JP2669818B2 - 胃腸障害の治療及び予防のためのニトロフラントインの使用 - Google Patents
胃腸障害の治療及び予防のためのニトロフラントインの使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はヒト及びその他の動物における感染性胃腸障
害の治療及び予防方法に関する。より詳細には、本発明
はこれらの方法で用いる医薬組成物に関する。 発明の背景 ヒトにおける胃腸系の機能に悪影響を及ぼす要因はそ
れらの性質において過度に異るものである。その様な障
害は上部或いは低部胃腸管或いは両者において生ずるる
ことがある。遺伝的、生理学的、環境的及び心因性要因
を含む広範囲の胃腸障害の原因がある。従って、これら
の障害の診断及び管理は極めて困難である。胃腸管機
能、障害、原因及び治療の詳細は論述はスピロの「臨床
胃腸病学」（第３版、1983年）（Spiro,Clinical Gastr
oenterology）に見られる。 上部胃腸管の慢性障害の中には胃炎及び消化性潰瘍病
の一般的範疇に入るものがある。（ここでいう上部胃腸
管は食道、胃、十二指腸及ぶ空腸を含むものと定義され
る。）胃炎は定義によれば胃粘膜の炎症により特徴付け
られる。しかしながら、実際はこの障害は不消化、「胸
やけ」、消化不良及び過度のおくびなどの広範囲の貧弱
に定義され及びこれ迄不適切に治療されて来た徴候によ
り示される。胃炎の一般的論述は、B.J.マーシャル及び
J.R.ワレン（B.J.Marshall and J.R.Warren）、「胃炎
及び消化性潰瘍を有する患者の胃における未同定の弯曲
細菌（Unidentified Curved Bacilli in the Stomach o
f Patients with Gastritis and Peptic Ulceration」
（ザ・ランセット The Lancet、1984年,1311〜1315
頁）、及びR.グリーンロー等（R.Greenlaw,et al.）、
「胃十二指腸炎、消化性潰瘍病のより広い概念（Gastro
duodenitis,ABroader Concept of Peptic Ulcer Diseas
e）」、（ダイジェスティブ・ディジージス・アンド・
サイエンス Digestive Diseases and Sciences,25巻、
1980年、660−672頁）等の文献に見られる。 消化性潰瘍は、消化性酸及びペプシンの作用による組
織の損失により特徴付けられる胃腸管内壁の病変であ
る。消化性潰瘍は胃の分泌過剰或いは「よりしばしば」
胃の内壁の消化性酸及びペプシンに対する抵抗の低下に
より引起こされるものであると一般的に認められてい
る。医学文献には、食餌の変更、病変の外科的除子及び
薬品の使用を含む潰瘍の治療方法が数多くある。その様
な薬品としては過剰の胃分泌に対抗するのに役立つ制酸
剤、酸分泌を減少させる抗コリン作用薬、これも又胃酸
の放出を阻害するH2拮抗薬、消化液に対する胃内壁を抵
抗を増大させ、又酸分泌を抑制する可能性のあるプロス
タグランジン類、胃腸管運動性を高めるプロカイネティ
ック（prokinetic）剤、及び胃の病変に保護障壁を形成
する組成物などが挙げられる。処方箋及び非−処方箋薬
品治療はガーネット（Garnet）、「制酸製品（Antacid
Products）」、〔非−処方箋薬品のハンドブック（Hand
book of Non−prescription Drugs）第７版、1982年、
第３章〕に一般的に記載されている。 胃炎或いは消化性潰瘍病などの胃腸障害の治療に用い
られる特別の薬品組成物の如何に拘らず、治療はしばし
ば不正確且つ不完全である。実際の「治癒」、即ち病気
の全体的軽快を生ずる成功した治療はなかなか行われな
い。A.J.マクリーン等（A.J.McLean,et al.）、「細胞
保護剤及び潰瘍再発（Cyto−protective Agents and Ul
cer Relapse）」、142 ザ・メディカル・ジャーナル・
オブ．オウストラリア（The Medical Journal of Austr
alia）、スペシャル・サプルメント（Special Suppleme
nt）S25−S28（1985）参照。更に、多くの通常の治療は
患者を減塩酸症（即ち、胃中の塩酸の低濃度）にし、そ
れは患者をその他の障害、例えば胃腸感染症、口臭及び
胃癌などに罹りやすくすることがある。 ニトロフラントインは周知の抗菌化合物であり、抗菌
性薬品組成物中における有効成分として広汎に用いられ
て来ている。例えば、ミンツァー,S.（Mintzer,S.）、
E.R.カディソン（E.R.Kadison）、W.H.シュレース（w.
