CN113645991A - 靶向il18r1的、用于治疗炎性疾病的方法、系统和试剂盒 - Google Patents

靶向il18r1的、用于治疗炎性疾病的方法、系统和试剂盒 Download PDF

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Abstract

本文描述了可用于诊断和/或治疗受试者的疾病或病况的方法、系统、组合物和试剂盒。本公开涉及用于对适合用本文所述的IL18R1调节剂治疗的患者进行鉴定和分层的方法和系统。

Description

靶向IL18R1的、用于治疗炎性疾病的方法、系统和试剂盒
交叉引用
本申请要求2019年2月8日提交的第62/802,828号美国临时申请和2019年3月7日提交的第62/815,223号美国临时申请的权益，所述临时申请通过引用整体并入本文。
序列表
本申请含有序列表，该序列表已经以ASCII格式电子提交，并且通过引用整体并入本文。创建于2020年1月28日的所述ASCII副本被命名为52388-751_601_SL.txt，大小为19,985个字节。
发明内容
炎性肠病(IBD)是一组异质的胃肠(GI)道慢性复发性炎性病症，根据疾病和预防中心(CDC)最近的调查，IBD影响了美国超过300万成年人。IBD的两种最常见的表现是克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。这些形式的IBD中的每一种都具有在某些IBD患者中表现出来的各种亚临床表型。例如，由CD和UC引起的胃肠道慢性炎症导致一些IBD患者的肠壁形成瘢痕组织(纤维化)和狭窄(纤维狭窄)，其在很大程度上对当前的治疗性干预无反应。对于这些患者，内窥镜或手术治疗通常是仅有的可用治疗。
IBD，包括CD和UC，其特征在于肠粘膜内免疫应答的不受控制的活动，这取决于对发生IBD、IBD的亚临床表型以及与IBD发病机理相关的各种刺激(例如，肠微生物组)的遗传易感性。全基因组关联研究(GWAS)使科学家能够鉴定某些IBD易感基因座中的遗传变异，这有助于选择IBD患者进行采用靶向治疗策略的治疗，并在开发新疗法时确定可药用的靶点。
患有IBD的患者几乎没有可用的治疗选择。目前的治疗方案包括一种或多种抗炎药物(例如皮质类固醇)和免疫调节疗法(例如抗TNF疗法)。然而，近一半接受抗TNF疗法治疗的患者对疗法的诱导没有反应，或在一段时间后丧失对治疗的反应，在此期间，疾病严重程度显著进展。因此，仍然非常需要对IBD的潜在免疫发病机理作出反应的有针对性且有效的治疗选择。
白介素18(IL18)是IL-1细胞因子家族的成员，该家族由11个在调节炎症中起重要作用的成员组成，包括IL-1α、IL-1β、IL-lra、IL-18、IL-33、IL-36Ra、IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-37和IL-38。虽然这些细胞因子中的大多数作为全长分子具有生物学活性，但IL-1β和IL18的激活和分泌需要炎症小体/胱天蛋白酶-1依赖性加工。IL18R1特异性结合IL18，并且对于IL18介导的信号转导是必不可少的。在正常组织中，IL-18可见于全血以及肺和小肠的上皮中。
IL18受体(IL-18R)由IL18受体α(IL-18Rα)和IIL18Rβ(或IL-18Rap)这两个亚单位组成，两者均由三个细胞外免疫球蛋白样结构域和一个细胞内Toll/IL-1受体(TIR)结构域组成。配体结合触发受体异二聚化并通过两个TIR结构域启动下游信号传导事件，这些结构域募集MyD88并通过IL-1R相关激酶(IRAK)发出信号，以启动p38 MAPK和NF-κB介导的反应。
与对照患者相比，IBD患者的粘膜活检物中IL-18表达增加，并且在IBD患者的发炎肠组织中比在非发炎肠组织中增加。IBD中的IL18可见于肠上皮细胞中，并且在更严重的疾病状态下，可见于固有层(LP)巨噬细胞和树突细胞中。已发现CD患者的LP中淋巴滤泡中的高水平IL18表达与CD4+T细胞密切相关。
IL18在结肠炎模型中驱动屏障完整性的病理性破坏方面至关重要。肠上皮细胞中IL18或IL18R1的缺失赋予小鼠免于结肠炎和粘膜损伤的保护。相反，IL18负调节物IL18bp的缺失导致与成熟杯状细胞丢失相关的严重结肠炎。结肠炎和杯状细胞丢失在IL18bp(-/-)；IL18r(Δ/EC)小鼠中得到挽救，证明了结肠炎的严重程度在肠上皮细胞中在IL18信号传导水平上受到控制。IL18通过调节指导杯状细胞发育的转录程序来抑制杯状细胞成熟。这些结果揭示了溃疡性结肠炎病理学背后的杯状细胞功能障碍的机制。
IL18在CD4+T细胞介导的结肠炎鼠模型的肠中具有致病作用。另外，在缺乏调节IL-18的加工和分泌的关键炎症小体成分的小鼠中，IL-18可在肠上皮损伤后提供组织保护作用，表明IL-18在肠免疫调节中的作用可能是可变的。
IL18R1的体内表达在肠固有层中的效应和调节性CD4+T细胞上均增强，其中Thl7细胞表现出特别高的水平。在稳态期间，肠上皮细胞(IEC)组成型地分泌IL18，IL18直接作用于表达IL18R1的CD4+T细胞以限制结肠Thl7细胞分化，部分是通过拮抗IL1R1信号传导。另外，IL18R1信号传导已被证明对于Foxp3+Treg细胞介导的肠炎症控制至关重要，它在其中促进Treg效应分子的表达。因此，IL18R1可能是治疗与炎症和细胞免疫相关的疾病或病况如炎性肠病(例如IBD、CD、UC)的有希望的靶标。
本文公开的方面是患者选择标准的实际应用，该患者选择标准可用于鉴定和选择适合用特定治疗剂治疗的受试者，以治疗本文所述的一种或多种炎性疾病或病症(例如，炎性肠病)或其亚临床表型。在一些情况下，该患者选择标准可用于鉴定和选择不适合用标准疗法(例如，抗TNF疗法、皮质类固醇、硫嘌呤)进行治疗的受试者。在一些情况下，该患者选择标准包括基因或基因表达产物的多态性或畸变。在一些情况下，该患者选择标准包括单核苷酸变异(SNV)、单核苷酸多态性(SNP)、插入或缺失(插入/缺失(indel))等。在一些情况下，单独的或与多态性组合的基因表达产物(例如，生物标志物)的表达可用作患者选择标准。在一些情况下，该多态性或畸变位于编码治疗剂(例如，IL18R1)靶标的至少一部分的基因或基因座处。在一些情况下，该多态性或畸变与靶基因表达产物表达的增加或减少相关。例如，本文公开了重叠eQTL和亚临床表型关联数据，提示UC直肠中eQTL的次要等位基因与基因表达的上调相关。该次要等位基因还与结肠疾病风险和首次手术时间相关，但对吸烟史而言是保护性的。该数据与IL18R1表达增加与UC疾病相关的观点一致。
本文公开的方面提供了治疗或预防受试者的疾病或病况的方法，该方法包括如果在从该受试者获得的样品中检测到基因型，则向该受试者施用白介素18受体1(IL18R1)活性或表达的调节剂。在一些实施方案中，所述基因型通过包括聚合酶链反应(PCR)、定量逆转录PCR(qPCR)、自动测序、基因型阵列或其组合的测定来检测。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18R1的激动剂或部分激动剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18R1的拮抗剂或部分拮抗剂。在一些实施方案中，所述激动剂或部分激动剂包括抗体或抗原结合片段、肽、小分子。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括反向激动剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括正别构调节剂(PAM)。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括负别构调节剂(NAM)。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括与IL18R1或IL18或两者结合的小分子。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括与IL18R1或IL18或两者结合的抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括重组IL18R1肽或重组IL18肽。在一些实施方案中，所述IL18R1活性或表达的调节剂包括包含与SEQ ID NO:8或SEQ IDNO:9约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源的氨基酸序列的重组肽。在一些实施方案中，所述IL18R1活性或表达的调节剂包括包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源的氨基酸序列的重组肽，并且其中所述氨基酸序列在所述肽的N末端和/或C末端截短。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括融合物、缀合物或两者。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18信号传导的激动剂或拮抗剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18-IL18R1结合的激动剂或拮抗剂。在一些实施方案中，所述基因型是纯合的或杂合的。在一些实施方案中，所述疾病或病况包括炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况。在一些实施方案中，所述炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况包括炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)、肛周CD、溃疡性结肠炎(UC)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、全结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、哮喘、直肠炎、虹膜炎、肠纤维化、肺纤维化或肠纤维狭窄。在一些实施方案中，所述样品包括全血、血浆、血清或活检组织。在一些实施方案中，所述受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受试者对抗肿瘤坏死因子(TNF)疗法的诱导无反应，或在治疗期间一段时间后丧失对所述抗TNF疗法的反应。在一些实施方案中，所述炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病是难治性的。在一些实施方案中，所述基因型包含在rs1921622、rs2287037、rs1974675、rs2041739、rs76362690、rs2287037或rs80256362处的一个或多个单核苷酸多态性(SNP)或插入/缺失，与其连锁不平衡(LD)的SNP，或其任意组合。在一些实施方案中，rs1921622处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，其中rs10213846处的SNP包含“G”或“T”等位基因。在一些实施方案中，rs1974675处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“C”或“T”。在一些实施方案中，rs2041739处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs76362690处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs80256362处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs1921622处的插入/缺失在SEQ ID NO:1内。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在SEQ ID NO:2内。在一些实施方案中，rs1974675处的SNP在SEQ ID NO:3内。在一些实施方案中，rs2041739处的SNP在SEQ ID NO:4内。在一些实施方案中，rs76362690处的SNP在SEQ ID NO:5内。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在SEQ ID NO:6内。在一些实施方案中，rs80256362处的SNP在SEQ ID NO:7内。在一些实施方案中，LD由至少0.80、0.85、0.90、0.95或1.0的r2值来定义。在一些实施方案中，如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者患有或将发展为炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)的风险相关。在一些实施方案中，如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者具有或将发展为所述疾病或病况的亚临床表型的风险相关。在一些实施方案中，所述亚临床表型包括狭窄性、穿透性或狭窄性和穿透性疾病表型。在一些实施方案中，如通过至少约0.80、约0.85、约0.90、约0.95或约1.0的r2值所确定的，所述基因型包含一个或多个与rs1921622连锁不平衡的SNP。
本文公开的方面提供了降低或消除受试者中白介素18受体1(IL18R1)的活性或表达的方法，该方法包括如果在从该受试者获得的样品中检测到基因型，则向该受试者施用IL18R1的调节剂。在一些实施方案中，所述基因型通过包括聚合酶链反应(PCR)、定量逆转录PCR(qPCR)、自动测序、基因型阵列或其组合的测定来检测。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18R1的激动剂或部分激动剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18R1的拮抗剂或部分拮抗剂。在一些实施方案中，所述激动剂或部分激动剂包括抗体或抗原结合片段、肽、小分子。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括反向激动剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括正别构调节剂(PAM)。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括负别构调节剂(NAM)。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括与IL18R1或IL18或两者结合的小分子。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括与IL18R1或IL18或两者结合的抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括重组IL18R1肽或重组IL18肽。在一些实施方案中，所述IL18R1活性或表达的调节剂包括包含与SEQ ID NO:8或SEQ IDNO:9约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源的氨基酸序列的重组肽。在一些实施方案中，所述IL18R1活性或表达的调节剂包括包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源的氨基酸序列的重组肽，并且其中所述氨基酸序列在所述肽的N末端和/或C末端截短。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括融合物、缀合物或两者。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18信号传导的激动剂或拮抗剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18-IL18R1结合的激动剂或拮抗剂。在一些实施方案中，所述基因型是纯合的或杂合的。在一些实施方案中，所述疾病或病况包括炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况。在一些实施方案中，所述炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况包括炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)、肛周CD、溃疡性结肠炎(UC)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、全结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、哮喘、直肠炎、虹膜炎、肠纤维化、肺纤维化或肠纤维狭窄。在一些实施方案中，所述样品包括全血、血浆、血清或活检组织。在一些实施方案中，所述受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受试者对抗肿瘤坏死因子(TNF)疗法的诱导无反应，或在治疗期间一段时间后丧失对所述抗TNF疗法的反应。在一些实施方案中，所述炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病是难治性的。在一些实施方案中，所述基因型包含在rs1921622、rs2287037、rs1974675、rs2041739、rs76362690、rs2287037或rs80256362处的一个或多个单核苷酸多态性(SNP)或插入/缺失，与其连锁不平衡(LD)的SNP，或其任意组合。在一些实施方案中，rs1921622处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，其中rs10213846处的SNP包含“G”或“T”等位基因。在一些实施方案中，rs1974675处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“C”或“T”。在一些实施方案中，rs2041739处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs76362690处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs80256362处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs1921622处的插入/缺失在SEQ ID NO:1内。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在SEQ ID NO:2内。在一些实施方案中，rs1974675处的SNP在SEQ ID NO:3内。在一些实施方案中，rs2041739处的SNP在SEQ ID NO:4内。在一些实施方案中，rs76362690处的SNP在SEQ ID NO:5内。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在SEQ ID NO:6内。在一些实施方案中，rs80256362处的SNP在SEQ ID NO:7内。在一些实施方案中，LD由至少0.80、0.85、0.90、0.95或1.0的r2值来定义。在一些实施方案中，如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者患有或将发展为炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)的风险相关。在一些实施方案中，如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者具有或将发展为所述疾病或病况的亚临床表型的风险相关。在一些实施方案中，所述亚临床表型包括狭窄性、穿透性或狭窄性和穿透性疾病表型。在一些实施方案中，如通过至少约0.80、约0.85、约0.90、约0.95或约1.0的r2值所确定的，所述基因型包含一个或多个与rs1921622连锁不平衡的SNP。
本文公开的方面提供了治疗或预防受试者的疾病或病况的方法，该方法包括：从受试者获得样品；检测从所述受试者获得的样品中基因型的存在或不存在；以及如果在从所述受试者获得的样品中检测到所述基因型的存在，则向所述受试者施用白介素18受体1(IL18R1)活性或表达的调节剂。在一些实施方案中，所述基因型通过包括聚合酶链反应(PCR)、定量逆转录PCR(qPCR)、自动测序、基因型阵列或其组合的测定来检测。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18R1的激动剂或部分激动剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18R1的拮抗剂或部分拮抗剂。在一些实施方案中，所述激动剂或部分激动剂包括抗体或抗原结合片段、肽、小分子。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括反向激动剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括正别构调节剂(PAM)。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括负别构调节剂(NAM)。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括与IL18R1或IL18或两者结合的小分子。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括与IL18R1或IL18或两者结合的抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括重组IL18R1肽或重组IL18肽。在一些实施方案中，所述IL18R1活性或表达的调节剂包括包含与SEQ IDNO:8或SEQ ID NO:9约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源的氨基酸序列的重组肽。在一些实施方案中，所述IL18R1活性或表达的调节剂包括包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源的氨基酸序列的重组肽，并且其中所述氨基酸序列在所述肽的N末端和/或C末端截短。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括融合物、缀合物或两者。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18信号传导的激动剂或拮抗剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18-IL18R1结合的激动剂或拮抗剂。在一些实施方案中，所述基因型是纯合的或杂合的。在一些实施方案中，所述疾病或病况包括炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况。在一些实施方案中，所述炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况包括炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)、肛周CD、溃疡性结肠炎(UC)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、全结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、哮喘、直肠炎、虹膜炎、肠纤维化、肺纤维化或肠纤维狭窄。在一些实施方案中，所述样品包括全血、血浆、血清或活检组织。在一些实施方案中，所述受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受试者对抗肿瘤坏死因子(TNF)疗法的诱导无反应，或在治疗期间一段时间后丧失对所述抗TNF疗法的反应。在一些实施方案中，所述炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病是难治性的。在一些实施方案中，所述基因型包含在rs1921622、rs2287037、rs1974675、rs2041739、rs76362690、rs2287037或rs80256362处的一个或多个单核苷酸多态性(SNP)或插入/缺失，与其连锁不平衡(LD)的SNP，或其任意组合。在一些实施方案中，rs1921622处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，其中rs10213846处的SNP包含“G”或“T”等位基因。在一些实施方案中，rs1974675处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“C”或“T”。在一些实施方案中，rs2041739处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs76362690处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs80256362处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs1921622处的插入/缺失在SEQ ID NO:1内。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在SEQ ID NO:2内。在一些实施方案中，rs1974675处的SNP在SEQ ID NO:3内。在一些实施方案中，rs2041739处的SNP在SEQ ID NO:4内。在一些实施方案中，rs76362690处的SNP在SEQ ID NO:5内。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在SEQ IDNO:6内。在一些实施方案中，rs80256362处的SNP在SEQ ID NO:7内。在一些实施方案中，LD由至少0.80、0.85、0.90、0.95或1.0的r2值来定义。在一些实施方案中，如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者患有或将发展为炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)的风险相关。在一些实施方案中，如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者具有或将发展为所述疾病或病况的亚临床表型的风险相关。在一些实施方案中，所述亚临床表型包括狭窄性、穿透性或狭窄性和穿透性疾病表型。在一些实施方案中，如通过至少约0.80、约0.85、约0.90、约0.95或约1.0的r2值所确定的，所述基因型包含一个或多个与rs1921622连锁不平衡的SNP。
本文公开的方面提供了降低、消除、增加或激活受试者中白介素18受体1(IL18R1)的活性或表达的方法，该方法包括：从受试者获得样品；检测从所述受试者获得的样品中基因型的存在或不存在；以及如果在从所述受试者获得的样品中检测到所述基因型的存在，则向所述受试者施用IL18R1活性或表达的调节剂。在一些实施方案中，所述基因型通过包括聚合酶链反应(PCR)、定量逆转录PCR(qPCR)、自动测序、基因型阵列或其组合的测定来检测。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18R1的激动剂或部分激动剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18R1的拮抗剂或部分拮抗剂。在一些实施方案中，所述激动剂或部分激动剂包括抗体或抗原结合片段、肽、小分子。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括反向激动剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括正别构调节剂(PAM)。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括负别构调节剂(NAM)。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括与IL18R1或IL18或两者结合的小分子。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括与IL18R1或IL18或两者结合的抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括重组IL18R1肽或重组IL18肽。在一些实施方案中，所述IL18R1活性或表达的调节剂包括包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源的氨基酸序列的重组肽。在一些实施方案中，所述IL18R1活性或表达的调节剂包括包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源的氨基酸序列的重组肽，并且其中所述氨基酸序列在所述肽的N末端和/或C末端截短。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括融合物、缀合物或两者。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18信号传导的激动剂或拮抗剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18-IL18R1结合的激动剂或拮抗剂。在一些实施方案中，所述基因型是纯合的或杂合的。在一些实施方案中，所述疾病或病况包括炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况。在一些实施方案中，所述炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况包括炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)、肛周CD、溃疡性结肠炎(UC)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、全结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、哮喘、直肠炎、虹膜炎、肠纤维化、肺纤维化或肠纤维狭窄。在一些实施方案中，所述样品包括全血、血浆、血清或活检组织。在一些实施方案中，所述受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受试者对抗肿瘤坏死因子(TNF)疗法的诱导无反应，或在治疗期间一段时间后丧失对所述抗TNF疗法的反应。在一些实施方案中，所述炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病是难治性的。在一些实施方案中，所述基因型包含在rs1921622、rs2287037、rs1974675、rs2041739、rs76362690、rs2287037或rs80256362处的一个或多个单核苷酸多态性(SNP)或插入/缺失，与其连锁不平衡(LD)的SNP，或其任意组合。在一些实施方案中，rs1921622处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，其中rs10213846处的SNP包含“G”或“T”等位基因。在一些实施方案中，rs1974675处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“C”或“T”。在一些实施方案中，rs2041739处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs76362690处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs80256362处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs1921622处的插入/缺失在SEQ ID NO:1内。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在SEQ ID NO:2内。在一些实施方案中，rs1974675处的SNP在SEQ ID NO:3内。在一些实施方案中，rs2041739处的SNP在SEQ ID NO:4内。在一些实施方案中，rs76362690处的SNP在SEQ ID NO:5内。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在SEQ ID NO:6内。在一些实施方案中，rs80256362处的SNP在SEQ ID NO:7内。在一些实施方案中，LD由至少0.80、0.85、0.90、0.95或1.0的r2值来定义。在一些实施方案中，如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者患有或将发展为炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)的风险相关。在一些实施方案中，如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者具有或将发展为所述疾病或病况的亚临床表型的风险相关。在一些实施方案中，所述亚临床表型包括狭窄性、穿透性或狭窄性和穿透性疾病表型。在一些实施方案中，如通过至少约0.80、约0.85、约0.90、约0.95或约1.0的r2值所确定的，所述基因型包含一个或多个与rs1921622连锁不平衡的SNP。
本文公开的方面提供了诊断受试者的疾病或病况的方法，该方法包括：从受试者获得样品；检测从所述受试者获得的样品中基因型的存在或不存在；以及如果在从所述受试者获得的样品中检测到所述基因型的存在，则诊断所述受试者的疾病或病况。在一些实施方案中，所述基因型通过包括聚合酶链反应(PCR)、定量逆转录PCR(qPCR)、自动测序、基因型阵列或其组合的测定来检测。在一些实施方案中，其中所述方法进一步包括向所述受试者施用IL18R1活性或表达的调节剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18R1的激动剂或部分激动剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18R1的拮抗剂或部分拮抗剂。在一些实施方案中，所述激动剂或部分激动剂包括抗体或抗原结合片段、肽、小分子。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括反向激动剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括正别构调节剂(PAM)。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括负别构调节剂(NAM)。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括与IL18R1或IL18或两者结合的小分子。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括与IL18R1或IL18或两者结合的抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括重组IL18R1肽或重组IL18肽。在一些实施方案中，所述IL18R1活性或表达的调节剂包括包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源的氨基酸序列的重组肽。在一些实施方案中，所述IL18R1活性或表达的调节剂包括包含与SEQID NO:8或SEQ ID NO:9约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源的氨基酸序列的重组肽，并且其中所述氨基酸序列在所述肽的N末端和/或C末端截短。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括融合物、缀合物或两者。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18信号传导的激动剂或拮抗剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18-IL18R1结合的激动剂或拮抗剂。在一些实施方案中，所述基因型是纯合的或杂合的。在一些实施方案中，所述疾病或病况包括炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况。在一些实施方案中，所述炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况包括炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)、肛周CD、溃疡性结肠炎(UC)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、全结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、哮喘、直肠炎、虹膜炎、肠纤维化、肺纤维化或肠纤维狭窄。在一些实施方案中，所述样品包括全血、血浆、血清或活检组织。在一些实施方案中，所述受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受试者对抗肿瘤坏死因子(TNF)疗法的诱导无反应，或在治疗期间一段时间后丧失对所述抗TNF疗法的反应。在一些实施方案中，所述炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病是难治性的。在一些实施方案中，所述基因型包含在rs1921622、rs2287037、rs1974675、rs2041739、rs76362690、rs2287037或rs80256362处的一个或多个单核苷酸多态性(SNP)或插入/缺失，与其连锁不平衡(LD)的SNP，或其任意组合。在一些实施方案中，rs1921622处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，其中rs10213846处的SNP包含“G”或“T”等位基因。在一些实施方案中，rs1974675处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“C”或“T”。在一些实施方案中，rs2041739处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs76362690处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs80256362处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs1921622处的插入/缺失在SEQ ID NO:1内。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在SEQID NO:2内。在一些实施方案中，rs1974675处的SNP在SEQ ID NO:3内。在一些实施方案中，rs2041739处的SNP在SEQ ID NO:4内。在一些实施方案中，rs76362690处的SNP在SEQ IDNO:5内。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在SEQ ID NO:6内。在一些实施方案中，rs80256362处的SNP在SEQ ID NO:7内。在一些实施方案中，LD由至少0.80、0.85、0.90、0.95或1.0的r2值来定义。在一些实施方案中，如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者患有或将发展为炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)的风险相关。在一些实施方案中，如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者具有或将发展为所述疾病或病况的亚临床表型的风险相关。在一些实施方案中，所述亚临床表型包括狭窄性、穿透性或狭窄性和穿透性疾病表型。在一些实施方案中，如通过至少约0.80、约0.85、约0.90、约0.95或约1.0的r2值所确定的，所述基因型包含一个或多个与rs1921622连锁不平衡的SNP。
本文公开的方面提供了在受试者中确定受试者是否处于发展为疾病或病况的风险中的方法，该方法包括：从受试者获得样品；检测从所述受试者获得的样品中基因型的存在或不存在；以及如果在从所述受试者获得的样品中检测到所述基因型的存在，则确定所述受试者处于发展为疾病或病况的风险中。在一些实施方案中，所述基因型通过包括聚合酶链反应(PCR)、定量逆转录PCR(qPCR)、自动测序、基因型阵列或其组合的测定来检测。在一些实施方案中，其中所述方法进一步包括向所述受试者施用IL18R1活性或表达的调节剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18R1的激动剂或部分激动剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18R1的拮抗剂或部分拮抗剂。在一些实施方案中，所述激动剂或部分激动剂包括抗体或抗原结合片段、肽、小分子。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括反向激动剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括正别构调节剂(PAM)。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括负别构调节剂(NAM)。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括与IL18R1或IL18或两者结合的小分子。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括与IL18R1或IL18或两者结合的抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括重组IL18R1肽或重组IL18肽。在一些实施方案中，所述IL18R1活性或表达的调节剂包括包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源的氨基酸序列的重组肽。在一些实施方案中，所述IL18R1活性或表达的调节剂包括包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源的氨基酸序列的重组肽，并且其中所述氨基酸序列在所述肽的N末端和/或C末端截短。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括融合物、缀合物或两者。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18信号传导的激动剂或拮抗剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18-IL18R1结合的激动剂或拮抗剂。在一些实施方案中，所述基因型是纯合的或杂合的。在一些实施方案中，所述疾病或病况包括炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况。在一些实施方案中，所述炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况包括炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)、肛周CD、溃疡性结肠炎(UC)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、全结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、哮喘、直肠炎、虹膜炎、肠纤维化、肺纤维化或肠纤维狭窄。在一些实施方案中，所述样品包括全血、血浆、血清或活检组织。在一些实施方案中，所述受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受试者对抗肿瘤坏死因子(TNF)疗法的诱导无反应，或在治疗期间一段时间后丧失对所述抗TNF疗法的反应。在一些实施方案中，所述炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病是难治性的。在一些实施方案中，所述基因型包含在rs1921622、rs2287037、rs1974675、rs2041739、rs76362690、rs2287037或rs80256362处的一个或多个单核苷酸多态性(SNP)或插入/缺失，与其连锁不平衡(LD)的SNP，或其任意组合。在一些实施方案中，rs1921622处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，其中rs10213846处的SNP包含“G”或“T”等位基因。在一些实施方案中，rs1974675处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“C”或“T”。在一些实施方案中，rs2041739处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs76362690处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs80256362处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs1921622处的插入/缺失在SEQ ID NO:1内。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在SEQ ID NO:2内。在一些实施方案中，rs1974675处的SNP在SEQ ID NO:3内。在一些实施方案中，rs2041739处的SNP在SEQ ID NO:4内。在一些实施方案中，rs76362690处的SNP在SEQ ID NO:5内。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在SEQ ID NO:6内。在一些实施方案中，rs80256362处的SNP在SEQ ID NO:7内。在一些实施方案中，LD由至少0.80、0.85、0.90、0.95或1.0的r2值来定义。在一些实施方案中，如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者患有或将发展为炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)的风险相关。在一些实施方案中，如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者具有或将发展为所述疾病或病况的亚临床表型的风险相关。在一些实施方案中，所述亚临床表型包括狭窄性、穿透性或狭窄性和穿透性疾病表型。在一些实施方案中，如通过至少约0.80、约0.85、约0.90、约0.95或约1.0的r2值所确定的，所述基因型包含一个或多个与rs1921622连锁不平衡的SNP。
本文公开的方面提供了确定受试者是否适合用白介素18受体1(IL18R1)活性或表达调节剂治疗疾病或病况的方法，该方法包括：从受试者获得样品；检测从所述受试者获得的样品中基因型的存在或不存在；以及如果在从所述受试者获得的样品中检测到所述基因型的存在，则确定所述受试者适合用IL18R1调节剂治疗疾病或病况。在一些实施方案中，所述基因型通过包括聚合酶链反应(PCR)、定量逆转录PCR(qPCR)、自动测序、基因型阵列或其组合的测定来检测。在一些实施方案中，其中所述方法进一步包括向所述受试者施用IL18R1活性或表达的调节剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18R1的激动剂或部分激动剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18R1的拮抗剂或部分拮抗剂。在一些实施方案中，所述激动剂或部分激动剂包括抗体或抗原结合片段、肽、小分子。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括反向激动剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括正别构调节剂(PAM)。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括负别构调节剂(NAM)。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括与IL18R1或IL18或两者结合的小分子。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括与IL18R1或IL18或两者结合的抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括重组IL18R1肽或重组IL18肽。在一些实施方案中，所述IL18R1活性或表达的调节剂包括包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源的氨基酸序列的重组肽。在一些实施方案中，所述IL18R1活性或表达的调节剂包括包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源的氨基酸序列的重组肽，并且其中所述氨基酸序列在所述肽的N末端和/或C末端截短。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括融合物、缀合物或两者。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18信号传导的激动剂或拮抗剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18-IL18R1结合的激动剂或拮抗剂。在一些实施方案中，所述基因型是纯合的或杂合的。在一些实施方案中，所述疾病或病况包括炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况。在一些实施方案中，所述炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况包括炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)、肛周CD、溃疡性结肠炎(UC)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、全结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、哮喘、直肠炎、虹膜炎、肠纤维化、肺纤维化或肠纤维狭窄。在一些实施方案中，所述样品包括全血、血浆、血清或活检组织。在一些实施方案中，所述受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受试者对抗肿瘤坏死因子(TNF)疗法的诱导无反应，或在治疗期间一段时间后丧失对所述抗TNF疗法的反应。在一些实施方案中，所述炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病是难治性的。在一些实施方案中，所述基因型包含在rs1921622、rs2287037、rs1974675、rs2041739、rs76362690、rs2287037或rs80256362处的一个或多个单核苷酸多态性(SNP)或插入/缺失，与其连锁不平衡(LD)的SNP，或其任意组合。在一些实施方案中，rs1921622处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，其中rs10213846处的SNP包含“G”或“T”等位基因。在一些实施方案中，rs1974675处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“C”或“T”。在一些实施方案中，rs2041739处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs76362690处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs80256362处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs1921622处的插入/缺失在SEQ ID NO:1内。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在SEQID NO:2内。在一些实施方案中，rs1974675处的SNP在SEQ ID NO:3内。在一些实施方案中，rs2041739处的SNP在SEQ ID NO:4内。在一些实施方案中，rs76362690处的SNP在SEQ IDNO:5内。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在SEQ ID NO:6内。在一些实施方案中，rs80256362处的SNP在SEQ ID NO:7内。在一些实施方案中，LD由至少0.80、0.85、0.90、0.95或1.0的r2值来定义。在一些实施方案中，如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者患有或将发展为炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)的风险相关。在一些实施方案中，如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者具有或将发展为所述疾病或病况的亚临床表型的风险相关。在一些实施方案中，所述亚临床表型包括狭窄性、穿透性或狭窄性和穿透性疾病表型。在一些实施方案中，如通过至少约0.80、约0.85、约0.90、约0.95或约1.0的r2值所确定的，所述基因型包含一个或多个与rs1921622连锁不平衡的SNP。
