ES2231470T3 - Combinacion de carboxialquileteres con agentes antihipertensores y su uso. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: a. una cantidad de un carboxialquiléter o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable; b. una cantidad de un agente antihipertensor o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y c. un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en la que dicho agente antihipertensor se selecciona entre un bloqueante de los canales de calcio, un inhibidor de la ECA, un -bloqueante, un -bloqueante, un agente diurético o un antagonista del receptor de angiotensina II.

Description

Combinación de carboxialquiléteres con agentes antihipertensores y su uso.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a una combinación de un agente antihipertensor, que se sabe que causa una reducción de la presión arterial, y un carboxialquiléter, un compuesto que causa un incremento del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL). La combinación es útil para tratar trastornos vasculares y prevenir la insuficiencia cardíaca congestiva. Asimismo, los carboxialquiléteres se pueden usar solos para tratar la hipertensión.

Antecedentes de la invención

En varios estudios clínicos se ha establecido que la reducción de ciertas formas de colesterol en un mamífero es un modo eficaz de tratar y prevenir ataques cardíacos, muerte súbita y angina, todos ellos en individuos que tienen niveles superiores a lo normal del colesterol circulante, así como en aquéllos con niveles normales de colesterol. La reducción de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), la forma mala de colesterol, es ahora uno de los objetivos principales de los médicos que tratan pacientes que tienen, o que tienen riesgo elevado de desarrollar enfermedades cardiovasculares tales como enfermedad cardíaca coronaria, aterosclerosis, infarto de miocardio, ictus, infarto cerebral e incluso reestenosis tras angioplastia con globo. En la actualidad muchos médicos están usando agentes reductores de colesterol sólo como tratamiento profiláctico en individuos sanos cuyos niveles de colesterol son normales, para de este modo protegerles frente al desarrollo de enfermedades cardiovasculares.

Los agentes reductores de colesterol más usados son las estatinas, que son compuestos que inhiben la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, la enzima responsable de catalizar la conversión de la HMG-CoA en mevalonato, que es una etapa temprana y limitante de la velocidad de la vía de la biosíntesis del colesterol. La atorvastatina y la simvastatina son estatinas muy usadas.

Existen varias formas de colesterol circulante en sangre, que se producen de forma natural en los mamíferos. Algunas formas se consideran colesterol "malo", mientras que otras formas se consideran colesterol "bueno" y son esenciales para la buena salud. Se ha establecido que la forma buena de colesterol son las HDL. El colesterol malo son las LDL. Otra forma de colesterol LDL, la principal forma mala, es una forma modificada de LDL denominada lipoproteína (a), o "Lp(a)". En la actualidad se cree que los niveles elevados de Lp(a) son perjudiciales y pueden conducir a la aparición de enfermedades cardiovasculares y es uno de los principales factores de riesgo de fallecimiento por enfermedad cardíaca. Se ha mostrado que los carboxialquiléteres aumentan los niveles de HDL y disminuyen los niveles de LDL y Lp(a). Los carboxialquiléteres típicos se describen en la patente de EE.UU. 5.648.387 incorporada en la presente memoria descriptiva como referencia.

Entre otros importantes factores de riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular y muerte súbita se incluyen la hipertensión y la angina de pecho. La hipertensión es la presencia de una presión arterial elevada. En la actualidad se conocen numerosos agente antihipertensores y con frecuencia se usan para disminuir la presión arterial. Entre tales agentes se incluyen bloqueantes de los canales de calcio, inhibidores de la ECA, antagonistas de la A-II, diuréticos, bloqueantes de receptores beta-adrenérgicos, vasodilatadores y bloqueantes de los receptores alfa-adrenérgicos. Estos agentes también se suelen usar para tratar la angina de pecho, que es un dolor opresor intenso en el pecho, que a menudo irradia desde la zona precordial hacia el hombro izquierdo y desciende por el brazo izquierdo. La angina de pecho con frecuencia se debe a isquemia cardíaca y normalmente se produce por enfermedad de las arterias coronarias.

Dado que las enfermedades vasculares tales como enfermedad cardíaca coronaria, ictus e incluso enfermedad vascular periférica siguen siendo una causa principal de fallecimiento e incapacidad en todo el mundo, continúa existiendo la necesidad de desarrollar tratamientos nuevos y mejorados, así como agentes que, en realidad, impedirán la formación de estas enfermedades.

En la actualidad hemos descubierto que el tratamiento y al prevención de las enfermedades vasculares se puede llevar a cabo con sorprendentes resultados mediante la administración de una combinación de un agente antihipertensor con un carboxialquiléter. Asimismo, los carboxialquiléteres se pueden usar solos como agentes antihipertensores y para tratar ictus.

Resumen de la invención

Esta invención proporciona una composición farmacéutica compuesta por una cantidad eficaz de un agente antihipertensor y una cantidad eficaz de un carboxialquiléter. Más particularmente, la invención es una combinación de un agente antihipertensor con un carboxialquiléter de Fórmula I

1

en la que

n y m son de forma independiente números enteros de 2 a 9;

R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son de forma independiente alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, y R_{1} y R_{2} junto con el carbono al que están unidos, y R_{3} y R_{3} junto con el carbono al que están unidos, pueden completar un anillo carbocíclico con 3 a 6 átomos de carbono;

Y_{1} e Y_{2} son de forma independiente COOH, CHO, tetrazol y COOR_{5}, donde R_{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6};

en la que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos con uno o dos grupos seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} y fenilo;

o su sal farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos preferidos para emplear en esta invención tienen la fórmula anterior en la que n y m son el mismo número entero y en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son, cada uno, alquilo.

Más preferidos son los compuestos en los que Y_{1} e Y_{2} son de forma independiente COOH o COOR_{5}, donde R_{5} es alquilo.

Los compuestos más preferidos para emplear tienen la Fórmula II

2

en la que n y m son cada uno un número entero seleccionado entre 2, 3, 4 ó 5, idealmente 4 ó 5.

Un compuesto especialmente preferido tiene la Fórmula III

3

Las combinaciones de esta invención también pueden emplear las sales farmacéuticamente aceptables de los ácidos de Fórmula I. En la actualidad, la sal monocálcica del compuesto de Fórmula III se conoce como CI-1027 y actualmente se está evaluando desde el punto de vista clínico para tratar la dislipidemia.

Los carboxialquiléteres de Fórmulas I, II y III son útiles para el tratamiento en monoterapia de la hipertensión. Por tanto, el uso de un carboxialquiléter para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión en un mamífero se proporciona como otra forma de realización de esta invención.

Los carboxialquiléteres también se pueden combinar con otro agente antihipertensor para tratamientos combinados. Cualquier agente antihipertensor puede usarse en las combinaciones de esta invención. En una forma preferida, el agente antihipertensor es un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (inhibidor de la ECA) o un bloqueante de los canales de calcio.

Los inhibidores de la ECA que se van a usar en las composiciones de esta invención se conocen bien en la técnica y varios se usan de forma rutinaria para el tratamiento clínico de la hipertensión. Por ejemplo, el captopril y sus análogos se describen en la patente de EE.UU. 5.238.924 y 4.258.027. El enalapril, el enalaprilato y sus análogos estrechamente relacionados se describen en las patentes de EE.UU. 4.374.829, 4.472.380 y 4.264.611. El moexipril, el quinalapril, el quinaprilato y los análogos relacionados se describen en las patentes de EE.UU. 4.743.450 y 4.344.949. El ramipril y sus análogos se describen en las patentes de EE.UU. 4.587.258 y 5.061.722. Todas las anteriores patentes se incorporan en la presente memoria descriptiva como referencia para instruir acerca de los inhibidores de la ECA típicos que se pueden usar en combinación con un carboxialquiléter según esta invención. Entre otros inhibidores de la ECA que se pueden usar se incluyen fosinopril, fasidotril, glicopril, idrapril, imidapril, mixanprilm, perindopril, spirapril, spirapriletil, temocapril, trandolaprilm, zofenopril, zofenoprilat, utilapril y sampatrilat.

