WO1995028924A1 - KOMBINATIONSPRÄPARATE MIT EINEM GEHALT AN EINEM p-OXYBENZOESÄUREDERIVAT, Z.B. LIFIBROL, UND EINEM HMG-CoA-REDUKTASE-HEMMER, Z.B. LOVASTATIN, PRAVASTATIN ODER SIMVASTATIN - Google Patents

KOMBINATIONSPRÄPARATE MIT EINEM GEHALT AN EINEM p-OXYBENZOESÄUREDERIVAT, Z.B. LIFIBROL, UND EINEM HMG-CoA-REDUKTASE-HEMMER, Z.B. LOVASTATIN, PRAVASTATIN ODER SIMVASTATIN Download PDF

Info

Publication number
WO1995028924A1
WO1995028924A1 PCT/EP1995/001566 EP9501566W WO9528924A1 WO 1995028924 A1 WO1995028924 A1 WO 1995028924A1 EP 9501566 W EP9501566 W EP 9501566W WO 9528924 A1 WO9528924 A1 WO 9528924A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hmg
reductase inhibitor
oxybenzoic acid
acid derivative
coa reductase
Prior art date
Application number
PCT/EP1995/001566
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Matthias Heil
Michael Schliack
Klaus Seibel
Original Assignee
Klinge Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Klinge Pharma Gmbh filed Critical Klinge Pharma Gmbh
Priority to AU24078/95A priority Critical patent/AU2407895A/en
Publication of WO1995028924A1 publication Critical patent/WO1995028924A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones

Definitions

  • a P-oxybenzoic acid dervate e.g. L1f1brol
  • an HMG-CoA reductase inhibitor e.g. Lovastatin, pravastatin or slmvastatin
  • the invention relates to preparations with a hypolipidemic effect and in particular to combination preparations containing a p-oxybenzoic acid derivative, such as lifibrol (4- (4'-tert-butylphenyl) -1- (4 '-carboxyphenoxy) -2-butanol), and one HMG-CoA reductase inhibitor (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitor).
  • a p-oxybenzoic acid derivative such as lifibrol (4- (4'-tert-butylphenyl) -1- (4 '-carboxyphenoxy) -2-butanol
  • HMG-CoA reductase inhibitor 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitor
  • Atherosclerosis and heart attacks are among the leading causes of death. These diseases are directly correlated with the concentrations of total cholesterol and LDL cholesterol (low density lipoprotein cholesterol) in the serum. It is therefore the aim of therapy for patients with these diseases to achieve the most effective reduction in serum LDL cholesterol.
  • LDL cholesterol low density lipoprotein cholesterol
  • a reduction in the concentration of LDL cholesterol below 100 to 120 mg / 100 ml of serum is required, as is e.g. in medical advances, vol. 111 (1993), pp. 3-4. So far, this goal has not been achieved with the application of individual substances.
  • HMG-CoA reductase inhibitors cf. RH Bradford et al., Arch. Intern. Med., Vol. 151 (1991), pp. 43-49
  • certain p-oxybenzoic acid derivatives which are known from EP-A-0 133 935. This includes in particular Lifibrol (H. Hasibeder et al., Eur. J. Clin. Pharmacol., Vol. 40 [Supp. 1] (1991), pp. 91-94).
  • the HMG-CoA reductase inhibitors inhibit cholesterol biosynthesis at an early stage of cholesterol.
  • Lifibrol The mechanism of action of Lifibrol is more complex and is not yet fully understood. An inhibition of cholesterol synthesis and cholesterol absorption has already been demonstrated (see M. Schliack et al., XI International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism; Florence, May 13-16, 1992).
  • the combined therapy with an ion exchange resin such as colestipol or cholestyramine
  • an HMG-CoA reductase inhibitor lowers the LDL cholesterol to the desired value (cf. Progress in Medicine, Vol. 111 (1993), pp. 3-4 ).
  • this therapy usually fails due to the patient's lack of compliance.
  • Substances from the class of fibrates such as bezafibrate, clofibrate, ciprofibrate and gemfibrozil, primarily reduce the Triglycerides and have only one gene, influence on serum cholesterol.
  • the combination with HMG-CoA reductase inhibitors cannot easily be used for therapy because of the serious side effects that occur (cf. DR Illingworth and S. Bacon, Circulation, Vol. 79 (1989), pp. 590-596)) .
  • the present invention is intended to provide a means for lowering the concentration of LDL cholesterol in the blood.
  • Another object is to provide a method for producing a drug with the above-mentioned properties.
  • a combination preparation containing one or more p-oxybenzoic acid derivatives of the formula given below and one or more HMG-CoA reductase inhibitors and a method for producing the preparation .
  • the essence of the invention is therefore that the administration of at least two substances with a hypolipidemic effect is made possible, at least one of the substances being selected from p-oxybenzoic acid derivatives and at least one further one from HMG-CoA reductase inhibitors.
  • a medicament is provided according to the invention which is a combination of a p-oxybenzoic acid derivative of the general formula
  • HMG-CoA reductase inhibitor 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A -Reductase inhibitor
  • R 1 preferably has the meaning -CH (CH 3 ) 2 , -C (CH 3 ) 3 , -C (CH 3 ) 2 CH 2 OH or -C (CH 3 ) 2 COOH
  • HMG-CoA reductase inhibitors are understood according to the invention to mean all substances which inhibit the enzyme HMG-CoA reductase. Without being bound by theory, it is believed that the HMG-CoA reductase inhibitors inhibit cholesterol synthesis in the liver. The reduced concentration of cholesterol in the liver then stimulates the synthesis of LDL receptors, which reduces the serum levels of LDL and VLDL (Very Low Density Lipoprotein).