本文公开的方面提供了处理或分析从受试者获得的样品的方法，该方法包括：从受试者获得样品；通过测序、基因型阵列和/或核酸扩增对所述样品进行测定，以产生包含对应于基因型的存在或不存在的数据的数据集；在程序化的计算机中，将来自(b)的所述数据输入到经训练的算法以确定所述受试者是否处于发展为疾病或病症的风险中，其中所述经训练的算法用多个训练样品训练，并且其中所述样品独立于所述多个训练样品；以及以电子方式输出包含对所述受试者的确定的报告。在一些实施方案中，其中(c)包括计算多基因风险评分(PRS)，并且所述PRS包括受试者中存在的基因型内的多个风险等位基因的归一化加权总和，其权重与所述基因型与疾病或病况之间的关联的β值成比例。在一些实施方案中，如果检测到基因型的不存在，则(b)的数据集进一步包含对应于替代基因型的存在或不存在的数据。在一些实施方案中，如至少约0.8、约0.85、约0.90、约0.95或约1.0的r2值所确定的，所述替代基因型与所述不存在的基因型连锁不平衡。在一些实施方案中，所述报告被配置为在电子设备的用户界面上显示所述受试者的确定。在一些实施方案中，所述电子设备包括属于所述受试者的个人电子设备。在一些实施方案中，所述方法包括如果所述受试者被确定处于患有或发展为所述疾病或病况的风险中，则向所述受试者施用IL18R1活性或表达的调节剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18R1的激动剂或部分激动剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18R1的拮抗剂或部分拮抗剂。在一些实施方案中，所述激动剂或部分激动剂包括抗体或抗原结合片段、肽、小分子。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括反向激动剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括正别构调节剂(PAM)。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括负别构调节剂(NAM)。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括与IL18R1或IL18或两者结合的小分子。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括与IL18R1或IL18或两者结合的抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括重组IL18R1肽或重组IL18肽。在一些实施方案中，所述IL18R1活性或表达的调节剂包括包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源的氨基酸序列的重组肽。在一些实施方案中，所述IL18R1活性或表达的调节剂包括包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源的氨基酸序列的重组肽，并且其中所述氨基酸序列在所述肽的N末端和/或C末端截短。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括融合物、缀合物或两者。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18信号传导的激动剂或拮抗剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18-IL18R1结合的激动剂或拮抗剂。在一些实施方案中，所述基因型是纯合的或杂合的。在一些实施方案中，所述疾病或病况包括炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况。在一些实施方案中，所述炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况包括炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)、肛周CD、溃疡性结肠炎(UC)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、全结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、哮喘、直肠炎、虹膜炎、肠纤维化、肺纤维化或肠纤维狭窄。在一些实施方案中，所述样品包括全血、血浆、血清或活检组织。在一些实施方案中，所述受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受试者对抗肿瘤坏死因子(TNF)疗法的诱导无反应，或在治疗期间一段时间后丧失对所述抗TNF疗法的反应。在一些实施方案中，所述炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病是难治性的。在一些实施方案中，所述基因型包含在rs1921622、rs2287037、rs1974675、rs2041739、rs76362690、rs2287037或rs80256362处的一个或多个单核苷酸多态性(SNP)或插入/缺失，与其连锁不平衡(LD)的SNP，或其任意组合。在一些实施方案中，rs1921622处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，其中rs10213846处的SNP包含“G”或“T”等位基因。在一些实施方案中，rs1974675处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“C”或“T”。在一些实施方案中，rs2041739处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs76362690处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs80256362处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs1921622处的插入/缺失在SEQ ID NO:1内。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在SEQID NO:2内。在一些实施方案中，rs1974675处的SNP在SEQ ID NO:3内。在一些实施方案中，rs2041739处的SNP在SEQ ID NO:4内。在一些实施方案中，rs76362690处的SNP在SEQ IDNO:5内。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在SEQ ID NO:6内。在一些实施方案中，rs80256362处的SNP在SEQ ID NO:7内。在一些实施方案中，LD由至少0.80、0.85、0.90、0.95或1.0的r2值来定义。在一些实施方案中，如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者患有或将发展为炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)的风险相关。在一些实施方案中，如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者具有或将发展为所述疾病或病况的亚临床表型的风险相关。在一些实施方案中，所述亚临床表型包括狭窄性、穿透性或狭窄性和穿透性疾病表型。在一些实施方案中，如通过至少约0.80、约0.85、约0.90、约0.95或约1.0的r2值所确定的，所述基因型包含一个或多个与rs1921622连锁不平衡的SNP。在一些实施方案中，所述基因型包含至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个单核苷酸多态性(SNP)或插入/缺失。
本文公开的方面提供了处理或分析从受试者获得的样品的方法，该方法包括：从受试者获得样品；通过测序、基因型阵列和/或核酸扩增对所述样品进行测定，以产生包含对应于基因型的存在或不存在的数据的数据集；在程序化的计算机中，将来自(b)的所述数据输入到经训练的算法以确定所述受试者适合用IL18R1激动剂治疗疾病或病症的可能性，其中所述经训练的算法用多个训练样品训练，并且其中所述样品独立于所述多个训练样品；以及以电子方式输出包含对所述受试者的确定的报告。在一些实施方案中，其中(c)包括计算多基因风险评分(PRS)，并且所述PRS包括受试者中存在的基因型内的多个风险等位基因的归一化加权总和，其权重与所述基因型与疾病或病况之间的关联的β值成比例。在一些实施方案中，如果检测到基因型的不存在，则(b)的数据集进一步包含对应于替代基因型的存在或不存在的数据。在一些实施方案中，如至少约0.8、约0.85、约0.90、约0.95或约1.0的r2值所确定的，所述替代基因型与所述不存在的基因型连锁不平衡。在一些实施方案中，所述报告被配置为在电子设备的用户界面上显示所述受试者的确定。在一些实施方案中，所述电子设备包括属于所述受试者的个人电子设备。在一些实施方案中，所述方法包括如果所述受试者被确定处于患有或发展为所述疾病或病况的风险中，则向所述受试者施用IL18R1活性或表达的调节剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18R1的激动剂或部分激动剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18R1的拮抗剂或部分拮抗剂。在一些实施方案中，所述激动剂或部分激动剂包括抗体或抗原结合片段、肽、小分子。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括反向激动剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括正别构调节剂(PAM)。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括负别构调节剂(NAM)。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括与IL18R1或IL18或两者结合的小分子。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括与IL18R1或IL18或两者结合的抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括重组IL18R1肽或重组IL18肽。在一些实施方案中，所述IL18R1活性或表达的调节剂包括包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源的氨基酸序列的重组肽。在一些实施方案中，所述IL18R1活性或表达的调节剂包括包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源的氨基酸序列的重组肽，并且其中所述氨基酸序列在所述肽的N末端和/或C末端截短。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括融合物、缀合物或两者。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18信号传导的激动剂或拮抗剂。在一些实施方案中，IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18-IL18R1结合的激动剂或拮抗剂。在一些实施方案中，所述基因型是纯合的或杂合的。在一些实施方案中，所述疾病或病况包括炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况。在一些实施方案中，所述炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况包括炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)、肛周CD、溃疡性结肠炎(UC)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、全结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、哮喘、直肠炎、虹膜炎、肠纤维化、肺纤维化或肠纤维狭窄。在一些实施方案中，所述样品包括全血、血浆、血清或活检组织。在一些实施方案中，所述受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受试者对抗肿瘤坏死因子(TNF)疗法的诱导无反应，或在治疗期间一段时间后丧失对所述抗TNF疗法的反应。在一些实施方案中，所述炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病是难治性的。在一些实施方案中，所述基因型包含在rs1921622、rs2287037、rs1974675、rs2041739、rs76362690、rs2287037或rs80256362处的一个或多个单核苷酸多态性(SNP)或插入/缺失，与其连锁不平衡(LD)的SNP，或其任意组合。在一些实施方案中，rs1921622处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，其中rs10213846处的SNP包含“G”或“T”等位基因。在一些实施方案中，rs1974675处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“C”或“T”。在一些实施方案中，rs2041739处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs76362690处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs80256362处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些实施方案中，rs1921622处的插入/缺失在SEQ ID NO:1内。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在SEQID NO:2内。在一些实施方案中，rs1974675处的SNP在SEQ ID NO:3内。在一些实施方案中，rs2041739处的SNP在SEQ ID NO:4内。在一些实施方案中，rs76362690处的SNP在SEQ IDNO:5内。在一些实施方案中，rs2287037处的SNP在SEQ ID NO:6内。在一些实施方案中，rs80256362处的SNP在SEQ ID NO:7内。在一些实施方案中，LD由至少0.80、0.85、0.90、0.95或1.0的r2值来定义。在一些实施方案中，如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者患有或将发展为炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)的风险相关。在一些实施方案中，如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者具有或将发展为所述疾病或病况的亚临床表型的风险相关。在一些实施方案中，所述亚临床表型包括狭窄性、穿透性或狭窄性和穿透性疾病表型。在一些实施方案中，如通过至少约0.80、约0.85、约0.90、约0.95或约1.0的r2值所确定的，所述基因型包含一个或多个与rs1921622连锁不平衡的SNP。在一些实施方案中，所述基因型包含至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个单核苷酸多态性(SNP)或插入/缺失。
本文公开的方面提供了用白介素18受体1(IL18R1)活性或表达的调节剂治疗有需要的受试者的方法，其中所述受试者患有中度至重度克罗恩病(CD)，并且其中所述受试者具有以存在一个或多个SNP为特征的基因型。在一些实施方案中，所述一个或多个SNP包括表1中列出的SNP。在一些实施方案中，所述单核苷酸多态性与狭窄相关。在一些实施方案中，所述狭窄孤立于肠的回结肠区。在一些实施方案中，所述一个或多个SNP包括表2中列出的SNP。在一些实施方案中，所述单核苷酸多态性与受试者在回肠帕内特细胞中发生形态学缺陷的风险相关。在一些实施方案中，所述一个或多个SNP包括表3中列出的SNP。
本文公开的方面提供了用白介素18受体1(IL18R1)活性或表达的调节剂治疗有需要的受试者的方法，其中所述受试者患有中度至重度炎性肠病(IBD)，并且其中所述受试者具有以存在一个或多个SNP为特征的基因型。在一些实施方案中，所述一个或多个SNP包括表4中列出的SNP。
本文公开的方面提供了用白介素18受体1(IL18R1)活性或表达的调节剂治疗有需要的受试者的方法，其中所述受试者患有中度至重度溃疡性结肠炎，并且其中所述受试者具有以存在一个或多个SNP为特征的基因型。在一些实施方案中，所述一个或多个SNP包括表5中列出的SNP。
附图说明
图1A至图1QQQQQQQ示出了与克罗恩病(CD)、炎性肠病(IBD)或溃疡性结肠炎(UC)以及CD、IBD和UC的各种亚临床表型相关的IL18R1单核苷酸多态性的荟萃分析。
具体实施方式
虽然本文已经示出并描述了本公开的优选实施方案，但对于本领域技术人员明显的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。在不脱离本公开内容的情况下，本领域技术人员将会想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实施本公开时可以采用本文所述本公开的实施方案的各种替代方案。旨在以所附权利要求书限定本公开的范围，并且由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。
某些术语
本文使用的术语仅用于描述特定情况的目的，而非旨在限制。除非上下文另有明确规定，否则如本文所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”也意欲包括复数形式。此外，就具体实施方式和/或权利要求书中使用的术语“包括”、“包含”、“具有”或其变化形式而言，这些术语旨在以与术语“包含”类似的方式为包含性的。
术语“约”或“大约”意指在本领域普通技术人员测定的特定值的可接受误差范围内，该可接受误差范围将部分取决于该值如何测量或测定，例如，测量系统的局限性。例如，根据给定值的实践，“约”可以表示在1个或大于1个标准差内。在本申请和权利要求书中描述特定值的情况下，除非另有说明，否则术语“约”应被认为意指该特定值的可接受误差范围。
如本文所用的，“基本上由...组成”当用来定义组合物和方法时，应意指排除对于所述目的而言对组合有任何重要影响的其他元素。因此，基本上由本文所定义的元素组成的组合物将不排除不实质影响请求保护的公开内容的基本和新型特性的其他材料或步骤，如用于治疗皮肤病症如痤疮、湿疹、银屑病和酒渣鼻的组合物。
术语“同源”、“同源性”或“同源性百分比”在本文中用来泛泛地表示氨基酸序列或核酸序列与参考序列具有相同或相似的序列。序列的同源性百分比可以使用到本申请的申请日为止最新版本的BLAST来确定。
本文使用术语“增加的”或“增加”通常表示增加统计学显著的量。在一些实施方案中，术语“增加的”或“增加”表示与参考水平相比增加至少10％，例如，与参考水平、标准或对照相比，增加至少约10％，至少约20％，或至少约30％，或至少约40％，或至少约50％，或至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约90％，或可达并包括增加100％，或10-100％之间的任何增加。“增加”的其他示例包括与参考水平相比增加至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少1000倍或更多。
本文使用术语“降低的”或“降低”通常表示降低统计学显著的量。在一些实施方案中，“降低的”或“降低”表示与参考水平相比降低至少10％，例如，与参考水平相比降低至少约20％，或至少约30％，或至少约40％，或至少约50％，或至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约90％，或可达并包括降低100％(例如，与参考水平相比不存在的水平或无法检测到的水平)，或10-100％之间的任何降低。在植物或症状的语境中，这些术语表示该水平的统计学显著降低。例如，降低可以是至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或更多，并且优选地降低到对于没有给定疾病的个体的正常范围内所接受的水平。
术语“受试者”包括哺乳动物。哺乳动物的非限制性实例包括哺乳纲的任何成员：人，非人灵长类动物，如黑猩猩以及其他猿和猴物种；农畜，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。在一方面，该哺乳动物是人。如本文所用的术语“动物”包括人类和非人类动物。在一个实施方案中，“非人类动物”是哺乳动物，例如啮齿类动物，如大鼠或小鼠。
如本文所用的术语“基因”是指编码单个蛋白质或RNA的核酸区段(也称为“编码序列”或“编码区”)，其任选地与相关联的调节区如启动子、操纵子、终止子等在一起，该调节区可以位于编码序列的上游或下游。
如本文所用的术语“遗传变体”是指与参考群体中的核酸序列相比，核酸序列的异常(例如，突变)或(例如，拷贝数变异)。在一些实施方案中，遗传变体在参考群体中是常见的。在一些实施方案中，遗传变体在参考群体中是罕见的。
本文所公开的术语“基因型”是指个体基因组内的多核苷酸序列的化学组成。在一些实施方案中，该基因型包含单核苷酸多态性(SNP)和/或插入缺失(多核苷酸序列内核碱基的插入或缺失)。在一些实施方案中，特定SNP或插入缺失的基因型是杂合的。在一些实施方案中，特定SNP或插入缺失的基因型是纯合的。
本文所公开的术语“单核苷酸多态性”或SNP是指多核苷酸序列内的单个核苷酸的变异。SNV的变异可具有多种不同形式。术语“单核苷酸多态性”或“SNP”的使用不应暗示对每个变异的发生频率的任何限制。SNP的单一形式被称为等位基因。SNP可以是单、双、三或四等位基因的。SNP可包括“风险等位基因”、“保护性等位基因”，也可以都不包含。举例来说，从5'至3'读取的参考多核苷酸序列是TTACG。(5'-TTACG-3'的)等位基因位置3处的SNP包含参考等位基因“A”到非参考等位基因“C”的置换。如果SNP的“C”等位基因与发展出表型性状的可能性增加相关，则该等位基因被认为是“风险”等位基因。然而，相同的SNP还可以在位置3处包含“A”等位基因到“T”等位基因的置换。如果SNP的T等位基因与发展出表型性状的可能性降低相关，则该等位基因被认为是“保护性”等位基因。在一些实施方案中，SNP由“rs”编号表示，其指到本专利申请的申请日为止，在dbSNP生物信息学数据库中一个或多个提交的SNP的参考簇的登录号，并且其包括在包含5'至3'的核碱基总数的序列内。在一些实施方案中，可以通过dbSNP序列内的SNP(核碱基)的位置进一步定义SNP，其位置总是参考序列的5’长度加1。在一些实施方案中，SNP被定义为参考基因组中的基因组位置和等位基因改变(例如，参考人类基因组版本37中从G等位基因到A等位基因的位置234,123,567的7号染色体)。在一些实施方案中，SNP被定义为在本文公开的序列中用[方括号]或“N”标识的基因组位置。
如本文所公开的术语“插入缺失”是指多核苷酸序列内的核碱基的插入或缺失。插入缺失可以是单、双、三或四等位基因的。对于表型性状，插入缺失可以是“风险”、“保护性的”，或者两者都不是。在一些实施方案中，插入缺失由“rs”编号表示，其指到本专利申请的申请日为止，在dbSNP生物信息学数据库中一个或多个提交的插入缺失的参考簇的登录号，并且其包括在包含5'至3'的核碱基总数的序列中。在一些实施方案中，可以通过dbSNP序列内的插入/缺失的位置进一步定义插入缺失，其位置总是参考序列的5’长度加1。在一些实施方案中，插入缺失被定义为参考基因组中的基因组位置和等位基因改变。在一些实施方案中，插入缺失被定义为在本文公开的序列中用[方括号]或“N”标识的基因组位置。
如本文所用的“单元型”涵盖一组倾向于在参考群体中一起遗传的一个或多个基因型、SNP或插入/缺失。在一些实施方案中，单元型包括特定的SNP或插入/缺失，以及与其连锁不平衡的任何SNP或插入/缺失。
如本文所用的“连锁不平衡”或“LD”是指给定群体中不同基因座处的等位基因或插入缺失的非随机关联。LD可由D’值定义，该值对应于群体中观察到的和预期的等位基因或插入缺失频率之间的差异(D＝Pab-PaPb)，其按D的理论最大值进行缩放。LD可由r2值定义，该值对应于群体中观察到的和预期的风险单位频率之间的差异(D＝Pab-PaPb)，其按不同基因座的单个频率进行缩放。在一些实施方案中，D’包括至少0.20。在一些实施方案中，r2包括至少0.70。
如本文所用的术语“治疗”和“处理”是指减轻或消除病症、疾病或病况，或一种或多种与该病症、疾病或病况相关的症状；或减轻或根除该病症、疾病或病况的病因本身。治疗的理想效果可包括但不限于预防疾病的发生或复发、减轻症状、减少疾病的任何直接或间接的病理后果、预防转移、降低疾病进展的速度、改善或缓和疾病状态，以及缓解或预后改善。
术语“治疗有效量”是指化合物或疗法在施用时足以防止病症、疾病或疾病状况的一种或多种症状的发展或在一定程度上将其减轻的量；或足以引起研究人员、兽医、医生或临床医生所寻求的细胞、组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的化合物的量。
术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理学上可接受的载体”或“生理学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与药物制剂的其他成分相容的意义上来讲，组分可以是“药学上可接受的”。它还适合与人和动物的组织或器官接触使用，而没有过度的毒性、刺激、变态反应、免疫原性或其他问题或并发症，对应合理的受益/风险比。参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients,第5版；Rowe等人编著,The Pharmaceutical Press and the American PharmaceuticalAssociation:2005；和Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版；Ash and Ash编著,Gower Publishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulation andFormulation,Gibson编著,CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2004。
术语“药物组合物”是指本文公开的化合物与其他化学组分如稀释剂或载体的混合物。该药物组合物可以有助于将该化合物施用于生物体。本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于口服、注射、气雾剂、肠胃外和局部施用。
如本文所用的术语“炎性肠病”或“IBD”是指胃肠道的胃肠病症。IBD的非限制性实例包括克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、未定型结肠炎(IC)、显微镜下结肠炎、改道性结肠炎、Behcet病和其他不确定形式的IBD。在一些情况下，IBD包括纤维化、纤维狭窄、狭窄性和/或穿透性疾病、阻塞性疾病或难治性疾病(例如，mrUC，难治性CD)、肛周CD或其他复杂形式的IBD。
“样品”的非限制性实例包括可从中获得核酸和/或蛋白质的任何材料。作为非限制性实例，其包括全血、外周血、血浆、血清、唾液、粘液、尿液、精液、淋巴液、粪便提取物、颊拭子、细胞或其他体液或组织，包括但不限于通过手术活检或手术切除获得的组织。在各个实施方案中，样品包括来自大肠和/或小肠的组织。在各个实施方案中，大肠样品包括盲肠、结肠(升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠)、直肠和/或肛管。在一些实施方案中，小肠样品包括十二指肠、空肠和/或回肠。或者，可以通过原代患者来源的细胞系获得样品，或者以保存样品或新鲜冷冻样品的形式归档患者样品。
术语“生物标志物”包括受试者中可测量的物质，其存在、水平或活性指示现象(例如，表型表达或活性；疾病，病况，疾病或病况的亚临床表型，感染；或环境刺激)。在一些实施方案中，生物标志物包括基因或基因表达产物。在一些实施方案中，生物标志物包括细胞因子(例如，IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-9、IL-10、IL-13、IL-17、IL-17F、IL-22、TNF-α、TNF-β、IFN-α1/-α2、IFN-β、IFN-γ、TNFSF超家族：TNF、TL1A、FasL、LIGHT、TRAIL和TWEAK)。在一些实施方案中，生物标志物包括细胞类型(例如，自然杀伤(NK)细胞、T细胞、效应T细胞(Teff)、调节性T细胞(Treg)、B细胞、T辅助(Th)细胞、分化簇(CD)细胞、先天淋巴样细胞(ILC)、抗原呈递细胞(APC)、单核细胞、帕内特细胞、粒细胞、树突细胞和巨噬细胞)。
如本文所用的术语“血清学标志物”是指代表受试者中抗原反应的一种类型的生物标志物，其可以在受试者的血清中检测到。在一些实施方案中，血清学标志物包括针对各种真菌抗原的抗体。血清学标志物的非限制性实例包括抗酿酒酵母抗体(ASCA)、抗嗜中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、大肠杆菌外膜孔蛋白C(OmpC)、抗限制性马拉色菌(Malasseziarestricta)抗体、抗厚皮病马拉色菌(Malassezia pachydermatis)抗体、抗糠秕马拉色菌(Malassezia furfur)抗体、抗Malassezia globasa抗体、抗白色枝孢(Cladosporiumalbicans)抗体、抗昆布二糖抗体(ALCA)、抗壳二糖抗体(ACCA)、抗昆布多糖抗体、抗壳多糖抗体、pANCA抗体、抗I2抗体和抗Cbir1鞭毛蛋白抗体。
如本文所用的术语“微生物组”及其变化形式描述了处于受试者胃肠道的细菌、真菌、原生生物和病毒的群体和相互作用。与健康受试者相比，患有IBD的受试者可具有微生物组的存在、不存在、过量、减少或其组合。与IBD相关的细菌的非限制性实例包括以下的菌株、亚株和肠道型：肠细菌科(enterobacteriacease)、巴斯德菌科(pasteurellaceae)、梭杆菌科(fusobacteriacease)、奈瑟氏菌科(neisseriaceae)、韦荣氏球菌科(veillonellaceae)、孪生球菌科(gemellaceae)、拟杆菌目(bacteriodales)、梭菌目(clostridales)、丹毒丝菌科(erysipelotrichaeceae)、双歧杆菌科(bifidobacteriaceae)、拟杆菌属(bacteroides)、粪杆菌属(faecalibacterium)、罗斯氏菌属(roseburia)、blautia、瘤胃球菌属(ruminococcus)、粪球菌属(coprococcus)、链球菌属(streptococcus)、dorea、blautia、瘤胃球菌属(ruminococcus)、乳杆菌属(lactobacillus)、肠球菌属(enterococcus)、链球菌属(streptococcus)、大肠杆菌(escherichia coli)、具核梭杆菌(fusobacterium nucleatum)、副流感嗜血杆菌(haemophilus parainfluenzae)(巴斯德菌科(pasteurellaceae))、小韦荣氏球菌(veillonella parvula)、啮蚀艾肯氏菌(eikenella corrodens)(奈瑟氏菌科(neisseriaceae))和麻疹孪生球菌(gemella moribillum)、普通拟杆菌(bacteroidesvulgatus)、粪拟杆菌(bacteroides caccae)、双岐双岐杆菌(bifidobacterium bifidum)、长双岐杆菌(bifidobacterium longum)、青春双岐杆菌(bifidobacteriumadolescentis)、齿双岐杆菌(bifidobacterium dentum)、blautia hansenii、活泼瘤胃球菌(ruminococcus gnavus)、系结梭菌(clostridium nexile)、普氏粪杆菌(faecalibacterium prausnitzii)、扭链瘤胃球菌(ruminoccus torques)、鲍氏梭菌(clostridium bolteae)、直肠真杆菌(eubacterium rectale)、肠罗斯氏菌(roseburiaintestinalis)、伴生粪球菌(coprococcus comes)、放线菌属(actinomyces)、乳球菌属(lactococcus)、罗斯氏菌属(roseburia)、链球菌属(streptococcus)、blautia、戴阿利斯特杆菌属(dialister)、脱硫弧菌属(desulfovibrio)、埃希氏菌属(escherichia)、乳杆菌属(lactobacillus)、粪球菌属(coprococcus)、梭菌属(clostridium)、双歧杆菌属(bifidobacterium)、克雷伯氏菌属(klebsiella)、颗粒链菌属(granulicatella)、真杆菌属(eubacterium)、anaerostipes、parabacteroides、粪芽孢菌属(coprobacillus)、gordonibacter、柯林斯菌属(collinsella)、拟杆菌属(bacteroides)、粪杆菌属(faecalibacterium)、anaerotruncus、alistipes、嗜血杆菌属(haemophilus)、厌氧球菌属(anaerococcus)、韦荣氏球菌属(veillonella)、arevotella、akkermansia、嗜胆菌属(bilophila)、萨特氏菌属(sutterella)、埃格特菌属(eggerthella)、holdemania、孪生球菌属(gemella)、嗜胨菌属(peptoniphilus)、罗氏菌属(rothia)、肠球菌属(enterococcus)、片球菌属(pediococcus)、柠檬酸杆菌属(citrobacter)、odoribacter、肠细菌(enterobacteria)、梭杆菌(fusobacterium)和变形菌属(proteus)。与IBD相关的病毒的非限制性实例包括picovirinae、乳球菌噬菌体、噬纤维菌噬菌体、拟杆菌噬菌体、C2样病毒、肠球菌噬菌体、caudivurales、噬纤维菌噬菌体、phiCD119样病毒、croceibacter噬菌体、梭菌噬菌体、spounavirinae、里氏杆菌噬菌体、λ样病毒、芽孢杆菌噬菌体、terenvirinae、乳杆菌噬菌体、肠杆菌噬菌体、热厌氧杆菌(thermoanaerobacterium)噬菌体、链球菌噬菌体和假单胞菌噬菌体。与IBD相关的真菌属的非限制性实例包括马拉色霉菌属(Malassezia)、枝孢属(Cladosporium)、短梗霉属(Aureobasidium)、镰孢属(Fusarium)、假丝酵母属(Candida)、毕赤酵母属(Pichia)、酵母属(Saccharomyces)和埃希氏菌属(Escherichia)。
如本文所用的术语“医学上难治性的”或“难治性的”是指标准治疗无法诱导疾病的缓解。在一些实施方案中，该疾病包括本文公开的炎性疾病。难治性炎性疾病的非限制性实例包括难治性克罗恩病和难治性溃疡性结肠炎(例如，mrUC)。标准治疗的非限制性实例包括糖皮质激素、抗TNF疗法、抗a4-b7疗法(维多珠单抗(vedolizumab))、抗IL12p40疗法(乌司奴单抗(ustekinumab))、沙利度胺和细胞毒素。
如本文所用的，术语“抗肿瘤坏死因子(TNF)无反应”或“抗TNF无反应”是指受试者对抗TNF疗法的诱导没有反应(原发性无反应)，或在抗TNF疗法成功诱导后维持期间反应(继发性反应丧失)。在一些实施方案中，抗TNF疗法的诱导包括1、2、3、4或5个剂量的疗法。在一些实施方案中，反应丧失的特征在于在对抗TNF疗法的初始反应后重新出现与暴发相一致的症状。
方法
疾病或病况
本文公开的方面提供了治疗、诊断、预后或监测疾病或病况的方法。在一些情况下，该疾病或病况包括炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病。炎性疾病的非限制性实例包括胃肠(GI)道、肝脏、胆囊和关节的疾病。在一些情况下，该炎性疾病包括炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)或溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)、哮喘、乳糜泻、原发性胆汁性肝硬化(PBC)或类风湿性关节炎。受试者可能患有孤立的或与炎性疾病组合的纤维化、纤维狭窄或纤维化疾病。示例性纤维化疾病是原发性硬化性胆管炎(PSC)。
在一些情况下，所述疾病或病况是难治性的，这是指疾病或病况的特性使得观察到标准治疗无法诱导疾病或病况的缓解。难治性炎性疾病的非限制性实例包括难治性克罗恩病和医学上难治性溃疡性结肠炎(例如，mrUC)。标准治疗的非限制性实例包括糖皮质激素、抗TNF疗法、抗a4-b7疗法(维多珠单抗(vedolizumab))、抗IL12p40疗法(乌司奴单抗(ustekinumab))、沙利度胺和细胞毒素。在一些情况下，难治性疾病或病况的特征在于胃肠道的结肠炎、炎症、纤维化、纤维狭窄、狭窄性、穿透性、阻塞性或以其他方式并发的疾病的增加。
受试者
在一些实施方案中，本文公开了治疗、诊断、预后或监测受试者的疾病或病况的方法。在一些情况下，该受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，该受试者包括小鼠、大鼠、豚鼠、兔、黑猩猩或农场动物。在一些情况下，该受试者是人。在一些情况下，该受试者被诊断出患有本文公开的疾病或病况。使用现有指数和评分系统进行诊断的非限制性方法包括克罗恩病活动指数(CDAI)、溃疡性结肠炎疾病活动指数(UCDAI)、美国胃肠病学会(ACG)和欧洲克罗恩病和结肠炎组织(ECCO)的指南、患者报告的结果(PRO-2)、Harvey-Bradshaw指数、Van Hess指数、肛周疾病活动指数(PDAI)、Rachmilewitz评分、Mayo评分、Powell-Tuck指数、患者简单临床结肠炎活动指数(P-SCCAI)、Lichtiger指数、Seo指数、炎性肠病问卷(IBDQ)、Manitoba IBD指数、克罗恩病内镜下严重指数(CDEIS)、克罗恩病简单内镜评分(SES-CD)、Lewis评分(胶囊内窥镜检查)、Rutgeert评分、Montreal分类和IBD问卷。在一些情况下，该受试者未被诊断出患有该疾病或病况。在一些情况下，该受试者罹患与本文公开的疾病或病况有关的症状(例如，腹痛、绞痛、腹泻、直肠出血、发热、体重减轻、疲劳、食欲不振、脱水和营养不良、贫血或溃疡)。
在一些实施方案中，所述受试者易感或遭受硫嘌呤毒性或由硫嘌呤毒性引起的疾病(如胰腺炎或白细胞减少症)。在进一步提供的实施方案中，该受试者对标准治疗(例如，抗TNFα疗法、抗a4-b7疗法(维多珠单抗)、抗IL12p40疗法(乌司奴单抗)、沙利度胺或细胞毒素)无反应或被怀疑对其无反应。在一些情况下，该受试者对所述疗法的诱导没有反应。在一些情况下，该受试者在治疗期间一段时间后丧失对所述标准治疗的反应。
白介素18受体1(IL18R1)
白介素18受体1(IL18R1)(UniProtKB：Q13478)由基因IL18R1(Entrez Gene：8809)编码，其为属于白介素1受体家族的细胞因子受体。该受体特异性结合白介素18(IL18)，并且对于IL18介导的信号转导是必不可少的。据报道，IFN-α和IL12诱导该受体在NK和T细胞中的表达。该基因与白介素1受体家族的其他四个成员(包括IL1R2、IL1R1、ILRL2(IL-1Rrp2)和IL1RL1(T1/ST2))一起，在染色体2q上形成基因簇。
根据以下实施方案，本文公开了在IL18R1基因座(例如，IL18R1风险基因型)处包含一个或多个单核苷酸多态性(SNP或插入缺失(插入/缺失))的基因型：
1.一种IL18R1风险基因型，其在IL18R1基因座处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
2.实施方案1的IL18R1风险基因型，其包含在rs13001325、rs1420101、rs12479210、rs950880、rs13020553、rs13019081、rs12712141、rs2287037、rs1420102、rs12466380、rs1997467、rs1558619、rs1420088、rs12999364、rs4142132、rs12987977、rs11690443、rs1362350、rs12996505、rs873022、rs974389、rs3771177、rs3732129、rs17026974、rs6706844、rs13020793、rs11685480、rs1558622、rs10183388、rs12712135、rs10189711、rs11685424、rs10189202、rs10191914、rs11123918、rs1968171、rs6733174、rs59247511、rs1558620、rs1921622、rs12998521、rs13017455、rs1362349、rs11123923、rs10190555、rs1035127、rs17027087、rs2080289、rs4851570、rs17027060、rs12712145、rs1420098、rs3732123、rs2287034、rs3860444、rs3821203、rs56258475、rs2270298、rs4851006、rs6710885、rs1568681、rs2241117、rs17027037、rs2270297、rs6753717、rs3755274、rs17027071、rs6750020、rs17027006、rs11683700、rs2058622、rs4851007、rs3732126、rs1807782、rs12469506、rs4851575、rs3771172、rs11465633、rs1135354、rs1558627、rs55927292、rs3771171、rs13015714、rs2160202、rs55883125、rs2041740、rs1035130、rs1420103、rs67723747、rs6543116、rs55664618、rs4851005、rs17027056、rs1420089、rs62152661、rs1420095、rs56030066、rs62152714、rs17696376、rs12105808、rs78248680、rs56151044、rs62152662、rs17651485、rs3771170、rs11123926、rs76721133、rs4988955、rs9807962、rs9808453、rs13424006、rs11695627、rs3771166、rs10173193、rs11465575、rs4851566、rs9308857、rs1974675、rs6751967、rs3771162、rs56386507、rs1997466、rs12712140和rs1362348处的一个或多个SNP和/或插入/缺失，或与其连锁不平衡的SNP和/或插入/缺失，或其任意组合。
3.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs13001325处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
4.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs1420101处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
5.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs12479210处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
6.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs950880处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
7.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs13020553处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
8.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs13019081处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
9.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs12712141处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
10.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs2287037处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
11.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs1420102处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
12.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs12466380处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
13.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs1997467处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
14.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs1558619处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
15.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs1420088处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
16.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs12999364处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
17.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs4142132处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
