CN1426299A - 抗高血压剂和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含式(I)羧基烷基醚或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中R1、R2、R3和R4包括烷基、链烯基和炔基，m和n是2至9的整数，Y1和Y2包括COOH、CHO、四唑和COOR5，其中R5是烷基、链烯基或炔基，以及抗高血压剂，所述组合物可用于治疗血管疾病。本发明包括治疗高血压的方法，包含给以羧基烷基醚。

Description

抗高血压剂和用途
发明领域
本发明涉及抗高血压剂与羧基烷基醚的组合，前者已知导致血压下降，后者是导致高密度脂蛋白(HDL)胆固醇上升的化合物。该组合可用于治疗血管障碍，预防充血性心力衰竭。羧基烷基醚还能够单独用于治疗高血压。
发明背景
若干临床研究已经确立，降低哺乳动物某些形式的胆固醇是治疗和预防心脏病发作、猝死和绞痛的有效途径，既包括循环胆固醇高于正常水平的受治疗者，也包括具有正常水平胆固醇的那些。降低低密度脂蛋白(LDL)、即最坏形式的胆固醇现在是医师治疗患者的主要目标之一，这些患者患有心血管疾病或者具有发展为心血管疾病的高风险，心血管疾病例如冠心病、动脉粥样硬化、心肌梗塞、中风、脑梗塞、甚至是气囊血管成形术后再狭窄。很多医师现在仅采用胆固醇降低剂作为胆固醇水平正常的健康受治疗者的预防性治疗，由此防止心血管疾病的发展。
最常用的胆固醇降低剂是他汀类，它们是抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的化合物，该酶负责催化HMG-CoA向甲羟戊酸的转化，这在胆固醇生物合成途径中是早期和限速步骤。阿伐他汀和辛伐他汀是广泛使用的他汀。
在哺乳动物中存在有若干形式的循环血液胆固醇。有些形式被视为“坏”胆固醇，而其他形式被视为“好”胆固醇，并且是健康的必需。好的胆固醇形式已被确认是HDL。坏胆固醇是LDL。另一种形式LDL胆固醇、即主要的坏形式是改性形式的LDL，称为脂蛋白(a)或“Lp(a)”。高水平Lp(a)现在据信是有害的，能够引起心血管疾病，是引起因心脏病死亡的主要危险因素之一。羧基烷基醚已经显示增加HDL，降低LDL和Lp(a)。典型的羧基烷基醚描述在美国专利5,648,387中，引用在此作为参考文献。
在发展为心血管疾病和猝死中的其他主要危险因素包括高血压和心绞痛。高血压是升高的血压。大量抗高血压剂现在已知和普遍用于降低血压。这类药物包括钙通道阻滞剂、ACE抑制剂、A-II拮抗剂、利尿剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂、血管扩张剂和α-肾上腺素能受体阻滞剂。这些药物还普遍用于治疗心绞痛，这是一种严重的胸部收缩性疼痛，经常从心前区放射到左肩和左臂下。心绞痛经常是由心脏缺血导致的，通常是由冠状动脉疾病导致的。
因为血管疾病仍然是全世界死亡和病废的主导性原因，例如冠心病、中风、甚至是外周血管疾病，所以继续需要开发新颖和改进的治疗以及药物，它们将事实上预防这些疾病的形成。
我们现已发现，通过给以抗高血压剂与羧基烷基醚的组合，可以实现血管疾病的治疗和预防。羧基烷基醚也可以单独用作抗高血压剂，用于治疗中风。
发明概述
本发明涉及药物组合物，包含有效量的抗高血压剂和有效量的羧基烷基醚。更确切地，本发明是抗高血压剂与式I羧基烷基醚的组合(联合用药)：
Figure A0180863200071
其中
n和m独立地是2至9的整数；
R1、R2、R3和R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基，R1和R2与它们所连接的碳、R3和R4与它们所连接的碳一起可以构成具有3至6个碳的碳环；
Y1和Y2独立地是COOH、CHO、四唑和COOR5，其中R5是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基；
其中的烷基、链烯基和炔基可以被一个或两个选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基和苯基的基团取代；
或其药学上可接受的盐。
用在本发明中的优选化合物具有上式，其中n和m是相同的整数，其中R1、R2、R3和R4各自是烷基。
进一步优选的化合物中，Y1和Y2独立地是COOH或COOR5，其中R5是烷基。
所采用的最优选的化合物具有式II
本发明的组合还可以采用式I酸的药学上可接受的盐。式III化合物的一钙盐现在已知为CI-1027，目前在临床上正在接受对治疗血脂异常的评价。
式I、II和III的羧基烷基醚可用于高血压的单一疗法治疗。因此提供包含给以羧基烷基醚的治疗哺乳动物高血压的方法作为本发明的进一步实施方式。
羧基烷基醚也可以与另一种抗高血压剂结合用于联合疗法。任何抗高血压剂都可以用在本发明的组合中。在优选的实施方式中，抗高血压剂是血管紧张素转化酶的抑制剂(ACE抑制剂)或钙通道阻滞剂。
用在本发明组合物中的ACE抑制剂是本领域熟知的，其中若干在临床上常用于治疗高血压。例如，卡托普利及其类似物描述在美国专利5,238,924和4,258,027中。依那普利、依那普利拉和密切相关的类似物描述在美国专利4,374,829、4,472,380和4,264,611中。莫昔普利、喹那普利、喹普利拉和密切相关的类似物描述在美国专利其中n和m各自是选自2、3、4或5的整数，理想地为4或5。尤其优选的化合物具有式III
Figure A0180863200082
4,743,450和4,344,949中。雷米普利及其类似物描述在美国专利4,587,258和5,061,722中。所有上述专利都引用在此作为参考文献，它们教导了典型的ACE抑制剂可以与根据本发明的羧基烷基醚结合使用。其他可以采用的ACE抑制剂包括福辛普利、伐斯多普利(fasidotril)、格列考普利(glycopril)、伊屈普利、咪达普利、米散普利(mixanpril)、培哚普利、螺普利、螺普利拉、替莫普利、群多普利、佐芬普利、佐芬普利拉、乌替普利和撒姆普利拉(sampatrilat)。
另一类可以用在本发明组合中的抗高血压剂是钙通道阻滞剂。大量钙通道阻滞剂是已知的，很多是临床上常用的。典型的钙通道阻滞剂包括氨氯地平(US 5,155,120)、米卡地平(micardipine)(US3,985,758)、硝苯地平(US 3,485,847)、伊拉地平(US 4,466,972)、非洛地平(US 4,264,611)，和大量描述在WO 99/11260中的其他药物。所有专利和申请都引用在此作为参考文献。
另一类抗高血压剂叫血管紧张素-II受体拮抗剂(A-II拮抗剂)，典型的实例包括坎地沙坦(cardesartan)(US 5,196,444)、依普沙坦(eprosartan)(US 5,185,351)、洛沙坦和缬沙坦(US 5,399,578)。
