DE69828442T2

DE69828442T2 - Kombinationspräparate enthaltend statin und karboxyalkyläther

Info

Publication number: DE69828442T2
Application number: DE69828442T
Authority: DE
Inventors: Larry Charles BISGAIER; Schofield Roger NEWTON
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1997-12-12
Filing date: 1998-11-20
Publication date: 2005-06-02
Anticipated expiration: 2018-11-21
Also published as: DK1045691T3; HUP0004547A2; AU754089B2; HUP0004547A3; NO20002966L; IS5445A; AR017851A1; NO20002966D0; AU1591599A; PL341066A1; ES2230733T3; CR5926A; DE69828442D1; HN1998000185A; CU20000140A7; KR20010033003A; MY118381A; WO1999030704A1; ATE285762T1; BR9813542A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kombination aus einer Statinverbindung, von der bekannt ist, dass sie eine Verringerung der Plasmaspiegel von Low-Density-Lipoprotein(LDL)-Cholesterin bewirkt, und einem Carboxyalkylether, einer Verbindung, die einen Anstieg von High-Density-Lipoprotein(HDL)-Cholesterin bewirkt. Die Kombination ist zur Behandlung von Gefäßerkrankungen und Diabetes Mellitus verwendbar.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Mehrere klinische Untersuchungen stellten fest, dass die Verringerung bestimmter Formen von Cholesterin bei einem Säuger ein wirksamer Weg zur Behandlung und Prävention von Herzanfällen, plötzlichem Tod und einer Angina sowohl bei Subjekten, die höhere als normale Spiegel von zirkulierendem Cholesterin aufweisen, sowie denjenigen, die normale Cholesterinspiegel aufweisen, ist. Die Verringerung von LDL, der schlechten Form von Cholesterin, ist nun eine der Hauptaufgaben der Ärzte, die Patienten behandeln, die kardiovaskuläre Erkrankungen, wie eine koronare Herzerkrankung, Atherosklerose, einen Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hirninfarkt und auch Restenose nach einer Ballonangioplastik, haben oder bei denen das Risiko einer Entwicklung derselben besteht. Viele Ärzte verwenden derzeit cholesterinsenkende Mittel rein als prophylaktische Behandlung bei gesunden Subjekten, deren Cholesterinspiegel normal sind, um sie dadurch vor der Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen zu schützen.
Die am häufigsten verwendeten cholesterinsenkenden Mittel sind die Statine, die Verbindungen sind, die das Enzym 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A(HMG-CoA)-Reduktase, das für die Katalyse der Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonat, die eine frühe und geschwindigkeitsbestimmende Stufe im Cholesterinbiosyntheseweg ist, verantwortliche Enzym, hemmen.
Es gibt mehrere Formen von in Blut zirkulierendem Cholesterin, die in der Natur bei Säugern auftreten. Einige Formen werden als "schlechtes" Cholesterin betrachtet, während andere Formen als "gutes" Cholesterin betrachtet werden und für gute Gesundheit wesentlich sind. Als die gute Form von Cholesterin wurde HDL festgestellt. Ein schlechtes Cholesterin ist LDL. Eine weitere Form von LDL-Cholesterin, die primäre schlechte Form, ist eine modifizierte Form von LDL mit der Bezeichnung Lipoprotein (a) oder "LP(a)". Hohe Spiegel von Lp(a) werden nun als schädlich angesehen und können zu kardiovaskulären Erkrankungen führen und sind einer der Hauptrisikofaktoren, die zu Tod aufgrund einer Herzerkrankung führen.
Da Gefäßerkrankungen, wie eine koronare Herzerkrankung, Schlaganfall und auch eine periphere Gefäßerkrankung, eine führende Ursache von Tod und Invalidität auf der ganzen Welt bleiben, besteht weiterhin Bedarf an der Entwicklung von neuen und verbesserten Behandlungsverfahren sowie Mitteln, die die Bildung dieser Erkrankungen tatsächlich verhindern.
Wir ermittelten nun, dass die Behandlung und Prävention von Gefäßerkrankungen durch Verabreichen einer Kombination aus einem Statin mit einem Carboxyalkylether bewirkt werden kann. Typische Carboxyalkylether sind in US-Patent 5 648 387 beschrieben.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die aus einer wirksamen Menge eines Statins und einer wirksamen Menge eines Carboxyalkylethers besteht. Insbesondere ist die Erfindung eine Kombination von einem Statin mit einem Carboxyalkylether der Formel I
worin
n und m unabhängig voneinander ganze Zahlen von 2 bis 9 sind;
R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl bedeuten und R₁ und R₂ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, und R₃ und R₄ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring mit 3 bis 6 Kohlenstoffen bilden können;
Y₁ und Y₂ unabhängig voneinander COOH, CHO, Tetrazol und COOR₅, worin R₅ C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl ist, bedeuten; und
wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen mit einer oder zwei Gruppen, die aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy und Phenyl ausgewählt sind, substituiert sein können.
In der vorliegenden Erfindung zu verwendende bevorzugte Verbindungen besitzen die obige Formel, worin n und m die gleiche ganze Zahl sind und worin R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils Alkyl bedeuten.
Stärker bevorzugt sind Verbindungen, worin Y₁ und Y₂ unab hängig voneinander COOH oder COOR₅, wobei R₅ Alkyl ist, bedeuten.
Die am stärksten bevorzugten zu verwendenden Verbindungen besitzen die Formel II
worin n und m jeweils eine ganze Zahl, die aus 2, 3, 4 oder 5, Idealerweise 4 oder 5, ausgewählt ist, bedeuten.
Eine besonders bevorzugte Verbindung besitzt die Formel III
Die Kombinationen dieser Erfindung können auch die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Säuren der Formel I verwenden.
Typische Statine, die in Kombination mit der Verbindung der Formel I zu verwenden sind, umfassen Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Cerivastatin, Movastatin, Velostatin, Fluvastatin, Lovastatin, Dalvastatin und Fluindostatin. Die Statine können als pharmazeutisch akzeptable Salze verwendet werden.
Eine besonders bevorzugte Zusammensetzung dieser Erfindung verwendet einen Carboxyalkylether der Formel II zusammen mit einem Statin, das aus Atorvastatin-Calcium, Pravastatin-Natrium, Simvastatin, Lovastatin und Cerivastatin ausgewählt ist. Die am stärksten bevorzugte Zusammensetzung verwendet die Verbindung der Formel III mit Atorvastatin- Calcium.
Ferner werden von der Erfindung Verfahren zur Behandlung von Gefäßerkrankungen, wie eine periphere Gefäßerkrankung, koronare Herzerkrankung, ein Schlaganfall und Restenose, bereitgestellt. Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Senkung von Lp(a), Plasmatriglyceriden, Very-Low-Density-Lipoprotein(VLDL)-Cholesterin, LDL-Cholesterin und Apolipoprotein B bereit. Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Erhöhung von HDL-Cholesterin, Apolipoprotein A–I und Apolipoprotein E in Plasma bereit. Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung und Prävention von nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus durch Erhöhen der Insulinempfindlichkeit durch Verabreichen einer Kombination dieser Erfindung bereit.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wir ermittelten, dass das Kombinieren eines Statins mit einem Carboxyalkylether eine überraschend wirksame Zusammensetzung zur Behandlung und Prävention von Gefäßerkrankungen sowie Diabetes mellitus ergibt. Wie im vorhergehenden angegeben sind die hier verwendeten "Carboxyalkylether" Verbindungen wie die in US-Patent 5 648 387 beschriebenen. Die Verbindungen können die freie Säure, eine Salzform oder das Tetrazolyl- oder Aldehydanalogon sein.
