DE60107559T2

DE60107559T2 - Kombination von carboxyalkylethern mit antihypertensiva und pharmazeutische verwendung

Info

Publication number: DE60107559T2
Application number: DE60107559T
Authority: DE
Inventors: Bruce Auerbach; Diane Karen HITCHCOCK; Michael 2800 Plymouth Road Ann Arbor RYAN
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 2000-04-26
Filing date: 2001-03-22
Publication date: 2005-04-14
Anticipated expiration: 2021-03-23
Also published as: AP2002002665A0; CZ20023459A3; EA005245B1; CA2405559A1; TNSN01061A1; NO20025135D0; BR0110234A; MXPA02009662A; EP1280522B1; SV2002000367A; EE200200611A; OA12252A; AU2001247658A1; WO2001080847A3; NZ521713A; CN1426299A; DOP2001000150A; EP1280522A2; JP2003531170A; PT1280522E

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung bezieht sich auf eine Kombination eines Antihypertonikums, das dafür bekannt ist, eine Verringerung des Blutdruckes hervorzurufen, und eines Carboxyalkylethers, eine Verbindung, die die Steigerung des High-Density-Lipoprotein (HDL)-Cholesterins hervorruft. Die Kombination ist zur Behandlung vaskulärer Erkrankungen und zur Vorbeugung von kongestiver Herzinsuffizienz nützlich. Die Carboxyalkylether können ebenso allein zur Behandlung von Bluthockdruck verwendet werden.
Hintergrund der Erfindung
Verschiedene klinische Studien haben bestätigt, daß die Verringerung bestimmter Formen von Cholesterin bei einem Säuger ein effektiver Weg zur Behandlung und Vorbeugung von Herzanfällen, plötzlichem Tod und Angina ist, sowohl bei Patienten, die höhere Niveaus an zirkulierendem Cholesterin als normal aufweisen, ebenso wie bei denen, die normale Niveaus an Cholesterin aufweisen. Die Verringerung von Low-Density-Lipoprotein (LDL), die schlechte Form von Cholesterin, ist nunmehr eines der primären Ziele der Ärzte die Patienten behandeln, die Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben, wie koronarer Herzerkrankung, Atherosklerose, Myocardinfarkt, Schlaganfall, Hirnschlag und selbst Restenose, die der Ballonangioplastie folgt, oder bei denen ein hohes Risiko besteht, daß sie diese entwickeln. Viele Ärzte verwenden derzeit Cholesterin-senkende Mittel in reiner Form als eine prophylaktische Behandlung bei gesunden Patienten, deren Cholesterinniveaus normal sind, wodurch sie vor der Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen geschützt werden.
Die am verbreitetsten verwendeten Cholesterinsenkungsmittel sind die Statine, die Verbindungen sind, die das Enzym 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-(HMG-CoA)-Reduktase, das Enzym, daß für die Katalyse der Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat verantwortlich ist, hemmt, was ein früher und geschwindigkeitsbestimmender Schritt im Cholesterin-Biosynthese-Stoffwechsel ist. Atorvastatin und Simvastatin sind weit verbreitet verwendete Statine.
Es gibt verschiedene Formen von zirkulierendem Blutcholesterin, die natürlich bei Säugern vorkommen. Einige Formen werden als „schlechtes" Cholesterin betrachtet, während andere Formen als „gutes" Cholesterin betrachtet werden, und für eine gute Gesundheit wichtig sind. Die guten Formen von Cholesterin sind als HDL bestätigt worden. Ein schlechtes Cholesterin ist LDL. Eine andere Form von LDL-Cholesterin, die primäre schlechte Form, ist eine modifizierte Form von LDL, die Lipoprotein (a), oder „Lp(a)" genannt wird. Es wird angenommen, daß hohe Niveaus an Lp(a) schädlich sind und zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen führen, und dies einer der Hauptrisikofaktoren ist, der zum Tode aufgrund einer Herzerkrankung führt. Es ist gezeigt worden, daß Carboxyalkylether HDL steigern und LDL und Lp(a) verringern. Typische Carboxyalkylether werden in U. S. Patent 5,648,387 beschrieben, hierin durch Verweis aufgenommen.
Andere Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung einer Herz-Kreislauf-Erkrankung und plötzlichen Tod umfassen Hypertension und Angina pectoris. Hypertension ist erhöhter Blutdruck. Es sind zahlreiche Antihypertonika bekannt und werden üblicherweise verwendet, um den Blutdruck zu senken. Solche Mittel umfassen Calciumkanalblocker, ACE-Hemmer, A-II-Antagonisten, Diuretika, Beta-Rezeptorenblocker, Vasodilatoren und Alpha-Rezeptorenblocker. Diese Mittel werden ebenso verbreitet verwendet, um Angina pectoris zu behandeln, die ein einschnürender Schmerz im Brustkorb ist, der oftmals vom Präkordium zur linken Schulter und am linken Arm herunter strahlt. Angina pectoris wird oftmals durch Ischämie am Herzen hervorgerufen und wird üblicherweise durch Koronarerkrankung hervorgerufen.
Da vaskuläre Krankheiten wie koronare Herzkrankung, Schlaganfall und sogar periphäre vaskuläre Erkrankung, eine führende Todesursache und Invaliditätsursache in der ganzen Welt bleiben, besteht nach wie vor der Bedarf nach der Entwicklung neuer und verbesserter Behandlungen, ebenso wie nach Mitteln, die tatsächlich die Bildung dieser Erkrankungen verhindern.
Wir haben nunmehr entdeckt, daß die Behandlung und Vorbeugung vaskulärer Erkrankungen mit überraschenden Ergebnissen durch die Verabreichung einer Kombination eines Antihypertonikums mit einem Carboxyalkylether bewirkt werden kann. Die Carboxyalkylether kön nen ebenso allein als Antihypertonika und zur Behandlung von Schlaganfall verwendet werden.
Zusammenfassung der Erfindung
Diese Erfindung liefert eine pharmazeutische Zusammensetzung, die aus einer wirksamen Menge eines Antihypertonikums und einer wirksamen Menge Carboxyalkylether besteht. Genauer gesagt ist die Erfindung eine Kombination aus einem Antihypertonikum mit einem Carboxyalkylether der Formel I
worin n und m unabhängig ganze Zahlen von 2 bis 9 sind;

R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl sind, und R₁ und R₂ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, und R₃ und R₄ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring mit 3 bis 6 Kohlenstoffen vervollständigen können;
Y₁ und Y₂ unabhängig COOH, CHO, Tetrazol und COOR₅ sind, worin R₅ für C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl steht; worin die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen mit einer oder zwei Gruppen, die aus Halogen, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy und Phenyl ausgewählt sind, substituiert sein können, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

Bevorzugte Verbindungen, die in dieser Erfindung eingesetzt werden können, haben die obige Formel, worin n und m dieselben ganzen Zahlen sind und worin R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils Alkyl sind.
Ferner sind Verbindungen bevorzugt, in denen Y₁ und Y₂ unabhängig COOH oder COOR₅ sind, worin R₅ Alkyl ist.
Die am stärksten bevorzugten Verbindungen, die eingesetzt werden können, haben die Formel II
worin n und m jeweils eine ganze Zahl, ausgewählt aus 2, 3, 4 oder 5, Idealerweise 4 oder 5, sind.
Eine besonders bevorzugte Verbindung hat die Formel III
Die Kombinationen dieser Erfindung können ebenso pharmazeutisch verträgliche Salze der Säuren von Formel 1 einsetzen. Das Monocalciumsalz der Verbindung der Formel III ist als CI-1027 bekannt und wird derzeit klinisch zur Behandlung von Dyslipidämie ausgewertet.
Die Carboxyalkylether der Formeln I, II und III sind zur Einzeltherapiebehandlung von Hypertension geeignet. Die Verwendung eines Carboxyalkylethers zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hypertension bei einem Säuger wird daher als eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung bereitgestellt.
Die Carboxyalkylether können ebenso mit einem anderen Antihypertonikum zur Kombinationstherapie kombiniert werden. Es kann irgendein Antihypertonikum in den Kombinationen dieser Erfindung eingesetzt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Antihypertonikum ein Hemmer für ein Angiotensin-umwandelndes Enzym (ACE-Hemmer) oder ein Calciumkanalblocker.
Die ACE-Hemmer, die in den Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendet werden könne, sind in der Technik allgemein bekannt, und es werden routinemäßig verschiedene für die klinische Behandlung von Hypertension verwendet. Zum Beispiel werden Captopril und dessen Analoga in US Patent 5,238,924 und 4,258,027 beschrieben. Enalapril, Enalaprilat und eng verwandte Analoga werden in US Patent 4,374,829, 4,472,380 und 4,264,611 beschrieben. Moexipril, Quinapril, Quinaprilat und verwandte Analoga werden in US Patent 4,743,450 und 4,344,949 beschrieben. Ramipril und dessen Analoga werden in US Patent 4,587,258 und 5,061,722 beschrieben. Alle der vorstehenden Patente sind hierin durch Verweis auf deren Lehre typischer ACE-Hemmer, die in Kombination mit einem erfindungsgemäßen Carboxyalkylether genutzt werden können, aufgenommen. Andere ACE-Hemmer, die genutzt werden können, umfassen Fosinopril, Fasidotril, Glycopril, Idrapril, Imidapril, Mixanpril, Perindopril, Spirapril, Spiraprilat, Temocapril, Trundolapril, Zofenopril, Zofenoprilat, Utilapril und Sampatrilat.