其他可用在本发明组合中的抗高血压剂是β-肾上腺素能受体阻滞剂(β-阻滞剂)，例如醋丁洛尔、阿普洛尔、氨磺洛尔、阿罗洛尔、苯呋洛尔、贝凡洛尔、拉贝洛尔、布拉洛尔、塞利洛尔、氯拉洛尔、地来洛尔、依泮洛尔、萘肟洛尔、喷布洛尔(perbutolol)等。
类似地，α-肾上腺素能剂(α-阻滞剂)是熟知的抗高血压剂，可以按照本发明使用。典型的α-阻滞剂包括阿罗洛尔、芬司匹利、吲哚拉明、妥拉唑林、曲马唑嗪和育亨宾。所有这些α-阻滞剂都是熟知的和常用的抗高血压剂。
另一类抗高血压剂是血管扩张剂，例如苄环烷、胞磷胆碱、法舒地尔、艾芬地尔、洛美利嗪、萘呋胺、尼莫地平、替诺非君和长春西汀。所有扩张血管的抗高血压剂都可以用在本发明中。
利尿剂也是常用的抗高血压剂。它们包括氯噻嗪、氢氯噻嗪、多噻嗪、安布赛特、布他唑胺、氯米非那胺、氯非那胺和氯哌酰胺。
实施本发明唯一所需的是联合抗高血压剂与羧基烷基醚；或者在心血管障碍的治疗中结合使用抗高血压剂与羧基烷基醚，例如动脉粥样硬化、高血压，和防止或延缓心血管事件的发生，例如心脏病发作。
本发明还提供治疗高血压的方法，包含对需要治疗的患者给以抗高血压量的式I化合物。优选的方法包含给以式II或III化合物，最优选地给以CI-1027。本发明还提供预防哺乳动物中风的方法，包含给以有效量的式I化合物，优选为式II或III化合物，更优选为CI-1027。
发明的详细说明
我们已经发现，联合抗高血压剂、例如喹那普利或氨氯地平与羧基烷基醚、例如CI-1027提供有效得惊人的，用于治疗和预防哺乳动物血管疾病的组合物。如上所述，本文所用的“羧基烷基醚”是例如描述在美国专利5,648,387中的化合物，引用在此作为参考文献。化合物可以是游离酸、盐形式或四唑基或醛类似物。按照本发明，这些化合物可以单独用于治疗高血压。它们还可以与其他抗高血压剂结合使用。
本发明组合的另一种活性组分是抗高血压剂。任何抗高血压剂都可以使用。唯一所需的是这类药物在降低哺乳动物血压上是有效的。
本发明的组合物将含有抗高血压剂和羧基烷基醚，重量比为约0.01∶1至约1000∶1，通常为约1∶1至约0.5∶1，理想为约1∶1至约0.03∶1典型的组合物例如将具有20mg的盐酸喹那普利和约600mg的CI-1027。唯一所需的是每种组分的用量对抑制或逆转心血管衰退来说是有效的，例如心室扩张、高血压和心力衰竭。
将被承认的是某些上述抗高血压剂、例如CI-1027、喹那普利和氨氯地平含有游离羧酸或游离胺基作为化学结构的一部分。进而，某些本发明范围内的抗高血压剂含有活性部分，它们与其他各种形式处于平衡。因此，本发明包括那些羧酸或胺基的药学上可接受的盐。措辞“药学上可接受的盐”既包括药学上可接受的酸加成盐，也包括药学上可接受的阳离子盐。措辞“药学上可接受的阳离子盐”打算定义但不限于这样的盐，例如碱金属盐(例如钠和钾)、碱土金属盐(例如钙和镁)、铝盐、铵盐和有机胺的盐，有机胺例如苯乍生(N，N’-二苄基乙二胺)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、苄乙胺(N-苄基苯乙胺)、二乙胺、哌嗪、氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)和普鲁卡因。措辞“药学上可接受的酸加成盐”打算定义但不限于这样的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对-甲苯磺酸盐。
含有游离羧酸基的化合物的药学上可接受的阳离子盐可以容易地这样制备，在助溶剂中，使化合物的游离酸形式与适当的碱反应，通常为一当量。典型的碱是氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、甲醇钾、氢氧化镁、氢氧化钙、苯乍生、胆碱、二乙醇胺、哌嗪和氨丁三醇。盐是这样分离的，浓缩至干，或者加入非溶剂。在很多情况下，盐优选地是这样制备的，将酸的溶液与阳离子的另一种盐(乙基己酸钠或钾、油酸镁)的溶液混合，采用一种溶剂(例如乙酸乙酯)，所需的阳离子盐从该溶剂中沉淀出来，或者通过浓缩和/或加入非溶剂加以分离。
含有游离胺基的化合物的药学上可接受的酸加成盐可以容易地这样制备，使胺的游离碱形式与适当的酸反应。当盐是一元酸的盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、对-甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、乙酸盐)、二元酸的氢化形式的盐(例如硫酸氢盐、琥珀酸盐)或三元酸的二氢形式的盐(例如磷酸二氢盐、柠檬酸盐)时，采用至少一摩尔当量的酸，通常为摩尔过量。不过，当需要这样的盐时，例如硫酸盐、半琥珀酸盐、磷酸氢盐或磷酸盐，一般将使用适当的和精确化学当量的酸。通常在助溶剂中混合游离碱和酸，所需的盐从该溶剂中沉淀出来，或者通过浓缩和/或加入非溶剂加以分离。
另外，羧基烷基醚及其药学上可接受的酸加成盐可以存在水合物或溶剂化物。进而，本发明的抗高血压化合物和这类化合物的药学上可接受的盐也可以存在水合物或溶剂化物。所述水合物和溶剂化物也属于本
发明的范围。
本发明的药物组合和方法都适应药物的治疗用途，用于预防和治疗哺乳动物、特别是人的动脉粥样硬化、心绞痛和以高血压与高血脂的存在为特征的病症。进而，由于这些疾病和病症与心脏疾病和不利的心脏病症的发展密切相关，鉴于这些组合和方法作为抗动脉粥样硬化剂、抗绞痛剂、抗高血压剂和抗高血脂剂的作用，它们可用于控制面临发展为不利的心脏病症危险的受治疗者和面临患有不利的心脏事件危险的受治疗者的心脏危险。
术语“受治疗者”、“患者”和“哺乳动物”可互换使用，表示动物，例如人、狗、猫、马、牛和羊。
本发明组合物作为药物在哺乳动物(例如人)动脉粥样硬化和心脏事件治疗中的实用性得到本发明化合物在常规测定法和临床方案中的活性的证明，例如下述那些。
实施例1
按照下列方案评价式III羧基烷基醚化合物(CI-1027)单独和与抗高血压剂、例如喹那普利(CI-906)结合对大鼠的抗高血压效果。
准备雄性自发性高血压大鼠(SHR，15-20周龄，Charles RiverLaboratories，Wilmington，Massachusetts)，带有留置主动脉导管和放射性递质(Data Sciences International，Saint Paul，Minnesota)。放射性递质提供主动脉血压波形的连续测量。从主动脉血压波形，Ponemah(Gould Instruments Inc，Valley View，Ohio)计算机连续提供平均动脉血压(MABP)和心率值，为一分钟的平均值。然后利用Excel(Microsoft Corporation，Redmond，Washington)电子表格，每隔15分钟总结一分钟的数据。动物可以随意进食和饮水。为了在术后恢复，最少7天不对大鼠给药。在给药前2小时进行八次15分钟MABP测量，取平均，得到第0天的给药前血压。为了得到对治疗的峰反应(第0、12、16、19和22天)，在给药后2与4小时之间进行15分钟MABP测量，取平均。
