JP2003531170A

JP2003531170A - 抗高血圧剤および使用

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Publication number: JP2003531170A
Application number: JP2001577946A
Authority: JP
Inventors: ブルース・ジェフリー・アウアーバック; カレン・ダイアン・ヒッチコック; マイクル・ジョン・ライアン
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 2000-04-26
Filing date: 2001-03-22
Publication date: 2003-10-21
Also published as: HUP0300403A2; MXPA02009662A; WO2001080847A3; PT1280522E; PE20011308A1; WO2001080847A2; EP1280522B1; ES2231470T3; BR0110234A; EA200200953A1; NZ521713A; CZ20023459A3; DE60107559T2; ATE283691T1; NO20025135L; AP2002002665A0; HRP20020936A2; AR031104A1; EA005245B1; SK15132002A3

Abstract

(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)の化合物（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄はアルキル、アルケニルおよびアルキニルを含み、ｍおよびｎは２〜９の整数であり、Ｙ₁およびＹ₂はＣＯＯＨ、ＣＨＯ、テトラゾール、ＣＯＯＲ₅を含み、ここで、Ｒ₅はアルキル、アルケニルまたはアルキニルである）またはその製薬上許容される塩、および抗高血圧剤を含む医薬組成物であり、この組成物は血管疾患の処置に有用である。本発明はカルボキシアルキルエーテルを投与することを含む高血圧の処置方法を包含する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】

本発明は、血圧低下を引き起こすことが知られている抗高血圧剤と、高密度リ
ポタンパク（ＨＤＬ）コレステロールの上昇を引き起こす化合物のカルボキシア
ルキルエーテルとの組み合わせに関する。この組み合わせは血管障害の処置およ
びうっ血性心不全の予防に有用である。カルボキシアルキルエーテルは単独で高
血圧の処置に使用することもできる。

【０００２】

【発明の背景】

幾つかの臨床研究によって、哺乳類における一定形態のコレステロールを低下
させることは、正常レベルよりも高い循環コレステロールを有する被検者ならび
に正常レベルのコレステロールを有する被検者の両者において心臓発作、突然死
および狭心症を処置および予防するための効果的な手段であることが確立されて
いる。コレステロールの悪玉形態である低密度リポタンパク（ＬＤＬ）を低下さ
せることは、今では心臓血管疾患、例えば冠状動脈性心疾患、アテローム性動脈
硬化症、心筋梗塞、卒中、脳梗塞およびバルーン血管形成術後の再発硬化症を有
する患者、またはこれらの疾患の高い発症危険率を有する患者を処置する医師の
主要な問題の一つである。多くの医師は今では、コレステロールレベルが正常で
ある健康な被検者の純粋な予防的処置としてコレステロール低下剤を利用し、こ
れによって心臓血管疾患が発症しないように守っている。

【０００３】最も普通に用いられるコレステロール低下剤はスタチン類であり、これらは酵
素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ-ＣｏＡ）
レダクターゼを阻害する化合物であって、この酵素はＨＭＧ−ＣｏＡのメバロネ
ートへの変換に触媒作用を果たすものであり、この変換反応はコレステロール生
合成経路における早期の律速段階である。アトルバスタチンおよびシムバスタチ
ンは広く用いられるスタチン類である。

【０００４】哺乳類に自然に存在する循環血中コレステロールには幾つかの形態がある。あ
る形態は「悪玉」コレステロールと考えられるが、他の形態は「善玉」コレステ
ロールと考えられ、良好な健康にとって必須である。善玉形態のコレステロール
はＨＤＬであることが確立されている。悪玉コレステロールはＬＤＬである。別
の形態のＬＤＬコレステロール、主要な悪玉形態は、リポタンパク（ａ）、また
は「Ｌｐ（ａ）」と呼ばれるＬＤＬの変更形態である。高レベルのＬｐ（ａ）は
今では有害であると信じられており、心臓血管疾患を引き起こすことがあり、心
疾患から死亡を引き起こす主な危険因子の一つである。カルボキシアルキルエー
テルはＨＤＬを上昇させ、ＬＤＬおよびＬｐ（ａ）を低下させることが示されて
いる。典型的なカルボキシアルキルエーテルは米国特許第 5,648,387 号に記載
されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。

【０００５】心臓血管疾患および突然死を発症させる他の主な危険因子としては、高血圧お
よび狭心症が挙げられる。高血圧は高められた血圧である。現在多数の抗高血圧
剤が知られており、血圧を低下させるために普通に使用されている。このような
薬剤としては、カルシウムチャンネル遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、Ａ−II拮抗剤、利
尿剤、ベータ−アドレナリン受容体遮断剤、血管拡張剤、およびアルファ−アド
レナリン受容体遮断剤が挙げられる。これらの薬剤もまた狭心症の処置に普通に
用いられるが、狭心症はしばしば前胸部から左肩に生じて左腕に下がる重篤な痙
攣性胸部痛である。狭心症はしばしば心臓虚血によって引き起こされ、通常は冠
状動脈性心疾患によって引き起こされる。

【０００６】血管疾患、例えば冠状動脈性心疾患、卒中および末梢血管疾患でさえも、世界
中で相変わらず死亡および肢体障害の主な原因であるので、これらの疾患の形成
を実際に予防する新規かつ改善された処置法ならびに薬剤を開発し続けることが
必要である。

【０００７】本発明者らは今、抗高血圧剤をカルボキシアルキルエーテルと組み合わせて投
与することにより、驚くべき結果で血管疾患の処置および予防を行いうることを
見出した。カルボキシアルキルエーテルは単独で抗高血圧剤として、および卒中
の処置に使用することもできる。

【０００８】

【発明の概要】

本発明は、有効量の抗高血圧剤および有効量のカルボキシアルキルエーテルを
含む医薬組成物を提供する。より詳しくは本発明は、抗高血圧剤と、式Ｉ

【化６】（式中、ｎおよびｍは独立して、２〜９の整数であり；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル
、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニルであり、Ｒ₁およびＲ₂はこれらが結合している炭素原子と
一緒になって、そしてＲ₃およびＲ₄はこれらが結合している炭素と一緒になって
、３〜６個の炭素を有する炭素環式環を完成してもよく；Ｙ₁およびＹ₂は独立して、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、テトラゾールおよびＣＯＯＲ₅
であり、ここで、Ｒ₅はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₆
アルキニルであり；上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜
Ｃ₆アルコキシおよびフェニルから選択される１個または２個の基で置換されて
いてもよい）を有するカルボキシアルキルエーテルまたはその製薬上許容される塩との組み合
わせである。

【０００９】本発明に用いるのに好ましい化合物は、ｎおよびｍが同一の整数であり、Ｒ₁
、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄がそれぞれアルキルである上記の式を有する。さらに好ましいものは、Ｙ₁およびＹ₂が独立して、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ₅
であり、Ｒ₅がアルキルである化合物である。

【００１０】用いるのに最も好ましい化合物は、式II

【化７】（式中、ｎおよびｍはそれぞれ２、３、４または５から選択され、理想的には４
または５から選択される整数である）を有する。

【００１１】特に好ましい化合物は、式III

【化８】を有する。

【００１２】本発明の組み合わせには、式Ｉの酸の製薬上許容される塩を用いることもでき
る。式IIIの化合物の一カルシウム塩は現在ＣＩ-1027 として知られており、目
下、脂肪異常血症の処置に関して臨床的に評価されつつある。

【００１３】式Ｉ、IIおよびIIIのカルボキシアルキルエーテルは高血圧の単独療法処置に
有用である。従って、カルボキシアルキルエーテルの投与を含む哺乳類の高血圧
の処置方法が、本発明のもう一つの実施形態として提供される。カルボキシアルキルエーテルは組み合わせ療法のために別の抗高血圧剤と組み
合わせることもできる。本発明の組み合わせには任意の抗高血圧剤を用いること
ができる。好ましい実施形態において、抗高血圧剤はアンギオテンシン転換酵素
の阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）またはカルシウムチャンネル遮断剤である。