18.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs12987977处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
19.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs11690443处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
20.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs1362350处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
21.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs12996505处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
22.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs873022处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
23.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs974389处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
24.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs3771177处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
25.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs3732129处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
26.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs17026974处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
27.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs6706844处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
28.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs13020793处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
29.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs11685480处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
30.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs1558622处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
31.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs10183388处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
32.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs12712135处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
33.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs10189711处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
34.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs11685424处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
35.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs10189202处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
36.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs10191914处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
37.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs11123918处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
38.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs1968171处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
39.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs6733174处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
40.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs59247511处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
41.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs1558620处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
42.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs1921622处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
43.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs12998521处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
44.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs13017455处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
45.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs1362349处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
46.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs11123923处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
47.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs10190555处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
48.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs1035127处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
49.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs17027087处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
50.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs2080289处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
51.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs4851570处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
52.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs17027060处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
53.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs12712145处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
54.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs1420098处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
55.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs3732123处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
56.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs2287034处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
57.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs3860444处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
58.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs3821203处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
59.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs56258475处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
60.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs2270298处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
61.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs4851006处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
62.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs6710885处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
63.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs1568681处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
64.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs2241117处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
65.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs17027037处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
66.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs2270297处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
67.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs6753717处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
68.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs3755274处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
69.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs17027071处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
70.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs6750020处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
71.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs17027006处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
72.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs11683700处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
73.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs2058622处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
74.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs4851007处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
75.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs3732126处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
76.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs1807782处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
77.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs12469506处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
78.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs4851575处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
79.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs3771172处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
80.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs11465633处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
81.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs1135354处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
82.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs1558627处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
83.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs55927292处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
84.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs3771171处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
85.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs13015714处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
86.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs2160202处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
87.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs55883125处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
88.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs2041740处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
89.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs1035130处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
90.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs1420103处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
91.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs67723747处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
92.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs6543116处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
93.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs55664618处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
94.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs4851005处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
95.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs17027056处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
96.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs1420089处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
97.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs62152661处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
98.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs1420095处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
99.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs56030066处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
100.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs62152714处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
101.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs17696376处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
102.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs12105808处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
103.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs78248680处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
104.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs56151044处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
105.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs62152662处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
106.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs17651485处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
107.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs3771170处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
108.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs11123926处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
109.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs76721133处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
110.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs4988955处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
111.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs9807962处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
112.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs9808453处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
113.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs13424006处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
114.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs11695627处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
115.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs3771166处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
116.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs10173193处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
117.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs11465575处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
118.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs4851566处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
119.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs9308857处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
120.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs1974675处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
121.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs6751967处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
122.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs3771162处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
123.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs56386507处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
124.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs1997466处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
125.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs12712140处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
126.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在rs1362348处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
127.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在表1中列出的SNP处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
128.实施方案127的IL18R1风险基因型，其中所述一个或多个SNP和/或插入/缺失与狭窄相关。
129.实施方案128的IL18R1风险基因型，其中所述狭窄孤立于肠的回结肠区。
130.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在表2中列出的SNP处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
131.实施方案130的IL18R1风险基因型，其中所述一个或多个SNP和/或插入/缺失与受试者在回肠帕内特细胞中发生形态学缺陷的风险相关。
132.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在表3中列出的SNP处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
133.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在表4中列出的SNP处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
134.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在表5中列出的SNP处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
135.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其在图1A至图1QQQQQQQ中列出的SNP处包含一个或多个SNP和/或插入/缺失。
136.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其包含在rs1921622、rs2287037、rs1974675、rs2041739、rs76362690、rs2287037或rs80256362处的一个或多个SNP或插入/缺失，或与其连锁不平衡(LD)的SNP或插入/缺失。
137.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其中rs1921622处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。
138.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其中rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。
139.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其中rs1974675处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“C”或“T”。
140.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其中rs2041739处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。
141.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其中rs76362690处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。
142.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其中rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。
143.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其中rs80256362处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。
144.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个SNP和/或插入/缺失。
145.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其中如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者患有或将发展为炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)的风险相关。
146.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其中如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者具有或将发展为所述疾病或病况的亚临床表型的风险相关。
147.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其中如通过至少约0.80、约0.85、约0.90、约0.95或约1.0的r2值所确定的，所述基因型包含一个或多个与rs1921622连锁不平衡的SNP和/或插入/缺失。
148.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其中该基因型包含SEQ ID NO:1。
149.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其中该基因型包含SEQ ID NO:2。
150.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其中该基因型包含SEQ ID NO:3。
151.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其中该基因型包含SEQ ID NO:4。
152.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其中该基因型包含SEQ ID NO:5。
153.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其中该基因型包含SEQ ID NO:6。
154.任何前述实施方案的IL18R1风险基因型，其中该基因型包含SEQ ID NO:7。
155.实施方案1498的IL18R1风险基因型，其中SEQ ID NO:1内的“N”包括“A”或“G”。
156.实施方案149的IL18R1风险基因型，其中SEQ ID NO:2内的“N”包括“A”或“G”。
157.实施方案150的IL18R1风险基因型，其中SEQ ID NO:3内的“N”包括“C”或“T”。
158.实施方案151的IL18R1风险基因型，其中SEQ ID NO:4内的“N”包括“A”或“G”。
159.实施方案152的IL18R1风险基因型，其中SEQ ID NO:5内的“N”包括“A”或“G”。
160.实施方案153的IL18R1风险基因型，其中SEQ ID NO:6内的“N”包括“A”或“G”。
161.实施方案154的IL18R1风险基因型，其中SEQ ID NO:7内的“N”包括“A”或“G”。
临床和亚临床表型关联
在一些情况下，受试者中SNP和/或插入/缺失的存在或不存在与特定表型(例如，疾病或病况)或亚临床表型，例如本文所述的那些表型相关。在一些实施方案中，所述方法包括确定受试者是否具有与疾病或病况相关的等位基因(“风险等位基因”)。临床表型的非限制性实例包括炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、多发性硬化(MS)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、全结肠炎(例如，影响整个大肠的UC)、直肠炎(例如，直肠炎症)、虹膜炎(例如，虹膜的炎症)、血栓形成(例如，血管内血凝块的形成)、葡萄膜炎(例如，眼睛的炎症、葡萄膜的炎症)、脊柱炎(例如，脊柱的炎症)、关节痛(例如，关节的炎症)、结节、肛周克罗恩病(pCD)、银屑病(例如，皮肤的炎症)、哮喘、乳糜泻、原发性胆汁性肝硬化和口腔溃疡。在一些情况下，本文公开的SNP与IBD相关。在一些情况下，本文公开的SNP与CD相关。在一些情况下，本文公开的SNP与UC相关。在一些情况下，本文公开的SNP与MS相关。在一些情况下，本文公开的SNP与PSC相关。在一些情况下，本文公开的SNP与全结肠炎相关。在一些情况下，本文公开的SNP与直肠炎相关。在一些情况下，本文公开的SNP与虹膜炎相关。在一些情况下，本文公开的SNP与血栓形成相关。在一些情况下，本文公开的SNP与葡萄膜炎相关。在一些情况下，本文公开的SNP与脊柱炎相关。在一些情况下，本文公开的SNP与关节痛相关。在一些情况下，该关节痛包括类风湿性关节炎(RA)。在一些情况下，本文公开的SNP与结节相关。在一些情况下，本文公开的SNP与pCD相关。在一些情况下，本文公开的SNP与银屑病相关。在一些情况下，本文公开的SNP与口腔溃疡相关。在一些情况下，SNP与肠特定位置的临床表型(例如，本文公开的疾病之一)相关。在一些情况下，该位置包括肠的回肠、回结肠或结肠区域，或其组合。
本文公开了与本文公开的疾病或病症的亚临床表型相关的SNP。亚临床表型可以是可诊断的具体疾病或病况，或者是衡量严重或不寻常疾病形式所特有的疾病进展的指标。IBD亚临床表型的非限制性实例包括但不限于非狭窄性疾病、狭窄性疾病、狭窄性和穿透性疾病、首次手术时间、第二次手术时间、帕内特细胞形态学和对一种或多种标准疗法无反应或丧失反应。炎性疾病的标准疗法的非限制性实例包括糖皮质激素、抗TNF疗法、抗a4-b7疗法(维多珠单抗(vedolizumab))、抗IL12p40疗法(乌司奴单抗(ustekinumab))、沙利度胺和细胞毒素。在一些情况下，SNP与对抗TNF疗法无反应或丧失反应相关。在一些实施方案中，从受试者获得的样品中一个或多个SNP的存在表明该受试者对抗TNF疗法具有或将发展为无反应或丧失反应。帕内特细胞形态学表型使用VanDussen等人,“Genetic VariantsSynthesize the Produce Paneth Cell Phenotypes That Define Subtypes of Crohn’sDisease,”Gastroenterology2014；146:200-209中提出的分类来确定。
在一些实施方案中，本文公开了与首次手术时间和/或第二次手术时间相关的SNP。首次手术时间和第二次手术时间是用来鉴定处于严重疾病形式风险中的受试者的亚临床表型。在炎性肠病的情况下，首次手术时间可以是从炎性肠病的症状到手术的时间。首次手术时间可以是从首次诊断出IBD到首次手术的时间。第二次手术时间可以是从首次手术到第二次手术的时间。首次和/或第二次手术可包括对受试者的胃肠道的至少一部分进行的手术。非限制性手术包括肠切除术、结肠切除术、肛周手术和狭窄成形术。症状可以是本文所述的症状。胃肠道的部分可选自肛门、结肠、大肠、小肠、胃和食道。
在一些实施方案中，本文公开了与相比于未携带SNP的个体更快进展到手术相关的SNP。更快进展到手术指示并发的疾病，通常对疗法有抗性。在一些实施方案中，从受试者获得的样品中一个或多个SNP的存在表明该受试者具有或将发展为以更快进展到首次和/或第二次手术为特征的并发疾病行为。如本文所公开的，“首次手术”是指受试者中本文所述的疾病或病症的第一次手术治疗(例如，结肠切除术或切除术)。如本文所用的，“第二次手术”是指受试者中相同疾病或病症的第二次手术治疗。在一些情况下，本文公开的SNP与从炎性肠病的第一个症状到首次手术的第一时间相关。在一些情况下，本文公开的SNP与从炎性肠病的诊断到首次手术的第一时间相关。在一些情况下，本文公开的SNP与从年龄到首次手术的时间相关。第一时间可以是约一年至约十五年。第一时间可以是约两年至约十二年。第一时间可以是约四年至约十年。第一时间可以是约四年至约八年。在一些情况下，患有mrUC的受试者到首次结肠切除术的时间少于60个月。
在一些情况下，本文公开的SNP与从首次手术到第二次手术的第二时间相关。第二时间可以是约一年至约十五年。第二时间可以是约两年至约十二年。第二时间可以是约四年至约十年。第二时间可以是约四年至约八年。携带风险等位基因的患者到首次手术的时间可以是约三年至约九年。携带风险等位基因的患者到首次手术的时间可以是约四年至约八年。具有风险等位基因的患者到首次手术的时间可以是约三年至约七年。具有风险等位基因的患者到首次手术的时间可以是约七年。非风险次要等位基因纯合的患者到首次手术的时间可以是约十年。非风险次要等位基因纯合的患者到首次手术的时间可以长于约十年。非风险次要等位基因纯合的患者到首次手术的时间可以是至少约十年。
血清学标志物关联
在一些实施方案中，本文公开了与血清学标志物的表达相关的SNP。在一些情况下，从受试者获得的样品中一个或多个SNP的存在表明该受试者具有或将发展为疾病或病况，或疾病或病况的亚型，其与微生物组的存在相关。血清学标志物的非限制性实例包括抗酿酒酵母(ASCA)、抗昆布二糖苷(ALCA)、抗壳二糖苷(ACCA)、抗甘露二糖苷(AMCA)、抗昆布多糖(抗L)和抗壳多糖(抗C)、抗外膜孔蛋白C(抗OmpC)、抗Cbir1鞭毛蛋白和抗I2抗体，以及抗嗜中性粒细胞胞质自身抗体(ANCA)。在一些情况下，SNP与相关血清学标志物与本文公开的炎性疾病或病况之间的关联强于单独的SNP之间的关联。在一些情况下，与SNP组合的血清学标志物的存在预示着炎性疾病或病况。
在一些情况下，本文公开的SNP与狭窄性疾病、穿透性疾病或狭窄性和穿透性疾病的组合相关。狭窄可被描述为肠道狭窄或狭窄区域的存在。狭窄可包括瘢痕组织。在一些情况下，本文公开的SNP与穿透相关。穿透可被描述为瘘管的存在。瘘管可发生在肠的各部分之间或肠与皮肤之间。在一些情况下，SNP与位于肠的回肠、结肠或回结肠区的狭窄性、穿透性和/或狭窄性和穿透性疾病相关。在一些情况下，SNP与以标准治疗无法在受试者中诱导疾病缓解为特征的医学上难治性疾病相关。在一些实施方案中，该疾病包括本文公开的炎性疾病。难治性炎性疾病的非限制性实例包括难治性克罗恩病和难治性溃疡性结肠炎(mrUC)。
表达数量性状基因座
在一些实施方案中，本文公开了包含一个或多个与eQTL表达增加或减少相关的SNP的基因型。在一些情况下，SNP发生在表达数量性状基因座(eQTL)中。表达数量性状基因座是影响mRNA或蛋白质表达的基因组基因座。在一些情况下，eQTL中的SNP会导致IL18R1表达增加。在一些情况下，eQTL中的SNP会导致IL18R1表达降低。在一些情况下，eQTL是局部eQTL，例如在基因座内。在一些情况下，eQTL是远处的eQTL，例如在基因座之外。在一些情况下，eQTL与IL18R1基因座在不同的染色体上，在本文中称为反式eQTL。在一些情况下，eQTL与IL18R1基因座在相同的染色体上，在本文中称为顺式eQTL。在一些情况下，顺式基因包括图1A至图1QQQQQQQ中列出的基因。
在一些情况下，顺式基因包括丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶4(MAP4K4)、白介素1受体样1(IL1RL1)、跨膜蛋白182(TMEM182)和白介素18受体辅助蛋白(IL18RAP)中的一种或多种。在一些情况下，SNP与MAP4K4的表达增加相关。在一些情况下，SNP与IL1RL1的表达增加相关。在一些情况下，SNP与TMEM182的表达增加相关。在一些情况下，SNP与IL18RAP的表达增加相关。在一些情况下，SNP与MAP4K4的表达降低相关。在一些情况下，SNP与IL1RL1的表达降低相关。在一些情况下，SNP与TMEM182的表达降低相关。在一些情况下，SNP与IL18RAP的表达降低相关。在一些情况下，“增加”或“降低”是相对于参考群体中的顺式基因的水平。在一些情况下，参考群体是未患病个体的“对照”组。
在一些情况下，eQTL是不依赖于组织的。在一些情况下，eQTL是依赖于组织的。在一些情况下，本文公开的方法包括测定或检测直肠组织的eQTL中的SNP。在一些情况下，本文公开的方法包括测定或检测肛门组织的eQTL中的SNP。在一些情况下，本文公开的方法包括测定或检测结肠组织的eQTL中的SNP。在一些情况下，本文公开的方法包括测定或检测小肠组织的eQTL中的SNP。在一些情况下，本文公开的方法包括测定或检测肠组织的eQTL中的SNP。在一些情况下，本文公开的方法包括测定或检测胃组织的eQTL中的SNP。在一些情况下，本文公开的方法包括测定或检测食道组织的eQTL中的SNP。QTL作图可以通过方差分析(ANOVA)、标准区间作图、复合区间作图和基于家族的谱系作图来进行。在一些情况下，SNP与小肠组织中IL1RL1的表达增加相关。在一些情况下，SNP与小肠组织中MAP4K4的表达增加相关。在一些情况下，SNP与小肠组织中TMEM182的表达增加相关。在一些情况下，SNP与小肠组织中IL18RAP的表达增加相关。在一些情况下，SNP与小肠组织中IL1RL1的表达降低相关。在一些情况下，SNP与小肠组织中MAP4K4的表达降低相关。在一些情况下，SNP与小肠组织中TMEM182的表达降低相关。在一些情况下，SNP与小肠组织中IL18RAP的表达降低相关。在一些情况下，SNP与结肠组织中IL1RL1的表达增加相关。在一些情况下，SNP与结肠组织中MAP4K4的表达增加相关。在一些情况下，SNP与结肠组织中TMEM182的表达增加相关。在一些情况下，SNP与结肠组织中IL18RAP的表达增加相关。在一些情况下，SNP与结肠组织中IL1RL1的表达降低相关。在一些情况下，SNP与结肠组织中MAP4K4的表达降低相关。在一些情况下，SNP与结肠组织中TMEM182的表达降低相关。在一些情况下，SNP与结肠组织中IL18RAP的表达降低相关。
eQTL与SNP和IBD之间的关联的组合可允许人们确定基因表达如何与疾病风险相关。作为非限制性实例，rs1921622具有eQTL和与患有CD的受试者的结肠中有穿透性疾病证据的狭窄性疾病的关联。eQTL显示主要等位基因与小肠组织中MAP4K4 mRNA的上调相关(Cis_Beta＝0.04961；eqtl_p值＝0.01669)，而关联显示主要等位基因与患有CD的受试者的结肠中有穿透性疾病证据的狭窄性疾病的风险相关。在其他情况下，主要或次要等位基因可编码基因的下调，而次要等位基因可以是风险等位基因。
检测方法
在一些实施方案中，本文公开了检测从受试者获得的样品中基因型(例如，IL18R1风险基因型)或生物标志物的存在、不存在或水平的方法。在一些情况下，本文公开的检测方法可用于诊断、预后、监测疾病进展、选择治疗、监测治疗和/或治疗本文公开的炎性肠病(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎等)。
在一些实施方案中，检测从受试者获得的样品中基因型或生物标志物的存在、不存在或水平的方法涉及检测核酸序列。在一些情况下，该核酸序列包含脱氧核糖核酸(DNA)。在一些情况下，该核酸序列包含变性的DNA分子或其片段。在一些情况下，该核酸序列包含选自以下的DNA：基因组DNA、病毒DNA、线粒体DNA、质粒DNA、扩增的DNA、环状DNA、循环DNA、无细胞DNA或外泌体DNA。在一些情况下，该DNA是单链DNA(ssDNA)、双链DNA、变性双链DNA、合成DNA及其组合。环状DNA可以被切割或片段化。在一些情况下，该核酸序列包含核糖核酸(RNA)。在一些情况下，该核酸序列包含片段化的RNA。在一些情况下，该核酸序列包含部分降解的RNA。在一些情况下，该核酸序列包含微小RNA或其部分。在一些情况下，该核酸序列包含选自以下的RNA分子或片段化RNA分子(RNA片段)：微小RNA(miRNA)、pre-miRNA、pri-miRNA、mRNA、pre-mRNA、病毒RNA、类病毒RNA、拟病毒RNA、环状RNA(circRNA)、核糖体RNA(rRNA)、转移RNA(tRNA)、pre-tRNA、长非编码RNA(lncRNA)、小核RNA(snRNA)、循环RNA、无细胞RNA、外来体RNA、载体表达的RNA、RNA转录物、合成RNA及其组合。
在一些实施方案中，本文公开了通过使从受试者获得的样品经历基于核酸的检测测定来检测基因型或生物标志物。在一些情况下，所述基于核酸的检测测定包括定量聚合酶链反应(qPCR)、凝胶电泳(包括，例如，Northern或Southern印迹法)、免疫化学、原位杂交如荧光原位杂交(FISH)、细胞化学或测序。在一些实施方案中，该测序技术包括下一代测序。在一些实施方案中，所述方法涉及杂交测定，如荧光qPCR(例如，TaqManTM、SYBR绿、SYBR绿I、SYBR绿II、SYBR金、溴化乙锭、亚甲基蓝、Pyronin Y、DAPI、吖啶橙、Blue View或藻红蛋白)，其涉及采用特定引物对的核酸扩增反应，以及包含对靶核酸序列具有特异性的可检测部分或分子的扩增核酸探针的杂交。在一些情况下，用于在qPCR测定中检测靶核酸的扩增循环数为约5至约30个循环。在一些情况下，用于检测靶核酸的扩增循环数为至少约5个循环。在一些情况下，用于检测靶核酸的扩增循环数为至多约30个循环。在一些情况下，用于检测靶核酸的扩增循环数为约5至约10、约5至约15、约5至约20、约5至约25、约5至约30、约10至约15、约10至约20、约10至约25、约10至约30、约15至约20、约15至约25、约15至约30、约20至约25、约20至约30或约25至约30个循环。对于TaqManTM方法，探针可以是包含荧光团和猝灭剂的可水解探针，当与靶核酸杂交时，其被DNA聚合酶水解。在一些情况下，当达到阈值的扩增循环数小于30、29、28、27、26、25、24、23、22、21或20个循环时，确定靶核酸的存在。在一些情况下，杂交可以在标准PCR缓冲液中在标准杂交温度下，例如在约35℃至约65℃下进行。