H.Shlaes）及びO.フェルゼンフェルド（O.Felsenfel
d）、「新しい抗菌剤ニトロフランによる尿路感染症の
治療（Theatment of Urinary Tract Infections with a
New Antibacterial Nitrofuran）」、アンタイバイオ
ティックス・アンド・ケモセラピー（Antibiotics＆Che
motherapy）Vol.3、No.2（1953年２月）、151−157頁；
リチャーズ、W.A.（Richards,W.A.）、E.リス（E.Ris
s）、E.H.ケス（E.H.Kass）及びM.フィンランド（M.Fin
land）、「ニトロフラントイン−尿路感染症における臨
床的及び実験室研究（Nitrofurantoin−Clinical and L
aboratory Studies in Urinary Tract Infection
s）」、アーカイブス・オブ・インターナル・メディス
ン（Archives of Internal Medicine）Vol.96（195
5）、437−450頁；ユーディ.W.W.（Eudy,W.W.）、「尿
路感染症におけるin vitroの感度試験と治療応答間の相
関関係（Correlations Between In Vitro Sensitivity
Testing and Therapeutic Response in Urinnary Tract
Infections）」、ウロロジー（Urology）、Vol.II、N
o.5（1973年11月）519−587頁；ブッシュ、I.M.（Bush,
I.M.）、W.I.メッツガー（W.I.Metzger）、I.ガルロブ
スキー（I.Garlovsky）、R.B.ブッシュ（R.B.Bush）、
R.J.アブリン（R.J.Ablin）及びN.サドギー（N.Sadough
i）、「尿路感染症−抗菌感受性パターン（Urinary Tra
ct Infection−Antibacterial Susceptibility Pattern
s）」、ウロロジー（Urology）、Vol.III、No.6（1974
年６月）697−700頁；ディッキー,L.（Dickey,L）、
「ニトロフラントインのin vitroの有効性と尿路感染症
からの細菌に対する五つの抗生物質の比較（A Comparis
on of the In Vitro Effectiveness of Nitrofurantoin
and Five Antibiotics Against Bacteria from Urinar
y Tract Infections）」、アメリカン・ジャーナル・オ
ブ・メディカル・テクノロジー（American Journal of
Medical Technology）（1961年９月−10月）273−279
頁；カーマリー,M.A.（Karmali,M.A.）、S.デグランジ
ス（S.DeGrandis）及びP.C.フレミング（P.C.Flemin
g）、「カナダの単純物の耐性パターンに特別に関する
カンピロバクター・ジェジュニの抗菌感受性（Antimicr
obial Susceptibility of Campylobacter jejuni with
Special Reference to Resistance Patterns of Canadi
an Isolates）」、アンタイマイクロービアル・エージ
ェンツ・アンド・ケモセラピー（Antimicrobial Agents
and Chemotherapy）Vol.19、No.4（1981）593−597頁
を参照。 発明の概要 本発明の目的は、カンピロバクター様生物により引起
こされるか或いは媒介されるヒト或いは低級動脈の上部
胃腸管の感染性胃腸障害の新規治療方法を提供すること
である。 又、本発明の目的は、カンピロバクター様生物により
引起こされるか又は媒介されるヒト或いは低級動物の上
部胃腸管の感染性胃腸障害の再発の新規防止方法を提供
することである。 本発明は感染性胃腸障害を有するヒト或いは低級動物
の治療のための或いはその様な障害の再発を防止するた
めの方法において、その様な患者に安全且つ有効量のニ
トロフラントインを投与する工程を含んでなることを特
徴とする方法を含むものである。 これらの目的を達成し得た本発明は、具体的には、安
全かつ有効量のニトロフラントインを含んでなる、カン
ピロバクター・ピロリディス（Campylobacter pyloridi
s）により引起されるか或いは媒介される上部胃腸管の
感染性胃腸障害を有するヒト或いは低級動物患者の治療
のため、並びに、上記感染症の予防のための医薬組成物
を提供するものである。 発明の具体的説明 本発明は、ニトロフラントインを投与することによる
感染性胃腸障害を有するヒト或いは低級動物の治療を含
んでなるものである。本発明の特定の組成物は従って薬
学的に許容可能なものでなければならない。ここで用い
られる［薬学的に許容可能な」成分とは、合理的な利益
／危険比につり合った不当な悪い副作用（例えば毒性、
刺激及びアレルギー性応答）のないヒト及び／又は動物
に使用するのに適したものである。更に、ここで用いら
れる「安全且つ有効量」とは、本発明により用いられた
場合に合理的利益／危険比につり合って不当な悪い作用
（例えば毒性、刺激、或いはアレルギー性応答）のない
所望の治療的応答をもたらすのに十分である成分の量を
指す。この特定の「安全且つ有効量」は、明らかに治療
される特別の状態、患者の物理的状態、同時治療（有る
場合において）の性質、及び本発明において用いられる
特別の配合に応じて異なるものである。具体的には、本
発明は感染性胃腸障害を有するヒト或いは低級動物の治
療及び予防のために該患者に安全且つ有効量のニトロフ
ラントインを投与する工程を含むことを特徴とするもの
である。 ここにおいて用いられる「感染性胃腸障害」とは、カ
ンピロバクター様生物（以下、「CLO」と称す）、例え
ばカンピロバクター・ピロリディス（Campylobacter py
loridis）により引起こされるか又は媒介されるヒト或
いは低級動物の上部胃腸管の任意の病気或いはその他の
障害を包含するものである。その様なCLOとしては、J.
