Ｓｉｎａｉ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｅｎｔｅｒｓで募集された被験体が含まれていた。試験には、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ（ＩＩＢＤＧＣ）に由来するＧＷＡＳデータおよびＤｅＬａｎｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｉｍｐｌｉｃａｔｅｓ ｉｍｍｕｎｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．Ｖｏｌ．４９，Ｎｏ．２（Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１７）からのコホートも含まれていた。結果により、表４で提供されるＩＬ１８Ｒ１遺伝子座におけるＳＮＰが、ＩＢＤと有意に関連することが示された。

実施例５．潰瘍性大腸炎に関連するＩＬ１８Ｒ１ ＳＮＰ

遺伝子ベースの一塩基多型（ＳＮＰ）マーカーを使用して、集団において潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を含む複数の大規模な症例対照関連試験を実施した。試験には、Ｃｅｄａｒｓ－Ｓｉｎａｉ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｅｎｔｅｒｓで募集された被験体が含まれていた。試験には、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ（ＩＩＢＤＧＣ）に由来するＧＷＡＳデータおよびＤｅＬａｎｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｉｍｐｌｉｃａｔｅｓ ｉｍｍｕｎｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．Ｖｏｌ．４９，Ｎｏ．２（Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１７）からのコホートも含まれていた。結果により、表５で提供されるＩＬ１８Ｒ１遺伝子座におけるＳＮＰがＵＣと有意に関連することが示された。

実施例６．セリアック病に関連するＩＬ１８Ｒ１ ＳＮＰ

セリアック病の４，５３３の個体（症例）およびヨーロッパの系の１０，７５０の対照のゲノムワイド関連解析メタアナリシスを、Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｉｎｆｉｎｉｕｍ ＨｕｍａｎＨａｐ３００ ｂｅａｄｃｈｉｐで実施した。Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｈａｐ５５０マーカーセットからのさらなる２３１，３６２の追加の非ＨＬＡマーカーを、３，７９６の症例と８，１５４の対照における関連性に関して試験した。ＢＥＡＧＬＥソフトウェアおよびＨａｐＭａｐ３基準試料を使用して、ＨｕｍａｎＨａｐ３００チップ上で分類された試料に対してジェノタイプインピュテーションを実施した。ＱＣ後に、１１３の遺伝子座からのＳＮＰを、４，９１８の症例および５，６８４の対照において複製のために選択した。関連性に関する試験はすべて、ＰＬＩＮＫ ｖ１．０７を使用して行い、１３の新規なセリアック病感受性遺伝子座の発見が可能になった。

ＩＬ１８Ｒ１遺伝子または遺伝子座にある一塩基多型（ＳＮＰ）は、セリアック病になるまでの時間の分析（１０－４＞Ｐ＞５．８ｘ１０－６）において、セリアック病に関連することがわかった。Ｐ値が最小のＳＮＰのハザード比（ＨＲ）は１．４５であった。

実施例７．原発性胆汁性肝硬変に関連するＩＬ１８Ｒ１ ＳＮＰ

Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、自然免疫において重要な役割を果たす。宿主防御におけるそれらの機能とは別に、ＴＬＲシグナル伝達の調節不全は、自己免疫疾患、敗血症性ショック、または癌のリスクをもたらす場合がある。原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、およびセリアック病のリスクをもたらすＳＮＰは、ＩＬ１８Ｒ１の免疫応答ｅＱＴＬであることがわかった。したがって、ＩＬ１８Ｒ１は、ＴＬＲ４活性化と関連してこれらの障害の病態生理を研究するための妥当な候補となる。

実施例８．喘息に関連するＩＬ１８Ｒ１ ＳＮＰ

ＩＬ１８Ｒ１は、染色体２ｑ１２上の喘息の病態生理および喘息の感受性遺伝子座のマップに関係付けられる。デンマーク、イギリス、およびノルウェーからの２９４、３４２、および１００家族において７つのＳＮＰのジェノタイピングを行い、喘息、アトピー性喘息、および気管支過反応（ＢＨＲ）の表現型の家系関連解析を行うことによって、ＩＬ１８Ｒ１における多型と喘息との間の関連の可能性を試験した。デンマークの集団中で、ＩＬ１８Ｒ１における３つのＳＮＰが喘息に関連し（０．０１１３１＜または＝Ｐ＜または＝０．０１３７７）、５つのＳＮＰがアトピー性喘息に関連し（０．０００６６＜または＝Ｐ＜または＝０．００４０５）、２つのＳＮＰがＢＨＲに関連した（０．０１４５０＜または＝Ｐ＜または＝０．０３２０３）；イギリスの集団では、２つのＳＮＰがアトピー性喘息に関連し（０．００３９７＜または＝Ｐ＜または＝０．０１４８１）、４つのＳＮＰがＢＨＲに関連した（０．００４３５＜または＝Ｐ＜または＝０．０３５４４）；ノルウェーの集団では、４つのＳＮＰが喘息に関連し（０．０００１５＜または＝Ｐ＜または＝０．０３０６２）、２つのＳＮＰがアトピー性喘息に関連し（０．０１２６９＜または＝Ｐ＜または＝０．０４０４２）、３つのＳＮＰがＢＨＲに関連した（０．００２５９＜または＝Ｐ＜または＝０．０１４０１）ことを示した；組み合わせた集団では、５つのＳＮＰが喘息に関連し（０．００００５＜または＝Ｐ＜または＝０．０３７４４）、５つのＳＮＰがアトピー性喘息に関連し（０．００００１＜または＝Ｐ＜または＝０．０４４９１）、３つのＳＮＰがＢＨＲに関連した（０．０３５６８＜または＝Ｐ＜または＝０．０４７７８）ことを示した。３つのイントロンＳＮＰ（ｒｓ１４２００９９、ｒｓ１３６２３４８、およびｒｓ１９７４６７５）は、少なくとも１つの喘息関連表現型についての複製された関連を示した。これらの結果により、ＩＬ１８Ｒ１における多型と喘息との間の有意な関連性が実証される。

実施例９：第１Ａ相臨床試験
第１Ａ相臨床試験を実施して、中～重度に活性なクローン病の被験体において、本明細書で開示される化合物、例えば、ＩＬ１８Ｒ１のモジュレーターの安全性、忍容性、薬物動態学、および薬動力学を評価する。適格な被験体は、１８歳以上の男女である。随意に、被験体の２つの群：（ｉ）ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ２０４１７３９、ｒｓ７６３６２６９０、ｒｓ２２８７０３７、またはｒｓ８０２５６３６２、あるいはそれらと連鎖不平衡（ＬＤ）にあるＳＮＰもしくはインデルの１つ以上を含むＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型を有する被験体と；（ｉｉ）上記遺伝子型を欠く被験体とを選択する。