Die andere aktive Komponente der Kombinationen dieser Erfindung ist ein Statin. Der Ausdruck "Statin" ist, wenn er in der Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen verwendet wird, synonym mit den Ausdrücken "3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A(HMG-CoA)-Reduktaseinhibitor" und "HMG-CoA-Reduktaseinhibitor". Diese drei Ausdrücke werden austauschbar durchgängig durch die Beschreibung und die beigefügten Ansprüche verwendet. Wie die Synonyma nahelegen, sind Statine Inhibitoren von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase und als solche zur Senkung der Cholesterinspiegel in Blutplasma wirksam. Statine und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben sind besonders günstig zur Senkung der Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin(LDL-C)-Spiegel bei Säugern und insbesondere Menschen.
Die zur Verwendung hierbei geeigneten HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Simvastatin, Pravastatin, Rivastatin, Mevastatin, Fluindostatin, Velostatin, Fluvastatin, Dalvastatin, Dihydrocompactin, Compactin, Cerivastatin oder Lovastatin; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz von Simvastatin, Pravastatin, Revastatin, Cerivastatin, Mevastatin, Fluindostatin, Velostatin, Fluvastatin, Dalvastatin, Dihydrocompactin, Compactin oder Lovastatin, oder pharmazeutisch akzeptable Salze derselben. Es ist jedoch anzumerken, dass Atorvastatin-Calcium ein besonders bevorzugtes, in der vorliegenden Kombination zu verwendendes Statin ist. Siehe US-Patent 5 273 995.
Die hier offenbarten Statine werden nach einem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt. Insbesondere kann Simvastatin gemäß dem in US-Patent 4 444 784 offenbarten Verfahren hergestellt werden. Pravastatin kann gemäß dem in US-Patent 4 346 227 offenbarten Verfahren hergestellt werden. Cerivastatin kann gemäß den in US-Patent 5 502 199 offenbarten Verfahren hergestellt werden. Cerivastatin kann alternativ gemäß dem in der europäischen Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. EP 617019 offenbarten Verfahren hergestellt werden. Mevastatin kann gemäß dem in US-Patent 3 983 140 offenbarten Verfahren hergestellt werden. Velostatin kann, gemäß den in US-Patent 4 448 784 und US-Patent 4 450 171 offenbarten Verfahren hergestellt werden. Fluvastatin kann gemäß dem in US-Patent 4 739 073 offenbarten Verfahren hergestellt werden. Compactin kann gemäß dem in US-Patent 4 804 770 offenbarten Verfahren hergestellt werden. Lovastatin kann gemäß dem in US-Patent 4 231 938 offenbarten Verfahren hergestellt werden. Dalvastatin kann gemäß dem in der europäischen Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. 738510 A2 offenbarten Verfahren hergestellt werden. Fluindostatin kann gemäß dem in der europäischen Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. 363934 A1 offenbarten Verfahren hergestellt werden. Dihydrocompactin kann gemäß dem in US-Patent 4 450 171 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
Es ist klar, dass bestimmte der obigen Statine entweder eine freie Carbonsäure oder eine freie Amingruppe als Teil der chemischen Struktur enthalten. Ferner enthalten bestimmte Statine innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung Lactoneinheiten, die im Gleichgewicht mit der Form der freien Carbonsäure vorhanden sind. Diese Lactone können als Carboxylate durch Herstellen pharmazeutisch akzeptabler Salze des Lactons beibehalten werden. Daher umfasst diese Erfindung pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Carbonsäuren oder Amingruppen. Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Salze" umfasst sowohl pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze als auch pharmazeutisch akzeptable kationische Salze. Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable kationische Salze" soll, ohne hierauf beschränkt zu sein, Salze wie die Alkalimetallsalze (beispielsweise Natrium und Kalium), Erdalkalimetallsalze (beispielsweise Calcium und Magnesium), Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Aminen, wie Benzathin (N,N'-Dibenzylethylendiamin), Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin), Benethamin (N-Benzylphenethylamin), Diethylamin, Piperazin, Tromethamin (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol) und Procain, definieren. Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze" soll, ohne hierauf beschränkt zu sein, Salze wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Hydrogensulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Dihydrogenphosphat-, Acetat-, Succinat-, Citrat-, Methansulfonat(Mesylat)- und p-Toluolsulfonat(Tosylat)salze definieren.
Die pharmazeutisch akzeptablen kationischen Salze von freie Carbonsäuren enthaltenden Statinen können ohne weiteres durch Umsetzen der Form der freien Säure des Statins mit einer geeigneten Base, üblicherweise einem Äquivalent, in einem Co-Lösemittel hergestellt werden. Typische Basen sind Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliummethoxid, Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, Benzathin, Cholin, Diethanolamin, Piperazin und Tromethamin. Das Salz wird durch Einengen zur Trockne oder durch Zugabe eines Nichtlösemittels isoliert. In vielen Fällen werden die Salze vorzugsweise durch Mischen einer Lösung der Säure mit einer Lösung eines unterschiedlichen Salzes des Kations (Natrium- oder Kaliumethylhexanoat, Magnesiumoleat) unter Verwendung eines Lösemittels (vorzugsweise Ethyiacetat), aus dem das gewünschte kationische Salz ausfällt, oder auf andere Weise durch Einengen und/oder Zugabe eines Nichtlösemittels isoliert werden kann, hergestellt.
Die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze von freie Amingruppen enthaltenden Statinen können ohne weiteres durch Umsetzen der Form der freien Base des Statins mit der entsprechenden Säure hergestellt werden. Wenn das Salz das einer einbasigen Säure (beispielsweise das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das p-Toluolsulfonat, das Acetat) ist, die Wasserstoffform einer zweibasigen Säure (beispielsweise das Hydrogensulfonat, das Succinat) ist oder die Diwasserstoffform einer dreibasigen Säure (beispielsweise das Dihydrogenphosphat, das Citrat) ist, wird mindestens ein Moläquivalent und üblicherweise eine mehr als molare Menge der Säure verwendet. Wenn jedoch Salze wie das Sulfat, das Hemisuccinat, das Hydrogenphosphat oder das Phosphat gewünscht sind, werden im allgemeinen die entsprechenden und exakten chemischen Äquivalente der Säure verwendet. Die freie Base und die Säure werden üblicherweise in einem Co-Lösemittel vereinigt, aus dem das gewünschte Salz ausfällt oder in anderer Weise durch Einengen und/oder Zugabe eines Nichtlösemittels isoliert werden kann.
Außerdem können die Carboxyalkylether und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze derselben als Hydrate oder Solvate auftreten. Ferner können die Statine der vorliegenden Erfindung und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Statine der vorliegenden Erfindung auch als Hydrate oder Solvate auftreten. Die Hydrate und Solvate liegen ebenfalls innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung.
Die pharmazeutischen Kombinationen und Verfahren dieser Erfindung sind alle zur therapeutischen Verwendung als Mittel zur Prävention und Behandlung von Atherosklerose, Angina pectoris und eines Zustands, der durch das Vorhandensein von sowohl Hypertonie als auch Hyperlipidämie gekennzeichnet ist, bei Säugern, insbesondere Menschen, angepasst. Ferner sind, da diese Erkrankungen und Zustände mit der Entwicklung einer Herzerkrankung und widriger Herzzustände in enger Verbindung stehen, diese Kombinationen und Verfahren aufgrund ihrer Wirkung als Antiatherosklerosemittel, Antianginamittel, Antihypertonika und Antihyperlipidämika bei der Behandlung eines Herzrisikos bei Subjekten mit dem Risiko der Entwicklung von widrigen Herzzuständen und bei Subjekten mit einem Risiko, widrige Herzereignisse zu erleiden, verwendbar.
Die Verwendbarkeit der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung als medizinische Mittel bei der Behandlung von Atherosklerose bei Säugern (beispielsweise Menschen) wird durch die Aktivität der Verbindungen dieser Erfindung bei herkömmlichen Tests und in einem klinischen Protokoll, beispielsweise dem im folgenden beschriebenen, belegt.