在载体中给以供试化合物，载体含有96％水、3％羧甲基纤维素(Sigma Chemical，Saint Louis，Missouri)和1％吐温88(聚氧乙烯脱水山梨醇一油酸酯，Sigma Chemical)。每天上午8:30通过口服管饲法给以CI-1027和喹那普利单一疗法，体积为2mL/kg。作为一次性管饲法给以CI-1027与喹那普利的组合，体积为2mL/kg。实验设计列在下表1中。
对4组动物进行实验，历时22天。第I组充当对照，连续22天接受2mL/kg载体。第II组用于测定对喹那普利单一疗法的抗高血压反应，前12至13天连续给以载体。然后在第13至14天加入喹那普利，剂量为0.3mg/kg/天，连续给药3至4天；然后在后面3天增加剂量至1mg/kg/天，在最后3天，给以3mg/kg/天。为了测定对CI-1027单一疗法的反应，第III和IV组接受12天CI-1027单一疗法治疗，剂量分别为30和100mg/kg/天。为了测定对联合疗法的抗高血压反应，向进行中的CI-1027治疗中加入喹那普利(第13-14天)，采用第II组所述递增给药方案(喹那普利单一疗法)。
表1：实验设计组别                               天数
     0-12                13-16        17-19        20-22I    载体mL/kg            载体mL/kg    载体mL/kg    载体mL/kgII   载体mL/kg            喹那普利     喹那普利     喹那普利
                         0.3mg/kg/天  1mg/kg/天    3mg/kg/天III  CI-1027 30mg/kg/天   CI-1027+     CI-1027+     CI-1027+
                         喹那普利     喹那普利     喹那普利
                         0.3mg/kg/天  1mg/kg/天    3mg/kg/天IV   CI-1027 100mg/kg/天  CI-1027+     CI-1027+     CI-1027+
                         喹那普利     喹那普利     喹那普利
                         0.3mg/kg/天  1mg/kg/天    3mg/kg/天
在4个治疗组中，给药前基线MABP在141与149mmHg之间。在22天峰值中，第I组载体对照大鼠的MABP在140与145mmHg之间，说明单独的载体对血压没有效果。30mg/kg/天下的12天CI-1027单一疗法(第III组)显著(第0天对第12天，p＜0.05)降低峰MABP至131用100mg/kg/天治疗的大鼠(第IV组)的MABP等于30mg/kg/天剂量组。因此，CI-1027单一疗法证明具有适度的抗高血压活性。
利用递增给药方案对第III组给以喹那普利单一疗法，0.3、1和3mg/kg/天各3天。利用递增给药方案，9天喹那普利单一疗法降低MABP至117mmHg(第22天)。3mg/kg/天喹那普利得到接近于最大的抗高血压反应，因为该反应仅比0.3mg/kg/天高5mmHg。
第III和IV组结果说明，向进行中的CI-1027治疗中加入多天喹那普利治疗大大加强抗高血压反应。接受联合治疗的大鼠的MABP值大大低于对应的喹那普利单一疗法组。用1mg/kg/天喹那普利与30和100mg/kg/天CI-1027的组合治疗3天的大鼠分别具有104和111mmHg的MABP值(第19天)。MABP差异在30mg/kg/天CI-1027组合中达到统计学显著水平。在最高喹那普利剂量(3mg/kg/天)治疗3天后，喹那普利+CI-1027组合导致MABP值低于100mmHg(p＜0.05，对喹那普利单一疗法)。
上述实验数据如表2所示。
表2：CI-1027单一疗法、喹那普利单一疗法和CI-1027与喹那普利的组合对SHR MABP的
组别
1      天     给药前     0            12               16            19              22(N＝6)  治疗    无       载体          载体             载体          载体            载体
      MABP   145±3a  141±4b     141±3          138±4        138±4          142±52       天    给药前      0            12               16            19              22(N＝6)  治疗             载体          载体            喹那普利        喹那普利       喹那普利
                                                   (0.3mg/kg/天)    (1mg/kg/天)    (3mg/kg/天)
      MABP   148±4    144±3       131±5           122±5          121±4**       117±4**3      天     给药前      0            12               16               19             22(N＝7)  治疗             CI-1027       CI-1027         CI-1027          CI-1027         CI-1027
                    (30mg/kg/天)  (30mg/kg/天)    (30mg/kg/天)+    (30mg/kg/天)+   (30mg/kg/天)+
                                                    喹那普利         喹那普利        喹那普利
(0.                                               (0.3mg/kg/天)    (1mg/kg/天)     (3mg/kg/天)