Eine andere Klasse für Antihypertonika, die in den Kombinationen dieser Erfindung verwendet werden können, sind Calciumkanalblocker. Zahlreiche Calciumkanalblocker sind bekannt und viele werden routinemäßig klinisch verwendet. Typische Kanalblocker umfassen Amlodipin ( US 5,155,120 ), Micardipin ( US 3,985,758 ), Nifedipin ( US 3,485,847 ), Isradipin ( US 4,466,972 ), Felodipin ( US 4,264,611 ) und zahlreiche andere, wie in WO 99/11260 beschrieben. Alle Verweise auf Patente und Veröffentlichungen sind hierin durch Verweis aufgenommen.
Eine andere Klasse Antihypertonika wird Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (A-II-Antagonisten) genannt, und typische Beispiele umfassen Cardesartan ( US 5,196,444 ), Eprosartan ( US 5,185,351 ), Losartan und Valsartan (siehe US 5,399,578 ).
Andere Antihypertonika, die in den Kombinationen dieser Erfindung verwendbar sind, sind Beta-Rezeptorenblocker (β-Blocker) wie Acebutolol, Alprenolol, Amosulalol, Arotinolol, Befunolol, Bevantolol, Amosulalol, Labetolol, Buprandolol, Celiprolol, Cloranolol, Dilevalol, Epanolol, Nadoxolol, Perbutolol und dergleichen.
Dem ähnlich sind Alpha-Rezeptorenblocker (α-Blocker) allgemein bekannte Antihypertonika und können erfindungsgemäß verwendet werden. Typische α-Blocker umfassen Arotinolol, Fenspirid, Indoramin, Tolazolin, Trimazosin und Yohimbin. Alle dieser α-Blocker sind allgemein bekannte und verbreitet verwendete Antihypertonika.
Eine andere Klasse Antihypertonika sind Vasodilatoren wie Bencyclan, Citicolin, Fasudil, Ifenprodil, Lomerizin, Nafronyl, Nimodipin, Tinofedrin und Vinpocetin. Alle Vasodilator-Antihypertonika können in dieser Erfindung verwendet werden.
Diuretika werden ebenso verbreitet als Antihypertonika verwendet. Diese umfassen Mittel wie Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Polythiazid, Ambusid, Butazolamid, Chloraminophenamid, Clofenamid und Clopamid.
Alles was zur Praktizierung dieser Erfindung erforderlich ist, ist die Kombination eines Antihypertonikums mit einem Carboxyalkylether, oder auf der anderen Seite die Verwendung eines Antihypertonikums in Kombination mit einem Carboxyalkylether bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Atherosklerose, Hypertension, und zur Vorbeugung oder Vermeidung eines Herz-Kreislauf-Vorfalles wie einem Herzinfarkt.
Durch die Erfindung wird ebenso die Verwendung einer antihypertensiven Menge einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hypertension bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, bereitgestellt. Eine bevorzugte Verwendung umfaßt die Verwendung einer Verbindung der Formel II oder III, und am stärksten bevorzugt die Verendung von CI-1027. Die Erfindung liefert ebenso die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, und bevorzugt einer Verbindung der Formel II oder III, und stärker bevorzugt von CI-1027, zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung von Schlaganfällen bei Säugern.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Wir haben entdeckt, daß die Kombination eines Antihypertonikums wie Qhinapril oder Amlodipin mit einem Carboxyalkylether wie CI-1027 eine überraschend wirksame Zusammensetzung zur Behandlung vaskulärer Erkrankungen bei Säugern liefert. Wie oben angemerkt, sind die „Carboxyalkylether" wie hierin verwendet, Verbindungen wie die, die in US Patent 5,648,387, hiermit durch Verweis aufgenommen, beschrieben werden. Die Verbindungen können die freie Säure, eine Salzform oder das Tetrazolyl- oder Aldehydanalogon sein. Diese Verbindungen können so wie sie sind zur Behandlung von Hypertension gemäß dieser Erfindung verwendet werden. Sie können ebenso in Kombination mit anderen Antihypertonika verwendet werden.
Die andere wirksame Komponente der Kombinationen dieser Erfindung ist ein Antihypertonikum. Es kann irgendein Antihypertonikum verwendet werden. Alles was erforderlich ist, ist, daß ein solches Mittel den Blutdruck bei einem Säuger effektiv senkt.
Die Zusammensetzungen dieser Erfindung werden ein Antihypertonikum und einen Carboxyalkylether in einem Gewichtsverhältnis von etwa 0,01 : 1 bis etwa 1.000 : 1, und typischerweise etwa 1 : 1 bis etwa 0,5 : 1, und idealerweise von etwa 1 : 1 bis etwa 0,03 : 1 enthalten. Eine typische Zusammensetzung wird zum Beispiel 20 mg Quinaprilhydrochlorid und etwa 600 mg CI-1027 aufweisen. Alles was erforderlich ist, ist, daß die Mengen jeder Komponente verwendet werden, die die Verschlechterung des Herz-Kreislaufs, wie Kammererweiterung, Hypertension und Herzversagen, hemmen oder aufheben.
Es wird zu erkennen sein, daß bestimmte der obigen Antihypertonika, zum Beispiel CI-1027, Quinapril und Amlodipin, entweder freie Carbonsäure oder eine freie Amingruppe als Teil der chemischen Struktur enthalten. Ferner enthalten bestimmte Antihypertonika innerhalb des Umfangs der Erfindung wirksame Einheiten, die im Gleichgewicht mit verschiedenen Formen existieren. Daher umfaßt diese Erfindung pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Carbonsäuren oder Amingruppen. Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliche Salze" umfaßt sowohl pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze als auch pharmazeutisch verträgliche kationische Salze. Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliche kationische Salze" soll Salze definieren wie Alkalimetallsalze, (zum Beispiel Natrium und Kalium), Erdalkalimetallsalze (z. B. Calcium und Magnesium), Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Aminen wie Benzathin(N,N'-Dibenzylethylendiamin), Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin(N-Methylglucamin), Benethamin(N-Benzylphenethylamin), Diethylamin, Piperazin, Tromethamin(2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol) und Procain, ist aber nicht darauf beschränkt. Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" soll Salze definieren wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Hydrogensulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Dihydrogenphosphat-, Acetat-, Succinat-, Citrat-, Methansulfonat(Mesylat), Benzensulfonsäure-(Besylat) und p-Toluenesulfonat-(Tosylat) Salze, ist aber nicht darauf beschränkt.
Die pharmazeutisch verträglichen kationischen Salze der Verbindungen, die freie Carbonsäuregruppen enthalten, können ohne weiteres durch die Umsetzung der freien Säureform der Verbindung mit einer geeigneten Base, für gewöhnlich einem Äquivalent, in einem Co-Lösungsmittel hergestellt werden.
Typische Basen sind Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliummethoxid, Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, Benzathin, Cholin, Diethanolamin, Piperazin und Tromethamin. Das Salz wird durch Konzentration zur Trockne oder durch Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels isoliert. In vielen Fällen werden die Salze bevorzugt durch Mischen einer Lösung der Säure mit einer Lösung aus einem anderen Salz des Kations (Natrium- oder Kaliumethylhexanoat, Magnesiumoleat) hergestellt, wobei ein Lösungsmittel (z. B., Ethylacetat) eingesetzt wird, aus dem das gewünschte kationische Salz ausfällt, oder wird auf andere Weise durch Konzentration und/oder Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels isoliert.
Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen, die freie Amingruppen enthalten, können ohne weiteres durch die Umsetzung der freien Baseform des Amins mit der entsprechenden Säure hergestellt werden. Wenn das Salz von einer einbasigen Säure (z. B. das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das p-Toluensulfonat, das Benzensulfonat, das Acetat), der Wasserstofform einer zweibasigen Säure (z. B. das Hydrogensulfat, das Succinat), oder der Dihydrogenform einer dreibasigen Säure (z. B. das Dihydrogenphosphat, das Citrat) ist, wird zumindest ein Moläquivalent, und üblicherweise ein molarer Überschuß, der Säure eingesetzt. Wenn jedoch Salze wie das Sulfat, das Hemisuccinat, das Hydrogenphosphat oder das Phosphat gewünscht werden, werden im allgemeinen die geeigneten und exakten chemischen Äquivalente an Säure verwendet. Die freie Base und die Säure werden für gewöhnlich in einem Co-Lösungsmittel kombiniert, aus dem das gewünschte Salz ausfällt, oder es kann auf andere Weise durch Konzentration und/oder Zugabe eines Nicht-Lösungsmittels isoliert werden.
Überdies können die Carboxyalkylether und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon als Hydrate oder Solvate auftreten. Ferner können die antihypertensiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung und die pharmazeutisch verträglichen Salze solcher Verbindungen auch als Hydrate oder Solvate auftreten. Die Hydrate und Solvate liegen ebenso im Umfang der Erfindung.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und die Verwendungen dieser Erfindung sind alle an die therapeutische Verwendung als Mittel zur Vorbeugung und Behandlung von Atherosklerose, Angina pectoris und einen Zustand, der durch das Auftreten sowohl von Hypertension als auch von Hyperlipidämie bei Säugern, insbesondere Menschen, charakterisiert ist, angepaßt. Da diese Krankheiten ferner eng mit der Entwicklung von Herzkrankheit und unerwarteten Herzzuständen im Zusammenhang stehen, sind diese Kombinationen und Verfahren aufgrund ihrer Wirkung als Mittel gegen Atherosklerose, Mittel gegen Angina pectoris, Antihypertonika und Antihyperlipidämiemittel bei der Behandlung des Herzrisikos bei Personen mit einem Risiko zur Entwicklung unerwarteter Herzzustände und bei Personen mit einem Risiko, daß sie unter unerwarteten Herzanfällen leiden, nützlich.