BEISPIEL 1
Die metabolischen Wirkungen von Atorvastatin-Calcium (CI-981) und der Verbindung der Formel III (CI-1027) allein und in Kombination wurden in Ratten gemäß dem folgenden Protokoll bewertet.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 201 bis 225 g wurden von Charles Rivers Laboratories gekauft. Die Tiere wurden mit Futter mit hohem Cholesteringehalt (Ralston Purina Chow 150) gefüttert und erhielten nach Belieben Wasser. Atorvastatin-Calcium (CI-981 mit 30 mg/kg) und 6,6'-Oxybis-(2,2-dimethylhexansäure-calciumsalz (CI-1027 mit 30 mg/kg) wurden individuell suspendiert, und die Kombination von 30 mg/kg CI-981 plus 10 mg/kg CI-1027 wurde in einem Gemisch von 1,5% Carboxymethylcellulose (Natriumsalz, niedrige Viskosität, Sigma C-8758, St. Louis, MO) plus 0,2% Tween-20 (Sigma P-1379, St. Louis, MO) suspendiert. Die Suspensionen wurden jedem Testtier (jedes Dosisprogramm wurde 8 [N = 8] Testtieren gegeben) durch eine Mundsonde zwischen 6:00 und 9:00 Uhr vormittags täglich während 14 Tagen verabreicht. Eine Gruppe von Kontrolltieren (N = 8) erhielt nur Vehikel. Nach einer Behandlung von 14 Tagen wurden Blutproben genommen und die Plasmaspiegel von Lipid und Lipoprotein bestimmt. Die Ergebnisse sind im folgenden in Tabelle 1 angegeben.
Die folgende Tabelle 2 zeigt die prozentuale (%) Änderung in den Behandlungsgruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe.
BEISPIEL 2
Das obige Experiment wurde unter Verwendung von gentechnisch veränderten Mäusen, nämlich LDL-Rezeptor-Knockout-Mäusen, wiederholt. LDLr(-\-)-Mäuse wurden von Jackson Laboratories erhalten. Eine Kolonie wurde gebildet und gehalten. Weibliche Mäuse wurden für das Experiment gewählt und bei normalem Chow-Futter (Ralston Purina) gehalten und Wasser stand nach Belieben zur Verfügung. Die Mäuse wurden vor und während dem Experiment zu 2 bis 4 pro Käfig in thermostatisierten (24°C) Räumen bei einem 12 Stunden hell/12 Stunden dunkel-Zyklus (Licht wurde jeden Tag um 6:00 Uhr eingeschaltet) gehalten. Die Testverbindungen wurden als Suspensionen in dem Vehikel gemäß der Beschreibung in Beispiel 1 (1,5% Carboxymethylcellulose plus 0,2 Tween-20) formuliert. Sowohl CI-981 als auch CI-1027 wurden für individuelle Dosen von 30 und 60 mg/kg formuliert. Die Kombination von CI-981 + CI-1027 wurde für Dosen von 30 mg/kg CI-981 + 30 mg/kg CI-1027 und 60 mg/kg CI-981 + 60 mg/kg CI-1027 formuliert. Eine Gruppe von 10 Tieren (N = 10) wurde als Kontrollen verwendet und erhielt nur Vehikel. Eine Gruppe von 10 Mäusen erhielt nur CI-981; eine zweite Gruppe von 10 Mäusen erhielt nur CI-1027; eine dritte Gruppe von 10 Mäusen erhielt die Kombination von CI-981 + CI-1027 (30 mg/kg + 30 mg/kg); und die vierte Gruppe von 10 Mäusen erhielt die Kombination von CI-981 + CI-1027 (60 mg/kg + 60 mg/kg). Die Tiere erhielten Dosen der Testverbindungen durch eine Mundsonde zwischen 6:00 und 9:00 vormittags täglich während 14 Tagen. Die Tiere wurden am Ende von Tag 14 getötet und Blutproben wurden genommen und der Lipid- und Lipoproteingehalt wurde analysiert. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 3 angegeben.
Die folgende Tabelle 4 zeigt die prozentuale (%) Änderung bei der Behandlungsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe.
Die im vorhergehenden angegebenen Daten aus den Beispielen 1 und 2 ergeben eine dramatische und überraschende metabolische Wirkung, die durch Kombinieren eines Statins mit einem Carboxyalkylether gemäß dieser Erfindung erreicht wird.
BEISPIEL 3
Wirkung der Verbindung der Formel III und eines Statins allein und in Kombination bei der Behandlung von Atherosklerose
Diese Untersuchung ist eine prospektive randomisierte Bewertung der Wirkung einer Kombination aus der Verbindung der Formel III (Verbindung III) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz derselben und einem Statin auf die Progression/Regression einer Koronar- und Carotisarterienerkrankung. Die Untersuchung wird verwendet, um zu zeigen, dass eine Kombination aus der Verbindung der Formel III oder einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz und einem Statin, wie Atorvastatin-Calcium, zum Verlangsamen oder zum Stoppen der Progression oder Bewirken einer Regression einer bestehenden Koronararterienerkrankung (CAD), die durch Veränderungen bei Koronarangiographie oder Carotisultraschall nachgewiesen werden, bei Subjekten mit festgestellter Erkrankung wirksam ist.
Diese Untersuchung ist eine angiographische Dokumentation einer Koronararterienerkrankung, die als Doppelblindversuch mit Placebokontrolle an einem Minimum von etwa 500 Subjekten und vorzugsweise etwa 780 bis etwa 1200 Subjekten durchgeführt wurde. Besonders bevorzugt werden etwa 1200 Subjekte in dieser Untersuchung untersucht. Die Subjekte werden nach dem Erfüllen bestimmter, im folgenden angegebener Eingangskriterien zur Untersuchung zugelassen.
Eingangskriterien: Zur Teilnahme an diesem Versuch akzeptierte Subjekte müssen bestimmte Kriterien erfüllen. So muss das Subjekt ein entweder männlicher oder weiblicher Erwachsener mit einem Alter von 18 bis 80 Jahren sein, bei dem eine Koronarangiographie klinisch indiziert wurde. Bei den Subjekten ist angiographisch eine signifikante fokale Läsion, beispielsweise von 30% bis 50% bei einer anschließenden Bewertung durch quantitative Koronarangiopgrahie (QCA), in minimal einem Segment (Nicht-PTCA-, Nicht-Bypass-überbrücktem oder Nicht-MI-Gefäß), die so beurteilt wird, dass ein Eingriff während der nächsten 3 Jahre wahrscheinlich nicht erforderlich ist, vorhanden. Es ist erforderlich, dass an den der Analyse unterzogenen Segmenten kein Eingriff durchgeführt wurde. Da eine perkutane transluminale Kardioangioplastik (PTCA) in Segmente durch die Einführung eines Ballonkatheters eingreift, sind Nicht-PTCA-Segmente für die Analyse erforderlich. Es ist auch erforderlich, dass die zu analysierenden Segmente kein thrombotisches Ereignis, beispielsweise einen Myokardinfarkt (MI), erlitten haben. Daher das Erfordernis von Nicht-MI-Gefäßen. Segmente, die analysiert werden, umfassen: linker Haupt-, proximaler, mittlerer und distaler linker vorderer absteigender, erster und zweiter diagonaler Ast, proximaler und distaler linker Zirkumflex, erste oder raummäßig größte am stumpfen Rand gelegene, proximale, mittlere und distale rechte Koronararterie. Die Subjekte besitzen einen Auswurffraktion von größer als 30%, was durch Katheterisierung oder Radionuklidventrikulographie oder ein Echokardiogramm bestimmt wurde, zum Zeitpunkt des qualifizierenden Angiogramms oder innerhalb der vorhergehenden 3 Monate vor dem Akzeptieren des qualifizierenden Angiogramms, vorausgesetzt, dass kein eingreifendes Ereignis, wie ein thrombotisches Ereignis oder ein Verfahren wie PTCA, erfolgt ist.