包含基準：適格な被験体は、１８歳以上の男女である。被験体の２つの群：（ｉ）ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ２０４１７３９、ｒｓ７６３６２６９０、ｒｓ２２８７０３７、またはｒｓ８０２５６３６２、あるいはそれらと連鎖不平衡（ＬＤ）にあるＳＮＰもしくはインデルの１つ以上を含む遺伝子型を有する被験体と；（ｉｉ）上記遺伝子型を欠く被験体とを選択する。被験体は、Ｘ線撮影、組織学的検査、および／または内視鏡検査によって過去のいずれかの時点で確認された、罹病期間が少なくとも３ヶ月のクローン病を有する患者である。妊娠可能な女性患者は、スクリーニング時の高感度血清（βヒト絨毛性ゴナドトロピン［ｂ－ｈＣＧ］）妊娠検査の結果が陰性であり、０週目での尿妊娠検査の結果が陰性でなければならない。被験体は、クローン病の処置のための併用薬に関する以下の要件を遵守しなければならない。ただし、以下の要件は、これらの要件を満たす用量が、別段の定めがない限り、ベースライン（０週）前の少なくとも３週間にわたって安定しているか、または中止されている場合に許容される：ａ）経口の５－アミノサリチル酸（５－ＡＳＡ）の化合物、ｂ）１日当たり４０ミリグラム（ｍｇ／日）、またはそれ未満のプレドニゾン等価用量の経口コルチコステロイド、あるいは、９ｍｇ／日のブデソニド、あるいは５ｍｇ／日のベクロメタゾンジプロピオネート、ｃ）クローン病の一次処置として使用される抗生物質、ｄ）従来の免疫調節薬（すなわち、アザチオプリン（ＡＺＡ）、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、またはメトトレキセート（ＭＴＸ））：参加者は、それらを少なくとも１２週間服用していなければならず、かつベースライン前に少なくとも４週間は安定した用量で服用していなければならない。８年以上にわたり広範な大腸炎を患っているか、あるいは１２年以上にわたり結腸の左側に限定された疾患を有する被験体は、試験薬剤の最初の投与前の１年以内に異形成の存在を評価するための結腸内視鏡検査、または、スクリーニング来院時に悪性病変の存在を評価するための結腸内視鏡検査を受けていなければならず、悪性病変のエビデンスが認められてはならない。被験体は、２２０以上～４５０以下の、ベースラインでのクローン病活性指数（ＣＤＡＩ）スコアとして定義される、活性なクローン病を患っていなければならない。

実験（第Ｉ部）：プラセボ。０、２、４、および６週目に、被験体にプラセボを投与する。８週目から、８週目に臨床応答（＞クローン病活性指数（ＣＤＡＩ）におけるベースラインからの１００ポイント以上の減少、またはＣＤＡＩ＜１５０）があるプラセボで処置された被験体に、８週目～１２週目まで２週間ごとにプラセボを投与し続ける。８週目に臨床応答がないプラセボで処置された被験体には、８週目に試験化合物（本明細書に記載される化合物）を４００ｍｇ投与し、その後、１０週目～１２週目まで２週間ごとに試験化合物を投与する。

実験（第Ｉ部）：プラセボ。試験化合物。被験体に、０週目に試験化合物４００ミリグラム（ｍｇ）を投与し、その後、２２週目まで２週間ごとに２００ｍｇを投与する。

実験（第ＩＩ部）：プラセボ。０、２、４、および８週目のプラセボ。１２週目から、８週目に臨床応答（ＣＤＡＩにおけるベースラインから１００以上のポイントの減少、またはＣＤＡＩ＜１５０）があるプラセボで処置された被験体に、８、１０、および１２週目にプラセボを投与し続ける。８週目に臨床応答のないプラセボで処置された被験体に、８週目に試験化合物１５０ｍｇを投与し、その後、１０週目および１２週目に試験化合物７５ｍｇを投与する。

実験（第ＩＩ部）：高用量の試験化合物。０週目に試験化合物４００ｍｇ、および２、４、８、および１２週目に２００ｍｇ。

実験（第ＩＩ部）：中用量の試験化合物。０週目に試験化合物１５０ｍｇおよび２、４、８、および１２週目に７５ｍｇ。

実験（第ＩＩ部）：低用量の試験化合物。０週目に試験化合物５０ｍｇおよび２、４、８、および１２週目に２５ｍｇ。

主要評価項目：第Ｉ部：８週目のクローン病活性指数（ＣＤＡＩ）スコアにおけるベースラインからの変化［時間枠：ベースラインから８週目］－ＣＤＡＩは、８つの様々なクローン病関連変数、すなわち、腸管外合併症（ｅｘｔｒａ－ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ）、腹部腫瘤、体重、ヘマトクリット、液状便の合計回数、腹痛／筋痙攣、止痢薬、および／またはオピエートの使用、ならびに一般的な健康状態に関する情報を集めることによって評価する。最後の４つの変数は、７日にわたって、参加者により日記カードにスコア化される。第ＩＩ部：８週目のクローン病活性指数（ＣＤＡＩ）スコアにおけるベースラインからの変化［時間枠：ベースラインから８週目］－ＣＤＡＩは、８つの様々なクローン病関連変数、すなわち、腸管外合併症（ｅｘｔｒａ－ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ）、腹部腫瘤、体重、ヘマトクリット、液状便の合計回数、腹痛／筋痙攣、止痢薬、および／またはオピエートの使用、ならびに一般的な健康状態に関する情報を集めることによって評価する。最後の４つの変数は、７日にわたって、参加者により日記カードにスコア化される。

