JPH06508635A - ヘリコバクター ピロリ細菌性胃炎の処理方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 へりコバフタ−ピロリ細菌性胃炎の処理方法発明の分野 本発明は十二指腸及び胃潰瘍並びに慢性胃炎の阻止及び処理方法、及びより特定 には、細菌、へりコバク　−　ピロ！、Ｌ　（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ肛圏ｎ ）（これまで、カムピロバク　−　ピロ１　（伽ｙｐ　Ｉｏｂａｃｔｅｒ−肛旦 旺）と称する）を根絶するために、それらの疾患において病因性役割を演じると 思われる、ミノサイクリンとして通常知られている化合物（４Ｓ−Ｃ４ａ、４ａ ａ、５ａα、１２ａｃｒ））−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ 、５．５ａ、６，１１．１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テト ラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナプタセネカルボキシミドー塩酸塩の 使用に関する。

発明の背景 潰瘍のような又は胃酸過多症候を有する患者は、胃による酸分泌の速度を遅める 、確立された抗−潰瘍薬物様Ｔａｇａｍｅｔ（Ｒ）　（シメチジン）又はＺａｎ 　ｔａｃ　（Ｒ）　（ラニチジン塩酸塩）により処理され得る。標準の抗−潰瘍 薬物法に基づいて１週間、維持された患者は一般的に相当に急速且つ好ましい応 答を示したが、しかし連続した投与を伴わなければ、患者はすぐに、それらの症 状の再発を有する。患者はまた、胃の内層を被覆し、そして／又は酸度を減じる 液体又は錠剤制酸薬により処理され得る。それらの方法は単に緩和的である。進 行しない患者の場合、手術が必要とされる。

現在、時々、細菌へりコバク　−　ピロリは、十二指腸及び胃潰瘍の両者の進行 において、及び慢性胃炎において病因性役割を演しることが推測されている。特 に、オーストラリア人の研究者は、ヘリコバフタ−ピロリ微生物が胃の内層間に 及び胃酸の腐蝕効果から胃内層を保護する保護粘膜下に生存し、そして増殖する 仮説を立てた。Ｌａｎｃｅｔ、１９８３　；第１巻、１２７３〜５ページ；　Ｌ ａｎｃｅｔ、　１９８４　；第１巻、１３１１〜５ページを参照のこと。

胃における細菌は典型的には、胃をおおう細胞により分泌される酸により殺され る。同様に、へ冨コバク　−　ピロリに関しては、胃の内層は、へ１コバク　− 　ピロｉ細菌が存在し、そして感染を引き起こすことを意味する。応答して、胃 の内層細胞は、へりコバクツ−ニー」六三」−細菌を殺害しようとする試みのた めに胃酸の生成を高める。しかしながら、粘膜とヘリコバフタ−ピロリが生存す る胃内層との間の領域は、積層する保護胃粘膜のために酸が侵入するのに困難な 領域である。

従って、細菌に応答して生成される酸は胃から下流に流れ、そして胃又は十二指 腸潰瘍を引き起こす。へりコバク　−　ピロリ細菌により直接的に感染される胃 の領域はまた潰瘍化を進行せしめることがまた可能である。

研究者は、慢性原性胃炎及び胃及び十二指腸潰瘍の存在、及び二１コバク　−　 ピロリ胃感染の間に関連性を確立した。慢性胃炎を有する患者からの生検検体の ７０％〜８５％が、この生物に対して陽性であった。