另一个示例性基于核酸的检测测定包括使用缀合或以其他方式固定在珠子、多孔板或其他基底上的核酸探针，其中所述核酸探针被配置为与靶核酸序列杂交。在一些情况下，使用对本文公开的一种或多种遗传变体具有特异性的核酸探针。在一些情况下，对SNP或SNV具有特异性的核酸探针包含与感兴趣的风险或保护性等位基因充分互补的核酸探针序列，使得杂交对该风险或保护性等位基因是特异性的。在一些情况下，对插入/缺失具有特异性的核酸探针包含与位于插入侧翼的多核苷酸序列内的核碱基插入充分互补的核酸探针序列，使得杂交对该插入/缺失是特异性的。在一些情况下，对插入/缺失具有特异性的核酸探针包含与位于多核苷酸序列内的核碱基缺失侧翼的多核苷酸序列充分互补的探针序列，使得杂交对该插入/缺失是特异性的。在一些情况下，对生物标志物具有特异性的核酸探针包含与生物标志物的多核苷酸序列充分互补的核酸探针序列。在一些情况下，该生物标志物包含转录的多核苷酸序列(例如，RNA、cDNA)。在一些实施方案中，该核酸探针可以是，例如，全长cDNA或其一部分，例如长度为至少约7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45或50个核苷酸并且足以在标准杂交条件下与靶核酸序列特异性杂交的寡核苷酸。在一些实施方案中，将靶核酸序列固定在固体表面上并与探针接触，例如通过在琼脂糖凝胶上运行分离的靶核酸序列并将靶核酸序列从凝胶转移至膜，如硝酸纤维素。在一些实施方案中，将探针固定在固体表面上，例如Affymetrix基因芯片阵列中，并且使探针与靶核酸序列接触。本公开提供了可与在以下位置处包含一个或多个单核苷酸多态性(SNP)的靶核酸序列杂交的示例性探针：rs13001325、rs1420101、rs12479210、rs950880、rs13020553、rs13019081、rs12712141、rs2287037、rs1420102、rs12466380、rs1997467、rs1558619、rs1420088、rs12999364、rs4142132、rs12987977、rs11690443、rs1362350、rs12996505、rs873022、rs974389、rs3771177、rs3732129、rs17026974、rs6706844、rs13020793、rs11685480、rs1558622、rs10183388、rs12712135、rs10189711、rs11685424、rs10189202、rs10191914、rs11123918、rs1968171、rs6733174、rs59247511、rs1558620、rs1921622、rs12998521、rs13017455、rs1362349、rs11123923、rs10190555、rs1035127、rs17027087、rs2080289、rs4851570、rs17027060、rs12712145、rs1420098、rs3732123、rs2287034、rs3860444、rs3821203、rs56258475、rs2270298、rs4851006、rs6710885、rs1568681、rs2241117、rs17027037、rs2270297、rs6753717、rs3755274、rs17027071、rs6750020、rs17027006、rs11683700、rs2058622、rs4851007、rs3732126、rs1807782、rs12469506、rs4851575、rs3771172、rs11465633、rs1135354、rs1558627、rs55927292、rs3771171、rs13015714、rs2160202、rs55883125、rs2041740、rs1035130、rs1420103、rs67723747、rs6543116、rs55664618、rs4851005、rs17027056、rs1420089、rs62152661、rs1420095、rs56030066、rs62152714、rs17696376、rs12105808、rs78248680、rs56151044、rs62152662、rs17651485、rs3771170、rs11123926、rs76721133、rs4988955、rs9807962、rs9808453、rs13424006、rs11695627、rs3771166、rs10173193、rs11465575、rs4851566、rs9308857、rs1974675、rs6751967、rs3771162、rs56386507、rs1997466、rs12712140和/或rs1362348。在一些情况下，该探针包含SEQ ID NO:1-7内的至少约10个核酸或其反向互补体，包括用“N”表示的核碱基。在一些实施方案中，SEQ ID NO:1内的“N”包括“A”或“G”。在一些实施方案中，SEQ ID NO:2内的“N”包括“A”或“G”。在一些实施方案中，SEQ ID NO:3内的“N”包括“C”或“T”。在一些实施方案中，SEQ ID NO:4内的“N”包括“A”或“G”。在一些实施方案中，SEQID NO:5内的“N”包括“A”或“G”。在一些实施方案中，SEQ ID NO:6内的“N”包括“A”或“G”。在一些实施方案中，SEQ ID NO:7内的“N”包括“A”或“G”。
在一些实施方案中，关于核酸的术语“探针”是指能够选择性地结合特定靶核酸序列的任何核酸分子。在一些情况下，探针被专门设计为例如用放射性标记、荧光标记、酶、化学发光标签、比色标签或本领域已知的其他标记或标签来标记。在一些情况下，该荧光标记包含荧光团。在一些情况下，该荧光团是芳族或杂芳族化合物。在一些情况下，该荧光团是芘、蒽、萘、吖啶、茋、苯并噁唑、吲哚、苯并吲哚、噁唑、噻唑、苯并噻唑、花青(canine)、羰花青、水杨酸酯、邻氨基苯甲酸酯、呫吨染料、香豆素。示例性的呫吨染料包括，例如，荧光素和罗丹明染料。荧光素和罗丹明染料包括但不限于6-羧基荧光素(FAM)、2′7′-二甲氧基-4′5′-二氯-6-羧基荧光素(JOE)、四氯荧光素(TET)、6-羧基罗丹明(R6G)、N,N,N；N′-四甲基-6-羧基罗丹明(TAMRA)、6-羧基-X-罗丹明(ROX)。合适的荧光探针还包括在α或β位具有氨基的萘胺染料。例如，萘基氨基化合物包括1-二甲基氨基萘基-5-磺酸酯、1-苯胺基-8-萘磺酸盐和2-对甲苯胺基-6-萘磺酸酯、5-(2'-氨基乙基)氨基萘-1-磺酸(EDANS)。示例性的香豆素包括，例如，3-苯基-7-异氰酸香豆素；吖啶类，如9-异硫氰酸基吖啶和吖啶橙；N-(对-(2-苯并噁唑基)苯基)马来酰亚胺；花青类，例如，吲哚二羰花青3(Cy3)、吲哚二羰花青5(Cy5)、吲哚二羰花青5.5(Cy5.5)、3-(-羧基-戊基)-3'-乙基-5,5'-二甲基氧杂羰花青(CyA)；1H,5H,11H,15H-氧杂蒽并[2,3,4-ij:5,6,7-i'j']二喹嗪-18-鎓，9-[2(或4)-[[[6-[2,5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]-6-氧代己基]氨基]磺酰基]-4(或2)-磺苯基]-2,3,6,7,12,13,16,17-八氢-内盐(TR或德克萨斯红)；或BODIPYTM染料。在一些情况下，该探针包含FAM作为染料标记。
在一些实施方案中，本文公开了通过使从受试者获得的样品经历核酸扩增测定来检测基因型或生物标志物。在一些情况下，该扩增测定包括聚合酶链反应(PCR)、qPCR、自动维持序列复制、转录扩增系统、Q-β复制酶、滚环复制或任何合适的其他核酸扩增技术。合适的核酸扩增技术被配置为扩增包含本文公开的一种或多种遗传风险变体的核酸序列的区域。在一些情况下，该扩增测定需要引物。本文已知或提供的遗传风险变体和/或基因的核酸序列足以使本领域技术人员能够选择引物以扩增该基因或遗传变体的任何部分。例如，可以通过聚合酶链反应(PCR)扩增基因组DNA、基因组DNA的片段、连接至衔接子序列或克隆序列的基因组DNA的片段来获得适合作为引物的DNA样品。本领域技术人员将会利用计算机程序来设计具有所需特异性和最佳扩增性质的引物，如Oligo 7.0版(NationalBiosciences)。受控机器人系统可用于分离并扩增核酸，并且可以使用。
在一些实施方案中，检测受试者的生物标志物或基因型包括对从来自受试者的生物样品获得的遗传物质进行测序。可以使用任何合适的测序技术进行测序，包括但不限于单分子实时(SMRT)测序、聚合酶克隆(Polony)测序、连接测序、可逆终止子测序、质子检测测序、离子半导体测序、纳米孔测序、电子测序、焦磷酸测序、Maxam-Gilbert测序、链终止(例如，Sanger)测序、+S测序或合成测序。测序方法还包括下一代测序，例如现代测序技术，如Illumina测序(例如，Solexa)、Roche454测序、Ion torrent测序和SOLiD测序。在一些情况下，下一代测序涉及高通量测序方法。也可以采用本领域技术人员可用的其他测序方法。
在一些情况下，被测序的核苷酸的数目为至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、150、200、300、400、500、2000、4000、6000、8000、10000、20000、50000、100000个或超过100000个核苷酸。在一些情况下，被测序的核苷酸的数目在约1至约100000个核苷酸、约1至约10000个核苷酸、约1至约1000个核苷酸、约1至约500个核苷酸、约1至约300个核苷酸、约1至约200个核苷酸、约1至约100个核苷酸、约5至约100000个核苷酸、约5至约10000个核苷酸、约5至约1000个核苷酸、约5至约500个核苷酸、约5至约300个核苷酸、约5至约200个核苷酸、约5至约100个核苷酸、约10至约100000个核苷酸、约10至约10000个核苷酸、约10至约1000个核苷酸、约10至约500个核苷酸、约10至约300个核苷酸、约10至约200个核苷酸、约10至约100个核苷酸、约20至约100000个核苷酸、约20至约10000个核苷酸、约20至约1000个核苷酸、约20至约500个核苷酸、约20至约300个核苷酸、约20至约200个核苷酸、约20至约100个核苷酸、约30至约100000个核苷酸、约30至约10000个核苷酸、约30至约1000个核苷酸、约30至约500个核苷酸、约30至约300个核苷酸、约30至约200个核苷酸、约30至约100个核苷酸、约50至约100000个核苷酸、约50至约10000个核苷酸、约50至约1000个核苷酸、约50至约500个核苷酸、约50至约300个核苷酸、约50至约200个核苷酸或约50至约100个核苷酸的范围内。
在一些实施方案中，本文公开了检测从受试者获得的样品中的转录组风险特征或转录组风险概况的方法。在一些实施方案中，样品中两种或更多种生物标志物的存在、水平或活性通过检测构成转录组风险特征或转录组风险概况的靶基因的转录或逆转录多核苷酸或其部分(例如，mRNA或cDNA)来确定。检测生物标志物的任何合适的方法，例如本文公开的那些方法，可用来检测转录组风险特征或转录组风险概况，例如本文公开的那些。还可以使用直接或间接检测由生物标志物的mRNA编码的蛋白质产物的检测试剂，例如本文公开的检测试剂，在蛋白质水平上检测转录组风险特征或转录组风险概况。
在一些实施方案中，本文公开了从获自受试者的样品，例如血液或血清样品中提取遗传物质。在提取核酸的某些实施方案中，使用不干扰后续分析的任何技术提取核酸。在某些实施方案中，该技术采用使用乙醇、甲醇或异丙醇的醇沉淀。在某些实施方案中，该技术使用苯酚、氯仿或其任意组合。在某些实施方案中，该技术使用氯化铯。在某些实施方案中，该技术使用乙酸钠、乙酸钾或乙酸铵或通常用来沉淀DNA的其他任何盐。在某些实施方案中，该技术利用基于柱或树脂的核酸纯化方案，例如通常市售的那些，一个非限制性实例是可从Sigma Aldrich获得的GenElute Bacterial Genomic DNA Kit。在某些实施方案中，在提取后，在后续分析前，将核酸储存在水、Tris缓冲液或Tris-EDTA缓冲液中。在示例性实施方案中，核酸物质在水中提取。在一些情况下，提取不包括核酸纯化。在某些实施方案中，可以使用RNA提取技术从细胞中提取RNA，包括例如使用酸性苯酚/异硫氰酸胍提取(RNAzolB；Biogenesis)、RNeasy RNA制备试剂盒(Qiagen)或PAXgene(PreAnalytix，瑞士)。
在一些实施方案中，检测从受试者获得的样品中靶蛋白(例如，生物标志物)的存在、不存在或水平的方法涉及检测蛋白质活性或表达。可通过使用基于抗体的测定来检测靶蛋白，其中利用对靶蛋白具有特异性的抗体。在一些实施方案中，基于抗体的检测方法利用与靶蛋白的任何区域结合的抗体。示例性的分析方法包括进行酶联免疫吸附测定(ELISA)。该ELISA测定可以是夹心ELISA或直接ELISA。另一种示例性的分析方法包括单分子阵列，例如Simoa。其他示例性检测方法包括免疫组织化学和侧流分析。用于检测靶蛋白的其他示例性方法包括但不限于凝胶电泳、毛细管电泳、高效液相色谱法(HPLC)、薄层色谱法(TLC)、超扩散色谱法等，或各种免疫学方法，如流体或凝胶沉淀反应、免疫扩散(单或双)、免疫电泳、放射免疫测定(RIA)、免疫荧光测定和Western印迹法。在一些实施方案中，在诸如Western印迹法或免疫荧光技术等方法中使用抗体或抗体片段检测表达的蛋白质。抗体或蛋白质可以固定在固体支持物上，用于Western印迹法和免疫荧光技术。合适的固相支持物或载体包括能够结合抗原或抗体的任何支持物。示例性的支持物或载体包括玻璃、聚苯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、葡聚糖、尼龙、淀粉酶、天然和改性纤维素、聚丙烯酰胺、辉长岩和磁铁矿。
在一些情况下，可以通过检测靶蛋白与靶蛋白的结合配偶体之间的结合来检测靶蛋白。在一些情况下，靶蛋白包括IL18R1。IL18R1的结合配偶体的非限制性实例包括IL18。蛋白质-蛋白质结合的示例性分析方法包括在体内或体外或离体进行测定。在一些情况下，该分析方法包括测定，如共免疫沉淀(co-IP)、拉下、交联蛋白质相互作用分析、标记的转移蛋白质相互作用分析或Far-western印迹分析、基于FRET的测定，包括例如FRET-FLIM、酵母双杂交测定、BiFC或拆分萤光素酶测定。
在一些实施方案中，本文公开了检测从受试者获得的样品中一种或多种血清学标志物的存在或水平的方法。在一些实施方案中，所述一种或多种血清学标志物包括抗酿酒酵母抗体(ASCA)、抗嗜中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、大肠杆菌外膜孔蛋白C(OmpC)、抗限制性马拉色菌(Malassezia restricta)抗体、抗厚皮病马拉色菌(Malasseziapachydermatis)抗体、抗糠秕马拉色菌(Malassezia furfur)抗体、抗Malassezia globasa抗体、抗白色枝孢(Cladosporium albicans)抗体、抗昆布二糖抗体(ALCA)、抗壳二糖苷抗体(ACCA)、抗昆布多糖抗体、抗壳多糖抗体、pANCA抗体、抗I2抗体和抗Cbir1鞭毛蛋白抗体。在一些实施方案中，所述抗体包括免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白E(IgE)或免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白D(IgD)或其组合。可以使用用于检测本文公开的靶蛋白或生物标志物的任何合适的方法来检测血清学标志物的存在、不存在或水平。在一些实施方案中，使用酶联免疫吸附测定(ELISA)、单分子阵列(Simoa)、免疫组织化学、内部转录间隔区(ITS)测序或其任意组合来检测一种或多种血清学标志物的存在或水平。在一些实施方案中，该ELISA是固定的白细胞ELISA。在一些实施方案中，该ELISA是固定的嗜中性粒细胞ELISA。固定的白细胞或嗜中性粒细胞ELISA可用于检测某些血清学标志物，例如Saxon等人,A distinct subset of antineutrophil cytoplasmic antibodies isassociated with inflammatory bowel disease,J.Allergy Clin.Immuno.86:2；202-210(1990年8月)所述的那些。在一些实施方案中，使用ELISA单位(EU)来测量血清学标志物的存在或水平的阳性(例如，血清阳性)，它反映了标准或参考值的百分比。在一些实施方案中，该标准包括从被充分表征的患者群体(例如，被诊断为患有或怀疑患有与该受试者相同的疾病或病况)获得的合并血清，该患者群体被报告为对感兴趣的血清学标志物呈血清阳性。在一些实施方案中，对照或参考值包括10、20、30、40、50、60、70、80、90或100EU。在一些情况下，使用例如Landers C J,Cohavy O,Misra R.等人,Selected loss of toleranceevidenced by Crohn's disease-associated immune responses to auto-andmicrobial antigens.Gastroenterology(2002)123:689-699报道的方法计算四分位数总分。
诊断和预后方法
在一些实施方案中，本文公开了诊断受试者的疾病或病况的方法。在一些情况下，该疾病或病况包括炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病。炎性疾病的非限制性实例包括胃肠道、肝脏、胆囊和关节的疾病。在一些情况下，该炎性疾病包括IBD、CD、UC、系统性红斑狼疮(SLE)或类风湿性关节炎。在一些实施方案中，该疾病或病况包括孤立的或与炎性疾病组合的纤维化、纤维狭窄或纤维化疾病。示例性纤维化疾病是PSC。在一些实施方案中，在受试者中诊断出疾病或病况的亚型。IBD亚型的非限制性实例包括狭窄性疾病、穿透性疾病、狭窄性和穿透性疾病、阻塞性疾病、难治性疾病或IBD的另一种复杂形式。在一些情况下，受试者被诊断为或预测会发展为一种疾病或病况、两种疾病或病况、三种疾病或病况或更多。
在一些实施方案中，本文公开了诊断受试者的疾病或病况的方法，其包括：(a)从受试者获得样品；(b)对该样品进行测定，该测定被配置为检测一种或多种IL18R1风险基因型的存在、不存在或水平；(c)如果在从受试者获得的样品中检测到一种或多种IL18R1风险基因型的存在、不存在或水平，则将该受试者诊断为患有该疾病或病况。在一些实施方案中，使用本文公开的一种或多种检测方法、试剂盒和/或组合物检测所述一种或多种IL18R1风险基因型。在一些实施方案中，如果受试者被诊断为患有疾病或病况，则通过向该受试者施用治疗有效量的本文公开的治疗剂和/或附加药剂来治疗该受试者。在一些实施方案中，该治疗剂包括IL18R1的拮抗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种IL18R1风险基因型与克罗恩病相关。在一些实施方案中，所述一种或多种IL18R1风险基因型与炎性肠病相关。在一些实施方案中，所述一种或多种IL18R1风险基因型与溃疡性结肠炎相关。
在一些实施方案中，本文公开了预测受试者是否将发展为疾病或病况的方法，该方法包括：(a)从受试者获得样品；(b)对该样品进行测定，该测定被配置为检测一种或多种IL18R1风险基因型的存在、不存在或水平；(c)如果在从受试者获得的样品中检测到所述一种或多种IL18R1风险基因型的存在、不存在或水平，则预测该受试者将发展为该疾病或病况。在一些实施方案中，使用本文公开的一种或多种检测方法、试剂盒和/或组合物检测所述一种或多种IL18R1风险基因型。在一些实施方案中，如果预测受试者将发展为疾病或病况，则通过向该受试者施用治疗有效量的本文公开的治疗剂和/或附加药剂来治疗该受试者。在一些实施方案中，该治疗剂包括IL18R1的拮抗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种IL18R1风险基因型与克罗恩病相关。在一些实施方案中，所述一种或多种IL18R1风险基因型与炎性肠病相关。在一些实施方案中，所述一种或多种IL18R1风险基因型与溃疡性结肠炎相关。
在一些实施方案中，所述一种或多种IL18R1风险基因型包含图1A至图1QQQQQQQ中提供的SNP。在一些情况下，所述一种或多种IL18R1风险基因型在表1-5中提供。在一些情况下，IL18R1的所述一个或多个SNP包括rs13001325、rs1420101、rs12479210、rs950880、rs13020553、rs13019081、rs12712141、rs2287037、rs1420102、rs12466380、rs1997467、rs1558619、rs1420088、rs12999364、rs4142132、rs12987977、rs11690443、rs1362350、rs12996505、rs873022、rs974389、rs3771177、rs3732129、rs17026974、rs6706844、rs13020793、rs11685480、rs1558622、rs10183388、rs12712135、rs10189711、rs11685424、rs10189202、rs10191914、rs11123918、rs1968171、rs6733174、rs59247511、rs1558620、rs1921622、rs12998521、rs13017455、rs1362349、rs11123923、rs10190555、rs1035127、rs17027087、rs2080289、rs4851570、rs17027060、rs12712145、rs1420098、rs3732123、rs2287034、rs3860444、rs3821203、rs56258475、rs2270298、rs4851006、rs6710885、rs1568681、rs2241117、rs17027037、rs2270297、rs6753717、rs3755274、rs17027071、rs6750020、rs17027006、rs11683700、rs2058622、rs4851007、rs3732126、rs1807782、rs12469506、rs4851575、rs3771172、rs11465633、rs1135354、rs1558627、rs55927292、rs3771171、rs13015714、rs2160202、rs55883125、rs2041740、rs1035130、rs1420103、rs67723747、rs6543116、rs55664618、rs4851005、rs17027056、rs1420089、rs62152661、rs1420095、rs56030066、rs62152714、rs17696376、rs12105808、rs78248680、rs56151044、rs62152662、rs17651485、rs3771170、rs11123926、rs76721133、rs4988955、rs9807962、rs9808453、rs13424006、rs11695627、rs3771166、rs10173193、rs11465575、rs4851566、rs9308857、rs1974675、rs6751967、rs3771162、rs56386507、rs1997466、rs12712140和/或rs1362348，或与其连锁不平衡的SNP。
表征疾病或病况的亚型的方法
在一些实施方案中，本文公开了表征疾病或病况或者疾病或病况的亚型的方法。在一些情况下，该疾病或病况包括炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病。炎性疾病的非限制性实例包括胃肠道、肝脏、胆囊和关节的疾病。在一些情况下，该炎性疾病包括IBD、CD、UC、系统性红斑狼疮(SLE)或类风湿性关节炎。在一些实施方案中，该疾病或病况包括孤立的或与炎性疾病组合的纤维化、纤维狭窄或纤维化疾病。示例性纤维化疾病是PSC。IBD亚型的非限制性实例包括狭窄性疾病、穿透性疾病、狭窄性和穿透性疾病、阻塞性疾病、难治性疾病或IBD的另一种复杂形式。
在一些实施方案中，本文公开了表征疾病或病况或者疾病或病况的亚型的方法，其包括：(a)从受试者获得样品；(b)对该样品进行测定，该测定被配置为检测一种或多种IL18R1风险基因型的存在、不存在或水平；(c)如果在从受试者获得的样品中检测到一种或多种IL18R1风险基因型的存在、不存在或水平，则将该疾病或病况表征为与非狭窄性和非穿透性、狭窄性和穿透性中的至少一种相关。在一些实施方案中，使用本文公开的一种或多种检测方法、试剂盒和/或组合物检测所述一种或多种IL18R1风险基因型。在一些实施方案中，如果受试者的疾病或病况被表征为与非狭窄性和非穿透性、狭窄性和穿透性中的至少一种相关，则通过向该受试者施用治疗有效量的本文公开的治疗剂和/或附加药剂来治疗该受试者。在一些实施方案中，该治疗剂包括IL18R1的调节剂。
在一些实施方案中，本文公开了表征疾病或病况或者疾病或病况的亚型的方法，其包括：(a)从受试者获得样品；(b)对该样品进行测定，该测定被配置为检测一种或多种IL18R1风险基因型的存在、不存在或水平；(c)如果在从受试者获得的样品中检测到一种或多种IL18R1风险基因型的存在、不存在或水平，则将该疾病或病况表征为与孤立于肠的回肠、回结肠区或结肠的非狭窄性和非穿透性、狭窄性和穿透性中的至少一种相关。在一些实施方案中，使用本文公开的一种或多种检测方法、试剂盒和/或组合物检测所述一种或多种IL18R1风险基因型。在一些实施方案中，如果受试者的疾病或病况被表征为与孤立于肠的回肠、回结肠区或结肠的非狭窄性和非穿透性、狭窄性和穿透性中的至少一种相关，则通过向该受试者施用治疗有效量的本文公开的治疗剂和/或附加药剂来治疗该受试者。在一些实施方案中，该治疗剂包括IL18R1的调节剂。
在一些实施方案中，本文公开了表征疾病或病况或者疾病或病况的亚型的方法，其包括：(a)从受试者获得样品；(b)对该样品进行测定，该测定被配置为检测一种或多种IL18R1风险基因型的存在、不存在或水平；(c)如果在从受试者获得的样品中检测到一种或多种IL18R1风险基因型的存在、不存在或水平，则将该疾病或病况表征为与回肠帕内特细胞的形态学缺陷相关。在一些实施方案中，使用本文公开的一种或多种检测方法、试剂盒和/或组合物检测所述一种或多种IL18R1风险基因型。在一些实施方案中，如果受试者的疾病或病况被表征为与回肠帕内特细胞的形态学缺陷相关，则通过向该受试者施用治疗有效量的本文公开的治疗剂和/或附加药剂来治疗该受试者。在一些实施方案中，该治疗剂包括IL18R1的调节剂。
在一些实施方案中，所述一种或多种IL18R1风险基因型包含图1A至图1QQQQQQQ中提供的SNP。在一些情况下，所述一种或多种IL18R1风险基因型在表1-5中提供。在一些情况下，IL18R1的所述一个或多个SNP包括rs13001325、rs1420101、rs12479210、rs950880、rs13020553、rs13019081、rs12712141、rs2287037、rs1420102、rs12466380、rs1997467、rs1558619、rs1420088、rs12999364、rs4142132、rs12987977、rs11690443、rs1362350、rs12996505、rs873022、rs974389、rs3771177、rs3732129、rs17026974、rs6706844、rs13020793、rs11685480、rs1558622、rs10183388、rs12712135、rs10189711、rs11685424、rs10189202、rs10191914、rs11123918、rs1968171、rs6733174、rs59247511、rs1558620、rs1921622、rs12998521、rs13017455、rs1362349、rs11123923、rs10190555、rs1035127、rs17027087、rs2080289、rs4851570、rs17027060、rs12712145、rs1420098、rs3732123、rs2287034、rs3860444、rs3821203、rs56258475、rs2270298、rs4851006、rs6710885、rs1568681、rs2241117、rs17027037、rs2270297、rs6753717、rs3755274、rs17027071、rs6750020、rs17027006、rs11683700、rs2058622、rs4851007、rs3732126、rs1807782、rs12469506、rs4851575、rs3771172、rs11465633、rs1135354、rs1558627、rs55927292、rs3771171、rs13015714、rs2160202、rs55883125、rs2041740、rs1035130、rs1420103、rs67723747、rs6543116、rs55664618、rs4851005、rs17027056、rs1420089、rs62152661、rs1420095、rs56030066、rs62152714、rs17696376、rs12105808、rs78248680、rs56151044、rs62152662、rs17651485、rs3771170、rs11123926、rs76721133、rs4988955、rs9807962、rs9808453、rs13424006、rs11695627、rs3771166、rs10173193、rs11465575、rs4851566、rs9308857、rs1974675、rs6751967、rs3771162、rs56386507、rs1997466、rs12712140和/或rs1362348，或与其连锁不平衡的SNP。
治疗方法
在一些实施方案中，本文公开了治疗受试者的疾病或病况或者该疾病或病况的症状的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的一种或多种治疗剂。在一些实施方案中，将所述一种或多种治疗剂单独施用于受试者(例如，独立疗法)。在一些实施方案中，所述一种或多种治疗剂与附加药剂联合施用。在一些实施方案中，该治疗剂是疾病或病况的一线疗法。在一些实施方案中，该治疗剂是疾病或病况的二线、三线或四线疗法。
治疗剂
在一些实施方案中，本文公开了可用于治疗本文公开的疾病或病况或者该疾病或病况的症状的治疗剂。在一些实施方案中，该治疗剂包括白介素18受体1(IL18R1)的调节剂、激动剂和/或拮抗剂。
本文公开的方法可以包括和/或利用治疗剂或其用途，其中该治疗剂有效地改变IL18R1的表达和/或活性(例如，IL18R1的调节剂)。改变IL18R1的表达和/或活性的治疗剂在本文中也可称为IL18R1靶向剂。备选地或另外地，本文公开的组合物、试剂盒和方法可以包括和/或利用治疗剂或其用途，其中该治疗剂改变在涉及IL18R1的途径的上游或下游起作用的蛋白质的表达和/或活性。在一些实施方案中，IL18R1的调节剂有效地增加或激活受试者中IL18R1的活性或表达(例如，激动剂或部分激动剂)。在一些实施方案中，IL18R1的调节剂有效地降低或减少IL18R1的活性或表达(例如，拮抗剂或部分拮抗剂)。
在一些实施方案中，所述IL18R1调节剂是抗体、抗原结合片段、RNA干扰剂(RNAi)、小干扰RNA(siRNA)、短发夹RNA(shRNA)、微小RNA(miRNA)、反义寡核苷酸、肽、拟肽、小分子或适体。
在一些情况下，所述治疗剂是IL18R1的拮抗剂。在一些情况下，该拮抗剂充当反向激动剂。在一些情况下，该治疗剂是IL18R1的别构调节剂。本文公开的方法可包括单独施用IL18R1靶向剂。在其他情况下，本文公开的方法可包括将IL18R1靶向剂与本文公开的另一种治疗剂、基于营养的疗法、基于自然的疗法、基于饮食的疗法或其组合一起施用。
在一些情况下，受试者具有与IL18R1表达增加相关的或导致IL18R1表达增加的SNP。在一些情况下，受试者具有与IL18R1活性增加相关的或导致IL18R1活性增加的SNP。在一些情况下，SNP与IL18R1表达增加相关或导致IL18R1表达增加。在一些情况下，SNP与IL18R1活性增加相关或导致IL18R1活性增加。在这些情况下，使用IL18R1拮抗剂将IL18R1活性恢复到正常水平，例如，没有IBD的受试者的水平可能是合适的。
在一些情况下，受试者具有与IL18R1表达降低相关的或导致IL18R1表达降低的SNP。在一些情况下，受试者具有与IL18R1活性降低相关的或导致IL18R1活性降低的SNP。在一些情况下，SNP与IL18R1表达降低相关或导致IL18R1表达降低。在一些情况下，SNP与IL18R1活性降低相关或导致IL18R1活性降低。在这些情况下，使用IL18R1激动剂将IL18R1活性恢复到正常水平，例如，没有IBD的受试者的水平可能是合适的。
在一些情况下，所述治疗剂是小分子药物。作为非限制性实例，小分子药物可以是化学化合物。在一些情况下，该治疗剂是大分子药物。大分子药物通常包括肽或核酸。作为非限制性实例，大分子药物可包括抗体或抗原结合抗体片段。在一些情况下，该治疗剂包括小分子和大分子。作为非限制性实例，该治疗剂可包括抗体-药物缀合物。
在一些情况下，所述治疗剂是结合IL18R1的小分子。在一些情况下，结合IL18R1的小分子是IL18R1激动剂。在一些情况下，结合IL18R1的小分子是IL18R1部分激动剂。在一些情况下，结合IL18R1的小分子是IL18R1拮抗剂。在一些情况下，结合IL18R1的小分子是IL18R1部分激动剂。
在一些情况下，所述治疗剂是IL18R1结合蛋白的调节剂。例如，该治疗剂是IL18的调节剂。在一些情况下，IL18的调节剂是抗体、抗原结合片段、RNA干扰剂(RNAi)、小干扰RNA(siRNA)、短发夹RNA(shRNA)、微小RNA(miRNA)、反义寡核苷酸、肽、拟肽、小分子或适体。
在一些实施方案中，IL18R1的激动剂包括IL18R1多肽。在一些实施方案中，该IL18R1多肽包括人IL18R1蛋白(huIL18R1)或其同源物。在一些情况下，该多肽是IL18R1的拮抗剂、激动剂或调节剂(例如，别构调节剂、正构(orthosteric)调节剂)。在一些实施方案中，该IL18R1多肽包括重组IL18R1多肽。在一些实施方案中，重组huIL18R1前体蛋白包含SEQ ID NO:8(MNCRELPLTLWVLISVSTAESCTSRPHITVVEGEPFYLKHCSCSLAHEIETTTKSWYKSSGSQEHVELNPRSSSRIALHDCVLEFWPVELNDTGSYFFQMKNYTQKWKLNVIRRNKHSCFTERQVTSKIVEVKKFFQITCENSYYQTLVNSTSLYKNCKKLLLENNKNPTIKKNAEFEDQGYYSCVHFLHHNGKLFNITKTFNITIVEDRSNIVPVLLGPKLNHVAVELGKNVRLNCSALLNEEDVIYWMFGEENGSDPNIHEEKEMRIMTPEGKWHASKVLRIENIGESNLNVLYNCTVASTGGTDTKSFILVRKADMADIPGHVFTRGMIIAVLILVAVVCLVTVCVIYRVDLVLFYRHLTRRDETLTDGKTYDAFVSYLKECRPENGEEHTFAVEILPRVLEKHFGYKLCIFERDVVPGGAVVDEIHSLIEKSRRLIIVLSKSYMSNEVRYELESGLHEALVERKIKIILIEFTPVTDFTFLPQSLKLLKSHRVLKWKADKSLSYNSRFWKNLLYLMPAKTVKPGRDEPEVLPVLSES)，其为人IL18R1蛋白的氨基酸序列(NCBI参考序列号NP_003846.1)。在一些实施方案中，该IL18R1多肽包括重组IL18R1多肽。在一些实施方案中，huIL18R1包含与SEQ ID NO:8约99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％或90％同源的氨基酸序列。在一些实施方案中，重组huIL18R1前体蛋白包含SEQ ID NO:9(MNCKKLLLENNKNPTIKKNAEFEDQGYYSCVHFLHHNGKLFNITKTFNITIVEDRSNIVPVLLGPKLNHVAVELGKNVRLNCSALLNEEDVIYWMFGEENGSDPNIHEEKEMRIMTPEGKWHASKVLRIENIGESNLNVLYNCTVASTGGTDTKSFILVRKDMADIPGHVFTRGMIIAVLILVAVVCLVTVCVIYRVDLVLFYRHLTRRDETLTDGKTYDAFVSYLKECRPENGEEHTFAVEILPRVLEKHFGYKLCIFERDVVPGGAVVDEIHSLIEKSRRLIIVLSKSYMSNEVRYELESGLHEALVERKIKIILIEFTPVTDFTFLPQSLKLLKSHRVLKWKADKSLSYNSRFWKNLLYLMPAKTVKPGRDEPEVLPVLSES)，其为人IL18R1的氨基酸序列(NCBI参考序列号NP_001269328)。在一些实施方案中，huIL18R1包含与SEQ ID NO:9约99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％或90％同源的氨基酸序列。
在一些情况下，所述IL18R1多肽是截短的。在一些情况下，该截短是N末端缺失。在其他情况下，该截短是C末端缺失。在另外的情况下，该截短包含N末端和C末端缺失。例如，该截短可以是从N末端或C末端或两个末端缺失至少或大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20个或更多个残基。在一些情况下，该IL18R1多肽包含至少或大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20个或更多个残基的N末端缺失。在一些情况下，该IL18R1多肽包含至少或大约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个残基的N末端缺失。在一些情况下，该IL18R1多肽包含至少或大约2个残基的N末端缺失。在一些情况下，该IL18R1多肽包含至少或大约3个残基的N末端缺失。在一些情况下，该IL18R1多肽包含至少或大约4个残基的N末端缺失。在一些情况下，该IL18R1多肽包含至少或大约5个残基的N末端缺失。在一些情况下，该IL18R1多肽包含至少或大约6个残基的N末端缺失。在一些情况下，该IL18R1多肽包含至少或大约7个残基的N末端缺失。在一些情况下，该IL18R1多肽包含至少或大约8个残基的N末端缺失。在一些情况下，该IL18R1多肽包含至少或大约9个残基的N末端缺失。在一些情况下，该IL18R1多肽包含至少或大约10个残基的N末端缺失。
在一些实施方案中，所述IL18R1多肽具有延长的血浆半衰期。在一些情况下，血浆半衰期包括至少30分钟、45分钟、60分钟、75分钟或90分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、14天、21天、28天、30天，或比野生型IL18R1蛋白的血浆半衰期更长。
在一些实施方案中，所述IL18R1多肽是缀合物。在一些实施方案中，该IL18R1缀合物包含含有至少一个氨基酸的IL18R1多肽和与所述至少一个氨基酸结合的缀合部分。在一些实施方案中，所述至少一个氨基酸位于N末端的近端(例如，在N末端残基的近端)。例如，所述至少一个氨基酸任选地位于距N末端的前10、20、30、40或50个残基内。在一些情况下，所述至少一个氨基酸位于N末端处(即，所述至少一个氨基酸是IL18R1多肽的N末端残基)。在其他实施方案中，所述至少一个氨基酸位于C末端的近端(例如，在C末端残基的近端)。例如，所述至少一个氨基酸任选地位于距C末端的前10、20、30、40或50个残基内。在一些情况下，所述至少一个氨基酸位于C末端处(即，所述至少一个氨基酸是IL18R1多肽的C末端残基)。在一些情况下，该IL18R1缀合物具有增强的血浆半衰期，例如本文所述的半衰期。在一些实施方案中，该IL18R1缀合物具有功能活性(例如，保留活性)。在一些实施方案中，该IL18R1缀合物不具有功能活性(例如，缺乏活性)。在一些实施方案中，缀合部分包含含有聚乙二醇(PEG)的聚合物。
在一些实施方案中，所述IL18R1多肽与第二多肽融合。在一些实施方案中，第二多肽包括相对于IL18R1多肽的血浆半衰期具有长血浆半衰期的多肽。在一些实施方案中，第二多肽包括抗体或抗体片段。在一些实施方案中，该抗体或抗体片段包括IgG1、IgG2、IgG4、IgG3或IgE。在一些实施方案中，该IgG是Fc。在一些实施方案中，该IgG Fc是人的。在一些情况下，长血浆半衰期多肽包括HSA、转铁蛋白、IgA单体、视黄醇结合蛋白、因子H、因子XIII、C-反应蛋白、因子IX、纤维蛋白原、IFN-α、五聚体IgM、IL-2或甲状腺球蛋白。
剂量和给药途径
一般而言，本文公开的方法包括通过口服给药来施用治疗剂。然而，在一些情况下，方法包括通过腹膜内注射施用治疗剂。在一些情况下，方法包括以肛门栓剂的形式施用治疗剂。在一些情况下，方法包括通过静脉内(“i.v.”)给药来施用治疗剂。可以想象，还可以通过其他途径施用本文公开的治疗剂，例如皮下注射、肌肉内注射、皮内注射、经皮注射、经皮给药、鼻内给药、淋巴管内注射、直肠给药、胃内给药或其他任何合适的肠胃外给药。在一些实施方案中，更靠近损伤或炎症部位的局部递送途径优于全身途径。可以调整施用治疗剂的途径、剂量、时间点和持续时间。在一些实施方案中，治疗剂的施用在疾病或病况的急性和慢性症状之一或两者发作之前或之后。
预防或治疗本文公开的疾病或病况的治疗剂的有效剂量和剂量由观察到的与该疾病或病况或者该疾病或病况的症状相关的有益反应来定义。有益反应包括预防、减轻、阻止或治愈疾病或病况，或者疾病或病况的症状(例如，减少腹泻、直肠出血、体重减轻、肠病变或狭窄的大小或数量、减少纤维化或纤维发生、减少纤维狭窄，减少炎症)。在一些实施方案中，可通过检测受试者中生物标志物、转录组风险概况或肠道微生物组的存在、水平或活性的可测量改善来测量有益反应。如本文所用的，“改善”是指所述存在、水平或活性向正常个体(例如未患该疾病或病况的个体)中观察到的存在、水平或活性转变。在治疗剂在治疗上无效或不能充分缓解疾病或病况或者疾病或病况的症状的情况下，可以改变剂量和/或给药途径，或者可以与治疗剂一起向受试者施用附加药剂。在一些实施方案中，当患者开始治疗剂方案时，该患者也开始断绝(例如，逐步减少剂量)第二治疗方案。
施用于受试者的合适的剂量取决于以下因素，包括但不限于具体治疗剂、疾病状况及其严重程度、需要治疗的受试者的特性(例如体重、性别)等因素而不同，并且可以根据病例的具体情况进行确定，包括例如所施用的具体药剂、给药途径、所治疗的病症和所治疗的受试者或宿主。然而，通常，成人治疗所用的剂量一般在每天0.01mg-5000mg的范围内。在一方面，成人治疗所用的剂量是每天约1mg到约1000mg。在一个实施方案中，所需剂量方便地以单剂量或分剂量呈现，所述分剂量同时(或在短时间段内)或以适当的间隔施用，例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量。用于口服递送治疗剂的有效剂量的非限制性实例包括每天约0.1mg/kg至约100mg/kg体重，优选每天约0.5mg/kg至约50mg/kg体重。在其他情况下，有效量的口服递送剂量为每天约1mg/kg至约10mg/kg体重的活性物质。静脉内施用治疗剂的有效剂量的非限制性实例包括以约0.01至100pmol/kg体重/min的速率施用。在一些实施方案中，基于与单独的治疗方案有关的多个变量，每日剂量或在剂型中的活性物质的量比本文指出的范围更低或更高。在各个实施方案中，每日剂量和单位剂量根据多个变量而改变，这些变量包括但不限于所用的治疗剂的活性、待治疗的疾病或病况、给药模式、受试个体的需求、所治疗的疾病或病况的严重程度以及执业医生的判断。
在一些实施方案中，治疗剂的施用是每小时、每2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、2年、3年、4年或5年或10年一次。有效剂量范围可根据受试者对治疗的反应进行调整。一些给药途径将需要比其他途径更高浓度的有效量的治疗剂。
在患者的状况没有改善的某些实施方案中，经医生判断，需长期进行治疗剂的给药，即持续延长的一段时间，包括患者的整个生命期，以便改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。在患者的状态确实得到改善的某些实施方案中，正在施用的治疗剂的剂量可暂时减少或暂时中止某个时间长度(即“休药期”)。在具体的实施方案中，休药期的长度为2天至1年，仅举例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超过28天。仅举例而言，休药期期间的剂量减少为10％-100％，仅举例而言，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。在某些实施方案中，正在施用的药物的剂量可暂时减少或暂时中断某个时间长度(即“药物转换(drug diversion)”)。在具体的实施方案中，药物转换的长度为2天至1年，仅举例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超过28天。仅举例而言，药物转换期间的剂量减少为减少10％-100％，仅举例而言，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。在适当的时间长度后，任选地恢复正常的给药时间表。
在一些实施方案中，一旦患者的状况已发生改善，如有必要，施用维持剂量。随后，在特定实施方案中，根据症状，将给药剂量或频率或两者降低至疾病、病症或病况的改善得以保持的水平。然而，在某些实施方案中，在任何症状复发时，患者需要长期的间歇治疗。
此类治疗方案的毒性和治疗功效通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定，包括但不限于LD50和ED50的确定。毒性作用与治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且将其表示为LD50与ED50之间的比值。在某些实施方案中，使用从细胞培养试验和动物研究中获得的数据来制定用于包括人类在内的哺乳动物的治疗有效的每日剂量范围和/或治疗有效的单位剂量。在一些实施方案中，本文所述治疗剂的每日剂量处于包括ED50、具有最小毒性的循环浓度的范围内。在某些实施方案中，每日剂量范围和/或单位剂量根据采用的剂型和使用的给药途径在该范围内变化。
附加治疗剂
治疗剂可以单独使用或与附加治疗剂联合使用。在一些情况下，如本文所用的“附加治疗剂”单独施用。治疗剂可以一起或依次施用。联合疗法可以在同一天内施用，或者可以相隔一天或多天、数周、数月或数年施用。在一些情况下，如果确定受试者对一线疗法如TNF抑制剂无反应，则施用本文提供的治疗剂。这样的确定可以通过用一线疗法进行治疗并监测疾病状态和/或诊断确定受试者将对该一线疗法无反应来进行。
在一些实施方案中，附加治疗剂包括抗TNF疗法，例如抗TNFα疗法。在一些实施方案中，附加治疗剂包括抗TNF疗法的二线治疗。在一些实施方案中，附加治疗剂包括免疫抑制剂或抑制或降低免疫系统强度的一类药物。在一些实施方案中，该免疫抑制剂是抗体。免疫抑制剂治疗剂的非限制性实例包括
Figure BDA0003293664510000761
(乌司奴单抗)、硫唑嘌呤(AZA)、6-巯基嘌呤(6-MP)、氨甲蝶呤、环孢菌素A(CsA)。
在一些实施方案中，附加治疗剂包括选择性抗炎药或特异性靶向体内促炎性分子的一类药物。在一些实施方案中，该抗炎药包括抗体。在一些实施方案中，该抗炎药包括小分子。抗炎药的非限制性实例包括ENTYVIO(维多珠单抗)、皮质类固醇、氨基水杨酸酯、美沙拉嗪、巴柳氮(Colazal)和奥沙拉嗪(Dipentum)。
在一些实施方案中，附加治疗剂包括干细胞疗法。该干细胞疗法可以是胚胎干细胞或体细胞干细胞。干细胞可以从供体分离(同种异体的)或从受试者分离(自体的)。干细胞可以是来源于受试者细胞的扩充的脂肪衍生干细胞(eASC)、造血干细胞(HSC)、间充质干(基质)细胞(MSC)或诱导多能干细胞(iPSC)。在一些实施方案中，治疗剂包括Cx601/
Figure BDA0003293664510000771
(darvadstrocel)。
在一些实施方案中，附加治疗剂包括小分子。该小分子可用来治疗炎性疾病或病况，或纤维狭窄性或纤维化疾病。小分子的非限制性实例包括
Figure BDA0003293664510000772
(阿普斯特(apremilast))、阿利福生(alicaforsen)或ozanimod(RPC-1063)。
在一些实施方案中，附加治疗剂包括TL1A、JAK1、GPR35、ADCY7、IFNG、TNFSF8、PFKFB3、SKAP2 GPR65、SPRED2、IL18RAP、GSDMB的激动剂，以及与炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病的发病机理有关的基因的基因表达产物。该治疗剂可以是TL1A、JAK1、GPR35、ADCY7、IFNG、TNFSF8、PFKFB3、SKAP2 GPR65、SPRED2、IL18RAP、GSDMB的别构调节剂，以及与炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病的发病机理有关的基因的基因表达产物。
在一些实施方案中，附加治疗剂包括拮抗剂。该拮抗剂可包括TL1A、JAK1、GPR35、ADCY7、IFNG、TNFSF8、PFKFB3、SKAP2 GPR65、SPRED2、IL18R1、GSDMB的活性或表达的抑制剂，以及与炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病的发病机理有关的基因的基因表达产物。JAK1抑制剂的非限制性实例包括鲁索替尼(Ruxolitinib)(INCB018424)、S-鲁索替尼(INCB018424)、巴瑞替尼(Baricitinib)(FY3009104，INCB028050)、Filgotinib(GFPG0634)、Momotelotin(CYT387)、Cerdulatinib(PRT062070，PRT2070)、LY2784544、NVP-BSK805，2HC1、托法替尼(Tofacitimb)(CP-690550，Tasocitinib)、XF019、Pacntimb(SB1518)或ZM 39923HC1。