副次的評価項目：第ＩＩ部：クローン病活性指数（ＣＤＡＩ＜１５０）によって測定される８週目の臨床的寛解［時間枠：８週目］。第ＩＩ部：ＣＤＡＩによって測定される８週目の臨床応答（ＣＤＡＩにおけるベースラインからの１００ポイント以上の減少、またはＣＤＡＩ＜１５０）［時間枠：８週目］。第ＩＩ部：８週目のベースラインからの患者報告アウトカム（ＰＲＯ）－２の変化［時間枠：ベースラインから８週目］－ＰＲＯ－２スコアは、ＣＤＡＩスコアの腹痛と排便回数のサブスコアの合計である。第ＩＩ部：ＰＲＯ－２（ＰＲＯ－２＜７５）によって測定される８週目の臨床的寛解［時間枠：８週目］．第ＩＩ部：ＰＲＯ－２（ＰＲＯ－２におけるベースラインからの５０ポイント以上の減少またはＰＲＯ－２＜７５）によって測定される８週目の臨床応答［時間枠：８週目］。第ＩＩ部：１２週目における、ベースラインからのクローン病の単純内視鏡スコア（ＳＥＳ－ＣＤ）の変化［時間枠：ベースラインから１２週］－ＳＥＳ－ＣＤスコアは、５つの回腸結腸セグメントにわたる４つの内視鏡的要素（潰瘍の存在／サイズ、潰瘍によって覆われた粘膜面の割合、他の病変によって影響を受けた粘膜面の割合、および狭小化／狭窄の存在／タイプ）の評価に基づく。内視鏡的要素はそれぞれ、各セグメントについて０～３でスコア化され、合計スコアはすべての要素のスコア（０～５６の範囲）の合計から導き出される。

実施例１０：第１Ｂ相臨床試験
第１Ｂ臨床試験を実施して、ｒｓ３９１５６１７、ｒｓ１０６４４４８、ｒｓ１８７２６９１、ｒｓ２３０２７１２、ｒｓ３７６００１２の１つ以上を含む遺伝子型を有する中～重度に活性なクローン病の参加者において、ＩＬ１８Ｒ１のモジュレーターを含む本明細書に記載される化合物の有効性を評価する。

実験。ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ２０４１７３９、ｒｓ７６３６２６９０、ｒｓ２２８７０３７、またはｒｓ８０２５６３６２、あるいはそれらと連鎖不平衡（ＬＤ）にあるＳＮＰもしくはインデルに陽性の１０人の患者に、ＩＬ１８Ｒ１のモジュレーターを投与する。ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ２０４１７３９、ｒｓ７６３６２６９０、ｒｓ２２８７０３７、またはｒｓ８０２５６３６２、あるいはそれらと連鎖不平衡（ＬＤ）にあるＳＮＰもしくはインデルに陰性の５～１０人の患者に、ＩＬ１８Ｒ１のモジュレーターを投与する。患者をリアルタイムでモニタリングする。準備が整っている中央内視鏡検査および生検を使用し、読み取る者には処置の時点およびエンドポイントを知らせない。

包含基準：被験体の２つの群：（ｉ）ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ２０４１７３９、ｒｓ７６３６２６９０、ｒｓ２２８７０３７、またはｒｓ８０２５６３６２、あるいはそれらと連鎖不平衡（ＬＤ）にあるＳＮＰもしくはインデルの遺伝子型を有する被験体と、（ｉｉ）ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ２０４１７３９、ｒｓ７６３６２６９０、ｒｓ２２８７０３７、またはｒｓ８０２５６３６２、あるいはそれらと連鎖不平衡（ＬＤ）にあるＳＮＰもしくはインデルの遺伝子型を欠く被験体とを選択する。

主要評価項目：クローン病の単純内視鏡スコア（ＳＥＳＣＤ）、クローン病活性指数（ＣＤＡＩ）、および患者報告アウトカム（ＰＲＯ）を報告した。ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ２０４１７３９、ｒｓ７６３６２６９０、ｒｓ２２８７０３７、またはｒｓ８０２５６３６２、あるいはそれらと連鎖不平衡（ＬＤ）にあるＳＮＰもしくはインデルの遺伝子型の陽性群が、ベースラインから少なくとも２０％の減少を示す場合、第２ａ相臨床試験を実施する。

包含基準：ＰＲＯの組み入れ基準：２以上の腹痛スコアおよび／または４以上の排便回数スコア。主要評価項目は、０または１の疼痛コアおよび３以下の排便回数スコアであり、ベースラインから悪化しない。内視鏡検査の組み入れ基準：結腸が関与する場合、ＳＥＳＣＤ回腸のみが、４と６のスコアで組み入れられる。主要内視鏡検査項目は、平均のＳＥＳＣＤの４０～５０％のδである。

実施例１１：第２Ａ相臨床試験
第２Ａ相臨床試験を実施して、ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ２０４１７３９、ｒｓ７６３６２６９０、ｒｓ２２８７０３７、またはｒｓ８０２５６３６２、あるいはそれらと連鎖不平衡（ＬＤ）にあるＳＮＰもしくはインデルを含む遺伝子型を有する中～重度に活性なクローン病の被験体において、本明細書で開示される化合物、例えば、ＩＬ１８Ｒ１のモジュレーターの有効性を評価する。

実験。ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ２０４１７３９、ｒｓ７６３６２６９０、ｒｓ２２８７０３７、またはｒｓ８０２５６３６２、あるいはそれらと連鎖不平衡（ＬＤ）にあるＳＮＰもしくはインデルに陽性の４０人の患者（薬物群およびプラセボ群）に、１２週間にわたって、ＩＬ１８Ｒ１のモジュレーターまたはプラセボを投与する。各群の２０人の患者を最高用量で処置した後に中間解析を実施して、主要評価項目（ＳＥＳＣＤ、ＣＤＡＩ、およびＰＲＯにおけるベースラインからの少なくとも２０％の減少）においてプラセボ群と処置群との間の４０～５０％のδを探す。

主要評価項目：クローン病の単純内視鏡スコア（ＳＥＳＣＤ）、クローン病活性指数（ＣＤＡＩ）、および患者報告アウトカム（ＰＲＯ）を報告した。

包含基準：ＰＲＯの組み入れ基準：２以上の腹痛スコアおよび／または４以上の排便回数スコア。主要評価項目は、０または１の疼痛コアおよび３以下の排便回数スコアであり、ベースラインから悪化しない。内視鏡検査の組み入れ基準：結腸が関与する場合、ＳＥＳＣＤ回腸のみが、４と６のスコアで組み入れられる。主要内視鏡検査項目は、平均のＳＥＳＣＤの４０～５０％のδである。