しかしながら、既知の方法によりその生物を処理する試みは、無効果であること がわかった。１９８５年、Ｌａｎｇｅｎｂｅｒｇなどは、胃の内層からへりコバ フタ−ピロリ生物を排除する試みを報告した。感染された患者へのビスマスの投 与は症状の低減をもたらすことが見出され、そして内視鏡試験は、８週間までの 間、ビスマス投与された１８人の患者のうち１１人にへりコバク　−　ピロリ生 物の存在を検出しなかった、抗生物質アモキシシリンは、４週間、処理された８ 人の患者のうち７人にヘリコバフタ−胃生物の数を減じることが見出された。し かしながら、３人のビスマス及びアモキシシリン処理された個々の患者は、それ らの治療の完結の後、４〜１３週間の研究の後、胃内層上にへ１コバ　−　ピロ １生物を有することが見出された。へ１コバク　−　ピロリの他の菌株による続 く細菌感染が可能性として排除される（Ｌａｎｇｅｎｂｅｒｇ、　Ｒａｕｗｓな ど、）、カムピロバク−ｔｏｏｌの病原性役割は、それらの生物を排除する試み による研究である。　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｔｈ１ｒｄ　Ｉ ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｗｏｒｋｓｈｏｐｏｎ　Ｃａｎ　Ｉｏｂａｃｔｅｒ 　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓにおける摘要９８、Ｐｅａｒｓｏｎなど、Ｐｕｂｌｉｃ 　Ｈｅａｌｔｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　５ｅｒｖｉｃｅ、１９８５．１６５〜 ６６ページを参照のこと。

他の抗生物質、たとえばチニダゾール及びドキシサイクリンと共にビスマスによ る実験は、同様に無効果であった。

実際、研究は、標準の抗生物質処理の完結でへりコバフタ−ピＵについて負の内 視鏡的培養物を示す大多数の患者は、処理の完結後、４週間以内で正のヘリコバ フタ−ピロリ培養物を有することが見出されたことを示した。従って、それらの 患者は、攻撃的な生物の根絶を伴わないで、その処理により抑制されるそれらの 皿コバク　−　ピロ１怒染を有したように思える０種々の抗細菌方法が緩和方法 のみよりも慢性胃炎及び胃及び十二指腸潰瘍の処理においてより好結果をもたら すが、種々の研究に使用される既知の抗細菌処理は、４週間以上続くヘリコバフ タ−ピロリの根絶の信頼できる高率をもたらすのには、はとんど機能しなかった 。

このようにへ言コバク　−　ピロリ生物を確実には根絶し得ない抗生物質の機能 停止は、胃内層と胃保護粘膜との間の空間を適切に侵入することの、はとんどの 経口投与された抗生物質の不能性による。この機能停止は、へ１コバク　−　ピ ロ盲生物の抗生物質性抑制（但し、根絶ではない）を説明する。

実際、研究者は、胃のへりコバク　−　ピロ１感染を処理するためへの通常の抗 生物質の使用が結局はとんど１００％の再発割合に関与していることを示してい る。Ｃｚｉｎｎ　ａｎｄ　５ｐｅｃｋ、シＩ且ムユＬし山ば一肛包■：　ａ　ｎ ｅｗ　ｐａｔｈｏｇｅｎ、Ｊ、Ｐｅｄｓ、１９８９　；　１４４　：　６７０〜 ６７２を参照のこと。

従って、既知方法によれば、抗生物質及び化学的処理は単に緩和的である。へ！ コバク　−　ピロ！感染に対するより好結果をもたらす処理を生成するのに有効 な量で胃粘膜下の空間を侵入できる抗生物質を見出すことが所望される。

発明の利点及び要約 本発明の利点は、へりコバフタ−ピロリの存在に関連する、十二指腸及び胃潰瘍 、及び慢性胃炎の両者のための新規且つ効果的な処理を提供することである。

本発明のもう１つの利点は、既知の処理方法よりも、より持続性があり、且つよ り安価である、へ！コバク　−　ピロ１感染の処理方法を提供することである。

本発明は、有効量の（４Ｓ−Ｃ４ａ、４ａｃｘ、５ａα、１２ａα））＝４．７ −ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ、５．５ａ、６゜１１、１２ａ−オク タヒドロ−３−１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ− ２−ナプタセネカルボキシミドー塩酸塩を投与することを含んで成る、十二指腸 及び胃潰瘍及び慢性胃炎の阻止及び処理方法を提供する。