Im allgemeinen wird aufgrund der Zahl der Patienten und der physikalischen Beschränkungen jeder Einrichtung die Untersuchung an mehreren Stellen durchgeführt. Zu Beginn der Untersuchungen werden die Subjekte einer quantitativen Koronarangiographie sowie einer B-Modus-Carotisarterien-Ultrasonographie und einem Test der Carotisarterie-Compliance an bestimmten Testzentren unterzogen. Dies legt Grundlinien für jedes Subjekt fest. Sobald die Subjekte zum Test zugelassen sind, erhalten sie randomisiert die Verbindung der Formel III (200 mg) und Placebo oder ein Statin (die Dosis hängt vom speziellen verwendeten Statin ab; jedoch werden im allgemeinen zunächst 80 mg verwendet) und Placebo oder die Verbindung III (200 mg) und ein Statin (80 mg). Einem Fachmann ist klar, dass die Form der freien Base oder andere Salzformen der Verbindung III oder die Form der freien Base oder andere Salzformen des Statins in dieser Erfindung verwendet werden können. Die Berechnung der Dosierungsmenge für diese anderen Formen des Statins und der Verbindung III wird ohne weiteres durch Bilden eines einfachen Verhältnisses bezüglich der Molekulargewichte der beteiligten Spezies durchgeführt. Die Menge der Verbindung III kann, wie dies erforderlich ist, variiert werden. Im allgemeinen beginnt ein Subjekt mit der Einnahme von 200 mg, und die Menge wird auf nur 50 mg gemäß der Bestimmung durch den klinischen Arzt heruntertitriert. Die Menge des Statins wird in ähnlicher Weise ausgehend von 80 mg heruntertitriert, wenn vom Arzt bestimmt wurde, dass dies im besten Interesse des Subjekts liegt. Die Subjekte werden über einen Zeitraum von 1 bis 3 Jahren überwacht, wobei allgemein 3 Jahre bevorzugt sind. Ein B-Modus-Carotis-Ultraschalltest der Carotisarterienatherosklerose und -compliance werden in regelmäßigen Abständen während der Untersuchung durchgeführt.
Im allgemeinen sind Abstände von 6 Monaten günstig. Typischerweise wird dieser Test unter Verwendung einer B-Modus- Ultraschalleinrichtung durchgeführt. Jedoch kann ein Fachmann auf dem Gebiet andere Verfahren zur Durchführen dieses Tests verwenden. Eine Koronarangiographie wird am Ende des Behandlungszeitraums von 1 bis 3 Jahren durchgeführt. Die Grundlinienangiogramme und die Angiogramme nach der Behandlung und die dazwischen durchgeführten B-Madus-Ultrasonogramme der Carotisarterie werden hinsichtlich neuer Läsionen oder der Progression bestehender atherosklerotischer Läsionen bewertet. Messungen der Arterien-Compliance werden auf Änderungen gegenüber der Grundlinie und während der Bewertungszeiträume von 6 Monaten getestet.
Die Hauptaufgabe dieser Untersuchung besteht darin, zu zeigen, dass die Kombination aus einem Carboxyalkylether oder einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz und einem Statin die Progression atherosklerotischer Läsionen, die durch quantitative Koronarangiographie (QCA) ermittelt wurde, bei Subjekten mit einer klinischen Koronararterienerkrankung verringert. QCA misst die Öffnung im Lumen der gemessenen Arterien.
Der primäre Endpunkt der Untersuchung ist die Änderung des durchschnittlichen mittleren Segmentdurchmessers des Koronararterienbaums. Daher wird der Durchmesser eines Arteriensegments in verschiedenen Bereichen längs der Länge des Segments gemessen. Der durchschnittliche Durchmesser dieses Segments wird dann bestimmt. Nachdem der durchschnittliche Segmentdurchmesser vieler Segmente bestimmt wurde, wird der Mittelwert aller Segmentmittelwerte bestimmt, um den durchschnittlichen mittleren Segmentdurchmesser zu erhalten. Der mittlere Segmentdurchmesser von Subjekten, die ein Statin und die Verbindung III oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz einnehmen, nimmt langsamer ab, bleibt vollständig erhalten oder es erfolgt eine Zunahme des mittleren Segmentdurchmessers. Diese Ergebnisse bedeuten eine verlangsamte Progression von Atherosklerose, keine Änderung der Progression von Atherosklerose bzw. eine Regression von Atherosklerose.
Die zweite Aufgabe dieser Untersuchung besteht darin, dass die Kombination aus einem Carboxyalkylether oder einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz und einem Statin die Geschwindigkeit der Progression von Atherosklerose in den Carotisarterien, die durch die Steigung der über 12 getrennte Wandsegmente gemittelten Messungen der maximalen Intima-Media-Dicke (mittlerer Maximalwert) als Funktion der Zeit ermittelt wurde, stärker verringert, als dies die Verbindung III oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz oder ein Statin allein tun. Die Intima-Media-Dicke von Subjekten, die ein Statin und die Verbindung III oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben einnehmen, nimmt langsamer zu, hört auf zuzunehmen oder nimmt ab. Diese Ergebnisse bedeuten eine verlangsamte Progression von Atherosklerose, eine gestoppte Progression von Atherosklerose bzw. eine Regression von Atherosklerose. Ferner können diese Ergebnisse zur Erleichterung von Dosierungsbestimmungen verwendet werden.
Die Verwendbarkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als medizinische Mittel bei der Behandlung von Angina pectoris bei Säugern (beispielsweise Menschen) wird durch die Aktivität der Verbindungen dieser Erfindung bei herkömmlichen Tests und das im folgenden beschriebene klinische Protokoll belegt.
BEISPIEL 4
Wirkung einer Verbindung der Formel III und eines Statins allein und in Kombination bei der Behandlung von Angina
Diese Untersuchung ist eine randomisierte, mit parallelen Zweigen durchgeführte Doppelblinduntersuchung, um die Wirksamkeit von Verbindung III oder einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz derselben und eines Statins, die in Kombination gegeben werden, bei der Behandlung von symptomatischer Angina zu zeigen.
Eingangskriterien: Die Subjekte sind Männer oder Frauen eines Alters von 18 bis 80 Jahren mit der Krankengeschichte von typischen Brustschmerzen in Verbindung mit einem der folgenden objektiven Beweisanzeichen für Herzischämie: (1) Stresstestsegmenterhöhung von etwa 1 mm oder mehr aus dem EKG; (2) positiver Ergometerbelastungstest; (3) neue Wandbewegungsanomalität bei Ultraschall; oder (4) Koronarangiogramm mit einer signifikanten qualifizierenden Stenose. Im allgemeinen wird eine Stenose von etwa 30% bis 50% als signifikant betrachtet.