Otra clase de agentes antihipertensores que se pueden usar en las combinaciones de esta invención son los bloqueantes de canales de calcio, Se conocen muchos bloqueantes de canales de calcio y muchos de ellos se usan de forma rutinaria en el contexto clínico. Entre los bloqueantes de los canales se incluyen amlodipina (US 5.155.120), micardipina (US 3.985.758), nifedipina (US 3.485.847), isradipina (US 4.466.972), felodipina (US 4.264.611), y otros muchos se describen en el documento WO 99/11260. Todas las referencias a patentes y publicaciones se incorporan en la presente memoria descriptiva como referencia.

Otra clase de agentes antihipertensores se denominan antagonistas de los receptores de angiotensina II (antagonistas de A-II) y entre los ejemplos típicos se incluyen cardesartan (US 5.196.444), eprosartan (US 5.185.351), losartan y valsartan (véase el documento US 5.399.578).

Otros agentes antihipertensores útiles en las combinaciones de esta invención son los bloqueantes de los receptores beta-adrenérgico (\beta-bloqueantes) tales como acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, befunolol, bevantolol, amosulalol, labetolol, buprandolol, celiprolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, nadoxolol, perbutolol y similares.

De igual modo, los agentes alfa adrenérgicos (\alpha-bloqueantes) son agentes antihipertensores bien conocidos y se pueden usar según esta invención. Entre los \alpha-bloqueantes se incluyen arotinolol, fenspirida, indoramina, tolazolina, trimazosina y yohimbina. Todos estos \alpha-bloqueantes son agentes antihipertensores bien conocidos que se usan con frecuencia.

Otra clase de agentes antihipertensores son vasodilatadores tales como benciclano, citicolina, fasudil, ifenprodil, lomerizina, nafronil, nimodipina, tinofedrina e vinpocetina. En esta invención se pueden usar todos los agentes antihipertensores vasodilatadores.

Los diuréticos también se suelen usar como agentes antihipertensores. Estos incluyen agentes tales como clorotiazida, hidroclorotiazida, politiazida, ambusida, butazolamida, cloraminofenamida, clofenamida y clopamida.

Todo lo que se requiere para practicar esta invención es combinar un agente antihipertensor con un carboxialquiléter o, de otro modo, usar un agente antihipertensor combinado con un carboxialquiléter en el tratamiento de trastornos cardiovasculares tales como aterosclerosis, hipertensión y para prevenir o retrasar el inicio de un acontecimiento cardiovascular tal como un ataque cardíaco.

La invención también proporciona el uso de una cantidad antihipertensora de un compuesto de Fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión en un paciente que necesite tal tratamiento. Un uso preferido comprende el uso de un compuesto de fórmula II o III, y más preferentemente mediante el uso de CI-1027. La invención también proporciona el uso de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, y preferentemente un compuesto de fórmula II o III, y más preferentemente CI-1027, para la preparación de un medicamento para la prevención de ictus en mamíferos.

Descripción detallada de la invención

Los inventores han descubierto que la combinación de un agente antihipertensor, tal como quinapril o amlodipina, con un carboxialquiléter tal como CI-1027, proporciona una composición sorprendentemente eficaz para tratar y prevenir enfermedades vasculares en mamíferos. Como se ha indicado anteriormente, los "carboxialquiléteres", como se usan en la presente memoria descriptiva, son compuestos como los descritos en la patente de EE.UU. 5.648.387 incorporada en la presente memoria descriptiva como referencial Los compuestos pueden ser ácido libre, una forma en sal, o el análogo tetrazolilo o aldehído. Estos compuestos se pueden usar solos para tratar la hipertensión según esta invención. También se pueden usar en combinación con otros agentes antihipertensores.

El otro componente activo de las combinaciones de esta invención es un agente antihipertensor, Se puede usar cualquier agente antihipertensor, Todo los que se requiere es que tal agente sea eficaz en la reducción de la presión arterial en un mamífero.

Las composiciones de esta invención contendrán un agente antihipertensor y un carboxialquiléter en una proporción ponderal de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 1000:1, y típicamente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 0,5:1, e idealmente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 0,03:1. Una composición típica, por ejemplo, tendrá 20 mg de clorhidrato de quinapril y aproximadamente 600 mg de CI-1027. Todo los que se requiere que las cantidades de cada componente que se usen sean eficaces para inhibir o revertir el deterioro cardiovascular, tal como dilatación ventricular, hipertensión e insuficiencia cardíaca.

Deberá reconocerse que algunos de los anteriores agentes antihipertensores, por ejemplo, CI-1027, quinalapril y amlodipina, contienen un ácido carboxílico libre o un grupo amino libre como parte de su estructura química. Además, ciertos agentes antihipertensores que entran dentro del alcance de esta invención contienen restos activos, que existen en equilibrio con varias formas. Por tanto, esta invención incluye sales farmacéuticamente aceptables de esos ácidos carboxílicos o grupos amino. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye tanto sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables como sales catiónicas farmacéuticamente aceptables. Con la expresión "sales catiónicas farmacéuticamente aceptables" se pretende definir, aunque sin limitarse a ellas, sales como las sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio), sales de metales alcalino térreos (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de aluminio, sales de amonio y sales con aminas orgánicas tales como benzatina (N,N'-dibenciletilendiamina), colina dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), dietilamina, piperazina, trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) y procaína. Con la expresión "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" se pretende definir, aunque sin limitarse a ellas, sales como las sales clorhidrato, bromhidrato, sulfato, hidrógeno sulfato, fosfato, hidrógeno fosfato, dihidrógeno fosfato, acetato, succinato, citrato, metanosulfonato (mesilato), ácido bencenosulfónico (besilato) y p-toluensulfonato (tosilato).

Las sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de compuestos que contienen grupos de ácido carboxílico libres pueden prepararse con facilidad mediante la reacción de la forma de ácido libre del compuesto con una base adecuada, normalmente un equivalente, en un codisolvente.

Las bases típicas son hidróxido sódico, metóxido sódico, etóxido sódico, hidruro sódico, metóxido potásico, hidróxido magnésico, hidróxido cálcico, benzatina, colina, dietanolamina, piperazina y trometamina. La sal se aísla mediante concentración hasta la sequedad o mediante la adición de un compuesto no disolvente. En muchos casos, las sales se preparan, preferentemente, mediante la mezcla de una solución del ácido con una solución de una sal diferente del catión (etilhexanoato sódico o potásico, oleato de magnesio), con el uso de un disolvente (por ejemplo, acetato de etilo) del cual la sal catiónica deseada precipita, o,de otro modo, se puede aislar mediante concentración y/o adición de un compuesto no disolvente.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de compuestos que contienen grupos amino libres se pueden prepara con facilidad mediante la reacción de la forma en base libre de la amina con el ácido adecuado. Cuando la sal es de un ácido monobásico (por ejemplo, el clorhidrato, el bromhidrato, el p-toluenosulfonato, el bencenosulfonato, el acetato), la forma hidrógeno de un ácido dibásico (por ejemplo, el hidrógeno sulfato, el succinato) o la forma dihidrógeno de un ácido tribásico (por ejemplo, el dihidrógeno fosfato, el citrato), se usa al menos un equivalente molar y normalmente un exceso molar, del ácido. Sin embargo, cuando se desean sales tales como el sulfato, el hemisuccinato, el hidrógeno fosfato o el fosfato, generalmente se usarán los equivalentes químicos adecuados y exactos del ácido. Normalmente, la base y el ácido libre se combinan en un codisolvente desde el que la sal deseada precipita o, de otro modo, se pueden aislar mediante concentración y/o adición de un compuesto no disolvente.

Además, los carboxialquiléteres y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse como hidratos o solvatos. Además, los compuestos antihipertensores de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos también se pueden encontrar como hidratos o solvatos. Dichos hidratos y solvatos también entran dentro del alcance de la invención.

Todas las combinaciones farmacéuticas y usos de esta invención están adaptadas al uso terapéutico como agentes en la prevención y tratamiento de la aterosclerosis, la angina de pecho y un trastorno caracterizado por la presencia de tanto hipertensión como hiperlipidemia en mamíferos, en particular seres humanos. Además, dado que estas enfermedades y trastornos están estrechamente relacionados con el desarrollo de enfermedad cardíaca y trastornos cardíacos adversos, estas combinaciones y procedimientos, en virtud de su acción como antiateroscleróticos, antianginosos, antihipertensores y antihiperlipidémicos, son útiles en el control del riesgo cardíaco en individuos en riesgo de desarrollar trastornos cardíacos adversos y en individuos en riesgo de sufrir acontecimientos cardíacos adversos.

Los términos "individuo", "paciente" y "mamífero" se usan de forma intercambiable y quieren decir animales tales como seres humanos, perros, gatos, caballos, ganado vacuno y ovejas.

La utilidad de las composiciones de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento de la aterosclerosis y los acontecimientos cardíacos en mamíferos (por ejemplo, seres humanos) se demuestra mediante la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales y en un protocolo clínico tales como los que se describen a continuación.

Ejemplo 1

Los efectos antihipertensores del compuesto de carboxialquiléter de Formula III (CI-1027), solo o combinado con un agente antihipertensor tal como quinapril (CI-906), se evaluaron en ratas según el siguiente protocolo.

Se prepararon ratas macho con hipertensión espontánea (SHR, de 15-20 semanas de edad, Charles River Laboratories, Wilmington, Massachusetts) con catéteres permanente aórticos y radiotransmisores (Data Sciences Internacional, Saint Paul, Minnesota). Los radiotransmisores proporcionaron una medición continua de la onda de presión en la arteria aorta. De la onda de la presión en la arteria aorta, un ordenador Ponemah (Gould Instruments Inc, Valley View, Ohio) proporcionó los valores de la presión de la sangre arterial media (PAM) y de la frecuencia cardíaca de forma continua en forma de medias de un minuto. A continuación, los datos de un minuto se resumieron en intervalos de 15 minutos usando hojas de cálculo de Excel (Microsoft Corporation, Redmond, Washington). Los animales recibieron alimentos y agua a voluntad. Para permitir su recuperación tras la cirugía, no se administró sus dosis a las ratas durante un mínimo de 7 días. El día 0 antes de la dosis se obtuvieron las presiones anteriores mediante la media de ocho medidas de la PAM de 15 minutos realizadas 2 horas antes de la dosis. Para obtener la respuesta máxima al tratamiento (días 0, 12, 16, 19 y 22), se realizó el promedio de las medidas de las PAM de 15 minutos en el intervalo entre 2 y 4 horas después de la dosis.

Los compuestos de prueba se administraron en un vehículo que contenía 96% de agua, 3% de carbometocelulosa (Sigma Chemical, Saint Louis, Missouri) y 1% de tween 88 (monooleato de polioxietilensorbitan, sigma Chemical). Se administraron CI-1027 y quinapril en monoterapia a las 8:30 de la mañana diariamente mediante sonda oral en un volumen de 2 ml/kg. La combinación de CI-1027 y quinapril se administró como una única dosis en sonda en un volumen de 2 ml/kg. El diseño experimental se presenta en la tabla 1 a continuación.

El experimento se llevó a cabo en 22 días en 4 grupos de animales. El grupo I sirvió como control y recibió 2 ml/kg día de vehículo durante 22 días consecutivos. El grupo II, usado para determinar la respuesta antihipertensora a la monoterapia con quinaprilo, recibió vehículo durante loas primeros 12 ó 13 días. Después, el día 13 ó 14, se añadió quinapril a una dosis de 0,3 mg/kg/día durante 3 ó 4 días consecutivos; a continuación se incrementó la dosis a 1 mg/kg/día durante los siguientes 3 días y, los últimos 3 días, se administraron 3 mg/kg/día. Para determinar la respuesta a la monoterapia con CI-1027, los grupos III y IV recibieron un tratamiento de 12 días con CI-1027 a dosis de 30 y 100 mg/kg/día respectivamente. Para determinar la respuesta antihipertensora a la terapia de combinación, se añadió quinapril al tratamiento en marcha con CI-1027 (día 13-14) usando el protocolo de incrementos de dosis descrito para el grupo II (monoterapia con quinapril).

TABLA 1 Diseño experimental

4

Entre los 4 grupos de tratamiento, la PAM basal antes de la dosis varió entre 141 y 149 mm Hg. Durante los 22 días-PEAK, la PAM varió entre 140 mm Hg y 145 mm Hg en las ratas control tratadas con vehículo del grupo I, lo que es indicativo de que el vehículo solo no tenía ningún efecto sobre la presión arterial. La monoterapia de doce días con CI-1027 a 30 mg/kg/día (Grupo III) redujo de forma significativa (día 0 frente al día 12, p< 0,05) la PAM máxima hasta 131. La PAM en las ratas tratadas con 100 mg/kg/día (Grupo IV) fue igual a la de las ratas que habían recibido la dosis de 30 mg/kg/día. Por tanto, la monoterapia con CI-1027 indujo una modesta actividad antihipertensora.

Al Grupo III se administró monoterapia con quinapril usando un protocolo de incrementos de la dosis de 3 días cada uno a 0,3, 1 y 3 mg/kg/día. Con un protocolo de incrementos de las dosis, 9 días de monoterapia con quinapril redujo la PAM hasta 117 mm Hg (día 22). El quinapril a 3 mg/kg/día proporcionó una respuesta antihipertensora que fue casi máxima, ya que la respuesta sólo fue 5 mm Hg mayor que la observada a 0,3 mg/kg/día.

Los resultados de los Grupos III y IV indican que el tratamiento con quinapril de varios días cuando se añade al tratamiento en marcha con CI-1027 potencia de forma considerable la respuesta antihipertensora. Los valores de PAM en las ratas tratadas con la combinación fueron mucho menores a los correspondientes en el grupo tratado con monoterapia con quinapril. Las ratas tratadas durante 3 días con la combinación de quinapril a 1 mg/kg/día y CI-1027 a 30 y 100 mg/kg/día tuvieron valores de PAM (día 19) de 105 y 111 mm Hg, respectivamente. LA diferencia en los valores de PAM alcanzó significación estadística con la combinación con CI-1027 a 30 mg/kg/día. Después de un tratamiento de 3 días con la dosis de quinapril más elevada (3 mg/kg/día), la combinación de quinapril y CI-1027 tuvo como resultado valores PAM inferiores a 100 mm Hg (p< 0,05 frente a la monoterapia con quinapril).

Los datos del experimento anterior se muestran en la Tabla 2.

TABLA 2 Efecto de la monoterapia con CI-1027, monoterapia con quinapril y la combinación de CI-1027 y quinapril sobre la PAM en SHR

5

\begin{minipage}[t]{150mm}PAM se expresa en mm Hg. Los valores son las medias de cada grupo \pm error estándar.\end{minipage}

\begin{minipage}[t]{150mm} Todas las comparaciones estadísticas del los días 16, 19 y 22 se realizaron entre los grupos de tratamiento usando un test de Dunnett. \end{minipage}

\begin{minipage}[t]{150mm} ^{a} PAM predosis representa la presión media 2 horas antes de la primera dosis.\end{minipage}

\begin{minipage}[t]{150mm} ^{b} PAM máxima representa la presión media entre 2 y 4 horas tras las dosis los días indicados.\end{minipage}

\begin{minipage}[t]{150mm} * diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05) desde el día 0 por grupo de la prueba t.\end{minipage}

\begin{minipage}[t]{150mm} ** diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05) entre los animales tratados con quinapril solo y los tratados con vehículo mediante un test de Dunnett. \end{minipage}

\begin{minipage}[t]{150mm} *** diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05) entre los animales tratados con el tratamiento combinado y los tratados con quinapril solo mediante un test de Dunnett. \end{minipage}

Ejemplo 2

Se siguió el procedimiento general del Ejemplo 1 para evaluar la eficacia antihipertensora del carboxialquiléter CI-1207 solo y combinado con el bloqueante de los canales de calcio amlodipina.

Ratas SHR (15-20 semanas de edad, Charles River Laboratories) se prepararon con catéteres aórticos permanentes y radio transmisores para la medición continua de la presión de sangre arterial y la frecuencia cardíaca. Se proporcionó a los animales alimento y agua a voluntad. Antes de administrar las dosis, se dio a todas las ratas un mínimo de 7 días para su recuperación de la cirugía.

El experimento se llevó a cabo durante 22 días en 3 grupos de SHR. El grupo 1 sirvió como control y recibió 2 ml/kg/día de vehículo (como en el Ejemplo 1) durante 22 días consecutivos. El grupo II, usado para determinar la respuesta antihipertensora a la monoterapia con amlodipina, recibió vehículo durante los primeros 13 días. Después, el día 14, se añadió amlodipina a una dosis de 0,3 mg/kg/día durante 3 días consecutivos. A continuación se incrementó la dosis a 1 mg/kg/día durante los siguientes 3 días y, los últimos 3 días, se administraron 3 mg/kg/día. Para determinar la respuesta a la monoterapia con CI-1027, el Grupos III recibió un tratamiento de 13 días de monoterapia con CI-1027 a una dosis de 30. La respuesta antihipertensora a la terapia de combinación se determinó mediante la adición de amlodipina al tratamiento en marcha con CI-1027 el día 14. El diseño/dosificación experimental se muestra en la Tabla 3.

TABLA 3

6

Los fármacos se suspendieron o disolvieron en vehículo que contiene 96% de agua, 3% de carboximetocelulosa y 1% de tween 88. Los compuestos se administraron a las 9:00 de la mañana, diariamente por sonda oral en un volumen de 2 ml/kg. La combinación de CI-1027 y amlodipina se administró como una única sonda en un volumen de 2 ml/kg.

Los resultados del experimento se presentan en la Tabla 4. Entre los tres grupos de tratamiento, la PAM basal antes de la dosis varió entre 131 y 134 mm Hg. Durante los 22 días, la PAM máxima permaneció constante (136 -141 mm Hg) en las ratas control tratadas con vehículo del Grupo I. En la primera mitad del experimento se demostró que la monoterapia con CI-1027 reduce la presión arterial en las ratas SHR. El días 13, la PAM fue de 120 mm Hg en las ratas SHR tratadas con CI-1027, mientras que los dos grupos con vehículo tuvieron unos valores de PAM de 138 y 144 mm Hg.

La dosis antihipertensora umbral para la monoterapia con amlodipina (Grupo II) fue de 1 mg/kg/día, y 3 mg/kg/día redujeron la PAM a 114 mm Hg. La adición de tratamiento con amlodipina al tratamiento en marcha con CI-1027 (Grupo III) tuvo como resultado una respuesta antihipertensora superior a la obtenida con cualquiera de los dos agentes por separado. Por ejemplo, las ratas SHR tratadas durante 3 días con la combinación de amlodipina a 3 mg/kg/día y CI-1027 a 30 mg/kg/día (Día 22) tuvieron una PAM de sólo 96 mm Hg, en comparación con los 114 mm Hg para la monoterapia con amlodipina. Estos resultados establecen que la combinación de amlodipina con CI-1027 proporciona un control muy eficaz de la presión arterial en mamíferos hipertensos.

TABLA 4 Efecto de la monoterapia con CI-1027, monoterapia con amlodipina y la combinación de CI-1027 y amlodipina sobre la PAM en SHR

7

	PAM se expresa en mm Hg. Los valores son las medias de cada grupo \pm error estándar.
	\begin{minipage}[t]{147mm} ^{a} PAM predosis representa la presión media tomada en el mismo memento del día que la PAM máxima, pero antes del Día 0. \end{minipage}
	^{b} PAM máxima representa la presión media entre 4 y 6 horas tras las dosis los días indicados.

Ejemplo 3 Efecto del compuesto de Fórmula III y un agente antihipertensor, solo y combinado, sobre el tratamiento de la aterosclerosis y la enfermedad cardiovascular

Este estudios es una evaluación aleatorizada prospectiva del efecto de una combinación del compuesto de Fórmula III (compuesto III) o su sal farmacéuticamente aceptable y un agente antihipertensor tal como amlodipina sobre la progresión/regresión de la enfermedad de las arterias coronarias y carótidas y el riesgo de insuficiencia cardíaca. El estudio se usa para mostrar que una combinación del compuesto de Fórmula III o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y un agente antihipertensor tal como amlodipina besilato es eficaz en la ralentización o detención de la progresión o en causar la regresión de una enfermedad de las arterias coronarias (EAC) existente confirmada por cambios en la angiografía coronaria o ecografía de las carótidas, en individuos con enfermedad establecida.

Este estudio es una documentación angiográfica de la enfermedad de las arterias coronarias llevado a cabo como un estudio a doble ciego y controlado con placebo de un mínimo de 500 individuos y, preferentemente, de aproximadamente 780 a aproximadamente 1200 individuos. Preferentemente, en este estudio se prefiere estudiar aproximadamente 1200 individuos. La admisión de los individuos en el estudio se produce después de que cumplan determinados criterios de inclusión, que se exponen a continuación.

Criterios de inclusión: los individuos aceptados para participar en este estudio deben satisfacer ciertos criterios. De este modo, el individuo debe ser un adulto, bien varón o mujer, de entre 18 y 80 años de edad, en el que está indicada la realización de una angiografía coronaria. En la angiografía se deberá observar la presencia de una lesión focal significativa, tal como del 30% al 50% en la evaluación posterior mediante angiografía coronaria cuantitativa (QCA) en un mínimo de un segmento (sin PCTA, ni derivaciones ni vasos con IM) que se considera que no es probable que requiera ninguna intervención durante los próximos 3 años. Se requiere que no se haya interferido en los segmentos que se van a analizar. Dado que la angioplastia cardíaca transluminal percutánea (PCTA) interfiere en los segmentos al insertar un catéter con globo, es necesario que los segmentos para analizar no hayan sufrido una PCTA. También se requiere que los segmentos que se van a analizar no sufran un acontecimiento trombótico, tal como un infarto de miocardio (IM). Por ello el requerimiento de vasos sin IM. Los segmentos que se van a analizar incluyen la rama descendente principal proximal izquierda y distal anterior izquierda, las ramas diagonales primera y segunda, la circumfleja izquierda proximal y distal, el primero o el más grande espacio marginal obtuso, arteria coronaria derecha distal y media. Los individuos tendrán una fracción de eyección superior al 30%, determinada por cateterismo o ventriculografía con radionúclidos o cardiograma ECHO en el momento del angiograma de cuantificación o durante los 3 meses anteriores a la aceptación del angiograma de aceptación, siempre que no se haya producido ningún acontecimiento trombótico o algún procedimiento tal como PTCA.

En general, debido al número de pacientes y a las limitaciones físicas de un solo centro, el estudio se lleva a cabo en varios puntos. En el momento de la entrada en el estudio los individuos se someten a una angiografía coronaria cuantitativa así como a una ecografía en modo B de las arterias carótidas y a una valoración de la distensibilidad de las arterias carótidas en los centros de realización de pruebas designados. Esto establece valores basales para cada individuo. Una vez que se han admitido en la prueba, los individuos se aleatorizan para recibir el compuesto de Fórmula III (600 mg) y placebo o un agente antihipertensor (la dosis depende del agente concreto usado; sin embargo, en general 40 mg será la dosis usada al principio) y placebo o compuesto III (600 mg) y un agente antihipertensor (40 mg). Un experto en la técnica reconocerá que en esta invención pueden usarse la forma en base libre u otras formas en sal del compuesto III o la forma en base libre u otras formas en sal del agente antihipertensor. El cálculo de la cantidad de dosis para estas otras formas del agente antihipertensor y del compuesto III se lleva a cabo con facilidad realizando una sencilla proporción en relación con los pesos moleculares de las especies implicadas. La cantidad de compuesto III puede variar según sea necesario. En general, un individuo comenzará tomando 600 mg y la cantidad se ajustará de forma descendente hasta una dosis tan pequeña como de 200 mg, determinado por el profesional clínico. La cantidad del agente antihipertensor se ajustará de forma descendente de igual modo desde 40 mg si el médico determina que redunda en el mejor beneficio para el individuo. Los individuos se monitorizarán durante un periodo de 1 a 3 años, prefiriéndose 3 años. La valoración con ecografía en modo B de las arterias carótidas de aterosclerosis de arterias carótidas y su distensibilidad se lleva a cabo a intervalos regulares durante todo el estudio.

En general son adecuados los intervalos de 6 meses. Típicamente, esta valoración se lleva a cabo usando un equipo de ultrasonidos en modo B. Sin embargo, un experto en la técnica puede usar otros procedimientos de realizar esta valoración. La angiografía coronaria se lleva a cabo al final del periodo de tratamiento de 1 a 3 años. Los angiogramas basales y los realizados después del tratamiento y las ecografías intermedias en modo B de las arterias carótidas se evalúan para determinar la presencia de lesiones nuevas o la progresión de las lesiones ateroscleróticas ya existentes. Las mediciones de la distensibilidad arterial se valoran para determinar los cambios producidos con respecto a la situación basal y en los periodos de evaluación de 6 meses.

El principal objetivo de este estudio es mostrar que la combinación de un carboxialquiléter o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y un agente antihipertensor reduce la progresión de lesiones ateroscleróticas medidas mediante angiografía coronaria cuantitativa (QCA) en individuos con enfermedad clínica de las arterias coronarias. La QCA mide la apertura en la luz de las arterias medidas.

El principal criterio de valoración del estudio es el cambio en la media del diámetro del segmento medio del árbol arterial coronario. Por tanto, el diámetro de un segmento arterial se mide en varias porciones a lo largo de la longitud de ese segmento. A continuación se mide el diámetro medio. Después de que se ha determinado el diámetro medio de varios segmentos se determina la media de todas las medias de los segmentos para llegar al diámetro medio de la media de los segmentos. El diámetro medio del segmento de individuos que toman un agente antihipertensor y compuesto III o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable disminuirá más despacio, se interrumpirá por completo o se producirá un incremento del diámetro del segmento medio. Estos resultados representan una progresión ralentizada de la aterosclerosis, la ausencia de cambios en la progresión de la aterosclerosis y la regresión de la aterosclerosis, respectivamente.

El objetivo secundario de este estudio es que la combinación de un carboxialquiléter o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y un agente antihipertensor reduce la velocidad de progresión de la aterosclerosis en las arterias carótidas por la pendiente de las mediciones del grosor de la íntima-media como promedio en 12 segmentos distintos de la pared (media máx) como una función del tiempo, más de los que lo hace el compuesto III o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o un agente antihipertensor solo. El grosos de la íntima-media de los individuos que están recibiendo un agente antihipertensor y compuesto III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo aumentará más despacio, dejará de aumentar o disminuirá. Estos resultados representan una progresión más lenta de la aterosclerosis, la detención de la progresión de la aterosclerosis y la regresión de la aterosclerosis, respectivamente. Además, estos resultados pueden usarse para facilitar la determinación de las dosis.

La utilidad de los compuestos de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento de la angina de pecho en mamíferos (por ejemplo, seres humanos) se demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales y el protocolo clínico que se describe a continuación.

Ejemplo 4 Efecto del compuesto de Fórmula III y un agente antihipertensor, solo y combinado, sobre el tratamiento de la angina

Este estudio es un estudio aleatorizado, a doble ciego, con grupos paralelos que se realiza para mostrar la eficacia del compuesto III o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente antihipertensor administrado en combinación en el tratamiento de la angina sintomática.

Criterios de entrada: los individuos son varones o mujeres de entre 18 y 80 años de edad con antecedentes de dolor torácico típico asociado con uno de los siguientes signos objetivos de isquemia cardíaca: (1) elevación del segmento en la prueba de estrés de aproximadamente uno o más milímetros en el ECG; (2) prueba de esfuerzo en el tapiz rodante positiva; (3) nueva anomalía en la movilidad de la pared confirmada mediante ecografía o (4) angiograma coronario con estenosis significativa. En general, una estenosis de aproximadamente el 30% al 50% se considera significativa.

Cada individuo se evalúa durante aproximadamente 10 a 32 semanas. Generalmente se requieren al menos 10 semanas para completar el estudio. En esta selección se usan un número suficiente de individuos para garantizar que se evalúan aproximadamente de 200 a 800 individuos y preferentemente aproximadamente 400 individuos para completar. Los individuos se someten a detección selectiva según el cumplimiento de los criterios de inclusión, que se exponen más adelante, durante una fase de estudio de 4 semanas. Después de cumplir los criterios de selección, se elimina cualquier rastro de la medicación antianginoso que los individuos están recibiendo en la actualidad y se estabilizan con un nitrato de acción prolongada tal como nitroglicerina, isosorbida-5-mononitrato o isosorbida dinitrato. El término "eliminación", cuando se usa en relación con esta selección, significa la retirada de la medicación antianginosa actual de forma que prácticamente toda esa medicación se elimina del organismo del individuo. Preferentemente se deja un periodo de 8 semanas para tanto el periodo de eliminación como para el establecimiento del individuo en dosis estables de dicho nitrato. Generalmente se permite que los individuos que sufren uno o dos ataques de angina a la semana mientras están en tratamiento con dosis estables de nitrato de acción prolongada omitan la fase de eliminación. Tras la estabilización de los individuos con nitratos, los individuos entran en la fase de aleatorización, siempre que los individuos continúen teniendo una o dos ataques de angina a la semana. En la fase de aleatorización, los individuos se asignan al azar a uno de los cuatro grupos del estudio que se exponen a continuación. Tras completar la fase de eliminación, los individuos que cumplen los criterios de inclusión se someten a un electrocardiograma (ECG) ambulatorio de 24 horas tal como monitorización con Holter, pruebas de esfuerzo tales como las pruebas en el tapiz rodante y la evaluación de la perfusión miocárdica usando tomografía de emisión de positrones (PET) para establecer un valor basal para cada individuo. Cuando se lleva a cabo una prueba de esfuerzo, un técnico puede controlar la velocidad del tapiz rodante y el gradiente del tapiz rodante. En general, la velocidad del tapiz rodante y el ángulo del gradiente se incrementan durante la prueba. Generalmente, los intervalos de tiempo entre cada incremento de velocidad y de gradiente se determinan usando un Protocolo modificado de Bruce.

Después de completar las investigaciones basales, los individuos se inician en uno de los siguientes cuatro grupos del estudio : (1) placebo; (2) un agente antihipertensor (aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 50 mg); (3) compuesto III (aproximadamente 150 mg a aproximadamente 900 mg); o (4) una combinación de las dosis anteriores del compuesto III y del agente antihipertensor juntos. Después se monitoriza a los individuos durante de 2 a 24 semanas. Un experto reconocerá que en esta invención se pueden usar la forma en base libre o las otras formas en sal del compuesto III o la forma en base libre o las otras formas en sal del agente antihipertensor. El cálculo de la cantidad de dosis para estas otras formas del agente antihipertensor y el compuesto III se lleva a cabo con facilidad mediante la realización de una simple proporción en relación con los pesos moleculares de las especies implicadas.

Una vez que ha terminado el periodo de monitorización, se someterá a los individuos a las siguientes investigaciones: (1) ECG ambulatorio durante 24 horas, tal como monitorización Holter; (2) pruebas de esfuerzo (por ejemplo el tapiz rodante usando el Protocolo modificado de Bruce) y (3) evaluación de la perfusión miocárdica usando PET. Los pacientes mantienen una agenda de los acontecimientos isquémicos dolorosos y del consumo de nitroglicerina. En general es deseable tener un registro exacto del número de ataques de angina sufridos por el paciente durante la prueba. Dado que un paciente generalmente toma nitroglicerina para aliviar el dolor de un ataque de angina, el número de veces que el paciente se administra nitroglicerina proporciona un registro razonablemente exacto del número de ataques de angina.

