DE3686019T2 - Die verwendung von nitrofurantoin zur behandlung und verhuetung von magen-darmkrankheiten. - Google Patents
Die verwendung von nitrofurantoin zur behandlung und verhuetung von magen-darmkrankheiten.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Nitrofurantoin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Verhütung infektiöser Magen-Darm-Krankheiten bei Menschen und anderen wie nachfolgend angegebenen Lebewesen.
- Faktoren, die die Funktion des Magen-Darm-Systems bei Menschen beeinflussen, sind in der Natur weit verbreitet. Solche Störungen können im oberen oder unteren gastrointestinalen Bereich oder in beiden auftreten. Es gibt viele Gründe für gastrointestinale Störungen, einschließlich genetischer, physiologischer, umweltbedingter und psychogener Faktoren. Dementsprechend kann die Diagnose und die Behandlung dieser Störungen außerordentlich schwierig sein. Eine eingehende Diskussion der Funktionen des gastrointestinalen Bereiches, Störungen hierin, Ursachen und Behandlungen ist in Spiro, Clinical Gastroenterology (3. Ausgabe 1983) gegeben.
- Zu den chronischen Störungen des oberen gastrointestinalen Bereiches gehören solche, welche unter die allgemeinen Kategorien Gastritis und peptische Geschwulsterkrankungen fallen. (Der Begriff oberer gastrointestinaler Bereich, wie er hierin verwendet wird, ist definiert als die Speiseröhre, den Magen, den Zwölffingerdarm und den Jejunum umfassend.) Gastritis ist per definitionem typifiziert durch eine Entzündung der Magenschleimhaut. In der Praxis jedoch zeigt sich diese Störung an einer Vielzahl von nicht definierten und deshalb nicht richtig behandelten Symptomen, wie z.B. Verdauungsstörung, "Sodbrennen", Dyspepsie und übermäßiges Aufstoßen. Eine allgemeine Diskussion über die Gastritis ist von B.J. Marshall und J.R. Warren unter dem Titel "Unidentified Curved Bacilli in the Stomach of Patients with Gastritis and Peptic Ulceration", in The Lancet, (1984), Seiten 1311-1315, und von R.Greenlaw et al. unter dem Titel "Gastroduodenitis, A Broader Concept of Peptic Ulcer Disease", in Digestive Diseases and Sciences, Vol. 25 (1980), Seiten 660-672 gegeben.
- Peptische Geschwulsterkrankungen sind Schädigungen des gastrointestinalen Innenbereiches, die gekennzeichnet sind durch einen Gewebeverlust, entsprechend der Wirkung von Verdauungssäuren und Pepsin. Es ist allgemein angenommen worden, daß peptische Geschwulsterkrankungen entweder durch eine gastrische Hypersekretion oder, was häufiger auftritt, durch eine verminderte Widerstandsfähigkeit des gastrischen Innenbereiches gegenüber Verdauungssäuren und Pepsin verursacht werden. In der medizinischen Literatur werden sehr viele Methoden zur Behandlung von Geschwulsterkrankungen beschrieben, einschließlich der Modifikation einer Diät, des chirurgischen Entfernens der Schädigungen und der Verwendung von Arzneimitteln. Solche Arzneimittel umfassen: Antacide, welche der überschüssigen Magensäuresekretion entgegenwirken sollen; Anticholinergetika, welche die Säuresekretion reduzieren; H&sub2;-Antagonisten, welche ebenfalls die Freisetzung von Magensäuren verhindern; Prostaglandine, welche die Widerstandsfähigkeit des gastrischen Innenbereiches gegenüber Verdauungsflüssigkeiten erhöhen und darüberhinaus die Säuresekretion inhibieren; prokinetische Mittel, welche die Beweglichkeit des gastrointestinalen Bereiches erhöhen; und Zusammensetzungen, welche protektive Barrieren gegen gastrische Schädigungen bilden. Vorgeschriebene und nicht vorgeschriebene Arzneimitteltherapien werden allgemein von Garnet unter dem Titel "Antacid Products" im Handbook of Non-prescription Drugs, 7. Ausgabe (1982), Kapitel 3 beschrieben.