R.ワレン（J.R.Warren）、及びB.J.マーシャル（B.J.Ma
rshall）の「活性慢性胃炎における胃の上皮上の未同定
弯曲細菌（Unidentified Curved Bacilli on Gastric E
pithelium in Active Chronic Gastritis）」ザ・ラン
セット（The Lancet）（1983年）1273−1275頁（本明細
書中において準用する）、及びG.キャスパー（G.Kaspe
r）及びN.ディックギーザー（N.Dickgiesser）の「カン
ピロバクター・ピロリディスとは異ったカンピロバクタ
ー様細菌の胃の上皮からの単離（lsolation from Gastr
ic Epithelium of Campylobacter−like Bacteria that
are Distinct from Campylobacter Pyloridis′）」、
ザ・ランセット（The Lancet）（1985年）111−112頁な
どに記載されるものが挙げられる。その様な感染性胃腸
障害としては、例えば慢性或いは萎縮性胃炎、非−潰瘍
消化不良、食道還流病及び胃運動性障害を含む胃の粘膜
における潰瘍の存在により示されないCLO−媒介障害
（以下「非−潰瘍性胃腸障害」と称す）、及び「消化性
潰瘍病」、即ちCLO−媒介胃、十二指腸及び空腸潰瘍が
挙げられる。 本明細書において用いられる「投与」とは、健全な医
学実践において、感染性胃腸障害の治療又は予防に有効
であるように治療される患者に本発明において用いられ
る化合物或いは組成物を運ぶ方法を指す。好ましくはニ
トロフラントインは経口的に投与される。 本明細書において用いられる「予防」とは、ヒト或い
は低級動物における感染性胃腸障害の発生の予防をさ
す。本発明の組成物は任意のヒト或いは低級動物のその
様な障害の予防に使用することが可能であるが、再発生
感染性胃腸障害の履歴を有する患者にニトロフラントイ
ンを予防治療用に用いることが好ましい。 本明細書において用いる「ニトロフラントイン」とは
次の化学構造：を有する化合物或いは薬学的に許容可能な塩、水和物或
いは錯体である。本明細書において用いられるニトロフ
ラントイン「錯体」とは、少なくともニトロフラントイ
ンの抗微生物活性の実質的部分を保持する実体となるニ
トロフラントインと他の化学的構成成分との化学的錯体
を指す。その様な錯体の具体例としては、ニトロフラン
トイン−フタロイルグリシン及びニトロフラントイン−
フタロイルアミノカプロン酸などが挙げられる。 ニトロフラントインはカンピロバクター様細菌、特に
カンピロバクター・ピロリディスに対して高度の抗菌活
性を有することが見出された。このニトロフラントイン
の活性は、関連した抗菌物質がカンピロバクター・ピロ
リディスを含むカンピロバクター様生物に対してニトロ
フラントインよりもかなり活性が低いことに照して驚く
べきものである。又、ニトロフラントインが通常用いら
れる同一タイプの細菌感染症に対抗するために有用であ
ることが知られているその他の抗菌性物質及び胃腸障害
の治療に通常知られているその他の抗菌性物質は、カン
ピロバクター・ピロリディスを含むカンピロバクター様
生物体に対してニトロフラントインよりもかなり低い活
性を有する。 本発明は感染性胃腸障害の治療又は予防のためにヒト
或いは低級動物に安全且つ有効量のニトロフラントイン
の投与を包含する。ニトロフラントインの好ましい毎日
の投与量は、毎日約1mg〜約600mgのニトロフラントイン
であり、特に好ましくは毎日約10mg〜約400mgのニトロ
フラントインであり、より好ましくは毎日約20mg〜約20
0mgのニトロフラントインである。 感染性胃腸障害の治療のために本発明における方法
は、障害がヒト或いは低級動物から消滅する迄上記毎日
のニトロフラントインの投与量の投与を含むことが好ま
しい。毎日の投与量がヒト或いは低級動物に約１日〜約
200日間、より好ましくは約３日間〜約60日間、より一
層好ましくは約７日間〜約30日間に亘って投与されるこ
とが好ましい。 感染性胃腸障害の予防のための本発明における方法
は、ヒト或いは低級動物における障害の再発を防止する
ために毎日あるいはそれ以下の頻度に基づいて上記のニ
トロフラントインの投与量の投与を含むのが好ましい、
これらの投与量がヒト或いは低級動物に約１日〜約200
日、より好ましくは約７日〜約150日間、更に好ましく
は約30日〜約100日間に亘って毎日投与されるのが好ま
しい。又、これらの投与量はヒト或いは低級動物に２日
又は３日毎に約７日間〜約400日間、より好ましくは約3
0日間〜約300日間、更に好ましくは約60日間〜約200日
間に亘って投与されるのが好ましい。又、これらの投与
量がヒト或いは低級動物に約毎週約14日間〜約800日
間、より好ましくは約30日間〜約600日間、更に好まし
くは約60日〜約400日間に亘って投与されるのが好まし
い。 任意成分及び方法 本発明における方法は本発明における治療方法を修正
する任意の工程を導入してもよい。その様な任意の工程
は又任意の成分或いは組成物も利用してよい。しかしな
がら、その様な任意の成分或いは組成物は本発明におけ
る方法に用いられるニトロフラントインの治療活性に悪
影響を及ぼしてはならない。 本発明における好ましい方法は、病気に罹った組織の
生検を取り、CLO生物の存在を通常の組織学的検査によ
り同定することにより、例えば組織をヘマトキシリン
（Hematoxylin）及びエオシン（Eosin）染色用のパラフ
ィン中において及びウォーシン・スタリー・銀染色（Wa
rthin Starry Silver stain）用のプラスチックにおい
て固定することにより、ヒト或いは低級動物患者の上部
胃腸管におけるCLO感染の検出を行なうための診断工程
を含むものである。〔スティヤ、H.W.（Steer,H.W.）及
びD.G.コリン−ジョーンズ（D.G.Colin−Jones）、「胃
潰瘍における粘膜変化およびそれらのカルベノンキソロ
ンナトリウムに対する応答（Mucosal changes in gastr
ic ulceration and their response to carbenoxolone
sodium）」、ガット（Gut）、vol.16（1975）、590−59
7頁；マクナルティ、C.A.M.（McNulty,C.A.M.）及びD.