  • HMGl-CoA reductase inhibitors are competitive inhibitors and non-competitive inhibitors.
  • Competitive inhibitors can e.g. are structural analogs of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA).
  • the HMG-CoA reductase inhibitor is preferably selected from lovastatin, pravastatin, simvastatin and other statins.
  • the exact dosage depends on the age, body weight and condition of the patient. In particular, it depends on the desired degree of reduction in the concentration of LDL cholesterol in the serum. Accordingly, the dosage can be set individually for a patient by the doctor.
  • the amount of lifibrol required in this therapy is about 150 mg to 600 mg per day.
  • the amount of HMG-CoA reductase inhibitor to be applied is in the lower range of the recommended dose.
  • a suitable dose is 20 to 80 mg per day, in particular about 20 to 40 mg per day and very particularly about 20 mg per day.
  • a suitable dose for simvastatin is half of the values given above.
  • the dosage in the combination for Lifibrol, the oxybenzoic acid derivative is in particular between 100 mg and 400 mg per day.
  • the recommended base dose is used for the combination partner.
  • Lifibrol and HMG-CoA reductase inhibitors all substances that inhibit the enzyme HMG-CoA reductase, such as lovastatin, simvastatin, pravastatin etc.
  • HMG-CoA reductase inhibitors all substances that inhibit the enzyme HMG-CoA reductase, such as lovastatin, simvastatin, pravastatin etc.
  • the preparations according to the invention can be administered in any manner; however, they are preferably administered orally. Administration can be in one or more divided doses per day. Both active ingredients can be combined in one preparation or administered in separate preparations. A capsule or tablet is preferred as the galenic form.
  • the active ingredients can be mixed with conventional carriers, auxiliaries and / or additives.
  • Common excipients such as lactose, sucrose, ..annit, potato or corn starch, cellulose derivatives or gelatin are suitable as pharmaceutical carriers, optionally with the addition of lubricants, such as e.g. Magnesium or calcium stearate, as well as polyethylene glycols.
  • Preferred forms of administration are push-fit capsules made of hard gelatin and closed soft gelatin capsules.
  • the pure active ingredient possibly with a small addition of lubricants, may be present in push-fit capsules.
  • processing into granules is possible, potato or corn starch, microcrystalline cellulose, cellulose derivatives, gelatin or highly disperse silicas also being used as auxiliaries.
  • a method for producing a medicament is provided according to the invention, wherein a p-oxybenzoic acid derivative of the general formula
  • R 1 H or a straight-chain or branched C ] _- C4-alkyl group, in particular -CH (CH 3 ) 2 / -C (CH 3 ) 3 , or -C (CH 3 ) 2 CH 2 OH, -C (CH 3 ) 2 -COOH.
  • n 1, 2
  • HMG-CoA reductase inhibitor 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A -Reductase inhibitors
  • R 1 the meaning is preferably -CH (CH 3 ) 2 , -C (CH 3 ) 3 , or -C (CH 3 ) 2 CH 2 OH, or -C (CH 3 ) 2 -COOH.
  • the p-oxybenzoic acid derivative is lifibrol (4- (4'-tert.-butylphenyl) -1- (4'-carboxyphenoxy) -2-butanol).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel, das eine Kombination aus einem p-Oxybenzoesäurederivat der allgemeinen Formel (I), worin R1 = H oder eine geradkettige oder verzweigte C¿1?-C4-Alkylgruppe, n = 1, 2, X = -CH(OH)-, -CO-, R?2¿ = -OH, -NHCH¿2?COOH bedeuten, oder einem physiologisch verträglichen Salz davon und einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-Hemmer) sowie übliche Trägerstoffe, Hilfsmittel und/oder Zusatzstoffe enthält. Ein derartiges Präparat weist eine hypolipidämische Wirkung auf. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des vorstehend genannten Arzneimittels.