Die Ausdrücke „Person", „Patient" und „Säuger" werden abwechselnd verwendet und bedeuten Tiere wie Menschen, Hunde, Katzen, Pferde, Rinder und Schafe.
Die Nützlichkeit der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung als medizinische Mittel bei der Behandlung von Atherosklerose und Herzanfällen bei Säugern (z. B. Menschen) wird durch die Wirkung der Verbindungen dieser Erfindung in herkömmlichen Assays und in einem klinischen Protokoll, wie den nachstehend beschriebenen, demonstriert.
Beispiel 1
Die antihypertensiven Wirkungen der Carboxyalkyletherverbindung der Formel III (CI-1027), allein und in Kombination mit einem Antihypertonikum wie Quinapril (CI-906), wurden an Ratten, gemäß dem folgenden Protokoll bewertet.
Männliche spontan hypertensive Ratten (SHR, 15 bis 20 Wochen alt, Charles River Laboratories, Wilmington, Massachusetts) wurden mit Daueraortakathetern und Radiotransmittern (Data Sciences International, Saint Paul, Minnesota) präpariert. Die Radiotransmitter lieferten eine kontinuierliche Messung der Aortablutdruck-Wellenform. Aus der Aortablutdruck-Wellenform lieferte ein Ponemah (Gould Instruments Inc, Valley View, Ohio) Computer den mittleren Arterienblutdruck (MABD) und Herzgeschwindigkeitswerte kontinuierlich als Ein-Minuten-Durchschnitte. Die Ein-Minuten-Daten wurden dann bei 15-Minuten-Intervallen, unter Verwendung von Excel (Microsoft Corporation, Redmond, Washington) Tabellenkal kulationen, zusammengefaßt. Die Tiere konnten nach Belieben Futter und Wasser zusichnehmen. Damit sie sich nach dem chirurgischen Eingriff erhohlen konnten, wurde den Ratten wenigstens 7 Tage nichts verabreicht. Vordosierte Blutdrücke bei Tag 0 wurden durch Mittelung von acht 15-Minuten-MABD-Messungen, die 2 h vor der Dosierung vorgenommen wurden, erhalten. Um die maximale Empfindlichkeit auf die Behandlung (Tage 0, 12, 16, 19 und 22) zu erhalten, wurden die 15-Minuten-MABD-Messungen in dem Intervall zwischen 2 und 4 h Vordosierung gemittelt.
Die Testverbindungen wurden in eine Trägersubstanz gegeben, die 96 % Wasser, 3 % Carbomethocellulose (Sigma Chemical, Saint Louis, Missouri) und 1 % Tween 88 (Polyoxyethylensorbitanmonooleat, Sigma Chemical) enthält. Die CI-1027- und Quinapril-Einzeltherapie wurde 8:30 am Morgen täglich durch orale Sondenfütterung in einem Volumen von 2 ml/kg verabreicht. Die Kombination von CI-1027 und Quinapril wurde in einer einzelnen Sondenfütterung in einem Volumen von 2 ml/kg verabreicht. Die Experimentgestaltung wird in Tabelle 1 unten dargestellt.
Das Experiment wurde über 22 Tage an 4 Gruppen von Tieren durchgeführt. Gruppe I diente als eine Kontrolle und bekam 2 ml/kg/Tag der Trägersubstanz für 22 aufeinanderfolgende Tage. Der Gruppe II, die zur Bestimmung der antihypertensiven Antwort auf die Quinapril-Einzeltherapie verwendet wurde, wurde die Trägersubstanz die ersten 12 bis 13 aufeinanderfolgenden Tage gegeben. Dann am Tag 13 bis 14 wurde Quinapril in einer Dosis von 0,3 mg/kg/Tag für 3 bis 4 aufeinanderfolgende Tage zugegeben; dann wurde die Dosis auf 1 mg/kg/Tag für die nächsten 3 Tage erhöht, und an den letzten 3 Tagen wurden 3 mg/kg/Tag verabreicht. Um die Antwort auf die CI-1027-Einzeltherapie zu bestimmen bekamen die Gruppen III und IV eine 12-Tage-Behandlung mit CI-1027-Einzeltherapie bei Dosen von 30 bzw. 100 mg/kg/Tag. Um die antihypertensive Antwort auf die Kombinationstherapie zu bestimmen, wurde zu der laufenden CI-1027-Behandlung (Tag 13 bis 14) unter Verwendung des ansteigenden Dosisprotokolls, das für Gruppe II (Quinapril-Einzeltherapie) beschrieben wurde, Quinapril zugegeben.
Tabelle 1. Experimentgestaltung
Unter den 4 Behandlungsgruppen lag der Vordosen-Grundlinen-MABD im Bereich von 141 bis 149 mmHg. Über die 22 Tage lag der maximale MABD im Bereich von 140 mmHg bis 145 mmHg bei den Trägersubstanz-Kontrollratten der Gruppe I, was ein Anzeichen dafür ist, daß die Trägersubstanz allein keine Wirkung auf den Blutdruck hatte. Die 12-Tage-CI-1027-Einzeltherapie bei 30 mg/kg/Tag (Gruppe III) senkte den maximalen MABD signifikant auf 131 ab (Tag 0 gegen Tag 12, p < 0,05). Der MABD bei Ratten, die mit 100 mg/kg/Tag (Gruppe IV) behandelt wurden, glich dem der 30-mg/kg/Tag-Dosis. Daher demonstrierte die CI-1027-Einzeltherapie mäßige antihypertensive Wirkung.
Die Quinapril-Einzeltherapie wurde der Gruppe III unter Verwendung eines ansteigenden Dosierprotokolls von 3 Tagen jeweils bei 0,3, 1 und 3 mg/kg/Tag gegeben. Unter Verwendung eines ansteigenden Dosierprotokolls senkte die 9 Tage-Quinapril-Einzeltherapie den MABD auf 117 mmHg (Tag 22). Quinapril bei 3 mg/kg/Tag ergab eine antihypertensive Antwort, die nahe der maximalen lag, da die Antwort nur 5 mmHg größer war als die, die bei 0,3 mg/kg/Tag aufgezeichnet wurde.
Die Ergebnisse der Gruppen III und IV zeigen an, daß eine mehrtägige Quinaprilbehandlung, wenn diese der laufenden CI-1027-Behandlung zugeführt wird, die antihypertensive Antwort enorm steigert. Die MABD-Werte bei kombinationsbehandelten Ratten waren viel geringer als die der entsprechenden Quinapril-Einzeltherapiegruppe. Ratten, die 3 Tage mit der Kombination aus Quinapril bei 1 m/kg/Tag und CI-1027 bei 30 und 100 mg/kg/Tag behandelt wurden, hatten MABD-Werte (Tag 19) von 104 bzw. 111 mmHg.
Der Unterschied des MABD erreichte mit der CI-1027-Kombination bei 30 mg/kg/Tag statistische Signifikanz. Nach einer 3-Tage-Behandlung bei der höchsten Quinaprildosis (3 mg/kg/Tag) führte die Quinapril-CI-1027-Kombination zu MABD-Werten, die unter 100 mmHg (p < 0,05 gegen Quinapril-Einzeltherapie) lagen.
Die Daten aus dem vorstehenden Experiment werden in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2 Wirkung der CI-1027-Einzeltherapie, der Quinapril-Einzeltherapie und der Kombination von CI-1027 und Quinapril auf den MABP bei SHR
Beispiel 2
Es wurde dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 1 gefolgt, um die antihypertensive Wirkung des Carboxyalkylethers CI-1027 allein und in Kombination mit dem Calciumkanalblocker Amlodipin zu bewerten.
Männliche SHR (15 bis 20 Wochen alt, Charles River Laboratories) wurden mit Daueraortakathetern und Radiotransmittern für die kontinuierliche Messung des artieriellen Blutdruckes und der Herzgeschwindigkeit präpariert. Die Tiere konnten nach Belieben Futter und Wasser zu sich nehmen. Vor der Dosierung konnten sich alle Ratten wenigstens 7 Tage lang von dem chirurgischen Eingriff erholen.