M.ワトソン（D.M.Watson）、「胃空洞のらせん状バクテ
リア（Spiral Bacteria of the Gastric Antrum）」、
ザ・ランセット（The Lancet）、vol.1、No.8385（1984
年５月）1068−1069頁；ジョーンズ,D.M.（Jones,D.
M.）、A.M.レッセル（A.M.Lessells）及びJ.エルドリッ
ジ（J.Eldridge）、「胃粘膜上のカンピロバクター様微
生物：培養、組織学的及び血清学的研究（Campylobacte
r like organisms on the gastric mucose:culture;his
tological,and serolopical studies）」、ジャーナル
・オブ・クリニカル・パソロジー（Journal of Clinica
l Pathology）、vol.37（1984年）、1002−1006頁；ロ
ラソン,T.P.（Rollason,T.P.）、J.ストーン（J.Ston
e）及びJ.M.ローズ（J.M.Rhodes）、「ヒトの胃の内視
鏡生検におけるらせん状生物（Spiral orgaanisms in e
ndoscopic biopsies of the human stomach）」、ジャ
ーナル・オブ・クリニカル・パソロジー（Jornal of Cl
inical Pathology）、vol.37（1984年）、23−26頁参
照。〕この診断工程はニトロフラントインの投与工程前
に行うのが好ましい。又、この工程はニトロフラントイ
ンの投与工程の際に繰返され、及びヒト或いは低級動物
の予防治療が望まれるのでなければニトロフラントイン
の投与工程は診断工程が陰性結果をもたらした後に停止
するのが好ましい。 以下の具体例は本発明を例示するものであり、本発明
を制限するものではない。 例 Ｉ 萎縮性胃炎に悩むヒトの患者を本発明における方法に
より治療する。特に、患者の内視鏡検査を行い、患者の
胃の粘膜から生検試料を取る。生検試料の分析では粘膜
の炎症及び保護粘膜層の失血状態を示している。この試
料の組織学的検査では又カンピロバクター・ピロリディ
スの存在を示している。患者を次いで本発明に従って、
ノーウィッチ・イートン・ファーマシューティカル社
（Norwich Eaton Pharmaceuticals,Inc.）により「フラ
ダンチン（Furadantin）」の名前で販売されているニト
ロフラントインを含有する組成物を投与することにより
治療する。この組成物は経口懸濁液形態で毎日４回100m
gの等しい投与量（毎日合計約400mgのニトロフラントイ
ンを投与）で14日間投与する。その後、患者の内視鏡検
査及び生検を再び行い、本質的に正常な治療された胃の
粘膜を確認する。胃の物質試料の組織学的検査は如何な
る細菌感染症も示さない。この患者は無微候状態にとど
まり、５ケ月後に行った他の生検では正常な胃の粘膜を
示している。 例 II 消化性潰瘍病に悩むヒトの患者を本発明における方法
により治療する。特に、胃の粘膜の生検試料をこの患者
の胃から取る。この粘膜の組織学的検査ではカンピロバ
クター様生物体の存在を示している。 この患者を次いでカプセル形態で100mgのニトロフラ
ントインを毎日経口的に30日間投与することにより治療
する。この後この患者を内視鏡検査したところ、正常な
胃の粘膜及び消化性潰瘍クレータの治癒を示している。 例 III 定期的再発生消化性潰瘍病の履歴を有するが、現在そ
の様な病気に悩んではいないヒトの患者を本発明におけ
る方法により治療する。この患者の胃から採った胃の粘
膜の生検試料は如何なるカンピロバクター様生物の存在
も示していない。この患者を次いで錠剤形態で３日毎に
25mgのニトロフラントインを365日間経口的に投与する
ことにより治療する。この患者は全期間に亘り消化性潰
瘍病の徴候がなく、又定期的に採られて組織学的に検査
された生検試料はカンピロバクター様生物の存在を示さ
ない。 以上、本発明の特別の実施態様について説明を行った
が、本発明における感染性胃腸障害の治療方法の各種変
更及び修正が本発明の趣旨及び範囲から離れることなく
なされ得ることが当業者には明らかであろう。本発明の
特許請求の範囲には本発明の範囲内の全てのその様な修
正が包含されるものである。
害の治療及び予防方法に関する。より詳細には、本発明
はこれらの方法で用いる医薬組成物に関する。 発明の背景 ヒトにおける胃腸系の機能に悪影響を及ぼす要因はそ
れらの性質において過度に異るものである。その様な障
害は上部或いは低部胃腸管或いは両者において生ずるる
ことがある。遺伝的、生理学的、環境的及び心因性要因
を含む広範囲の胃腸障害の原因がある。従って、これら
の障害の診断及び管理は極めて困難である。胃腸管機
能、障害、原因及び治療の詳細は論述はスピロの「臨床
胃腸病学」（第３版、1983年）（Spiro,Clinical Gastr
oenterology）に見られる。 上部胃腸管の慢性障害の中には胃炎及び消化性潰瘍病
の一般的範疇に入るものがある。（ここでいう上部胃腸
管は食道、胃、十二指腸及ぶ空腸を含むものと定義され
る。）胃炎は定義によれば胃粘膜の炎症により特徴付け
られる。しかしながら、実際はこの障害は不消化、「胸
やけ」、消化不良及び過度のおくびなどの広範囲の貧弱
に定義され及びこれ迄不適切に治療されて来た徴候によ