在一些实施方案中，附加治疗剂包括TL1A表达或活性的抑制剂。在一些情况下，TL1A表达或活性的抑制剂有效抑制TL1A-DR3结合。在一些实施方案中，TL1A表达或活性的抑制剂包括TL1A的别构调节剂。TL1A的别构调节剂可间接影响TL1A对DR3的效果，或TR6/DcR3对TL1A或DR3的效果。TL1A表达或活性的抑制剂可以是直接抑制剂或间接抑制剂。TL1A表达抑制剂的非限制性实例包括从RNA到蛋白质的TL1A翻译抑制剂、靶向TNFSF15 mRNA的反义寡核苷酸(如miRNA或siRNA)、表观遗传编辑(如靶向TNFSF15的DNA结合域，或组蛋白尾和/或DNA分子的翻译后修饰)。TL1A活性抑制剂的非限制性实例包括TL1A受体(DR3和TR6/DcR3)拮抗剂、TL1A抗原的拮抗剂和与TL1A介导的疾病有关的基因表达产物的拮抗剂。本文公开的拮抗剂可包括但不限于抗TL1A抗体、抗TL1A结合抗体片段或小分子。该小分子可以是与TL1A或DR3结合的小分子。抗TL1A抗体可以是单克隆的或多克隆的。抗TL1A抗体可以是人源化的或嵌合的。抗TL1A抗体可以是融合蛋白。抗TL1A抗体可以是阻断抗TL1A抗体。阻断抗体阻断两种蛋白质例如配体与其受体之间的结合。因此，TL1A阻断抗体包括防止TL1A与DR3或TR6/DcR3受体结合的抗体。在非限制性实例中，TL1A阻断抗体与DR3结合。在另一个实例中，TL1A阻断抗体与DcR3结合。在一些情况下，该TL1A抗体是与TL1A特异性结合的抗TL1A抗体。
在一些实施方案中，附加治疗剂包括CD30L表达或活性的抑制剂。CD30L表达或活性的抑制剂可以是直接抑制剂或间接抑制剂。CD30L表达抑制剂的非限制性实例包括从RNA到蛋白质的TL1A翻译抑制剂、靶向mRNA的反义寡核苷酸(如miRNA或siRNA)、表观遗传编辑(如靶向CD30L的DNA结合域，或组蛋白尾和/或DNA分子的翻译后修饰)。在一些实施方案中，该CD30L抑制剂是抗CD30L抗体。抗CD30L抗体可以是单克隆的或多克隆的。抗CD30L抗体可以是人源化的或嵌合的。
在一些情况下，附加治疗剂包括向受试者施用调节CARD9活性或表达的活性剂。在各个实施方案中，CARD9活性或表达的抑制剂包括CARD9抗体、小分子、CARD9的直接抑制剂、CARD9的间接抑制剂、CARD9的别构调节剂、抗CARD9抗体或抗体片段、特异性结合Rubicon的抗体或抗体片段、抗含三结构域基序蛋白62(TRIM62)抗体或抗体片段、特异性结合B细胞CLL/淋巴瘤10(BCL10)的抗体或抗体片段、CARD9-Rubicon相互作用的抑制剂、CARD9-含三结构域基序蛋白62(TRIM62)相互作用的抑制剂、CARD9-B细胞CLL/淋巴瘤10(BCL10)相互作用的抑制剂、特异性结合CARD9的小分子、特异性结合Rubicon的小分子、特异性结合含三结构域基序蛋白62(TRIM62)的小分子、特异性结合B细胞CLL/淋巴瘤10(BCL10)的小分子、CARD9-Rubicon相互作用的抑制剂、CARD9-含三结构域基序蛋白62(TRIM62)相互作用的抑制剂、B细胞CLL/淋巴瘤10(BCL10)-CARD9相互作用的抑制剂，或其组合。在一些其他实施方案中，CARD9活性或表达的抑制剂包括小分子抑制剂BRD5529、BRD4203、BRD8991、BRD4098或其组合。在一些实施方案中，CARD9抗体识别总CARD9蛋白。在其他实施方案中，CARD9抗体识别总CARD9蛋白的90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％。在一些实施方案中，CARD9的调节剂包括干细胞疗法。该干细胞疗法可以是胚胎干细胞或体细胞干细胞。干细胞可以从供体分离(同种异体的)或从受试者分离(自体的)。干细胞可以是来源于受试者细胞的扩充的脂肪衍生干细胞(eASC)、造血干细胞(HSC)、间充质干(基质)细胞(MSC)或诱导多能干细胞(iPSC)。
在一些实施方案中，附加治疗剂包括向受试者施用抗体或抗体片段、小分子、别构调节剂、激动剂、拮抗剂、Dectin-1A的直接调节剂、Dectin-1A的间接调节剂，或其组合。在其他实施方案中，治疗是C型凝集素样受体的抑制剂。在各个实施方案中，该激动剂是可溶性β-葡聚糖拮抗剂昆布多糖。在各个其他实施方案中，该拮抗剂是可溶性β-葡聚糖拮抗剂昆布多糖。在一些实施方案中，该抗体与C型凝集素样受体结合。在一些实施方案中，该Dectin-1抗体识别总Dectin-1蛋白。在其他实施方案中，该Dectin-1抗体识别总Dectine-1A蛋白的90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％。在一些实施方案中，Dectin-1A的调节剂包括干细胞疗法。该干细胞疗法可以是胚胎干细胞或体细胞干细胞。干细胞可以从供体分离(同种异体的)或从受试者分离(自体的)。干细胞可以是来源于受试者细胞的扩充的脂肪衍生干细胞(eASC)、造血干细胞(HSC)、间充质干(基质)细胞(MSC)或诱导多能干细胞(iPSC)。
在一些情况下，附加治疗剂包括向受试者施用抗真菌剂。在一些情况下，该抗真菌剂包括抑制真菌生长的活性剂。在一些情况下，该抗真菌剂包括杀死真菌的活性剂。在一些实施方案中，该抗真菌剂包括多烯、唑类、棘白菌素、氟胞嘧啶、烯丙胺、托萘酯或灰黄霉素，或其组合。在其他实施方案中，唑类包括三唑、咪唑、克霉唑、酮康唑、伊曲康唑、特康唑、奥昔康唑、咪康唑、益康唑、噻康唑、伏立康唑、氟康唑、艾沙康唑、伊曲康唑、普拉康唑、雷夫康唑或泊沙康唑。在一些其他实施方案中，多烯包括两性霉素B、制霉菌素或纳他霉素。在另外其他的实施方案中，棘白菌素包括卡泊芬净、阿尼芬净或米卡芬净。在各个其他实施方案中，烯丙胺包括萘替芬或特比萘芬。
药物组合物
如本文所用的药物组合物是指治疗剂与其他化学组分(即药学上可接受的非活性成分)的混合物，该化学组分例如是载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种的组合。任选地，所述组合物包含两种或更多种如本文所讨论的治疗剂(例如，一种或多种治疗剂和一种或多种附加药剂)。在实施本文提供的治疗或使用方法时，以药物组合物形式将治疗有效量的本文所述治疗剂施用于患有待治疗的疾病、病症或病况，例如炎性疾病、纤维狭窄性疾病和/或纤维化疾病的哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用治疗剂的效力以及其他因素而广泛不同。这些治疗剂可以单独使用或作为混合物的组分与一种或多种治疗剂联合使用。
本文所述的药物制剂通过合适的给药途径施用于受试者，所述给药途径包括但不限于静脉内、动脉内、口服、肠胃外、颊部、局部、经皮、直肠、肌肉内、皮下、骨内、经粘膜、吸入或腹膜内给药途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固溶体、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、粉末、立即释放制剂、控制释放制剂、速熔制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂，以及立即释放和控制释放混合型制剂。
包含治疗剂的药物组合物以常规方式制备，仅举例而言，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、磨细、乳化、包封、包埋或压缩工艺。
所述药物组合物可以至少包含治疗剂，作为游离酸或游离碱形式或药学上可接受的盐形式的活性成分。另外，本文所述的方法和药物组合物包括使用N-氧化物(如果合适的话)、结晶形式、无定形相，以及这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢物。在一些实施方案中，治疗剂以非溶剂化的形式或用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化的形式存在。治疗剂的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
在一些实施方案中，治疗剂作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文提出的药剂的范围内。这样，应当理解，治疗剂或其盐可表现出互变异构现象，由此两种化学化合物能够通过在两个原子(与其中任一个原子形成共价键)之间交换氢原子而容易相互转变。由于互变异构化合物以彼此处于动态平衡的形式存在，因此可将它们视为同一化合物的不同异构形式。
在一些实施方案中，治疗剂作为对映异构体、非对映异构体或其他立体异构形式存在。本文公开的药剂包括所有对映异构、非对映异构和差向异构形式及其混合物。
在一些实施方案中，本文所述的治疗剂可制备成前药。“前药”是指在体内转化成母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下，前药可能比母体药物更容易施用。例如，它们可以通过口服给药而成为生物可用的，但母体药物则不能。前药与母体药物相比可能还在药物组合物中具有改善的溶解度。前药的一个非限制性实例是本文所述的治疗剂，其作为酯(“前药”)施用以促进跨细胞膜的输送——在细胞膜中水溶性不利于移动性，但随后其一旦处于水溶性有益的细胞内，即被代谢水解成羧酸，即活性实体。前药的另一个实例是与酸基团键合的短肽(聚氨基酸)，其中该肽被代谢从而露出活性部分。在某些实施方案中，在体内施用时，前药被化学转化成该治疗剂的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢成该治疗剂的生物学、药学或治疗活性形式。
治疗剂的前药形式(其中前药在体内代谢以产生如本文所阐述的药剂)包括在权利要求的范围内。本文所述治疗剂的前药形式(其中前药在体内代谢以产生如本文所阐述的药剂)包括在权利要求的范围内。在一些情况下，一些本文所述的治疗剂可以是另一种衍生物或活性化合物的前药。在本文所述的一些实施方案中，腙在体内代谢以产生治疗剂。
在某些实施方案中，本文提供的组合物包含一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。合适的防腐剂包括含汞物质，如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞(thiomersal)；稳定化的二氧化氯；以及季铵化合物，如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和西吡氯铵。
在一些实施方案中，本文所述的制剂受益于抗氧化剂、金属螯合剂、合巯基的化合物和其他普通稳定剂。这类稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油；(b)约0.1％至约1％w/v甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v一硫代甘油，(d)约1mM至约10mMEDTA，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨醇酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)多硫酸戊聚糖酯和其他类肝素类，(m)二价阳离子，如镁和锌；或(n)其组合。
本文所述的药物组合物被配制为任何合适的剂型，包括但不限于水性口服分散体、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆剂、悬浮液、固体口服剂型、气雾剂、控制释放制剂、速熔制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉剂、丸剂、糖锭剂、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂，以及立即释放和控制释放混合型制剂。在一方面，将本文讨论的治疗剂，例如治疗剂配制为适合肌肉内、皮下或静脉内注射的药物组合物。在一方面，适用于肌肉内、皮下或静脉内注射的制剂包括生理上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液，以及用于重建成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛(cremophor)等)、它们的合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯，如油酸乙酯。例如，通过使用包衣，如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需要的颗粒大小，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。在一些实施方案中，适合皮下注射的制剂还含有添加剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物的生长。在一些情况下，希望包含等张剂，如糖、氯化钠等。可注射药物形式的延长吸收可通过使用延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶来实现。
对于静脉内注射或滴注或输注，将本文所述的治疗剂配制在水溶液中，优选在生理学相容的缓冲液如汉克斯液、林格液或生理盐水缓冲液中。对于经粘膜给药，在制剂中使用适合于欲透过的屏障的渗透剂。这类渗透剂通常是本领域已知的。对于其他肠胃外注射，适合的制剂包括水性或非水性溶液，优选含有生理上相容的缓冲液或赋形剂。这类赋形剂是已知的。
肠胃外注射可以包括团注或连续输注。用于注射的制剂可以以单位剂型呈现，例如在安瓿或多剂量容器中，其中添加有防腐剂。本文所述的药物组合物可以是适合于作为在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液进行肠胃外注射的形式，并且可含有调配剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在一方面，活性成分为粉末形式，以供在使用前用适当的媒介物如无菌无热原水重建。
对于吸入给药，将治疗剂配制成作为气雾剂、薄雾剂或粉剂使用。本文所述的药物组合物方便地以采用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体，从加压包装或喷雾器提供气雾剂喷雾的形式递送。在加压的气雾剂的情况下，剂量单位可通过设置用于递送计量的量的阀门来确定。仅举例而言，可以配制在吸入器或吹药器中使用的例如明胶的胶囊和药筒，其含有本文所述治疗剂和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
代表性的鼻内制剂描述于，例如，美国专利4,476,116、5,116,817和6,391,452中。包含治疗剂的制剂采用苯甲醇或本领域已知的其他合适的防腐剂、氟碳化合物和/或其他增溶剂或分散剂制备为在盐水中的溶液。参见，例如，Ansel,H.C.等人,PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems,第六版(1995)。优选地，这些组合物和制剂用合适的非毒性的药学上可接受的成分制备。这些成分是熟悉经鼻剂型制备的技术人员已知的，并且其中一些可见于REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY，第21版，2005。合适的载体的选择取决于所需经鼻剂型如溶液、悬浮液、软膏或凝胶的确切性质。除了活性成分之外，经鼻剂型通常还包含大量的水。任选地存在少量其他成分，如pH调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂或缓冲剂以及其他稳定剂和增溶剂。优选地，经鼻剂型应与鼻分泌物等渗。
用于口服使用的药物制品通过以下步骤获得：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述治疗剂混合，任选地研磨所得混合物，并在加入合适的助剂(如果需要的话)后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖锭核芯。合适的赋形剂包括，例如，填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他赋形剂，如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要，加入崩解剂，如交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。在一些实施方案中，将染料或色素加入到片剂或糖锭剂包衣中，以供标识或表征活性治疗剂剂量的不同组合。
在一些实施方案中，治疗剂的药物制剂为胶囊形式，包括由明胶制成的推入配合式胶囊以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。推入配合式胶囊包含与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及可选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性治疗剂溶解或悬浮于合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，添加稳定剂。例如，可以通过将治疗剂的制剂的疏松掺合物置于胶囊内来制备胶囊。在一些实施方案中，将制剂(非水性悬浮液和溶液)置于软明胶胶囊中。在其他实施方案中，将制剂置于标准的明胶胶囊或非明胶胶囊如包含HPMC的胶囊中。在其他实施方案中，将制剂置于撒布胶囊中，其中该胶囊整个吞服或者在食用食物前打开胶囊并将内容物撒布在食物上。
所有用于口服给药的制剂均为适合这类给药的剂量。在一方面，通过混合治疗剂和一种或多种以下成分来制备固体口服剂型：抗氧化剂、调味剂和载体材料，如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂和稀释剂。在一些实施方案中，本文公开的固体剂型为片剂(包括悬浮片剂、速熔片剂、咀嚼崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、粉末、胶囊、固体分散体、固溶体、可生物蚀解剂型、控制释放制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、珠子、微丸、颗粒的形式。在其他实施方案中，该药物制剂为粉末形式。压制的片剂是通过压实上述制剂的疏松掺合物而制成的固体剂型。在多个实施方案中，片剂将包含一种或多种调味剂。在其他实施方案中，片剂将包含围绕最终压缩片剂的膜。在一些实施方案中，膜包衣可以提供治疗剂从制剂中的延迟释放。在其他实施方案中，膜包衣有助于患者的依从性(例如，
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包衣或糖包衣)。包含
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的膜包衣通常占片剂重量的约1％至约3％。在一些实施方案中，通过将治疗剂颗粒与一种或多种药物赋形剂混合以形成疏松掺合物组合物来制备固体剂型，例如，片剂、泡腾片剂和胶囊。疏松掺合物容易细分成同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。在一些实施方案中，单独的单位剂量包含膜包衣。这些制剂通过常规配制技术来制备。
在另一方面，剂型包括微胶囊化的制剂。在一些实施方案中，一种或多种其他相容性材料存在于微胶囊化材料中。示例性的材料包括但不限于pH调节剂、侵蚀促进剂、消泡剂、抗氧化剂、调味剂和载体物质如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂和稀释剂。示例性的有用微胶囊化材料包括但不限于：羟丙基纤维素醚(HPC)，如
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或Nisso HPC；低取代的羟丙基纤维素醚(L-HPC)；羟丙基甲基纤维素醚(HPMC)，如Seppifilm-LC、
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Metolose SR、
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-E、OpadryYS、PrimaFlo、Benecel MP824和Benecel MP843；甲基纤维素聚合物，如
Figure BDA0003293664510000864
-A；乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)和
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乙基纤维素(EC)及其混合物，如E461、
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-EC、
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聚乙烯醇(PVA)，如Opadry AMB；羟乙基纤维素，如
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羧甲基纤维素及羧甲基纤维素(CMC)的盐，如
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-CMC；聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物，如Kollicoat
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甘油单酯(Myverol)；甘油三酯(KLX)；聚乙二醇；改性食用淀粉；丙烯酸聚合物及丙烯酸聚合物与纤维素醚的混合物，如
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EPO、
Figure BDA00032936645100008612
L30D-55、
Figure BDA00032936645100008613
FS 30D、
Figure BDA00032936645100008614
L100-55、
Figure BDA00032936645100008615
L100、
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S100、
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RD100、
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E100、
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L12.5、
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S12.5、
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NE30D和
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NE 40D；乙酸邻苯二甲酸纤维素；Sepifilm，如HPMC与硬脂酸的混合物；环糊精；以及这些材料的混合物。
用于口服给药的液体制剂剂型任选地为水性悬浮液，其选自包括但不限于药学上可接受的水性口服分散体、乳液、溶液、酏剂、凝胶和糖浆的组。参见，例如，Singh等人,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第二版,第754-757页(2002)。除了治疗剂外，该液体剂型任选地包含添加剂，如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润剂；(d)至少一种防腐剂；(e)粘度增强剂；(f)至少一种甜味剂；以及(g)至少一种调味剂。在一些实施方案中，水性分散体进一步包含晶体形成抑制剂。
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂为自乳化药物递送系统(SEDDS)。乳液是一个不混溶相在另一个相中的分散体，通常为小液滴的形式。通常，乳液通过剧烈的机械分散而形成。与乳液或微乳液相反，SEDDS在添加至过量水中时自发地形成乳液，而无需任何外部机械分散或搅动。SEDDS的优点是只需要温和的混合便可将小液滴分散于整个溶液中。另外，水或水相任选地在临施用前添加，这确保了不稳定的或疏水性活性成分的稳定性。因此，SEDDS提供了用于经口和肠胃外递送疏水性活性成分的有效递送系统。在一些实施方案中，SEDDS提供了疏水性活性成分的生物利用度的改善。产生自乳化剂型的方法包括但不限于，例如，美国专利5,858,401、6,667,048和6,960,563。
包含治疗剂的经颊制剂使用本领域已知的多种制剂来施用。例如，这类制剂包括但不限于美国专利4,229,447、4,596,795、4,755,386和5,739,136。另外，本文所述的经颊剂型可进一步包含可生物蚀解的(可水解的)聚合物载体，该载体还用于将该剂型粘附至颊部粘膜。对于颊部或舌下给药，组合物可采取以常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶剂的形式。
对于静脉内注射，治疗剂任选地配制于水溶液中，优选地在生理相容性缓冲液中，如汉克斯液、林格液或生理盐水缓冲液中。对于经粘膜给药，在制剂中使用适合于欲透过的屏障的渗透剂。对于其他肠胃外注射，适合的制剂包括水性或非水性溶液，优选含有生理上相容的缓冲液或赋形剂。
肠胃外注射任选地涉及团注或连续输注。用于注射的制剂任选地以单位剂型呈现，例如在安瓿或多剂量容器中，其中添加有防腐剂。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物是适合于作为在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液进行肠胃外注射的形式，并且含有调配剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于肠胃外给药的药物制剂包括调节颈动脉体活性的水溶性形式的药剂的水溶液。另外，调节颈动脉体活性的药剂的悬浮液任选地制备成合适的，例如油性注射悬浮液。
常规配制技术包括例如以下方法中的一种或组合：(1)干混，(2)直接压制，(3)碾磨，(4)干法或非水法制粒，(5)湿法制粒，或(6)融合。其他方法包括，例如，喷雾干燥法、锅包衣法、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥法或包衣法(例如沃斯特(wurster)包衣法)、切向包衣法、顶喷法、压片法、挤出法等。
用于本文所述固体剂型中的合适的载体包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇等。
用于本文所述固体剂型中的合适的填充剂包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇等。
用于本文所述固体剂型中的合适的崩解剂包括但不限于天然淀粉，如玉米淀粉或马铃薯淀粉；预胶化淀粉或羟基乙酸淀粉钠；纤维素，如甲基结晶纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲纤维素或交联纤维素，如交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲纤维素；交联淀粉，如羟基乙酸淀粉钠；交联聚合物，如交聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮；藻酸，如藻酸或藻酸的盐，如藻酸钠；树胶，如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶(Karaya)、果胶或黄蓍胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；月桂基硫酸钠；与淀粉组合的月桂基硫酸钠；等等。
粘合剂为固体口服剂型制剂赋予粘结性：对于粉末填充胶囊制剂，它们帮助形成可填充至软壳胶囊或硬壳胶囊中的栓塞，对于片剂制剂，它们确保该片剂在压缩后保持完整，并帮助保证压缩或填充步骤之前的掺合均一性。适合在本文所述固体剂型中用作粘合剂的材料包括但不限于羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素和微晶纤维素、微晶右旋糖、直链淀粉、硅酸铝镁、多糖酸(polysaccharide acid)、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、交聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、黄蓍胶、糊精、糖(如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖)、天然或合成树胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶、茄替胶(ghattigum)、伊沙波果壳(isapol husk)的粘液)、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、落叶松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan)、聚乙二醇、蜡、藻酸钠等。
通常，在粉末填充的明胶胶囊制剂中使用20-70％的粘合剂水平。无论是直接压制、湿法制粒、碾压还是使用其他赋形剂(例如自身可充当适度的粘合剂的填充剂)，片剂制剂中的粘合剂使用水平是变化的。片剂制剂中高达70％的粘结剂水平是常见的。
用于本文所述固体剂型中的合适的润滑剂或助流剂包括但不限于硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、碱金属及碱土金属盐(如铝、钙、镁、锌盐)、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡、
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硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(如CarbowaxTM、PEG 4000、PEG 5000、PEG6000)、丙二醇、油酸钠、山萮酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠等。
用于本文所述固体剂型中的合适的稀释剂包括但不限于糖(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糖糊精)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇和山梨醇)、环糊精等。
用于本文所述固体剂型中的合适的湿润剂包括，例如，油酸、单硬脂酸甘油酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如，Polyquat
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)、油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、三醋精、维生素E TPGS等。
用于本文所述固体剂型中的合适的表面活性剂包括，例如，月桂基硫酸钠、失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物，例如
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(BASF)等。
用于本文所述固体剂型中的合适的悬浮剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30，聚乙二醇，例如聚乙二醇可具有约300至约6000或约3350至约4000或约7000至约5400的分子量，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚山梨醇酯-80，羟乙基纤维素，藻酸钠，树胶，例如黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶类(包括黄原胶)，糖，纤维素制品，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素，聚山梨醇酯-80，藻酸钠，聚乙氧基化失水山梨醇单月桂酸酯，聚乙氧基化失水山梨醇单月桂酸酯，聚维酮，等等。
用于本文所述固体剂型中的合适的抗氧化剂包括，例如，丁羟甲苯(BHT)、抗坏血酸钠和生育酚。
应当理解，在本文所述的固体剂型中使用的添加剂之间存在相当大的重叠。因此，以上列出的添加剂应理解为仅仅是示例性的，而非限制可包含于本文所述药物组合物的固体剂型中的添加剂类型。此类添加剂的量可由本领域技术人员根据期望的特定性质而容易地确定。
在多个实施方案中，将治疗剂的颗粒和一种或多种赋形剂干混并压缩成块，如片剂，其具有的硬度足以提供在口服给药后少于约30分钟、少于约35分钟、少于约40分钟、少于约45分钟、少于约50分钟、少于约55分钟或少于约60分钟内基本崩解从而将制剂释放到胃肠液中的药物组合物。
在其他实施方案中，将包含治疗剂的粉末配制成包含一种或多种药物赋形剂和调味剂。例如，通过将治疗剂与可选的药物赋形剂混合以形成疏松掺合物组合物来制备这样的粉末。另外的实施方案还包括悬浮剂和/或湿润剂。将该疏松掺合物均匀地细分至单位剂量包装或多剂量包装单元内。
在另外的实施方案中，还制备了泡腾粉末。已使用泡腾盐将药物分散在水中以供口服施用。
在一些实施方案中，配制药物剂型以提供治疗剂的控制释放。控制释放是指治疗剂依照所需的曲线在延长的一段时间内从其所掺入的剂型中释放。控制释放曲线包括，例如，持续释放、延长释放、脉冲释放和延迟释放曲线。与立即释放组合物相反，控制释放组合物允许根据预定的曲线，经延长的一段时间，将药剂递送至受试者。这样的释放速率可以在延长的一段时间内提供治疗有效水平的药剂，从而与常规快速释放剂型相比，提供较长的药理反应期，同时使副作用最小化。这样的较长反应期提供了相应的短效立即释放制剂所无法达到的多种固有益处。
在一些实施方案中，将本文所述的固体剂型配制为肠溶包衣的延迟释放口服剂型，即，如本文所述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶衣实现在小肠或大肠中的释放。在一方面，肠溶包衣剂型是压缩或模制或挤出的片剂/制模(包衣或未包衣的)，其包含活性成分和/或其他组合物组分的颗粒、粉末、微丸、珠子或颗粒，它们自身包衣或未包衣。在一方面，肠溶包衣的口服剂型是胶囊的形式，该胶囊包含经包衣或未经包衣的、包含治疗剂的微丸、珠子或颗粒。
任何包衣都应使用足够的厚度，从而使整个包衣不会在pH低于约5的胃肠液中溶解，而在约5和更高的pH下溶解。包衣通常选自以下任何一种：虫胶—这种包衣在pH>7的介质中溶解；丙烯酸聚合物—合适的丙烯酸聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE(Rohm Pharma)在溶解于有机溶剂、作为水性分散体或干粉时可用。Eudragit系列RL、NE和RS在胃肠道中不可溶，但可渗透且主要用于结肠靶向。Eudragit系列E在胃中溶解。Eudragit系列L、L-30D和S在胃中不可溶，但在肠中溶解；聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)—PVAP在pH>5时溶解，且对于水蒸气及胃液具有较差的渗透性。使用常规包衣技术如喷雾或锅包衣来施加包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型在到达肠道中的所需局部递送部位前保持完整。
在其他实施方案中，使用脉冲剂型递送本文所述的制剂。脉冲剂型能够在控制的延迟时间后的预定时间点或在特定部位提供一个或多个立即释放脉冲。示例性的脉冲式剂型及其制备方法公开于美国专利5,011,692、5,017,381、5,229,135、5,840,329和5,837,284中。在一个实施方案中，脉冲剂型包括至少两组颗粒(即多颗粒)，各组均包含本文所述的制剂。当被哺乳动物摄入时，第一组颗粒提供基本立即剂量的治疗剂。第一组颗粒可以是未包衣的或包含包衣和/或密封剂。在一方面，第二组颗粒包含经包衣的颗粒。第二组颗粒上的包衣提供了摄入后至第二剂量释放之前约2小时至约7小时的延迟。用于药物组合物的合适的包衣在本文中或在本领域中已有描述。
在一些实施方案中，提供了药物制剂，其包含治疗剂的颗粒和至少一种分散剂或悬浮剂，以供向受试者口服施用。该制剂可以是用于悬浮的粉末和/或颗粒，并且在与水混合时获得基本均匀的悬浮液。
在一些实施方案中，将为了控制释放而配制的颗粒掺入至凝胶或贴剂或创伤敷料中。
在一方面，用于口服给药和/或作为洗液局部给药的液体制剂剂型为水性悬浮液的形式，其选自包括但不限于药学上可接受的水性口服分散体、乳剂、溶液、酏剂、凝胶和糖浆的组。参见，例如，Singh等人,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第2版,第754-757页(2002)。除了治疗剂的颗粒外，该液体剂型还包含添加剂，如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润剂；(d)至少一种防腐剂；(e)粘度增强剂；(f)至少一种甜味剂；以及(g)至少一种调味剂。在一些实施方案中，水性分散体可进一步包含结晶抑制剂。
在一些实施方案中，液体制剂还包含本领域中常用的惰性稀释剂，如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂。示例性的乳化剂为乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、月桂基硫酸钠、多库酯钠、胆固醇、胆固醇酯、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、油(如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、失水山梨醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。
此外，药物组合物任选地包含一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸，如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；和缓冲液，如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。这类酸、碱和缓冲液以使组合物的pH保持在可接受范围内所需的量包含在内。
另外，药物组合物任选地以使组合物的重量摩尔渗透压浓度处于可接受范围内所需的量包含一种或多种盐。这类盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
其他药物组合物任选地包含用于抑制微生物活性的一种或多种防腐剂。合适的防腐剂包括含汞物质，如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞(thiomersal)；稳定化的二氧化氯；以及季铵化合物，如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和西吡氯铵。
在一个实施方案中，本文所述的水性悬浮液和分散体维持在均质状态至少4小时，如在USP Pharmacists'Pharmacopeia(2005年版，第905章)中所定义的。在一个实施方案中，水性悬浮液通过持续少于1分钟的物理搅动而再悬浮为均质悬浮液。在又一个实施方案中，无需搅动来维持均质的水性分散体。
用于水性悬浮液和分散体的崩解剂的实例包括但不限于淀粉，例如天然淀粉，如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶化淀粉或羟基乙酸淀粉钠；纤维素，如甲基结晶纤维素、甲基纤维素、交联羧甲纤维素或交联纤维素，如交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲纤维素；交联淀粉，如羟基乙酸淀粉钠；交联聚合物，如交聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；藻酸，如藻酸或藻酸的盐，如藻酸钠；树胶，如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶(Karaya)、果胶或黄蓍胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，如阳离子交换树脂；柑橘渣；月桂基硫酸钠；与淀粉组合的月桂基硫酸钠；等等。
在一些实施方案中，适用于本文所述水性悬浮液和分散体的分散剂包括，例如，亲水性聚合物，电解质，
Figure BDA0003293664510000931
60或80，PEG，聚乙烯吡咯烷酮，和基于碳水化合物的分散剂，例如羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、非结晶纤维素，硅酸铝镁，三乙醇胺，聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(又称泰洛沙泊(tyloxapol))，泊洛沙姆(poloxamer)；和泊洛沙胺(poloxamine)。在其他实施方案中，分散剂选自不包括下列分散剂之一的组：亲水性聚合物；电解质；
Figure BDA0003293664510000941
60或80；PEG；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚；羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚；羧甲基纤维素钠；甲基纤维素；羟乙基纤维素；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素；非结晶纤维素；硅酸铝镁；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物；泊洛沙姆；或泊洛沙胺。
适用于本文所述水性悬浮液和分散体的湿润剂包括但不限于鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如，市售的
Figure BDA0003293664510000944
如Tween
Figure BDA0003293664510000943
及Tween
Figure BDA0003293664510000942
)和聚乙二醇、油酸、单硬脂酸甘油酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、油酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、三醋精、维生素E TPGS、牛磺胆酸钠、二甲基硅油(simethicone)、磷脂酰胆碱等。
用于本文所述水性悬浮液或分散体的合适的防腐剂包括，例如，山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯(例如，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其他酯(如对羟基苯甲酸丁酯)、醇(如乙醇或苯甲醇)、酚类化合物(如苯酚)或季铵化合物(如苯扎氯铵)。如本文所用的防腐剂以足以抑制微生物生长的浓度掺入剂型中。
用于本文所述水性悬浮液或分散体的合适的粘度增强剂包括但不限于甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、
Figure BDA0003293664510000945
S-630、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸盐、阿拉伯胶、壳聚糖及其组合。粘度增强剂的浓度将取决于所选的药剂和期望的粘度。
适用于本文所述水性悬浮液或分散体的甜味剂的实例包括，例如，阿拉伯胶糖浆、安赛蜜(acesulfame)K、阿力甜(alitame)、阿斯巴甜、巧克力、肉桂、柑桔属植物(citrus)、可可、赛克拉美(cyclamate)、右旋糖、果糖、姜、甘草亭酸盐、甘草属植物(glycyrrhiza)(甘草(licorice))糖浆、甘草酸单铵(monoammonium glyrrhizinate)
Figure BDA0003293664510000951
麦芽糖醇、甘露醇、薄荷醇、新橙皮苷DC、纽甜(neotame)、
Figure BDA0003293664510000952
粉末、糖精、山梨醇、甜菊、蔗糖素、蔗糖、糖精钠、糖精、阿斯巴甜、乙酰氨基磺酸钾(acesulfame potassium)、甘露醇、三氯蔗糖、塔格糖(tagatose)、奇异果甜蛋白(thaumatin)、香草属植物(vanilla)、木糖醇或其任意组合。
在一些实施方案中，治疗剂被制备为透皮剂型。在一些实施方案中，本文所述的透皮制剂包含至少三种组分：(1)治疗剂；(2)渗透促进剂；和(3)可选的水性佐剂。在一些实施方案中，该透皮制剂包含另外的组分，诸如但不限于胶凝剂、乳膏和软膏基质等。在一些实施方案中，透皮制剂作为贴剂或创伤敷料呈现。在一些实施方案中，该透皮制剂进一步包含织造或非织造的背衬材料，以增强吸收并防止透皮制剂从皮肤上移除。在其他实施方案中，本文所述的透皮制剂可以保持饱和或过饱和状态，以促进向皮肤内的扩散。
在一方面，适合透皮施用本文所述治疗剂的制剂采用透皮递送装置和透皮递送贴片，并且可以是溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂性乳剂或缓冲的水溶液。在一方面，这样的贴片被构造成用于连续、脉冲或按需递送药剂。更进一步地，本文所述治疗剂的透皮递送可以通过离子电渗贴片等手段来实现。在一方面，透皮贴片提供了治疗剂的控制递送。在一方面，透皮装置呈绷带形式，其包含背衬件、含有治疗剂及可选的载体的储器、可选的以受控和预定速率经较长一段时间将治疗剂递送至宿主皮肤的速率控制屏障，以及将该装置固定在皮肤上的构件(means)。
在进一步的实施方案中，局部制剂包括凝胶制剂(例如，粘附到皮肤上的凝胶贴剂)。在一些这样的实施方案中，凝胶组合物包含当与身体接触时形成凝胶的任何聚合物(例如，包含透明质酸、普朗尼克(pluronic)聚合物、基于聚(乳酸-共-甘醇酸)(PLGA)的聚合物等的凝胶制剂)。在该组合物的一些形式中，该制剂包含低熔点蜡，诸如但不限于脂肪酸甘油酯任选地与首先融化的可可脂组合的混合物。任选地，该制剂进一步包含保湿剂。
在某些实施方案中，可以采用药物治疗剂的递送系统，例如，脂质体和乳液。在某些实施方案中，本文提供的组合物还可以包含粘膜粘附性聚合物，其选自，例如，羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和葡聚糖。
在一些实施方案中，本文所述的治疗剂可以局部施用，并且可以配制为多种可局部施用的组合物，如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药棒、香膏、乳膏或软膏。这类药物治疗剂可以包含增溶剂、稳定剂、张度增强剂、缓冲液和防腐剂。
试剂盒和组合物
组合物
在一些实施方案中，本文公开了可用于根据本文所述的方法检测从受试者获得的样品中的基因型或生物标志物的组合物。本文公开的方面提供了包含多核苷酸序列的组合物，该多核苷酸序列包含编码一种或多种IL18R1风险基因型的至少10个但少于50个连续核苷酸，所述IL18R1风险基因型包含rs13001325、rs1420101、rs12479210、rs950880、rs13020553、rs13019081、rs12712141、rs2287037、rs1420102、rs12466380、rs1997467、rs1558619、rs1420088、rs12999364、rs4142132、rs12987977、rs11690443、rs1362350、rs12996505、rs873022、rs974389、rs3771177、rs3732129、rs17026974、rs6706844、rs13020793、rs11685480、rs1558622、rs10183388、rs12712135、rs10189711、rs11685424、rs10189202、rs10191914、rs11123918、rs1968171、rs6733174、rs59247511、rs1558620、rs1921622、rs12998521、rs13017455、rs1362349、rs11123923、rs10190555、rs1035127、rs17027087、rs2080289、rs4851570、rs17027060、rs12712145、rs1420098、rs3732123、rs2287034、rs3860444、rs3821203、rs56258475、rs2270298、rs4851006、rs6710885、rs1568681、rs2241117、rs17027037、rs2270297、rs6753717、rs3755274、rs17027071、rs6750020、rs17027006、rs11683700、rs2058622、rs4851007、rs3732126、rs1807782、rs12469506、rs4851575、rs3771172、rs11465633、rs1135354、rs1558627、rs55927292、rs3771171、rs13015714、rs2160202、rs55883125、rs2041740、rs1035130、rs1420103、rs67723747、rs6543116、rs55664618、rs4851005、rs17027056、rs1420089、rs62152661、rs1420095、rs56030066、rs62152714、rs17696376、rs12105808、rs78248680、rs56151044、rs62152662、rs17651485、rs3771170、rs11123926、rs76721133、rs4988955、rs9807962、rs9808453、rs13424006、rs11695627、rs3771166、rs10173193、rs11465575、rs4851566、rs9308857、rs1974675、rs6751967、rs3771162、rs56386507、rs1997466、rs12712140和/或rs1362348，或其反向互补体，其中所述连续多核苷酸序列包含可检测分子。在各个实施方案中，该可检测分子包含荧光团。在其他实施方案中，所述多核苷酸序列进一步包含猝灭剂。
本文还公开了包含特异性结合IL18R1的抗体或抗原结合片段的组合物，其中该抗体或抗原结合片段包含可检测分子。在各个实施方案中，该抗体包括单克隆抗体、嵌合抗体、CDR-移植抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、二硫键连接的Fv、scFv、单结构域抗体、双抗体、多特异性抗体、双重特异性抗体、抗独特型抗体或双特异性抗体。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段包括IgG抗体、IgM抗体和/或IgE抗体。在一些实施方案中，该可检测分子包含荧光团。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合片段与顺磁性颗粒(例如，珠子)缀合。
试剂盒