実施例１２．炎症性疾患の処置
初めに、ＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型を決定することによって、被験体の炎症性疾患を処置する。随意に、被験体は、特定の治療、例えば、抗ＴＮＦ、ステロイド、あるいは免疫調節剤、例えば、本明細書で開示されるものに非応答性であるか、または感受性がある。全血の試料は被験体から得る。被験体から得られた試料に対してアッセイを実施し、標準ハイブリダイゼーション条件下でＩｌｌｕｍｉｎａ ＩｍｍｕｎｏＡｒｒａｙあるいはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって、ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ２０４１７３９、ｒｓ７６３６２６９０、ｒｓ２２８７０３７、またはｒｓ８０２５６３６２、あるいはそれらと連鎖不平衡（ＬＤ）にあるＳＮＰもしくはインデルの存在または非存在を検出する。加えてあるいは代替的に、腸の組織の試料を被験体から得る。加えてあるいは代替的に、腸の組織の試料を被験体から得る。メーカーの説明書に従って、単一分子検出（例えば、Ｓｉｍｏａ）によって、ＩＬ１８Ｒ１の存在を検出するために、被験体から得られた試料に対してアッセイを実施する。

ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ２０４１７３９、ｒｓ７６３６２６９０、ｒｓ２２８７０３７、またはｒｓ８０２５６３６２、あるいはそれらの連鎖不平衡（ＬＤ）にあるＳＮＰもしくはインデルを含むＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型が、被験体から得られた試料において検出される場合、上記被験体は、中～重度のクローン病を患うか、または発症するリスクがあると判定される。被験体がＩＬ１８Ｒ１リスク遺伝子型を有すると判定されることを条件として、治療上有効な量のＩＬ１８Ｒ１のモジュレーターを被験体に投与する。

実施例１３：インビトロおよびインビボの試験。

インビトロでの試薬の検証：患者の試料を分析して、ＩＬ１８Ｒ１発現を決定し、および、ＩＬ－１、ＩＬ－６、およびＭＡＰＫ ｐ３８のリン酸化のＩＬ－１８誘導を試験することを含む予備的機能分析を実施して、ＩＬ－１β活性を制御する。

インビボでの検証：Ｊａｃｋｓｏｎ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓのＩＬ１８Ｒ１欠損マウスを使用して、疾患表現型および遺伝子発現を評価する。