り示される。胃炎の一般的論述は、B.J.マーシャル及び
J.R.ワレン（B.J.Marshall and J.R.Warren）、「胃炎
及び消化性潰瘍を有する患者の胃における未同定の弯曲
細菌（Unidentified Curved Bacilli in the Stomach o
f Patients with Gastritis and Peptic Ulceration」
（ザ・ランセット The Lancet、1984年,1311〜1315
頁）、及びR.グリーンロー等（R.Greenlaw,et al.）、
「胃十二指腸炎、消化性潰瘍病のより広い概念（Gastro
duodenitis,ABroader Concept of Peptic Ulcer Diseas
e）」、（ダイジェスティブ・ディジージス・アンド・
サイエンス Digestive Diseases and Sciences,25巻、
1980年、660−672頁）等の文献に見られる。 消化性潰瘍は、消化性酸及びペプシンの作用による組
織の損失により特徴付けられる胃腸管内壁の病変であ
る。消化性潰瘍は胃の分泌過剰或いは「よりしばしば」
胃の内壁の消化性酸及びペプシンに対する抵抗の低下に
より引起こされるものであると一般的に認められてい
る。医学文献には、食餌の変更、病変の外科的除子及び
薬品の使用を含む潰瘍の治療方法が数多くある。その様
な薬品としては過剰の胃分泌に対抗するのに役立つ制酸
剤、酸分泌を減少させる抗コリン作用薬、これも又胃酸
の放出を阻害するH2拮抗薬、消化液に対する胃内壁を抵
抗を増大させ、又酸分泌を抑制する可能性のあるプロス
タグランジン類、胃腸管運動性を高めるプロカイネティ
ック（prokinetic）剤、及び胃の病変に保護障壁を形成
する組成物などが挙げられる。処方箋及び非−処方箋薬
品治療はガーネット（Garnet）、「制酸製品（Antacid
Products）」、〔非−処方箋薬品のハンドブック（Hand
book of Non−prescription Drugs）第７版、1982年、
第３章〕に一般的に記載されている。 胃炎或いは消化性潰瘍病などの胃腸障害の治療に用い
られる特別の薬品組成物の如何に拘らず、治療はしばし
ば不正確且つ不完全である。実際の「治癒」、即ち病気
の全体的軽快を生ずる成功した治療はなかなか行われな
い。A.J.マクリーン等（A.J.McLean,et al.）、「細胞
保護剤及び潰瘍再発（Cyto−protective Agents and Ul
cer Relapse）」、142 ザ・メディカル・ジャーナル・
オブ．オウストラリア（The Medical Journal of Austr
alia）、スペシャル・サプルメント（Special Suppleme
nt）S25−S28（1985）参照。更に、多くの通常の治療は
患者を減塩酸症（即ち、胃中の塩酸の低濃度）にし、そ
れは患者をその他の障害、例えば胃腸感染症、口臭及び
胃癌などに罹りやすくすることがある。 ニトロフラントインは周知の抗菌化合物であり、抗菌
性薬品組成物中における有効成分として広汎に用いられ
て来ている。例えば、ミンツァー,S.（Mintzer,S.）、
E.R.カディソン（E.R.Kadison）、W.H.シュレース（w.
H.Shlaes）及びO.フェルゼンフェルド（O.Felsenfel
d）、「新しい抗菌剤ニトロフランによる尿路感染症の
治療（Theatment of Urinary Tract Infections with a
New Antibacterial Nitrofuran）」、アンタイバイオ
ティックス・アンド・ケモセラピー（Antibiotics＆Che
motherapy）Vol.3、No.2（1953年２月）、151−157頁；
リチャーズ、W.A.（Richards,W.A.）、E.リス（E.Ris
s）、E.H.ケス（E.H.Kass）及びM.フィンランド（M.Fin
land）、「ニトロフラントイン−尿路感染症における臨
床的及び実験室研究（Nitrofurantoin−Clinical and L
aboratory Studies in Urinary Tract Infection
s）」、アーカイブス・オブ・インターナル・メディス
ン（Archives of Internal Medicine）Vol.96（195
5）、437−450頁；ユーディ.W.W.（Eudy,W.W.）、「尿
路感染症におけるin vitroの感度試験と治療応答間の相
関関係（Correlations Between In Vitro Sensitivity
Testing and Therapeutic Response in Urinnary Tract
Infections）」、ウロロジー（Urology）、Vol.II、N
o.5（1973年11月）519−587頁；ブッシュ、I.M.（Bush,
I.M.）、W.I.メッツガー（W.I.Metzger）、I.ガルロブ
スキー（I.Garlovsky）、R.B.ブッシュ（R.B.Bush）、
R.J.アブリン（R.J.Ablin）及びN.サドギー（N.Sadough
i）、「尿路感染症−抗菌感受性パターン（Urinary Tra
ct Infection−Antibacterial Susceptibility Pattern
s）」、ウロロジー（Urology）、Vol.III、No.6（1974
年６月）697−700頁；ディッキー,L.（Dickey,L）、
「ニトロフラントインのin vitroの有効性と尿路感染症
からの細菌に対する五つの抗生物質の比較（A Comparis
on of the In Vitro Effectiveness of Nitrofurantoin
and Five Antibiotics Against Bacteria from Urinar
y Tract Infections）」、アメリカン・ジャーナル・オ
ブ・メディカル・テクノロジー（American Journal of
Medical Technology）（1961年９月−10月）273−279
頁；カーマリー,M.A.（Karmali,M.A.）、S.デグランジ
ス（S.DeGrandis）及びP.C.フレミング（P.C.Flemin
g）、「カナダの単純物の耐性パターンに特別に関する
カンピロバクター・ジェジュニの抗菌感受性（Antimicr
obial Susceptibility of Campylobacter jejuni with
Special Reference to Resistance Patterns of Canadi
an Isolates）」、アンタイマイクロービアル・エージ
ェンツ・アンド・ケモセラピー（Antimicrobial Agents
and Chemotherapy）Vol.19、No.4（1981）593−597頁
を参照。 発明の概要 本発明の目的は、カンピロバクター様生物により引起
こされるか或いは媒介されるヒト或いは低級動脈の上部
胃腸管の感染性胃腸障害の新規治療方法を提供すること
である。 又、本発明の目的は、カンピロバクター様生物により
引起こされるか又は媒介されるヒト或いは低級動物の上
部胃腸管の感染性胃腸障害の再発の新規防止方法を提供
することである。 本発明は感染性胃腸障害を有するヒト或いは低級動物
の治療のための或いはその様な障害の再発を防止するた
めの方法において、その様な患者に安全且つ有効量のニ
トロフラントインを投与する工程を含んでなることを特
徴とする方法を含むものである。 これらの目的を達成し得た本発明は、具体的には、安
全かつ有効量のニトロフラントインを含んでなる、カン
ピロバクター・ピロリディス（Campylobacter pyloridi
s）により引起されるか或いは媒介される上部胃腸管の
感染性胃腸障害を有するヒト或いは低級動物患者の治療
のため、並びに、上記感染症の予防のための医薬組成物
を提供するものである。 発明の具体的説明 本発明は、ニトロフラントインを投与することによる
感染性胃腸障害を有するヒト或いは低級動物の治療を含
んでなるものである。本発明の特定の組成物は従って薬
学的に許容可能なものでなければならない。ここで用い
られる［薬学的に許容可能な」成分とは、合理的な利益
／危険比につり合った不当な悪い副作用（例えば毒性、
刺激及びアレルギー性応答）のないヒト及び／又は動物
に使用するのに適したものである。更に、ここで用いら
れる「安全且つ有効量」とは、本発明により用いられた
場合に合理的利益／危険比につり合って不当な悪い作用
（例えば毒性、刺激、或いはアレルギー性応答）のない
所望の治療的応答をもたらすのに十分である成分の量を
指す。この特定の「安全且つ有効量」は、明らかに治療
される特別の状態、患者の物理的状態、同時治療（有る
場合において）の性質、及び本発明において用いられる
特別の配合に応じて異なるものである。具体的には、本
発明は感染性胃腸障害を有するヒト或いは低級動物の治
療及び予防のために該患者に安全且つ有効量のニトロフ
ラントインを投与する工程を含むことを特徴とするもの
である。 ここにおいて用いられる「感染性胃腸障害」とは、カ
ンピロバクター様生物（以下、「CLO」と称す）、例え
ばカンピロバクター・ピロリディス（Campylobacter py
loridis）により引起こされるか又は媒介されるヒト或
いは低級動物の上部胃腸管の任意の病気或いはその他の
障害を包含するものである。その様なCLOとしては、J.
R.ワレン（J.R.Warren）、及びB.J.マーシャル（B.J.Ma
rshall）の「活性慢性胃炎における胃の上皮上の未同定
弯曲細菌（Unidentified Curved Bacilli on Gastric E
pithelium in Active Chronic Gastritis）」ザ・ラン
セット（The Lancet）（1983年）1273−1275頁（本明細
書中において準用する）、及びG.キャスパー（G.Kaspe
r）及びN.ディックギーザー（N.Dickgiesser）の「カン
ピロバクター・ピロリディスとは異ったカンピロバクタ
ー様細菌の胃の上皮からの単離（lsolation from Gastr
ic Epithelium of Campylobacter−like Bacteria that
are Distinct from Campylobacter Pyloridis′）」、
ザ・ランセット（The Lancet）（1985年）111−112頁な
どに記載されるものが挙げられる。その様な感染性胃腸
障害としては、例えば慢性或いは萎縮性胃炎、非−潰瘍
消化不良、食道還流病及び胃運動性障害を含む胃の粘膜
における潰瘍の存在により示されないCLO−媒介障害
（以下「非−潰瘍性胃腸障害」と称す）、及び「消化性