     MABP    149±3    145±4       131±3*          113±5          104±3**       96±4***4     天      给药前      0            12               16               19             22(N＝6)  治疗              CI-1027       CI-1027         CI-1027          CI-1027         CI-1027
                   (100mg/kg/天)  (100mg/kg/天)   (100mg/kg/天)+   (100mg/kg/天)+  (100mg/kg/天)+
                                                    哇那普利         喹那普利        哇那普利
                                                  (0.3mg/kg/天）   (1mg/kg/天)     (3mg/kg/天)
    MABP     141±4   141±4        127±3*          121±3          111±2         90±3***
MABP以mmHg表示；数值是组平均±标准误差。
所有在第16、19和22天的统计学比较都是利用Dunnett检验在治疗组中进行的。
a给药前MABP代表在第一次给药前2小时内的平均血压。
b峰MABP代表在所示天数给药前2与4小时之间的平均血压。
*通过组t检验所得第0天统计学显著差异(p＜0.05)。
**通过Dunnett检验所得用单独的喹那普利与载体治疗的动物之间的
统计学显著差异(p＜0.05)。
***通过Dunnett检验所得用联合疗法与单独的喹那普利治疗的动物之间的统计学显著差异(p＜0.05)。
实施例2
沿行实施例1的通用操作，评价羧基烷基醚CI-1027单独和与钙通道阻滞剂氨氯地平的组合的抗高血压功效。
准备雄性SHR(15-20周龄，Charles River Laboratories)，带有留置主动脉导管和放射性递质，用于连续测量动脉血压和心率。动物可以随意进食和饮水。在给药前，所有动物术后恢复最少7天。
对3组SHR进行实验，历时22天。第I组充当对照，连续22天接受2mL/kg载体(与实施例1相同)。第II组用于测定对氨氯地平单一疗法的抗高血压反应，前13天连续给以载体。然后在第14天加入氨氯地平，剂量为0.3mg/kg/天，连续给药3天。然后在后面3天增加剂量至1mg/kg/天，在最后3天，给以3mg/kg/天。为了测定对CI-1027单一疗法的反应，第III组接受13天CI-1027单一疗法治疗，剂量分别为30mg/kg/天。在第14天向进行中的CI-1027治疗中加入氨氯地平，测定对联合疗法的抗高血压反应。实验设计/给药如表3所示。
表3
组别                              天数
       0-13             14-16               17-19               20-22
I    载体mL/kg        载体mL/kg           载体mL/kg           载体mL/kg
II   载体mL/kg        氨氯地平            氨氯地平            氨氯地平
                      0.3mg/kg/天         1mg/kg/天           3mg/kg/天
III  CI-1027          CI-1027+            CI-1027+            CI-1027+
    30mg/kg/天        氨氯地平            氨氯地平            氨氯地平
                      0.3mg/kg/天         1mg/kg/天           3mg/kg/天
将药物悬浮或溶解在载体中，载体含有96％水、3％羧甲基纤维素和1％吐温88。每天上午9通过口服管饲法给以化合物，体积为2mL/kg。作为一次性管饲法给以CI-1027与喹那普利的组合，体积为2mL/kg。
实验结果列在表4中。在三个治疗组中，给药前基线MABP在131与134mmHg之间。在22天内，第I组载体-时间对照大鼠的峰MABP保持恒定(136-141mmHg)。前一半实验证明CI-1027单一疗法降低SHR的血压。第13天，CI-1027治疗的SHR的MABP为120mmHg，而两个载体组具有138和144mmHg的MABP值。
氨氯地平单一疗法(第II组)的阈抗高血压剂量为1mg/kg/天，3mg/kg/天剂量降低MABP至114mmHg。向进行中的CI-1027治疗加入氨氯地平治疗(第III组)导致抗高血压反应大于单独的两种药物之一。例如，用3mg/kg/天氨氯地平与30mg/kg/天CI-1027的组合治疗3天的SHR(第22天)仅有96mmHg的MABP，而氨氯地平单一疗法为114mmHg。这些结果确定氨氯地平与CI-1027的组合非常有效地控制高血压哺乳动物的血压。
表4：CI-1027单一疗法、氨氯地平单一疗法和CI-1027与氨氯地平的组合对SHR MABP的效果
组别     天      给药前        0            13            16             19            22
1       治疗     无          载体           载体          载体           载体          载体(N＝6)     MABP     132±2     137±4         138±3        136±3         139±2        141±3
2       治疗     134±5      载体           载体        氨氯地平       氨氯地平      氨氯地平
                                                      (0.3mg/kg/天)   (1mg/kg/天)   (3mg/kg/天)(N＝6)     MABP                136±6         144±7        140±6         131±5        114±5
3       治疗     131±3     CI-1027       CI-1027       CI-1027        CI-1027       CI-1027