実施例１４．ＩＬ１８Ｒ１配列

ＩＬ１８Ｒ１のｍＲＮＡおよびタンパク質配列を表８～９に列挙する。

本実施例の好ましい実施形態が本明細書に示され、記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないということは、当業者に明らかであろう。多くの変形、変更、および置き換えは、本開示から逸脱することなく、当業者によって想到されるものである。本明細書に記載される開示の実施形態の様々な代案が、本開示の実施において利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本開示の範囲を定義するものであり、ならびに、この特許請求の範囲およびその同等物の範囲内の方法および構造はそれによって包含されることが、意図されている。
＜追加の実施形態＞
１．被験体の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、上記方法は、上記被験体から得られた試料中で遺伝子型が検出されることを条件として、インターロイキン１８受容体１（ＩＬ１８Ｒ１）の活性または発現のモジュレーターを上記被験体に投与する工程を含む、方法。
２．被験体においてインターロイキン１８受容体１（ＩＬ１８Ｒ１）の活性または発現を減少させるか、または除去する方法であって、上記方法は、上記被験体から得られた試料中で遺伝子型が検出されることを条件として、ＩＬ１８Ｒ１のモジュレーターを上記被験体に投与する工程を含む、方法。
３．被験体の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、上記方法は、
ａ）被験体から試料を得る工程と；
ｂ）上記被験体から得られた試料において遺伝子型の存在または非存在を検出する工程と；
ｃ）上記被験体から得られた試料において遺伝子型の存在が検出されることを条件として、インターロイキン１８受容体１（ＩＬ１８Ｒ１）の活性または発現のモジュレーターを上記被験体に投与する工程と、を含む、方法。
４．被験体においてインターロイキン１８受容体１（ＩＬ１８Ｒ１）の活性または発現を減少させるか、除去するか、増加させるか、または活性化する方法であって、上記方法は、
ａ）被験体から試料を得る工程と；
ｂ）上記被験体から得られた試料において遺伝子型の存在または非存在を検出する工程と；
ｃ）上記被験体から得られた試料中で遺伝子型の存在が検出されることを条件として、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターを上記被験体に投与する工程と、を含む、方法。
５．上記遺伝子型は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、定量的逆転写ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、自動配列決定、遺伝子型アレイ、またはそれらの組み合わせを含むアッセイを用いて検出される、請求項１－４のいずれか１つに記載の方法。
６．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１のアゴニストまたは部分アゴニストを含む、請求項１－５のいずれか１つに記載の方法。
７．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１のアンタゴニストまたは部分アンタゴニストを含む、請求項１－５のいずれか１つに記載の方法。
８．上記アゴニストまたは部分アゴニストは、抗体または抗原結合フラグメント、ペプチド、小分子を含む、請求項６または７に記載の方法。
９．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターはインバースアゴニストを含む、請求項６－７のいずれか１つに記載の方法。
１０．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を含む、請求項６－７のいずれか１つに記載の方法。
１１．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）を含む、請求項６－７のいずれか１つに記載の方法。
１２．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１またはＩＬ１８、あるいはその両方に結合する小分子を含む、請求項６－７のいずれか１つに記載の方法。
１３．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１またはＩＬ１８、あるいはその両方に結合する抗体または抗原結合フラグメントを含む、請求項６－７のいずれか１つに記載の方法。
１４．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、組換えＩＬ１８Ｒ１ペプチド、または組換えＩＬ１８ペプチドを含む、請求項６－７のいずれか１つに記載の方法。
１５．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、配列番号：８または配列番号：９と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％相同性のアミノ酸配列を含む、組換えのペプチドを含む、請求項６－７のいずれか１つに記載の方法。
１６．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、配列番号：８または配列番号：９と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％相同性のアミノ酸配列を含む、組換えのペプチドを含み、ここで、上記アミノ酸配列は、ペプチドのＮ末端および／またはＣ末端で切断される、請求項６－７のいずれか１つに記載の方法。
１７．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、融合物、コンジュゲート、またはその両方を含む、請求項６－１６のいずれか１つに記載の方法。
１８．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８シグナル伝達のアゴニストまたはアンタゴニストを含む、請求項６－１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８－ＩＬ１８Ｒ１結合のアゴニストまたはアンタゴニストを含む、請求項６－１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．上記遺伝子型はホモ接合型またはヘテロ接合型である、請求項１－１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．上記疾患または疾病は、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患または疾病を含む、請求項１－１９のいずれか１つに記載の方法。
２２．上記炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患または疾病は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、肛門周囲ＣＤ、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、全大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、喘息、直腸炎、虹彩炎、腸線維症、肺線維症、または腸の線維狭窄を含む、請求項２１に記載の方法。
２３．上記試料は、全血、血漿、血清、または生検組織を含む、請求項１－２２のいずれか１つに記載の方法。
２４．上記被験体は哺乳動物である、請求項１－２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．上記被験体はヒトである、請求項１－２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．上記被験体は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療の誘導に応答しないか、または処置中の一定期間後に抗ＴＮＦ治療への応答を失った、請求項１－２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．上記炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患は、難治性である、請求項２１－２６のいずれか１つに記載の方法。
２８．上記遺伝子型は、ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ２０４１７３９、ｒｓ７６３６２６９０、ｒｓ２２８７０３７、またはｒｓ８０２５６３６２における１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰ）またはインデル、あるいはそれらと連鎖不平衡（ＬＤ）にあるＳＮＰ、もしくはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１－２７のいずれか１つに記載の方法。
２９．ｒｓ１９２１６２２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、請求項２８に記載の方法。
３０．ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、請求項２８に記載の方法。場合によっては、ＳＮＰは、ｒｓ１０２１３８４６であり、「Ｇ」または「Ｔ」の対立遺伝子を含む。
３１．ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ｃ」または「Ｔ」を含む、請求項２８に記載の方法。
３２．ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、請求項２８に記載の方法。
３３．ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、請求項２８に記載の方法。
３４．ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、請求項２８に記載の方法。
３５．ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、請求項２８に記載の方法。
３６．ｒｓ１９２１６２２におけるインデルは配列番号：１内にある、請求項２８または２９に記載の方法。
３７．ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは配列番号：２内にある、請求項２８または３０に記載の方法。
３８．ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは配列番号：３内にある、請求項２８または３１に記載の方法。
３９．ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは配列番号：４内にある、請求項２８または３２に記載の方法。
４０．ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは配列番号：５内にある、請求項２８または３３に記載の方法。
４１．ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは配列番号：６内にある、請求項２８または３４に記載の方法。
４２．ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは配列番号：７内にある、請求項２８または３５に記載の方法。
４３．ＬＤは、少なくとも０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、または１．０のｒ^２値によって定義される、請求項２８－４２のいずれか１つに記載の方法。
４４．上記遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、被験体が炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うか、または発症するリスクと関連する、請求項１－４３のいずれか１つに記載の方法。
４５．上記遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、上記被験体が上記疾患または疾病の亜臨床表現型を有するか、あるいは発症するリスクと関連する、請求項１－４３のいずれか１つに記載の方法。
４６．上記亜臨床表現型は、狭窄疾患表現型、穿通性疾患表現型、または狭窄および穿通性疾患表現型を含む、請求項４５に記載の方法。
４７．上記遺伝子型は、少なくとも約０．８０、約０．８５、約０．９０、約０．９５、または約１．０のｒ^２値によって決定されるように、ｒｓ１９２１６２２と連鎖不平衡にある１つ以上のＳＮＰを含む、請求項１－４６のいずれか１つに記載の方法。
４８．被験体の疾患または疾病を診断する方法であって、上記方法は、
ａ）被験体から試料を得る工程と；
ｂ）上記被験体から得られた試料において遺伝子型の存在または非存在を検出する工程と；
ｃ）上記被験体から得られた試料中で上記遺伝子型の存在が検出されることを条件として、上記被験体の疾患または疾病を診断する工程と、を含む、方法。