Das Experiment wurde über 22 Tage an 3 Gruppen von SHR durchgeführt. Gruppe I diente als eine Kontrolle und bekam 2 ml/kg/Tag der Trägersubstanz (die gleiche wie in Beispiel 1) für 22 aufeinanderfolgende Tage. Der Gruppe II, die zur Bestimmung der antihypertensiven Antwort auf die Amlodipin-Einzeltherapie verwendet wurde, wurde die Trägersubstanz die ersten 13 aufeinanderfolgenden Tage gegeben. Dann am Tag 14 wurde Amlodipin in einer Dosis von 0,3 mg/kg/Tag für 3 aufeinanderfolgende Tage zugegeben. Die Dosis wurde dann auf 1 mg/kg/Tag für die nächsten 3 Tage erhöht, und an den letzten 3 Tagen wurden 3 mg/kg/Tag verabreicht. Um die Antwort auf die CI-1027-Einzeltherapie zu bestimmen, bekam die Gruppen III eine 13-Tage-Behandlung mit CI-1027-Einzeltherapie bei einer Dosis von 30 mg/kg/Tag. Die antihypertensive Antwort auf die Kombinationstherapie wurde bestimmt, indem zu der laufenden CI-1027-Behandlung am Tag 14 Amlodipin zugegeben wurde. Die Experimentgestaltung/Dosierung wird in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
Die Medikamente wurden in einer Trägersubstanz suspendiert oder gelöst, die 96 % Wasser, 3 % Carboxymethocellulose und 1 % Tween 88 enthält. Die Verbindungen wurden 9 Uhr morgens täglich durch orale Sondenfütterung in einem Volumen von 2 ml/kg verabreicht. Die Kombination von CI-1027 und Amlodipin wurde als eine einzelne Sondenfütterung in einem Volumen von 2 ml/kg verabreicht.
Die Ergebnisse des Experiments werden in Tabelle 4 dargestellt. Unter den 3 Behandlungsgruppen lag der Vordosen-Grundlinen-MABD im Bereich von 131 bis 134 mmHg. Über die 22 Tage blieb der maximale MABD konstant (136 bis 141 mmHg) bei den Trägersubstanz-Kontrollratten der Gruppe I. Die erste Hälfte des Experiments demonstrierte, daß die CI-1027-Einzeltherapie den Blutdruck bei den SHR senkte. Am Tag 13 betrug der MABD 120 mmHg bei den CI-1027-behandelten SHR, während die beiden Trägersubstanz-Gruppen MABD-Werte von 138 und 144 mmHg hatten.
Die antihypertensive Schwellendosis für die Amlodipin-Einzeltherapie (Gruppe II) betrug 1 mg/kg/Tag, und 3 mg/kg/Tag senkte den MABD auf 114 mmHg. Die Zugabe von Amlodipin zu der laufenden CI-1027-Behandlung (Gruppe III) führte zu einer antihypertensiven Antwort, die größer war als die, die mit einem der beiden Mittel allein erhalten wurde. Zum Beispiel hatten SHR, die 3 Tage mit der Kombination von Amlodipin bei 3 mg/kg/Tag und CI-1027 bei 30 mg/kg/Tag (Tag 22) behandelt wurden, einen MABD von nur 96 mmHg, im Vergleich zu 114 mmHg für die Amlodipin-Einzeltherapie. Diese Ergebnisse bestätigen, daß die Kombination von Amlodipin mit CI-1027 für eine sehr effektive Kontrolle des Blutdruckes bei hypertensiven Säugern sorgt.
Tabelle 4 Wirkung der CI-1027-Einzeltherapie, der Amlodipin-Einzeltherapie und der Kombination von CI-1027 und Amlodipin auf den MABD bei SHR
Beispiel 3
Die Wirkung der Verbindung der Formel III und eines Antihypertonikums, allein und in Kombination, auf die Behandlung von Atherosklerose und Herz-Kreislauf-Erkrankung Diese Studie ist eine voraussichtliche willkürlich angeordnete Bewertung der Wirkung einer Kombination der Verbindung der Formel III (Verbindung III) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon und eines Antihypertonikums wie Amlodipin auf die Progression/Regression einer Koronar- und Halsschlagader-Krankheit und das Risiko zu Herzversagen. Die Studie wird dazu verwendet zu zeigen, daß eine Kombination der Verbindung der Formel III oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes und eines Antihypertonikums wie Amlodipinbesylat bei der Verlangsamung oder Hemmung der Progression oder der Herbeiführung der Regression einer existierenden Koronararterienkrankheit (KAK) wirksam ist, wie durch die Veränderungen in der Koronarangiographie oder dem Karotisultraschall, bei Patienten mit der bestehenden Krankheit bewiesen.
Diese Studie ist eine angiographische Dokumentation der Koronararterienerkrankung, die als ein doppelter, Placebo-kontrollierter Blindversuch von weniger als 500 Patienten und bevorzugt von etwa 780 bis etwa 1.200 Patienten durchgeführt wurde. Besonders bevorzugt werden etwa 1.200 Patienten in dieser Studie untersucht. Die Patienten werden nach Erfüllung bestimmter Eintrittskriterien, die unten dargelegt werden, für die Studie zugelassen.
Eintrittskriterien: Patienten, die für den Eintritt in diesen Versuch akzeptiert werden, müssen bestimmte Kriterien erfüllen. Demnach muß der Patient ein Erwachsener, entweder männlich oder weiblich, 18 bis 80 Jahre alt, sein, dessen Koronarangiographie klinisch nachgewiesen ist. Die Patienten werden bei der nachfolgenden Bewertung durch quantitative Koronarangiographie (QKA) die angiographische Gegenwart einer signifikanten Herdläsion von 30 % bis 50 % in wenigstens einem Segment (Nicht-PTKA, Nicht-Bypass-operiert oder Nicht-MI-Gefäß) aufweisen, die man wahrscheinlich über die nächsten 3 Jahre nicht behandeln muß. Es ist erforderlich, daß die zu analysierenden Segmente sich nicht gegenseitig beeinflussen. Da perkutane transluminale Koronarangioplastik (PTKA) die Segmente durch die Einführung eines Ballonkatheters beeinflußt, sind Nicht-PTKA-Segmente für die Analyse erforderlich. Es ist ebenso erforderlich, daß die zu analysierenden Segmente nicht unter einem thrombotischen Ereignis gelitten haben, wie einem Myokardinfarkt (MI). Daher sind Nicht-MI-Gefäße erforderlich. Segmente, die analysiert werden, umfassen: linker Haupt-, proximaler, mittlerer und distaler linker vorderer abwärtsführender, erster und zweiter diagonaler Ramus, proximaler und distaler linker Zirkumflex, erste oder größträumig abgestumpfte, randständige, proximale, mittlere und distale rechte Koronararterie. Die Patienten werden zum Zeitpunkt des qualifizierenden Angiogramms oder innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme des qualifizierenden Angiogramms eine Ejektionsfraktion von mehr als 30 % aufweisen, bestimmt durch Einführung eines Katheters oder radionuklide Ventrikulographie oder ECHO-Kardiogramm, vorrausgesetzt, es hat kein beeinflussendes Ereignis, wie ein thrombotisches Ereignis, oder ein Verfahren wie die PTKA stattgefunden.
Im allgemeinen wird die Studie aufgrund der Anzahl an Patienten und der physikalischen Einschränkungen irgendwelcher Einrichtung an mehreren Stellen durchgeführt. Am Anfang der Studie unterziehen sich die Patienten einer quantitativen Koronarangiographie, ebenso wie einer B-Mode-Karotis-Ultraschallaufnahme und einer Einschätzung der Dehnbarkeit der Karotis, in den dafür vorgesehenen Testzentren. Dies schafft Ausgangswerte für jeden Patienten. Sind sie erst einmal in den Test eingetreten, werden den Patienten die Verbindung der Formel III (600 mg) und ein Placebo oder ein Antihypertonikum (die Dosis hängt von dem verwendeten Mittel ab; im allgemeinen werden jedoch zuerst 40 mg verwendet) und ein Placebo oder Verbindung III (600 mg) und ein Antihypertonikum (40 mg) willkürlich verabreicht. Es wird für einen Fachmann zu erkennen sein, daß die freie Base-Form oder andere Salzformen der Verbindung III oder die freie Base-Form oder andere Salzformen des Antihypertonikums in dieser Erfindung verwendet werden können. Die Berechnung der Dosierungsmenge dieser oder anderer Formen des Antihypertonikums und der Verbindung III kann leicht durch Einhaltung eines einfachen Verhältnisses bezogen auf die Molekulargewichte der einbezogen Spezies erreicht werden. Die Menge der Verbindung III kann je nach Bedarf variiert werden. Im allgemeinen wird ein Patient mit 600 mg beginnen, und die Menge wird auf mindestens 200 mg herunter titriert, wie durch einen Arzt bestimmt. Die Menge des Antihypertonikums wird ähnlich von 40 mg herunter titriert, wenn dies so vom Arzt bestimmt wird, um für den Patienten das Beste zu erreichen. Die Patienten werden für einen Zeitraum von 1 bis 3 Jahren beobachtet, im allgemeinen sind 3 Jahre bevorzugt. Die B-Mode-Karotis-Ultraschalleinschätzung der Karotisatherosklerose und der Dehnbarkeit werden bei regelmäßigen Intervallen über die Studie hinweg durchgeführt.
Im allgemeinen sind 6monatige Intervalle geeignet. Typischerweise wird diese Einschätzung unter Verwendung von B-Mode-Ultraschallausrüstung durchgeführt. Ein Fachmann kann jedoch andere Verfahren zur Durchführung dieser Einschätzung verwenden. Die Koronarangiographie wird am Ende des 1- bis 3jährigen Behandlungszeitraumes durchgeführt. Die Anfangs- und Nachbehandlungsangiogramme und die dazwischen liegenden Karotis-B-Mode-Ultraschallbilder werden hinsichtlich neuer Läsionen oder dem Fortschreiten bestehender atherosklerotischer Läsionen bewertet. Die arteriellen Dehnbarkeitsmessungen werden hinsichtlich Veränderungen vom Anfang und über den 6monatigen Bewertungszeitraum eingeschätzt.