Jedes Subjekt wird etwa 10 bis 32 Wochen bewertet. Mindestens 10 Wochen sind im allgemeinen zur Durchführung der Untersuchung erforderlich. Genügend Subjekte werden bei dieser Sichtung verwendet, um sicherzustellen, dass etwa 200 bis 800 Subjekte und vorzugsweise etwa 400 Subjekte zur Durchführung der Untersuchung bewertet werden. Die Subjekte werden hinsichtlich der Compliance mit den im vorhergehenden angegebenen Eingangskriterien während einer 4-wöchigen Einlaufphase gesichtet. Nach dem Erfüllen der Sichtungskriterien wird bei den Subjekten ihre derzeitige Anti-Angina-Medikation ausgewaschen und sie werden mit langwirkendem Nitrat, wie Nitroglycerin, Isosorbid-5-mononitrat oder Isosorbid-dinitrat, stabilisiert. Der Ausdruck "ausgewaschen" bedeutet, wenn er im Zusammenhang mit dieser Sichtung verwendet wird, das Abziehen der derzeitigen Anti-Angina-Medikation derart, dass im wesentlichen die gesamte Medikation aus dem Körper des Subjekts entfernt wird. Ein Zeitraum von 8 Wochen wird vorzugsweise sowohl für den Auswaschzeitraum als auch das Einstellen des Subjekts auf stabile Dosen des Nitrats zugestanden. Personen, die pro Woche einen oder zwei Anginaanfälle haben, während sie auf stabilen Dosen von langwirkendem Nitrat sind, dürfen allgemein die Auswaschphase weglassen. Nachdem die Subjekte auf Nitraten stabilisiert sind, treten die Subjekte in die Randomisierungsphase ein, vorausgesetzt, die Subjekte haben weiterhin einen oder zwei Anginaanfälle pro Woche. In der Randomisierungsphase werden die Subjekte randomisiert einem der vier im folgenden angegebenen Untersuchungszweige zugeteilt. Nach der Durchführung der Auswaschphase werden an den Subjekten in Compliance mit den Eingangskriterien ein 24-stündiges ambulantes Elektrokardiogramm (EKG), wie Holter-Monitoring, ein Trainingsbelastungstest, beispielsweise am Ergometer, und eine Bewertung der Myokardperfusion unter Verwendung von Photonenemissionstomographie(PET)-Abtastung zum Ermitteln einer Grundlinie für jedes Subjekt durchgeführt. Bei der Durchführung eines Belastungstests können die Geschwindigkeit des Ergometers und der Gradient des Ergometers durch einen Techniker gesteuert werden. Die Geschwindigkeit des Ergometers und der Gradientwinkel werden im allgemeinen während des Tests erhöht. Die Zeitabstände zwischen jeder Erhöhung der Geschwindigkeit und des Gradienten werden im allgemeinen unter Verwendung eines modifizierten Bruce-Protokolls bestimmt.
Nach der Durchführung der Grundlinienuntersuchungen wird mit den Subjekten einer der folgenden vier Zweige der Untersuchung begonnen: (1) Placebo; (2) ein Statin (etwa 2,5 mg bis etwa 160 mg); (3) Verbindung III (etwa 25 mg bis etwa 200 mg); oder (4) eine Kombination aus den obigen Dosen von Verbindung III und einem Statin zusammen. Die Subjekte werden dann 2 bis 24 Wochen überwacht. Einem Fachmann ist klar, dass die Form der freien Base oder andere Salzformen der Verbindung III oder die Form der freien Base oder andere Salzformen des Statins in dieser Erfindung verwendet werden können. Die Berechnung der Dosierungsmenge für diese anderen Formen des Statins und der Verbindung III wird ohne weiteres durch Durchführen eines einfachen Verhältnisses bezüglich der Molekulargewichte der beteiligten Spezies durchgeführt.
Nach dem Ende des Überwachungszeitraums werden an den Subjekten die folgenden Untersuchungen durchgeführt: (1) 24-stündiges ambulantes EKG, wie Holter-Monitoring; (2) Trainingsbelastungstest (beispielsweise Ergometer unter Verwendung des modifizierten Bruce-Protokolls); und (3) Bewertung der Myokardperfusion unter Verwendung von PET-Abtastung. Die Patienten führen Tagebuch über schmerzende ischämische Ereignisse und die Nitroglycerinaufnahme. Es ist allgemein günstig, eine genaue Aufzeichnung über die Zahl der Anginaattacken, die der Patient während der Testdauer erlitt, zu haben. Da ein Patient allgemein Nitroglycerin zur Erleichterung des Schmerzes eines Anginaanfalls einnimmt, ergibt die Anzahl der Male, die der Patient Nitroglycerin verabreicht, eine ziemlich genaue Aufzeichnung über die Zahl der Anginaanfälle.
Um die Wirksamkeit und Dosierung der Arzneimittelkombination dieser Erfindung zu demonstrieren, bewertet die den Test durchführende Person das Subjekt unter Verwendung der beschriebenen Tests. Eine erfolgreiche Behandlung ergibt weniger Fälle ischämischer Ereignisse, die durch EKG erfasst werden, ermöglicht dem Subjekt ein längeres Training oder ein Training mit höherem Intensitätsgrad auf dem Ergometer oder ein Training ohne Schmerzen auf dem Ergometer oder ergibt eine bessere Perfusion oder weniger Perfusionsdefekte bei PET.
Die Verwendbarkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfin dung als medizinische Mittel bei der Behandlung von Hypertonie und Hyperlipidämie bei Säugern (beispielsweise Menschen), die an einer Kombination von Hypertonie und Hyperlipidämie leiden, wird durch die Aktivität der Verbindungen dieser Erfindung bei herkömmlichen Tests und dem im folgenden beschriebenen klinischen Protokoll belegt.
BEISPIEL 5
Wirkungen von einem Carboxyalkylether und einem Statin allein und in Kombination bei der Behandlung von Subjekten mit sowohl Hypertonie als auch Hyperlipidämie
Diese Untersuchung ist eine randomisierte, mit parallelen Zweigen durchgeführte Doppelblinduntersuchung, um die Wirksamkeit von einem in Kombination gegebenen Carboxyalkylether oder einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz desselben und einem Statin bei der Bekämpfung von sowohl Hypertonie als auch Hyperlipidämie bei Subjekten, die eine leichte, mäßige oder schwere Hypertonie und Hyperlipidämie aufweisen, zu zeigen.
Jedes Subjekt wird 10 bis 20 Wochen und vorzugsweise 14 Wochen bewertet. Genügend Subjekte werden bei dieser Sichtung verwendet, um sicherzustellen, dass etwa 400 bis 800 Subjekte zur Durchführung der Untersuchung bewertet werden.
Eingangskriterien: Die Subjekte sind männliche oder weibliche Erwachsene mit einem Alter zwischen 18 und 80 Jahren, die sowohl Hyperlipidämie als auch Hypertonie aufweisen. Das Vorhandensein von Hyperlipidämie wird durch Bewertung der LDL-Cholesterinspiegel des Subjekts im Hinblick auf bestimmte positive Risikofaktoren belegt. Wenn das Subjekt keine koronare Herzerkrankung (CHD) aufweist und weniger als zwei positive Risikofaktoren besitz, wird das Subjekt als Hyperlipidämie aufweisend betrachtet, was eine Arznei mitteltherapie erfordert, wenn der LDL-Wert des Subjekts ≥ 190 mg/dl beträgt. Wenn das Subjekt keine CHD aufweist und zwei oder mehr positive Risikofaktoren besitzt, wird das Subjekt als Hyperlipidämie aufweisend betrachtet, was eine Arzneimitteltherapie erfordert, wenn der LDL-Wert des Subjekts ≥ 160 mg/dl beträgt. Wenn das Subjekt CHD aufweist, wird das Subjekt als Hyperlipidämie aufweisend betrachtet, wenn der LDL-Wert des Subjekts ≥ 130 mg/dl beträgt.
Positive Risikofaktoren umfassen: (1) Mann über 45, (2) Frau über 55, wobei die Frau keine Hormonersatztherapie (HRT) erfährt, (3) Familiengeschichte einer vorzeitigen kardiovaskulären Erkrankung, (4) das Subjekt ist derzeit Raucher, (5) das Subjekt hat Diabetes, (6) ein HDL-Wert von weniger als 45 mg/dl, und (7) das Subjekt hat Hypertonie. Ein HDL-Wert von ≥ 60 mg/dl wird als negativer Risikofaktor betrachtet und gleicht einen der oben genannten positiven Risikofaktoren aus.
Das Vorhandensein von Hypertonie wird durch einen diastolischen Blutdruck (BP) im Sitzen von > 90 mm Hg oder einen systolischen BP im Sitzen von > 140 mm Hg belegt. Alle Blutdruckwerte werden im allgemeinen als der Mittelwert von drei Messungen, die im Abstand von 5 min gemacht wurden, bestimmt.
Die Subjekte werden auf Compliance mit den oben angegebenen Eingangskriterien gesichtet. Nachdem alle Sichtungskriterien erfüllt sind, wird bei den Subjekten ihre derzeitige blutdrucksenkende und lipidsenkende Medikation ausgewaschen und sie werden auf die NCEP-ATP-II-Stufe-1-Diät gesetzt. Die NCEP-ATP-II(Erwachsenenbehandlungspanel, 2. Revision)-Stufe-1-Diät gibt die Menge an gesättigtem und ungesättigtem Fett an, die als Teil der Gesamtkalorienaufnahme aufgenommen werden kann. Der Ausdruck "ausgewaschen" bedeutet, wenn er im Zusammenhang mit dieser Sichtung verwendet wird, das Abziehen der derzeitigen blutdrucksenkenden und lipidsenkenden Medikation derart, dass im wesentlichen die gesamte Medikation aus dem Körper des Subjekts entfernt wird. Neu diagnostizierte Subjekte bleiben im allgemeinen bis zum Beginn des Tests unbehandelt. Diese Subjekte werden ebenfalls auf die NCEP-Stufe-1-Diät gesetzt. Nach dem 4-wöchigen Auswasch- und Diätstabilisierungszeitraum werden an den Subjekten die folgenden Grundlinienuntersuchungen durchgeführt: (1) Blutdruck und (2) Fastenlipidbestimmung. Die Fastenlipidbestimmung bestimmt die Grundlinienlipidspiegel im Fastenzustand eines Subjekts. Allgemein nimmt das Subjekt 12 h keine Nahrung auf, wonach dann die Lipidspiegel gemessen werden.
Nach der Durchführung der Grundlinienuntersuchungen beginnen die Subjekte mit einem der folgenden: (1) eine feste Dosis einer Verbindung III, allgemein etwa 25 bis 200 mg; (2) einer festen Dosis eines Statins, allgemein etwa 2,5 mg bis etwa 160 mg; oder (3) eine Kombination der obigen Dosen der Verbindung III und eines Statins zusammen. Einem Fachmann ist klar, dass die Form der freien Base oder andere Salzformen der Verbindung III oder die Form der freien Base oder andere Salzformen des Statins in dieser Erfindung verwendet werden können. Die Berechnung der Dosierungsmenge für diese andere Formen des Statins und der Verbindung III wird ohne weiteres durch Durchführen eines einfachen Verhältnisses bezüglich der Molekulargewichte der beteiligten Spezies durchgeführt. Die Subjekte bleiben bei diesen Dosen während minimal 6 Wochen und allgemein nicht mehr als 8 Wochen. Die Subjekte kehren am Ende der 6 bis 8 Wochen zum Testzentrum zurück, so dass die Grundlinienbewertungen wiederholt werden können. Der Blutdruck des Subjekts am Ende der Untersuchung wird mit dem Blutdruck des Subjekts zu Beginn verglichen. Die Lipidbestimmung ermittelt das Ge samtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Triglyceride, apoB, Very-Low-Density-Lipoprotein (VLDL) und andere Komponenten des Lipidprofils des Subjekts. Verbesserungen der Werte, die nach der Behandlung erhalten wurden, in Bezug auf Werte vor der Behandlung zeigen die Verwendbarkeit der Arzneimittelkombination.
Die Verwendbarkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als medizinische Mittel bei der Behandlung eines Herzrisikos bei Säugern (beispielsweise Menschen) mit einem Risiko für ein widriges Herzereignis wird durch die Aktivität der Verbindungen dieser Erfindung in herkömmlichen Tests und dem im folgenden beschriebenen klinischen Protokoll belegt.
BEISPIEL 6
Wirkungen von einem Carboxyalkylether und einem Statin allein und in Kombination bei Subjekten mit einem Risiko für zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse
Diese Untersuchung ist eine randomisierte, in parallelen Zweigen durchgeführte Doppelblinduntersuchung zur Demonstrierung der Wirksamkeit von einem Carboxyalkylether oder einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz und einem Statin, die in Kombination gegeben werden, im Hinblick auf die Verringerung des errechneten Gesamtrisikos zukünftiger Ereignisse bei Subjekten, bei denen ein Risiko von zukünftigen kardiovaskulären Ereignissen besteht. Dieses Risiko wird unter Verwendung der Framingham Risk Equation berechnet. Ein Subjekt wird als mit dem Risiko eines zukünftigen kardiovaskulären Ereignisses behaftet betrachtet, wenn das Subjekt mehr als eine Standardabweichung über dem Mittelwert, der durch die Framingham Risk Equation berechnet wurde, liegt. Die Untersuchung wird zur Bewertung der Wirksamkeit einer festen Kombination aus einem Carboxy alkylether oder einem pharmazeutisch akzeptablen Additionssalz und einem Statin zur Bekämpfung eines kardiovaskulären Risikos durch Bekämpfen von sowohl Hypertonie als auch Hyperlipidämie bei Patienten, die sowohl leichte bis mäßige Hypertonie als auch Hyperlipidämie aufweisen, verwendet.
Jedes Subjekt wird während 10 bis 20 Wochen und vorzugsweise 14 Wochen bewertet. Genügend Subjekte werden rekrutiert, um sicherzustellen, dass etwa 400 bis 800 Subjekte zur Durchführung der Untersuchung bewertet werden.
Eingangskriterien: Von der Untersuchung umfasste Subjekte sind männliche oder weibliche Erwachsene eines Alters zwischen 18 und 80 Jahren mit einem Grundlinien-Fünfjahresrisiko, wobei dieses Risiko über dem Mittelwert für das Alter und Geschlecht dieses Subjekts liegt, was durch die Framingham Heart Study festgelegt wurde, die eine laufende prospektive Untersuchung von erwachsenen Männern und Frauen ist, die zeigt, dass bestimmte Risikofaktoren zur Vorhersage der Entwicklung einer koronaren Herzerkrankung verwendet werden können. Das Alter, Geschlecht, der systolische und diastolische Blutdruck, die Rauchgewohnheiten, das Vorhandensein oder die Abwesenheit von Kohlehydratintoleranz, das Vorhandensein oder die Abwesenheit von Linksherzhypertrophie, Serumcholesterin und HDL von mehr als einer Standardabweichung über der Norm für die Framingham-Population werden alle bei der Bestimmung, ob für einen Patienten ein Risiko für ein widriges Herzereignis besteht, bewertet. Die Werte für die Risikofaktoren werden in die Framingham Risk Equation eingesetzt und diese wird berechnet, um zu bestimmen, ob bei einem Subjekt ein Risiko für ein zukünftiges kardiovaskuläres Ereignis besteht.
Die Subjekte werden bezüglich der Compliance mit den oben angegebenen Eingangskriterien gesichtet. Nach dem Erfüllen aller Sichtungskriterien wird bei Patienten ihre derzeitige blutdrucksenkende und lipidsenkende Medikation und jede andere Medikation, die die Ergebnisse der Sichtung betrifft, ausgewaschen. Die Patienten werden dann, wie oben beschrieben, auf die NCEP-ATP-II-Stufe-1-Diät gesetzt. Neu diagnostizierte Subjekte bleiben allgemein bis zum Beginn des Tests unbehandelt. Diese Subjekte werden dann ebenfalls auf die NCEP-Stufe-1-Diät gesetzt. Nach dem 4-wöchigen Auswasch- und Diätstabilisierungszeitraum werden an den Subjekten die folgenden Grundlinienuntersuchungen durchgeführt: (1) Blutdruck; (2) Fasten; (3) Lipidbestimmung; (4) Glucosetoleranztest; (5) EKG; und (6) Herzultraschall. Diese Tests werden unter Verwendung von einem Fachmann bekannten Standardverfahren durchgeführt. Das EKG und Herzultraschall werden allgemein zur Ermittlung des Vorhandenseins oder der Abwesenheit von Linksherzhypertropie verwendet.