４９．被験体において、被験体が疾患または疾病を発症するリスクがあるかどうかを決定する方法であって、上記方法は、
ａ）被験体から試料を得る工程と；
ｂ）上記被験体から得られた試料において遺伝子型の存在または非存在を検出する工程と；
ｃ）上記被験体から得られた試料中で上記遺伝子型の存在が検出されることを条件として、上記被験体が疾患または疾病を発症するリスクがあると決定する工程と、を含む、方法。
５０．被験体が、インターロイキン１８受容体１（ＩＬ１８Ｒ１）の活性または発現のモジュレーターを用いた疾患または疾病の処置に適しているかどうかを決定する方法であって、上記方法は、
ａ）被験体から試料を得る工程と；
ｂ）上記被験体から得られた試料において遺伝子型の存在または非存在を検出する工程と；
ｃ）上記被験体から得られた試料中で上記遺伝子型の存在が検出されることを条件として、上記被験体が、ＩＬ１８Ｒ１のモジュレーターを用いた疾患または疾病の処置に適していると決定する工程と、を含む、方法。
５１．上記遺伝子型は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、定量的逆転写ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、自動配列決定、遺伝子型アレイ、またはそれらの組み合わせを含むアッセイを用いて検出される、請求項４８－５０のいずれか１つに記載の方法。
５２．ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターを上記被験体に投与する工程をさらに含む、請求項４８－５１のいずれか１つに記載の方法。
５３．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１のアゴニストまたは部分アゴニストを含む、請求項５２に記載の方法。
５４．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１のアンタゴニストまたは部分アンタゴニストを含む、請求項５２に記載の方法。
５５．上記アゴニストまたは部分アゴニストは、抗体または抗原結合フラグメント、ペプチド、小分子を含む、請求項５２－５４のいずれか１つに記載の方法。
５６．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターはインバースアゴニストを含む、請求項５２－５５のいずれか１つに記載の方法。
５７．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を含む、請求項５２－５６のいずれか１つに記載の方法。
５８．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）を含む、請求項５２－５６のいずれか１つに記載の方法。
５９．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１またはＩＬ１８、あるいはその両方に結合する小分子を含む、請求項５２－５８のいずれか１つに記載の方法。
６０．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１またはＩＬ１８、あるいはその両方に結合する抗体または抗原結合フラグメントを含む、請求項５２－５８のいずれか１つに記載の方法。
６１．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、組換えＩＬ１８Ｒ１ペプチド、または組換えＩＬ１８ペプチドを含む、請求項５２－５８のいずれか１つに記載の方法。
６２．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、配列番号：８または配列番号：９と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％相同性のアミノ酸配列を含む、組換えのペプチドを含む、請求項５２－５８のいずれか１つに記載の方法。
６３．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、配列番号：８または配列番号：９と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％相同性のアミノ酸配列を含む、組換えのペプチドを含み、ここで、上記アミノ酸配列は、ペプチドのＮ末端および／またはＣ末端で切断される、請求項５２－５８のいずれか１つに記載の方法。
６４．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、融合物、コンジュゲート、またはその両方を含む、請求項５２－６３のいずれか１つに記載の方法。
６５．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８シグナル伝達のアゴニストまたはアンタゴニストを含む、請求項５２－６４のいずれか１つに記載の方法。
６６．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８－ＩＬ１８Ｒ１結合のアゴニストまたはアンタゴニストを含む、請求項５２－６４のいずれか１つに記載の方法。
６７．上記遺伝子型はホモ接合型またはヘテロ接合型である、請求項４８－６６のいずれか１つに記載の方法。
６８．上記疾患または疾病は、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患または疾病を含む、請求項４８－６７のいずれか１つに記載の方法。
６９．上記炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患または疾病は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、肛門周囲ＣＤ、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、全大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、喘息、直腸炎、虹彩炎、腸線維症、肺線維症、または腸の線維狭窄を含む、請求項６８に記載の方法。
７０．上記試料は、全血、血漿、血清、または生検組織を含む、請求項４８－６９のいずれか１つに記載の方法。
７１．上記被験体は哺乳動物である、請求項４８－７０のいずれか１つに記載の方法。
７２．上記被験体はヒトである、請求項４８－７１のいずれか１つに記載の方法。
７３．上記被験体は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療の誘導に応答しないか、または処置中の一定期間後に抗ＴＮＦ治療への応答を失った、請求項４８－７２のいずれか１つに記載の方法。
７４．上記炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患は、難治性である、請求項８６－８７のいずれか１つに記載の方法。
７５．上記遺伝子型は、ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ２０４１７３９、ｒｓ７６３６２６９０、ｒｓ２２８７０３７、またはｒｓ８０２５６３６２にある１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰ）またはインデル、あるいはそれらと連鎖不平衡（ＬＤ）にあるＳＮＰ、もしくはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項４８－７４のいずれか１つに記載の方法。
７６．ｒｓ１９２１６２２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、請求項７５に記載の方法。
７７．ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、請求項７５に記載の方法。場合によっては、ＳＮＰは、ｒｓ１０２１３８４６であり、「Ｇ」または「Ｔ」の対立遺伝子を含む。
７８．ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ｃ」または「Ｔ」を含む、請求項７５に記載の方法。
７９．ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、請求項７５に記載の方法。
８０．ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、請求項７５に記載の方法。
８１．ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む。請求項７５に記載の方法。
８２．ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、請求項７５に記載の方法。
８３．ｒｓ１９２１６２２におけるインデルは配列番号：１内にある、請求項７５または７６に記載の方法。
８４．ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは配列番号：２内にある、請求項７５または７７に記載の方法。
８５．ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは配列番号：３内にある、請求項７５または７８に記載の方法。
８６．ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは配列番号：４内にある、請求項７５または７９に記載の方法。
８７．ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは配列番号：５内にある、請求項７５または８０に記載の方法。
８８．ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは配列番号：６内にある、請求項７５または８１に記載の方法。
８９．ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは配列番号：７内にある、請求項７５または８２に記載の方法。
９０．ＬＤは、少なくとも０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、または１．０．のｒ^２値によって定義される、請求項７５－８９のいずれか１つに記載の方法。
９１．上記遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、被験体が炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うか、または発症するリスクと関連する、請求項４８－９０のいずれか１つに記載の方法。
９２．上記遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、上記被験体が上記疾患または疾病の亜臨床表現型を有するか、あるいは発症するリスクと関連する、請求項４８－９０のいずれか１つに記載の方法。
９３．上記亜臨床表現型は、狭窄疾患表現型、穿通性疾患表現型、狭窄および穿通性疾患表現型を含む、請求項９２に記載の方法。
９４．上記遺伝子型は、少なくとも約０．８０、約０．８５、約０．９０、約０．９５、または約１．０のｒ^２値によって決定されるように、ｒｓ１９２１６２２と連鎖不平衡にある１つ以上のＳＮＰを含む、請求項４８－９３のいずれか１つに記載の方法。
９５．被験体から得られた試料を処理または分析する方法であって、上記方法は、
ａ）被験体から試料を得る工程と；
ｂ）遺伝子型の存在あるいは非存在に対応するデータを含むデータセットを生成するために、上記試料を、配列決定、遺伝子型アレイ、および／または核酸増幅によるアッセイにかける工程と、
ｃ）上記被験体が疾患または障害を発症するリスクがあるかどうかを決定するために、プログラムされたコンピューターにおいて、（ｂ）からの前記データを訓練されたアルゴリズムに入力する工程であって、ここで、上記訓練されたアルゴリズムは、複数の訓練試料で訓練され、ここで、前記試料は、前記複数の訓練試料とは無関係である、工程と；
ｄ）上記被験体に関する決定を含む報告書を電子的に出力する工程と、を含む、方法。
９６．被験体から得られた試料を処理または分析する方法であって、上記方法は、
ａ）被験体から試料を得る工程と；
ｂ）遺伝子型の存在あるいは非存在に対応するデータを含むデータセットを生成するために、上記試料を、配列決定、遺伝子型アレイ、および／または核酸増幅によるアッセイにかける工程と、
ｃ）上記被験体がＩＬ１８Ｒ１のアゴニストを用いた疾患または障害の処置に適している可能性を決定するために、プログラムされたコンピューターにおいて、（ｂ）からの前記データを訓練されたアルゴリズムに入力する工程であって、ここで、上記訓練されたアルゴリズムは、複数の訓練試料で訓練され、ここで、前記試料は前記複数の訓練試料とは無関係である、工程と；
ｄ）上記被験体に関する決定を含む報告書を電子的に出力する工程と、を含む、方法。
９７．（ｃ）は、ポリジェニックリスクスコア（ＰＲＳ）を計算する工程を含み、ＰＲＳは、上記被験体に存在する遺伝子型内のリスク対立遺伝子数を正規化した加重和を含み、重みは遺伝子型と疾患または疾病との間の関連性のベータ値に比例する、請求項９５－９６のいずれか１つに記載の方法。