Para demostrar la eficacia y la dosis de la combinación de fármacos de esta invención, la persona que dirige la prueba evaluará al individuo usando las pruebas descritas. El tratamiento satisfactorio proporcionará menos casos de acontecimientos isquémicos detectados mediante ECG, permitirá al individuo aguantar el esfuerzo durante más tiempo o a un nivel de intensidad superior en el tapiz rodante o hacer ejercicio sin dolor en el tapiz rodante, o dará defectos de perfusión mejor o de perfusión menor en la PET.

La utilidad de los compuestos de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento de la hipertensión y la hiperlipidemia en mamíferos (por ejemplo, en seres humanos) que padecen una combinación de hipertensión e hiperlipidemia se demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales y el protocolo clínico que se describe a continuación.

Ejemplo 5 Efectos del carboxialquiléter y un agente antihipertensor, solos y combinados, sobre el tratamiento de individuos con hipertensión e hiperlipidemia

Este estudio es un estudio aleatorizado, a doble ciego, con grupos paralelos para mostrar la eficacia de un carboxialquiléter o una sal de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable y un agente antihipertensor administrado en combinación sobre el control de la hipertensión y la hiperlipidemia en individuos con hipertensión e hiperlipidemia leve, moderada o grave.

Cada individuo se evalúa durante 10 a 20 semanas y preferentemente durante 14 semanas. En esta selección se usa el suficiente número de individuos para garantizar que se evalúan de aproximadamente 400 a 800 individuos hasta completar el estudio.

Criterios de inclusión: los individuos son varones o mujeres adultos de entre 18 y 80 años de edad y con hiperlipidemia e hipertensión. La presencia de hiperlipidemia se confirma mediante evaluación del nivel de colesterol-LDL del individuo en relación con ciertos factores de riesgo positivos. Si el individuo no presente enfermedad cardíaca coronaria (ECC) y tiene menos de dos factores de riesgo positivos, se considera que el individuo tiene hiperlipidemia, que requiere tratamiento farmacológico si los niveles de LDL del individuo es \geq 190 mg/dl. Si el individuo no presenta ECC y tiene dos o más factores de riesgo positivos, el individuo se considera que tiene hiperlipidemia, que requiere tratamiento farmacológico si los niveles de LDL del individuo es \geq 160 mg/dl. Si el individuo tiene ECC, se considera que el individuo tiene hiperlipidemia si los niveles de LDL del individuo son \geq 130 mg/dl.

Entre los factores de riesgo positivos se incluyen: (1) varón mayor de 45 años de edad, (2) mujer mayor de 55 años de edad, en el que dicha mujer no está recibiendo tratamiento hormonal sustitutivo (HRT), (3) antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura, (4) el individuo es fumador, (5) el individuo tiene diabetes, (6) niveles de HDL inferiores a 45 mg/dl y (7) el individuo tiene hipertensión. Unos niveles de HDL > 60 mg/dl se consideran un factor de riesgo negativo y contrarrestarán uno de los factores de riesgo positivos mencionados anteriormente.

La presencia de hipertensión se pone de manifiesto por una presión arterial (PA) diastólica en sedestación > 90 mm Hg o una PA sistólica en sedestación de > 140 mm Hg. Generalmente, todas las presiones arteriales se determinan como la media de tres medidas tomadas separadas por 5 minutos.

Los individuos se seleccionan según su cumplimiento de los criterios de inclusión expuestos anteriormente. Después de que se cumplan todos los criterios de selección, se elimina en todo los individuos la medicación antihipertensora e hipolipemiante que estén tomando en la actualidad y se someten a la dieta NCEP ATP II Etapa 1. La dieta NCEP ATP II (panel de tratamiento para adultos, 2ª revisión) Etapa 1 establece la cantidad de grasas saturada e insaturada que se puede consumir como una proporción de la ingesta calórica total. El término "eliminado", cuando se usa en relación con esta selección, significa la retirada de medicación antihipertensiva e hipolipemiante actual de forma que prácticamente toda esa medicación se elimine del organismo del individuo. Los individuos recién diagnosticados generalmente permaneces sin tratar hasta que la prueba comienza. Estos individuos también se someten a la dieta NCEP Etapa 1. Después del periodo de 4 semanas de lavado y estabilización de la dieta, se somete a los individuos a las siguientes investigaciones basales: (1) presión arterial y (2) selección de ayuno de lípidos. La selección de ayuno de lípidos determina los niveles de lípidos basales de un individuo en ayunas. En general, el individuo se abstiene de tomar alimentos durante 12 horas, periodo tras el cual se miden los niveles de lípidos.

Después de la realización de las investigaciones basales, los individuos se tratan con uno de los siguientes: (1) una dosis fija de compuesto III, generalmente de aproximadamente 150 a 900 mg; (2) una dosis fija de un agente antihipertensor, generalmente de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 50 mg; o (3) una combinación de las dosis anteriores de compuesto III y un agente antihipertensor solo. Un experto reconocerá que en esta invención se pueden usar la forma en base libre u otras formas en sal de compuesto III o la forma en base libe u otras formas en sal del agente antihipertensor. El cálculo de la cantidad de dosis para estas otras formas del agente antihipertensor y el compuesto III se lleva a cabo con facilidad mediante la realización de una sencilla proporción respecto a los pesos moleculares de las especies implicadas. Los individuos permanecen tratados con esas dosis durante un mínimo de 6 semanas y, generalmente durante no más de 8 semanas. Los individuos vuelven al centro de pruebas al final de las 6 a 8 semanas para que se puedan repetir las evaluaciones basales. La presión arterial del individuo al final del estudio se compara con la presión arterial del individuo a la entrada. La selección de lípidos mide el colesterol total, el colesterol-LDL, el colesterol-HDL, los triglicéridos, la apoB, las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y otros componentes del perfil de lípidos del individuo. Las mejoras en los valores obtenidas después del tratamiento respecto a los valores previos al tratamiento indican la utilidad de la combinación de fármacos.

La utilidad de los compuestos de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento del riesgo cardíaco en mamíferos (por ejemplo, seres humanos) en riesgo de sufrir un acontecimiento cardíaco adverso se demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales y el protocolo clínico que se describe a continuación.

Ejemplo 6 Efectos de carboxialquiléter y un agente antihipertensor, solos o en combinación, sobre los individuos en riesgo de acontecimientos cardiovasculares futuros

Este estudio es un estudio aleatorizado, a doble ciego, con grupos paralelos para demostrar la eficacia de un carboxialquiléter o una sal de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable y un agente antihipertensor administrado en combinación sobre la reducción del riesgo calculado global de acontecimientos futuros en individuos en riesgo de sufrir acontecimientos cardiovasculares futuros. Este riesgo se calcula usando la ecuación de riesgo de Framingham. Se considera que un individuo está en riesgo de padecer un acontecimiento cardiovascular futuro si ese individuo está más de una desviación estándar por encima de la media, calculada mediante la Ecuación del Riesgo de Framingham. El estudio se usa para evaluar la eficacia de una combinación fija de carboxialquiléter o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable en el control del riesgo cardiovascular mediante el control de la hipertensión y de la hiperlipidemia en pacientes con hipertensión e hiperlipidemia leve a moderada.

Cada individuo se evalúa durante 10 a 20 semanas y preferentemente durante 14 semanas. Se recluta el suficiente número de individuos para garantizar que se evalúan de aproximadamente 400 a 800 individuos hasta completar el estudio.

Criterios de inclusión: los individuos incluidos en el estudio son varones o mujeres adultos de entre 18 y 80 años de edad con un riesgo basal a 5 años, en el que dicho riesgo está por encima de la media para la edad y el sexo de dicho individuo, según se ha definido en el Estudio Cardíaco de Framingham, que es un estudio prospectivo que está en marcha sobre varones y mujeres adultos que muestran que ciertos factores de riesgo se pueden usar para predecir el desarrollo de enfermedad cardíaca coronaria. Todos los siguientes valores se evalúan para determinar si el pacientes presenta riesgo de padecer un acontecimiento cardíaco adverso, la edad, el sexo, la presión arterial sistólica y diastólica, el tabaquismo, la presencia o ausencia de intolerancia al hidratos de carbono, la presencia o ausencia de hipertrofia ventricular izquierda, los niveles de colesterol sérico y niveles de HDL superiores a una desviación estándar por encima de la norma para la Población del Framingham. Los valores para los factores de riesgo se insertan en la Ecuación del Riesgo de Framingham y se calculan para determinar si un individuo presenta riesgo para un acontecimiento cardiovascular futura.

Los individuos se seleccionan según su cumplimiento de los criterios de inclusión expuestos anteriormente. Después de que se cumplan todos los criterios de selección, se elimina en todos los individuos la medicación antihipertensora e hipolipemiante y cualquier otra medicación que estén tomando en la actualidad y que puedan influir sobre los resultaos de la selección. Después, los pacientes se someten a la dieta NCEP ATP II Etapa 1, como se ha descrito anteriormente. Los individuos recién diagnosticados generalmente permanecen sin tratar hasta que la prueba comienza. Estos individuos también se someten a la dieta NCEP ATP II Etapa 1. Después del periodo de 4 semanas de lavado y estabilización de la dieta, se somete a los individuos a las siguientes investigaciones basales: (1) presión arterial; (2) ayuno, (3) selección de lípidos; (4) prueba de tolerancia a la glucosa; (5) ECG y (6) ecografía cardíaca. Estas pruebas se llevan a cabo usando procedimientos estándar bien conocidos para los expertos en la técnica. El ECG y la ecografía cardíaca se usan generalmente para medir la presencia o la ausencia de hipertrofia ventricular
izquierda.

Después de la realización de las investigaciones basales, los pacientes se tratan con uno de los siguientes: (1) una dosis fija de compuesto III (aproximadamente 150 a 900 mg); (2) una dosis fija de quinalapril (aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 50 mg); o (3) la combinación de las dosis anteriores de compuesto III y quinalapril. Los pacientes se mantienen con estas dosis y se les pide que vuelvan en de 6 a 8 semanas para que se puedan repetir las evaluaciones basales. En este momento, los valores nuevos se introducen en la Ecuación del Riesgo de Framingham para determinar si el individuo presenta cambios menores, mayores o ninguno en el riesgo de padecer un acontecimiento cardiovascular futuro.

Los anteriores ensayos que demuestran la eficacia de compuesto III o de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y quinalapril o sales del mismo farmacéuticamente aceptables en el tratamiento de la angina de pecho aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia juntos, y en el control del riesgo cardíaco, también proporcionan un medio por el cual se pueden comparar las actividades de los compuestos de esta invención entre ellos y con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles en la determinación de los niveles de dosis en mamíferos, incluidos seres humanos, para el tratamiento de tales enfermedades.

Las siguientes cantidades de dosis y oreas cantidades de dosis que se exponen en otros apartados de esta descripción y en las reivindicaciones adjuntas son para un individuo humano medio con un peso de aproximadamente 65 kg a aproximadamente 70 kg. Las dosis que se van a administrar son las cantidades que son eficaces para producir una reducción de la presión arterial del mamífero, que es un efecto antihipertensor. El profesional experto podrá determinar con facilidad la cantidad de dosis requerida para un individuo cuyo peso caiga fuera del intervalo de 65 a 70 kg, en función de los antecedentes médicos del individuo y de la presencia de enfermedades, por ejemplo diabetes, en el individuo. Todas las dosis que se exponen en la presente memoria descriptiva, y en las reivindicaciones adjuntas, son dosis diarias.

En general, de acuerdo con esta invención, el carboxialquiléter generalmente se administra en una dosis de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 1000 mg. Preferentemente, el compuesto III se administra en una dosis de aproximadamente 600 mg. Un experto reconocerá que en esta invención se pueden usar la forma en base libre u otras formas en sal del compuesto III. El cálculo de la cantidad de dosis de estas otras formas o de la forma en base libre o de otras formas en sal del compuesto III se realiza con facilidad mediante una sencilla proporción respecto a los pesos moleculares de las especies implicados.

En general, de acuerdo con esta invención, los agentes antihipertensores anteriores se administran en las siguientes cantidades de dosis:

Quinapril, por lo general de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 80 mg y preferentemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg;

Amlodipina besilato, por lo general de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 40 mg y preferentemente de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 10 mg;

Maleato de enalapril, por lo general de aproximadamente 2,0 mg a aproximadamente 50 mg y preferentemente de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 20 mg;

Mesilato de eprosartan, por lo general de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg y preferentemente de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg;

Clorhidrato de acebutolol, por lo general de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg y preferentemente de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg; y

Clorhidrotiazida, por lo general de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 160 mg y preferentemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg.

Un experto reconocerá que en esta invención se pueden usar la forma en ácido libre u otras formas en sal de los agentes antihipertensores anteriores. El cálculo de la cantidad de dosis para estas otras formas o de la forma en ácido libre o de las otras formas en sal de tales agentes antihipertensores se lleva a cabo con facilidad mediante la realización de una sencilla proporción respecto a los pesos moleculares de las especies implicadas.

Generalmente, los compuestos de la presente invención se administran en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de esta invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por tanto, los compuestos de esta invención se pueden administra bien de forma individual o juntos, en cualquier forma de dosis convencional oral, parenteral o transdérmica.

Para la administración oral, una composición farmacéutica pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas polvos, y similares. Los comprimidos que contienen varios excipientes tales como citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato cálcico se emplean junto con varios disgregantes tales como almidón, preferentemente almidón de parata o de tapioca, y ciertos silicatos complejos, junto con agentes de unión tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, los agentes lubricantes tales como estearato magnésico, laurel sulfato sódico y talco a menudo son muy útiles para el propósitos de formación de comprimidos. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se emplean como cargas en cápsulas de gelatina de relleno blando y duro; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, los compuestos de esta invención se pueden combinar con varios agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias combinaciones similares de los mismos.

Las combinaciones de esta invención también se pueden administrar en una formulación de liberación controlada tal como una formulación de liberación lenta o de liberación rápida. Tales formulaciones de liberación controlada de la combinación de esta invención pueden prepararse usando procedimientos bien conocidos para los expertos en la técnica. El procedimiento de administración lo determinará en médico que atiende al paciente u otras personas expertas en la técnica tras una evaluación del estado y los requerimientos del individuo. La formulación generalmente preferida de quinalapril es Accupril® (quinapril, Warner-Lambert Company), como se describe en la patente de EE.UU. 4.743.450, incorporada en la presente memoria descriptiva como referencia. Un bloqueante de los canales de calcio preferido es amlodipina, preferentemente Norvasc® (Pfizer, Inc.).

Con el propósito de la administración parenteral, se pueden emplear soluciones en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las sales hidrosolubles correspondientes. Tales soluciones acuosas pueden tamponarse de forma adecuada si es necesario y el diluyente líquido se convirtió primero en isotónico con la suficiente cantidad de suero salino o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas para los propósitos de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, todos los medios acuosos estéril empleados se pueden obtener con facilidad mediante técnicas estándar bien conocidas para los expertos en la técnica.

Se conocen procedimientos para preparar varias composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo, o serán evidentes para los expertos en la técnica a la luz de esta descripción, Por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pennsylvania, 15ª edición (1975).

Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden contener 0,1% a 95% del o los compuestos de esta invención, preferentemente de 1% a 70%. En todos los casos, la composición o la formulación que se va a administrar contendrá una cantidad de uno o varios compuestos según la invención en una cantidad eficaz para tratar el trastorno o enfermedad del individuo que se está tratando.

Dado que la presente invención se refiere al tratamiento de enfermedades y trastornos con una combinación de ingredientes activos que se puede administrar por separado, la invención también se refiere a combinar composiciones farmacéuticas distintas en forma de kit. El kit incluye dos composiciones farmacéuticas distintas: un carboxialquiléter o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y un agente antihipertensor o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El kit incluye medios contenedores para contener las distintas composiciones, y como un frasco dividido o un envase de papel de aluminio dividido; sin embargo, las distintas composiciones también pueden estar contenidas en un contenedor único, sin dividir. Típicamente, el kit incluye instrucciones para la administración de los distintos componentes para alcanzar resultados sinérgicos, La forma en kit es particularmente ventajosa cuando los distintos componentes se administran con preferencia en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral) se administran a distintos intervalos de dosis o cuando el médico desea la titulación de cada componente individual de la combinación.