Das primäre Ziel dieser Studie ist es aufzuzeigen, daß die Kombination von Carboxyalkylether oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes und eines Antihypertonikums das Fortschreiten atherosklerotischer Läsionen verringert, wie durch quantitative Koronarangiographie (QKA) bei Patienten mit klinischer Koronarerkrankung gemessen. Die QKA mißt die Öffnung des Hohlraumes der gemessenen Arterien.
Der primäre Endpunkt der Studie ist die Veränderung des durchschnittlichen Hauptsegmentdurchmessers des Koronararterienbaumes. Daher wird der Durchmesser eines Arteriensegmentes an verschiedenen Stellen entlang der Länge des Segmentes gemessen. Der durchschnittliche Durchmesser dieses Segmentes wird dann bestimmt. Nachdem der durchschnittliche Segmentdurchmesser vieler Segmente bestimmt worden ist, wird der Durchschnitt aller Segmentdurchschnitte bestimmt, um den durchschnittlichen Segmentmitteldurchmesser zu erhalten. Der mittlere Segmentdurchmesser der Patienten, die ein Antihypertonikum und Verbindung III oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz einnehmen, wird langsamer fallen, wird vollständig gehalten, oder bei ihnen wird es eine Erhöhung des mittleren Segmentdurchmessers geben.
Diese Ergebnisse stellen das verlangsamte Fortschreiten von Atherosklerose, keine Veränderung des Fortschreitens von Atherosklerose bzw. Regression von Atherosklerose dar.
Das sekundäre Ziel dieser Studie ist, daß die Kombination von Carboxyalkylether oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes und eines Antihypertonikums die Geschwindigkeit des Fortschreitens von Atherosklerose in der Karotis verringert, wie durch die Neigung der maximalen intimal-medial Verdickungsmessungen gemessen, die über 12 separate Wandsegmente (Mittel Max) als eine Funktion der Zeit gemittelt wurden, mehr als es Verbindung III oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder ein Antihypertonikum allein tut. Die intimal-medial Verdickung von Patienten, die ein Antihypertonikum und Verbindung III oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon einnehmen, wird sich langsamer erhöhen, wird aufhören zu wachsen, oder wird zurückgehen. Diese Ergebnisse stellen ein verlangsamtes Fortschreiten von Atherosklerose, beibehaltenes Fortschreiten von Atherosklerose bzw. Rückgang von Atherosklerose dar. Ferner können diese Ergebnisse dazu verwendet werden, die Dosierbestimmungen zu erleichtern.
Die Nützlichkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Medikamente bei der Behandlung von Angina pectoris bei Säugern (z. B., Menschen) wird durch die Wirkung der Verbindungen dieser Erfindung in herkömmlichen Assays und dem klinischen Protokoll, das nachstehend beschrieben wird, demonstriert.
Beispiel 4
Die Wirkung der Verbindung der Formel III und eines Antihypertonikums allein und in Kombination auf die Behandlung von Angina.
Diese Studie ist eine willkürliche, doppelte Parallelarm-Studie, um die Wirksamkeit der Verbindung III oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes hiervon und eines Antihypertonikums, verabreicht in Kombination, bei der Behandlung von symptomatischer Angina zu zeigen.
Eintrittskriterien: Die Patienten sind Männer oder Frauen zwischen 18 und 80 mit typischen Schmerzen im Brustkorn, die mit einem der folgenden objektiven Beweise für kardiale Ischämie im Zusammenhang stehen: (1) Belastungstest-Segmentbewertung von etwa einem Millimeter oder mehr aus dem EKG; (2) positiver Tretmühlenbelastungstest; (3) neue Wandbewegungsabnormalität beim Ultraschall; oder (4) Koronarangiogramm mit einer signifikanten qualitativen Stenose. Im allgemeinen wird eine Stenose von 30 % bis 50 % als signifikant betrachtet.
Jeder Patient wird für etwa 10 bis 32 Wochen bewertet. Zumindest 10 Wochen sind im allgemeinen erforderlich, um die Studie zu vollenden. Es werden ausreichend Patienten in dieser Untersuchung verwendet, um sicher zu stellen, daß etwa 200 bis 800 Patienten und bevorzugt etwa 400 Patienten bewertet werden, um die Studie zu vollenden. Die Patienten werden während einer 4-wöchigen Einlaufphase mit den Eingangskriterien, die nachstehend aufgezeigt werden, auf die Dehnbarkeit untersucht. Nachdem die Versuchskriterien erfüllt waren, wurden die Patienten von ihrer derzeitigen antianginalen Medikation ausgewaschen und an ein lange wirkendes Nitrat wie Nitroglycerin, Isosorbid-5-mononitrat oder Isosorbiddinitrat gewöhnt. Der Ausdruck „ausgewaschen", sofern er in Verbindung mit diesem Versuch verwendet wird, bedeutet den Abzug von der derzeitigen antianginalen Medikation, so daß im wesentlichen die gesamte Medikation aus dem Körper des Patienten eliminiert worden ist. Ein Zeitraum von 8 Wochen ist sowohl als Auswaschzeitraum als auch für die Errichtung einer stabilen Dosis des Nitrats bei dem Patienten möglich. Patienten, die ein oder zwei Anginaanfälle pro Woche haben, während sie auf einer stabilen Dosis des lange wirkenden Nitrats sind, dürfen im allgemeinen mit der Auswaschphase aussetzen. Nachdem die Patienten an die Nitrate gewöhnt wurden, treten die Patienten in die Randomisationsphase ein, vorausgesetzt, die Patienten haben weiterhin entweder ein oder zwei Anginaanfälle pro Woche. In der Randomisationsphase werden die Patienten willkürlich in einem der vier Arme der Studie, die nachstehend angegeben werden, untergebracht. Nach der Auswaschphase werden die Patienten gemäß den Vorschriften der Eintrittskriterien einem 24stündigen ambulanten Elektrokardiogramm (EKG) wie Holter-Monitoring, körperlicher Belastungstest wie einer Tretmühle, und Bewertung der Myokardperfusion unter Verwendung der Photonenemissionstomographie(PET-)-Scanning unterzogen, um Ausgangswerte für jeden Patienten zu schaffen. Bei der Durchführung eines Belastungstestes können die Geschwindigkeit der Tretmühle und der Gradient der Tretmühle durch einen Techniker kontrolliert werden. Die Geschwindigkeit der Tretmühle und der Winkel des Gradienten werden im allgemeinen während des Testes erhöht. Die Zeitintervalle zwischen jeder Geschwindigkeits- und Gradientenerhöhung werden im allgemeinen unter Verwendung eines modifizierten Bruce-Protokolls bestimmt.
Nachdem die Ausgangswertermittlungen abgeschlossen sind, werden die Patienten in einen der folgenden vier Arme der Studie eingeführt: (1) Placebo; (2) ein Antihypertonikum (etwa 2,5 mg bis etwa 50 mg); (3) Verbindung III (etwa 150 mg bis etwa 900 mg); oder (4) eine Kombination aus den obigen Dosierungen von Verbindung III und einem Antihypertonikum zusammen. Die Patienten werden dann 2 bis 24 Wochen beobachtet. Ein Fachmann wird erkennen, daß die freie Baseform oder andere Salzformen von Verbindung III oder die freie Baseform oder andere Salzformen des Antihypertonikums in dieser Erfindung verwendet werden können. Die Berechnung der Dosierungsmenge für diese anderen Formen Antihypertonikum und der Verbindung III kann leicht durch Einhaltung eines einfachen Verhältnisses, bezogen auf die Molekulargewichte der einbezogen Spezies, erreicht werden.
Nachdem der Beobachtungszeitraum beendet ist, werden die Patienten den folgenden Untersuchungen unterzogen: (1) 24stündiges ambulantes EKG, wie Holter-Monitoring; (2) körperlicher Belastungstest (z. B. eine Tretmühle unter Verwendung des Bruce-Protokolls), und (3) Bewertung der Myokardperfusion unter Verwendung von PET-Scanning. Die Patienten führen ein Tagebuch über schmerzhafte ischämische Ereignisse und den Nitroglycerinkonsum. Es ist im allgemeinen erforderlich, daß die Anzahl der Anginaanfälle, die der Patient während des Tests erleidet, genau aufgezeichnet wird. Da ein Patient im allgemeinen Nitroglycerin einnimmt, um den Schmerz eines Anginaanfalles zu lindern, liefert die Anzahl der Male, die der Patient Nitroglycerin einnimmt, eine vernünftige genaue Aufzeichnung der Anzahl der Anginaanfälle.
Um die Wirksamkeit und die Dosierung der Medikamentenkombination dieser Erfindung zu demonstrieren, wird die Person, die den Test durchführt, den Patienten unter Verwendung des beschriebenen Tests bewerten. Eine erfolgreiche Behandlung wird weniger Fälle von ischämischen Ereignissen ergeben, wie durch EKG aufgezeichnet, wird es dem Patienten ermöglichen, sich auf der Tretmühle länger zu belasten oder bei einem höheren Intensitätsniveau, oder sich auf der Tretmühle ohne Schmerzen zu belasten, oder wird eine bessere Perfusion oder weniger Perfusionsdefekte bei der PET ergeben.
Die Nützlichkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Medikamente bei der Behandlung von Hypertension und Hyperlipidämie bei Säugern (z. B. Menschen), die an einer Kombination aus Hypertension und Hyperlipidämie leiden, wird durch die Wirkung der Verbindungen der Erfindung in herkömmlichen Assays und dem klinischen Protokoll, das nachstehend beschrieben wird, demonstriert.