９８．（ｂ）のデータセットは、遺伝子型の非存在が検出されることを条件として、代替遺伝子型の存在または非存在に対応するデータをさらに含む、請求項９５－９７のいずれか１つに記載の方法。
９９．上記代替遺伝子型は、少なくとも約０．８、約０．８５、約０．９０、約０．９５、または約１．０のｒ^２値によって決定されるように、非存在の遺伝子型と連鎖不平衡にある、請求項９８に記載の方法。
１００．上記報告書は、上記被験体の決定を電子デバイスのユーザーインタフェースに表示するように構成される、請求項９５－９９のいずれか１つに記載の方法。
１０１．上記電子デバイスは、上記被験体が所有する個人用電子デバイスを含む、請求項１００に記載の方法。
１０２．上記被験体が上記疾患または疾病を患うか、または発症するリスクがあると決定されることを条件として、ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターを上記被験体に投与する工程をさらに含む、請求項９５－１０２のいずれか１つに記載の方法。
１０３．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１のアゴニストまたは部分アゴニストを含む、１０２に記載の方法。
１０４．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１のアンタゴニストまたは部分アンタゴニストを含む、請求項１０２に記載の方法。
１０５．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、抗体または抗原結合フラグメント、ペプチド、小分子を含む、請求項１０２－１０４のいずれか１つに記載の方法。
１０６．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターはインバースアゴニストを含む、請求項１０２－１０５のいずれか１つに記載の方法。
１０７．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を含む、請求項１０２－１０５のいずれか１つに記載の方法。
１０８．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）を含む、請求項１０２－１０５のいずれか１つに記載の方法。
１０９．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１またはＩＬ１８、あるいはその両方に結合する小分子を含む、請求項１０２－１０８のいずれか１つに記載の方法。
１１０．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８Ｒ１またはＩＬ１８、あるいはその両方に結合する抗体または抗原結合フラグメントを含む、請求項１０２－１０８のいずれか１つに記載の方法。
１１１．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、組換えＩＬ１８Ｒ１ペプチド、または組換えＩＬ１８ペプチドを含む、請求項１０２－１０８のいずれか１つに記載の方法。
１１２．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、配列番号：８または配列番号：９と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％相同性のアミノ酸配列を含む、組換えのペプチドを含む、請求項１０２－１０８のいずれか１つに記載の方法。
１１３．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、配列番号：８または配列番号：９と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％相同性のアミノ酸配列を含む、組換えのペプチドを含み、ここで、上記アミノ酸配列は、ペプチドのＮ末端および／またはＣ末端で切断される、請求項１０２－１０８のいずれか１つに記載の方法。
１１４．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、融合物、コンジュゲート、またはその両方を含む、請求項１０２－１１３のいずれか１つに記載の方法。
１１５．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８シグナル伝達のアゴニストまたはアンタゴニストを含む、請求項１０２－１１４のいずれか１つに記載の方法。
１１６．上記ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、ＩＬ１８－ＩＬ１８Ｒ１結合のアゴニストまたはアンタゴニストを含む、請求項１０２－１１５のいずれか１つに記載の方法。
１１７．上記遺伝子型はホモ接合型またはヘテロ接合型である、請求項９５－１１６のいずれか１つに記載の方法。
１１８．上記疾患または疾病は、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患または疾病を含む、請求項９５－１１７のいずれか１つに記載の方法。
１１９．上記炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患または疾病は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、肛門周囲ＣＤ、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、全大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、喘息、直腸炎、虹彩炎、腸線維症、肺線維症、または腸の線維狭窄を含む、請求項１１８に記載の方法。
１２０．上記試料は、全血、血漿、血清、または生検組織を含む、請求項９５－１１９のいずれか１つに記載の方法。
１２１．上記被験体は哺乳動物である、請求項９５－１２０のいずれか１つに記載の方法。
１２２．上記被験体はヒトである、請求項９５－１２１のいずれか１つに記載の方法。
１２３．上記被験体は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療の誘導に応答しないか、または処置中の一定期間後に抗ＴＮＦ治療への応答を失った、請求項９５－１２２のいずれか１つに記載の方法。
１２４．上記炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患は、難治性である、請求項１１８－１２３のいずれか１つに記載の方法。
１２５．上記遺伝子型は、ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１９７４６７５、ｒｓ２０４１７３９、ｒｓ７６３６２６９０、ｒｓ２２８７０３７、またはｒｓ８０２５６３６２にある１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰ）またはインデル、あるいはそれらと連鎖不平衡（ＬＤ）にあるＳＮＰ、もしくはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項９５－１２４のいずれか１つに記載の方法。
１２６．ｒｓ１９２１６２２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、請求項１２５に記載の方法。
１２７．ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、請求項１２５に記載の方法。場合によっては、ＳＮＰは、ｒｓ１０２１３８４６であり、「Ｇ」または「Ｔ」の対立遺伝子を含む。
１２８．ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ｃ」または「Ｔ」を含む、請求項１２５に記載の方法。
１２９．ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、請求項１２５に記載の方法。
１３０．ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、請求項１２５に記載の方法。
１３１．ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするリバースＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、請求項１２５に記載の方法。
１３２．ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは、ＳＮＰをコードするフォワードＤＮＡ鎖上の「Ａ」または「Ｇ」を含む、請求項１２５に記載の方法。
１３３．ｒｓ１９２１６２２におけるインデルは配列番号：１内にある、請求項１２５または１２６に記載の方法。
１３４．ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは配列番号：２内にある、請求項１２５または１２７に記載の方法。
１３５．ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは配列番号：３内にある、請求項１２５または１２８に記載の方法。
１３６．ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは配列番号：４内にある、請求項１２５または１２９に記載の方法。
１３７．ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは配列番号：５内にある、請求項１２５または１３０に記載の方法。
１３８．ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは配列番号：６内にある、請求項１２５または１３１に記載の方法。
１３９．ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは配列番号：７内にある、請求項１２５または１３２に記載の方法。
１４０．ＬＤは、少なくとも０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、または１．０のｒ^２値によって定義される、請求項１２５－１３９のいずれか１つに記載の方法。
１４１．上記遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、被験体が炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うか、または発症するリスクと関連する、請求項１２５－１４０のいずれか１つに記載の方法。
１４２．上記遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、上記被験体が上記疾患または疾病の亜臨床表現型を有するか、あるいは発症するリスクと関連する、請求項１２５－１４１のいずれか１つに記載の方法。
１４３．上記亜臨床表現型は、狭窄疾患表現型、穿通性疾患表現型、狭窄および穿通性疾患表現型を含む、請求項１４２に記載の方法。
１４４．上記遺伝子型は、少なくとも約０．８０、約０．８５、約０．９０、約０．９５、または約１．０のｒ^２値によって決定されるように、ｒｓ１９２１６２２と連鎖不平衡にある１つ以上のＳＮＰを含む、請求項１２５－１４３のいずれか１つに記載の方法。
１４５．上記遺伝子型は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４の一塩基多型（ＳＮＰ）あるいはインデルを含む、請求項１２５－１４４のいずれか１つに記載の方法。
１４６．インターロイキン１８受容体１（ＩＬ１８Ｒ１）の活性または発現のモジュレーターにより被験体を処置する方法であって、ここで、上記被験体は、中～重度のクローン病（ＣＤ）を患っており、ここで、上記被験体は１つ以上のＳＮＰの存在を特徴とする遺伝子型を有する、方法。
１４７．上記１つ以上のＳＮＰは、表１に列挙されるＳＮＰを含む、請求項１４６に記載の方法。
１４８．上記一塩基多型は狭窄に関連する、請求項１４６に記載の方法。
１４９．狭窄は、腸の回腸結腸領域に限局される、請求項１４８に記載の方法。
１５０．上記１つ以上のＳＮＰは表２に列挙されるＳＮＰを含む、請求項１４８または１４９に記載の方法。
１５１．上記一塩基多型は、被験体が回腸のパネート細胞の形態異常を発症するリクスと関連する、請求項１４６に記載の方法。
１５２．上記１つ以上のＳＮＰは表３に列挙されるＳＮＰを含む、請求項１５１に記載の方法。
１５３．インターロイキン１８受容体１（ＩＬ１８Ｒ１）の活性または発現のモジュレーターにより被験体を処置する方法であって、ここで上記被験体は中～重度の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を患っており、ここで、上記被験体は１つ以上のＳＮＰの存在を特徴とする遺伝子型を有する、方法。
１５４．上記１つ以上のＳＮＰは表４に列挙されるＳＮＰを含む、請求項１５３に記載の方法。
１５５．インターロイキン１８受容体１（ＩＬ１８Ｒ１）の活性または発現のモジュレーターにより被験体を処置する方法であって、ここで、上記被験体は中～重度の潰瘍性大腸炎を患っており、ここで、上記被験体は１つ以上のＳＮＰの存在を特徴とする遺伝子型を有する、方法。
１５６．上記１つ以上のＳＮＰは表５に列挙されるＳＮＰを含む、請求項１５５に記載の方法。