Description

Komb1nat1onspraeparate mit einem Gehalt an einem P-Oxybenzoesaeureder1vat, z.B L1f1brol, und einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, z.B. Lovastatin, Pravastatin oder Slmvastatin
Die Erfindung betrifft Präparate mit hypolipidämischer Wirkung und insbesondere Kombinationspräparate mit einem Gehalt an einem p-Oxybenzoesäurederivat, wie Lifibrol (4- (4'- tert.-Butylphenyl) -1- (4' -carboxyphenoxy) -2-butanol) , und einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (3-Hydroxy-3-methylglutaryl- Coenzym A-Reduktase-Hemmer) .
Arteriosklerose und Herzinfarkte gehören zu den häufigsten Todesursachen. Diese Erkrankungen sind direkt mit den Konzentrationen an Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin (Low Density Lipoprotein-Cholesterin) im Serum korreliert. Daher ist es das Ziel der Therapie von Patienten mit diesen Erkrankungen, eine möglichst effektive Senkung des Serum-LDL- Cholesterins zu erreichen. Bei Patienten mit einer manifesten Arteriosklerose wird eine Reduktion der Konzentration an LDL- Cholesterin unter 100 bis 120 mg/100 ml Serum gefordert, wie es z.B. in Fortschritte der Medizin, Bd. 111 (1993), S. 3-4, dargelegt wird. Mit der Applikation von einzelnen Substanzen ist dieses Ziel bisher nicht erreichbar.
Die nach dem Stand der Technik bekannten Substanzklassen, die die bisher stärksten Senkungen der LDL-Cholesterin- Konzentration bewirken, sind die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (vgl. R.H. Bradford et al., Arch. Intern. Med. , Bd. 151 (1991), S. 43-49) sowie bestimmte p-Oxybenzoesäurederivate, die aus EP-A-0 133 935 bekannt sind. Dazu zählt insbesondere Lifibrol (H. Hasibeder et al. , Eur. J. Clin. Pharmacol. , Bd. 40 [Supp. 1] (1991), S. 91-94). Die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer hemmen die Cholesterinbiosynthese an einer frühen Vorstufe des Cholesterins. Der Wirkungsmechanismus von Lifibrol ist komplexer und zur Zeit noch nicht vollständig geklärt. Eine Hemmung der Cholesterinsynthese und der Cholesterinresorption wurde bereits nachgewiesen (vgl. M. Schliack et al., XI. International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism; Florenz, 13.-16. Mai 1992).
Werden Patienten mit Hypercholesterinämie mit HMG-CoA- Reduktase-Hemmern behandelt, erreicht man im Idealfall eine Absenkung des LDL-Cholesterins um etwa 30 %, nicht aber die geforderten niedrigen Werte, die vorstehend genannt wurden
(vgl. R.H. Bradford et al. , Arch. Intern. Med. , Bd. 151
(1991) , S. 43-49) .
Bisherige klinische Untersuchungen mit Lifibrol an Patienten mit Hypercholesterinämie zeigen, daß auch mit dieser Substanz eine Senkung der Konzentration an LDL- Cholesterin unter 100 mg/100 ml Serum nicht erreicht werden kann (P. Schwandt, 62nd EAS Congress, Jerusalem, 5.-9. September 1993) ) .
Allenfalls die kombinierte Therapie mit einem Ionenaustauscherharz (wie Colestipol oder Cholestyramin) und einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer senkt das LDL-Cholesterin auf den gewünschten Wert (vgl. Fortschritte der Medizin, Bd. 111 (1993), S. 3-4). Da aber in diesem Fall zwischen 15 und 20 g des Ionenaustauscherharzes appliziert werden müssen und diese Therapie praktisch lebenslang durchgeführt werden muß, scheitert diese Therapie meist an mangelnder Compliance des Patienten.
Substanzen aus der Klasse der Fibrate, wie Bezafibrat, Clofibrat, Ciprofibrat und Gemfibrozil, reduzieren primär die Triglyceride und haben nur einen gen ,gen Einfluß auf das Serumcholesterin. Die Kombination mit HMG-CoA-Reduktase- Hemmern kann wegen der dabei auftretenden schweren Nebenwirkungen nicht ohne weiteres zur Therapie eingesetzt werden (vgl. D.R. Illingworth und S. Bacon, Circulation, Bd. 79 (1989) , S. 590-596) ) .
Nach den vorstehenden Ausführungen besteht ein dringender Bedarf an einem hochgradig wirksamen und dennoch gut verträglichen Mittel mit hypolipidämischer Wirkung.
Eine Aufgabe der Erfindung besteht daher darin, ein neues Arzneimittel mit hypolipidämischer Wirkung bereitzustellen. Insbesondere soll mit der vorliegenden Erfindung ein Mittel zur Senkung der Konzentration an LDL-Cholesterin im Blut bereitgestellt werden.