【００１４】本発明の組成物に用いられるＡＣＥ阻害剤は当技術で周知であり、幾つかは高
血圧の臨床処置にルーチン的に用いられている。例えば、カプトプリルおよびそ
の類似体は米国特許第 5,238,924 号および第 4,258,027 号に記載されている。
エナラプリル、エナラプリラットおよび密接に関連する類似体は米国特許第 4,3
74,829 号、第 4,472,380 号および第 4,264,611 号に記載されている。モエキ
シプリル、キナプリル、キナラプリラットおよび関連する類似体は米国特許第 4
,743,450 号および第 4,344,949 号に記載されている。ラミプリルおよびその類
似体は米国特許第 4,587,258 号および第 5,061,722 号に記載されている。上記
特許の全ては、本発明に係るカルボキシアルキルエーテルと組み合わせて利用で
きる典型的なＡＣＥ阻害剤を教示しているため、参照により本明細書に組み入れ
られる。利用できる他のＡＣＥ阻害剤としては、フォシノプリル、ファシドトリ
ル、グリコプリル、イドラプリル、イミダプリル、ミキサンプリル、ペリンドプ
リル、スピラプリル、スピラプリラット、テモカプリル、トランドラプリル、ゾ
フェノプリル、ゾフェノプリラット、ウチラプリルおよびサムパトリラットが挙
げられる。

【００１５】本発明の組み合わせに使用できる別の組の抗高血圧剤は、カルシウムチャンネ
ル遮断剤である。多数のカルシウムチャンネル遮断剤が知られており、多くがル
ーチン的に用いられている。典型的なチャンネル遮断剤としては、アムロジピン
（US 5,155,120）、ミカルジピン（US 3,985,758）、ニフェニルジピン（US 3,4
85,847）、イスラジピン（US 4,466,972）、フェロジピン（US 4,264,611）およ
び WO 99/11260 に記載された多数の他のものが挙げられる。上記の特許および
刊行物に関する言及の全ては参照により本明細書に組み入れられる。

【００１６】別の組の抗高血圧剤はアンギオテンシン-II受容体拮抗剤（Ａ-II拮抗剤）と呼
ばれ、典型的な例としてはカルデサルタン（US 5,196,444）、エプロサルタン（
US 5,185,351）、ロサルタンおよびバルサルタン（US 5,399,578 参照）が挙げ
られる。

【００１７】本発明の組み合わせに有用な他の抗高血圧剤はベータ−アドレナリン受容体遮
断剤（β−遮断剤）、例えばアセブトロール、アルプレノロール、アモスラロー
ル、アロチノロール、ベフノロール、ベバントロール、アモスラロール、ラベト
ロール、ブプランドロール、セリプロロール、クロラノロール、ジレバロール、
エパノロール、ナドキソロール、ペルブトロールなどが挙げられる。

【００１８】同様に、アルファ−アドレナリン作動剤（α−遮断剤）は周知の抗高血圧剤で
あり、本発明により使用できる。典型的なα−遮断剤としては、アロチノロール
、フェンスピリド、インドラミン、トラゾリン、トリマゾシンおよびヨヒンビン
が挙げられる。これら全てのα−遮断剤は周知であり、普通に用いられる抗高血
圧剤である。

【００１９】別の組の抗高血圧剤は血管拡張剤、例えばベンシクラン、シチコリン、ファス
ジル、イフェンプロジル、ロメリジン、ナフロニル、ニモジピン、チノフェドリ
ンおよびビンポセチンである。全ての血管拡張性抗高血圧剤を本発明に使用でき
る。

【００２０】利尿剤もまた普通に用いられる抗高血圧剤である。これら利尿剤としては、ク
ロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ポリチアジド、アムブシド、ブタゾラミ
ド、クロルアミノフェナミド、クロフェナミドおよびクロパミドが挙げられる。

【００２１】本発明の実施に要求される全ては、抗高血圧剤とカルボキシアルキルエーテル
とを組み合わせること、またはそうでなければアテローム性動脈硬化症のような
心臓血管疾患、高血圧の処置において、および心臓発作のような心臓血管イベン
トの発症の予防または遅延のために、抗高血圧剤をカルボキシアルキルエーテル
と組み合わせて使用することである。

【００２２】また本発明により、抗高血圧有効量の式Ｉの化合物を処置が必要な患者に投与
することを含む高血圧の処置方法が提供される。好ましい方法は、式IIまたはII
Iの化合物の投与を含み、最も好ましくはＣＩ-1027 の投与による。本発明はま
た、有効量の式Ｉの化合物、好ましくは式IIまたはIIIの化合物、より好ましく
はＣＩ-1027 を投与することを含む哺乳類の卒中の予防方法を提供する。

【００２３】

【発明の詳述】

本発明者らは、キナプリルまたはアムロジピンのような抗高血圧剤とＣＩ-102
7 のようなカルボキシアルキルエーテルとの組み合わせが、哺乳類の血管疾患の
処置および予防のための驚くほど効果的な組成物を提供することを見出した。上
記のように、本明細書で用いられる「カルボキシアルキルエーテル」は、米国特
許第 5,648,387 号（これは参照により本明細書に組み入れられる）に記載され
たような化合物である。これらの化合物は遊離酸、塩の形態、またはテトラゾリ
ルまたはアルデヒド類似体であってよい。これらの化合物はそれ自体で本発明に
係る高血圧の処置に使用することができる。これらは他の抗高血圧剤と組み合わ
せて使用することもできる。

【００２４】本発明の組み合わせにおける他の活性成分は抗高血圧剤である。どの抗高血圧
剤も使用できる。本発明に要求される全ては、このような抗高血圧剤が哺乳類の
血圧低下に有効であることである。

【００２５】本発明の組成物は抗高血圧剤およびカルボキシアルキルエーテルを約０.０１
：１〜１０００：１、典型的には約１：１〜約０.５：１、理想的には約１：１
〜約０.０３：１の重量比で含有するであろう。典型的な組成物は、例えば２０
ｍｇの塩酸キナプリルおよび約６００ｍｇのＣＩ-1027 を含有するであろう。必
要な全ては、各化合物を血管拡張、高血圧および心不全のような心臓血管の劣化
を阻害または逆転するのに効果的な量で用いることである。

【００２６】上記の抗高血圧剤の一定のもの、例えばＣＩ-1027、キナプリルおよびアムロ
ジピンは遊離カルボン酸または遊離アミン基の何れかを化学的構造の一部として
有することが認識されるであろう。さらに本発明の範囲内にある一定の抗高血圧
剤は、種々の形態と平衡で存在する活性部分を含有する。従って本発明は、これ
らカルボン酸またはアミン基の製薬上許容される塩を包含する。「製薬上許容さ
れる塩」とうい表現は、製薬上許容される酸付加塩および製薬上許容される陽イ
オン塩の両者を包含する。「製薬上許容される陽イオン塩」という表現は、製薬
上許容されるアルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカルシウム）、アルカリ
土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩、アンモ
ニウム塩のような塩、およびベンザチン（Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミ
ン）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチ
ルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジエチルアミ
ン、ピペラジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−
プロパンジオール）およびプロカインのような有機アミンとの塩を定義すること
を意図しているが、これらの塩に限定されない。「製薬上許容される酸付加塩」
という表現は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸
水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸
塩（メシレート）、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）およびｐ−トルエンス
ルホン酸塩（トシレート）のような塩を定義することを意図しているが、これら
の塩に限定されない。

【００２７】遊離カルボン酸基を含有する化合物の製薬上許容される陽イオン塩は、補助溶
剤中で、その化合物からの遊離酸形態を通常は１当量の適切な塩基と反応させる
ことによ容易に製造できる。典型的な塩基は水酸化ナトリウム、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムメトキシド、水酸
化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン
、ピペラジンおよびトロメタミンである。塩は濃縮して乾燥させることにより、
または非溶剤の添加により単離される。多くの場合、塩は好ましくは酸の溶液を
陽イオンの異なる塩（エチルヘキサン酸ナトリウムまたはカリウム、オレイン酸
マグネシウム）の溶液と混合し、所望の陽イオン塩が沈殿する溶剤（例えば酢酸
エチル）を用いることにより製造されるか、またはそうでなければ濃縮および／
または非溶剤の添加により単離することができる。