潰瘍病」、即ちCLO−媒介胃、十二指腸及び空腸潰瘍が
挙げられる。 本明細書において用いられる「投与」とは、健全な医
学実践において、感染性胃腸障害の治療又は予防に有効
であるように治療される患者に本発明において用いられ
る化合物或いは組成物を運ぶ方法を指す。好ましくはニ
トロフラントインは経口的に投与される。 本明細書において用いられる「予防」とは、ヒト或い
は低級動物における感染性胃腸障害の発生の予防をさ
す。本発明の組成物は任意のヒト或いは低級動物のその
様な障害の予防に使用することが可能であるが、再発生
感染性胃腸障害の履歴を有する患者にニトロフラントイ
ンを予防治療用に用いることが好ましい。 本明細書において用いる「ニトロフラントイン」とは
次の化学構造：を有する化合物或いは薬学的に許容可能な塩、水和物或
いは錯体である。本明細書において用いられるニトロフ
ラントイン「錯体」とは、少なくともニトロフラントイ
ンの抗微生物活性の実質的部分を保持する実体となるニ
トロフラントインと他の化学的構成成分との化学的錯体
を指す。その様な錯体の具体例としては、ニトロフラン
トイン−フタロイルグリシン及びニトロフラントイン−
フタロイルアミノカプロン酸などが挙げられる。 ニトロフラントインはカンピロバクター様細菌、特に
カンピロバクター・ピロリディスに対して高度の抗菌活
性を有することが見出された。このニトロフラントイン
の活性は、関連した抗菌物質がカンピロバクター・ピロ
リディスを含むカンピロバクター様生物に対してニトロ
フラントインよりもかなり活性が低いことに照して驚く
べきものである。又、ニトロフラントインが通常用いら
れる同一タイプの細菌感染症に対抗するために有用であ
ることが知られているその他の抗菌性物質及び胃腸障害
の治療に通常知られているその他の抗菌性物質は、カン
ピロバクター・ピロリディスを含むカンピロバクター様
生物体に対してニトロフラントインよりもかなり低い活
性を有する。 本発明は感染性胃腸障害の治療又は予防のためにヒト
或いは低級動物に安全且つ有効量のニトロフラントイン
の投与を包含する。ニトロフラントインの好ましい毎日
の投与量は、毎日約1mg〜約600mgのニトロフラントイン
であり、特に好ましくは毎日約10mg〜約400mgのニトロ
フラントインであり、より好ましくは毎日約20mg〜約20
0mgのニトロフラントインである。 感染性胃腸障害の治療のために本発明における方法
は、障害がヒト或いは低級動物から消滅する迄上記毎日
のニトロフラントインの投与量の投与を含むことが好ま
しい。毎日の投与量がヒト或いは低級動物に約１日〜約
200日間、より好ましくは約３日間〜約60日間、より一
層好ましくは約７日間〜約30日間に亘って投与されるこ
とが好ましい。 感染性胃腸障害の予防のための本発明における方法
は、ヒト或いは低級動物における障害の再発を防止する
ために毎日あるいはそれ以下の頻度に基づいて上記のニ
トロフラントインの投与量の投与を含むのが好ましい、
これらの投与量がヒト或いは低級動物に約１日〜約200
日、より好ましくは約７日〜約150日間、更に好ましく
は約30日〜約100日間に亘って毎日投与されるのが好ま
しい。又、これらの投与量はヒト或いは低級動物に２日
又は３日毎に約７日間〜約400日間、より好ましくは約3
0日間〜約300日間、更に好ましくは約60日間〜約200日
間に亘って投与されるのが好ましい。又、これらの投与
量がヒト或いは低級動物に約毎週約14日間〜約800日
間、より好ましくは約30日間〜約600日間、更に好まし
くは約60日〜約400日間に亘って投与されるのが好まし
い。 任意成分及び方法 本発明における方法は本発明における治療方法を修正
する任意の工程を導入してもよい。その様な任意の工程
は又任意の成分或いは組成物も利用してよい。しかしな
がら、その様な任意の成分或いは組成物は本発明におけ
る方法に用いられるニトロフラントインの治療活性に悪
影響を及ぼしてはならない。 本発明における好ましい方法は、病気に罹った組織の
生検を取り、CLO生物の存在を通常の組織学的検査によ
り同定することにより、例えば組織をヘマトキシリン
（Hematoxylin）及びエオシン（Eosin）染色用のパラフ
ィン中において及びウォーシン・スタリー・銀染色（Wa
rthin Starry Silver stain）用のプラスチックにおい
て固定することにより、ヒト或いは低級動物患者の上部
胃腸管におけるCLO感染の検出を行なうための診断工程
を含むものである。〔スティヤ、H.W.（Steer,H.W.）及
びD.G.コリン−ジョーンズ（D.G.Colin−Jones）、「胃
潰瘍における粘膜変化およびそれらのカルベノンキソロ
ンナトリウムに対する応答（Mucosal changes in gastr
ic ulceration and their response to carbenoxolone
sodium）」、ガット（Gut）、vol.16（1975）、590−59
7頁；マクナルティ、C.A.M.（McNulty,C.A.M.）及びD.
M.ワトソン（D.M.Watson）、「胃空洞のらせん状バクテ
リア（Spiral Bacteria of the Gastric Antrum）」、
ザ・ランセット（The Lancet）、vol.1、No.8385（1984
年５月）1068−1069頁；ジョーンズ,D.M.（Jones,D.