Dabei soll ~.ngesichts der Tatsache, daß eine Hyperlipidämie : der Regel eine Langzeittherapie erfordert, besondere Aufmerksamkeit auf eine gute Verträglichkeit des Mittels gerichtet werden. Ferner soll berücksichtigt werden, daß für eine erfolgreiche Langzeittherapie die Compliance des Patienten unerläßlich ist und das Mittel daher einfach und ohne erhebliche Belastung des Patienten verabreichbar sein muß.
Eine weitere Aufgabe besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines Arzneimittels mit den vorstehend genannten Eigenschaften.
Es wurde nun festgestellt, daß die vorstehend genannten Aufgaben gelöst werden, indem ein Kombinationspräparat mit einem Gehalt an einem oder mehreren p-Oxybenzoesäurederivaten der nachstehend angegeben Formel und einem oder mehreren HMG- CoA-Reduktase-Hemmern sowie ein Verfahren zur Herstellung des Präparats bereitgestellt werden. Das Wesen der Erfindung besteht also darin, daß die Verabreichung von mindestens zwei Substanzen mit hypolipidämischer Wirkung ermöglicht wird, wobei mindestens eine der Substanzen unter p-Oxybenzoesäurederivaten und mindestens eine weitere unter HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ausgewählt ist.
Insbesondere wird erfindungsgemäß ein Arzneimittel bereitgestellt, das eine Kombination aus einem p- Oxybenzoesäurederivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000006_0001
worin
R! = -H oder eine geradkettige oder verzweigte C]_- C4-Alkylgruppe, insbesondere -01(083)2/ -C(CH3)3, oder -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)2-COOH, n = 1, 2
X = -CH(OH)-, -C0- R2 = -OH, -NHCH2COOH bedeuten, oder einem physiologisch verträglichen Salz davon und einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (3-Hydroxy-3- methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-Hemmer) sowie übliche Trägerstoffe, Hilfsmittel und/oder Zusatzstoffe enthält.
Vorzugsweise hat in der vorstehenden allgemeinen Formel R1 die Bedeutung -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH3)2CH2OH oder -C(CH3)2COOH
Insbesondere handelt es sich bei dem p- Oxybenzoesäurederivat um Lifibrol (4- (4■ -tert.-Butylphenyl) - 1- (4' -carboxyphenoxy) -2-butanol) . Unter HMG-CoA-Reduktase-Hemmern werden erfindungsgemäß alle das Enzym HMG-CoA-Reduktase hemmende Substanzen verstanden. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, nimmt man an, daß die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Cholesterinsynthese in der Leber hemmen. Die verringerte Konzentration an Cholesterin in der Leber stimuliert dann die Synthese von LDL-Rezeptoren, wodurch die Serumspiegel der LDL und VLDL (Very Low Density Lipoprotein) reduziert werden.
Beispiele für HMGl-CoA-Reduktase-Hemmer sind kompetitive Hemmer und nicht-kompetitive Hemmer. Bei kompetitiven Hemmern kann es sich z.B. um strukturelle Analoga von 3-Hydroxy-3- methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) handeln.
Erfindungsgemäß wird der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer vorzugsweise unter Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin und anderen Statinen ausgewählt.
In einer klinischen Untersuchung an Patienten mit starken Hypercholesterinämien wurde die kombinierte Verabreichung von p-Oxybenzoesäurederivaten und HMG-CoA-Reduktase-Hemmern auf die hypolipidamische Wirkung hin untersucht.
Die Auswertung der klinischen Untersuchungen mit einer kombinierten Applikation eines HMG-CoA-Reduktase-Hemmers und des Lifibrols haben gezeigt, daß bei der Behandlung von Patienten mit Hypercholesterinämie eine Senkung der Konzentration an LDL-Cholesterin unter 100 mg/100 ml erreicht werden kann. Die besondere Wirkung durch die gleichzeitig applizierten Substanzen ist sowohl im Wirkunc -chanismus des Lifibrols begründet, das die Cholesterinbiosyr-uhese und die Cholesterinresorption hemmt, als auch im Mechanismus des HMG- CoA-Reduktase-Hemmers. Die Stärke der Wirkung ist allerdings aufgrund einer reinen Addition der Wirkung der Einzelkomponenten nicht zu erwarten gewesen.
Diese überraschenderweise festgestellte synergistische Wirkung hat insofern eine besondere Bedeutung, als sie eine niedrige Dosierung der Einzelkomponenten zuläßt. Dies wiederum führt bei einer Langzeittherapie zu erheblich geringeren Nebenwirkungen. Da nur geringe Mengen an Wirkstoffen verabreicht werden müssen, wird ferner die Compliance des Patienten erhöht.