Beispiel 5
Wirkungen von Carboxyalkylether und eines Antihypertonikums allein und in Kombination bei der Behandlung von Patienten, die sowohl Hypertension als auch Hyperlipidämie haben Diese Studie ist eine willkürliche, doppelte Parallelarm-Studie, um die Wirksamkeit von Carboxyalkylether oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes hiervon und eines Antihypertonikums, verabreicht in Kombination, bei der Kontrolle sowohl von Hypertension als auch Hyperlipidämie bei Patienten, die wenig, mäßige oder schwere Hypertension und Hyperlipidämie haben, zu zeigen.
Jeder Patient wird für etwa 10 bis 20 Wochen bewertet und bevorzugt für 14 Wochen. Es werden ausreichend Patienten in dieser Untersuchung verwendet, um sicher zu stellen, daß etwa 400 bis 800 Patienten bewertet werden, um die Studie zu vollenden.
Eintrittskriterien: Die Patienten sind männliche oder weibliche Erwachsene zwischen 18 und 80 Jahren mit sowohl Hyperlipidämie als auch Hypertension. Die Gegenwart von Hyperlipidämie wird durch die Bewertung des LDL-Cholesterin-Niveaus des Patienten, bezogen auf bestimmte positive Risikofaktoren, nachgewiesen. Wenn der Patient keine koronare Herzerkrankung (KHE) hat und weniger als zwei positive Risikofaktoren zeigt, dann hat das der Patient Hyperlipidämie, die eine Medikamententherapie erforderlich macht, wenn das LDL des Patienten ≥ 190 mg/dl beträgt. Hat der Patient keine KHE und zeigt zwei oder mehr positive Risikofaktoren, dann hat der Patient Hyperlipidämie, die eine Medikamententherapie erforderlich macht, wenn das LDL des Patienten ≥ 160 mg/dl beträgt. Hat der Patient KHE, dann hat der Patient Hyperlipidämie wenn das LDL des Patienten ≥ 130 mg/dl beträgt.
Positive Risikofaktoren umfassen: (1) Männer über 45, (2) Frauen über 55, wobei die Frau keiner Hormonersatztherapie (HET) unterzogen wird, (3) Familiengeschichte einer frühzeitigen kardiovaskulären Erkrankung, (4) der Patient ist Kettenraucher, (5) der Patient hat Diabetes, (6) ein HDL von weniger als 45 mg/dl, und (7) der Patient hat Hypertension. Ein HDL von > 60 mg/dl wird als ein negativer Risikofaktor angesehen und wird einen der oben genannten positiven Risikofaktoren aufwiegen.
Die Gegenwart von Hypertension wird durch einen diastolischen Blutdruck (BD) im Sitzen von > 90 mmHg oder einen systolischen BD im Sitzen von > 140 mmHg nachgewiesen. Alle Blutdrücke werden im allgemeinen als Mittel von drei Messungen, die in 5 Minuten-Abständen genommen wurden, bestimmt.
Die Patienten werden hinsichtlich der Einhaltung der Eintrittskriterien, die oben angegeben werden, untersucht. Nachdem alle Untersuchungskriterien erfüllt sind, werden die Patienten von ihrer derzeitigen antihypertensiven und Lipid-verringernden Medikation ausgewaschen und werden auf die NCEP ATP II Schritt 1-Diät gesetzt. Die NCEP ATP II (Erwachsenen-Behandlungsgremium, 2. Revision) Schritt 1-Diät gibt die Menge gesättigter und ungesättigter Fette an, die als ein Teil der gesamten Kalorieneinnahme konsumiert werden kann. Der Ausdruck „ausgewaschen", wo dieser in Verbindung mit dieser Untersuchung verwendet wird, bedeutet den Abzug der derzeitigen antihypertensiven und Lipid-verringernden Medikation, so daß im wesentlichen die gesamte Medikation aus dem Körper des Patienten eliminiert wird. Kürzlich diagnostizierte Patienten bleiben im allgemeinen unbehandelt, bis der Test beginnt. Diese Patienten werden ebenso auf die NCEP Schritt 1-Diät gesetzt. Nach der 4-wöchigen Auswäsche und der Diäteingewöhnungszeit, werden die Patienten den folgenden Grunduntersuchungen unterzogen: (1) Blutdruck und (2) Nüchternlipidaufnahme. Die Nüchternlipidaufnahme bestimmt die Grundlipidniveaus im nüchternen Zustand eines Patienten.
Im allgemeinen nimmt der Patient für 12 Stunden keine Nahrung zu sich, wobei innerhalb dieses Zeitraumes die Lipidniveaus gemessen werden.
Nachdem die Grunduntersuchungen durchgeführt sind, beginnen die Patienten mit einem der folgenden: (1) einer festen Dosis von Verbindung III, im allgemeinen etwa 150 bis 900 mg; (2) einer festen Dosis eines Antihypertonikums, im allgemeinen etwa 2,5 mg bis etwa 50 mg; oder (3) einer Kombination aus den obigen Dosen von Verbindung III und eines Antihypertonikums zusammen. Ein Fachmann wird erkennen, daß die freie Baseform oder andere Salzformen von Verbindung III oder die freie Baseform oder andere Salzformen des Antihypertonikums in dieser Erfindung verwendet werden können. Die Berechnung der Dosierungsmenge für diese anderen Formen des Antihypertonikums und der Verbindung III kann leicht durch Einhaltung eines einfachen Verhältnisses, bezogen auf die Molekulargewichte der einbezogen Spezies, erreicht werden. Die Patienten bleiben wenigstens 6 Wochen und im allgemeinen für nicht mehr als 8 Wochen bei dieser Dosierung. Die Patienten kehren am Ende der 6 bis 8 Wochen ins Testzentrum zurück, so daß die Grundbewertungen wiederholt werden können. Der Blutdruck des Patienten am Ende der Studie wird mit dem Blutdruck des Patienten bei Eintritt verglichen. Die Lipidaufnahme mißt das Gesamt-Cholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Triglyceride, apoB, Lipoprotein sehr geringer Dichte (VLDL) und andere Komponenten des Lipidprofils des Patienten. Verbesserungen der erhaltenen Werte nach der Behandlung, bezogen auf die Vorbehandlung, zeigen die Nützlichkeit der Medikamentenkombination an.
Die Nützlichkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Medikamente bei der Behandlung von kardialem Risiko bei Säugern (z. B. Menschen) mit einem Risiko zu einem nachteiligen Herzereignis, wird durch die Wirkung der Verbindungen der Erfindung in herkömmlichen Assays und dem klinischen Protokoll, das nachstehend beschrieben wird, demonstriert.
Beispiel 6
Wirkungen von Carboxyalkylether und eines Antihypertonikums allein und in Kombination bei Patienten, die für kommende kardiovaskuläre Ereignisse gefährdet sind
Diese Studie ist eine willkürliche, doppelte Parallelarm-Studie, um die Wirksamkeit von Carboxyalkylether oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes hiervon und eines Antihypertonikums, verabreicht in Kombination, bei der Verringerung des gesamten berechneten Risikos von kommenden Ereignissen bei Patienten, die für kommende kardiovaskuläre Ereignisse gefährdet sind. Dieses Risiko wird unter Verwendung der Framingham Risiko-Gleichung berechnet. Ein Patient wird als für ein kommendes kardiovaskuläres Ereignis gefährdet betrachtet, wenn der Patient mehr als eine Standardabweichung über dem Mittel ist, wie durch die Framingham-Risiko-Gleichung berechnet. Die Studie wird zur Bewertung der Wirksamkeit einer festen Kombination aus Carboxyalkylether oder einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz und einem Antihypertonikum bei der Kontrolle des kardiovaskulären Risikos durch die Kontrolle sowohl der Hypertension als auch der Hyperlipidämie bei Patienten, die sowohl geringe bis mäßige Hypertension als auch Hyperlipidämie zeigen, verwendet.
Jeder Patient wird für etwa 10 bis 20 Wochen bewertet und bevorzugt für 14 Wochen. Es werden ausreichend Patienten in dieser Untersuchung verwendet, um sicher zu stellen, daß etwa 400 bis 800 Patienten bewertet werden, um die Studie zu vollenden.
Eintrittskriterien: Die Patienten in der Studie sind männliche oder weibliche erwachsene Patienten zwischen 18 und 80 Jahren mit einem Ausgangsrisiko von 5 Jahren, wobei das Risiko über dem Mittel des Alters und des Geschlechts der Patienten liegt, wie durch die Framingham-Herz-Studie definiert, die eine laufende Prospektivstudie erwachsener Männer und Frauen ist, die bestimmte Risikofaktoren zeigen, die die Entwicklung einer koronaren Herzerkrankung vorhersagen. Das Alter, das Geschlecht, der systolische und diastolische Blutdruck, die Rauchgewohnheit, Gegenwart oder Abwesenheit von Kohlenhydratunverträglichkeit, Gegenwart oder Abwesenheit von Linksherzhypertrophie, Serumcholesterin und ein HDL von mehr als einer Standardabweichung über der Norm für die Framingham-Population werden alle dadurch bewertet, indem bestimmt wird, ob ein Patient für ein nachteiliges Herzereignis gefährdet ist. Die Werte für die Risikofaktoren werden in die Framingham-Risiko-Gleichung eingesetzt und berechnet, um zu bestimmten, ob ein Patient für ein kommendes kardiovaskuläres Ereignis gefährdet ist.