【００２８】遊離アミン基を含有する化合物の製薬上許容される酸付加塩は、アミンの遊離
塩基形態を適切な酸と反応させることにより容易に製造することができる。塩が
一塩基性酸の塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、酢酸塩）、二塩基性酸の水素形態（例えば硫酸水素塩、コハ
ク酸塩）、または三塩基性酸の二水素形態（例えばリン酸二水素塩、クエン酸塩
）である場合は、少なくとも１モル当量、通常は１モル過剰の酸が用いられる。
しかしながら、硫酸塩、コハク酸半塩、リン酸水素塩またはリン酸塩のような塩
が望まれる場合は、適切かつ正確な化学的当量の酸が一般的に用いられるであろ
う。遊離塩基および酸は、通常は所望の塩が沈殿する補助溶剤中で結合させるか
、またはそうでなければ濃縮および／または非溶剤の添加により単離することが
できる。

【００２９】加えて、カルボキシアルキルエーテルおよびその製薬上許容される酸付加塩は
、水和物または溶媒和物として存在することができる。さらに本発明の抗高血圧
剤およびこのような化合物の製薬上許容される塩も、水和物または溶媒和物とし
て存在することができる。これらの水和物および溶媒和物も本発明の範囲内にあ
る。

【００３０】本発明の医薬組み合わせおよび方法は全て、哺乳類、特にヒトのアテローム性
動脈硬化症、狭心症、および高血圧と高脂肪血症との双方の存在を特徴とする状
態の予防および処置において薬剤としての治療的使用に適応している。さらにこ
れらの疾患および状態は心疾患および相反する心臓状態の発症に密接に関連する
ので、これらの組み合わせおよび方法は、それらの抗アテローム性動脈硬化症剤
、抗狭心症剤、抗高血圧剤および抗高脂肪血症剤としての作用により、相反する
心臓状態を発症する危険がある被検者、および相反する心臓イベントを患う危険
がある被検者における心臓危険の管理に有用である。

【００３１】「被検者」、「患者」および「哺乳類」という用語は、交換可能に使用され、
ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシおよびヒツジのような動物を意味する。哺乳類（例えばヒト）のアテローム性動脈硬化症および心臓イベントの処置に
おける本発明の組成物の医薬としての実用性は、従来のアッセイおよび以下に記
載するような臨床プロトコールでの本発明の化合物の活性によって示される。

【００３２】実施例１式IIIのカルボキシアルキルエーテル化合物（ＣＩ-1027）の抗高血圧効果を、
単独でまたはキナプリル（ＣＩ-906）のような抗高血圧剤と組み合わせて、下記
のプロトコールに従ってラットにおいて評価した。雄の自発高血圧ラット（ＳＨＲ、１５〜２０週齢、Charles River Laboratori
es, Wilmington, Massachusetts）を、留置大動脈カテーテルおよびラジオトラ
ンスミッター（Data Sciences International, Saint Paul, Minnesota）を装着
して用意した。ラジオトランスミッターは大動脈血圧波形の連続測定値を与えた
。大動脈血圧波形から Ponemah (Gould Instruments Inc, Valley View, Ohio)
コンピューターが平均動脈血圧（ＭＡＢＰ）および心拍数の値を１分平均値とし
て連続的に与えた。次いで Excel (Microsoft Corporation, Redmond, Washingt
on) を用いて１分データを１５分間隔でまとめた。動物には餌と水を自由に与え
た。外科後に回復させるために、ラットには最低７日間投与しなかった。投与前
２時間に行った８つの１５分ＭＡＢＰ測定値を平均して、投与前０日の血圧を得
た。処置（第０、１２、１６、１９および２２日）に対するピーク応答を得るた
めに、投与後２〜４時間の期間の１５分ＭＡＢＰ測定値を平均した。

【００３３】試験化合物を、９６％の水、３％のカルボメトセルロース（Sigma Chemicals,
Saint Louis, Missouri）および１％のツイーン88（ポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレエート、Sigma Chemicals）を含む賦形剤中で与えた。ＣＩ-1027
およびキナプリルの単独療法を、毎日午前８時３０分に経口ガバージュにより
２ｍＬ／ｋｇの体積で投与した。ＣＩ-1027 とキナプリルとの組み合わせを、単
一ガバージュとして２ｍＬ／ｋｇの体積で与えた。実験デザインを下記の表１に
示す。

【００３４】この実験を４つのグループの動物で２２日にわたって行った。グループＩをコ
ントロールとし、２ｍＬ／ｋｇ／日の賦形剤を２２日間続けて与えた。キナプリ
ル単独療法に対する抗高血圧応答の決定に用いたグループIIには、賦形剤を最初
の１２〜１３日間続けて与えた。次いで第１３〜１４日に、キナプリルを０.３
ｍｇ／ｋｇ／日の用量で３〜４日間続けて加えた後；次の３日間に用量を１ｍｇ
／ｋｇ／日に高め、最後の３日間に３ｍｇ／ｋｇ／日を投与した。ＣＩ-1027 単
独療法に対する応答を決定するために、グループIIIおよびIVに、それぞれ３０
および１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量でＣＩ-1027 単独療法による１２日間の処置
を行った。組み合わせ療法に対する抗高血圧応答を決定するために、進行中のＣ
Ｉ-1027 処置（第１３〜１４日）にグループII（キナプリル単独療法）について
記載した上昇用量プロトコールを用いてキナプリルを加えた。

【００３５】

【表１】

【００３６】４つの処置グループの間で、投与前の基線値ＭＡＢＰは１４１〜１４９ｍｍＨ
ｇの範囲であった。２２日間にわたるピークＭＡＢＰは、グループＩの賦形剤コ
ントロールラットでは１４１〜１４５ｍｍＨｇの範囲であり、賦形剤単独は血圧
に対して効果がないことを示した。３０ｍｇ／ｋｇ／日での１２日間のＣＩ-102
7 単独療法（グループIII）は、ピークＭＡＢＰを１３１まで有意に（第０日対
第１２日、ｐ＜０.０５）低下させた。１００ｍｇ／ｋｇ／日で処置したラット
（グループIV）のＭＡＢＰは、３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量のＭＡＢＰと同じであ
った。従ってＣＩ-1027 単独療法は、あまり大きくない抗高血圧活性を示した。キナプリル単独療法を、それぞれ０.３、１および３ｍｇ／ｋｇ／日で３日間
の上昇用量プロトコールを用いてグループIIIに与えた。上昇用量プロトコール
を用いると、９日間のキナプリル単独療法はＭＡＢＰを１１７ｍｍＨｇまで低下
させた（第２２日）。３ｍｇ／ｋｇ／日でのキナプリルは、０.３ｍｇ／ｋｇ／
日で認められたよりも僅かに５ｍｍＨｇ高い応答だったので、最大に近い抗高血
圧応答を生じさせた。

【００３７】グループIIIおよびIVからの結果は、多数日間のキナプリル処置が進行中のＣ
Ｉ-1027 処置に加えた場合に抗高血圧応答を大いに強めたことを示した。組み合
わせ処置したラットのＭＡＢＰ値は、相当するキナプリル単独療法グループより
ももっと低かった。１ｍｇ／ｋｇ／日のキナプリルと３０および１００ｍｇ／ｋ
ｇ／日のＣＩ-1027 との組み合わせで３日間処置したラットは、それぞれ１０４
および１１１ｍｇＨｇのＭＡＢＰ値（第１９日）を有した。ＭＡＢＰの差は、３
０ｍｇ／ｋｇ／日のＣＩ-1027 組み合わせで統計的有意に達した。最大キナプリ
ル用量（３ｍｇ／ｋｇ／日）で３日間処置した後、キナプリルとＣＩ-1027 との
組み合わせは、１００ｍｍＨｇ（ｐ＜０.０５対キナプリル単独療法）より低い
ＭＡＢＰ値をもたらした。上記の実験からのデータを表２に示す。

【００３８】

【表２】

【００３９】註：ＭＡＢＰはｍｍＨｇとして表される。値はグループ平均±標準誤差である。第１６、１９および２２日の全ての統計的比較はダネット試験を用いて処置グ
ループ間で行った。 ^a 投与前ＭＡＢＰは最初の投与前２時間にわたる平均圧である。 ^b ピークＭＡＢＰは示した日の投与後２〜４時間の平均圧である。 ^* グループｔ試験による第０日からの統計的有意差（ｐ＜０.０５）。 ^** キナプリル単独で処置した動物と賦形剤で処置した動物とのダネット試
験による統計的有意差（ｐ＜０.０５）。 ^*** 組み合わせ療法で処置した動物とキナプリル単独で処置した動物とのダ
ネット試験による統計的有意差（ｐ＜０.０５）。

【００４０】実施例２実施例１の一般的手順に従って、カルボキシアルキルエーテルＣＩ-1027 の抗
高血圧効力を単独でおよびカルシウムチャンネル遮断剤アムロジピンと組み合わ
せて評価した。雄ＳＨＲ（１５〜１２週齢、Charles River Laboratories）を、動脈血圧およ
び心拍数を連続的に測定するために留置大動脈カテーテルおよびラジオトランス
ミッターで準備した。動物には餌と水を自由に与えた。投与する前に、全てのラ
ットに外科から回復させるために最低７日間を与えた。

【００４１】この実験はＳＨＲの３つのグループで２２日間にわたって行った。グループＩ
をコントロールとして役立て、２ｍＬ／ｋｇ／日の賦形剤（実施例１と同じ）を
２２日間続けて与えた。アムロジピン単独療法に対する抗高血圧応答の決定に用
いたグループIIには、賦形剤を最初の１３日間続けて与えた。次いで第１４日に
、アムロジピンを０.３ｍｇ／ｋｇ／日の用量で３日間続けて加えた。その後で
次の３日間に用量を１ｍｇ／ｋｇ／日に高め、最後の３日間に３ｍｇ／ｋｇ／日
を与えた。ＣＩ-1027 単独療法に対する応答を決定するために、グループIIIに
、３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量でＣＩ-1027 単独療法による１３日間の処置を行っ
た。組み合わせ療法に対する抗高血圧応答を、進行中のＣＩ-1027 処置に第１４
日にアムロジピンを加えることにより決定した。実験デザイン／用量を表３に示
す。

【００４２】

【表３】

【００４３】薬剤を９６％の水、３％のカルボキシメチルセルロースおよび１％のツイーン
88 を含有する賦形剤に懸濁または溶解させた。化合物を、毎日午前９時に経口
ガバージュにより２ｍＬ／ｋｇの体積で与えた。ＣＩ-1027 とアムロジピンとの
組み合わせを、単一ガバージュとして２ｍＬ／ｋｇの体積で与えた。

【００４４】実験の結果を表４に示す。３つの処置グループの間で、投与前の基線値ＭＡＢ
Ｐは１３１〜１３４ｍｍＨｇの範囲であった。２２日間にわたるピークＭＡＢＰ
は、グループＩの賦形剤-時間コントロールラットで一定のままであった（１３
６〜１４１ｍｍＨｇ）。実験の前半はＣＩ-1027 単独療法がＳＨＲの血圧を低下
させたことを示した。第１３日に、ＭＡＢＰはＣＩ-1027-処置ＳＨＲで１２０ｍ
ｍＨｇであったが、２つの賦形剤グループは１３８および１４４ｍｍＨｇのＭＡ
ＢＰ値を有した。

【００４５】アムロジピン単独療法（グループII）のための抗高血圧用量閾値は１ｍｇ／ｋ
ｇ／日であり、３ｍｇ／ｋｇ／日はＭＡＢＰを１１４ｍｍＨｇまで低下させた。
進行中のＣＩ-1027 処置（グループIII）にアムロジピン処置を加えると、両者
の薬剤単独で得られたよりも大きい抗高血圧応答をもたらした。例えば、３ｍｇ
／ｋｇ／日のアムロジピンと３０ｍｇ／ｋｇ／日のＣＩ-1027 単独療法との組み
合わせで処置したＳＨＲ（第２２日）は、アムロジピン単独療法では１１４ｍｍ
Ｈｇであったのと比較して、僅かに９６ｍｍＨｇのＭＡＢＰを有した。これらの
結果は、アムロジピンとＣＩ-1027 との組み合わせが高血圧哺乳類において極め
て効果的な血圧のコントロールを与えることを示す。

【００４６】

【表４】

【００４７】註：ＭＡＢＰはｍｍＨｇとして表される。値はグループ平均±標準誤差である。 ^a 投与前ＭＡＢＰはその日（しかし第０日の前）に同時にピークＭＡＢＰと
して採取した血圧の目安である。 ^b ピークＭＡＢＰは示した日の投与後４〜６時間の平均圧である。

【００４８】実施例３アテローム性動脈硬化症および心臓血管疾患の処置に対する式IIIの化合物およ
び抗高血圧剤の単独および組み合わせの効果この研究は、冠動脈性および頚動脈性疾患および心不全の危険の進行／退縮に
対する、式IIIの化合物（化合物III）またはその製薬上許容される塩とアムロジ
ピンのような抗高血圧剤との組み合わせの効果の無作為化予想評価である。この
研究は、式IIIの化合物またはその製薬上許容される酸付加塩とアムロジピンベ
シレートのような抗高血圧剤との組み合わせが、確証された疾患を有する被検者
において、冠状動脈造影図または頚動脈超音波の変化によって証明される現存す
る冠状動脈疾患（ＣＡＤ）の進行を遅延または阻止するか、または退縮を引き起
こすのに有効であることを示すために用いられる。

【００４９】この研究は、最小で約５００人の被検者、好ましくは約７８０〜約１２００人
の被検者の二重盲険プラシーボ管理トライアルとして行われる冠状動脈疾患の血
管造影ドキュメンテーションである。この研究では約１２００人の被検者を研究
することが特に好ましい。被検者は以下に述べる一定の参加基準を満たした後で
研究に参加することが許される。

【００５０】参加基準：このトライアルへの参加に受け入れられる被検者は一定の基準を満
たさなければならない。すなわち被検者は冠状動脈造影法が臨床的に指示された
年齢１８〜８０才の男性または女性の成人でなければならない。被検者は、その
後の定量的冠状動脈造影法（ＱＣＡ）による評価で、次の３年間にわたって介入
の必要がなさそうだと判断される最低１つのセグメント（非ＰＴＣＡ、非バイパ
ス術、または非ＭＩの血管）において、血管造影法により例えば３０％〜５０％
の有意な局部的病変の存在を有するであろう。経皮経管的心臓血管形成術（ＰＴ
ＣＡ）はバルーンカテーテルの挿入によってセグメントを干渉するので、非ＰＴ
ＣＡセグメントを分析する必要がある。また分析されるセグメントは、血栓性イ
ベント、例えば心筋梗塞（ＭＩ）を受けていないことが必要である。すなわち、
非ＭＩ血管に対する必要条件。分析されるセグメントとしては次のものが挙げら
れる：左の主幹、近位、中央および遠位の左前第一および第二下行斜方向分枝、
近位および遠位の左回旋部、第一または最大空間の鈍麻辺縁部、近位、中央およ
び遠位の右冠状動脈。被検者は、血栓性イベントのような干渉イベントまたはＰ
ＴＣＡのような手順が行われていないならば、心電図の定量時に、または心電図
の定量を受け入れる前の３か月以内に、カテーテル挿入術または放射性核種脳室
造影法またはＥＣＨＯ心電図で決定して、３０％より大きい拍出画分を有するで
あろう。

【００５１】一般的に患者の数および何れかの施設の物理的制限により、この研究は複数の
場所で行われる。この研究に参加するとき、被検者は指定された試験センターに
おいて、定量的冠状動脈造影法ならびにＢ-モード頚動脈超音波造影法および頚
動脈コンプライアンスの評価を受ける。これは各被検者の基線値を確立する。試
験への加入が認められたときに被検者を無作為化し、式IIIの化合物（６００ｍ
ｇ）およびプラシーボまたは抗高血圧剤（用量は使用する個々の薬剤に依存する
；しかしながら、一般的に最初は４０ｍｇが用いられるであろう）およびプラシ
ーボ、または化合物III（６００ｍｇ）および抗高血圧剤（４０ｍｇ）を与える
。当業者は、遊離塩基形態または他の塩形態の化合物III、または遊離塩基形態
または他の塩形態の抗高血圧剤を本発明に使用できることを認識するであろう。
抗高血圧剤および化合物IIIのこれら他の形態に関する投与量の計算は、関連す
る種の分子量に対する単純な比を求めることにより容易に行うことができる。化
合物IIIの量は必要により変化できる。一般的に被検者は６００ｍｇの服用から
始め、その量は臨床医が決定して２００ｍｇの少ない力価に引き下げられるであ
ろう。同様に抗高血圧剤の量は、被検者の最良の利益になると医師が決定した場
合には４０ｍｇから力価が低下されるであろう。被検者を１〜３年の期間モニタ
ーし、一般的に３年が好ましい。頚動脈のアテローム性動脈硬化症およびコンプ
ライアンスのＢ-モード頚動脈超音波アセスメントは、研究を通して規則的間隔
で行われる。