在一些实施方案中，本文公开了可用于检测本文公开的基因型和/或生物标志物的试剂盒。在一些实施方案中，本文公开的试剂盒可用来诊断和/或治疗受试者的疾病或病况；或者选择患者进行治疗和/或监测本文公开的治疗。在一些实施方案中，该试剂盒包含可用来执行本文所述方法的本文所述的组合物。试剂盒包含材料或组分的集合，包括至少一种组合物。因此，在一些实施方案中，该试剂盒包含用于治疗IBD的组合物，包括药物组合物。在其他实施方案中，试剂盒包含进行检测并测量IBD标志物的测定所必需的和/或足以进行该测定的所有组分，包括所有对照、关于进行测定的指导以及用于分析和呈现结果的任何必要软件。
在一些情况下，本文所述的试剂盒包含用于检测本文所述靶核酸(例如，IL18R1、IL18R1 SNP)和/或蛋白质(例如，IL18R1)的存在、不存在和/或量的包含本文所述组合物的组分。在一些实施方案中，该试剂盒进一步包含用于检测本文所述血清学标志物的存在、不存在和/或量的组分。在一些实施方案中，该试剂盒包含本文所述的组合物(例如，引物、探针、抗体)。本公开提供了适用于诸如酶联免疫吸附测定(ELISA)、单分子阵列(Simoa)、PCR和qPCR等测定的试剂盒。试剂盒中配置的组分的确切性质取决于其预期目的。例如，一些实施方案被配置用于治疗受试者中本文公开的疾病或病况(例如，IBD、CD、UC)的目的。在一些实施方案中，该试剂盒特别被配置用于治疗哺乳动物受试者的目的。在一些实施方案中，该试剂盒特别被配置用于治疗人类受试者的目的。在进一步的实施方案中，该试剂盒被配置用于兽医应用，从而治疗受试者，诸如但不限于农场动物、家养动物和实验室动物。在一些实施方案中，该试剂盒被配置用于为治疗剂，例如本文公开的那些治疗剂选择受试者。在一些实施方案中，该试剂盒被配置用于为克罗恩病、炎性肠病或溃疡性结肠炎的治疗选择受试者。
在一些实施方案中，所述试剂盒用来检测从有需要的受试者获得的样品中的IL18R1风险基因型。在一些情况下，该IL18R1风险基因型包含在rs1921622、rs2287037、rs1974675、rs2041739、rs76362690、rs2287037或rs80256362处选择的一个或多个SNP和/或插入/缺失，或与其连锁不平衡的SNP。在一些情况下，该SNP包含风险等位基因，该风险等位基因可以是次要等位基因、主要等位基因或核碱基的插入/缺失。在一些情况下，rs1921622处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些情况下，rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些情况下，rs1974675处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“C”或“T”。在一些情况下，rs2041739处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些情况下，rs76362690处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些情况下，rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些情况下，rs80256362处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。在一些情况下，该IL18R1风险基因型包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个SNP和/或插入/缺失。在一些情况下，如果检测到一个或多个上述SNP和/或插入/缺失，则受试者对IL18R1风险基因型为“阳性”。在一些情况下，该试剂盒包含药物组合物，该药物组合物包含本文所述的IL18R1调节剂(例如，IL18R1的拮抗剂)。在一些情况下，如果受试者对IL18R1风险基因型的测试为“阳性”，则向该受试者施用IL18R1的拮抗剂。在一些情况下，如果检测到一个或多个上述SNP和/或插入/缺失，则受试者被诊断为或预测会发展为中度至重度形式的炎性肠病(IBD、UC、CD)，或IBD、UC或CD的亚型(例如，mrUC、狭窄性和/或穿透性疾病、抗TNF无反应或反应丧失等)。
在一些情况下，所述试剂盒用来确定从有需要的受试者获得的样品中由本文所述的顺式基因表达的基因表达产物(例如，丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶4(MAP4K4)、白介素1受体样1(IL1RL1)、跨膜蛋白182(TMEM182)和白介素18受体辅助蛋白(IL18RAP)等)的水平。在一些情况下，使用本文所述的试剂盒检测到的基因表达产物的水平相对于正常个体而言较高。在一些情况下，使用本文所述的试剂盒检测到的基因表达产物的水平相对于正常个体而言较低。在一些情况下，如果受试者具有基因表达产物的高或低表达，则向该受试者施用IL18R1的激动剂。在一些情况下，如果检测到一种或多种基因表达产物，则受试者被诊断为或预测会发展为中度至重度形式的炎性肠病(IBD、UC、CD)，或IBD、UC或CD的亚型(例如，mrUC、狭窄性和/或穿透性疾病、抗TNF无反应或反应丧失等)。
在一些情况下，所述试剂盒用来检测上述一个或多个SNP或插入/缺失以及一种或多种由本文所述顺式基因表达的基因表达产物。在一些情况下，如果受试者具有基因表达产物的高或低表达，并且对IL18R1风险基因型测试为“阳性”，则向该受试者施用IL18R1的激动剂。在一些情况下，如果检测到一种或多种基因表达产物的高或低水平，并且如果受试者对IL18R1风险基因型测试为“阳性”，则受试者被诊断为或预测会发展为中度至重度形式的炎性肠病(IBD、UC、CD)，或IBD、UC或CD的亚型(例如，mrUC、狭窄性和/或穿透性疾病、抗TNF无反应或反应丧失等)。
所述试剂盒中可包含使用说明书。任选地，该试剂盒还包含其他有用的组分，如稀释剂、缓冲液、药学上可接受的载体、注射器、导管、涂抹器、移液或测量工具、包扎材料或其他有用的用具。组装在试剂盒中的材料或组分可以以保持其可操作性和实用性的任何方便且合适的方式提供给从业者。例如所述组分可以是溶解的、脱水的或冻干的形式；它们可以在室温、冷藏或冷冻温度下提供。这些组分通常包含在合适的包装材料中。如本文所用的，短语“包装材料”是指用于容纳试剂盒的内容物如组合物等的一个或多个物理结构。通过公知的方法构建包装材料，以优选地提供无菌、无污染的环境。试剂盒中采用的包装材料是在基因表达试验中和治疗施用中惯常使用的那些包装材料。如本文所用的，术语“包装”是指能够容纳各个试剂盒组分的合适的固体基质或材料，如玻璃、塑料、纸、箔等。因此，例如，包装可以是用来容纳适量的药物组合物的玻璃小瓶或预装填注射器。包装材料具有指示试剂盒的内容物和/或目的及其组分的外部标签。
系统
在一些实施方案中，本文公开了一种用于检测受试者IL18R1中的特定SNP的系统。该系统被配置为实施本公开中描述的方法，包括但不限于检测特定CD亚型的存在，以确定受试者是否适合采用特定疗法的治疗。
在一些实施方案中，本文公开了一种用于检测受试者IL18R1中的一个或多个SNP的系统，其包括：(a)计算机处理设备，其任选地连接至计算机网络；以及(b)由该计算机处理设备执行的软件模块，以分析来自受试者的样品中一个或多个IL18R1风险基因型的靶核酸序列。在一些情况下，所述一种或多种IL18R1风险基因型包含rs13001325、rs1420101、rs12479210、rs950880、rs13020553、rs13019081、rs12712141、rs2287037、rs1420102、rs12466380、rs1997467、rs1558619、rs1420088、rs12999364、rs4142132、rs12987977、rs11690443、rs1362350、rs12996505、rs873022、rs974389、rs3771177、rs3732129、rs17026974、rs6706844、rs13020793、rs11685480、rs1558622、rs10183388、rs12712135、rs10189711、rs11685424、rs10189202、rs10191914、rs11123918、rs1968171、rs6733174、rs59247511、rs1558620、rs1921622、rs12998521、rs13017455、rs1362349、rs11123923、rs10190555、rs1035127、rs17027087、rs2080289、rs4851570、rs17027060、rs12712145、rs1420098、rs3732123、rs2287034、rs3860444、rs3821203、rs56258475、rs2270298、rs4851006、rs6710885、rs1568681、rs2241117、rs17027037、rs2270297、rs6753717、rs3755274、rs17027071、rs6750020、rs17027006、rs11683700、rs2058622、rs4851007、rs3732126、rs1807782、rs12469506、rs4851575、rs3771172、rs11465633、rs1135354、rs1558627、rs55927292、rs3771171、rs13015714、rs2160202、rs55883125、rs2041740、rs1035130、rs1420103、rs67723747、rs6543116、rs55664618、rs4851005、rs17027056、rs1420089、rs62152661、rs1420095、rs56030066、rs62152714、rs17696376、rs12105808、rs78248680、rs56151044、rs62152662、rs17651485、rs3771170、rs11123926、rs76721133、rs4988955、rs9807962、rs9808453、rs13424006、rs11695627、rs3771166、rs10173193、rs11465575、rs4851566、rs9308857、rs1974675、rs6751967、rs3771162、rs56386507、rs1997466、rs12712140和/或rs1362348，或与其连锁不平衡的SNP。在一些情况下，该系统包括中央处理单元(CPU)、存储器(例如，随机存取存储器、闪速存储器)、电子存储单元、计算机程序、与一个或多个其他系统进行通信的通信接口及其任意组合。在一些情况下，该系统耦合至计算机网络，例如，因特网、内联网和/或与因特网、电信或数据网络通信的外联网。在一些实施方案中，该系统包括存储单元，用于存储关于本公开中描述的方法的任何方面的数据和信息。该系统的各个方面是产品或物品或制造品。
计算机程序的一个特征包括可在数字处理设备的CPU中执行的指令序列，该指令序列被编写以进行指定的任务。在一些实施方案中，计算机可读指令被实现为执行特定任务或实现特定抽象数据类型的程序模块，如函数、特征、应用程序编程接口(API)、数据结构等。鉴于本文提供的公开内容，本领域技术人员将认识到，计算机程序可用各种语言的各种版本来编写。
根据需要在各种环境中组合或分布计算机可读指令的功能性。在一些情况下，计算机程序包含一个指令序列或多个指令序列。可以从一个位置提供计算机程序。可以从多个位置提供计算机程序。在一些实施方案中，计算机程序包括一个或多个软件模块。在一些实施方案中，计算机程序部分或全部包括一个或多个Web应用程序、一个或多个移动应用程序、一个或多个独立应用程序、一个或多个web浏览器插件、扩展项、加载项或附加项，或其组合。
Web应用程序
在一些实施方案中，计算机程序包括web应用程序。鉴于本文提供的公开内容，本领域技术人员将会认识到，web应用程序可利用一个或多个软件框架和一个或多个数据库系统。例如，在诸如
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NET或Ruby on Rails(RoR)的软件框架上创建web应用程序。在一些情况下，web应用程序利用一个或多个数据库系统，作为非限制性实例，该数据库系统包括关系数据库系统、非关系数据库系统、面向特征的数据库系统、关联数据库系统和XML数据库系统。举非限制性实例而言，合适的关系型数据库系统包括
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SQLServer、mySQLTM和
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本领域技术人员还将认识到，web应用程序可以用一种或多种语言的一个或多个版本来编写。在一些实施方案中，Web应用程序用一种或多种标记语言、表示定义语言、客户端脚本语言、服务器端编码语言、数据库查询语言或其组合来编写。在一些实施方案中，web应用程序在某种程度上用诸如超文本标记语言(HTML)、可扩展超文本标记语言(XHTML)或可扩展标记语言(XML)等标记语言来编写。在一些实施方案中，web应用程序在某种程度上用诸如级联样式表(CSS)等表示定义语言来编写。在一些实施方案中，web应用程序在某种程度上用诸如异步Javascript和XML(AJAX)、
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Actionscript、Javascript或
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等客户端脚本语言来编写。在一些实施方案中，web应用程序在某种程度上用诸如动态服务器页面(Active Server Pages，ASP)、
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Perl、JavaTM、JavaServer Pages(JSP)、超文本预处理器(PHP)、PythonTM、Ruby、Tcl、Smalltalk、
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或Groovy等服务器端编码语言来编写。在一些实施方案中，web应用程序在某种程度上用诸如结构化查询语言(SQL)等数据库查询语言来编写。web应用程序可以集成企业服务器产品，如
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Lotus
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web应用程序可包括媒体播放器元素。媒体播放器元素可利用许多合适的多媒体技术中的一种或多种，举非限制性实例而言，包括
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HTML 5、
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JavaTM和
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移动应用程序
在一些情况上，计算机程序包括提供给移动数字处理设备的移动应用程序。移动应用程序可以在其制造时被提供给移动数字处理设备。移动应用程序可以经由本文描述的计算机网络被提供给移动数字处理设备。
使用本领域已知的硬件、语言和开发环境，通过本领域技术人员已知的技术创建移动应用程序。本领域技术人员将会认识到，移动应用程序可以用几种语言来编写。作为非限制性实例，合适的编程语言包括C、C++、C#、Featureive-C、JavaTM、Javascript、Pascal、Feature Pascal、PythonTM、Ruby、VB.NET、WML和具有或不具有CSS的XHTML/HTML，或其组合。
合适的移动应用程序开发环境可从多个来源获得。作为非限制性实例，可商购获得的开发环境包括AirplaySDK、alcheMo、
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Celsius、Bedrock、FlashLite、.NET Compact Framework、Rhomobile和WorkLight Mobile Platform。其他开发环境可免费获得，作为非限制性实例，该其他开发环境包括Lazarus、MobiFlex、MoSync和Phonegap。此外，移动设备制造商分发软件开发者工具包，作为非限制性实例，该软件开发者工具包包括iPhone和iPad(iOS)SDK、AndroidTMSDK、
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SDK、BREW SDK、
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OS SDK、Symbian SDK、webOS SDK和
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Mobile SDK。
本领域技术人员将会认识到，若干商业论坛可用于移动应用程序的分发，作为非限制性实例，包括
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App Store、AndroidTMMarket、
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App World、针对Palm设备的App Store、针对webOS的App Catalog、
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手机Marketplace、针对
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设备的Ovi Store、
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Apps和
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Dsi Shop。
独立应用程序
在一些实施方案中，计算机程序包括独立应用程序，该独立应用程序是可以作为独立计算机进程运行的程序，而不是现有进程的附加项，例如，不是插件。本领域技术人员将会认识到，有时编译独立应用程序。在一些情况下，编译器是将用编程语言编写的源代码转换为二进制特征代码如汇编语言或机器代码的计算机程序。作为非限制性实例，合适的编译编程语言包括C、C++、Featureive-C、COBOL、Delphi、Eiffel、JavaTM、Lisp、PythonTM、Visual Basic和VB.NET或其组合。通常可以至少部分地执行编译，以创建可执行程序。在一些情况下，计算机程序包括一个或多个可执行的编译的应用程序。
Web浏览器插件
在一些方面，计算机程序包括web浏览器插件。在计算中，在一些情况下，插件是将特定功能添加至更大的软件应用程序中的一个或多个软件组件。软件应用程序的制造商可以支持插件，以使第三方开发人员能够创建扩展应用程序的能力，以支持轻松添加新特征，并减小应用程序的大小。当支持时，插件能够自定义软件应用程序的功能。例如，插件通常在web浏览器中使用，以播放视频、生成交互性、扫描病毒以及显示特定文件类型。本领域技术人员将熟悉多种web浏览器插件，包括
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Player、
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和
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工具栏可包含一个或多个web浏览器扩展项、加载项或附加项。工具栏可包含一个或多个浏览器条、工具带或桌面带。
鉴于本文提供的公开内容，本领域技术人员将会认识到，可获得多种插件框架，其能够以各种编程语言开发插件，作为非限制性实例，这些编程语言包括但不限于C++、Delphi、JavaTM、PHP、PythonTM和VB.NET或其组合。
在一些实施方案中，Web浏览器(也称为因特网浏览器)是被设计用于与连接网络的数字处理设备一起用于在万维网上检索、呈现和遍历信息资源的软件应用程序。作为非限制性实例，合适的web浏览器包括
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Internet
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Chrome、
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Opera
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和KDE Konqueror。在一些情况下，web浏览器是移动web浏览器。移动web浏览器(也称为微浏览器、迷你浏览器和无线浏览器)可被设计用于移动数字处理设备，作为非限制性实例，包括手持式计算机、平板计算机、上网本计算机、小型笔记本计算机、智能电话、音乐播放器、个人数字助理(PDA)和手持式视频游戏系统。作为非限制性实例，合适的移动web浏览器包括
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浏览器、RIM
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浏览器、
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Blazer、
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浏览器、用于移动设备的
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Internet
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Mobile、
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Basic Web、
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浏览器、Opera
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Mobile和
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PSPTM浏览器。
软件模块
本文公开的介质、方法和系统包括一个或多个软件、服务器和数据库模块，或它们的使用。鉴于本文提供的公开内容，可以使用本领域已知的机器、软件和语言，通过本领域技术人员已知的技术创建软件模块。本文公开的软件模块可以以多种方式实现。在一些实施方案中，软件模块包含文件、代码段、编程特征、编程结构或其组合。软件模块可包含多个文件、多个代码段、多个编程特征、多个编程结构或其组合。作为非限制性实例，所述一个或多个软件模块包含web应用程序、移动应用程序和/或独立应用程序。软件模块可以在一个计算机程序或应用程序中。软件模块可以在超过一个计算机程序或应用程序中。软件模块可以托管在一台机器上。软件模块可以托管在超过一台机器上。软件模块可以托管在云计算平台上。软件模块可以托管在一个位置的一台或多台机器上。软件模块可以托管在超过一个位置的一台或多台机器上。
数据库
本文公开的介质、方法和系统包括一个或多个数据库或其使用。鉴于本文所提供的公开内容，本领域技术人员将会认识到，许多数据库适合于储存和检索地理概况、操作者活动、利益部门和/或特许权拥有人的联系信息。作为非限制性实例，合适的数据库包括关系数据库、非关系数据库、面向特征的数据库、特征数据库、实体关系模型数据库、关联数据库和XML数据库。在一些实施方案中，数据库是基于因特网的。在一些实施方案中，数据库是基于web的。在一些实施方案中，数据库是基于云计算的。数据库可基于一个或多个本地计算机存储设备。
数据传输
本文描述的主题，包括用于检测特定CD亚型的方法，被配置为在一个或多个位置的一个或多个设施中执行。设施的位置不受国家/地区的限制，包括任何国家或地区。在一些情况下，一个或多个步骤与该方法的另一步骤在不同的国家/地区执行。在一些情况下，用于获得样品的一个或多个步骤与用于检测样品中特定CD亚型的存在或不存在的一个或多个步骤在不同的国家/地区执行。在一些实施方案中，涉及计算机系统的一个或多个方法步骤与本文提供的方法的另一步骤在不同的国家/地区执行。在一些实施方案中，数据处理和分析与本文所述方法的一个或多个步骤在不同的国家或位置执行。在一些实施方案中，将一种或多种物品、产品或数据从一个或多个设施转移到一个或多个不同的设施，以供分析或进一步分析。物品包括但不限于从受试者获得的一种或多种组分，例如加工的细胞材料。加工的细胞材料包括但不限于从RNA逆转录的cDNA、扩增的RNA、扩增的cDNA、测序的DNA、分离和/或纯化的RNA，分离和/或纯化的DNA以及分离和/或纯化的多肽。数据包括但不限于关于受试者的分层的信息，以及通过本文公开的方法产生的任何数据。在本文描述的方法和系统的一些实施方案中，进行分析，并且随后的数据传输步骤将传送或传输该分析的结果。
在一些实施方案中，本文描述的任何方法的任何步骤由计算机上的软件程序或模块执行。在另外的或进一步的实施方案中，来自本文描述的任何方法的任何步骤的数据被传送到位于相同或不同国家内的设施或从位于相同或不同国家的设施中传送出来，包括在特定位置的一个设施中进行的分析，以及传送到另一个位置或直接传送到相同或不同国家/地区的个体的数据。在另外的或进一步的实施方案中，来自本文描述的任何方法的任何步骤的数据被传送到位于相同或不同国家内的设施或从位于相同或不同国家的设施接收，包括在特定位置的一个设施中进行的对诸如遗传或经加工的细胞材料等数据输入的分析，以及传输到另一个位置或直接传输给个体的相应数据，例如位于相同或不同位置或国家/地区的与诊断、预后、对治疗的反应等相关的数据。
使用计算机的商业方法
本文所述的方法可以采用一个或多个计算机。该计算机可用于管理客户和样品信息如样品或客户追踪、数据库管理、分析分子概况分析数据、分析细胞学数据、存储数据、记帐、销售、报告结果、存储结果或其组合。该计算机可包括监视器或用于显示数据、结果、帐单信息、销售信息(例如人口统计数据)、客户信息或样品信息的其他图形界面。该计算机还可以包括用于数据或信息输入的手段。该计算机可包括处理单元和固定介质或可移动介质或其组合。该计算机可由物理邻近该计算机的用户例如经由键盘和/或鼠标来访问，或由不一定接近该物理计算机的用户通过通信媒介如调制解调器、因特网连接、电话连接或者有线或无线通信信号载波来访问。在一些情况下，该计算机可以连接到服务器或其他通信设备，从而将信息从用户中继传递到计算机或从计算机中继传递到用户。在一些情况下，用户可以通过通信媒介将从计算机获得的数据或信息存储在介质如可移动介质上。可以设想，与所述方法有关的数据可以经由这样的网络或连接而传输，从而被一方接收和/或阅览。接收方可以是但不限于个体、医疗保健提供者或医疗保健管理者。在一个实施方案中，计算机可读介质包括适合于传输生物样品的分析结果如外来体生物特征的介质。该介质可包括关于受试者的外来体生物特征的结果，其中这样的结果是使用本文所述的方法得出的。
获得诊断、预后或选择患者以采用IL18R1拮抗剂进行治疗的实体可出于以下一种或多种目的将样品信息输入数据库中：库存追踪、分析结果追踪、订单跟踪、客户管理、客户服务、记帐和销售。样品信息可以包括但不限于：客户名、唯一的客户标识、客户相关的医疗专业人员、指示的一种或多种分析、分析结果、充足性状态、指示的充足性测试、个体医疗史、初步诊断、疑似诊断、样品史、保险提供者、医疗提供者、第三方测试中心或适于在数据库中储存的任何信息。样品史可以包括但不限于：样品存在时间、样品类型、获取方法、储存方法或运输方法。
客户、医疗专业人员、保险提供者或其他第三方可以访问该数据库。数据库访问可以采取电子通讯如计算机或电话的形式。可通过中介，如客户服务代表、商业代表、顾问、独立测试中心或医疗专业人员访问该数据库。数据库访问或样品信息如分析结果的可获得性或级别可在针对已提供或将要提供的产品和服务付费后改变。数据库访问或样品信息的级别可被限制为遵从针对患者或用户保密性的普遍接受的或合法的要求。
实施方案
1.一种治疗或预防受试者的疾病或病况的方法，该方法包括如果该受试者具有以存在一个或多个表1-5中提供的SNP为特征的基因型，则向该受试者施用白介素18受体1(IL18R1)活性或表达的调节剂。
2.一种在具有以存在一个或多个表1-5中提供的SNP为特征的基因型的受试者中降低白介素18受体1(IL18R1)的活性或表达的方法，该方法包括向该受试者施用IL18R1的调节剂。
3.实施方案1或实施方案2的方法，其进一步包括确定所述受试者的基因型。
4.实施方案3的方法，条件是确定所述受试者的基因型包括确定所述一个或多个表1-5中提供的SNP的存在或不存在。
5.任何前述实施方案的方法，其中所述基因型通过包括聚合酶链反应(PCR)、定量逆转录PCR(qPCR)、自动测序、基因型阵列或其组合的测定来检测。
6.任何前述实施方案的方法，条件是所述受试者不包含表1-5中所示的次要等位基因。
7.任何前述实施方案的方法，条件是所述疾病或病况是炎性肠病(IBD)。
8.实施方案7的方法，条件是所述IBD包括克罗恩病和/或溃疡性结肠炎。
9.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包括rs13001325、rs1420101、rs12479210、rs950880、rs13020553、rs13019081、rs12712141、rs2287037、rs1420102、rs12466380、rs1997467、rs1558619、rs1420088、rs12999364、rs4142132、rs12987977、rs11690443、rs1362350、rs12996505、rs873022、rs974389、rs3771177、rs3732129、rs17026974、rs6706844、rs13020793、rs11685480、rs1558622、rs10183388、rs12712135、rs10189711、rs11685424、rs10189202、rs10191914、rs11123918、rs1968171、rs6733174、rs59247511、rs1558620、rs1921622、rs12998521、rs13017455、rs1362349、rs11123923、rs10190555、rs1035127、rs17027087、rs2080289、rs4851570、rs17027060、rs12712145、rs1420098、rs3732123、rs2287034、rs3860444、rs3821203、rs56258475、rs2270298、rs4851006、rs6710885、rs1568681、rs2241117、rs17027037、rs2270297、rs6753717、rs3755274、rs17027071、rs6750020、rs17027006、rs11683700、rs2058622、rs4851007、rs3732126、rs1807782、rs12469506、rs4851575、rs3771172、rs11465633、rs1135354、rs1558627、rs55927292、rs3771171、rs13015714、rs2160202、rs55883125、rs2041740、rs1035130、rs1420103、rs67723747、rs6543116、rs55664618、rs4851005、rs17027056、rs1420089、rs62152661、rs1420095、rs56030066、rs62152714、rs17696376、rs12105808、rs78248680、rs56151044、rs62152662、rs17651485、rs3771170、rs11123926、rs76721133、rs4988955、rs9807962、rs9808453、rs13424006、rs11695627、rs3771166、rs10173193、rs11465575、rs4851566、rs9308857、rs1974675、rs6751967、rs3771162、rs56386507、rs1997466、rs12712140和rs1362348，或与其连锁不平衡的SNP，或其任意组合。
10.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs13001325。
11.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs1420101。
12.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs12479210。
13.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs950880。
14.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs13020553。
15.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs13019081。
16.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs12712141。
17.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs2287037。
18.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs1420102。
19.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs12466380。
20.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs1997467。
21.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs1558619。
22.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs1420088。
23.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs12999364。
24.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs4142132。
25.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs12987977。
26.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs11690443。
27.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs1362350。
28.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs12996505。
29.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs873022。
30.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs974389。
31.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs3771177。
32.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs3732129。
33.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs17026974。
34.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs6706844。
35.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs13020793。
36.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs11685480。
37.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs1558622。
38.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs10183388。
39.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs12712135。
40.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs10189711。
41.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs11685424。
42.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs10189202。
43.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs10191914。
44.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs11123918。
45.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs1968171。
46.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs6733174。
47.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs59247511。
48.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs1558620。
49.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs1921622。
50.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs12998521。
51.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs13017455。
52.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs1362349。
53.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs11123923。
54.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs10190555。
55.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs1035127。
56.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs17027087。
57.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs2080289。
58.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs4851570。
59.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs17027060。
60.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs12712145。
61.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs1420098。
62.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs3732123。
63.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs2287034。
64.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs3860444。
65.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs3821203。
66.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs56258475。
67.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs2270298。
68.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs4851006。
69.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs6710885。
70.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs1568681。
71.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs2241117。
72.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs17027037。
73.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs2270297。
74.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs6753717。
75.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs3755274。
76.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs17027071。
77.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs6750020。
78.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs17027006。
79.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs11683700。
80.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs2058622。
81.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs4851007。
82.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs3732126。
83.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs1807782。
84.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs12469506。
85.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs4851575。
86.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs3771172。
87.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs11465633。
88.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs1135354。
89.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs1558627。
90.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs55927292。
91.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs3771171。
92.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs13015714。
93.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs2160202。
94.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs55883125。
95.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs2041740。
96.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs1035130。
97.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs1420103。
98.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs67723747。
99.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs6543116。
100.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs55664618。
101.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs4851005。
102.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs17027056。
103.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs1420089。
104.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs62152661。
105.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs1420095。
106.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs56030066。
107.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs62152714。
108.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs17696376。
109.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs12105808。
110.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs78248680。
111.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs56151044。
112.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs62152662。
113.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs17651485。
114.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs3771170。
115.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs11123926。
116.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs76721133。
117.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs4988955。
118.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs9807962。
119.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs9808453。
120.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs13424006。
121.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs11695627。
122.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs3771166。
123.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs10173193。
124.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs11465575。
125.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs4851566。
126.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs9308857。
127.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs1974675。
128.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs6751967。
129.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs3771162。
130.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs56386507。
131.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs1997466。
132.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs12712140。
133.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包含rs1362348。
134.任何前述实施方案的方法，条件是所述受试者患有CD。
135.实施方案134的方法，条件是所述一个或多个SNP包括表1中列出的SNP。
136.实施方案134的方法，其中所述单核苷酸多态性与狭窄相关。
137.实施方案136的方法，其中所述狭窄孤立于肠的回结肠区。
138.实施方案136或137的方法，条件是所述一个或多个SNP包括表2中列出的SNP。
139.实施方案134的方法，其中所述单核苷酸多态性与受试者在回肠帕内特细胞中发生形态学缺陷的风险相关。
140.实施方案139的方法，条件是所述一个或多个SNP包括表3中列出的SNP。
141.任何前述实施方案的方法，条件是所述受试者患有IBD。
142.实施方案141的方法，条件是所述一个或多个SNP包括表4中列出的SNP。
143.任何前述实施方案的方法，条件是所述受试者患有UC。
144.实施方案143的方法，条件是所述一个或多个SNP包括表5中列出的SNP。
145.任何前述实施方案的方法，条件是所述一个或多个SNP包括图1A至图1QQQQQQQ中列出的SNP。
进一步的实施方案
1.一种用于评价来自受试者的生物样品的计算机系统，该系统包括：
a)中央计算环境；
b)可操作地连接至所述中央计算环境的输入设备，其中所述输入设备被配置为接收所述生物样品中与疾病状态相关的基因型的存在或不存在；
c)由所述中央计算环境执行的经训练的算法，其中所述经训练的算法被配置为使用所述基因型的存在或不存在以至少85％的准确度将所述生物样品分类为疾病或正常样品；以及
d)可操作地连接至所述中央计算环境的输出设备，其中所述输出设备被配置为向用户提供关于分类的信息。
2.实施方案1的计算机系统，其中所述疾病或病况包括炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况。
3.实施方案1或实施方案2的计算机系统，其中所述疾病状态包括炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)、肛周CD、溃疡性结肠炎(UC)、肠纤维化、肺纤维化或肠纤维狭窄。
4.任何前述实施方案的计算机系统，其中所述生物样品包括全血、血浆、血清或组织。
5.任何前述实施方案的计算机系统，其中所述基因型包含在rs1921622、rs2287037、rs1974675、rs2041739、rs76362690、rs2287037或rs80256362处的一个或多个单核苷酸多态性(SNP)，与其连锁不平衡(LD)的SNP，或其任意组合。
6.任何前述实施方案的计算机系统，其中rs1921622处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。
7.任何前述实施方案的计算机系统，其中rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些情况下，所述SNP是rs10213846，并且包含“G”或“T”等位基因。
8.任何前述实施方案的计算机系统，其中rs1974675处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“C”或“T”。
9.任何前述实施方案的计算机系统，其中rs2041739处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。
10.任何前述实施方案的计算机系统，其中rs76362690处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。
11.任何前述实施方案的计算机系统，其中rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。
12.任何前述实施方案的计算机系统，其中rs80256362处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。
13.任何前述实施方案的计算机系统，其中rs1921622处的插入/缺失在SEQ IDNO:1内。
14.任何前述实施方案的计算机系统，其中rs2287037处的SNP在SEQ ID NO:2内。
15.任何前述实施方案的计算机系统，其中rs1974675处的SNP在SEQ ID NO:3内。
16.任何前述实施方案的计算机系统，其中rs2041739处的SNP在SEQ ID NO:4内。
17.任何前述实施方案的计算机系统，其中rs76362690处的SNP在SEQ ID NO:5内。
18.任何前述实施方案的计算机系统，其中rs2287037处的SNP在SEQ ID NO:6内。
19.任何前述实施方案的计算机系统，其中rs80256362处的SNP在SEQ ID NO:7内。
20.实施方案5的计算机系统，其中LD由至少0.80、0.85、0.90、0.95或1.0的r2值来定义。
21.任何前述实施方案的计算机系统，其中所述基因型包含位于包含IL18R1的基因处的一个或多个单核苷酸多态性(SNP)。
22.任何前述实施方案的计算机系统，其中如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者患有或将发展为炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)的风险相关。
23.任何前述实施方案的计算机系统，其中所述输出设备提供总结关于所述分类的所述信息的报告。
24.任何前述实施方案的计算机系统，其中所述报告包含关于所述疾病状态的治疗的建议。
25.实施方案24的计算机系统，其中所述治疗包括施用IL18R1活性或表达的调节剂。
26.实施方案25的计算机系统，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18R1的激动剂或部分激动剂。
27.实施方案25的计算机系统，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18R1的拮抗剂或部分拮抗剂。
28.实施方案26的计算机系统，其中所述激动剂或部分激动剂包括抗体或抗原结合片段、肽、小分子。
29.实施方案26-27的计算机系统，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括反向激动剂。
30.实施方案25的计算机系统，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括正别构调节剂(PAM)。
31.实施方案25的计算机系统，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括负别构调节剂(NAM)。
32.实施方案25-31的计算机系统，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括与IL18R1或IL18或两者结合的小分子。
33.实施方案25-31的计算机系统，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括与IL18R1或IL18或两者结合的抗体或抗原结合片段。
34.实施方案25-31的计算机系统，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括重组IL18R1肽或重组IL18肽。
35.实施方案25的计算机系统，其中所述IL18R1活性或表达的调节剂包括包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源的氨基酸序列的重组肽。
36.实施方案25的计算机系统，其中所述IL18R1活性或表达的调节剂包括包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源的氨基酸序列的重组肽，并且其中所述氨基酸序列在所述肽的N末端和/或C末端截短。
37.实施方案25-36的计算机系统，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括融合物、缀合物或两者。
38.实施方案25-38的计算机系统，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18信号传导的激动剂或拮抗剂。
39.实施方案25-38的计算机系统，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18-IL18R1结合的激动剂或拮抗剂。
40.任何前述实施方案的计算机系统，其中所述基因型通过包括聚合酶链反应(PCR)、定量逆转录PCR(qPCR)、自动测序、基因型阵列或其组合的测定来确定。
41.包含一种或多种结合剂的组合物用于生成将来自受试者的生物样品分类为疾病或非疾病的报告的用途，其中所述一种或多种结合剂特异性结合选自MAP4K4、IL1RL1、TMEM182和IL18RAP的一个或多个基因或其互补体的一个或多个多态性。
42.实施方案41的用途，其中生成报告进一步包括：
(a)提供来自受试者的生物样品；
(b)测定所述来自受试者的生物样品，以检测所述一个或多个基因的一个或多个多态性的存在；
(c)基于步骤(b)的结果生成报告；以及
(D)基于步骤(b)的结果确定所述受试者是否患有或可能患上所述疾病。
43.实施方案41或42的用途，其中所述疾病状态包括炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况。
44.实施方案41或实施方案42的用途，其中所述疾病状态包括炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)、肛周CD、溃疡性结肠炎(UC)、肠纤维化、肺纤维化或肠纤维狭窄。
45.实施方案41-44中任一项的用途，其中所述生物样品包括全血、血浆、血清或组织。
46.实施方案42的方法，其中所述测定步骤(b)包括：(a)使所述生物样品与特异性结合所述一个或多个多态性的所述一种或多种结合剂接触；以及(b)确定所述生物样品是否与所述一种或多种结合剂特异性结合，其中所述生物样品与所述一种或多种结合剂的结合指示所述受试者中存在所述多态性。
47.实施方案46的用途，其中所述检测测定步骤(b)包括对所述生物样品的测序。
48.实施方案46的用途，其中所述检测测定步骤(b)包括对包含所述一个或多个多态性的DNA的量进行定量。
49.实施方案48的方法，其中所述定量包括PCR。
50.实施方案49的方法，其中所述PCR包括实时PCR。
51.实施方案48的方法，其中所述定量包括杂交。
52.包含一种或多种结合剂的组合物，所述结合剂特异性结合选自MAP4K4、IL1RL1、TMEM182和IL18RAP的一个或多个基因或其互补体的一个或多个多态性，其中选择所述一种或多种结合剂以将生物样品分类为疾病或非疾病。
53.实施方案52的组合物，其中所述一种或多种结合包括寡核苷酸。
54.实施方案53的组合物，其中所述寡核苷酸包括RNA或DNA。
55.实施方案52的组合物，其中所述一种或多种结合剂包括适体、抗体、肽核酸或吡喃糖基RNA。
56.实施方案52的组合物，其中所述一个或多个多态性包含缺失或重复。
57.一种用于诊断检测受试者的疾病或病况的试剂盒，该试剂盒包括：(a)至少一种结合剂，其特异性结合选自MAP4K4、IL1RL1、TMEM182和IL18RAP的一个或多个基因或其互补体的一个或多个多态性，其中选择所述至少一种结合剂以检测疾病或非疾病；以及(b)用于检测所述至少一种结合剂与来自受试者的DNA样品的结合的试剂。
58.实施方案57的试剂盒，其中所述组合物包含用于至多10,000个基因的结合剂。
59.实施方案57的试剂盒，其中所述至少一种结合剂包括至少一种寡核苷酸。
60.实施方案57的试剂盒，其中所述至少一种结合剂包括至少一种适体、抗体、肽核酸或吡喃糖基RNA。
61.实施方案57的试剂盒，其中所述至少一种结合剂用可检测标记物标记。
62.实施方案57的试剂盒，其中所述至少一种结合剂被固定在表面上。
63.一种用于生成将生物样品分类为疾病或非疾病的报告的系统，其包括：(a)计算机系统，其(i)基于选自MAP4K4、IL1RL1、TMEM182和IL18RAP的一个或多个基因或其互补体的一个或多个多态性的存在来生成DNA样品的分子概况，并且(ii)基于所述分子概况生成对生物样品进行分类的报告；以及(b)显示所述报告的计算机屏幕。
64.实施方案63的系统，其中一个或多个多态性的存在基于所述DNA样品的测定结果，该结果被输入数据库中。
65.实施方案64的系统，其进一步包括关于所述结果的输入。
实施例
实施例1.与克罗恩病相关的IL18R1 SNP
招募受试者，并将其诊断为患有或未患炎性肠病(IBD)。将一些IBD患者进一步表征为患有克罗恩病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)。诊断基于标准的内窥镜、组织学和放射照相特征。基于遗传性状和/或表型特征进一步表征所选的受试者。
入组时从受试者采集血液样品。使用Illumina ImmunoChip(Illumina，SanDiego，CA)，按照制造商的方案对样品进行基因型分型。基于以下标准将标志物排除在分析之外：Hardy–Weinberg平衡p≤1.0E-5；基因型分型率<95％；次要等位基因频率<1％。使用血统身份鉴定相关个体(Pi-hat评分>0.25)，并将其排除在分析之外(PLINK)。使用混合物对所有个体生成种族比例估计值。分析中仅包括通过混合物鉴定为高加索人(比例<0.75)的受试者。
使用基于基因的单核苷酸多态性(SNP)标志物，在群体中进行了涉及CD、UC和IBD以及CD、UC和IBD的亚临床表型的多个大规模病例对照关联研究。所述研究包括在Cedars-Sinai Inflammatory Bowel Disease Centers招募的受试者。这些研究还包括来自国际炎性肠病遗传学联盟(International Inflammatory Bowel Diseases GeneticConsortium，IIBDGC)的GWAS数据，以及来自DeLange等人,“Genome-wide associationstudy implicates immune activation of multiple integrin genes in inflammatorybowel disease,”Nature Genetics.Vol.49,No.2(2017年2月)的群组。结果表明，表1中提供的IL18R1基因座处的SNP与克罗恩病显著相关。
从来自被诊断为IBD的患者和没有IBD的健康患者的组织样品产生基因型分型数据。对这些样品进行eQTL作图。在组织上生成转录组数据。简言之，在Cedars-SinaiMedical Center确定了需要对克罗恩病进行手术的受试者的福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)切除边缘的未发炎组织。从FFPE组织切片上刮下全厚度的回肠组织，随后使用RNeasy FFPE试剂盒(Qiagen)根据制造商的说明提取RNA。使用Transplex WholeTranscriptome Amplification试剂盒(WTA2；Sigma)进行cDNA合成和扩增。使用PCR纯化试剂盒(Qiagen)进行cDNA产物的后续纯化。使用Agilent Bioanalyzer确认样品质量。对于通过质量控制的样品，使用ULST荧光标记试剂盒(Kreatech)进行Cy5标记并与人类全基因组4x44k微阵列(Agilent)杂交(每个样品一式两份进行)。
使用Agilent特征提取软件提取的单通道微阵列表达数据来自圣路易斯的华盛顿大学的基因组技术获取中心(Genome Technology Access Center)。使用在R版本3.2.2中实现的LIMMA包对技术重复可获得的原始表达数据进行归一化。表达数据预处理包括表达数据的背景校正，随后是log2转换和分位数归一化。使用表达数据的无监督分层聚类去除离群受试者。使用来自患者的可用表达和基因型数据在Matrix eQTL R包中实施eQTL作图。使用具有累加基因型效应的线性回归模型进行基因型与探针表达水平之间的关联。所有关联都使用前两个主成分针对性别、年龄和群体子结构进行调整。使用从UCSC GenomeBrowser获得的给定基因的转录起始位置周围的1Mb窗口来限定基因边界。对于cis-eQTL作图，使用距基因边界的1Mb cis距离。Cis-eQTL被定义为来自距离每个基因边界1Mb以内的SNP的关联信号。根据Benjamini和Hochberg的方法，使用矩阵eQTL估计错误发现率(FDR)以针对多重检验进行校正。请注意，矩阵eQTL中的FDR计算不考虑SNP之间的“连锁不平衡”，并且可能过度严格。β值为负表示IL18R1基因表达降低。β值为正表示IL18R1基因表达增加。
表1-5提供了被认为可预测疾病(IBD、CD、UC)、表型和/或对于用IL18R1调节剂治疗的适合性的SNP和/或插入/缺失的荟萃分析(p值截止值为1.0E-3)。图1A至图1QQQQQQQ提供了完整的荟萃分析，没有p值截止。这些结果显示了表中列出的SNP与相关疾病(IBD、CD、UC)和表型之间的强关联。这些结果还表明，特定SNP与具有所提供表型、被诊断为IBD、CD或UC的患者中IL18R1、MAP4K4、IL1RL1、TMEM182和IL18RAP的表达降低或增加相关。表6和表7提供了表1-5和图1A至图1QQQQQQQ的表头的描述。
为了确定帕内特基因型，从具有回肠帕内特细胞形态学缺陷的克罗恩病(CD)患者收集基因型分型数据，如使用VanDussen等人,“Genetic Variants Synthesize theProduce Paneth Cell Phenotypes That Define Subtypes of Crohn’s Disease,”Gastroenterology 2014；146:200-209中提出的分类所确定的。
表1.与克罗恩病(CD)显著相关的IL18R1 SNP
Figure BDA0003293664510001271
Figure BDA0003293664510001281
Figure BDA0003293664510001291
Figure BDA0003293664510001301
Figure BDA0003293664510001311
Figure BDA0003293664510001321
实施例2.与孤立于肠的回结肠区的CD和狭窄表型相关的IL18R1 SNP
从被诊断为克罗恩病(CD)的患者群组中收集基因型分型数据，这些患者的狭窄和CD位于肠的回结肠区域。在Cedars-Sinai Medical Center使用Illumina Immuno-BeadChip阵列进行基因型分型。基于以下标准将标志物排除在分析之外：Hardy–Weinberg平衡p≤10-4；SNP中的缺失率>2％；次要等位基因频率<1％。使用血统身份鉴定相关个体(Pi-hat评分>0.25)，并将其排除在分析之外(PLINK)。使用混合物对所有个体生成种族比例估计值。分析中仅包括通过混合物鉴定为高加索人(比例<0.75)的受试者。表2提供了与位于肠的回结肠区的具有穿透性证据的狭窄和CD相关的SNP。
表2.与孤立于肠的回结肠区的CD和具有穿透性表型证据的狭窄(L3B2a+B2bv.B1)相关的IL18R1 SNP
Figure BDA0003293664510001331
实施例3.与回肠帕内特细胞的形态学缺陷显著相关的IL18R1SNP
从具有回肠帕内特细胞形态学缺陷的克罗恩病(CD)患者收集基因型分型数据，如使用VanDussen等人,“Genetic Variants Synthesize the Produce Paneth CellPhenotypes That Define Subtypes of Crohn’s Disease,”Gastroenterology 2014；146:200-209中提出的分类所确定的。在Cedars-Sinai Medical Center使用IlluminaImmuno-BeadChip阵列进行基因型分型。基于以下标准将标志物排除在分析之外：Hardy–Weinberg平衡p≤10-4；SNP中的缺失率>2％；次要等位基因频率<1％。使用血统身份鉴定相关个体(Pi-hat评分>0.25)，并将其排除在分析之外(PLINK)。使用混合物对所有个体生成种族比例估计值。分析中仅包括通过混合物鉴定为高加索人(比例<0.75)的受试者。结果表明，表3中提供的IL18R1基因座处的SNP与CD受试者的回肠帕内特细胞的形态学缺陷相关。
表3.与回肠帕内特细胞的缺陷显著相关的IL18R1 SNP
Figure BDA0003293664510001341
实施例4.与炎性肠病相关的IL18R1 SNP
使用基于基因的单核苷酸多态性(SNP)标志物，在群体中进行涉及炎性肠病(IBD)的多个大规模病例对照关联研究。所述研究包括在Cedars-Sinai Inflammatory BowelDisease Centers招募的受试者。这些研究还包括来自国际炎性肠病遗传学联盟(International Inflammatory Bowel Diseases Genetic Consortium，IIBDGC)的GWAS数据，以及来自DeLange等人,“Genome-wide association study implicates immuneactivation of multiple integrin genes in inflammatory bowel disease,”NatureGenetics.Vol.49,No.2(2017年2月)的群组。结果表明，表4中提供的IL18R1基因座处的SNP与IBD显著相关。
表4.与IBD显著相关的IL18R1 SNP
Figure BDA0003293664510001342
Figure BDA0003293664510001351
Figure BDA0003293664510001361
Figure BDA0003293664510001371
Figure BDA0003293664510001381
Figure BDA0003293664510001391
Figure BDA0003293664510001401
Figure BDA0003293664510001411
实施例5.与溃疡性结肠炎相关的IL18R1 SNP
使用基于基因的单核苷酸多态性(SNP)标志物，在群体中进行涉及溃疡性结肠炎(UC)的多个大规模病例对照关联研究。所述研究包括在Cedars-Sinai InflammatoryBowel Disease Centers招募的受试者。这些研究还包括来自国际炎性肠病遗传学联盟(International Inflammatory Bowel Diseases Genetic Consortium，IIBDGC)的GWAS数据，以及来自DeLange等人,“Genome-wide association study implicates immuneactivation of multiple integrin genes in inflammatory bowel disease,”NatureGenetics.Vol.49,No.2(2017年2月)的群组。结果表明，表5中提供的IL18R1基因座处的SNP与UC显著相关。
表5.与UC相关的IL18R1 SNP
Figure BDA0003293664510001412
Figure BDA0003293664510001421
Figure BDA0003293664510001431
Figure BDA0003293664510001441
Figure BDA0003293664510001451
表6.在公开的表格中使用的缩写的描述
Figure BDA0003293664510001452
表7.表型缩写的描述
Figure BDA0003293664510001453
Figure BDA0003293664510001461
实施例6.与乳糜泻相关的IL18R1 SNP
在Illumina Infinium HumanHap300微珠芯片上对4,533名乳糜泻个体(病例)和10,750名欧洲血统对照进行了全基因组关联研究荟萃分析。在3,796个病例和8,154个对照中对来自Illumina Hap550标志物集的另外231,362个额外的非HLA标志物进行了关联测试。对于在HumanHap300芯片上分型的样品，使用BEAGLE软件和HapMap3参考样品进行基因型填补。在QC后，选择来自113个基因座的SNP在4,918个病例和5,684个对照中进行重复。所有关联测试均使用PLINK v1.07进行，其允许发现13个新的乳糜泻易感基因座。
在进展为乳糜泻的时间的分析中，发现IL18R1基因或基因座处的单核苷酸多态性(SNP)与乳糜泻相关(10-4>P>5.8x10-6)。具有最小P值的SNP的风险比(HR)为1.45。
实施例7.与原发性胆汁性肝硬化相关的IL18R1 SNP
Toll样受体(TLR)在先天免疫中起关键作用。除了它们在宿主防御中的功能外，TLR信号传导的调节异常还可导致自身免疫性疾病、脓毒性休克或癌症的风险。发现导致原发性胆汁性肝硬化(PBC)、炎性肠病(IBD)和乳糜泻风险的SNP是IL18R1的免疫应答eQTL。因此，IL18R1代表了在TLR4激活的背景下研究这些病症的病理生理学的似乎合理的候选物。
实施例8.与哮喘相关的IL18R1 SNP
IL18R1与哮喘的病理生理学有关，并映射到染色体2q12上的哮喘易感基因座。通过对来自丹麦、英国和挪威的294、342和100个家庭中的7个SNP进行基因型分型，并对哮喘、特应性哮喘和支气管高反应性(BHR)表型进行基于家庭的关联分析，研究了IL18R1中的多态性与哮喘之间的关联的可能性。在丹麦群体中，IL18R1中的三个SNP与哮喘相关(0.01131<或＝P<或＝0.01377)，五个与特应性哮喘相关(0.00066<或＝P<或＝0.00405)，两个与BHR相关(0.01450<或＝P<或＝0.03203)；在英国群体中，两个SNP与特应性哮喘相关(0.00397<或＝P<或＝0.01481)，四个与BHR相关(0.00435<或＝P<或＝0.03544)；在挪威群体中，四个SNP显示与哮喘相关(0.00015<或＝P<或＝0.03062)，两个与特应性哮喘相关(0.01269<或＝P<或＝0.04042)，三个与BHR相关(0.00259<或＝P<或＝0.01401)；在合并群体中，五个SNP显示与哮喘相关(0.00005<或＝P<或＝0.03744)，五个与特应性哮喘相关(0.00001<或＝P<或＝0.04491)，三个与BHR相关(0.03568<或＝P<或＝0.04778)。三个内含子SNP(rs1420099、rs1362348和rs1974675)对于至少一种哮喘相关表型显示出重复关联。这些结果证明了IL18R1中的多态性与哮喘之间的关联。
实施例9：1A期临床试验
进行1A期临床试验以评价本文公开的化合物，例如IL18R1调节剂，在患有中度至重度活动性克罗恩病的受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。符合条件的受试者是18岁及以上的男性和女性。任选地，选择两组受试者：(i)具有包含rs1921622、rs2287037、rs1974675、rs2041739、rs76362690、rs2287037或rs80256362中的一个或多个或与其连锁不平衡(LD)的SNP或插入/缺失的IL18R1风险基因型的受试者；以及(ii)缺乏该基因型的受试者。
入组标准：符合条件的受试者是18岁及以上的男性和女性。选择两组受试者：(i)具有包含rs1921622、rs2287037、rs1974675、rs2041739、rs76362690、rs2287037或rs80256362中的一个或多个或与其连锁不平衡(LD)的SNP或插入/缺失的基因型的受试者；以及(ii)缺乏该基因型的受试者。受试者是在过去的任何时间通过放射摄影术、组织学和/或内窥镜检查证实的，患有克罗恩病至少3个月时间的患者。有生育能力的女性患者在筛查时的高度敏感血清(β-人绒毛膜促性腺激素[b-hCG])妊娠试验结果必须为阴性，并且在第0周时尿液妊娠试验结果为阴性。除非另有说明，否则受试者必须遵守以下关于治疗克罗恩病的伴随用药的要求，如果满足这些要求的剂量在基线(第0周)前至少3周是稳定的或已经停用，则是允许的：a)口服5-氨基水杨酸(5-ASA)化合物，b)口服皮质类固醇，其泼尼松当量剂量等于或低于40毫克/天(mg/天)，或9mg/天的布地奈德，或5mg/天的二丙酸倍氯米松，c)用作克罗恩病的主要治疗的抗生素，d)常规免疫调节剂(即硫唑嘌呤(AZA)、6-巯基嘌呤(6-MP)或甲氨蝶呤(MTX))：参与者必须一直服用至少12周，并在基线前至少4周保持稳定剂量。患有广泛性结肠炎超过或等于(>＝)8年，或疾病局限于结肠左侧>＝12年的受试者，必须接受结肠镜检查，以评估在首次施用研究药物前1年内是否存在发育不良，或接受结肠镜检查，以评估在筛查访视时是否存在恶性肿瘤，没有恶性肿瘤的证据。受试者必须患有活动性克罗恩病，其被定义为基线克罗恩病活动指数(CDAI)评分>＝220但<＝450。
实验(部分I)：安慰剂。受试者在第0、2、4和6周时接受安慰剂。从第8周开始，在第8周出现临床反应的安慰剂治疗的受试者(克罗恩病活动指数(CDAI)相比于基线降低>＝100分，或者CDAI<150)继续从第8周到第12周每2周一次接受安慰剂。在第8周未出现临床反应的安慰剂治疗的受试者在第8周接受400mg测试化合物(本文所述的化合物)，然后从第10周到第12周每两周一次接受测试化合物。
实验(部分I)：安慰剂。测试化合物。受试者在第0周接受400毫克(mg)测试化合物，然后每两周一次接受200mg，直至第22周。
实验(部分II)：安慰剂。在第0、2、4和8周时接受安慰剂。从第12周开始，在第8周出现临床反应的安慰剂治疗的受试者(CDAI相比于基线降低>＝100分，或者CDAI<150)继续在第8、10和12周接受安慰剂。在第8周未出现临床反应的安慰剂治疗的受试者在第8周接受150mg测试化合物，然后在第10周和第12周接受75mg测试化合物。
实验(部分II)：测试化合物高剂量。在第0周时400mg测试化合物，在第2、4、8和12周时200mg。
实验(部分II)：测试化合物中剂量。在第0周时150mg测试化合物，在第2、4、8和12周时75mg。
实验(部分II)：测试化合物低剂量。在第0周时50mg测试化合物，在第2、4、8和12周时25mg。
主要结果评价指标：部分I：第8周时克罗恩病活动指数(CDAI)评分相对于基线的变化[时间范围：基线至第8周]-通过收集关于8个不同的克罗恩病相关变量的信息评估CDAI：肠外表现、腹部肿块、体重、血细胞比容、液状粪便总数、腹痛/绞痛、止泻药和/或阿片类药物的使用以及一般健康状况。参与者在7天内在日记卡上对最后4个变量进行评分。部分II：第8周时克罗恩病活动指数(CDAI)评分相对于基线的变化[时间范围：基线至第8周]-通过收集关于8个不同的克罗恩病相关变量的信息评估CDAI：肠外表现、腹部肿块、体重、血细胞比容、液状粪便总数、腹痛/绞痛、止泻药和/或阿片类药物的使用以及一般健康状况。参与者在7天内在日记卡上对最后4个变量进行评分。
次要结果评价指标：部分II：第8周时的临床缓解，通过克罗恩病活动指数衡量(CDAI<150)[时间范围：第8周]。部分II：第8周时的临床反应，通过CDAI衡量(CDAI相对于基线降低>＝100分，或者CDAI<150)[时间范围：第8周]。部分II：第8周时患者报告的结果(PRO)-2相对于基线的变化[时间范围：基线至第8周]-PRO-2评分是CDAI评分的腹痛和大便频率子评分的总和。部分II：第8周时的临床缓解，通过PRO-2衡量(PRO-2<75)[时间范围：第8周]。部分II：第8周时的临床反应，通过PRO-2衡量(PRO-2相对于基线降低>＝50分，或者PRO-2<75)[时间范围：第8周]。部分II：第12周时克罗恩病简单内窥镜评分(SES-CD)相对于基线的变化[时间范围：基线至第12周]-SES-CD评分基于跨5个回结肠节段对4个内窥镜组成部分(溃疡的存在/大小、溃疡覆盖的粘膜表面的比例、受其他任何病变影响的粘膜表面的比例以及变窄/狭窄的存在/类型)的评价。对于每个节段，每个内窥镜组成部分的评分为0到3分，总分是从所有组成部分评分的总和得出的(范围，0到56)。
实施例10：1B期临床试验
进行1B期临床试验以评价本文所述的化合物(包括IL18R1的调节剂)在患有中度至重度活动性克罗恩病的参与者中的功效，这些参与者具有包含rs3915617、rs1064448、rs1872691、rs2302712、rs3760012中的一个或多个的基因型。
实验。向rs1921622、rs2287037、rs1974675、rs2041739、rs76362690、rs2287037或rs80256362或者与其连锁不平衡(LD)的SNP或插入/缺失呈阳性的10名患者施用IL18R1调节剂。向rs1921622、rs2287037、rs1974675、rs2041739、rs76362690、rs2287037或rs80256362或者与其连锁不平衡(LD)的SNP或插入/缺失呈阴性的5-10名患者施用IL18R1调节剂。实时监测患者。采用集中准备的内窥镜检查和活检，读取者不了解治疗的时间点和终点。
入组标准：选择两组受试者：(i)具有rs1921622、rs2287037、rs1974675、rs2041739、rs76362690、rs2287037或rs80256362或者与其连锁不平衡(LD)的SNP或插入/缺失的基因型的受试者，以及(ii)缺少rs1921622、rs2287037、rs1974675、rs2041739、rs76362690、rs2287037或rs80256362或者与其连锁不平衡(LD)的SNP或插入/缺失的基因型的受试者。
主要结果评价指标：罗恩病的简单内窥镜检查评分(SESCD)、克罗恩病活动指数(CDAI)和患者报告的结果(PRO)。如果rs1921622、rs2287037、rs1974675、rs2041739、rs76362690、rs2287037或rs80256362或者与其连锁不平衡(LD)的SNP或插入/缺失基因型阳性组显示相对于基线降低至少20％，则进行2a期临床试验。
入组标准：PRO进入标准：腹痛评分为2或更高，和/或大便频率评分为4或更高。主要结果为疼痛评分为0或1，大便频率评分为3或更低，并且与基线相比没有恶化。内窥镜检查进入标准：如果累及结肠，则SESCD回肠仅在评分为4和6时进入。主要内窥镜检查结果为平均SESCD的40-50％差异。
实施例11：2A期临床试验
进行2A期临床试验以评价本文公开的化合物，例如IL18R1的调节剂，在受试者中的功效，这些受试者具有包含rs1921622、rs2287037、rs1974675、rs2041739、rs76362690、rs2287037或rs80256362或者与其连锁不平衡(LD)的SNP或插入/缺失的基因型，患有中度至重度活动性克罗恩病。
实验。向rs1921622、rs2287037、rs1974675、rs2041739、rs76362690、rs2287037或rs80256362或者与其连锁不平衡(LD)的SNP或插入/缺失呈阳性的40名患者(药物和安慰剂组)施用IL18R1调节剂或安慰剂12周。在以最高剂量治疗每组20名患者后进行期中分析，以寻找安慰剂与治疗组之间在主要结果(SESCD、CDAI和PRO相对于基线降低至少20％)方面的40-50％差异。
主要结果评价指标：罗恩病的简单内窥镜检查评分(SESCD)、克罗恩病活动指数(CDAI)和患者报告的结果(PRO)。
入组标准：PRO进入标准：腹痛评分为2或更高，和/或大便频率评分为4或更高。主要结果为疼痛评分为0或1，大便频率评分为3或更低，并且与基线相比没有恶化。内窥镜检查进入标准：如果累及结肠，则SESCD回肠仅在评分为4和6时进入。主要内窥镜检查结果为平均SESCD的40-50％差异。
实施例12.治疗炎性疾病
通过以下步骤在受试者中治疗炎性疾病，首先确定受试者的IL18R1风险基因型。任选地，受试者对某些疗法，如抗TNF、类固醇或免疫调节剂如本文公开的那些无反应，或易于无反应。从受试者获得全血样品。在标准杂交条件下，通过Illumina ImmunoArray或聚合酶链反应(PCR)，对从受试者获得的样品进行测定，以检测rs1921622、rs2287037、rs1974675、rs2041739、rs76362690、rs2287037或rs80256362或者与其连锁不平衡(LD)的SNP或插入/缺失的存在或不存在。另外，或备选地，从受试者获得肠组织样品。另外，或备选地，从受试者获得肠组织样品。根据制造商的说明，通过单分子检测(例如Simoa)对从受试者获得的样品进行测定，以检测IL18R1的存在与否。
如果在从受试者获得的样品中检测到包含rs1921622、rs2287037、rs1974675、rs2041739、rs76362690、rs2287037或rs80256362或者与其连锁不平衡(LD)的SNP或插入/缺失的IL18R1风险基因型，则确定该受试者患有中度至重度克罗恩病，或处于发展为中度至重度克罗恩病的风险中。如果确定受试者具有IL18R1风险基因型，则向该受试者施用治疗有效量的IL18R1调节剂。
实施例13：体外和体内研究
体外试剂验证：分析患者样品以确定IL18R1表达并进行初步功能分析，包括测试IL-18对IL-1、IL-6和MAPK p38磷酸化的诱导，控制IL-1beta活性。
体内验证：使用来自Jackson laboratories的IL18R1缺陷小鼠来评价疾病表型和基因表达。
实施例14.IL18R1序列
IL18R1的mRNA和蛋白质序列在表8-9中列出。
表8.IL18R1 mRNA序列
Figure BDA0003293664510001531
Figure BDA0003293664510001541
Figure BDA0003293664510001551
Figure BDA0003293664510001561
表9.IL18R1蛋白质序列
Figure BDA0003293664510001562
表10.其他序列
Figure BDA0003293664510001563
Figure BDA0003293664510001571
虽然本文已经示出并描述了本实例的优选实施方案，但对于本领域技术人员明显的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。在不脱离本公开内容的情况下，本领域技术人员将会想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实施本公开时可以采用本文所述本公开的实施方案的各种替代方案。旨在以所附权利要求书限定本公开的范围，并且由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。
另外的实施方案
1.一种治疗或预防受试者的疾病或病况的方法，该方法包括如果在从该受试者获得的样品中检测到基因型，则向该受试者施用白介素18受体1(IL18R1)活性或表达的调节剂。
2.一种降低或消除受试者中白介素18受体1(IL18R1)的活性或表达的方法，该方法包括如果在从该受试者获得的样品中检测到基因型，则向该受试者施用IL18R1的调节剂。
3.一种治疗或预防受试者的疾病或病况的方法，该方法包括：
a)从受试者获得样品；
b)检测从所述受试者获得的样品中基因型的存在或不存在；以及
c)如果在从所述受试者获得的样品中检测到所述基因型的存在，则向所述受试者施用白介素18受体1(IL18R1)活性或表达的调节剂。
4.一种降低、消除、增加或激活受试者中白介素18受体1(IL18R1)的活性或表达的方法，该方法包括：
a)从受试者获得样品；
b)检测从所述受试者获得的样品中基因型的存在或不存在；以及
c)如果在从所述受试者获得的样品中检测到所述基因型的存在，则向所述受试者施用IL18R1活性或表达的调节剂。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述基因型通过包括聚合酶链反应(PCR)、定量逆转录PCR(qPCR)、自动测序、基因型阵列或其组合的测定来检测。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18R1的激动剂或部分激动剂。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18R1的拮抗剂或部分拮抗剂。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述激动剂或部分激动剂包括抗体或抗原结合片段、肽、小分子。
9.根据权利要求6-7中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括反向激动剂。
10.根据权利要求6-7中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括正别构调节剂(PAM)。
11.根据权利要求6-7中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括负别构调节剂(NAM)。
12.根据权利要求6-7中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括与IL18R1或IL18或两者结合的小分子。
13.根据权利要求6-7中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括与IL18R1或IL18或两者结合的抗体或抗原结合片段。
14.根据权利要求6-7中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括重组IL18R1肽或重组IL18肽。
15.根据权利要求6-7中任一项所述的方法，其中所述IL18R1活性或表达的调节剂包括包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源的氨基酸序列的重组肽。
16.根据权利要求6-7中任一项所述的方法，其中所述IL18R1活性或表达的调节剂包括包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源的氨基酸序列的重组肽，并且其中所述氨基酸序列在所述肽的N末端和/或C末端截短。
17.根据权利要求6-16中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括融合物、缀合物或两者。
18.根据权利要求6-17中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18信号传导的激动剂或拮抗剂。
19.根据权利要求6-18中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18-IL18R1结合的激动剂或拮抗剂。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述基因型是纯合的或杂合的。
21.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述疾病或病况包括炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况包括炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)、肛周CD、溃疡性结肠炎(UC)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、全结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、哮喘、直肠炎、虹膜炎、肠纤维化、肺纤维化或肠纤维狭窄。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述样品包括全血、血浆、血清或活检组织。
24.根据权利要求1-23中任意一项所述的方法，其中受试者是哺乳动物。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述受试者对抗肿瘤坏死因子(TNF)疗法的诱导无反应，或在治疗期间一段时间后失去对所述抗TNF疗法的反应。
27.根据权利要求21-26中任一项所述的方法，其中所述炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病是难治性的。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述基因型包含在rs1921622、rs2287037、rs1974675、rs2041739、rs76362690、rs2287037或rs80256362处的一个或多个单核苷酸多态性(SNP)或插入/缺失，与其连锁不平衡(LD)的SNP，或其任意组合。
29.根据权利要求28所述的方法，其中rs1921622处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。
30.根据权利要求28所述的方法，其中rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些情况下，所述SNP是rs10213846，并且包含“G”或“T”等位基因。
31.根据权利要求28所述的方法，其中rs1974675处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“C”或“T”。
32.根据权利要求28所述的方法，其中rs2041739处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。
33.根据权利要求28所述的方法，其中rs76362690处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。
34.根据权利要求28所述的方法，其中rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。
35.根据权利要求28所述的方法，其中rs80256362处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。
36.根据权利要求28或29所述的方法，其中rs1921622处的插入/缺失在SEQ IDNO:1内。
37.根据权利要求28或30所述的方法，其中rs2287037处的SNP在SEQ ID NO:2内。
38.根据权利要求28或31所述的方法，其中rs1974675处的SNP在SEQ ID NO:3内。
39.根据权利要求28或32所述的方法，其中rs2041739处的SNP在SEQ ID NO:4内。
40.根据权利要求28或33所述的方法，其中rs76362690处的SNP在SEQ ID NO:5内。
41.根据权利要求28或34所述的方法，其中rs2287037处的SNP在SEQ ID NO:6内。
42.根据权利要求28或35所述的方法，其中rs80256362处的SNP在SEQ ID NO:7内。
43.根据权利要求28-42中任一项所述的方法，其中LD由至少0.80、0.85、0.90、0.95或1.0的r2值来定义。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的方法，其中如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者患有或将发展为炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)的风险相关。
45.根据权利要求1-43中任一项所述的方法，其中如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者具有或将发展为所述疾病或病况的亚临床表型的风险相关。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述亚临床表型包括狭窄性、穿透性或狭窄性和穿透性疾病表型。
47.根据权利要求1-46中任一项所述的方法，其中如通过至少约0.80、约0.85、约0.90、约0.95或约1.0的r2值所确定的，所述基因型包含一个或多个与rs1921622连锁不平衡的SNP。
48.一种诊断受试者的疾病或病况的方法，该方法包括：
a)从受试者获得样品；
b)检测从所述受试者获得的样品中基因型的存在或不存在；以及
c)如果在从所述受试者获得的样品中检测到所述基因型的存在，则诊断所述受试者的疾病或病况。
49.一种在受试者中确定受试者是否处于发展为疾病或病况的风险中的方法，该方法包括：
a)从受试者获得样品；
b)检测从所述受试者获得的样品中基因型的存在或不存在；以及
c)如果在从所述受试者获得的样品中检测到所述基因型的存在，则确定所述受试者处于发展为疾病或病况的风险中。
50.一种确定受试者是否适合用白介素18受体1(IL18R1)活性或表达调节剂治疗疾病或病况的方法，该方法包括：
a)从受试者获得样品；
b)检测从所述受试者获得的样品中基因型的存在或不存在；以及
c)如果在从所述受试者获得的样品中检测到所述基因型的存在，则确定所述受试者适合用IL18R1调节剂治疗疾病或病况。
51.根据权利要求48-50中任一项所述的方法，其中所述基因型通过包括聚合酶链反应(PCR)、定量逆转录PCR(qPCR)、自动测序、基因型阵列或其组合的测定来检测。
52.根据权利要求48-51中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用IL18R1活性或表达的调节剂。
53.根据权利要求52所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18R1的激动剂或部分激动剂。
54.根据权利要求52所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18R1的拮抗剂或部分拮抗剂。
55.根据权利要求52-54中任一项所述的方法，其中所述激动剂或部分激动剂包括抗体或抗原结合片段、肽、小分子。
56.根据权利要求52-55中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括反向激动剂。
57.根据权利要求52-56中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括正别构调节剂(PAM)。
58.根据权利要求52-56中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括负别构调节剂(NAM)。
59.根据权利要求52-58中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括与IL18R1或IL18或两者结合的小分子。
60.根据权利要求52-58中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括与IL18R1或IL18或两者结合的抗体或抗原结合片段。
61.根据权利要求52-58中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括重组IL18R1肽或重组IL18肽。
62.根据权利要求52-58中任一项所述的方法，其中所述IL18R1活性或表达的调节剂包括包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源的氨基酸序列的重组肽。
63.根据权利要求52-58中任一项所述的方法，其中所述IL18R1活性或表达的调节剂包括包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源的氨基酸序列的重组肽，并且其中所述氨基酸序列在所述肽的N末端和/或C末端截短。
64.根据权利要求52-63中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括融合物、缀合物或两者。
65.根据权利要求52-64中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18信号传导的激动剂或拮抗剂。
66.根据权利要求52-64中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18-IL18R1结合的激动剂或拮抗剂。
67.根据权利要求48-66中任一项所述的方法，其中所述基因型是纯合的或杂合的。
68.根据权利要求48-67中任一项所述的方法，其中所述疾病或病况包括炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况包括炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)、肛周CD、溃疡性结肠炎(UC)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、全结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、哮喘、直肠炎、虹膜炎、肠纤维化、肺纤维化或肠纤维狭窄。
70.根据权利要求48-69中任一项所述的方法，其中所述样品包括全血、血浆、血清或活检组织。
71.根据权利要求48-70中任意一项所述的方法，其中受试者是哺乳动物。
72.根据权利要求48-71中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
73.根据权利要求48-72中任一项所述的方法，其中所述受试者对抗肿瘤坏死因子(TNF)疗法的诱导无反应，或在治疗期间一段时间后失去对所述抗TNF疗法的反应。
74.根据权利要求86-87中任一项所述的方法，其中所述炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病是难治性的。
75.根据权利要求48-74中任一项所述的方法，其中所述基因型包含在rs1921622、rs2287037、rs1974675、rs2041739、rs76362690、rs2287037或rs80256362处的一个或多个单核苷酸多态性(SNP)或插入/缺失，与其连锁不平衡(LD)的SNP，或其任意组合。
76.根据权利要求75所述的方法，其中rs1921622处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。
77.根据权利要求75所述的方法，其中rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些情况下，所述SNP是rs10213846，并且包含“G”或“T”等位基因。
78.根据权利要求75所述的方法，其中rs1974675处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“C”或“T”。
79.根据权利要求75所述的方法，其中rs2041739处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。
80.根据权利要求75所述的方法，其中rs76362690处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。
81.根据权利要求75所述的方法，其中rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。
82.根据权利要求75所述的方法，其中rs80256362处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。
83.根据权利要求75或76所述的方法，其中rs1921622处的插入/缺失在SEQ IDNO:1内。
84.根据权利要求75或77所述的方法，其中rs2287037处的SNP在SEQ ID NO:2内。
85.根据权利要求75或78所述的方法，其中rs1974675处的SNP在SEQ ID NO:3内。
86.根据权利要求75或79所述的方法，其中rs2041739处的SNP在SEQ ID NO:4内。
87.根据权利要求75或80所述的方法，其中rs76362690处的SNP在SEQ ID NO:5内。
88.根据权利要求75或81所述的方法，其中rs2287037处的SNP在SEQ ID NO:6内。
89.根据权利要求75或82所述的方法，其中rs80256362处的SNP在SEQ ID NO:7内。
90.根据权利要求75-89中任一项所述的方法，其中LD由至少0.80、0.85、0.90、0.95或1.0的r2值来定义。
91.根据权利要求48-90中任一项所述的方法，其中如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者患有或将发展为炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)的风险相关。
92.根据权利要求48-90中任一项所述的方法，其中如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者具有或将发展为所述疾病或病况的亚临床表型的风险相关。
93.根据权利要求92所述的方法，其中所述亚临床表型包括狭窄性、穿透性、狭窄性和穿透性疾病表型。
94.根据权利要求48-93中任一项所述的方法，其中如通过至少约0.80、约0.85、约0.90、约0.95或约1.0的r2值所确定的，所述基因型包含一个或多个与rs1921622连锁不平衡的SNP。
95.一种处理或分析从受试者获得的样品的方法，该方法包括：
a)从受试者获得样品；
b)通过测序、基因型阵列和/或核酸扩增对所述样品进行测定，以产生包含对应于基因型的存在或不存在的数据的数据集；
c)在程序化的计算机中，将来自(b)的所述数据输入到经训练的算法以确定所述受试者是否处于发展为疾病或病症的风险中，其中所述经训练的算法用多个训练样品训练，并且其中所述样品独立于所述多个训练样品；以及
d)以电子方式输出包含对所述受试者的确定的报告。
96.一种处理或分析从受试者获得的样品的方法，该方法包括：
a)从受试者获得样品；
b)通过测序、基因型阵列和/或核酸扩增对所述样品进行测定，以产生包含对应于基因型的存在或不存在的数据的数据集；
c)在程序化的计算机中，将来自(b)的所述数据输入到经训练的算法以确定所述受试者适合用IL18R1激动剂治疗疾病或病症的可能性，其中所述经训练的算法用多个训练样品训练，并且其中所述样品独立于所述多个训练样品；以及
d)以电子方式输出包含对所述受试者的确定的报告。
97.根据权利要求95-96中任一项所述的方法，其中(c)包括计算多基因风险评分(PRS)，并且所述PRS包括受试者中存在的基因型内的多个风险等位基因的归一化加权总和，其权重与所述基因型与疾病或病况之间的关联的β值成比例。
98.根据权利要求95-97中任一项所述的方法，其中如果检测到基因型的不存在，则(b)的数据集进一步包含对应于替代基因型的存在或不存在的数据。
99.根据权利要求98所述的方法，其中如至少约0.8、约0.85、约0.90、约0.95或约1.0的r2值所确定的，所述替代基因型与所述不存在的基因型连锁不平衡。
100.根据权利要求95-99中任一项所述的方法，其中所述报告被配置为在电子设备的用户界面上显示所述受试者的确定。
101.根据权利要求100所述的方法，其中所述电子设备包括属于所述受试者的个人电子设备。
102.根据权利要求95-102中任一项所述的方法，其进一步包括如果所述受试者被确定处于患有或发展为所述疾病或病况的风险中，则向所述受试者施用IL18R1活性或表达的调节剂。
103.根据权利要求102所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18R1的激动剂或部分激动剂。
104.根据权利要求102所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18R1的拮抗剂或部分拮抗剂。
105.根据权利要求102-104中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括抗体或抗原结合片段、肽、小分子。
106.根据权利要求102-105中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括反向激动剂。
107.根据权利要求102-105中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括正别构调节剂(PAM)。
108.根据权利要求102-105中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括负别构调节剂(NAM)。
109.根据权利要求102-108中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括与IL18R1或IL18或两者结合的小分子。
110.根据权利要求102-108中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括与IL18R1或IL18或两者结合的抗体或抗原结合片段。
111.根据权利要求102-108中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括重组IL18R1肽或重组IL18肽。
112.根据权利要求102-108中任一项所述的方法，其中所述IL18R1活性或表达的调节剂包括包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源的氨基酸序列的重组肽。
113.根据权利要求102-108中任一项所述的方法，其中所述IL18R1活性或表达的调节剂包括包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源的氨基酸序列的重组肽，并且其中所述氨基酸序列在所述肽的N末端和/或C末端截短。
114.根据权利要求102-113中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括融合物、缀合物或两者。
115.根据权利要求102-114中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18信号传导的激动剂或拮抗剂。
116.根据权利要求102-115中任一项所述的方法，其中IL18R1活性或表达的调节剂包括IL18-IL18R1结合的激动剂或拮抗剂。
117.根据权利要求95-116中任一项所述的方法，其中所述基因型是纯合的或杂合的。
118.根据权利要求95-117中任一项所述的方法，其中所述疾病或病况包括炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况。
119.根据权利要求118所述的方法，其中所述炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况包括炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)、肛周CD、溃疡性结肠炎(UC)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、全结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、哮喘、直肠炎、虹膜炎、肠纤维化、肺纤维化或肠纤维狭窄。
120.根据权利要求95-119中任一项所述的方法，其中所述样品包括全血、血浆、血清或活检组织。
121.根据权利要求95-120中任意一项所述的方法，其中受试者是哺乳动物。
122.根据权利要求95-121中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
123.根据权利要求95-122中任一项所述的方法，其中所述受试者对抗肿瘤坏死因子(TNF)疗法的诱导无反应，或在治疗期间一段时间后失去对所述抗TNF疗法的反应。
124.根据权利要求118-123中任一项所述的方法，其中所述炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病是难治性的。
125.根据权利要求95-124中任一项所述的方法，其中所述基因型包含在rs1921622、rs2287037、rs1974675、rs2041739、rs76362690、rs2287037或rs80256362处的一个或多个单核苷酸多态性(SNP)或插入/缺失，与其连锁不平衡(LD)的SNP，或其任意组合。
126.根据权利要求125所述的方法，其中rs1921622处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。
127.根据权利要求125所述的方法，其中rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。在一些情况下，所述SNP是rs10213846，并且包含“G”或“T”等位基因。
128.根据权利要求125所述的方法，其中rs1974675处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“C”或“T”。
129.根据权利要求125所述的方法，其中rs2041739处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。
130.根据权利要求125所述的方法，其中rs76362690处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。
131.根据权利要求125所述的方法，其中rs2287037处的SNP在编码所述SNP的反向DNA链上包含“A”或“G”。
132.根据权利要求125所述的方法，其中rs80256362处的SNP在编码所述SNP的正向DNA链上包含“A”或“G”。
133.根据权利要求125或126所述的方法，其中rs1921622处的插入/缺失在SEQ IDNO:1内。
134.根据权利要求125或127所述的方法，其中rs2287037处的SNP在SEQ ID NO:2内。
135.根据权利要求125或128所述的方法，其中rs1974675处的SNP在SEQ ID NO:3内。
136.根据权利要求125或129所述的方法，其中rs2041739处的SNP在SEQ ID NO:4内。
137.根据权利要求125或130所述的方法，其中rs76362690处的SNP在SEQ ID NO:5内。
138.根据权利要求125或131所述的方法，其中rs2287037处的SNP在SEQ ID NO:6内。
139.根据权利要求125或132所述的方法，其中rs80256362处的SNP在SEQ ID NO:7内。
140.根据权利要求125-139中任一项所述的方法，其中LD由至少0.80、0.85、0.90、0.95或1.0的r2值来定义。
141.根据权利要求125-140中任一项所述的方法，其中如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者患有或将发展为炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)的风险相关。
142.根据权利要求125-141中任一项所述的方法，其中如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者具有或将发展为所述疾病或病况的亚临床表型的风险相关。
143.根据权利要求142所述的方法，其中所述亚临床表型包括狭窄性、穿透性、狭窄性和穿透性疾病表型。
144.根据权利要求125-143中任一项所述的方法，其中如通过至少约0.80、约0.85、约0.90、约0.95或约1.0的r2值所确定的，所述基因型包含一个或多个与rs1921622连锁不平衡的SNP。
145.根据权利要求125-144中任一项所述的方法，其中所述基因型包含至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个单核苷酸多态性(SNP)或插入/缺失。
146.一种用白介素18受体1(IL18R1)活性或表达的调节剂治疗有需要的受试者的方法，其中所述受试者患有中度至重度克罗恩病(CD)，并且其中所述受试者具有以存在一个或多个SNP为特征的基因型。
147.根据权利要求146所述的方法，其中所述一个或多个SNP包括表1中列出的SNP。
148.根据权利要求146所述的方法，其中所述单核苷酸多态性与狭窄相关。
149.根据权利要求148所述的方法，其中所述狭窄孤立于肠的回结肠区。
150.根据权利要求148或149所述的方法，其中所述一个或多个SNP包括表2中列出的SNP。
151.根据权利要求146所述的方法，其中所述单核苷酸多态性与受试者在回肠帕内特细胞中发生形态学缺陷的风险相关。
152.根据权利要求151所述的方法，其中所述一个或多个SNP包括表3中列出的SNP。
153.一种用白介素18受体1(IL18R1)活性或表达的调节剂治疗有需要的受试者的方法，其中所述受试者患有中度至重度炎性肠病(IBD)，并且其中所述受试者具有以存在一个或多个SNP为特征的基因型。
154.根据权利要求153所述的方法，其中所述一个或多个SNP包括表4中列出的SNP。
155.一种用白介素18受体1(IL18R1)活性或表达的调节剂治疗有需要的受试者的方法，其中所述受试者患有中度至重度溃疡性结肠炎，并且其中所述受试者具有以存在一个或多个SNP为特征的基因型。
156.根据权利要求155所述的方法，其中所述一个或多个SNP包括表5中列出的SNP。
序列表
<110> 西达-赛奈医疗中心
<120> 靶向IL18R1的、用于治疗炎性疾病的方法、系统和试剂盒
<130> 52388-751.601
<140>
<141>
<150> 62/815,223
<151> 2019-03-07
<150> 62/802,828
<151> 2019-02-08
<160> 11
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 101
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (51)..(51)
<223> a、c、t、g、未知或其他
<400> 1
acttcttaat tctgtccata agatttgaaa gaggacttaa aaattgatga nttttgttct 60
ggtagccata ggcactagct gaaatacctt aaaagtactc a 101
<210> 2
<211> 101
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (51)..(51)
<223> a、c、t、g、未知或其他
<400> 2
aaaacagatt cagccaaagc tttcaaacaa aagtgtgcct atcttatgaa ngtttaaaaa 60
tcttctggca cacagatttt taaaaaaaca acctagaaga t 101
<210> 3
<211> 103
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (53)..(53)
<223> a、c、t、g、未知或其他
<400> 3
tctgtgtgta catttccctc taccttcatt tcttcatctc tatcattgaa aantatccct 60
tttgtatccc cttccttctt agttgatttc gttcttaaaa ttt 103
<210> 4
<211> 101
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (51)..(51)
<223> a、c、t、g、未知或其他
<400> 4
taatagaccc tgaagtttcc cacatcctac tcctgagttc ctgtgaatac natatgttac 60
atggcaaaag gaacctctag gtgtgattaa attaaggatc t 101
<210> 5
<211> 101
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (51)..(51)
<223> a、c、t、g、未知或其他
<400> 5
caaaactgta acaaaattaa gaaaaagctg gttcaatgag cttagattct ntgagattaa 60
tctgaaaagg gagagtagtt atgagaagtc ttaaaaaagt g 101
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<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (51)..(51)
<223> a、c、t、g、未知或其他
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aaaacagatt cagccaaagc tttcaaacaa aagtgtgcct atcttatgaa ngtttaaaaa 60
tcttctggca cacagatttt taaaaaaaca acctagaaga t 101
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<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> 修饰的碱基
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ctctcaaatg cctcctgaat cactgggatt cctttgagga aaaaagaaaa ngccttcttt 60
ccccttttgc ctcctctgtc ctctcttcac agatgggtaa t 101
<210> 8
<211> 541
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 8
Met Asn Cys Arg Glu Leu Pro Leu Thr Leu Trp Val Leu Ile Ser Val
1 5 10 15
Ser Thr Ala Glu Ser Cys Thr Ser Arg Pro His Ile Thr Val Val Glu
20 25 30
Gly Glu Pro Phe Tyr Leu Lys His Cys Ser Cys Ser Leu Ala His Glu
35 40 45
Ile Glu Thr Thr Thr Lys Ser Trp Tyr Lys Ser Ser Gly Ser Gln Glu
50 55 60
His Val Glu Leu Asn Pro Arg Ser Ser Ser Arg Ile Ala Leu His Asp
65 70 75 80
Cys Val Leu Glu Phe Trp Pro Val Glu Leu Asn Asp Thr Gly Ser Tyr
85 90 95
Phe Phe Gln Met Lys Asn Tyr Thr Gln Lys Trp Lys Leu Asn Val Ile
100 105 110
Arg Arg Asn Lys His Ser Cys Phe Thr Glu Arg Gln Val Thr Ser Lys
115 120 125
Ile Val Glu Val Lys Lys Phe Phe Gln Ile Thr Cys Glu Asn Ser Tyr
130 135 140
Tyr Gln Thr Leu Val Asn Ser Thr Ser Leu Tyr Lys Asn Cys Lys Lys
145 150 155 160
Leu Leu Leu Glu Asn Asn Lys Asn Pro Thr Ile Lys Lys Asn Ala Glu
165 170 175
Phe Glu Asp Gln Gly Tyr Tyr Ser Cys Val His Phe Leu His His Asn
180 185 190
Gly Lys Leu Phe Asn Ile Thr Lys Thr Phe Asn Ile Thr Ile Val Glu
195 200 205
Asp Arg Ser Asn Ile Val Pro Val Leu Leu Gly Pro Lys Leu Asn His
210 215 220
Val Ala Val Glu Leu Gly Lys Asn Val Arg Leu Asn Cys Ser Ala Leu
225 230 235 240
Leu Asn Glu Glu Asp Val Ile Tyr Trp Met Phe Gly Glu Glu Asn Gly
245 250 255
Ser Asp Pro Asn Ile His Glu Glu Lys Glu Met Arg Ile Met Thr Pro
260 265 270
Glu Gly Lys Trp His Ala Ser Lys Val Leu Arg Ile Glu Asn Ile Gly
275 280 285
Glu Ser Asn Leu Asn Val Leu Tyr Asn Cys Thr Val Ala Ser Thr Gly
290 295 300
Gly Thr Asp Thr Lys Ser Phe Ile Leu Val Arg Lys Ala Asp Met Ala
305 310 315 320
Asp Ile Pro Gly His Val Phe Thr Arg Gly Met Ile Ile Ala Val Leu
325 330 335
Ile Leu Val Ala Val Val Cys Leu Val Thr Val Cys Val Ile Tyr Arg
340 345 350
Val Asp Leu Val Leu Phe Tyr Arg His Leu Thr Arg Arg Asp Glu Thr
355 360 365
Leu Thr Asp Gly Lys Thr Tyr Asp Ala Phe Val Ser Tyr Leu Lys Glu
370 375 380
Cys Arg Pro Glu Asn Gly Glu Glu His Thr Phe Ala Val Glu Ile Leu
385 390 395 400
Pro Arg Val Leu Glu Lys His Phe Gly Tyr Lys Leu Cys Ile Phe Glu
405 410 415
Arg Asp Val Val Pro Gly Gly Ala Val Val Asp Glu Ile His Ser Leu
420 425 430
Ile Glu Lys Ser Arg Arg Leu Ile Ile Val Leu Ser Lys Ser Tyr Met
435 440 445
Ser Asn Glu Val Arg Tyr Glu Leu Glu Ser Gly Leu His Glu Ala Leu
450 455 460
Val Glu Arg Lys Ile Lys Ile Ile Leu Ile Glu Phe Thr Pro Val Thr
465 470 475 480
Asp Phe Thr Phe Leu Pro Gln Ser Leu Lys Leu Leu Lys Ser His Arg
485 490 495
Val Leu Lys Trp Lys Ala Asp Lys Ser Leu Ser Tyr Asn Ser Arg Phe
500 505 510
Trp Lys Asn Leu Leu Tyr Leu Met Pro Ala Lys Thr Val Lys Pro Gly
515 520 525
Arg Asp Glu Pro Glu Val Leu Pro Val Leu Ser Glu Ser
530 535 540
<210> 9
<211> 385
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 9
Met Asn Cys Lys Lys Leu Leu Leu Glu Asn Asn Lys Asn Pro Thr Ile
1 5 10 15
Lys Lys Asn Ala Glu Phe Glu Asp Gln Gly Tyr Tyr Ser Cys Val His
20 25 30
Phe Leu His His Asn Gly Lys Leu Phe Asn Ile Thr Lys Thr Phe Asn
35 40 45
Ile Thr Ile Val Glu Asp Arg Ser Asn Ile Val Pro Val Leu Leu Gly
50 55 60
Pro Lys Leu Asn His Val Ala Val Glu Leu Gly Lys Asn Val Arg Leu
65 70 75 80
Asn Cys Ser Ala Leu Leu Asn Glu Glu Asp Val Ile Tyr Trp Met Phe
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Gly Glu Glu Asn Gly Ser Asp Pro Asn Ile His Glu Glu Lys Glu Met
100 105 110
Arg Ile Met Thr Pro Glu Gly Lys Trp His Ala Ser Lys Val Leu Arg
115 120 125
Ile Glu Asn Ile Gly Glu Ser Asn Leu Asn Val Leu Tyr Asn Cys Thr
130 135 140
Val Ala Ser Thr Gly Gly Thr Asp Thr Lys Ser Phe Ile Leu Val Arg
145 150 155 160
Lys Asp Met Ala Asp Ile Pro Gly His Val Phe Thr Arg Gly Met Ile
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Ile Ala Val Leu Ile Leu Val Ala Val Val Cys Leu Val Thr Val Cys
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Val Ile Tyr Arg Val Asp Leu Val Leu Phe Tyr Arg His Leu Thr Arg
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His Glu Ala Leu Val Glu Arg Lys Ile Lys Ile Ile Leu Ile Glu Phe
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Lys Ser His Arg Val Leu Lys Trp Lys Ala Asp Lys Ser Leu Ser Tyr
340 345 350
Asn Ser Arg Phe Trp Lys Asn Leu Leu Tyr Leu Met Pro Ala Lys Thr
355 360 365
Val Lys Pro Gly Arg Asp Glu Pro Glu Val Leu Pro Val Leu Ser Glu
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Ser
385
<210> 10
<211> 3661
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 10
tcaggaggcg gagatcgctg cttctcacct actttctgaa cttggcctcc gcagtcgcga 60
cctggcgtga aggaggagct gccgcccccg ccccagcctc ggggacgcct ctctgaagag 120
aagccatttg aagcagaatc caaaccatga attgtagaga attacccttg accctttggg 180
tgcttatatc tgtaagcact gcagaatctt gtacttcacg tccccacatt actgtggttg 240
aaggggaacc tttctatctg aaacattgct cgtgttcact tgcacatgag attgaaacaa 300
ccaccaaaag ctggtacaaa agcagtggat cacaggaaca tgtggagctg aacccaagga 360
gttcctcgag aattgctttg catgattgtg ttttggagtt ttggccagtt gagttgaatg 420
acacaggatc ttactttttc caaatgaaaa attatactca gaaatggaaa ttaaatgtca 480
tcagaagaaa taaacacagc tgtttcactg aaagacaagt aactagtaaa attgtggaag 540
ttaaaaaatt ttttcagata acctgtgaaa acagttacta tcaaacactg gtcaacagca 600
catcattgta taagaactgt aaaaagctac tactggagaa caataaaaac ccaacgataa 660
agaagaacgc cgagtttgaa gatcaggggt attactcctg cgtgcatttc cttcatcata 720
atggaaaact atttaatatc accaaaacct tcaatataac aatagtggaa gatcgcagta 780
atatagttcc ggttcttctt ggaccaaagc ttaaccatgt tgcagtggaa ttaggaaaaa 840
acgtaaggct caactgctct gctttgctga atgaagagga tgtaatttat tggatgttcg 900
gggaagaaaa tggatcggat cctaatatac atgaagagaa agaaatgaga attatgactc 960
cagaaggcaa atggcatgct tcaaaagtat tgagaattga aaatattggt gaaagcaatc 1020
taaatgtttt atataattgc actgtggcca gcacgggagg cacagacacc aaaagcttca 1080
tcttggtgag aaaagcagac atggctgata tcccaggcca cgtcttcaca agaggaatga 1140
tcatagctgt tttgatcttg gtggcagtag tgtgcctagt gactgtgtgt gtcatttata 1200
gagttgactt ggttctattt tatagacatt taacgagaag agatgaaaca ttaacagatg 1260
gaaaaacata tgatgctttt gtgtcttacc taaaagaatg ccgacctgaa aatggagagg 1320
agcacacctt tgctgtggag attttgccca gggtgttgga gaaacatttt gggtataagt 1380
tatgcatatt tgaaagggat gtagtgcctg gaggagctgt tgttgatgaa atccactcac 1440
tgatagagaa aagccgaaga ctaatcattg tcctaagtaa aagttatatg tctaatgagg 1500
tcaggtatga acttgaaagt ggactccatg aagcattggt ggaaagaaaa attaaaataa 1560
tcttaattga atttacacct gttactgact tcacattctt gccccaatca ctaaagcttt 1620
tgaaatctca cagagttctg aagtggaagg ccgataaatc tctttcttat aactcaaggt 1680
tctggaagaa ccttctttac ttaatgcctg caaaaacagt caagccaggt agagacgaac 1740
cggaagtctt gcctgttctt tccgagtctt aatcttcaga aacagtgaac gccaaaaaga 1800
actcaagata ttctggggac tgagcatatg aacctgttca taacaaaggc tgtgactcga 1860
aataattaac tttgtcaaaa tcctgctcac aatttgaaga tgaaacttgt cattaggttg 1920
gcgggaatga gactaaagat tgcgctgtgg gctgtggtca cgtgctccca gaagacctgg 1980
aattcaaaag aaatggagct attctttttc tccctctttc ataactggat gcagctgctc 2040
atactcaatc ccatattcag caagtgtgaa gctggacgtg atgcaaaata accgatgccc 2100
tacaaaaagg gcgcatcttt aagagtttta atgccagtgc ttaattcgaa tgaggggatt 2160
ttaagtgtct gaagaggcat tttctaggga ccagtgggtg actgagtaac tgaaatgctg 2220
ctttcactcc ctaacaccat ggatctggtt gtgcatagga tgtgggagga ggggctggca 2280
gggccgcctt cagaggctgc agggcctcag cctcaggatg catttaatgt atcctggcca 2340
cagttgcagc caacggttct tgaaagctcg gtaaggccct gcaacgcaga gcctgcttat 2400
gtggatctat ttatgggaac ttcttaaaag gaccccagaa tagctcttta tctttcacaa 2460
gagacacaaa ttctaattga gttaattatc tgggcctttc actttggatg ctctgaaaca 2520
tttgttgatt ttgtgtgaat gtttatatca aaatgtttgc caggttgtat tagccattga 2580
atagcaaaaa actgatagtt acttgcttgt tttttaaaaa ttacatatta aaaatgccct 2640
tggcataagg cagcatggtg tggcagttaa gagatgggct gtgcagccca tcctgagctc 2700
cagtcctgag tttgctactt acttctgtgg cctctggaac cttatccaac ctcttggtgc 2760
ttcagtttcc tcatctgtga aattagaatt tataataatt gcacctacct cccaggggta 2820
actaaatgaa taaatataat aaagtactta cagtggttcc tgacacagac tcagcactcc 2880
gtcagtgttg ccatgactat ttttattatc attattaatg attacttaga tcaattattt 2940
agcagtggac taatggaagc tacagagcag ggaagggaag cagatctagg gaggaaggca 3000
gttttgattt gaggaggttt gcacatgtag agaagcatac tggagaagca tatccagagg 3060
gcgaaagata tctctccatt gtgcatctgc ctcttttgac gttggaagac acatgtctta 3120
ctccccaaag ggagcccagc actgggagcc ttcttgatga tctcaaaaat aatagctatt 3180
caagaaaatc accaagtgac tgtgaaaccg tcagttcgga aggctggtta gaacatgtgg 3240
gagcaacatg aatgttctac aaaagtttaa agcagagatt gtttcaaatg ggtgtagtag 3300
atattactga aaaccaaaaa agagtgagat tgtcagtgta agaatgtgat ttaatgtttg 3360
tagtgcttac aattttgtgt accaactgga tgactaaaaa gagtaaaata atttaattaa 3420
tagctcatat tttatgtgtg aaaacatgtt agtgaacata tataatcaaa atagatttca 3480
ttgctattgc atagtctcta atacatagaa tgattttgct tttctctttt attatacttg 3540
ctttaaaata cttgaaatat attttgcatt aaatgcattt caagttaaat gtcttaaatg 3600
tatacattag atgtgtgttt taaaatgcat aaaacacgtt gaaatacatt aatgaaccat 3660
t 3661
<210> 11
<211> 3471
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 11
tcaggaggcg gagatcgctg cttctcacct actttctgaa cttggcctcc gcagtcgcga 60
cctggcgtga aggaggagct gccgcccccg ccccagcctc ggggacgcct ctctgaagag 120
aagccatttg aagcagaatc caaaccatga attgtagaga attacccttg accctttggg 180
tgcttatatc tgtaagcact gcagaaatta tactcagaaa tggaaattaa atgtcatcag 240
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aaaatttttt cagataacct gtgaaaacag ttactatcaa acactggtca acagcacatc 360
attgtataag ataggaccac ctatttgcag gaaaacaagc tcagggctcc actgattcta 420
cattatgaac tgtaaaaagc tactactgga gaacaataaa aacccaacga taaagaagaa 480
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tcatctgtga aattagaatt tataataatt gcacctacct cccaggggta actaaatgaa 2640
taaatataat aaagtactta cagtggttcc tgacacagac tcagcactcc gtcagtgttg 2700
ccatgactat ttttattatc attattaatg attacttaga tcaattattt agcagtggac 2760
taatggaagc tacagagcag ggaagggaag cagatctagg gaggaaggca gttttgattt 2820
gaggaggttt gcacatgtag agaagcatac tggagaagca tatccagagg gcgaaagata 2880
tctctccatt gtgcatctgc ctcttttgac gttggaagac acatgtctta ctccccaaag 2940
ggagcccagc actgggagcc ttcttgatga tctcaaaaat aatagctatt caagaaaatc 3000
accaagtgac tgtgaaaccg tcagttcgga aggctggtta gaacatgtgg gagcaacatg 3060
aatgttctac aaaagtttaa agcagagatt gtttcaaatg ggtgtagtag atattactga 3120
aaaccaaaaa agagtgagat tgtcagtgta agaatgtgat ttaatgtttg tagtgcttac 3180
aattttgtgt accaactgga tgactaaaaa gagtaaaata atttaattaa tagctcatat 3240
tttatgtgtg aaaacatgtt agtgaacata tataatcaaa atagatttca ttgctattgc 3300
atagtctcta atacatagaa tgattttgct tttctctttt attatacttg ctttaaaata 3360
cttgaaatat attttgcatt aaatgcattt caagttaaat gtcttaaatg tatacattag 3420
atgtgtgttt taaaatgcat aaaacacgtt gaaatacatt aatgaaccat t 3471

Claims (20)

1.一种治疗或预防受试者的疾病或病况的方法，该方法包括如果在从该受试者获得的样品中检测到基因型，则向该受试者施用白介素18受体1(IL18R1)活性或表达的调节剂。
2.一种治疗或预防受试者的疾病或病况的方法，该方法包括：
a.从受试者获得样品；
b.检测从所述受试者获得的样品中基因型的存在或不存在；以及
c.如果在从所述受试者获得的样品中检测到所述基因型的存在，则向所述受试者施用白介素18受体1(IL18R1)活性或表达的调节剂。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述IL18R1活性或表达的调节剂包括包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源的氨基酸序列的重组肽。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述IL18R1活性或表达的调节剂包括包含与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:9约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源的氨基酸序列的重组肽，并且其中所述氨基酸序列在所述肽的N末端和/或C末端截短。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述疾病或病况包括炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况包括炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)、肛周CD、溃疡性结肠炎(UC)、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、全结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、哮喘、直肠炎、虹膜炎、肠纤维化、肺纤维化或肠纤维狭窄。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病或病况包括IBD。
8.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述受试者对抗肿瘤坏死因子(TNF)疗法的诱导无反应，或在治疗期间一段时间后丧失对所述抗TNF疗法的反应。
9.根据权利要求5所述的方法，其中所述炎性、纤维狭窄性和/或纤维化疾病是难治性的。
10.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述基因型包含在rs76362690、rs80256362、rs1921622、rs2287037、rs1974675或rs2041739处的一个或多个单核苷酸多态性(SNP)或插入/缺失，与其连锁不平衡(LD)的SNP，或其任意组合。
11.根据权利要求10所述的方法，其包括在rs76362690处的SNP，其中rs76362690处的SNP在SEQ ID NO:5内。
12.根据权利要求10所述的方法，其包括在rs80256362处的SNP，其中rs80256362处的SNP在SEQ ID NO:7内。
13.根据权利要求10所述的方法，其包括在rs1921622处的插入/缺失，其中rs1921622处的插入/缺失在SEQ ID NO:1内。
14.根据权利要求10所述的方法，其包括在rs1974675处的SNP，其中rs1974675处的SNP在SEQ ID NO:3内。
15.根据权利要求10所述的方法，其包括在rs2041739处的SNP，其中rs2041739处的SNP在SEQ ID NO:4内。
16.根据权利要求10所述的方法，其包括在rs2287037处的SNP，其中rs2287037处的SNP在SEQ ID NO:2内。
17.根据权利要求10所述的方法，其中LD由至少0.80、0.85、0.90、0.95或1.0的r2值来定义。
18.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者患有或将发展为炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)或溃疡性结肠炎(UC)的风险相关。
19.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中如根据至多约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100的P值所确定的，所述基因型与受试者具有或将发展为所述疾病或病况的亚临床表型的风险相关。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述亚临床表型包括狭窄性、穿透性或狭窄性和穿透性疾病表型。
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