Die Patienten werden hinsichtlich der Einhaltung der Eintrittskriterien, die oben angegeben werden, untersucht. Nachdem alle Untersuchungskriterien erfüllt sind, werden die Patienten von ihrer derzeitigen antihypertensiven und Lipid-verringernden Medikation ausgewaschen, die die Ergebnisse der Aufnahme beeinflussen könnten. Die Patienten werden dann auf die NCEP ATP II Schritt 1-Diät gesetzt, wie oben beschrieben wird. Kürzlich diagnostizierte Patienten bleiben im allgemeinen unbehandelt, bis der Test beginnt. Diese Patienten werden ebenso auf die NCEP Schritt 1-Diät gesetzt. Nach der 4-wöchigen Auswäsche und der Diäteingewöhnungszeit, werden die Patienten den folgenden Anfangsuntersuchungen unterzogen: (1) Blutdruck, (2) Fasten; (3) Lipidaufnahme; (4) Glukosetoleranztest; (5) EKG und (6) Herzultraschall. Diese Tests werden unter Verwendung von Standardverfahren, die einem Fachmann allgemein bekannt sind, durchgeführt. Das EKG und der Herzultraschall werden im allgemeinen verwendet, um die Gegenwart oder Abwesenheit von Linksherzhypertrophie zu messen.
Nachdem die Grunduntersuchungen durchgeführt sind, beginnen die Patienten mit einem der folgenden: (1) einer festen Dosis von Verbindung III (etwa 150 bis 900 mg); (2) einer festen Dosis Quinapril (etwa 2,5 mg bis etwa 50 mg); oder (3) einer Kombination aus den obigen Dosen von Verbindung III und des Quinaprils. Die Patienten werden auf diesen Dosen gehalten und sollen nach 6 bis 8 Wochen wieder kommen, so daß die Ausgangsbewertungen wiederholt werden können. Zu diesem Zeitpunkt werden die neuen Werte in die Framingham-Risiko-Gleichung eingesetzt, um zu bestimmen, ob der Patient weniger oder stärker für ein kommendes kardiokaskuläres Ereignis gefährdet ist oder ob es keine Änderung gibt.
Die obigen Assays, die die Wirkungen der Verbindung III oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes hiervon und Quinapril oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon bei der Behandlung von Angina pectoris, Atherosklerose, Hypertension und Hyperlipidämie zusammen, und der Behandlung von kardialem Risiko, demonstrieren, liefern ebenso ein Mittel, bei dem die Aktivitäten der Verbindungen dieser Erfindung unter sich und mit den Wirkungen anderer bekannter Verbindungen verglichen werden können. Die Ergebnisse dieser Vergleiche sind für die Bestimmung der Dosierungsniveaus bei Säugern, insbesondere bei Menschen, zur Behandlung solcher Krankheiten verwendbar.
Die folgenden Dosiermengen und andere Dosiermengen, die anderswo in dieser Beschreibung und in den anhängenden Ansprüchen angegeben werden, sind für einen durchschnittlichen menschlichen Patienten mit einem Gewicht von 65 kg bis etwa 70 kg. Die zu verabreichenden Dosen sind die Mengen, die den Blutdruck eines Säugers wirksam senken, was eine antihypertensive Wirkung ist. Der Arzt wird ohne weiteres in der Lage sein, die Dosiermenge, die für einen Patienten, dessen Gewicht außerhalb des 65 bis 70 kg-Bereiches fallt, basierend auf der medikalen Geschichte des Patienten und der Gegenwart von Erkrankungen, zum Beispiel Diabetes, bei dem Patienten, zu bestimmen.
Alle Dosen, die hierin und in den anhängenden Ansprüchen angegeben werden, sind tägliche Dosen.
Im allgemeinen wird der Carboxyalkylether gemäß dieser Erfindung im allgemeinen in einer Dosierung von etwa 150 mg bis etwa 1.000 mg verabreicht. Bevorzugt wird Verbindung III in einer Dosierung von etwa 600 mg verabreicht. Ein Fachmann wird erkennen, daß die freie Baseform oder andere Salzformen von Verbindung III in dieser Erfindung verwendet werden können. Die Berechnung der Dosierungsmenge für diese anderen Formen oder freien Basenform oder anderen Salzformen der Verbindung III kann leicht durch Einhaltung eines einfachen Verhältnisses, bezogen auf die Molekulargewichte der einbezogen Spezies, erreicht werden.
Im allgemeinen werden die obigen Antihypertonika gemäß dieser Erfindung in den folgenden Dosiermengen verabreicht:

Quinapril, im allgemeinen etwa 1,0 mg bis etwa 80 mg und bevorzugt etwa 10 mg bis etwa 40 mg;
Amlodipine-Besylat, im allgemeinen etwa 2,5 mg bis etwa 40 mg und bevorzugt etwa 2,5 mg bis etwa 10 mg;
Enalapril-Maleat, im allgemeinen etwa 2,0 mg bis etwa 50 mg und bevorzugt etwa 2,5 mg bis etwa 20 mg;
Eprosartan-Mesylat, im allgemeinen etwa 100 mg bis etwa 800 mg und bevorzugt etwa 200 mg bis etwa 400 mg;
Acebutolol-Hydrochlorid, im allgemeinen etwa 100 mg bis etwa 800 mg und bevorzugt etwa 200 mg bis etwa 400 mg; und
Hydrochlorthiazid, im allgemeinen etwa 2,5 mg bis etwa 160 mg und bevorzugt etwa 10 mg bis etwa 80 mg.

Ein Fachmann wird erkennen, daß die freie Säureform oder andere Salzformen der obigen Antihypertonika in dieser Erfindung verwendet werden können. Die Berechnung der Dosierungsmenge für diese anderen Formen oder freien Säureform oder anderen Salzformen solcher Antihypertonika kann leicht durch Einhaltung eines einfachen Verhältnisses, bezogen auf die Molekulargewichte der einbezogen Spezies, erreicht werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die zumindest eine der Verbindungen diesen Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder einem Verdünnungsmittel umfassen. Daher können die Verbindungen dieser Erfindung entweder einzeln oder zusammen in irgendeiner herkömmlichen oralen, parenteralen oder transdermalen Dosierungsform verabreicht werden.
Für die orale Verabreichung kann eine pharmazeutische Zusammensetzung die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern und dergleichen annehmen. Tabletten, die verschiedene Trägerstoffe wie Natriumzitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat enthalten, werden mit verschiedenen Desintegrationsmitteln wie Stärke und bevorzugt Kartoffel- oder Tapiokastärke und bestimmten Komplexsilikaten, zusammen mit Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazie eingesetzt. Zusätzlich sind Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk oftmals für Tablettierungszwecke nützlich. Feste Zusammensetzungen von einem ähnlichen Typ werden ebenso als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln eingesetzt; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang umfassen ebenso Laktose oder Milchzucker, ebenso wie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässerige Suspensionen und/oder Elixire für die orale Verabreichung gewünscht werden, können die Verbindungen dieser Erfindung mit verschiedenen Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln, Färbemitteln, Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln, ebenso wie Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen hiervon kombiniert werden.
Die Kombinationen dieser Erfindung können ebenso in einer Formulierung mit kontrollierter Freisetzung verabreicht werden, wie in einer Formulierung mit langsamer oder schneller Freisetzung. Solche Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung der Kombination dieser Erfindung können unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden. Das Verfahren zur Verabreichung wird durch den behandelnden Arzt oder eine andere fachkundige Person nach einer Bewertung des Zustandes und der Erfordernisse des Patienten bestimmt. Die allgemein bevorzugte Formulierung aus Quinapril ist Accupril^® (Quinapril, Warner-Lambert Company) wie in US-Patent 4,743,450, das hierin durch Verweis aufgenommen ist, beschrieben. Ein bevorzugter Calcium-Kanal-Blocker ist Amlodipine, bevorzugt Norvasc^® (Pfizer, Inc.).
Für parenterale Verabreichungszwecke können Lösungen in Sesam- oder Erdnußöl oder in wässerigem Propylenglykol eingesetzt werden, ebenso wie sterile wässerige Lösungen aus den entsprechenden wasserlöslichen Salzen. Solche wässerigen Lösungen können wenn not wendig geeigneterweise gepuffert und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst mit ausreichend Salzlösung oder Glucose isotonisch gemacht werden. Diese wässerigen Lösungen sind insbesondere für intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale Injektionszwecke geeignet. In diesem Zusammenhang sind alle eingesetzten sterilen wässerigen Medien ohne weiteres durch Standard-Techniken, die einem Fachmann allgemein bekannt sind, erhältlich.
Verfahren zur Herstellung verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzungen mit einer bestimmten Menge an Wirkstoff sind dem Fachmann bekannt oder werden im Lichte dieser Offenbarung ersichtlich. Für Beispiele, siehe Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pennsylvania., 15. Auflage Edition (1995).
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können 0,1 bis 95 % der Verbindungen) dieser Erfindung enthalten, bevorzugt 1 % bis 70 %. In jedem Fall wird die zu verabreichende Zusammensetzung oder Formulierung eine gewisse Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung/von Verbindungen enthalten, die zur Behandlung des Zustandes oder der Erkrankung des zu behandelnden Patienten wirksam ist.