【００５２】一般的に６か月の間隔が適している。典型的にはこのアセスメントはＢ-モー
ド超音波装置を用いて行われる。しかしながら当業者はこのアセスメントを行う
他の方法を用いてもよい。冠状動脈造影法を１〜３年の処置期間の終了時に行う
。基線値および処置後造影図および干渉頚動脈Ｂ-モード超音波図を、新しい病
変または現存するアテローム性動脈硬化症病変の進行について評価する。動脈コ
ンプライアンス測定値を、基線値からの変化について６か月の評価期間にわたっ
て評価する。

【００５３】この研究の第一の目的は、カルボキシアルキルエーテルまたはその製薬上許容
される酸付加塩と抗高血圧剤との組み合わせが、臨床的冠状動脈疾患を有する被
検者において定量的冠状動脈造影法（ＱＣＡ）で測定してアテローム性動脈硬化
症病変の進行を減少させることを示すことである。ＱＣＡは測定される動脈内腔
の開口を測定する。

【００５４】この研究の主な終点は、冠状動脈樹の普通の平均セグメント直径の変化である
。すなわち、動脈セグメントの直径を種々の部分でそのセグメントの長さと共に
測定する。次いでそのセグメントの平均直径を決定する。多くの成分の平均セグ
メント直径を決定した後、全てのセグメント平均値の平均値を決定し、普通の平
均セグメント直径を得る。抗高血圧剤および化合物IIIまたはその製薬上許容さ
れる酸付加塩を服用している被検者の平均セグメント直径は、よりゆっくりと減
少するか、完全に停止するか、または平均セグメント直径が増加するであろう。
これらの結果は、それぞれアテローム性動脈硬化症の進行の遅延、アテローム性
動脈硬化症の進行の無変化、およびアテローム性動脈硬化症の退縮を表す。

【００５５】この研究の第二の目的は、カルボキシアルキルエーテルまたは製薬上許容され
る酸付加塩と抗高血圧剤との組み合わせが、頚動脈におけるアテローム性動脈硬
化症の進行速度を、１２の個々の壁セグメントについて平均した最大血管内膜-
内側厚さ測定値の時間の関数としての傾斜により測定して、化合物IIIまたはそ
の製薬上許容される酸付加塩または抗高血圧剤の単独よりもいっそう低下させる
ことである。抗高血圧剤および化合物IIIまたは製薬上許容される塩を服用して
いる被検者の血管内膜-内側厚さは、よりゆっくりと増加するか、増加が止むか
、または減少するであろう。これらの結果は、それぞれアテローム性動脈硬化症
の進行の遅延、アテローム性動脈硬化症の進行の停止、およびアテローム性動脈
硬化症の退縮を表す。さらに、これらの結果は用量決定を容易にするために使用
することができる。哺乳類（例えばヒト）の狭心症の処置における医薬としての、本発明の化合物
の実用性は、従来のアッセイおよび以下に記載する臨床プロトコールでの本発明
の化合物の活性によって示される。

【００５６】実施例４狭心症の処置に対する式IIIの化合物および抗高血圧剤の単独および組み合わせ
の効果この研究は、症候的狭心症の処置において組み合わせて与えた化合物IIIまた
はその製薬上許容される酸付加塩および抗高血圧剤の有効性を示すための、二重
盲険平行アーム無作為化研究である。

【００５７】参加基準：被検者は心臓虚血の下記の客観的証拠の一つに関連する典型的な胸
部痛の病歴を有する１８〜８０才の男性または女性である：（１）負荷試験セグ
メントがＥＣＧからみて約１ミリメートルまたはそれ以上隆起している；（２）
トレッドミル負荷試験で陽性である；（３）超音波で新しい壁運動の異常がある
；または（４）冠状動脈造影図に有意な定量的狭窄がある。一般的に約３０％〜
５０％の狭窄は有意であると考えられる。

【００５８】各被検者を約１０〜３２週間評価する。この研究を完了するには少なくとも１
０週間が一般的に必要である。このスクリーニングに充分な被検者を用い、約２
００〜８００人の被検者、好ましくは約４００人の被検者を評価してこの研究の
完了を保証する。被検者を４週間の導入段階の間、以下に述べる参加基準との適
合性についてスクリーニングする。スクリーニング基準を満たした後、被検者を
彼らの現在の抗狭心症剤投薬からウォッシュアウトし、長期作用性硝酸塩、例え
ばニトログリセリン、イソソルビド−５−モノニトレートまたはイソソルビドジ
ニトレートに安定化させる。このスクリーニングに関して用いられる場合、「ウ
ォッシュアウト」という用語は、現在の抗狭心症剤投薬を取り消して、この投薬
の実質的全部を被検者の身体から除去することを意味する。ウォッシュアウト期
間のため、および上記硝酸塩の安定用量に被検者を落ち着かせる両方のために、
８週間の期間を許容する。長期作用性硝酸塩の安定用量の間に１週間当たり１回
または２回の狭心症発作を有する被検者は、一般的にウォッシュアウト段階をと
ばすことが許される。被検者が硝酸塩に落ち着いた後、被検者が１週間当たり１
回または２回の狭心症発作を有し続けたならば、被検者は無作為化段階に入る。
無作為化段階において、被検者を以下に述べる４つの研究アームの一つに入れる
。ウォッシュアウト段階が完了した後、参加基準に適合する被検者は、ホルター
・モニタリングのような２４時間移動性心電図、トレッドミルのような運動負荷
試験および光子放射断層撮影法（ＰＥＴ）のスキャンニングを用いた心筋潅流の
評価を受け、各被検者の基線値を確立する。負荷試験を行うときに、トレッドミ
ルの速度およびトレッドミルの勾配を技術者によりコントロールすることができ
る。トレッドミルの速度および勾配の角度を一般的に試験中に増大させる。それ
ぞれの速度および勾配の時間間隔を、一般的に変更ブルース・プロトコールを用
いて決定する。

【００５９】基線値の調査が完了した後、被検者を下記の４つの研究アームの１つで始める
：（１）プラシーボ；（２）抗高血圧剤（約２.５ｍｇ〜約５０ｍｇ）；（３）
化合物III（約１５０ｍｇ〜約９００ｍｇ）；または（４）上記用量の化合物III
および抗高血圧剤の一緒の組み合わせ。次いで被検者を２〜２４週間モニターす
る。当業者は、遊離塩基形態または他の塩形態の化合物III、または遊離形態ま
たは他の塩形態の抗高血圧剤を本発明に使用できることを認識するであろう。抗
高血圧剤および化合物IIIのこれら他の形態に関する投与量の計算は、関連する
種の分子量に対する単純な比を求めることにより容易に行うことができる。

【００６０】モニター期間が終了した後、被検者は次の調査を受けるであろう：（１）ホル
ター・モニタリングのような２４時間移動性ＥＣＧ；（２）運動負荷試験（例え
ば上記の変更ブルース・プロトコールを用いたトレッドミル）；および（３）Ｐ
ＥＴスキャンニングを用いた心筋潅流の評価。患者は苦しい虚血性イベントおよ
びニトログリセリン消費について日記を付ける。試験期間中に患者が受けた狭心
症発作数の正確な記録を有することが一般的に望ましい。患者は一般的に狭心症
発作の苦痛を鎮めるためにニトログリセリンを服用するので、患者がニトログリ
セリンを投与する回数はかなり正確な狭心症発作数の記録を与える。

【００６１】本発明の薬剤組み合わせの有効性および用量を示すために、試験を行う人は上
記の試験を用いて被検者を評価するであろう。好結果の処置は、ＥＣＧで検出し
てより少ないケースの虚血性イベントを生じるか、被検者がトレッドミルでより
長時間またはより高い強度レベルで運動できるようにするか、またはトレッドミ
ルで苦痛なしに運動できるようにするか、またはＰＥＴでより良好な潅流または
より少ない潅流欠乏を生じさせるであろう。