Nach der Durchführung der Grundlinienuntersuchungen beginnen die Patienten mit einem der folgenden: (1) einer festen Dosis der Verbindung III (etwa 25 bis 200 mg); (2) einer festen Dosis von Statin (etwa 2,5 mg bis etwa 160 mg); oder (3) der Kombination der obigen Dosen von Verbindung III und einem Statin. Die Patienten werden bei diesen Dosen gehalten und gebeten, nach 6 bis 8 Wochen zurückzukommen, so dass die Grundlinienbewertungen wiederholt werden können. Zu diesem Zeitpunkt werden die neuen Werte in die Framingham Risk Equation eingesetzt, um zu bestimmen, ob bei den Patienten ein niedrigeres, größeres oder unverändertes Risiko eines zukünftigen kardiovaskulären Ereignisses besteht.
Die obigen Tests, die die Wirksamkeit von Verbindung III oder pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen derselben und von Atorvastatin oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen desselben bei der Behandlung von Angina pectoris, Atherosklerose, Hypertonie und Hyperlipidämie zusammen und der Behandlung eines Herzrisikos belegen, stellen auch ein Mittel bereit, wodurch die Aktivitäten der Verbindungen dieser Erfindung untereinander und mit den Aktivitäten anderer bekannter Verbindungen verglichen werden können. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind zur Bestimmung der Dosierungshöhen bei Säugern einschließlich Menschen zur Behandlung derartiger Erkrankungen verwendbar.
Die folgenden Dosierungsmengen und sonstigen Dosierungsmengen, die an anderer Stelle in dieser Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen angegeben sind, gelten für einen durchschnittlichen Menschen mit einem Gewicht von etwa 65 kg bis etwa 70 kg. Der erfahrene Praktiker ist ohne weiteres fähig, die Dosierungsmenge, die für ein Subjekt, dessen Gewicht aus dem Bereich von 65 kg bis 70 kg fällt, auf der Basis der medizinischen Vorgeschichte des Subjekts und des Vorhandenseins von Erkrankungen, beispielsweise Diabetes, bei dem Subjekt zu bestimmen. Alle hier und in den beigefügten Ansprüchen angegebenen Dosen sind Tagesdosen.
Im allgemeinen wird gemäß dieser Erfindung der Carboxyalkylether allgemein in einer Dosierung von etwa 25 mg bis etwa 500 mg verabreicht. Vorzugsweise wird die Verbindung III in einer Dosierung von etwa 5 mg bis etwa 100 mg verabreicht. Einem Fachmann ist klar, dass die Form der freien Base oder andere Salzformen der Verbindung III in dieser Erfindung verwendet werden können. Die berechnete Dosierungsmenge für diese anderen Formen oder die Form der freien Base oder andere Salzformen der Verbindung III wird ohne weiteres durch Durchführen eines einfachen Verhältnisses bezüglich der Molekulargewichte der beteiligten Spezies durchgeführt.
Im allgemeinen werden gemäß dieser Erfindung die obigen Statine in den folgenden Dosierungsmengen verabreicht:
Simvastatin, allgemein etwa 2,5 mg bis etwa 160 mg und vorzugsweise etwa 10 mg bis etwa 40 mg;
Pravastatin, allgemein etwa 2,5 mg bis etwa 160 mg und vorzugsweise etwa 10 mg bis etwa 40 mg;
Cerivastatin, allgemein etwa 25 μg bis etwa 5 mg und vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 3,2 mg;
Fluvastatin, allgemein etwa 2,5 mg bis etwa 160 mg und vorzugsweise etwa 20 mg bis etwa 80 mg;
Lovastatin, allgemein etwa 2,5 mg bis etwa 160 mg und vorzugsweise etwa 10 mg bis etwa 8 mg; und
Atorvastatin, allgemein etwa 2,5 mg bis etwa 160 mg und vorzugsweise etwa 10 mg bis etwa 80 mg.
Einem Fachmann ist klar, dass die Form der freien Base oder andere Salzformen der obigen Statine in dieser Erfindung verwendet werden können. Die Berechnung der Dosierungsmenge für diese anderen Formen oder die Form der freien Base oder andere Salzformen der Statine wird ohne weiteres durch Durchführen eines einfachen Verhältnisses bezüglich der Molekulargewichte der beteiligten Spezies durchgeführt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden allgemein in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die mindestens eine der Verbindungen dieser Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel umfasst, verabreicht. Daher können die Verbindungen dieser Erfindung entweder individuell oder zusammen in jeder herkömmlichen oralen, parenteralen oder transdermalen Dosierungsform verabreicht werden.
Zur oralen Verabreichung kann eine pharmazeutische Zusammensetzung die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern und dgl. erhalten. Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat enthalten, werden zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke und bestimmte komplexe Silicate, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummmi, verwendet. Ferner sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, Talkum, häufig für Tablettierungszwecke sehr günstig. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs werden auch als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang umfassen auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden, können die Verbindungen dieser Erfindung mit verschiedenen Süßungsmitteln, Aromatisierungsmitteln, Farbmitteln, Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln sowie Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen derselben kombiniert werden.
Die Kombinationen dieser Erfindung können auch in einer Formulierung mit gesteuerter Freisetzung, beispielsweise eine Formulierung mit langsamer Freisetzung oder schneller Freisetzung, verabreicht werden. Derartige Formulierungen der Kombination dieser Erfindung mit gesteuerter Freisetzung können unter Verwendung von einem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Das Verfahren der Verabreichung wird durch den behandelnden Arzt oder eine andere Person mit Erfahrung auf diesem Gebiet nach einer Bewertung des Zustands und den Bedürfnissen des Subjekts bestimmt. Die allgemein bevorzugte Formulierung von Atorvastatin-Calcium ist Lipitor^®, das in US-Patent 5 686 104 beschrieben ist.
Für Zwecke einer parenteralen Verabreichung können Lösungen in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol sowie sterile wässrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Salze verwendet werden. Derartige wässrige Lösungen können, falls nötig, in geeigneter Weise gepuffert werden und das flüssige Verdünnungsmittel kann zunächst mit ausreichend Kochsalzlösung oder Glucose isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für Zwecke einer intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Injektion besonders geeignet. In diesem Zusammenhang sind die verwendeten sterilen wässrigen Medien alle durch einem Fachmann bekannte Standardverfahren ohne weiteres erhältlich.
Verfahren zur Herstellung verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzungen mit einer bestimmten Menge eines Wirkstoffs sind einem Fachmann bekannt oder im Lichte dieser Offenbarung offenkundig. Für Beispiele siehe Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pennsylvania, 15. Auflage (1975).
Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können 0,1% bis 95% der Verbindung bzw. der Verbindungen dieser Erfindung, vorzugsweise 1% bis 70% enthalten. In jedem Fall enthält die zu verabreichende Zusammensetzung oder Formulierung eine Menge einer Verbindung bzw. von Verbindungen gemäß der Erfindung in einer zur Behandlung des Zustands oder der Erkrankung des behandelten Subjekts wirksamen Menge.