Da sich die vorliegende Erfindung auf die Behandlung von Krankheiten und Zuständen in Kombination von Wirkstoffen bezieht, die separat verabreicht werden können, bezieht sich die Erfindung ebenso auf die Kombination separater pharmazeutischer Zusammensetzungen in Kitform. Das Kit umfaßt zwei separate pharmazeutische Zusammensetzungen: einen Carboxyalkylether oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hiervon und ein Antihypertonikum oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon. Das Kit umfaßt Behälter, die die separaten Zusammensetzungen enthalten, wie eine geteilte Flasche oder eine geteilte Folieschachtel; die separaten Zusammensetzungen können jedoch ebenso in einem einzelnen nicht geteilten Behälter enthalten sein. Typischerweise umfaßt das Kit Anweisungen für die Verabreichung der separaten Komponenten, um synergistische Ergebnisse zu erhalten. Die Kitform ist insbesondere vorteilhaft, wenn die separaten Komponenten bevorzugt in verschiedenen Dosierformen verabreicht werden (z. B. oral und parenteral), bei verschiedenen Dosierintervallen verabreicht werden, oder wenn die Titrierung der einzelnen Komponenten durch den verschreibenden Arzt gewünscht wird.
Es sollte selbstverständlich sein, daß die Erfindung nicht auf die besonderen Ausführungsformen, die hierin beschrieben werden, beschränkt ist, sondern das verschiedene Änderungen und Modifikationen vorgenommen werden können, ohne vom Sinn und Umfang dieses neuen Konzeptes, wie es durch die folgenden Ansprüche definiert wird, abzuweichen.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend: a. Eine Menge eines Carboxyalkylethers oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon; b. eine Menge eines Antihypertonikums oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon; und c. einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel worin genanntes Antihypertonikum ausgewählt ist aus: einem Calciumkanalblocker, einem ACE-Hemmer, einem α-Blocker, einem β-Blocker, einem Diuretikum oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin genanntes Antihypertonikum Amlodipin oder Quinapril oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon darstellt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2 umfassend eine Verbindung der Formel I
worin n und m unabhängig ganze Zahlen von 2 bis 9 darstellen; R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkynyl darstellen und R₁ und R₂ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, und R₃ und R₄ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring mit von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen vervollständigen können; und Y₁ und Y₂ unabhängig COOH, CHO, Tetrazol und COOR₅ darstellen, worin R₅ für C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkenyl oder C₂-C₆-Alkynyl steht, worin die Alkyl-, Alkenyl- und Alkynyl-Gruppen mit einer oder zwei Gruppe(n), die aus Halo, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy und Phenyl ausgewählt sind, substituiert werden können; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 umfassend Quinapril-Hydrochlorid und 6,6'-Oxybis(2,2-dimethylhexansäure)-Monocalcium.
Erste pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung mit einer zweiten pharmazeutischen Zusammensetzung zum Erlangen einer antihypertonen und/oder einer kardiovaskulären Wirkung in einem Säuger, der an Hypertonie leidet oder bei dem ein Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung besteht, welche Wirkungen größer als die Summe der antihypertonen Wirkungen sind, die durch Verabreichung genannter erster und zweiter pharmazeutischer Zusammensetzungen getrennt erreicht werden und welche zweite pharmazeutische Zusammensetzung eine Menge eines Carboxyalkylethers oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel umfasst, wobei genannte erste pharmazeutische Zusammensetzung eine Menge eines Antihypertonikums oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel umfasst, worin genanntes Antihypertonikum aus einem Calciumkanalblocker, einem ACE-Hemmer, einem α-Blocker, einem β-Blocker, einem Diuretikum oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin genanntes Antihypertonikum Amlodipin oder Quinapril darstellt.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin genannte zweite pharmazeutische Zusammensetzung 6,6'-Oxybis(2,2-dimethylhexansäure)-Monocalcium umfasst.
Erste pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung mit einer zweiten pharmazeutischen Zusammensetzung zum Erlangen einer antihypertonen Wirkung in einem Säuger, der an Hypertonie leidet, welche Wirkungen größer als die Summe der antihypertonen Wirkungen sind, die durch Verabreichung genannter erster und zweiter pharmazeutischer Zusammensetzungen getrennt erreicht werden und welche zweite pharmazeutische Zusammensetzung eine Menge eines Antihypertonikums oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel umfasst, wobei genannte erste pharmazeutische Zusammensetzung eine Menge einer Verbindung der Formel II umfasst
worin n und m jeweils eine ganze Zahl darstellen, die aus 2, 3, 4 oder 5, oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel ausgewählt ist; und worin genanntes Antihypertonikum aus einem Calciumkanalblocker, einem ACE-Hemmer, einem α-Blocker, einem β-Blocker, einem Diuretikum oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin genanntes Antihypertonikum Amlodipin oder Quinapril darstellt.
Zusammensetzung nach Anspruch 9 umfassend 6,6'-Oxybis(2,2-dimethylhexansäure)-Monocalcium.
Erste pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung mit einer zweiten pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung des kardialen Risikos in einem Säuger, bei dem ein Risiko für das Erleiden eines unerwünschten kardialen Ereignisses besteht, welche Wirkung größer als die Summe der Wirkungen des kardialen Risikomanagements ist, die durch Verabreichung genannter erster und zweiter pharmazeutischer Zusammensetzungen getrennt erreicht werden und welche zweite pharmazeutische Zusammensetzung eine Menge eines Antihypertonikums oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel umfasst, wobei genannte erste pharmazeutische Zusammensetzung eine Menge eines Carboxyalkylethers eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel umfasst, worin genanntes Antihypertonikum aus einem Calciumkanalblocker, einem ACE-Hemmer, einem α-Blocker, einem β-Blocker, einem Diuretikum oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin genanntes Antihypertonikum Amlodipin oder Quinapril darstellt.
Zusammensetzung nach Anspruch 12 umfassend 6,6'-Oxybis(2,2-dimethylhexansäure)-Monocalcium.
Kit zum Erlangen einer therapeutischen Wirkung in einem Säuger, umfassend: a. Eine Menge eines Carboxyalkylethers oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel in einer ersten Einheitsdosierungsform; b. eine Menge eines Antihypertonikums oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel in einer zweiten Einheitsdosierungsform; und c. Behältnismittel zum Halten der genannten ersten und zweiten Dosierungsformen, worin genanntes Antihypertonikum aus einem Calciumkanalblocker, einem ACE-Hemmer, einem α-Blocker, einem β-Blocker, einem Diuretikum oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ausgewählt ist.
Kit nach Anspruch 14, worin genanntes Antihypertonikum Amlodipin oder Quinapril darstellt.
Kit nach Anspruch 15 umfassend einen Carboxyalkylether der Formel I.
Kit nach Anspruch 16, das 6,6'-Oxybis(2,2-dimethylhexansäure)-Monocalcium verwendet.
Kit nach Anspruch 14, worin genannte therapeutische Wirkung die Behandlung der Hypertonie darstellt.
Kit nach Anspruch 14, worin genannte therapeutische Wirkung die Behandlung von Angina pectoris darstellt.
Kit nach Anspruch 14, worin genannte therapeutische Wirkung die Behandlung des kardialen Risikos darstellt.
Kit nach Anspruch 14, worin genannte therapeutische Wirkung die Behandlung von Atherosklerose darstellt.
Kit nach Anspruch 21, worin genannte Behandlung der Atherosklerose die Progression atherosklerotischer Plaques verlangsamt.
Kit nach Anspruch 22, worin genannte Progression atherosklerotischer Plaques in Koronararterien verlangsamt wird.
Kit nach Anspruch 22, worin genannte Progression atherosklerotischer Plaques in den Karotisarterien verlangsamt wird.
Kit nach Anspruch 22, worin genannte Progression atherosklerotischer Plaques im peripheren arteriellen System verlangsamt wird.
Kit nach Anspruch 21, worin genannte Behandlung der Atherosklerose zur Regression atherosklerotischer Plaques führt.
Kit nach Anspruch 26, worin genannte Regression atherosklerotischer Plaques in Koronararterien auftritt.
Verwendung einer wirksamen Menge einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Gefäßerkrankung in einem Säuger.
Verwendung einer antihyperton wirkenden Menge einer Verbindung der Formel I
worin n und m unabhängig ganze Zahlen von 2 bis 9 darstellen; R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkynyl darstellen, und R₁ und R₂ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, und R₃ und R₄ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring mit von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen vervollständigen können; Y₁ und Y₂ unabhängig COOH, CHO, Tetrazol und COOR₄ darstellen, worin R₅ C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkynyl darstellt; und worin die Alkyl-, Alkenyl- und Alkynyl-Gruppen mit einer oder zwei Gruppe(n), die aus Halo, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy und Phenyl ausgewählt sind, substituiert werden können; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Hypertonie in einem Säuger.
Verwendung einer antihyperton wirkenden Menge einer Verbindung der Formel II oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon
worin n und m unabhängig ganze Zahlen von 2 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Hypertonie in einem Säuger darstellen.
Verwendung einer antihyperton wirkenden Menge einer Verbindung der Formel III
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Hypertonie in einem Säuger.
Verwendung einer antihyperton wirkenden Menge von 6,6'-Oxybis(2,2-dimethylhexansäure)-Monocalcium zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Hypertonie in einem Säuger.