Die genaue Dosierung hängt vom Alter, Körpergewicht und Zustand des Patienten ab. Insbesondere hängt sie vom gewünschten Ausmaß der Verringerung der Konzentration an LDL- Cholesterin im Serum ab. Dementsprechend kann die Dosierung individuell für einen Patienten vom Arzt eingestellt werden.
Im allgemeinen beträgt die bei dieser Therapie erforderliche Menge des Lifibrols jedoch etwa 150 mg bis 600 mg pro Tag. Die zu applizierende Menge des HMG-CoA-Reduktase- Hemmers liegt im unteren Bereich der jeweils empfohlenen Dosis. Beispielsweise liegt für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Lovastatin und Pravastatin eine geeignete Dosis bei 20 bis 80 mg pro Tag, insbesondere bei etwa 20 bis 40 mg pro Tag und ganz besonders bei etwa 20 mg pro Tag. Für Simvastatin liegt eine geeignete Dosis bei der Hälfte der vorstehend angegebenen Werte. Die Dosierung in der Kombination liegt für Lifibrol, das Oxybenzoesäurederivat, insbesondere zwischen 100 mg bis 400 mg pro Tag. Für den Kombinationspartner wird die empfohlene Basisdosis eingesetzt.
Die kombinierte Applikation von Lifibrol und HMG-CoA- Reduktase-Hemmern (alle das Enzym HMG-CoA-Reduktase hemmende Substanzen, wie beispielsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin usw.) führt bei Arteriosklerose-gefährdeten Patienten mit Hypercholesterinämie zu der geforderten Senkung des Serum-LDL-Cholesterins unter 100 mg/100 ml.
Für die therapeutische Anwendung als hypolipidämische Arzneimittel können die erfindungsgemäßen Präparate auf beliebige Weise verabreicht werden; vorzugsweise werden sie jedoch oral verabreicht. Die Verabreichung kann in einer oder mehreren geteilten Dosen pro Tag erfolgen. Beide Wirkstoffe können in einem Präparat vereinigt oder in getrennten Präparaten verabreicht werden. Als galenische Form wird eine Kapsel oder Tablette bevorzugt.
Dazu können die Wirkstoffe mit üblichen Trägerstoffen, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen gemischt werden. Als pharmazeutische Trägerstoffe eignen sich gängige Hilfsstoffe, wie Lactose, Saccharose, ..annit, Kartoffel- oder Maisstärke, Cellulosederivate oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie z.B. Magnesium- oder Calciumstearat, sowie Polyethylenglykole.
Bevorzugte Verabreichungsformen sind Steckkapseln aus Hartgelatine sowie geschlossene Weichgelatinekapseln. In Steckkapseln kann gegebenenfalls der reine Wirkstoff, eventuell mit einem geringen Zusatz an Gleitmitteln, enthalten sein. Bei entsprechenden physikalischen Eigenschaften der Wirkstoffe ist eine Verarbeitung zu Granulaten möglich, wobei als Hilfsstoffe Kartoffel- oder Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Cellulosederivate, Gelatine oder auch hochdisperse Kieselsäuren mitverwendet werden.
Bei Konfektionierung in Weichgelatinekapseln wird der reine Wirkstoff in geeigneten Flüssigkeiten gelöst oder suspendiert, z.B. in flüssigen Polyethylenglykolen oder Pflanzenölen. Dementsprechend wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels bereitgestellt, wobei ein p- Oxybenzoesäurederivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000010_0001
worin
R1 = H oder eine geradkettige oder verzweigte C]_- C4-Alkylgruppe, insbesondere -CH(CH3)2/ -C(CH3)3, oder -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)2-COOH. n = 1, 2
X = -CH(OH)-, -C0- R2 = -OH, -NHCH2COOH bedeuten, oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und ein HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (3-Hydroxy-3- methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-Hemmer) in an sich bekannter Weise mit üblichen Trägerstoffen, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen gemischt und in die gewählte Zubereitungsform, wie eine Tablette oder Kapsel, gebracht werden.
Vorzugsweise hat in der vorstehenden allgemeinen Formel R1 die Bedeutung -CH(CH3)2, -C(CH3)3, oder -C(CH3)2CH2OH, oder -C(CH3)2-COOH.
Insbesondere handelt es sich bei dem p- Oxybenzoesäurederivat um Lifibrol (4- (4' -tert.-Butylphenyl) - 1- (4' -carboxyphenoxy) -2-butanol) .