Da die vorliegende Erfindung die Behandlung von Erkrankungen und Zuständen mit einer Kombination von Wirkstoffen, die getrennt verabreicht werden können, betrifft, betrifft die Erfindung ferner die Kombination getrennter pharmazeutischer Zusammensetzungen in Kitform. Das Kit umfasst zwei getrennte pharmazeutische Zusammensetzungen: einen Carboxyalkylether oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz desselben und ein Statin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben. Das Kit umfasst Behältermittel zur Aufnahme der getrennten Zusammensetzungen, wie ein unterteiltes Flaschen- oder unterteiltes Folienpaket; jedoch können die getrennten Zusammensetzungen auch in einem einzigen, nicht-unterteilten Behälter enthalten sein. Typischerweise umfasst das Kit Anleitungen zur Verabreichung der getrennten Komponenten, um synergistische Ergebnisse zu erreichen. Die Kitform ist besonders vorteilhaft, wenn die getrennten Komponenten vorzugsweise in unterschiedlichen Dosierungsformen (beispielsweise oral und parenteral) verabreicht werden, in unterschiedlichen Dosierungsabständen verabreicht werden, oder wenn eine Titration der individuellen Komponenten der Kombination durch den verschreibenden Arzt gewünscht wird.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, die umfasst: a. eine Menge eines Carboxyalkylethers der Formel I:
worin n und m unabhängig voneinander ganze Zahlen von 2 bis 9 sind; R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl bedeuten und R₁ und R₂ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, und R₃ und R₄ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen carbocyclischen Ring mit 3 bis 6 Kohlenstoffen bilden können; Y₁ und Y₂ unabhängig voneinander COOH, CHO, Tetrazol und COORS, worin RS C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl ist, bedeuten; und wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen mit einer oder zwei Gruppen, die aus Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy und Phenyl ausgewählt sind, substituiert sein können, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes desselben; b. eine Menge eines Statins (HMG-CoA-Reduktaseinhibitor) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben; und c. einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Statin Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Rivastatin, Mevastatin, Fluindostatin, Velostatin, Fluvastatin, Dalvastatin, Dihydrocompactin, Compactin, Cerivastatin oder Lovastatin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Statin Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Mevastatin, Lovastatin, Cerivastatin oder pharmazeutisch akzeptable Salze derselben ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Carboxyalkylether oder das pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalz desselben als Hydrat oder Solvat auftreten.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin n und m die gleiche ganze Zahl sind und worin R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils Alkyl bedeuten.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die Atorvastatincalcium und 6,6'-Oxybis(2,2-dimethylhexansäure) oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz desselben umfaßt.
Erste pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung mit einer zweiten pharmazeutischen Zusammensetzung zum Erreichen einer hypolipidämischen Wirkung bei einem an Hyperlipidämie leidenden Säuger, wobei die Wirkungen größer als die Summe der durch getrenntes Verabreichen der ersten und zweiten pharmazeutischen Zusammensetzung erreichten hypolipidämischen Wirkungen sind, und wobei die zweite pharmazeutische Zusammensetzung eine Menge eines Carboxyalkylethers oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes desselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel umfasst, wobei die erste pharmazeutische Zusammensetzung eine Menge eines Statins (HMG-CoA-Reduktaseinhibitor) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das Statin Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Rivastatin, Mevastatin, Fluindostatin, Velostatin, Fluvastatin, Dalvastatin, Dihydrocompactin, Compactin, Cerivastatin oder Lovastatin; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz von Simvastatin, Pravastatin, Rivastatin, Mevastatin, Fluindostatin, Velostatin, Fluvastatin, Dalvastatin, Dihydrocompactin, Compactin, Cerivastatin oder Lovastatin ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die zweite pharmazeutische Zusammensetzung 6,6'-Oxybis(2,2-dimethylhexansäure) oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz desselben umfaßt.
Erste pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung mit einer zweiten pharmazeutischen Zusammensetzung zum Erreichen einer hypolipidämischen Wirkung bei einem an Hyperlipidämie leidenden Säuger, wobei die Wirkungen größer als die Summe der durch getrenntes Verabreichen der ersten und zweiten pharmazeutischen Zusammensetzung erreichten hypolipidämischen Wirkungen sind, und wobei die zweite pharmazeutische Zusammensetzung eine Menge eines Statins (HMG-CoA-Reduktaseinhibitor) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein phar mazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel umfasst, wobei die erste pharmazeutische Zusammensetzung eine Menge einer Verbindung der Formel II
worin n und m jeweils eine aus 2, 3, 4 oder 5 ausgewählte ganze Zahl sind, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das Statin Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Rivastatin, Mevastatin, Fluindostatin, Velostatin, Fluvastatin, Dalvastatin, Dihydrocompactin, Compactin, Cerivastatin oder Lovastatin; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, die 6,6'-Oxybis(2,2-dimethylhexansäure) oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz desselben umfaßt.
Erste pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung mit einer zweiten pharmazeutischen Zusammensetzung zum Beeinflussen eines Herzrisikos bei einem Säuger mit einem Risiko, ein widriges Herzereignis zu erleiden, wobei diese Wirkung größer als die Summe der durch getrenntes Verabreichen der ersten und zweiten pharmazeutischen Zusammensetzung erreichten Herzrisikobeeinflussungswirkungen ist, und wobei die zweite pharmazeutische Zusammensetzung eine Menge eines Statins (HMG-CoR-Reduktaseinhibitor) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel umfasst, wobei die erste pharmazeutische Zusammensetzung eine Menge eines Carboxyalkylethers oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes desselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei das Statin Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Rivastatin, Mevastatin, Fluindostatin, Velostatin, Fluvastatin, Dalvastatin, Dihydrocompactin, Compactin, Cerivastatin oder Lovastatin; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz von Simvastatin, Pravastatin, Rivastatin, Mevastatin, Fluindostatin, Velostatin, Fluvastatin, Dalvastatin, Dihydrocompactin, Compactin oder Lovastatin ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 14, die 6,6'-Oxybis(2,2-dimethylhexansäure) oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz desselben umfaßt.
Kit zum Erreichen einer therapeutischen Wirkung bei einem Säuger, das umfasst: a. eine Menge eines Carboxyalkylethers oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes desselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel in einer ersten Einheitsdosierungsform; b. eine Menge eines Statins (HMG-CoA-Reduktaseinhibitor) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel in einer zweiten Einheitsdosie rungsform; und c. Behältermittel zur Aufnahme der ersten und zweiten Dosierungsform.
Kit nach Anspruch 16, wobei das Statin Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Rivastatin, Mevastatin, Fluindostatin, Velostatin, Fluvastatin, Dalvastatin, Dihydrocompactin, Compactin, Cerivastatin oder Lovastatin; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz von Simvastatin, Pravastatin, Rivastatin, Mevastatin, Fluindostatin, Velostatin, Fluvastatin, Dalvastatin, Dihydrocompactin, Compactin, Cerivastatin oder Lovastatin ist.
Kit nach Anspruch 17, das einen Carboxyalkylether der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz desselben umfaßt.
Kit nach Anspruch 18, das 6,6'-Oxybis(2,2-dimethylhexansäure) oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz desselben umfaßt.
Kit nach Anspruch 16, wobei die therapeutische Wirkung die Behandlung von Hyperlipidämie ist.
Kit nach Anspruch 16, wobei die therapeutische Wirkung die Behandlung von Angina pectoris ist.
Kit nach Anspruch 16, wobei die therapeutische Wirkung die Behandlung eines Herzrisikos ist.
Kit nach Anspruch 16, wobei die therapeutische Wirkung die Behandlung von Atherosklerose ist.
Kit nach Anspruch 23, wobei die Behandlung von Atherosklerose die Progression von atherosklerotischen Plaques verlangsamt.
Kit nach Anspruch 24, wobei die Progression von atherosklerotischen Plaques in Koronararterien verlangsamt wird.
Kit nach Anspruch 24, wobei die Progression von atherosklerotischen Plaques in Carotisarterien verlangsamt wird.
Kit nach Anspruch 24, wobei die Progression von atherosklerotischen Plaques im peripheren Arteriensystem verlangsamt wird.
Kit nach Anspruch 23, wobei die Behandlung von Atherosklerose die Regression von atherosklerotischen Plaques bewirkt.
Kit nach Anspruch 28, wobei die Regression von atherosklerotischen Plaques in Coronararterien erfolgt.