【００６２】高血圧および高脂肪血症の組み合わせを患っている哺乳類（例えばヒト）の高
血圧および高脂肪血症の処置における医薬としての、本発明の化合物の実用性は
、従来のアッセイおよび以下に記載する臨床プロトコールでの本発明の化合物の
活性によって示される。

【００６３】実施例５高血圧および高脂肪血症の両方を有する被検者の処置に対するカルボキシアルキ
ルエーテルおよび抗高血圧剤の単独および組み合わせの効果この研究は、軽度の、中位のまたは重い高血圧および高脂肪血症を有する被検
者の高血圧および高脂肪血症の両方をコントロールする際に組み合わせて与えた
カルボキシアルキルエーテルまたはその製薬上許容される酸付加塩および抗高血
圧剤の有効性を示すための、二重盲険平行アーム無作為化研究である。各被検者を１０〜２０週間、好ましくは１４週間評価する。このスクリーニン
グに充分な被検者を用い、約４００〜８００人の被検者を評価して研究の完了を
保証する。

【００６４】参加基準：被検者は高血圧および高脂肪血症の両方を有する１８〜８０才の男
性または女性成人である。高脂肪血症の存在は一定の正の危険因子に対して被検
者のＬＤＬコレステロールレベルを評価することにより証明される。被検者が冠
状動脈性心疾患（ＣＨＤ）を有さず、２つ未満の正の危険因子を有する場合、被
検者のＬＤＬが≧１９０ｍｇ／ｄＬであるならば、被検者は薬物療法を必要とす
る高脂肪血症を有すると考えられる。被検者がＣＨＤを有さず、２つまたはそれ
以上の正の危険因子を有する場合、被検者のＬＤＬが≧１６０ｍｇ／ｄＬである
ならば、被検者は薬物療法を必要とする高脂肪血症を有すると考えられる。被験
者がＣＨＤを有する場合、被検者のＬＤＬが≧１３０ｍｇ／ｄＬであるならば、
被検者は高脂肪血症を有すると考えられる。

【００６５】正の危険因子は次のものを含む：（１）４５才を超えた男性、（２）５５才を
超えた女性、ここで、上記の女性はホルモン代償療法（ＨＲＴ）を受けていない
、（３）早発性心臓血管疾患の家族性病歴、（４）被検者が現在喫煙者である、
（５）被検者が糖尿病を有する、（６）ＨＤＬが４５ｍｇ／ｄＬ未満である、お
よび（７）被検者が高血圧を有する。＞６０ｍｇ／ｄＬのＨＤＬは負の危険因子
と考えられ、上記の正の危険因子の１つを相殺するであろう。

【００６６】高血圧の存在は、＞９０ｍｍＨｇの着席拡張期血圧（ＢＰ）または＞１４０ｍ
ｍＨｇの着席収縮期ＢＰによって証明される。全ての血圧は一般的に５分間隔で
得た３つの測定値の平均値として決定する。

【００６７】被検者を上記で述べた参加基準との適合性についてスクリーニングする。全て
のスクリーニング基準を満たした後、被検者を現在の抗高血圧剤および脂質低下
剤の投薬からウォッシュアウトし、ＮＣＥＰＡＴＰ II 段階１治療食に任じる
。ＮＣＥＰＡＴＰ II（成人処置パネル、第２改訂版）段階１治療食は、総カ
ロリー摂取の一部として消費できる飽和および不飽和脂肪の量を述べている。こ
のスクリーニングに関して用いる場合、「ウォッシュアウト」という用語は、現
在の抗高血圧剤および脂肪低下剤投薬を取り消して、この投薬の実質的全部を被
検者の身体から除去することを意味する。新たに診断される被検者は一般的に試
験を開始するまで処置されないままである。これらの被検者もＮＣＥ段階１治療
食に任じる。４週間のウォッシュアウトおよび治療食確立期間の後、被検者は次
の基線値調査を受ける：（１）血圧および（２）絶食脂質スクリーニング。絶食
脂質スクリーニングは被検者の絶食状態での基線脂質レベルを決定する。一般的
に被検者は１２時間食物を断食し、このときに脂質レベルを測定する。

【００６８】基線値調査を行った後、被検者は次の１つを始める：（１）固定用量の化合物
III、一般的に約１５０〜９００ｍｇ；（２）固定用量の抗高血圧剤、一般的に
約２.５ｍｇ〜約５０ｍｇ；または（３）上記用量の化合物IIIおよび抗高血圧剤
の一緒の組み合わせ。当業者は、遊離塩基形態または他の塩形態の化合物III、
または遊離塩基形態または他の塩形態の抗高血圧剤を本発明に使用できることを
認識するであろう。抗高血圧剤および化合物IIIのこれら他の形態に関する投与
量の計算は、関連する種の分子量に対する単純な比を求めることにより容易に行
うことができる。被検者を最小で６週間、一般的に８週間以内の間、これらの用
量に維持する。被検者は基線値評価を繰り返すことができるように、６〜８週間
が終了したときに試験センターに戻る。研究終了時の被検者の血圧を、参加時の
被検者の血圧と比較する。脂質スクリーニングは、被検者の脂質プロフィールの
総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、トリグリセ
リド、アポＢ、超低密度リポタンパク（ＶＬＤＬ）および他の成分を測定する。
処置前の値と比較して処置後に得られた値の改善は、本発明の薬剤組み合わせの
実用性を示す。

【００６９】相反する心臓イベントの危険がある哺乳類（例えばヒト）の心臓危険管理にお
ける医薬としての、本発明の化合物の実用性は、従来のアッセイおよび以下に記
載する臨床プロトコールでの本発明の化合物の活性によって示される。

【００７０】実施例６将来の心臓血管イベントの危険がある被検者に対するカルボキシアルキルエーテ
ルおよび抗高血圧剤の単独および組み合わせの効果この研究は、将来の心臓血管イベントを有する危険がある被検者の将来イベン
トの全体的な計算危険率を低下させる際に組み合わせて与えたカルボキシアルキ
ルエーテルまたは製薬上許容される酸付加塩および抗高血圧剤の有効性を示すた
めの、二重盲険平行アーム無作為化研究である。この危険率はフラミンガムの危
険率式を用いて計算する。被検者が、フラミンガムの危険率式で計算して平均値
を超えた２つ以上の標準偏差であるならば、その被検者は将来の心臓血管イベン
トを有する危険があると考えられる。この研究は、軽度ないし中位の高血圧およ
び高脂肪血症の両方を有する患者の高血圧および高脂肪血症の両方をコントロー
ルすることにより心臓血管危険をコントロールする際にカルボキシアルキルエー
テルまたは製薬上許容される酸付加塩と抗高血圧剤との固定組み合わせの効力を
評価するために用いられる。各被検者を１０〜２０週間、好ましくは１４週間評価する。このスクリーニン
グに充分な被検者を用い、約４００〜８００人の被検者を評価して研究の完了を
保証する。

【００７１】参加基準：この研究に含まれる被検者は、フラミンガムの心臓研究（これは一
定の危険因子が冠状動脈性心疾患の進行を推定するのに使用できることを示す成
人男女の進行中の予想研究である）で定義して、基線値５年危険率（この危険率
は、その被検者の年齢および性別に関する中央値を超えている）を有する１８〜
８０才の男性または女性の成人被検者である。年齢、性別、収縮期および拡張期
血圧、喫煙習慣、炭水化物不耐性の有無、左心室肥大の有無、血清コレステロー
ルおよびＨＤＬのうち、フラミンガム母集団に対する規準を超えた２つ以上の標
準偏差は全て、相反する心臓イベントの危険が患者にあるかどうかを決定する際
に評価する。危険因子の値をフラミンガムの危険率式に挿入して計算し、被検者
に将来の心臓血管イベントの危険があるかどうかを決定する。

【００７２】被検者を上記で述べた参加基準との適合性についてスクリーニングする。全て
のスクリーニング基準を満たした後、被検者を現在の抗高血圧および脂質低下の
投薬、およびスクリーニング結果に強い影響を与える他の投薬からウォッシュア
ウトする。次いで被検者を上記のＮＣＥＰＡＴＰ II 段階１治療食に任じる。
新たに診断される被検者は一般的に試験を開始するまで処置されないままである
。これらの被検者もＮＣＥＰ段階１治療食に任じる。４週間のウォッシュアウト
および治療食安定化期間の後、被検者は次の基線値調査を受ける：（１）血圧；
（２）絶食；（３）脂質スクリーニング；（４）グルコース耐性試験；（５）Ｅ
ＣＧ；および（５）心臓超音波。これらの試験は当業者に周知の標準的な手順を
用いて行われる。ＥＣＧおよび心臓超音波は一般的に左心室肥大の有無を計測す
るために用いられる。

【００７３】基線値調査を行った後、患者は次の１つを始めるであろう：（１）固定用量の
化合物III（約１５０〜９００ｍｇ）；（２）固定用量のキナプリル（約２.５ｍ
ｇ〜約５０ｍｇ）；または（３）上記用量の化合物IIIおよびキナプリルの組み
合わせ。患者をこれらの用量に保ち、基線値評価を繰り返すことができるように
６〜８週間に戻ることを求める。この時点で、被検者が将来の心臓イベント危険
率の変化がより少ないか、より大きいか、または変化がないかを決定するために
、新しい値をフラミンガムの危険率式に挿入する。

【００７４】狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧および高脂肪血症の一緒の処置、お
よび心臓危険の管理における化合物IIIまたはその製薬上許容される酸付加塩と
キナプリルまたはその製薬上許容される塩の有効性を示す上記のアッセイはまた
、本発明の化合物の活性をそれら自体の間で、かつ他の公知化合物の活性と比較
できる手段を提供する。これらの比較の結果は、このような疾患を処置するため
にヒトを含む哺乳類の用量レベルの決定に有用である。

【００７５】下記の投与量、および本明細書および添付の請求項で別に述べた他の用量は、
約６５ｋｇ〜約７０ｋｇの体重を有する平均的ヒト被検者のための用量である。
投与すべき用量は、哺乳類の血圧の低下を引き起こす（これが抗高血圧効果であ
る）ために有効な量である。当業者は、体重が６５〜７０ｋｇの範囲外の被検者
に必要な投与量を、被検者の医療病歴および被検者に疾患、例えば糖尿病が存在
することに基づいて容易に決定できるであろう。本明細書および添付の請求項で
述べた全ての用量は日量である。

【００７６】一般的に、本発明によれば、カルボキシアルキルエーテルは約１５０ｍｇ〜約
１０００ｍｇの用量で投与される。好ましくは化合物IIIは約１６０ｍｇの用量
で投与される。当業者は、遊離塩基形態または他の塩形態の化合物IIIを本発明
に使用できることを認識するであろう。化合物IIIのこれら他の形態に関する投
与量の計算は、関連する種の分子量に対する単純な比を求めることにより容易に
行うことができる。

【００７７】一般的に、本発明によれば、上記の抗高血圧剤は下記の用量で投与される：キナプリルは、一般的に約１.０ｍｇ〜約８０ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜
約４０ｍｇ；アムロジピンベシレートは、一般的に約２.５ｍｇ〜約４０ｍｇ、好ましくは
約２.５ｍｇ〜約１０ｍｇ；マレイン酸エナラプリルは、一般的に約２.０ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは
約２.５ｍｇ〜約２０ｍｇ；エプロサルタンメシレートは、一般的に約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、好まし
くは約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ；塩酸アセブトロールは、一般的に約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、好ましくは約
２００ｍｇ〜約４００ｍｇ；およびヒドロクロロチアジドは、一般的に約２.５ｍｇ〜約１６０ｍｇ、好ましくは
約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ。

【００７８】当業者は、遊離酸形態または他の塩形態の上記抗高血圧剤を本発明に使用でき
ることを認識するであろう。このような抗高血圧剤のこれら他の形態または遊離
酸形態または他の塩形態に関する投与量の計算は、関連する種の分子量に対する
単純な比を求めることにより容易に行うことができる。

【００７９】本発明の化合物は一般的に、少なくとも１種の本発明の化合物を製薬上許容さ
れる担体または希釈剤と一緒に含む医薬組成物の形態で投与される。従って本発
明の化合物は、個々に、または従来の経口的、非経口的または経皮的投与形態で
一緒に投与することができる。

【００８０】経口投与のためには、医薬組成物は溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉
末などの形態をとることができる。種々の賦形剤、例えばクエン酸ナトリウム、
炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを含む錠剤は、種々の崩壊剤、例えば澱
粉、好ましくはジャガイモ澱粉またはタピオカ澱粉、および一定の複合ケイ酸塩
と共に、結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアカシ
アと一緒に用いられる。加えて、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウ
リル硫酸ナトリウムおよびタルクは、しばしば製錠の目的に極めて有用である。
同様の種類の固体組成物は、軟質および硬質充填カプセルの充填剤としても用い
られ；これに関して好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖、ならびに高
分子量ポリエチレングリコールも挙げられる。水性の懸濁液および／またはエリ
キシルが経口投与に望まれる場合には、本発明の化合物は種々の甘味料、矯味矯
臭剤、着色剤、乳化剤および／または懸濁剤、ならびに水、エタノール、プロピ
レングリコール、グリセリンのような希釈剤、およびこれらの同様な種々の組み
合わせと組み合わせることができる。

【００８１】本発明の組み合わせは徐放性または速放性処方物のような制御放出性処方物と
して投与することもできる。本発明の組み合わせのこのような制御放出性処方物
は、当業者に周知の方法を用いて製造することができる。投与方法は、被検者の
状態および必要条件を評価した後、主治医または他の当業者により決定されるで
あろう。キナプリルの一般的に好ましい処方物は、米国特許第 4,743,450 号に
記載の Accupril(登録商標)（キナプリル、Warner-Lambert Company）である。
この文献は参照により本明細書に組み入れられる。好ましいカルシウムチャンネ
ル遮断剤はアムロピジン、好ましくは Norvasc(登録商標)（Pfizer, Inc.）であ
る。

【００８２】非経口投与の目的には、ゴマ油、ビーナッツ油または水性プロピレングリコー
ル中の溶液、ならびに相当する水溶性塩の滅菌水溶液を用いることができる。こ
のような水溶液は必要に応じて適宜に緩衝することができ、液体希釈剤を最初に
充分な塩水またはグルコースで等張性にすることができる。これらの水溶液は静
脈内、筋肉内、皮下および複腔内注射の目的に特に適している。これに関し、用
いられる滅菌水性媒質は全て当業者に周知の標準的技術により容易に得ることが
できる。

【００８３】一定量の活性成分を含む種々の医薬組成物の製造方法は当業者に公知であるか
、またはこの開示を考慮して製造されるであろう。例えば Remington's Pharmac
eutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pennsylvania., 第15版
(1975) 参照。

【００８４】本発明に係る医薬組成物は０.１％〜９５％、好ましくは１％〜７０％の本発
明の化合物を含有することができる。何れの場合にも、投与すべき組成物または
処方物は、ある量の本発明に係る化合物を、処置される被検者の状態または疾患
の処置に有効な量で含有するであろう。

【００８５】本発明は個々に投与できる活性成分の組み合わせで疾患および状態を処置する
ことに関するので、本発明はまた、個々の医薬組成物をキットの形態で組み合わ
せることに関する。キットは、２つの個々の医薬組成物：カルボキシアルキルエ
ーテルまたはその製薬上許容される酸付加塩および抗高血圧剤またはその製薬上
許容される塩を含む。キットは、これらの個々の組成物を入れるための容器手段
、例えば分割ビンまたは分割フォイルパケットを含むが；個々の組成物を単一の
分割されていない容器に入れてもよい。典型的にはキットは、個々の成分を投与
して相乗的結果を得るための指示書を含む。キット形態は、個々の成分を異なる
用量形態（例えば経口および非経口）で投与することが好ましいか、または異な
る投与間隔で投与する場合、または組み合わせの個々の成分を所定の医師によっ
て力価決定することが望まれる場合に、特に有利である。