                          (30mg/kg/天)  (30mg/kg/天)  (30mg/kg/天)+  (30mg/kg/天)+  (30mg/kg/天)+
                                                        氨氯地平       氨氯地平      氨氯地平
                                                      (0.3mg/kg/天)   (1mg/kg/天)   (3mg/kg/天)(N＝7)     MABP               129±4         120±8         120±4         109±4         96±4
MABP以mmHg表示；数值是组平均±标准误差。
a给药前MABP代表在第0天之前与峰MABP相同的当天同一时间测量的血压。
b峰MABP代表在所示天数给药前4与6小时之间的平均血压。
实施例3
式III化合物和抗高血压剂单独和组合对动脉粥样硬化和心血管疾病的效果
本研究是式III化合物(化合物III)或其药学上可接受的盐与抗高血压剂、例如氨氯地平的组合对冠状动脉与颈动脉疾病和心力衰竭危险进展/消退的效果的前瞻性随机化评价。该研究用于显示式III化合物或其药学上可接受的酸加成盐与抗高血压剂、例如苯磺酸氨氯地平的组合有效延缓或阻止既定疾病受治疗者的现有冠状动脉疾病(CAD)进展或导致其消退，冠状血管造影术或颈动脉超声的变化可以证明这一点。
本研究是冠状动脉疾病的血管造影文件编制，是双盲的以安慰剂为对照的试验，受治疗者最少约500名，优选为约780至约1200名。尤其优选的是在本研究中研究约1200名受治疗者。在满足下列某些准入标准之后，才允许受治疗者接受研究。
准入标准：进入本试验的受治疗者必须满足某些标准。因此，受治疗者必须是成人，男性女性均可，年龄为18至80岁，临床适用冠状血管造影术。受治疗者的血管造影术将显示显著的病灶损伤，例如随后用最少一段的定量冠状血管造影术(QCA)评价为30％至50％(无PTCA、无旁路或无MI血管)，被判断在后面3年内不可能需要手术干预。所需要的是进行分析的节段还没有被干扰。由于经皮经腔心血管成形术(PTCA)因插入气囊导管而干扰节段，因此分析需要无PTCA节段。还需要的是所要分析的节段还没有血栓形成，例如心肌梗塞(MI)。因此，需要无MI血管。将被分析的节段包括：左主、近侧、中部与远侧左前下行、第一与第二对角分支、近侧与远侧左卷曲、第一或最大间隙钝缘、近侧、中部与远侧右冠状动脉。受治疗者在限定性血管造影之时或者在接受限定性血管造影的前3个月之内将具有大于30％的排出部分，这是通过导管插入术或放射性核素心室造影术或ECHO心电图测定的，只要没有干预性事件，例如血栓形成事件，或者只要还没有发生过PTCA等。
一般而言，由于患者的数量和任意一种设施的身体限制，研究是对多个部位进行的。在进入研究时，受治疗者在指定的测试中心接受定量冠状血管造影术以及B模式颈动脉超声检查和颈动脉顺应性评估。这确定每名受治疗者的基线水平。一旦允许进入测试，受治疗者随机接受式III化合物(600mg)与安慰剂或抗高血压剂(剂量取决于所使用的特定药物；不过，一般首先使用40mg)与安慰剂或化合物III(600mg)与抗高血压剂(40mg)。将被技术人员所认识到的是，化合物III的游离碱形式或其他盐形式或者抗高血压剂的游离碱形式或其他盐形式都可以用在本发明中。这些其他形式的抗高血压剂和化合物III的剂量计算是容易完成的，只要根据所涉及的种类的分子量进行简单的比例换算即可。化合物III的量可以根据需要而变。一般而言，受治疗者将从600mg开始，然后逐渐减少至低达200mg，这由临床医师决定。抗高血压剂的量同样将从40mg下调，如果医师确定最有利于受治疗者。监测受治疗者达1至3年，一般3年是优选的。
颈动脉粥样硬化和顺应性的B模式颈动脉超声评估在整个研究中按规则间隔进行。
一般而言，间隔6个月是适合的。通常，这种评估是利用B模式超声设备进行的。不过，本领域技术人员可以使用其他方法进行这种评估。冠状血管造影术是在1至3年治疗期结束时进行的。利用基线与治疗后血管造影和干预性颈动脉B模式超声检查评价新的损伤或现有动脉粥样硬化损伤的进展。动脉顺应性测量是评估基线与6个月评价期后的变化。
本研究的主要目的是显示羧基烷基醚或其药学上可接受的酸加成盐与抗高血压剂的组合减少临床冠状动脉疾病患者的动脉粥样硬化损伤的进展，这是通过定量冠状血管造影术(QCA)测量的。QCA测量所测量的动脉腔中的开口。
研究的主要终点是冠状动脉树的总平均节段直径的变化。因此，沿其长度在不同部分测量动脉节段的直径。然后测定该节段的平均直径。在已经测定了很多节段的平均节段直径之后，测定所有节段平均直径的平均值，得到总平均节段直径。服用抗高血压剂和化合物III或其药学上可接受的酸加成盐的患者的平均节段直径将更加缓慢地下降、将完全停止或者平均节段直径将有所增加。这些结果分别表明动脉粥样硬化进展延缓、动脉粥样硬化进展没有变化和动脉粥样硬化消退。
本研究的第二个目的是羧基烷基醚或其药学上可接受的酸加成盐与抗高血压剂的组合降低颈动脉粥样硬化进展的速率，这是通过作为时间函数的12个独立壁节段最大内膜-中位厚度测量所得斜率取平均(Mean Max)测量的，超过单独的化合物III或其药学上可接受的酸加成盐或抗高血压剂。服用抗高血压剂和化合物III或其药学上可接受的盐的受治疗者的内膜-中位厚度将更加缓慢地增加、将停止增加或者将减少。这些结果分别表明动脉粥样硬化进展延缓、动脉粥样硬化进展没有变化和动脉粥样硬化消退。进而，这些结果可以用于易化剂量确定。
本发明化合物作为药物在哺乳动物(例如人)心绞痛治疗中的实用性得到本发明化合物在下述常规测定法和临床方案中的活性的证明。
实施例4
式III化合物和抗高血压剂单独和组合对绞痛治疗的效果
本研究是双盲的平行分支的随机化的研究，以显示联合给药的化合物III或其药学上可接受的酸加成盐和抗高血压剂在症状性绞痛治疗中的有效性。
准入标准：受治疗者是18至80岁的男性或女性，有典型胸痛史，与下列心缺血客观迹象之一有关：(1)根据ECG，应力测试节段评价约一毫升或以上；(2)阳性踏车应力测试；(3)根据超声，新壁运动异常；或(4)冠状血管造影有显著的限定性狭窄，。一般而言，约30％至50％的狭窄被视为显著。