本発明はまた、有効量の（４Ｓ−（４ｃｒ、４ａα、５ａα、１２ａα））−４ ，７−ビス（ジメチルアミノ）　１，４．４ａ、５ａ。

６、１１．１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキジ −１，１１−ジオキソ−２−ナブタセネカルボキシミドー塩酸塩を経口投与する ことを含んで成る、胃内層のヘリコバフタ−ピロリ細菌感染を処理するための方 法を提供する。

本発明はさらに、有効量の（４Ｓ−（４α、４ａα、５ａα。

１２ａα））−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ、５゜５　ａ、 ６．１１．１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ −１，１１−ジオキソ−２−ナブタセネカルボキシミドー塩酸塩により胃疾患、 たとえば十二指腸潰瘍を処理するための方法を提供する。

本発明はさらに、有効量の［４Ｓ−（４α、４ａα、５ａα。

１２ａα））−４，７−ビス（ジメチルアミノ）　−１，４，４ａ、５゜５ａ、 ６．１１．１２ａ−オクタヒトｏ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ −１，１１−ジオキソ−２−ナブタセネカルボキシミドー塩酸塩により胃疾患、 たとえば消化性潰瘍を処理するための方法を提供する。

本発明はさらに、有効量の（４Ｓ−（４α、４ａα、５ａα。

１２ａα））−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ、５゜５ａ、６ ．１１．１２ａ−オクタヒトＯ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ− １，１１−ジオキソ−２−ナブタセネカルボキシミドー塩酸塩により胃疾患、た とえば慢性胃炎を処理するための方法を提供する。

本発明はさらに、有効量の（４Ｓ−（４α、４ａα、５ａα。

１２ａα））−４，７−ビス（ジメチルアミノ）　−１，４，４ａ、５゜５ａ、 ６．１１．１２ａ−オクタヒトＯ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ 　−　ピロリを制御するための方法を提供する。

次の臨床試験はさらに本発明を例示するが、しかし本発明の範囲を制限するもの ではない。

皇床試豆少王段 ミノサイクリン（たとえば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅ ｎｃｅ、１１６９−７０ページ、第４４版、１９９０に記載される、Ｌｅｄｅｒ ｌｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＰｅａｒｌＲ４ｖｅｒ、ＮＪ　１０９６５か ら５０■用量での経口懸濁液として又は５０■又は１００■の用量で入手できる Ｍｉｎｏｃｉｎ　（Ｒ）錠剤又はカプセル）を、胃及び十二指腸潰瘍、及び慢性 胃炎の典型的な症状を有する４２人の患者に経口投与した。患者のうち２７人が 、確定された抗潰瘍薬物、たとえばＴａｇａａ＋ｅｔ（Ｒ）又はＺａｎｔａｃ（ Ｒ）による標準の方法に従って、初めに１週間、処理された。それらの抗潰瘍薬 物への応答は通常、相当に急速且つ劇的であるので、Ｔａｇａｍｅｔ（Ｒ）又は Ｚａｎ　ｔａｃ　（Ｒ）に応答しての潰瘍症状の緩和が、慢性胃炎、胃潰瘍又は 十二指腸潰瘍のいづれかが存在する臨床的疑念を確認するために使用された。ミ ノサイタリン治療の開始の前、前記抗潰瘍薬物方法を停止した。

１３人の患者は、３週間にわたって毎日４回、５０■のミノサイクリンを経口投 与された。患者のち７人は、問題、たとえば逆流性食道炎又は症候性裂孔ヘルニ アの同時存在により併発されていない、ユリコバク　−　ピロリ感染のみの最終 診断を有した。患者のうち９人は、初期においてそれらの上部胃腸症状の完全な 消散を有した。

ミノサイタリン治療の停止の後４通口に試験される場合、９人の患者のうち８人 が症状の再発を有さす、そしてヘリコバク　−　ピロユ胃感染に関与する低強度 の過反応性腸音と対照して正常な腸音を示し、上部腹部圧痛を示さなかった。症 状の再発を有さない８人の患者のうち、６人は企ユＩ’：ＪＲ／）　−−−く！ 」−感染のみを有した。従りて、３週間の治療は、既知の方法による高い失敗率 にもかかわらず、この感染のみの診断を有する患者の７５％に、併発されていな いへりコハク　−　ピロ１感染の排除において効果的であるように思える。