M.）、A.M.レッセル（A.M.Lessells）及びJ.エルドリッ
ジ（J.Eldridge）、「胃粘膜上のカンピロバクター様微
生物：培養、組織学的及び血清学的研究（Campylobacte
r like organisms on the gastric mucose:culture;his
tological,and serolopical studies）」、ジャーナル
・オブ・クリニカル・パソロジー（Journal of Clinica
l Pathology）、vol.37（1984年）、1002−1006頁；ロ
ラソン,T.P.（Rollason,T.P.）、J.ストーン（J.Ston
e）及びJ.M.ローズ（J.M.Rhodes）、「ヒトの胃の内視
鏡生検におけるらせん状生物（Spiral orgaanisms in e
ndoscopic biopsies of the human stomach）」、ジャ
ーナル・オブ・クリニカル・パソロジー（Jornal of Cl
inical Pathology）、vol.37（1984年）、23−26頁参
照。〕この診断工程はニトロフラントインの投与工程前
に行うのが好ましい。又、この工程はニトロフラントイ
ンの投与工程の際に繰返され、及びヒト或いは低級動物
の予防治療が望まれるのでなければニトロフラントイン
の投与工程は診断工程が陰性結果をもたらした後に停止
するのが好ましい。 以下の具体例は本発明を例示するものであり、本発明
を制限するものではない。 例 Ｉ 萎縮性胃炎に悩むヒトの患者を本発明における方法に
より治療する。特に、患者の内視鏡検査を行い、患者の
胃の粘膜から生検試料を取る。生検試料の分析では粘膜
の炎症及び保護粘膜層の失血状態を示している。この試
料の組織学的検査では又カンピロバクター・ピロリディ
スの存在を示している。患者を次いで本発明に従って、
ノーウィッチ・イートン・ファーマシューティカル社
（Norwich Eaton Pharmaceuticals,Inc.）により「フラ
ダンチン（Furadantin）」の名前で販売されているニト
ロフラントインを含有する組成物を投与することにより
治療する。この組成物は経口懸濁液形態で毎日４回100m
gの等しい投与量（毎日合計約400mgのニトロフラントイ
ンを投与）で14日間投与する。その後、患者の内視鏡検
査及び生検を再び行い、本質的に正常な治療された胃の
粘膜を確認する。胃の物質試料の組織学的検査は如何な
る細菌感染症も示さない。この患者は無微候状態にとど
まり、５ケ月後に行った他の生検では正常な胃の粘膜を
示している。 例 II 消化性潰瘍病に悩むヒトの患者を本発明における方法
により治療する。特に、胃の粘膜の生検試料をこの患者
の胃から取る。この粘膜の組織学的検査ではカンピロバ
クター様生物体の存在を示している。 この患者を次いでカプセル形態で100mgのニトロフラ
ントインを毎日経口的に30日間投与することにより治療
する。この後この患者を内視鏡検査したところ、正常な
胃の粘膜及び消化性潰瘍クレータの治癒を示している。 例 III 定期的再発生消化性潰瘍病の履歴を有するが、現在そ
の様な病気に悩んではいないヒトの患者を本発明におけ
る方法により治療する。この患者の胃から採った胃の粘
膜の生検試料は如何なるカンピロバクター様生物の存在
も示していない。この患者を次いで錠剤形態で３日毎に
25mgのニトロフラントインを365日間経口的に投与する
ことにより治療する。この患者は全期間に亘り消化性潰
瘍病の徴候がなく、又定期的に採られて組織学的に検査
された生検試料はカンピロバクター様生物の存在を示さ
ない。 以上、本発明の特別の実施態様について説明を行った
が、本発明における感染性胃腸障害の治療方法の各種変
更及び修正が本発明の趣旨及び範囲から離れることなく
なされ得ることが当業者には明らかであろう。本発明の
特許請求の範囲には本発明の範囲内の全てのその様な修
正が包含されるものである。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(56)参考文献 「Ｍｉｃｒｏｂｉｏｓ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ」Ｖｏｌ．25，Ｎｏ．98，Ｐ．83−88
（1984)
「Ａｎｔｉｍｉｃｏｂ Ａｇｅｎｔｓ
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ」26（４），Ｐ
498−500（1984，10)
「Ａｎｔｉｍｉｃｏｂ Ａｇｅｎｔｓ
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ」27（１），Ｐ55
〜59（1985，１)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．安全且つ有効量のニトロフラントインを含んでな
り、カンピロバクター・ピロリディス（Campylobacter
pyloridis）により引起されるか或いは媒介される上部
胃腸管の感染性胃腸障害を有するヒト或いは低級動物患
者の治療のための医薬組成物。 ２．該医薬組成物が、食道、胃或いは十二指腸の感染性
胃腸障害を有するヒト或いは低級動物患者の治療のため
の経口投与形態である、特許請求の範囲第１項記載の医
薬組成物。 ３．該医薬組成物がニトロフラントイン約10mg〜約400m
gを含む、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の医薬
組成物。 ４．該医薬組成物がニトロフラントイン約20mg〜約200m
gを含む、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の医薬
組成物。 ５．感染性胃腸障害が胃炎である、特許請求の範囲第１
項〜第４項のいづれか一項に記載の医薬組成物。 ６．感染性胃腸障害が消化性潰瘍病である、特許請求の
範囲第１項〜第４項のいづれか一項に記載の医薬組成
物。 ７．安全且つ有効量のニトロフラントインを含んでな
る、カンピロバクター・ピロリディスにより引起こされ
るか又は媒介される上部胃腸管の感染性胃腸障害の予防
のためのヒト或いは低級動物患者の予防治療のための医
薬組成物。 ８．該医薬組成物が、食道、胃或いは十二指腸の感染性
胃腸障害を有するヒト或いは低級動物患者の治療のため
の経口投与形態である、特許請求の範囲第７項記載の医
薬組成物。 ９．該医薬組成物がニトロフラントイン約10mg〜約400m
gを含む、特許請求の範囲第７項又は第８項記載の医薬
組成物。
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