评价每名受治疗者达约10至32周。完成研究需要至少10周。在这种筛选中使用足量的受治疗者，以确保评价了约200至800名受治疗者，优选约400名，以完成研究。利用下列准入标准筛选受治疗者的顺应性，为时4周。满足筛选标准后，洗去受治疗者目前的抗绞痛药物治疗，用长效硝酸酯稳定，例如硝化甘油、异山梨醇-5-单硝酸酯或异山梨醇二硝酸酯。术语“洗去”在与本筛选联用时表示撤去目前的抗绞痛药物治疗，以便从受治疗者体内基本上消除所有所述药物治疗。受治疗者的洗去阶段和稳定剂量所述硝酸酯确立阶段都优选为8周。在稳定剂量长效硝酸酯给药的同时每周发作一次或两次绞痛的受治疗者一般可以忽略洗去期。受治疗者用硝酸酯稳定后，进入随机化期，只要受治疗者继续每周发作一次或两次绞痛。在随机化期，受治疗者随机分成下列研究四个分支之一。完成洗去期后，依从准入标准的受治疗者接受24小时不卧床心电图(ECG)，例如Holter监测，练习应力测试，例如踏车，利用光子发射断层扫描(PET)评价心肌灌注，以确定每名受治疗者的基线水平。在进行应力测试时，踏车的速度和踏车的梯度可以由技术员控制。踏车的速度和踏车的角度一般在测试期间是增加的。每次速度与梯度增加之间的时间间隔一般是利用改进的Bruce方案测定的。
基线研究完成后，受治疗者开始于下列四个研究分支之一：(1)安慰剂；(2)抗高血压剂(约2.5mg至约50mg)；(3)化合物III(约150mg至约900mg)；或(4)上述剂量化合物III与抗高血压剂的组合。然后监测受治疗者达2至24周。将被技术人员所认识到的是，化合物III的游离碱形式或其他盐形式或者抗高血压剂的游离碱形式或其他盐形式都可以用在本发明中。这些其他形式的抗高血压剂和化合物III的剂量计算是容易完成的，只要根据所涉及的种类的分子量进行简单的比例换算即可。
监测阶段结束后，受治疗者将接受下列检查：(1)24小时不卧床ECG，例如Holter监测；(2)练习应力测试(例如采用所述改进的Bruce方案的踏车)；和(3)利用PET扫描评价心肌灌注。患者维持每日痛苦的缺血事件和硝化甘油消耗。一般所需要的是，在测试持续期间精确记录患者绞痛发作的次数。由于患者一般服用硝化甘油来减轻绞痛发作的疼痛，患者服用硝化甘油的次数提供相当精确的绞痛发作次数记录。
为了证明本发明药物组合的有效性和剂量，进行测试的人员将利用所述测试评价受治疗者。成功的治疗将减少由ECG检测的缺血事件的情形，将允许受治疗者练习更长或更高强度的踏车或在练习踏车时没有疼痛，或者根据PET获得更好的灌注或更少的灌注缺陷。
本发明化合物作为药物在患有高血压与高血脂的组合的哺乳动物(例如人)的高血压和高血脂治疗中的实用性得到本发明化合物在下述常规测定法和临床方案中的活性的证明。
实施例5
羧基烷基醚和抗高血压剂单独和组合对高血压与高血脂受治疗者治疗的效果
本研究是双盲的平行分支的随机化的研究，以显示联合给药的羧基烷基醚或其药学上可接受的酸加成盐和抗高血压剂在控制受治疗者高血压与高血脂中的有效性，该受治疗者患有温和、适度或严重的高血压和高血脂。
评价每名受治疗者达10至20周，优选14周。在本筛选中使用足量的受治疗者，以确保评价了约400至800名受治疗者，以完成研究。
准入标准：受治疗者是18至80岁的男性或女性成人，既患有高血脂，也患有高血压。高血脂的存在是这样证实的，相对某些阳性危险因素评价受治疗者的LDL胆固醇水平。如果受治疗者没有冠心病(CHD)并且具有少于两种阳性危险因素，那么该受治疗者被视为患有高血脂，若该受治疗者的LDL≥190mg/dL，则需要药物疗法。如果受治疗者CHD并且具有两种或以上阳性危险因素，那么该受治疗者被视为患有高血脂，若该受治疗者的LDL≥160mg/dL，则需要药物疗法。如果受治疗者患有CHD，那么该受治疗者被视为患有高血脂，若该受治疗者的LDL≥130mg/dL。
阳性危险因素包括：(1)45岁以上男性，(2)55岁以上女性，其中所述女性没有正在接受激素替代疗法(HRT)，(3)过早的心血管疾病家族史，(4)受治疗者目前是吸烟者，(5)受治疗者患有糖尿病，(6)HDL小于45mg/dL，和(7)受治疗者患有高血压。HDL＞60mg/dL被视为阴性危险因素，将抵消上述阳性危险因素之一。
高血压的存在是这样证实的，静坐时的舒张血压(BP)＞90mmHg或静坐时的收缩BP＞140mmHg。所有血压一般是三次测量的平均值，间隔5分钟。
用上述准入标准筛选患者的顺应性。满足所有筛选标准后，洗去受治疗者目前的抗高血压和降脂质药物治疗，安排NCEP ATP II第1步饮食。NCEP ATP II(成人治疗专题组，第2版)第1步饮食列出了饱和与不饱和脂肪的量，可以作为总热量摄入的一部分而被消耗。术语“洗去”在与本筛选联用时表示撤去目前的抗高血压和降脂质药物治疗，以便从受治疗者体内基本上消除所有所述药物治疗。新近诊断的受治疗者一般保持未治疗状态，直至测试开始。这些受治疗者也被安排NCEP第1步饮食。4周洗去和饮食稳定期后，受治疗者接受下列基线检查：(1)血压，和(2)禁食脂质筛选。禁食脂质筛选测定受治疗者在禁食状态中的基线脂质水平。一般而言，受治疗者戒绝食物12小时，此时测量脂质水平。
进行基线检查之后，受治疗者开始于下列之一：(1)固定剂量的化合物III，一般约150至900mg；(2)固定剂量的抗高血压剂，一般约2.5mg至约50mg；或(3)上述剂量化合物III与抗高血压剂的组合。将被技术人员所认识到的是化合物III的游离碱形式或其他盐形式或者抗高血压剂的游离碱形式或其他盐形式都可以用在本发明中。这些其他形式的抗高血压剂和化合物III的剂量计算是容易完成的，只要根据所涉及的种类的分子量进行简单的比例换算即可。受治疗者在这些剂量下维持最少6周，一般不超过8周。受治疗者在6至8周结束时回到测试中心，以便可以重复基线评价。比较受治疗者在研究结束时的血压和受治疗者在进入测试时的血压。脂质筛选测量受治疗者的总胆固醇、LDL-胆固醇、HDL-胆固醇、甘油三酯、apoB、极低密度脂蛋白(VLDL)和其他脂质组分。治疗后所得数值相对于治疗前数值的改善说明药物组合的实用性。
本发明化合物作为药物在面临不利心脏事件危险的哺乳动物(例如人)心脏危险控制中的实用性得到本发明化合物在下述常规测定法和临床方案中的活性的证明。
实施例6
羧基烷基醚和抗高血压剂单独和组合对面临未来心血管事件危险的受治疗者的效果
本研究是双盲的平行分支的随机化的研究，以证明联合给药的羧基烷基醚或其药学上可接受的酸加成盐和抗高血压剂在减少受治疗者总体计算的未来事件危险中的有效性，该受治疗者面临患有未来心血管事件的危险。这种危险是利用Framingham危险方程计算的。如果受治疗者在根据Framingham危险方程计算的平均值以上超过一种标准偏差，那么该受治疗者被视为面临患有未来心血管事件的危险。该研究用于评价羧基烷基醚或其药学上可接受的酸加成盐与抗高血压剂的固定组合通过控制高血压和高血脂在控制患者心血管危险中的功效，该患者患有轻微至适度的高血压和高血脂。
评价每名患者达10至20周，优选14周。征募足量的受治疗者，以确保评价了约400至800名受治疗者，以完成研究。
准入标准：该研究所包括的受治疗者是18至80岁的男性或女性成人，具有5年危险的基线水平，根据Framingham心脏研究的定义，该危险在所述受治疗者年龄与性别的中位水平之上，该项研究是进行中的成年男性与女性的前瞻性研究，显示某些危险因素可以用于预测冠心病的发展。年龄、性别、收缩与舒张血压、吸烟习惯、碳水化合物不耐性的有无、左心室肥大的有无、血清胆固醇和HDL中超过一种标准偏差在Framingham群体基准之上都被评价，以确定患者是否面临不利的心脏事件的危险。向Framingham危险方程插入危险因素的数值，计算测定受治疗者是否面临未来心血管事件的危险。
利用上述准入标准筛选患者的顺应性。满足所有筛选标准后，洗去受治疗者目前的抗高血压和降脂质药物治疗以及任何其他将影响筛选结果的药物治疗。然后如上所述安排NCEP ATP II第1步饮食。新近诊断的受治疗者一般保持未治疗状态，直至测试开始。这些受治疗者也被安排NCEP第1步饮食。4周洗去和饮食稳定期后，受治疗者接受下列基线检查：(1)血压；(2)禁食；(3)脂质筛选；(4)葡萄糖耐量测试；(5)ECG；和(6)心脏超声。这些测试是利用本领域技术人员熟知的标准操作进行的。ECG和心脏超声一般用于测量左心室肥大的有无。
进行基线检查之后，患者将开始于下列之一：(1)固定剂量的化合物III(约150至900mg)；(2)固定剂量的喹那普利(约2.5mg至50mg)；或(3)上述剂量化合物III与喹那普利的组合。使患者保持这些剂量，要求在6至8周内返回，以便可以重复基线评价。此时，将新的数值带入Framingham危险方程，以测定受治疗者的未来心血管事件危险是否更低、更高或没有变化。
上述测定法证明化合物III或其药学上可接受的酸加成盐和喹那普利或其药学上可接受的盐在心绞痛、动脉粥样硬化、高血压与高血脂治疗和心脏危险控制中的有效性，还提供这样一种手段，由此本发明化合物的活性可以在其本身和其他已知化合物之间进行比较。这些比较的结果可用于确定关于哺乳动物、包括人这类疾病治疗的剂量水平。
下列剂量和本说明书与所附权利要求书中另处所列其他剂量是对体重约65kg至约70kg的普通人来说的。所要给药的剂量是有效导致哺乳动物血压降低的量，这是一种抗高血压作用。技术人员将容易能够确定体重超出65至70kg范围之外的受治疗者所需剂量，根据该受治疗者的病史和疾病的存在，例如糖尿病。所有这里和所附权利要求书所列举的剂量都是每日剂量。
一般而言，按照本发明，羧基烷基醚的给药剂量一般为约150mg至约1000mg。优选地，化合物III的给药剂量为约600mg。将被技术人员所认识到的是，化合物III的游离碱形式或其他盐形式也可以用在本发明中。这些化合物III的其他形式或游离碱形式或其他盐形式的剂量计算是容易完成的，只要根据所涉及的种类的分子量进行简单的比例换算即可。
一般而言，按照本发明，上述抗高血压剂是按照下列剂量给药的：
喹那普利，一般约1.0mg至约80mg，优选约10mg至约40mg；
苯磺酸氨氯地平，一般约2.5mg至约40mg，优选约2.5mg至约10mg；
马来酸依那普利，一般约2.0mg至约50mg，优选约2.5mg至约20mg；
甲磺酸依普沙坦(eprosartan)，一般约100mg至约800mg，优选约200mg至约400mg；
盐酸醋丁洛尔，一般约100mg至约800mg，优选约200mg至约400mg；
氢氯噻嗪，一般约2.5mg至约160mg，优选约10mg至约80mg。
将被技术人员所认识到的是，上述抗高血压剂的游离酸形式或其他盐形式也可以用在本发明中。这些抗高血压剂的其他形式或游离酸形式或其他盐形式的剂量计算是容易完成的，只要根据所涉及的种类的分子量进行简单的比例换算即可。
本发明化合物一般是以药物组合物的形式给药的，其中包含至少一种本发明化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。因此，本发明化合物既可以单独给药，也可以一起给药，剂型是任意常规的口服、肠胃外或透皮剂型。
关于口服给药，药物组合物可以采取溶液、悬液、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂等形式。含有各种赋形剂、例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂还采用各种崩解剂，例如淀粉，优选为马铃薯或木薯淀粉，和某些复合硅酸盐，以及粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，润滑剂对压片目的来说经常是非常有用的，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石。还采用相似类型的固体组合物作为软与硬填充的明胶胶囊剂中的填充剂；在这一点上优选的材料还包括乳糖或奶糖，以及高分子聚乙二醇。当口服给药需要含水悬液和/或酏剂时，本发明化合物可以与各种甜味剂、矫味剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂结合使用，以及稀释剂，例如水、乙醇、丙二醇、甘油和各种它们的组合。
本发明的组合还可以在控释制剂中给药，例如缓释或快释制剂。本发明组合的这类控释制剂可以利用本领域技术人员熟知的方法加以制备。在评价受治疗者的病症和需要之后，给药方法将由主治医师或其他本领域技术人员加以确定。一般优选的喹那普利制剂是Accupril(喹那普利，Warner-Lambert Company)，如美国专利4,743,450所述，引用在此作为参考文献。优选的钙通道阻滞剂是氨氯地平，优选为Norvasc(Pfizer，Inc.)。
出于肠胃外给药的目的，可以采用在芝麻或花生油或含水丙二醇中的溶液，以及相应水溶性盐的无菌水溶液。如果必要的话，这类水溶液可以被适当缓冲，液体稀释剂首先被足量盐水或葡萄糖赋予等渗性。这些水溶液尤其适合于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射的目的。在这一点上，所采用的无菌含水介质都是容易通过本领域技术人员熟知的标准工艺得到的。
利用一定量活性成分制备各种药物组合物的方法是本领域技术人员已知的，或者鉴于本文的公开将是显而易见的。例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences(Remington氏药物科学)，Mack Publishing Company，Easter，Pennsylvania，第15版(1975)。
根据本发明的药物组合物可以含有0.1％至95％本发明化合物，优选为1％至70％。无论如何，所要给药的组合物或制剂将含有一定量的根据本发明的化合物，其含量有效治疗受治疗者的病症或疾病。
由于本发明涉及利用可以单独给药的活性成分的组合治疗疾病和病症，本发明还涉及将单独的药物组合物结合成试剂盒的形式。试剂盒包括两种单独的药物组合物：羧基烷基醚或其药学上可接受的酸加成盐和抗高血压剂或其药学上可接受的盐。试剂盒包括用于含有单独组合物的容器装置，例如分开的瓶子或分开的箔包；不过，单独的组合物也可以被包含在单一的不分开的容器内。通常，试剂盒包括关于单独组分给药的说明书，以实现协同结果。当单独的组分优选以不同的剂型给药(例如口服和肠胃外)、按不同的剂量间隔给药或者需要主治医师调整组合中的个别组分时，试剂盒的形式是特别有利的。