- Ungeachtet der besonderen Arzneimittelzusammensetzung, die bei der Behandlung gastrointestinaler Störungen, wie z.B. Gastritis oder peptische Geschwulsterkrankungen, verwendet wird, ist die Behandlung oftmals ungenau und unvollständig. Aktuelle Verbesserungen, d.h. die erfolgreiche Behandlung unter einer vollständigen Heilung der Erkrankung, sind oftmals nicht bewirkt. Vergleiche A.J. McLean, et al., "Cytoprotective Agents and Ulcer Relapse", 142, The Medical Journal of Australia, Special Supplement, S. 25 bis S. 28 (1985). Darüberhinaus können viele Behandlungen das behandelte Subjekt hypochlorhydrisch machen (d.h. niedrige Werte von Hydrochlorsäure im Magen bewirken), welche sie gerade prädispositionieren für andere Störungen, wie z.B. gastrointestinale Entzündungen, Atemgeruch und gastrische Karzinombildung.
- Nitrofurantoin ist eine wohlbekannte antibakterielle Verbindung und wurde sehr oft als aktiver Wirkstoff in antibakteriellen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet. Vergleiche z.B. S. Mintzer, E.R.Kadison, W.H. Shlaes and O.Felsenfeld, "Treatment of Urinary Tract Infektions with a New Antibacterial Nitrofuran", Antibiotics & Chemotherapy, Vol. 3, Nr. 2 (Februar 1953), Seiten 151-157; W.A.Richards, E.Riss, E.H.Kass & M.Finland, "Nitrofurantoin - Clinical and Laboratory Studies in Urinary Tract Infections", Archives of Internal Medicine, Vol. 96 (1955), S. 437-450; W.W. Eudy "Correlations Between in Vitro Sensitivity Testing and Therapeutic Response in Urinary Tract Infections", Urology, Vol. II, Nr. 5 (November 1973), S.519-587; I.M. Bush, W.I. Metzger, I. Garlovsky, R.B.Bush, R.J. Ablin & N. Sadoughi, "Urinary Tract Infektion - Antibacterial Susceptiblity Patterns", Urology, Vol. III, Nr.6 (Juni 1974), S. 697-700; L. Dickey, "A Comparison of the in Vitro Effectiveness of Nitrofurantoin and Five Antibiotics Against Bacteria from Urinary Tract Infections", American Journal of Medical Technology, (September-Oktober 1961), S.273-279; M.A. Karmali, S. DeGrandis & P.C. Fleming, "Antimicrobial Susceptibility of Campylobacter jejuni with Special Reference to Resistance Patterns of Canaidan Isolates", Antimicrobial Aqents and Chemotherapy, Vol. 19, Nr. 4 (1981), S. 593-597.
- In Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 27 (1985), S.55-59 wird die in vitro-Aktivität einiger Arzneimittel gegen Campylobacter-Organismen beschrieben. In Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 26 (1984), S.498-500 wird die antibakterielle Aktivität antimikrobieller Mittel, ausgewählt aus Nitrothiazol, Nitroimidazol und Nitrofuran- Derivaten einander vergleichend gegenüber beschrieben.
- Es ist ein Ziel vorliegender Erfindung, die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung infektiöser gastrointestinaler Störungen des oberen gastrointestinalen Bereichs eines Menschen oder niederen Lebewesens bereitzustellen, welche durch Campylobacter pyloridis verursacht oder vermittelt sind.
- Es ist ferner ein Ziel vorliegender Erfindung, die Herstellung eines Arzneimittels zur Verhütung des Wiederauftretens infektiöser gastrointestinaler Störungen des oberen gastrointestinalen Bereichs des Menschen oder niederen Lebewesens bereitzustellen, welche durch Campylobacter pyloridis verursacht oder vermittelt sind.
- Die Behandlung eines Menschen oder eines niederen Lebewesens, welche eine infektiöse gastrointestinale Störung aufweisen, oder die Verhinderung des Wiederauftretens einer solchen Störung durch Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge von Nitrofurantoin wird nachfolgend beschrieben.
- Spezifische Zusammensetzungen, welche gemäß vorliegender Erfindung hergestellt werden, müssen pharmazeutisch verträglich sein. Der Begriff "pharmazeutisch veträglich", wie er hierin verwendet wird, beinhaltet eine Komponente, welche geeignet ist zur Anwendung bei Menschen und/oder Tieren, ohne übermäßige Nebeneffekte (wie Toxizität, Reizung und allergische Reaktionen) zu verursachen, wobei ein vernünftiges Heilungs/Risiko-Verhältnis vorliegt. Ferner beinhaltet der hier verwendete Begriff "sichere und wirkame Menge" die Menge einer Komponente, die ausreicht, um die gewünschte therapeutische Antwort ohne übermäßige Nebeneffekte (wie Toxizität, Irritation oder allergische Reaktion) zu verursachen, wobei ein vernünftiges Heilungs/Risiko-Verhältnis vorliegt, wenn sie gemäß vorliegender Erfindung eingesetzt wird. Die spezifische "sichere und wirksame Menge" wird bekanntlich mit Faktoren, wie z.B. die besondere Verfassung des zu Behandelnden, die physische Verfassung des Patienten, die Natur von anderen gleichzeitigen Therapien, falls vorliegend, und den spezifischen Formulierungen, die gemäß vorliegender Erfindung eingesetzt werden, variieren. Die Behandlung und Prophylaxe des Menschen oder niederen Lebewesens, welche eine infektiöse gastrointestinale Störung aufweisen, und die Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge von Nitrofurantoin an diese Patienten wird nachfolgend beschrieben.
- Der hier verwendete Begriff "infektiöse gastrointestinale Störung" umfaßt irgendeine Krankheit oder Störung des oberen gastrointestinalen Bereiches eines Menschen oder niederen Lebewesens, welche durch Campylobacter pyloridis verursacht oder vermittelt ist. Solche infektiösen gastrointestinalen Störungen umfassen z.B. Störungen, die nicht durch die Anwesenheit von Geschwüren der Magenschleimhaut manifestiert sind (nachfolgend als "nicht-ulcerative gastrointestinale Störung" bezeichnet), einschließlich chronischer und atrophischer Gastritis, nicht-ulcerativer Dyspepsie, Erkrankung des Speiseröhren-Rückflusses und Störungen der Magenbeweglichkeit; solche Infektionen umfassen ferner "peptische Geschwulsterkrankungen", d.h. durch Campylobacter pyloridis vermittelte Magen-, Darm- und Jejunum-Geschwulste.
- Der hierin verwendete Begriff "Verabreichung" bedeutet irgendein Verfahren, welches im Zuge einer medizinischen Methode die Verbindungen oder Zusammensetzungen, wie sie gemäß vorliegender Erfindung einem zu behandelnden Subjekt verabreicht werden, derart freisetzt, daß sie zur Behandlung oder Prophylaxe der infektiösen gastrointestinalen Störung wirksam sind. Vorzugsweise wird Nitrofurantoin oral verabreicht.
- Der hierin verwendete Begriff "Prophylaxe" bedeutet die Verhinderung des Auftretens infektiöser gastrointestinaler Störungen in Menschen oder niederen Lebewesen. Während die Methoden gemäß vorliegender Erfindung für die Prävention solcher Störungen in irgendeinem menschlichen oder niederen Lebewesen verwendet werden könnten, wird es bevorzugt, die prophylaktische Behandlung mit Nitrofurantoin bei Subjekten vorzunehmen, welche eine Krankheitsgeschichte von wiederauftretenden infektiösen gastrointestinalen Störungen aufweisen.
- Der hierin verwendete Begriff "Nitrofurantoin" betrifft die Verbindung, welche die folgende chemische Struktur aufweist:
- oder deren pharmazeutisch veträglichen Salze, Hydrate oder Komplexe. Der Begriff Nitrofurantoin-"Komplex" bedeutet chemische Komplexe von Nitrofurantoin mit anderen chemischen Bestandteilen, woraus einheitliche Gebilde resultieren, welche wenigstens einen wesentlichen Teil der antimikrobiellen Aktivität von Nitrofurantoin beibehalten. Beispiele solcher Komplexe umfassen Nitrofurantoin-phthaloylglycin und Nitrofurantoin-phthaloyl-aminocapronsäure.
- Es wurde gefunden, daß Nitrofurantoin eine hohe Effektivität bezüglich der antimikrobiellen Aktivität gegen Campylobacter pyloridis aufweist. Diese Aktivität des Nitrofurantoins ist überraschend im Hinblick auf die Tatsache, daß verwandte antibakterielle Substanzen eine wesentlich geringere Aktivität gegen Campylobacter pyloridis aufweisen als Nitofurantoin. Darüberhinaus haben andere antibakterielle Substanzen, von denen bekannt ist, daß sie bei der Bekämpfung der gleichen Typen von bakteriellen Infektionen, für welche Nitrofurantoin normalerweise eingesetzt wird, und andere antibakterielle Substanzen, die normalerweise zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen verwendet werden, eine wesentlich geringere Aktivität gegen Campylobacter pyloridis als Nitrofurantoin.
- Die Verwendung gemäß vorliegender Erfindung schließt die Herstellung eines Medikamentes ein, welches eine sichere und wirksame Menge von Nitrofurantoin enthält, das einem Menschen oder einem niederen Lebewesen zur Behandlung oder Prophylaxe infektiöser gastrointestinaler Störungen gegeben wird. Die bevorzugte Tagesdosis von Nitrofurantoin liegt zwischen 1 mg und 600 mg Nitrofurantoin pro Tag, ganz besonders bevorzugt sind Dosen von 10 mg bis 400 mg Nitrofurantoin pro Tag, insbesondere bevorzugt sind Mengen zwischen 20 mg und 200 mg Nitrofurantoin pro Tag.
- Die Verabreichung der obengenannten täglichen Dosis von Nitrofurantoin wird fortgesetzt, bis die Störung aus dem Menschen oder dem niederen Lebewesen beseitigt ist. Es ist bevorzugt, daß die täglichen Dosen dem Menschen oder dem niederen Lebewesen für einen Zeitraum zwischen 1 und 200 Tagen, insbesondere zwischen 3 und 60 Tagen, und insbesonder bevorzugt zwischen 7 und 30 Tagen verabreicht werden.
- Die Prophylaxe infektiöser gastrointestinaler Störungen umfaßt vorzugsweise die Verabreichung der obengenannten Dosen von Nitrofurantoin täglich oder weniger oft, um das Wiederauftreten der Störung im Menschen oder niederen Lebewesen zu verhindern. Es wird bevorzugt, daß dem Menschen oder niederen Lebewesen täglich Dosierungen über einen Zeitraum von 1 Tag bis 200 Tagen, bevorzugt zwischen 7 Tagen und 150 Tagen, und insbesondere bevorzugt zwischen 30 Tagen und 100 Tagen verabreicht werden. Es wird ferner bevorzugt, daß die Dosierungen dem Menschen oder niederen Lebewesen alle 2 oder 3 Tage für einen Zeitraum zwischen 7 und 400 Tagen, insbesondere zwischen 30 und 300 Tagen, und ganz besonders bevorzugt zwischen 60 und 200 Tagen verabreicht werden. Es wird ferner bevorzugt, daß die Dosierungen dem Menschen oder niederen Lebewesen etwa wöchentlich für einen Zeitraum von 14 Tagen bis 800 Tagen, bevorzugt zwischen 30 und 600 Tagen, und insbesondere bevorzugt zwischen 60 und 400 Tagen verabreicht werden.
- Die Verfahren gemäß vorliegender Erfindung können wahlweise Schritte beinhalten, um die vorliegende spezifische Verwendung zu modifizieren. Solche wahlweisen Schritte können die Verwendung wahlweiser Komponenten oder Zusammensetzungen umfassen. Solche wahlweisen Komponenten oder Zusammensetzungen dürfen jedoch nicht die therapeutische Wirkung des Nitrofurantoins negativ beeinflussen.
- Vor einer Behandlung muß eine Diagnose für die Bestimmung der Campylobacter pyloridis-Infektion im oberen gastrointestinalen Bereich des Menschen oder niederen Lebewesens durchgeführt werden, indem eine Biopsie des befallenen Gewebes vorgenommen wird und die Anwesenheit der obengenannten Organismen mittels konventioneller histologischer Prüfmethoden, wie z.B. Fixierung des Gewebes in Paraffin für Hämatoxylin- und Eosin-Färbung und in Plastik für Warthin-Starry-Silver-Färbung, identifiziert werden (vgl. Steer, H.W. & D.G. Colin-Jones, "Mucosal changes in gastric ulceration and their response to carbenoxolone sodium", Gut, Vol. 16 (1975), S. 590-597; McNulty, C.A.M. & D.M.Watson, "Spiral Bacteria of the Gastric Antrum" , The Lancet, Vol. 1, Nr. 8385 (Mai 1984), S. 1068-1069; Jones, D.M., A.M. Lessels & J.Eldridge, "Campylobacter like organisms on ghe gastric mucosa: culture, histological, and serolopical studies", Journal of Clinical Pathology, Vol. 37 (1984), S. 1002-1006; Rollason, T.P., J. Stone & J.M. Rhodes, "Spiral organisms in endoscopic biopsies of the human stomach", Journal of Clinical Pathology, Vol. 37 (1984), S. 23-26). Die Diagnose wird vorzugsweise vor der Verabreichung von Nitrofurantoin durchgeführt. Es wird ferner bevorzugt, den Diagnoseschritt während der Verabreichung von Nitrofurantoin zu wiederholen und den Schritt der Verabreichung von Nitrofurantoin zu beenden, nachdem der Diagnoseschritt zu einem negativen Ergebnis führt, es sei denn, eine prophylaktische Behandlung des Menschen oder niederen Lebewesens ist gewünscht.