試豆Ｉ ２０人の患者が、２週間にわたって、１日４度、５０■のミノサイクリンを経口 投与された。その患者のうち１４人が、問題、たとえば逆流性食道炎又は症候性 裏孔ヘルニアの同時存在により併発されていない、へＩコハク　−　ピロｌ感染 のみの最終診断を有した。患者の１７人が初期においてそれらの上部胃腸症状の 完全な消散を有した。

ミノサイクリン治療の停止の後、４週目に試験される場合、１７人の患者のうち １５人が、症状の再発を有さなかった。それらの１５人の患者のうち、１４人が へ１コバク　−　ピロリ感染のみを有した。従って、２週間の治療は、感染のみ を有する患者の１００％に、併発されていないへＩコハク　−　ピロｌ感染の排 除において効果的であるように思える。

跋辰主 ９人の患者が、１週間にわたって１日４度、５０■のミノサイクリンを経口投与 された。患者の７人が、問題、たとえば逆流性食道炎又は症候性裏孔ヘルニアの 同時存在により併発されていない、ｑコハク　−　ピロ１感染のみの最終診断を 存した。患者の６人が初期において、それらの上部胃腸症状の完全な消散を有し た。ミノサイクリン治療の停止後、４週目に試験される場合、６人の患者のうち ４人が、症状の再発を経験しなかった。すべての４人は、ヘリコバ　−　ピロｌ 感染のみを有した。従って、１週間の治療は、感染のみを有した患者の５７％に 、併発されていない企」ニジパ３し乞ニ一旦旦ユ感染を効果的に排除したように 思える。

桔１゜ 同時発性の逆流性食道炎又は型孔ヘルニアを有さない、ヘリコバーｚノ≧１−ｊ 六三」−感染のみを有した２８人の患者は、１〜３週間、ミノサイクリンの経口 投与により処理された。治療の停止後４週目に試験される場合、２８人の患者の うち２４人が症状を有さす、８５．７％の割合の好結果を得た。少なくとも２週 間、経口ミノサイクリンにより処理された２１人の患者のうち、１９人又は９０ ．４％は、治療の停止後、４週目に症状を有さなかった。これらの結果から見出 されるように、ミノサイクリンを経口投与する本発明の方法は、少なくとも４週 間、実質的に感じられたヘリコバフタ−ピロリ感染及びその症状を有するように 思える。

２４人の患者のうち１５人のひき続いての評価（９人はひき続いて評価されなか った）は、すべての患者が平均１９．１か月間、初期の胃腸症状を有さないで存 続したことを示した。それらの１５人の患者についての症状を有さない最大期間 は３０か月であり、そして最少期間は１１か月であった。

１５人の患者のうち８人は、ミノサイクリン治療の開始の前、Ｈ２拮抗剤、たと えばＴａｇａｍｅｔ（Ｒ）又はＺａｎ　ｔａｃ　（Ｒ）の経口投与を受けた。

残る７人の患者は、いづれのＨ２拮抗剤も受けなかった。上記のように、結果は 同じであった。従って、Ｈ２拮抗剤の先だっての使用は、ミノサイクリンの長期 効力に対して効果を有さないように思える。

上記試験で観察された結果と対照的に、ミノマイシンによる処理を受けた１５人 の患者は、治療の停止後、４週以内で再発を有し、そして最終診断に基づいて、 へりコハク　−　ピロリ感染を有さながった８人の患者；ヘリコハク　−　ピロ リの他に逆流性食道炎又は型孔ヘルニアを有した３人の患者；１週間のみミノサ イクリンにより処理された３人の患者：及びへ１コバク　−　ピロリのみの最終 診断を有し、そして少なくとも２週間ミノサイクリンにより処理された１人の愚 者を含んだ。

従って、経口ミノサイクリンによる処理の後、経口ミノサイクリンが少なくとも ２週間、患者に投与される場合、へ：コバ　−ピロリ胃炎に無関係であるが、し かし類似する症状を示す併発性上部腸疾患を伴わないで、前症状の著しく且つ長 期続く根絶が存在する。