Claims

Patentansprüche
1. Arzneimittel, enthaltend eine Kombination aus einem p- Oxybenzoesäurederivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000011_0001
worin
R1 = H oder eine geradkettige oder verzweigte Cτ_- C -Alkylgruppe, insbesondere -CH(CH ) oder -C(CH3)3, oder -C(CH3)2CH2OH, oder -C(CH3)2-COOH, n = 1, 2
X = -CH(OH)-, -C0-
R2 = -OH, -NHCH2COOH ' ^deuten, oder einem physiologisch vt. ..räglichen Salz davon und einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (3-Hydroxy-3- methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-Hemmer) sowie übliche Trägerstoffe, Hilfsmittel und/oder Zusatzstoffe.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem p- Oxybenzoesäurederivat um Lifibrol (4- (4' -tert.- Butylphenyl) -1- (4' -carboxyphenoxy) -2-butanol) handelt.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, wobei der HMG-CoA- Reduktase-Hemmer unter Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin und anderen Statinen ausgewählt ist.
4. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, wobei ein p-Oxybenzoesäurederivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000011_0002
worin
R1 = H oder eine geradkettige oder verzweigte C]_- C-j-Alkylgruppe, insbesondere -CH(CH3)2 oder -C(CH3)3, oder -C(CH3)2CH2OH, oder -C(CH3)2-COOH, n = 1, 2
X = -CH(OH)-, -CO-
R2 = -OH, -NHCH2COOH bedeuten, oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und ein HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (3-Hydroxy-3- ethylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-Hemmer) in an sich bekannter Weise mit üblichen Trägerstoffen, Hilfsmitteln und/oder Zusatzstoffen gemischt und in die gewählte Zubereitungsform, wie eine Tablette oder Kapsel, gebracht werden.
PCT/EP1995/001566 1994-04-26 1995-04-25 KOMBINATIONSPRÄPARATE MIT EINEM GEHALT AN EINEM p-OXYBENZOESÄUREDERIVAT, Z.B. LIFIBROL, UND EINEM HMG-CoA-REDUKTASE-HEMMER, Z.B. LOVASTATIN, PRAVASTATIN ODER SIMVASTATIN WO1995028924A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU24078/95A AU2407895A (en) 1994-04-26 1995-04-25 Combined preparations containing a p-oxybenzoic acid derivative such as lifibrol and an hmg-coa-reductase inhibitor such as lovastatin, pravastatin or simvastatin

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4414537A DE4414537A1 (de) 1994-04-26 1994-04-26 Kombinationspräparate mit einem Gehalt an einem p-Oxybenzoesäurederivat und einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer
DEP4414537.3 1994-04-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1995028924A1 true WO1995028924A1 (de) 1995-11-02

Family

ID=6516472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1995/001566 WO1995028924A1 (de) 1994-04-26 1995-04-25 KOMBINATIONSPRÄPARATE MIT EINEM GEHALT AN EINEM p-OXYBENZOESÄUREDERIVAT, Z.B. LIFIBROL, UND EINEM HMG-CoA-REDUKTASE-HEMMER, Z.B. LOVASTATIN, PRAVASTATIN ODER SIMVASTATIN

Country Status (5)