- Das folgende Beispiel erläutert die erfindungsgemäße Verwendung.
- Ein menschliches Subjekt, welches an atrophischer Gastritis leidet, wird mit einem Medikament behandelt, welches gemäß vorliegender Erfindung hergestellt wurde. Insbesondere wird das Subjekt endoskopiert und eine Biopsie der Magenschleimhaut aufgenommen. Die Analyse der Biopsie-Probe zeigt eine Entzündung der Schleimhaut und einen Schwund der schützenden Schleimhautschicht. Die histologische Untersuchung der Probe zeigt darüberhinaus, daß Campylobacter pyloridis anwesend ist. Das Subjekt wird sodann gemäß vorliegender Erfindung behandelt durch Verabreichung einer Zusammensetzung, enthaltend Nitrofurantoin, erhältlich von Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. unter dem Namen "Furadantin". Die Zusammensetzung in oraler Suspensionsform wird viermal täglich in gleichen Dosen von 100 mg (entsprechend einer Gesamt-Tagesdosis von etwa 400 mg Nitrofurantoin) über 14 Tage verabreicht. Anschließend wird das Subjekt endoskopiert und erneut eine Biopsie durchgeführt, wobei eine im wesentlichen normale geheilte Magenschleimhaut vorgefunden wird. Die histologische Untersuchung des gastrischen Probenmaterials zeigt keine bakterielle Infektion mehr. Das Subjekt bleibt ohne Symptome und eine weitere fünf Monate später durchgeführte Biopsie zeigt eine normale Magenschleimhaut.
Claims (10)
1. Verwendung von Nitrofurantoin zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung eines menschlichen oder
niederen tierischen Subjekts, welches eine infektiöse
gastrointestinale Störung des oberen
Gastrointestinaltrakts, ausgewählt aus nicht-ulcerativen
gastrointestinalen Störungen und peptischen Geschwulsterkrankungen,
hat, welche durch Campylobacter pyloridis verursacht
oder vermittelt ist.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin das Arzneimittel für
die orale Verabreichung zur Behandlung einer infektiösen
gastrointestinalen Störung der Speiseröhre, des Magens
oder des Zwölffingerdarms ist, welche durch
Campylobacter pyloridis verursacht oder vermittelt ist.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin diese
Herstellung die Bereitung eines Arzneimittels, enthaltend 1
bis 600 mg Nitrofurantoin in einer oder mehreren
Einheitsdosen, umfaßt.
4. Verwendung gemäß Anspruch 3, worin diese Dosis 1 bis 200
mg Nitrofurantoin umfaßt.
5. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die
infektiöse gastrointestinale Störung Gastritis ist.
6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die
gastrointestinale Störung peptische Geschwulsterkrankung
ist.
7. Verwendung von Nitrofurantoin zur Herstellung eines
Arnzeimittels zur prophylaktischen Behandlung eines
menschlichen oder niederen tierischen Subjekts zur
Prävention infektiöser gastrointestinaler Störungen des
oberen Gastrointestinaltrakts, ausgewählt aus
nicht-ulcerativen gastrointestinalen Störungen und einer
peptischen Geschwulsterkrankung, welche durch
Campylobacter pyloridis verursacht oder vermittelt sind.
8. Verwendung gemäß Anspruch 7, worin das Arzneimittel in
oraler Form zur Prävention einer gastrointestinalen
Störung der Speiseröhre, des Magens und des
Zwölffingerdarms hergestellt wird.
9. Verwendung gemäß Anspruch 7 oder 8, worin die
Herstellung die Bereitung eines Arzneimittels, enthaltend 1 bis
600 mg Nitrofurantoin in einer oder mehreren
Einheitsdosen, umfaßt.
10. Verwendung gemäß Anspruch 9, worin die Dosis 1 bis 200
mg Nitrofurantoin umfaßt.
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