Claims (20)

1. 被験体の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、前記方法は、遺伝子型が被験体から得られた試料中で検出されることを条件として、インターロイキン１８受容体１（ＩＬ１８Ｒ１）の活性または発現のモジュレーターを被験体に投与する工程を含む、方法。
2. 被験体の疾患または疾病を処置または予防する方法であって、前記方法は、
   ａ．被験体から試料を得る工程と、
   ｂ．被験体から得られた試料において遺伝子型の存在または非存在を検出する工程と、
   ｃ．被験体から得られた試料中で遺伝子型の存在が検出されることを条件として、インターロイキン１８受容体１（ＩＬ１８Ｒ１）の活性または発現のモジュレーターを前記被験体に投与する工程と、
   を含む、方法。
3. ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、配列番号：８または配列番号：９と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％相同性のアミノ酸配列を含む、組換えペプチドを含む、請求項１または２に記載の方法。
4. ＩＬ１８Ｒ１の活性または発現のモジュレーターは、配列番号：８または配列番号：９と約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％相同性のアミノ酸配列を含む、組換えペプチドを含み、ここで、前記アミノ酸配列は、ペプチドのＮ末端および／またはＣ末端で切断される、請求項１または２に記載の方法。
5. 前記疾患または疾病は、炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患または疾病を含む、請求項１または２に記載の方法。
6. 炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患または疾病は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、肛門周囲ＣＤ、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、全大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、喘息、直腸炎、虹彩炎、腸線維症、肺線維症、または腸の線維狭窄を含む、請求項５に記載の方法。
7. 炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患または疾病は、ＩＢＤを含む、請求項６に記載の方法。
8. 被験体は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療の誘導に応答しないか、または処置中の一定期間後に抗ＴＮＦ治療への応答を失った、請求項１または２に記載の方法。
9. 炎症性、線維狭窄性、および／または線維性の疾患は、難治性である、請求項５に記載の方法。
10. 遺伝子型は、ｒｓ７６３６２６９０、ｒｓ８０２５６３６２、ｒｓ１９２１６２２、ｒｓ２２８７０３７、ｒｓ１９７４６７５、またはｒｓ２０４１７３９における１つ以上の一塩基多型（ＳＮＰ）またはインデル、それらと連鎖不平衡（ＬＤ）にあるＳＮＰ、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１または２に記載の方法。
11. ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰを含み、ｒｓ７６３６２６９０におけるＳＮＰは配列番号：５内にある、請求項１０に記載の方法。
12. ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰを含み、ｒｓ８０２５６３６２におけるＳＮＰは配列番号：７内にある、請求項１０に記載の方法。
13. ｒｓ１９２１６２２におけるインデルを含み、ｒｓ１９２１６２２におけるインデルは配列番号：１内にある、請求項１０に記載の方法。
14. ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰを含み、ｒｓ１９７４６７５におけるＳＮＰは配列番号：３内にある、請求項１０に記載の方法。
15. ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰを含み、ｒｓ２０４１７３９におけるＳＮＰは配列番号：４内にある、請求項１０に記載の方法。
16. ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰを含み、ｒｓ２２８７０３７におけるＳＮＰは配列番号：２内にある、請求項１０に記載の方法。
17. ＬＤは、少なくとも０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、または１．０のｒ^２値によって定義される、請求項１０に記載の方法。
18. 遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、被験体が炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を患うか、または発症するリスクと関連する、請求項１または２に記載の方法。
19. 遺伝子型は、最大で約１．０ｘ１０^－６、約１．０ｘ１０^－７、約１．０ｘ１０^－８、約１．０ｘ１０^－９、約１．０ｘ１０^－１０、約１．０ｘ１０^－２０、約１．０ｘ１０^－３０、約１．０ｘ１０^－４０、約１．０ｘ１０^－５０、約１．０ｘ１０^－６０、約１．０ｘ１０^－７０、約１．０ｘ１０^－８０、約１．０ｘ１０^－９０、または約１．０ｘ１０^－１００のＰ値によって決定されるように、被験体が疾患または疾病の亜臨床表現型を有するか、あるいは発症するリスクと関連する、請求項１または２に記載の方法。
20. 亜臨床表現型は、狭窄疾患表現型、穿通性疾患表現型、または狭窄および穿通性疾患表現型を含む、請求項１９に記載の方法。

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