Debe entenderse que la invención no se limita a las formas de realización concretas que se describen en la presente memoria descriptiva, sino que se pueden realizar varios cambios y modificaciones sin desviarse del espíritu ni del alcance de este nuevo concepto, como se define en las siguientes reivindicaciones.

Claims (32)

1. Una composición farmacéutica que comprende:

a.

una cantidad de un carboxialquiléter o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable;

b.

una cantidad de un agente antihipertensor o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

c.

un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable

en la que dicho agente antihipertensor se selecciona entre un bloqueante de los canales de calcio, un inhibidor de la ECA, un \alpha-bloqueante, un \beta-bloqueante, un agente diurético o un antagonista del receptor de angiotensina II.

2. Una composición farmacéutica de la Reivindicación 1, en la que dicho agente hipertensor es amlodipina o quinapril o sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Una composición farmacéutica de la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, que comprende un compuesto de Fórmula I

\vskip1.000000\baselineskip

8

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

n y m son de forma independiente números enteros de 2 a 9;

R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son de forma independiente alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, y R_{1} y R_{2} junto con el carbono al que están unidos, y R_{3} y R_{4} junto con el carbono al que están unidos, pueden completar un anillo carbocíclico con 3 a 6 átomos de carbono; y

Y_{1} e Y_{2} son de forma independiente COOH, CHO, tetrazol y COOR_{5}, donde R_{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}

en la que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos con uno o dos grupos seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} y fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Una composición farmacéutica de la Reivindicación 3, que comprende clorhidrato de quinalapril y 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico)monocálcico.

5. Una primera composición farmacéutica para usar con una segunda composición farmacéutica para conseguir un efecto antihipertensor y/o cardiovascular en un mamífero que sufre hipertensión o presenta riesgo de una enfermedad cardiovascular, cuyos efectos son mayores que la suma de los efectos antihipertensores conseguidos por la administración por separado de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas y cuya segunda composición farmacéutica comprende una cantidad de un carboxialquiléter o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de un agente antihipertensor o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable

en el que dicho agente antihipertensor se selecciona de un bloqueante de los canales de calcio, un inhibidor de la ECA, un \alpha-bloqueante, un \beta-bloqueante, un agente diurético o un antagonista del receptor de angiotensina II.

6. Una composición de la Reivindicación 5, en la que dicho agente antihipertensor es amlodipina o quinapril.

7. Una composición de la Reivindicación 7, en la que dicha segunda composición farmacéutica comprende 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) monocálcico.

8. Una primera composición farmacéutica para usar con una segunda composición farmacéutica para alcanzar un efecto antihipertensor en un mamífero que sufre hipertensión, cuyos efectos son mayores que la suma de los efectos antihipertensores conseguidos por la administración por separado de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas y cuya segunda composición farmacéutica comprende una cantidad de un agente antihipertensor o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicha primera composición farmacéutica una cantidad de un compuesto de Fórmula II

\vskip1.000000\baselineskip

9

\vskip1.000000\baselineskip

en la que n y m son cada uno un número entero seleccionado entre 2, 3, 4 ó 5, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y en la que dicho agente antihipertensor se selecciona entre un bloqueante de los canales de calcio, un inhibidor de la ECA, un \alpha-bloqueante, un \beta-bloqueante, un agente diurético o un antagonista del receptor de angiotensina II.

9. Una composición de la Reivindicación 8, en la que dicho agente antihipertensor es amlodipina o quinalapril.

10. Una composición de la Reivindicación 9, que comprende 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) monocálcico.

11. Una primera composición farmacéutica para usar con una segunda composición farmacéutica para controlar el riesgo cardíaco en un mamífero en riesgo de sufrir un acontecimiento cardíaco adverso, cuyo efecto es mayor que la suma de los efectos del control del riesgo cardíaco conseguidos por la administración por separado de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas y cuya segunda composición farmacéutica comprende una cantidad de un agente antihipertensor o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicha composición farmacéutica una cantidad de un carboxialquiléter de su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable

en la que el agente antihipertensor se selecciona entre un bloqueante de los canales de calcio, un inhibidor de la ECA, un \alpha-bloqueante, un \beta-bloqueante, un agente diurético o un antagonista del receptor de angiotensina II.

12. Una composición de la Reivindicación 11, en la que dicho agente antihipertensor es amlodipina o quinalapril.

13. Una composición de la Reivindicación 12, que comprende 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) monocálcico.

14. Un kit para alcanzar un efecto terapéutico en un mamífero, que comprende:

a. una cantidad de un carboxialquiléter o su sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria;

b. una cantidad de un agente antihipertensor o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y

c. un medio contenedor para contener dichas primera y segunda formas de dosificación

en el que dicho agente antihipertensor se selecciona entre un bloqueante de los canales de calcio, un inhibidor de la ECA, un \alpha-bloqueante, un \beta-bloqueante, un agente diurético o un antagonista del receptor de angiotensina II.

15. Un kit de la Reivindicación 14, en el que dicho agente antihipertensor es amlodipina o quinalapril.

16. Un kit de la Reivindicación 15, que comprende un carboxialquiléter de la Fórmula I.

17. Un kit de la Reivindicación 16, que emplea 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) monocálcico.

18. Un kit de la Reivindicación 14, en el que dicho efecto terapéutico es el tratamiento de la hipertensión.

19. Un kit de la Reivindicación 14, en el que dicho efecto terapéutico es el tratamiento de la angina de pecho.

20. Un kit de la Reivindicación 14, en el que dicho efecto terapéutico es el tratamiento del riesgo cardíaco.

21. Un kit de la Reivindicación 14, en el que dicho efecto terapéutico es el tratamiento de la aterosclerosis.

22. Un kit de la Reivindicación 21, en el que dicho tratamiento de la aterosclerosis ralentiza la progresión de las placas ateroscleróticas.

23. Un kit de la Reivindicación 22, en el que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en las arterias coronarias.

24. Un kit de la Reivindicación 22, en el que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en las arterias carótidas.

25. Un kit de la Reivindicación 22, en el que dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en el sistema arterial periférico.

26. Un kit de la Reivindicación 21, en el que dicho tratamiento de la aterosclerosis causa la regresión de las placas ateroscleróticas.

27. Un kit de la Reivindicación 26, en el que dicha regresión de las placas ateroscleróticas se produce en las arterias coronarias.

28. El uso de una cantidad eficaz de una composición según la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad vascular en un mamífero.

29. El uso de una cantidad eficaz antihipertensora de un compuesto de Fórmula I

\vskip1.000000\baselineskip

12

\vskip1.000000\baselineskip

en la que n y m son de forma independiente números enteros de 2 a 9;

R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son de forma independiente alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, y R_{1} y R_{2} junto con el carbono al que están unidos, y R_{3} y R_{4} junto con el carbono al que están unidos, pueden completar un anillo carbocíclico con 3 a 6 átomos de carbono;

Y_{1} e Y_{2} son de forma independiente COOH, CHO, tetrazol y COOR_{5}, donde R es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}; y donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos con uno o dos grupos seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} y fenilo;

o su sal farmacéuticamente aceptable

para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión en un mamífero.

30. El uso de una cantidad eficaz antihipertensora de un compuesto de Fórmula II o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable

\vskip1.000000\baselineskip

10

\vskip1.000000\baselineskip

en la que n y m son de forma independiente números enteros de 2 a 9

para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión en un mamífero.

31. El uso de una cantidad eficaz antihipertensora de un compuesto de Fórmula III

11

\vskip1.000000\baselineskip

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable

para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión en un mamífero.

32. El uso de una cantidad eficaz antihipertensora de 6,6'-oxibis(ácido 2,2-dimetilhexanoico) monocálcico para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión en un mamífero.