【００８６】本発明は本明細書に記載した特定の実施形態に限定されるものではなく、請求
項で定義されるこの新規な概念の精神および範囲から逸脱することなく種々の変
更および修正を行いうると理解すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/10 １０１Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ 9/12 9/12 43/00 １２１ 43/00 １２１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者ブルース・ジェフリー・アウアーバックアメリカ合衆国ミシガン州48105．アンアーバー．プリマスロード2800．アンアーバー・ラボラトリーズ．ファイザー・グローバル・リサーチ・アンド・デヴェロップメント (72)発明者カレン・ダイアン・ヒッチコックアメリカ合衆国ニュージャージ州07950．モリスプレインズ．テイバーロード201．ワーナー−ランバート・コンシューマー・グループ (72)発明者マイクル・ジョン・ライアンアメリカ合衆国ミシガン州48105．アンアーバー．プリマスロード2800．アンアーバー・ラボラトリーズ．ファイザー・グローバル・リサーチ・アンド・デヴェロップメントＦターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC25 BC30 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA40 ZA42 ZA45 ZC21 ZC33 ZC75 4C206 AA01 AA02 DA36 MA02 MA04 MA14 NA05 NA14 ZA40 ZA42 ZA45 ZC21 ZC33 ZC75

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ａ. カルボキシアルキルエーテルまたはその製薬上許容され
る酸付加塩のある量；ｂ. 抗高血圧剤またはその製薬上許容される塩のある量；およびｃ. 製薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２】抗高血圧剤がカルシウムチャンネル遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、
α−遮断剤、β−遮断剤または利尿剤から選択される、請求項１に記載の医薬組
成物。
【請求項３】抗高血圧剤がアムロジピンまたはキナプリル、またはその製
薬上許容される塩である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】式Ｉ【化１】（式中、ｎおよびｍは独立して、２〜９の整数であり；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル
、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニルであり、Ｒ₁およびＲ₂はこれらが結合している炭素原子と
一緒になって、そしてＲ₃およびＲ₄はこれらが結合している炭素と一緒になって
、３〜６個の炭素を有する炭素環式環を完成してもよい）の化合物を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】塩酸キナプリルおよび６,６′−オキシビス(２,２−ジメチルヘキサン酸)一カルシウムを含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】第一医薬組成物が抗高血圧剤またはその製薬上許容される塩
のある量および製薬上許容される担体または希釈剤を含み、第二医薬組成物がカ
ルボキシアルキルエーテルまたはその製薬上許容される塩のある量および製薬上
許容される担体または希釈剤を含み、高血圧を患っているかまたは心臓血管疾患
の危険がある哺乳類において抗高血圧および／または心臓血管効果を達成するた
めに使用され、上記の効果が第一および第二医薬組成物を個々に投与することに
より達成される抗高血圧効果の合計よりも大きい、第二医薬組成物と共に使用さ
れる第一医薬組成物。
【請求項７】抗高血圧剤がアムロジピンまたはキナプリルである、請求項
６に記載の組成物。
【請求項８】第二医薬組成物が６,６′−オキシビス(２,２−ジメチルヘ
キサン酸)一カルシウムを含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】第一医薬組成物が式II 【化２】（式中、ｎおよびｍはそれぞれ２、３、４または５から選択される整数である）
の化合物またはその製薬上許容される塩のある量および製薬上許容される担体ま
たは希釈剤を含み、第二医薬組成物が抗高血圧剤またはその製薬上許容される塩
のある量および製薬上許容される担体または希釈剤を含み、高血圧を患っている
哺乳類において抗高血圧効果を達成するために使用され、上記の効果が第一およ
び第二医薬組成物を個々に投与することにより達成される抗高血圧効果の合計よ
りも大きい、第二医薬組成物と共に使用される上記の第一医薬組成物。
【請求項１０】抗高血圧剤がアムロジピンまたはキナプリルである、請求
項９に記載の組成物。
【請求項１１】６,６′−オキシビス(２,２−ジメチルヘキサン酸)一カル
シウムを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】第一医薬組成物がカルボキシアルキルエーテルまたはその
製薬上許容される塩のある量および製薬上許容される担体または希釈剤を含み、
第二医薬組成物が抗高血圧剤またはその製薬上許容される塩のある量および製薬
上許容される担体または希釈剤を含み、有害な心臓の作用を患う危険がある哺乳
類において心臓危険を管理するために使用され、上記の効果が第一および第二医
薬組成物を個々に投与することにより達成される心臓危険管理効果の合計よりも
大きい、第二医薬組成物と共に使用される第一医薬組成物。
【請求項１３】抗高血圧剤がアムロジピンまたはキナプリルである、請求
項１２に記載の組成物。
【請求項１４】６,６′−オキシビス(２,２−ジメチルヘキサン酸)一カル
シウムを含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】ａ. 第一の単位用量形態にある、カルボキシアルキルエ
ーテルまたはその製薬上許容される酸付加塩のある量および製薬上許容される担
体または希釈剤；ｂ. 第二の単位用量形態にある、抗高血圧剤またはその製薬上許容される塩
のある量および製薬上許容される担体または希釈剤；およびｃ. 上記の第一および第二の単位用量形態のものを入れるための容器手段を含む、哺乳類において治療効果を達成するためのキット。
【請求項１６】抗高血圧剤がアムロジピンまたはキナプリルである、請求
項１５に記載のキット。
【請求項１７】式Ｉのカルボキシアルキルエーテルを含む、請求項１６に
記載のキット。
【請求項１８】６,６′−オキシビス(２,２−ジメチルヘキサン酸)一カル
シウムを用いる、請求項１７に記載のキット。
【請求項１９】治療効果が高血圧の処置である、請求項１５に記載のキッ
ト。
【請求項２０】治療効果が狭心症の処置である、請求項１５に記載のキッ
ト。
【請求項２１】治療効果が心臓危険の処置である、請求項１５に記載のキ
ット。
【請求項２２】治療効果がアテローム性動脈硬化症の処置である、請求項
１５に記載のキット。
【請求項２３】アテローム性動脈硬化症の処置がアテローム性動脈硬化斑
の進行を遅らせる、請求項２２に記載の医薬処方物。
【請求項２４】アテローム性動脈硬化斑の進行を冠状動脈において遅らせ
る、請求項２３に記載のキット。
【請求項２５】アテローム性動脈硬化斑の進行を頚動脈において遅らせる
、請求項２３に記載のキット。
【請求項２６】アテローム性動脈硬化斑の進行を末梢動脈系において遅ら
せる、請求項２３に記載のキット。
【請求項２７】アテローム性動脈硬化症の処置がアテローム性動脈硬化斑
の退縮を生じる、請求項２２に記載のキット。
【請求項２８】アテローム性動脈硬化斑の退縮が冠状動脈において生じる
、請求項２７に記載のキット。
【請求項２９】血管疾患の処置が必要な哺乳類に有効量の請求項１に記載
の組成物を投与することを含む、該疾患の処置方法。
【請求項３０】式Ｉ【化３】（式中、ｎおよびｍは独立して、２〜９の整数であり；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル
、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニルであり、Ｒ₁およびＲ₂はこれらが結合している炭素原子と
一緒になって、またＲ₃およびＲ₄はこれらが結合している炭素と一緒になって、
３〜６個の炭素を有する炭素環式環を完成してもよく；Ｙ₁およびＹ₂は独立して、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、テトラゾールおよびＣＯＯＲ₅
であり、ここで、Ｒ₅はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニルまたはＣ₂〜Ｃ₆
アルキニルであり；このアルキル、アルケニルおよびアルキニル基はハロ、ヒド
ロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシおよびフェニルから選択される１個または２個の基
で置換されていてもよい）の化合物の抗高血圧有効量、またはその製薬上許容される塩を高血圧の処置が必
要な哺乳類に投与することを含む、該疾患の処置方法。
【請求項３１】式II 【化４】（式中、ｎおよびｍは独立して、２〜９の整数である）の化合物の抗血圧有効量
、またはその製薬上許容される塩を高血圧の処置が必要な哺乳類に投与すること
を含む、該疾患の処置方法。
【請求項３２】式III 【化５】の化合物の抗高血圧有効量、またはその製薬上許容される塩を高血圧の処置が必
要な哺乳類に投与することを含む、該疾患の処置方法。
【請求項３３】抗高血圧に有効量の６,６′−オキシビス(２,２−ジメチ
ルヘキサン酸)一カルシウムを投与することを含む、処置が必要な哺乳類の高血
圧の処置方法。
【請求項３４】有効量の６,６′−オキシビス(２,２−ジメチルヘキサン
酸)一カルシウムを投与することを含む、処置が必要な哺乳類の卒中の予防方法
。