Country Link
AU (1) AU2407895A (de)
DE (1) DE4414537A1 (de)
EE (1) EE9400258A (de)
WO (1) WO1995028924A1 (de)
ZA (1) ZA953418B (de)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0133935A2 (de) * 1983-07-20 1985-03-13 Klinge Pharma GmbH p-Oxibenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit hypolipämischer Wirkung
EP0373507A1 (de) * 1988-12-12 1990-06-20 E.R. SQUIBB & SONS, INC. Zusammensetzung eines HMG-CoA-Reductase-Inhibitors und anderen Serumcholesterol senkenden Mitteln und Verfahren zur Senkung von Serumcholesterol durch diese Zusammensetzung
EP0475148A1 (de) * 1990-08-23 1992-03-18 E.R. SQUIBB & SONS, INC. Pravastatin allein oder in Kombination mit einem Fibronsäurederivat zur Vorbeugung des Auftretens oder zur Behandlung von Hyperlipoproteinemia Typ-III
DE4032037A1 (de) * 1990-10-09 1992-04-16 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue p-oxibenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO1992016276A1 (en) * 1991-03-13 1992-10-01 Merck & Co., Inc. PROCESS FOR PURIFICATION OF HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0133935A2 (de) * 1983-07-20 1985-03-13 Klinge Pharma GmbH p-Oxibenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln mit hypolipämischer Wirkung
EP0373507A1 (de) * 1988-12-12 1990-06-20 E.R. SQUIBB & SONS, INC. Zusammensetzung eines HMG-CoA-Reductase-Inhibitors und anderen Serumcholesterol senkenden Mitteln und Verfahren zur Senkung von Serumcholesterol durch diese Zusammensetzung
EP0475148A1 (de) * 1990-08-23 1992-03-18 E.R. SQUIBB & SONS, INC. Pravastatin allein oder in Kombination mit einem Fibronsäurederivat zur Vorbeugung des Auftretens oder zur Behandlung von Hyperlipoproteinemia Typ-III
DE4032037A1 (de) * 1990-10-09 1992-04-16 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue p-oxibenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO1992016276A1 (en) * 1991-03-13 1992-10-01 Merck & Co., Inc. PROCESS FOR PURIFICATION OF HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
B.R. KRAUSE: "Comparison of lifibrol to other lipid-regulating agents in experimental animals", PHARMACOL. RES., vol. 29, no. 4, May 1994 (1994-05-01), pages 345 - 357 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2407895A (en) 1995-11-16
EE9400258A (et) 1996-02-15
ZA953418B (en) 1996-01-11
DE4414537A1 (de) 1995-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69826683T2 (de) Therapeutische zusammensetzungen, enthaltend amlopidin und atorvastatin
DE69829097T2 (de) Cholesterinsenkende Zusammensetzung enthaltend Coenzym Q
DE60320652T2 (de) Zusammensetzung frei von ascorbicsäure enthaltend einen hemmer der cholesterinabsorption, einen hemmer der hmg-coa reduktase und ein stabilisierungsmittel
DE69629273T2 (de) Zusammensetzungen enthaltend Propionyl-L-Carnitine und Hydroxyzitronensäure oder Pantothensäure
EP0204987B1 (de) Vitamin E-haltiges Mittel zur Verbesserung der Eigenschaften des Blutes
DE69432905T2 (de) Verwendung von ketoconazol und verwandten substanzen in medikamenten für die behandlung des typ ii-diabetes
NO328797B1 (no) Anvendelse av essensielle fettsyrer inneholdende en blanding av eikosapentaensyreetylester (EPA) og docosaheksaensyreetylester (DHA) for fremstilling av et medikament nyttig ved forebyggelse av dodsfall hos en pasient som har hatt et hjerteinfarkt.
EP0282696B1 (de) Verwendung von Pyridoxin-Derivaten bei der Prophylaxe und Therapie von Hyperlipidämien und Atherosklerose
DE69828442T2 (de) Kombinationspräparate enthaltend statin und karboxyalkyläther
DE19858789A1 (de) Kombination von Cerivastatin und Fibraten
DE60313886T2 (de) Zusammensetzung von einem PPAR-alpha Agonisten und Metformin zur Behandlung von Obesitas
US4129652A (en) Method for potentiating neuroleptic drugs
EP3592390A1 (de) Mittel zur anwendung bei der behandlung von dyslipidämie
DE60122477T2 (de) Verfahren zur erhöhung der darmabsorption von fettlöslichen vitaminen bei postmenopausalen frauen und in tieren
DE602004011486T2 (de) Kombinierte verwendung von einem fibrat und von orlistat zur behandlung von obesitas
EP1196194A2 (de) KOMBINATION VON MTP-INHIBITOREN UND HMG-CoA-REDUKTASE-INHIBITOREN UND IHRE VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN
WO1995028924A1 (de) KOMBINATIONSPRÄPARATE MIT EINEM GEHALT AN EINEM p-OXYBENZOESÄUREDERIVAT, Z.B. LIFIBROL, UND EINEM HMG-CoA-REDUKTASE-HEMMER, Z.B. LOVASTATIN, PRAVASTATIN ODER SIMVASTATIN
WO2001000184A2 (de) Kombination von mtp-inhibitoren und lipidsenkern und ihre verwendung in arzneimitteln
EP1001756A1 (de) Synergistisch wirkende zusammensetzungen zur selektiven bekämpfung von tumorgewebe
DE2161588C3 (de) Mittel zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien
WO1995028919A1 (de) ARZNEIMITTEL ENTHALTEND p-OXYBENZOESÄUREDERIVAT UND FIBRAT
DE69912383T2 (de) Arzneimittel, insbesondere zur diätetischen Verwendung, das Brenztraubensäurederivate und ein Extrakt der unreifen Pomeranze enthält
DE3232031A1 (de) Pharmazeutisches mittel zum hemmen des wucherns glatter muskelzellen
EP0484581B1 (de) Verwendung von Thromboxan-A2-Antagonisten zur Verhinderung von degenerativen Vorgängen im penilen Gewebe
DE60124400T2 (de) Verwendung eines betablockers zur behandlung von atherosklerose

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA CN JP KR MX SI US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA