JPH06509340A - 抗菌治療方法及び組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗菌治療方法及び組成物 発明の背景 本発明は患者がクロストリジウム・ジフィシル（Ｃ１ｏｓｔ＋ｉｄｉｕｍ　ｄｉ ｌｌｉｃｉｌｅ）感染の危険がある場合に感染症を有する患者を抗菌剤で治療す るための方法に関する。

この方法は約５日間の抗菌療法の終了前に安全有効量の次サリチル酸ビスマスを 同時に経口投与することからなる。本発明はある抗菌剤及び次サリチル酸ビスマ スを含む本発明の方法に有用な組成物にも関する。

“抗生物質療法の共通認識される合併症は下痢及び／又は偽膜性全腸炎である。

これはＣ９ジフィシルによる腸内過剰増殖のせいであり、それは症状に関与する 外毒素を合成する。抗生物質療法の中止で通常治療の終了になるが、但し一部の 患者はバンコマイシン又はメトロニダゾールを要する。　”　（Ｃｅｃｉｌ　Ｔ ｅ［ｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１８ｔｈ　ＥｄＮｉｏｎ、Ｗ７ｎｇａ ｚ＋ｄｃｎ及びＳｍ１ｔｈ編集、　Ｗ、　Ｂ、　ＳｘａｎｄｅｔｓＣｏｍｐａｎ ７による著作権、１９８８；ｐＢｅ　１２３）。

レポートでは病院［ＭｃＦｘｒｌａｎｄ　ら、Ｎ＋ｇｏｃｏｍｉｚｌＡｃｑｏｉ ｓＮｉｏｎ　ｏｊ　Ｃｌｏｓ口１ｄｉｌｄｉｌｆｉｃｉｌｅ　１ｎｆｅｃｔｔｏ ｎ’（クロストリジウム・ジフィシル感染の院内獲得）。

Ｎ、Ｅｎｇｌ、１．Ｍｅｄ、、３２Ｇ（４）、ｐ！ｇｅｔ　２０４−１０（１９ ８９１）及び看護施設（Ｂｅｎｎｅｔｔ　ら、’Ｃ，ｄｉｆｌｉｃｉｌｅ　ｄｉ ａ＋ｒｈｅｘ：　Ａ　ｃｏｍｍｏｎ　−ｇｎｄ　ｏｗｅ＋ｌｏｏｋｅｄ−ｎｕｒ ｓｉｎｇ　ｈｏｍｃ　１ｎｊｅｃｔｉｏｎ’　（Ｃ，ジフイシル下痢・一般的な −及び見逃されたー看護施設感染）。

Ｇｅｒｉａｔ＋ｉｃ＋、４５（９）、ｐａｇｅｓ　７７−８７（１９９０））に おけるＣ、ジフィシルの蔓延について記載していた。抗生物質治療後におけるＣ 、ジフイシル保有看護施設患者と高死亡率との関係が観察された［Ｂｅｎｄｅ＋ ら、’Ｉｓ　Ｃｌｏｓｊｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅ　Ｅｎｄｅｍｉｃ　ｉ ｎ　Ｃｂｒｏｎｉｃ−Ｃｉｔｔ　Ｆｉｃｉｌｉｌｉｅｓ　？’（クロストリジウ ム・ジフィシルは長期介護施設に特有であるのか）、　Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ、 　Ｊｕｌｙ　５．１９８６．　ｆｌＬ　Ｉｆ−１３；ＴｈｏＩＩＩｌｓら、’Ｐ ｏ５ｊａｎｌｉｂｉｏ＋ｉｃ　Ｃｏ１ｏｎｉｚａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈＣｌｏｒｔ ＋ｉｄｉａｍ　ｄｉｌｌｉｃｉｌｅ　ｉｎ　Ｎｕｒｓｉｎｇ　Ｈｏｍｅ　Ｐａｔ ｉｅｌｓ’（看護施設患者におけるクロストリジウム・ジフイシルの抗生後コロ ニー形成）、　１．　Ａｍ、　Ｇｅ＋１ａｔｒ、　Ｓｏｃ、　、　３ｇ、　ｐａ ｇ！５４１５−４２０　（１９９Ｇ）　〕。このリサーチでは抗生後Ｃ，ジフイ シル感染が抗生物質治療単独のリスクとは別に死亡率増加と関連していると結論 付けた。Ｃ，ジフイシル感染に関する他のリサーチとしては以下がある：　Ｗｉ ｌｋｉｎｓ。

’Ｒｏｌｅ　ａｔ　Ｃ１ｏｓｔｒｉｄｉ＋ｕ＋　ｄｉｌｌｉｃｉｌｅ　Ｔｏｔｉ ｎｓ　ｉｎ　Ｄｉｓｅａｓｃ’（病気におけるクロストリジウム・ジフイシル毒 素の役割）、　Ｇａ＋　ｔ＋ｏｅｎ　ｒｅ　＋ｏｌｏｇ７．９３　（２）　、　 ｐｐ、　３８９−３９１　（１９８７）　；Ｒ７ｂｏ　ｌ　ｔら、’Ｐ＋ｏｔｅ ｉｎ−Ｌｏ＋ｉｎｇ　Ｅｎｌｅ＋ｏｐａｌｈ７　Ａｓ５ｏｃｉ＆ｔｅｄ　ｖＮｈ ＣＩｏｓｔ＋ｉｄｉｕｍ　ｄｉｌｌｉｃｉｌｅ　Ｉｎｆｃｃｔｉｏｎ’　（クロ ストリジウム・ジフィシル感染と関連したタンパク質喪失性腸疾患）。

Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ、　Ｊｕｎｅ　１７．１９８９．　Ｈ，１３５３−Ｈ２Ｓ 　；　Ｂｅｎｎｅ目　ら。

’Ｅｖｇｌａｘｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｔａｊｅ！　Ａｇｇｌｕｔｉｎａｔｉｏｎ 　Ｔｅｓ＋　ｆｏｒ　Ｃ１ｏｓｔ＋１ｄｉｕｆｆｌｄｉｆｆｉｃｉｌｅ　ｉｎ　 Ｔｗｏ　Ｎｕｒｓｉｎｇ　Ｈｏｍｅ　０ｏｔｂｔｃｘｋｓ’（２つの看護施設大 発生におけるクロストリジウム・ジフィシルに関するラテックス凝集試験の評価 １．　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ。

Ｍｉｃ＋ｏｂｉｘｌ、　２７　（５）、　ｆｉｌｌ、　８８９−８９３　（１９ ８９）“抗生物質関連下痢又は大腸炎に関して最も重要な治療決断は関連剤の中 止である。これは症状を解消することが多く、それ以上の診断試験又は療法につ いては不要である。重度又は永続的症状のある患者は解剖学的変化を明らかにす るために内視鏡検査とＣ，ジフィシル細胞毒素を検出するために大便検査をうけ ねばならない。”（Ｃｅｃｉｌ　Ｔｅｘｔｂｏｏｋ　ａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、 前掲、　ｐ、１６３２）　、　Ｃ。

ジフィシル感染に関する特別な療法には毒素を結合するためにコレスチラミン又 は病原体を抑えるために（メトロニダゾール又は好ましくはバンコマイシンのよ うな）抗菌剤を含む。

次サリチル酸ビスマスはハムスターにおいてＣ，ジフィシル大腸炎を治療する上 でその有効性について研究されたＣＣｈａｎｇ　ら、’ＥＩＩｅｃｔ　ｏｊ　８ 口ｌｌ１ｕｔｈ　５ｏｂｓａｌｉｃ７１ａｔｅ　ｏｎＣｌｏｓＨｉｄｉｕｍ　ｄ ｉｌｔｉｃｉｌｅ　Ｃｏ１１ｔｉｓ　ｉｎ　Ｈａｍｓｊｅｒｓ’　（ハムスター のクロストリジウム・ジフィシル大腸炎における次サリチル酸ビスマスの効果） 、　Ｒｅｙ、　Ｉｎｆｅｃｔ、　Ｄｉｓ、　、　１２（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ　 １）、ｐａｇｅｓ　５５７−Ｓ５８（１９９０））　ａ更に、次サリチル酸ビス マスは看護施設におけるＣ、ジフィシル下痢（Ｂｓ＋＋＋ｅｕら、　Ｇｅｒｉａ ｔｒｉｃｓ、前掲）及び子供１１ニオｉｔルｃ、シフィシルによる慢性下痢（Ｇ Ｂｂｏｓｋｉら、’Ｈｊｅｃｔ　ｏｆｂｉｓｍｕｔｈ　ｔｕｂｒａｌｉｃ７１ｘ ｔｃ　ｏｎ　ｃｈｔｏｎｉｃ　ｄｉａ＋ｒｈｅｘ　１ｎｃｈｉｌｄｈｏｏｄ：　 １ｐｕｌｉａ＋１ｎｘＢ　ｒｅｐｏｒｔ’　（幼年期の慢性下痢に関する次サリ チル酸ビスマスの効果１．　Ｂｅマ、　Ｉｎ［ｅｃｔ。

Ｄｉｓ、、１２（Ｓｕｐｐｌｅｆｆｌｅｎｌ　１）、Ｎｇｅｓ　５３６−５４０ （１９９Ｇ）　）を治療するために用いられてきた。

明らかに、Ｃ，ジフィシル感染の危険がある患者のために抗菌治療の安全性及び ／又は有効性を改善する治療方法の必要性がある。

次サリチル酸ビスマス療法が抗菌療法中に同時施行された場合にこの患者群の死 亡率に関して、抗菌療法のみをうけた類似患者に比較して有意の減少があること が本発明により意外にも発見された。更に、抗菌治療のみに関連した死亡は治療 法の開始後約５日間以内に非常に突然に起きることがあるため、約５日間の抗菌 治療の終了前に次サリチル酸ビスマスを同時に経口投与することもその目的及び 本方法にとり重要である。

このため、本発明の目的はＣ，ジフィシル感染の危険がある患者を抗菌剤で治療 するための組成物及び方法を提供することである。もう１つの目的はＣ，ジフィ シル感染の危険がある患者において抗菌治療法のうまい終了機会を改善すること である。もう１つの目的はＣ，ジフィシル感染の危険がある抗菌物質で治療され た患者の死亡率を減少させることである。

本発明のこれら及び他の目的は以下の詳細な記載から容易に明らかになるであろ う。

他で指摘されないかぎり、ここで用いられるすべてのパーセンテージ及び比率は 重量により、すべての測定は２５℃で行われた。

発明の要旨 本発明はＣ，ジフィシル感染の危険がある患者を抗菌剤で治療するための方法に 関し、その方法は感染のための抗菌治療を要するＣ、ジフィシル感染の危険があ る患者に安全有効量の抗菌剤を投与し、それと同時に約５日間の抗菌治療の終了 前に安全有効量の次サリチル酸ビスマスを経口投与することからなる。

本発明は、（ａ）上部胃腸管の感染症以外の感染症を治療するために安全でかつ 有効な量の経口投与しつる抗菌剤；　（ｂ）安全有効量の次サリチル酸ビスマス ；及び（Ｃ）経口投与に適した薬学上許容されるキャリア物質を含む、Ｃ，ジフ ィシル感染の危険がある患者を治療する上で有用な経口抗菌組成物にも関する。

本発明は感染症のための抗菌治療を要するＣ、ジフィシル感染の危険がある患者 を抗菌剤で治療するための方法に関する。この方法はこのような患者に安全有効 量の抗菌剤を投与し、それと同時に約５日間の抗菌治療の終了前に安全有効量の 次サリチル酸ビスマスを経口投与することからなる。

本発明の方法はヒトの感染症を抗菌剤で治療するために有用である。このような 感染症は典型的には上部胃腸管の感染症〔例えばへりコバフタ−・ピロリ（ｆｌ ！１ｉｃｏｂａＮｅｒ　ｐ７１ｏ＋ｉ）　、カンピロバクタ−のピロリジス（Ｃ ｇｍｐ７１ｏｂａｃｔｅ＋　ｐｙｌｏ＋１ｄｉｓ）　としても知られる；例えば ｌｌａ＋５ｈａｌｌにより１９８６年１２月３０日付で公開された欧州特許出願 公開第２０６．６２５号明細書で示されるような胃炎及び潰瘍を起こす胃の感染 症〕以外の感染症であり、好ましくは本発明には感染症の治療を含むが、胃腸管 の感染症は含まない。本発明に従い治療しつる感染症の例としては格別限定され ず、上部及び下部呼吸管感染症、敗血症と外科的創傷感染症を含めた創傷感染症 がある。

ここて用いられる“Ｃ，ジフィシル感染の危険がある患者”という用語は感染症 のための抗菌治療を要するヒト患者を意味し、この患者はＣ，ジフィシルに感染 しているか又は健全な医学的判断の範囲内でＣ，ジフィシルに感染されるように なる危険性があると思われている。

したがって、Ｃ，ジフィシル感染の危険がある患者にはＣ，ンフィシルでコロニ ー化されているとして既に診断された患者（但し、好ましくはＣ，ジフィシル下 痢を示さない）とＣ，ジフィシル感染が存在するとして知られているか又は担当 医療エキスパートにより潜在的に危険性があると合理的に考えられている環境下 における患者を含む。このような環境には病院のような施設境遇と看護施設のよ うな長期介護施設を含む。Ｃ，ジフィシルのリスクファクター及び発病率は知ら れており、（１）ＭｃＦａｒｌａｎｄ　ら、’Ｎｏｓｏｃｏｍｉ１１　Ａｃｑｕ ｉｓｉｔｉｏｎ　ｏｆＣＩｏｓｊ＋ｉｄｉｏｍ　ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ　１ｎｌｅ ｃｊｉｏｎ’、Ｎ、ＥＢＩ、Ｊ、Ｍｅｄ、、３２０ｆ４）、ｐａｇｅｓ　２０４ −ｔｏ（１９８９）　；　（２）　ＢｅｎｎｅＮ　ら。

’Ｃ，ｄｉｌｌｉｃｉｌｅ　ｄｉａ＋ｒｈ！ａ：　Ａ　ｃｏｍｍｏｎ　−■ｄ　 ｏｗｅ＋１ｏｏｋｅｄ　−ｎｕ＋ｓｉｎｇ　ｈｏｍｅ　１ｎｆｅｃｔｉｏｎ、Ｇ ｃ＋１ｘｊｒｉｃｓ、４５（９）、ｐｘｇｓｓ　７７−８７（１９９０）　；　 （３）　Ｔｂｏｍａｔ　ら、　’　Ｐｏ５ｔｉｎｔｉｂｉｏｊｉｃＣｏｌ＋＋ｎ １ｚａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　Ｃ１ｏ＋ｊｒｉｄｉｕｍ　ｄｉｆｆｉｅｉｌｅ　ｉ ｎ　ＮｕｒｓｉｎｇＨｏｍｅ　Ｐａ目ｅｎｔｓ’、　１．　Ａｍ、　Ｇｅ＋ｉａ ＋＋、　Ｓｏｃ、　、　３８．　ｐｉｅｓ　４１５−４２０Ｆ＋９９０）：及び （４）　Ｃｅｃｉｌ　Ｔｅｘｔｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、　１ＨｈＥ ｄｉｔｉｏｎ、　Ｗｙｎｇａａ＋ｄｅｎ及びＳｍＮｈ編集、　Ｗ、　Ｂ、　Ｓａ ｕｎｄｅｒｓＣｏｍｐａｎ７による著作権、　１９８ｇ、　ｐｘｇｅ＋　１２３ ．７２７．７５７及び１６３２−１６３３で更に詳細に記載されており、これら 全文献の開示は参考のためそれら全体でここに組み込まれる。

ここで用いられる“安全有効量”という用語は健全な医学的判断の範囲内におい て治療される感染症状を有意に修正する上で十分に高いが、但しく妥当な利益／ 危険比で）重篤な副作用を避ける上で十分に低い化合物又は組成物の量を意味す る。抗菌剤及び次サリチル酸ビスマスの安全有効量は治療される具体的症状、治 療される患者の年齢及び身体条件、症状の重篤度、治療の期間、他の療法の性質 、用いられる具体的抗菌剤、利用される具体的な薬学上許容されるキャリア、用 いられる投与方法と担当医の知識及び熟練に属する同様のファクターに応じて変 わる。しかしながら、抗菌剤及び次サリチル酸ビスマスの典型的投薬量は以下で も記載されている。

ここで用いられる“同時に”及び“同時”という用語は安全有効量の次サリチル 酸ビスマスが抗菌剤投与の２４時間以内に経口投与されることを意味する。前記 のように、次サリチル酸ビスマスのこの同時投与は約５日間の抗菌治療の終了前 に起こすか又は始めるべきである。

したがって、次サリチル酸ビスマス投与は抗菌治療の開始前、同時でも又は抗菌 治療の開始後であっても開始してよいが、但し約５日間の抗菌治療が終了する前 に始める。更に、同時次サリチル酸ビスマス投与は約１０日間の抗菌治療終了時 又は終了前に終えてもよいが、但し好ましくはそれは少くとも抗菌治療法の終了 を経て、典型的には約１０〜約３０日間、更に好ましくは約２〜約３週間にわた り続ける。

好ましくは、同時次サリチル酸ビスマス投与は抗菌治療法の開始前に又は更に好 ましくは開始後２日以内に始められ、少くとも抗菌治療法が終了するまで続ける 。全抗菌治療法と同時に次サリチル酸ビスマスを投与することが最も好ましい。

次サリチル酸ビスマスは公知の治療剤であり、ペブトービスモール（Ｐｅｐｊｏ −Ｂｉ…１■）〔ブロクター＆ギャンブル社（？ｏｃｔｅｒ　＆　Ｇｚｍｂｌｅ 　Ｃｏ１ｐｔｎＹ）販売〕で活性成分として長年にわたり販売されてきた。本発 明による好ましい方法では約０．２５〜約８．５ｇ／日、好ましくは約０．５〜 約５ｇ／日、最も好ましくは約１〜約３ｇ／日の次サリチル酸ビスマスを投与す る。１日約１〜約１０回にわたり約０．２５〜約１゜５ｇ／回が好ましい；１日 約２〜約８回にわたり次サリチル酸ビスマス約０．５〜約１．１ｇ／回を投与す ることが更に好ましい；１日４回にわたり次サリチル酸ビスマス約０．５〜約１ ．１［／回が最も好ましい。

本発明による次サリチル酸ビスマスの投与は経口投与により、液体、懸濁液、咀 噌錠剤、唖下カプセル、唖下カブレット等を含めてどのような形によってもよい 。本発明の方法にとり有用な好ましい次サリチル酸ビスマス含有組成物は約１． ７５〜約３．５％の次サリチル酸ビスマスを含んだ液体形である。このような組 成物は典型的にはケイ酸マグネシウムアルミニウム〔例えば、Ｒ３Ｔ、パンダー ビルト社（Ｒ，Ｔ、　ＶｘｎｄｅｒｂｉＮ　ＣｏｍｐａＢ、　Ｉｎｃ、　）から 販売されるビーガム（Ｖｅｅｇ■■）〕、サリチル酸メチル、サリチル酸ナトリ ウム、サリチル酸及び／又はメチルセルロース〔例えば、ペプトービスモール■ 液及び最大強度ペプトービスモール（Ｍ！ｘｉＩｌｌｏｍ　Ｓｌ＋ｅ＋＋ｇｔｈ 　Ｐ＊ｐｔｏ−を含む。次サリチル酸ビスマス含有医薬組成物及びそれらの製造 方法も１９８９年１月３１日付で発行された（：ｏｗｅｎｅ７の米国特許第４， ８０１．４５４号；　１９９０年７月１０日付で発行されたＣｏマｅｎｅ７らの 米国特許第４゜９４０．６９５号；１９９１年５月７日付で発行された５Ｈｎｔ ｒらの米国特許第５，０１３，５６０号明細書で詳細に記載されており、これら 全特許明細書の開示は参考のためそれら全体でここに組み込まれる。

ここで有用な抗菌剤は本方法が有用であって同時次サリチル酸ビスマス投与と適 合する感染疾患を治療する上で安全かつ有効なものである。胃腸管の感染症以外 の感染症を治療するために投与される抗菌剤が更に好ましい。

したがつて、様々な抗菌剤がこの発明で有用である。

ここで用いられる“抗菌剤”という用語は、この発明のプロセスで用いられたと きにヒト用に安全であってかつこの発明のプロセスで用いられた場合に治療が望 まれる微生物を殺すか又はその増殖を実質上阻止する上で有効である、あらゆる 天然、合成もしくは半合成化合物もしくは組成物又はその混合物に関する。抗生 物質はここで有用な好ましい抗菌剤に属する。このような抗生物質は一般的に化 学組成によって下記基本群に分類できる：ゲンタマイシン、ネオマイシン、カナ マイシン及びストレプトマイシンのようなアミノグリコシド類；エリスロマイシ ン、クリンダマイシン及びリフアンピンのようなマクロライド類；ペニシリンＧ １ペニシリンｖ１アンピシリン及びアモキシシリンのようなペニシリン類；バシ トラシン及びポリミキシンのようなポリペプチド類；テトラサイクリン、クロル テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン及びドキシサイクリンのようなテト ラサイクリン類；セファレキシン、セファクロル及びセファロチンのようなセフ ァロスポリン類；クロラムフェニコールのような様々な抗生物質。これらの抗生 物質は４通りのうち１つ、即ち細胞壁合成の阻害、細胞壁透過性の変化、タンパ ク質合成の阻害又は核酸合成の阻害により機能すると一般的に言うことができる 。

ここで有用な他の抗菌剤としてはスルホンアミド類；ニトロフラゾン、ニトロフ ラントイン及びフロゾリドンのようなニトロフラン類ニジプロフロキサシン及び ノルフロキサシンのようなフルオロキノロン類；メトロニダゾール、チニダゾー ル及びニモラゾールがある。ここで有用なものに属する抗菌剤は参考のためここ に組み込まれる下記文献で記載されている：　Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’　ｓＰｈｘ ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　（ＩＨｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ　１９ ７５）；Ｆ、Ｈ。

Ｍｅｙｅｒｒら、Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｘｌ　Ｐｈａ＋ｍｓｃｏｌｏ ｇ＜７＋ｈ　ｅｄｔｊｉｏｎ　１９８０）：Ｇａｄｄａｍ’ｓ　Ｐｈａｔｍｘｃ ｏｌｏｇ７（ｌｌｌｈ　ｅｄＮｉｏａ　１９７８）　；＾、Ｇｏｏｄｍｔｎ、＾ 、　Ｇ、　Ｇｏｏｄｍｓｎ　及びり、　Ｓ。

Ｇｉｌｍｔｎ、Ｔｈｅ　Ｐｈｘｒ＋ｕｃｏｌｏｇｉｃｇｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ　 Ｔｌ５ｔｚｐｅｕｊｉｃｓ（６１ｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ　１９８Ｇ）、これら抗菌 剤のいずれであっても用いてよいが、ペニシリン、エリスロマイシン、ドキシサ イクリン、メトロニダゾール、チニダゾール、クリンダマイシン、アモキシシリ ン、アンピシリン、セファクロル、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン及び ニトロフラントインが本発明で使用上好ましい抗菌剤に属する。

上記のように、本発明の方法で用いられる抗菌剤の具体的な好ましい量及び治療 の期間は、他のファクターに加えて、用いられる具体的な抗菌剤及びその薬理に 依存する。しかしながら、一般的には、テトラサイクリン類は約１００〜約２０ ００　ｍｇ／日のレベルで投与されることが好ましい。（エリスロマイシンのよ うな）マクロライド類は約１０００〜約４０００ｍｇ／日のレベルで投与される ことが好ましい。ペニシリン類は約５００〜約３０００ωｇ／日のレベルで投与 されることが好ましい。

（ネオマイシンのような）アミノグリコシド類は約１００〜約８０００　ｍｇ／ 日のレベルで投与されることが好ましい。にトロフラントインのような）ニトロ フラン類は約１００〜約８００　ｍｇ／日のレベルで投与されることが好ましい 。好ましくは、メトロニダゾールは約５００〜約２０００ｍｇ／日のレベルで投 与される。

２剤がほぼ同時に投薬された場合に次サリチル酸ビスマスと適合しないことが知 られているテトラサイクリンのような抗菌剤は不適合を避けるため健全な医学的 判断を用いて投与されるべきであり、次サリチル酸ビスマスとの同時投与に適し ない抗菌剤は本発明によると有用でない。例えば、Ｃ，Ｄ、　Ｅｒ１ｃｓｓｏｎ ら、’ＩｎＮｕｅｎｃｅ　ｏｌＳａｂｓａｌｉｃ７１ａｔｅ　Ｂ１５ＩＩｎ＋ｂ 　ｏｎ　Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｄｏｘ２ｃ！ｃｌｉｎｅ”（ドキシサイ クリンの吸収に関する次サリチル酸ビスマスの影響１．２４７．　Ｊ、　ｏｆ　 ＡｍｃＮｃｘｎ　Ｍｅｄ：ｃｚｌ＾５ｓａｃ、　２２６６（１９８２１参照。こ のため、次サリチル酸ビスマスとの有害な相互作用をうけやすい抗菌剤について はこのような相互作用を最少に抑制する方法で、即ち胃内において抗菌剤及び次 サリチル酸ビスマスの同時存在を最少に抑制することで投与することが好ましい 。このような方法としては以下の１種以上、投薬が少くとも（好ましくは）２時 間前された各化合物又は組成物の別々な投与による次サリチル酸ビスマス及び抗 菌剤の時差的な経口投薬；腸溶形をした抗菌剤の経口投与、即ち胃内で抗菌剤の 溶解を妨げる抗菌剤のコーティング；非経口、例えば静脈内又は筋肉内注射によ る抗菌剤の投与がある。

確認された感染症を治療する場合、抗菌剤の投与は投与される具体的な抗菌剤、 感染部位、１日当たりで投与される抗菌剤の量、何らかの有害な副作用の存在、 （もしあるとすれば）抗菌剤と次サリチル酸ビスマスとの相互作用に関して一般 的に認識されるいかなる経路によってもよい。したがって、様々な投与様式とし ては限定されず、経口、経皮、経粘膜、舌下、筋肉内、静脈内、腹腔内及び皮下 投与と局所適用がある。

抗菌組成物： 本発明は本発明に従いＣ，ジフィシル感染の危険がある患者を治療する上で有用 な経口抗菌組成物にも関する。

これらの組成物は（１）上部胃腸管の感染症以外の感染症を治療するために安全 でかつ有効な量の経口投与しうる抗菌剤（胃腸管の感染症以外の感染症を治療す る上で有用である安全でかつ有効な量の経口投与しうる抗菌剤が更に好ましい） ；　（２）安全有効量の次サリチル酸ビスマス：及び（３）経口投与に適した薬 学上許容されるキャリア物質を含む。本発明による組成物は液体、懸濁液、カプ セル、錠剤、咀噌錠剤、カブレット等を含めていかなる形であってもよい。

ここで用いられる１薬学上許容されるキャリア物質”という用語はヒトへの経口 投与に適した１種以上の適合性固体又は液体フィラー希釈剤又は封入物質を意味 する。

ここで用いられる“適合性”という用語は、通常の使用状況下で医薬組成物の薬 学的効力を実質的に減少させる相互作用がないように、医薬組成物の諸成分が抗 菌剤及び次サリチル酸ビスマスと並びに互いに混合されうろことを意味する。薬 学上許容されるキャリア物質は勿論治療されるヒト患者への投与にそれらを適さ せる上で十分に高い純度及び十分に低い毒性でなければならない。

薬学上許容されるキャリア物質として有用である物質の一部の例はラクトース、 グルコース及びスクロースのような糖；コーンスターチ及びポテトスターチのよ うなデンプン；セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセ ルロース、メチルセルロース、酢酸セルロースのようなその誘導体；粉末トラガ カント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム； ケイ酸マグネシウムアルミニウム；硫酸カルシウム；ピーナツ油、綿実油、ゴマ 油、オリーブ油、コーン油及びテオブロマ油のような植物油；プロピレングリコ ール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールの ようなポリオール；寒天、アルギン酸：水及び／又はエタノールと医薬処方に用 いられる他の無毒性適合物質である。ラウリル硫酸ナトリウムのような保湿剤及 び滑沢剤と着色剤、香味剤、賦形剤、打錠剤、安定剤、酸化防止剤及び保存剤も 存在できる。他の適合性医薬添加剤及び活性剤も本発明の組成物で使用上薬学上 許容されるキャリア物質の中に含めてよい。

本組成物で用いられる薬学上許容されるキャリアの選択は基本的には組成物の形 により決定される。好ましい形は液体、懸濁液、カプセル、錠剤等である。経口 投与層剤形の製°造に適した薬学上許容されるキャリア物質は当業界で周知であ る。それらの選択は本発明の目的にとり重要でない味、コスト、貯蔵安定性等の ような二次的考慮事項に依存しており、当業者により困難せずに行える。

本発明の組成物で用いられる薬学上許容されるキャリア物質は投薬関係にとり実 用的なサイズを与えるために十分な濃度で用いられる。薬学上許容されるキャリ ア物質は全体として本発明の医薬組成物の約０．１〜約９９．８重量％である。

本組成物で有用な“経口投与しうる抗菌剤”とは、確認された感染症を治療する ために経口投与された場合に安全かつ有効である、前記において詳細に記載した ようなものである。抗菌剤は本発明の抗菌組成物の約０．　１〜約９９．８重量 ％であって、典型的には上部胃腸管の感染症以外の感染症を治療するために安全 でかつ有効な約１ｍｇ〜約２ｇ／回である。更に、次サリチル酸ビスマスは本発 明の抗菌組成物の約０，１〜約９９．８重量％であって、典型的には約０．２５ 〜約１．５ｇ／回である。

下記例は本発明の範囲内に属する態様について更に記載及び説明している。例は 単に説明目的で示されており、本発明の制限として解釈されるべきでなく、その 多くのバリエーションがその精神及び範囲から逸脱せずに可能である。

豊 呼吸管感染症にかかり、Ｃ，ジフィシル感染に対するこの患者のリスクを更に増 加させることがしられた施設にいる年長看護施設患者は下記のように治療される 。

１０日間の経口投与アモキシシリン（５００ａｇ；１日３回）及びそれと同時に 同じ＜１０日間、その後引き続き全部で３週間の経口投与次サリチル酸ビスマス （５２５ｍｇＨ１日４回；ブロクター＆ギャンブル社から販売されるペプトービ スモール［株］液）。治療クールは感染症の消失で終える。

国際調査報告 国際調査報告　。５，２゜５８４８ フロントページの続き （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ。

ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ 、ＳＤ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．Ｃ．ジフィシル感染の危険がある患者の抗菌剤での治療用の薬剤の製造に関 する次サリチル酸ビスマスの用法であって、 該治療が、感染症のための抗菌治療を要するＣ．ジフィシル感染の危険がある患 者に安全有効量の抗菌剤を投与し、それと同時に５日間の抗菌治療の終了前に安 全有効量の次サリチル酸ビスマスを経口投与することからなる用法。 ２．Ｃ．ジフィシル感染の危険がある患者の抗菌剤での治療用の薬剤の製造に関 する次サリチル酸ビスマスの用法であって、 該治療が、胃腸管の感染症以外の感染症を治療するために、Ｃ．ジフィシル感染 の危険がある患者に安全有効量の抗菌剤を投与し、それと同時に５日間の抗菌治 療の終了前に安全有効量の次サリチル酸ビスマスを経口投与することからなる用 法。 ３．次サリチル酸ビスマスが抗菌治療の開始後２日以内に同時投与される、請求 項１又は２に記載の次サリチル酸ビスマスの用法。 ４．次サリチル酸ビスマスが少くとも抗菌治療が終わるまで同時投与される、請 求項１〜３のいずれか一項に記載の次サリチル酸ビスマスの用法。 ５．抗菌剤がアミノグリコシド類、マクロライド類、ペニシリン頬、ポリペプチ ド類、テトラサイクリン類、セファロスポリン類、クロラムフェニコール、スル ホンアミド類、ニトロフラン類、フルオロキノロン類、メトロニダゾール、チニ ダゾール、ニモラゾール及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項 １〜４のいずれか一項に記載の次サリチル酸ビスマスの用法。 ６．抗菌剤がペニシリン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、メトロニダゾ ール、チニダゾール、クリンダマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、セフ ァクロル、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、ニトロフラントイン及びそ れらの混合物から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の次サリチル 酸ビスマスの用法。 ７．次サリチル酸ビスマスが１０〜３０日間にわたり０．２５〜８．５ｇ／日の 量で投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の次サリチル酸ビスマスの 用法。 ８．次サリチル酸ビスマスが２〜３週間にわたり投与される、請求項１〜７のい ずれか一項に記載の次サリチル酸ビスマスの用法。 ９，（ａ）上部胃腸管の感染症以外の感染症を治療するために安全でかつ有効な 量の経口投与しうる抗菌剤；（ｂ）安全有効量の次サリチル酸ビスマス；及び（ ｃ）経口投与に適した薬学上許容されるキャリア物質を含む経口抗菌組成物。 １０．０．２５〜１．５９ｇ／回の次サリチル酸ビスマスを含む、請求項９に記 載の経口抗菌組成物。 １１．単位剤形である、請求項９又は１０に記載の経口抗菌組成物。 １２．Ｃ．ジフィシル感染の危険がある患者を抗菌剤で治療するための方法であ って、 該方法が、感染症のための抗菌治療を要するＣ．ジフィシル感染の危険がある患 者に安全有効量の抗菌剤を投与し、それと同時に約５日間の抗菌治療の終了前に 安全有効量の次サリチル酸ビスマスを経口投与することからなる方法。 １３．次サリチル酸ビスマスが抗菌治療の開始後２日以内に同時投与される、請 求項１２に記載の方法。 １４．次サリチル酸ビスマスが少くとも抗菌治療が終わるまで同時投与される、 請求項１３に記載の方法。 １５．抗菌剤がアミノグリコシド類、マクロライド類、ペニシリン類、ポリペプ チド類、テトラサイクリン類、セファロスポリン類、クロラムフエニコール、ス ルホンアミド類、ニトロフラン類、フルオロキノロン類、メトロニダゾール、チ ニダゾール、ニモラゾール及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求 項１２に記載の方法。 １６．抗菌剤がペニシリン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、メトロニダ ゾール、チニダゾール、クリンダマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、セ ファクロル、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、ニトロフラントイン及び それらの混合物から選択される、請求項１５に記載の方法。 １７．次サリチル酸ビスマスが約１０〜約３０日間にわたり約０．２５〜約８． ５ｇ／日の量で投与される、請求項１３に記載の方法。 １８．次サリチル酸ビスマスが約０．５〜約５ｇ／日の量で投与される、請求項 １５に記載の方法。 １９．Ｃ．ジフィシル感染の危険がある患者を抗菌剤で治療するための方法であ って、 該方法が、胃腸管の感染症以外の感染症を治療するために、Ｃ．ジフィシル感染 の危険がある患者に安全有効量の抗菌剤を投与し、それと同時に約５日間の抗菌 治療の終了前に安全有効量の次サリチル酸ビスマスを経口投与することからなる 方法。 ２０．抗菌剤がアミノグリコシド類、マクロライド類、ペニシリン類、ポリペプ チド類、テトラサイクリン類、セファロスポリン類、クロラムフェニコール、ス ルホンアミド類、ニトロフラン類、フルオロキノロン類、メトロニダゾール、チ ニダゾール、ニモラゾール及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求 項１９に記載の方法。 ２１．次サリチル酸ビスマスが抗菌治療の開始後２日以内に約０．２５〜約８． ５ｇ／日の量で同時投与される、請求項１９に記載の方法。 ２２．次サリチル酸ビスマスが少くとも抗菌治療が終わるまで同時投与される、 請求項２１に記載の方法。 ２３．抗菌剤がペニシリン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、メトロニダ ゾール、チニダゾール、クリンダマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、セ ファクロル、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、ニトロフラントイン及び それらの混合物からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。 ２４．治療される患者が上部呼吸管感染症、下部呼吸管感染症、敗血症又は創傷 感染症を有する患者から選択され、抗菌剤がこれら感染症の１種以上を治療する ために安全有効な量で投与される、請求項１９に記載の方法。 ２５．次サリチル酸ビスマスが約２〜約３週間にわたり投与される、請求項２１ に記載の方法。