ｊｌ；ＪＬ！＝ 出血性胃潰瘍の症状を有する患者が６週間、Ｔａｇａｍｅ　ｔ　（Ｒ）により処 理された。次に、患者は、食道、胃及び十二指腸の内層を評価するために、胃カ メラにより試験された。それらの患者は、回復性胃潰瘍を有することを示された 。同時に採取された組織の培養は、それらの潰瘍の底部からのへｉコハク　−　 ピロリを示した。

Ｔａｇａｍｅ　ｔ　（Ｒ）が停止され、そして次に、患者は２週間ミノサイクリ ンにより処理された。患者は、ミノサイクリンが開始される時点でいくつかの症 状を有したが、しかしミノサイクリンによる２週間の処理の後、患者の症状は完 全に消散した。ミノサイクリンによる処理の後、２３か月間、ａ瘍の症状又は出 血の再発は存在しなかった。

従って、経口ミノサイクリンは、併発されていないユユユｆｆｌ二旦ユニ胃炎の ためにひしように効果的な処理であると思われる。

従って、本発明は、抗生物質ミノサイクリンによる処理により十二指腸及び胃潰 瘍、及び慢性胃炎を阻止し、そして処理するための方法を提供する。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成５年１２月２８日

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．有効量の化合物〔４Ｓ−（４α，４ａα，５ａα，１２ａα）〕−４，７− ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタ ヒドロ−３，１０，１２，２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２− ナプタセネカルボキシミド−塩酸塩を投与することを含んで成る、ヘリコバクタ ー　ピルリに関連する胃腸疾患を処理するための方法。
2. ２．前記胃腸疾患が十二指腸潰瘍である請求の範囲第１項記載の方法。
3. ３．前記胃腸疾患が消化性潰瘍である請求の範囲第１項記載の方法。
4. ４．前記胃腸疾患が慢性胃炎である請求の範囲第１項記載の方法。
5. ５．前記化合物が胃内層と保護粘膜層との間の空間に侵入する請求の範囲第１項 記載の方法。
6. ６．有効量の化合物．〔４Ｓ−（４α，４ａα，５ａα，１２ａα）〕−４，７ −ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オク タヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ− ２−ナプタセネカルボキシミド−塩酸塩を経口投与することを含んで成る、消化 管のヘリコバクター　ピルリ感染を処理するための方法。
7. ７．前記化合物の量が１日当たり１００ｍｇ〜６００ｍｇの範囲である請求の範 囲第６項記載の方法。
8. ８．前記投与される化合物の量が、３週間にわたって１日４度、それぞれ５０ｍ ｇである請求の範囲第６項記載の方法。
9. ９．前記投与される化合物の量が、２週間にわたって１日４度、それぞれ５０ｍ ｇである請求の範囲第６項記載の方法。
10. １０．前記投与される化合物の量が、１週間にわたって１日４度、それぞれ５０ ｍｇである請求の範囲第６項記載の方法。
11. １１．前記化合物の量が、１週間にわたって１日２度、それぞれ５０ｍｇである 請求の範囲第６項記載の方法。
12. １２．前記化合物の量が、２週間にわたって１日２度、それぞれ５０ｍｇである 請求の範囲第６項記載の方法。
13. １３．前記化合物の量が、３週間にわたって１日２度、それぞれ５０ｍｇである 請求の範囲第６項記載の方法。
14. １４．前記化合物の量が、１週間にわたって１日６度、それぞれ５０ｍｇである 請求の範囲第６項記載の方法。
15. １５．前記化合物の量が、２週間にわたって１日６度、それぞれ５０ｍｇである 請求の範囲第６項記載の方法。
16. １６．前記化合物の量が、３週間にわたって１日６度、それぞれ５０ｍｇである 請求の範囲第６項記載の方法。
17. １７．胃内層に効果的に侵入し、そしてヘリコバクター　ピロリ細菌を阻止する 安全且つ効果的な抗生物質。