应当这样理解，本发明不限于本文所述的特定实施方式，在不背离由下列权利要求所定义的这种新概念的精神和范围的前提下，可以进行各种改变和修饰。

Claims (34)

1、药物组合物，包含：
a.一定量的羧基烷基醚或其药学上可接受的酸加成盐；
b.一定量的抗高血压剂或其药学上可接受的盐；和
c.药学上可接受的载体或稀释剂。
2、权利要求1的药物组合物，其中所述抗高血压剂选自钙通道阻滞剂、ACE抑制剂、α-阻滞剂、β-阻滞剂或利尿剂。
3、权利要求2的药物组合物，其中所述抗高血压剂是氨氯地平或喹那普利，或其药学上可接受的盐。
4、权利要求3的药物组合物，包含式I化合物
Figure A0180863200021
其中
n和m独立地是2至9的整数；
R1、R2、R3和R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基，R1和R2与它们所连接的碳、R3和R4与它们所连接的碳一起可以构成具有3至6个碳的碳环。
5、权利要求4的药物组合物，包含盐酸喹那普利和6，6’-氧基双(2，2-二甲基己酸)一钙盐。
6、与第二药物组合物一起使用的第一药物组合物，用于对患有高血压或面临心血管疾病危险的哺乳动物达到抗高血压和/或心血管的效果，该效果大于单独给以所述第一与第二药物组合物所达到的抗高血压效果之和，该第二药物组合物包含一定量的羧基烷基醚或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂，所述第一药物组合物包含一定量的抗高血压剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
7、权利要求6的组合物，其中所述抗高血压剂是氨氯地平或喹那普利。
8、权利要求7的组合物，其中所述第二药物组合物包含6，6’-氧基双(2，2-二甲基己酸)一钙盐。
9、与第二药物组合物一起使用的第一药物组合物，用于对患有高血压的哺乳动物达到抗高血压的效果，该效果大于单独给以所述第一与第二药物组合物所达到的抗高血压效果之和，该第二药物组合物包含一定量的抗高血压剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂，所述第一药物组合物包含一定量的式II化合物
Figure A0180863200031
其中n和m各自是选自2、3、4或5的整数，
或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
10、权利要求9的组合物，其中所述抗高血压剂是氨氯地平或喹那普利。
11、权利要求10的组合物，包含6，6’-氧基双(2，2-二甲基己酸)一钙盐。
12、与第二药物组合物一起使用的第一药物组合物，用于对面临患有不利心脏事件危险的哺乳动物控制心脏危险，该效果大于单独给以所述第一与第二药物组合物所达到的心脏危险控制效果之和，该第二药物组合物包含一定量的抗高血压剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂，所述第一药物组合物包含一定量的羧基烷基醚或其药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
13、权利要求12的组合物，其中所述抗高血压剂是氨氯地平或喹那普利。
14、权利要求13的组合物，包含6，6’-氧基双(2，2-二甲基己酸)一钙盐。
15、用于对哺乳动物达到治疗效果的试剂盒，包含：
a.呈第一单元剂型的一定量的羧基烷基醚或其药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的载体或稀释剂；
b.呈第二单元剂型的一定量的抗高血压剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂；和
c.用于含有所述第一与第二剂型的容器装置。
16、权利要求15的试剂盒，其中所述抗高血压剂是氨氯地平或喹那普利。
17、权利要求16的试剂盒，包含式I的羧基烷基醚。
18、权利要求17的试剂盒，采用6，6’-氧基双(2，2-二甲基己酸)一钙盐。
19、权利要求15的试剂盒，其中所述治疗效果是高血压的治疗。
20、权利要求15的试剂盒，其中所述治疗效果是心绞痛的治疗。
21、权利要求15的试剂盒，其中所述治疗效果是心脏危险的治疗。
22、权利要求15的试剂盒，其中所述治疗效果是动脉粥样硬化的治疗。
23、权利要求22的试剂盒，其中所述动脉粥样硬化的治疗延缓动脉粥样硬化斑的进展。
24、权利要求23的试剂盒，其中所述动脉粥样硬化斑的进展在冠状动脉内被延缓了。
25、权利要求23的试剂盒，其中所述动脉粥样硬化斑的进展在颈动脉内被延缓了。
26、权利要求23的试剂盒，其中所述动脉粥样硬化斑的进展在外周动脉系统内被延缓了。
27、权利要求22的试剂盒，其中所述动脉粥样硬化的治疗导致动脉粥样硬化斑的消退。
28、权利要求27的试剂盒，其中所述动脉粥样硬化斑的消退发生在冠状动脉内。
29、治疗哺乳动物血管疾病的方法，包含对需要治疗的哺乳动物给以有效量的根据权利要求1的组合物。
30、治疗需要治疗的哺乳动物高血压的方法，包含给以抗高血压有效量的式I化合物
其中
n和m独立地是2至9的整数；
R1、R2、R3和R4独立地是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基，R1和R2与它们所连接的碳、R3和R4与它们所连接的碳一起可以构成具有3至6个碳的碳环；
Y1和Y2独立地是COOH、CHO、四唑和COOR5，其中R5是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基；
其中的烷基、链烯基和炔基可以被一个或两个选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基和苯基的基团取代；
或其药学上可接受的盐。
31、治疗需要治疗的哺乳动物高血压的方法，包含给以抗高血压有效量的式II化合物
Figure A0180863200052
或其药学上可接受的盐，其中n和m独立地是2至9的整数。
32、治疗需要治疗的哺乳动物高血压的方法，包含给以抗高血压有效量的式III化合物
或其药学上可接受的盐。
33、治疗需要治疗的哺乳动物高血压的方法，包含给以抗高血压有效量的6，6’-氧基双(2，2-二甲基己酸)一钙盐。
34、预防哺乳动物中风的方法，包含给以有效量的6，6’-氧基双(2，2-二甲基己酸)一钙盐。
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