DE3232031A1 - Pharmazeutisches mittel zum hemmen des wucherns glatter muskelzellen - Google Patents
Pharmazeutisches mittel zum hemmen des wucherns glatter muskelzellenInfo
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Description
Patentanwälte "..··. -"'..". Dipl.-Ing. Ralf M. Kern
'' * : , >' DipL-Ing. Dipl.-Wirtach.-Ing. Dr. Eugen Popp
." : .... -'.·.. Dipl.-Phye. Wolf E. Sajda
" * * * " " DipL-Ing. Dipl.-Wlrtsch.-Ing. Dr. Tarn v.Bülow
14 DipL-Ing. Erich Bolte
Widenmayerstraße 48, D-8000 München
Postfach 860624, D-8000 München 8β
Pharmazeutisches ° L ° L u ° '
-Ve-r^ahren-HHä Mittel zum Hemmen des Wucherns glatter
Für den Prozeß der Atherogenese schließt die am weitesten verbreitete Annahme (Ross, et al, New England Journal of Medicine,
29£, 369-377 und 420-425, 1976; und Friedman, et al,
Prog. Hemostasis and Thrombosis, 4, 249-278, 1978) hämodynaraische,
immunologische oder metabolische Verletzungen der endothelialen Auskleidung eines Blutgefäßes ein, wodurch die
darunter liegende glatte Muskelschicht gegenüber den Blutelementen
freigelegt wird. Gemäß dieser Annahme bleiben zirkulierende Thrombozyten an der beschädigten Blutgefäßwand
haften und setzen ihren Körnchengehalt frei. Dies Geschehnis
scheint lebenswichtig für die Auslösung der nächsten Stufe im atherogenen Prozeß zu sein, bei dem es sich um das Wandern
glatter Muskelzellen aus der medialen Schicht des Blutgefäßes, wo sie sich normalerweise befinden, in die arterielle Intima
(die innerste Schicht des Gefäßes) handelt sowie um deren anschließendes Wuchern. Diese der Intima zugehörigen glatten Muskelzellen
synthetisieren extrazelluläres Matrixmaterial und
saugen Lipid auf, um die Schaumzellen zu bilden, die in atherosklerotischen Blutgefäßen zu sehen sind. Durch dieses
üppige Wachstum der glatten Muskel zellen wird zusammen mit dem angehäuften Matrixmaterial und Lipid das Blutgefäßlumen verengt,
wodurch der Blutstrom eingeengt wird und eine größere Gefahr besteht, daß Blut klumpt und das betroffene Gefäß verstopft.
Die bisher angewandten Taktiken zur Prophylaxe und Behandlung von Atherogenese waren darauf gerichtet, die Eisikofaktoren
für die Krankheit zu verringern, z.B. im Fall von Hypertension den Blutdruck zu senken, Diabetes zu behandeln
und bei zu hohem Cholesteringehalt den erhöhten Cholerestinspiegel zu senken.
Da die lokale Anhäufung glatter Muskelzellen innerhalb der
arteriellen Intima der zentrale Punkt für die Entwicklung atherosklerotischer Läsionen ist, besteht eine äußerst wichtige
Strategie zur Prophylaxe und Behandlung von Arteriosklerose in der Unterdrückung des Wucherns glatter Muskelzellen.
Blutplättchen sind die wahrscheinlichen Träger des Vermittlers
einer Wucherung des glatten Muskels. Nach einer Beschädigung der endothelialen Auskleidung eines Blutgefäßes bedecken
Thrombozyten den nackten Bereich und setzen dabei ihren Körn- chengehalt
frei, der in die Zirkulation und in die Gefäßwand gelangt. Serotonin, Calcium, Adenosintriphosphat und Adenosindiphosphat
werden aus den dichten Körpern der Thrombozyten freigesetzt. Alpha-Körnchen der Thrombozyten setzen Beta-Thromboglobulin,
Blutplätt chenfaktor IV, Blutplättchenfibrinogen
und einen von Bluttplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktor pdgf frei. Obwohl die Punktionen dieser verschiedenen Stoffe nicht
genau bekannt sind, scheint es als wären sie wichtig für die Hämostase und/oder Reparatur des beschädigten Gefäßes. Der von
Blutplättchen abgeleitete Wachstumsfaktor ist von anderen als ein Mitogen für glatte Muskelzellen nachgewiesen worden. Die
Natur dieses von Thrombozyten abgeleiteten Wachstumsfaktors pdgf hat es nicht erlaubt, die Rolle zu klären, die dies Molekül
bei der Stimulierung von Wucherungen des glatten Muskels in vivo spielt.
Bis zur vorliegenden Erfindung ist auch nicht bekannt gewesen oder gezeigt worden, daß Thrombozytenserotonin eine Rolle
spielt beim Stimulieren des Wucherns der glatten Muskelzelle. Nun hat sich aber gezeigt, daß Serotonin in Zellkulturen das
Wuchern des glatten Muskels stark fördert und bei der Vermittlung des Wucherns des glatten Muskels nach einer Gefäßverletzung
in vivo wichtig ist.
Aufgabe der Erfindung ist es, das biologische Signal für das Wuchern des glatten Muskels in der Intima des Blutgefäßes so
zu steuern, daß der Zustand der Arteriosklerose unter Kontrolle
steht. Besonders anwendbar ist das, wenn das Risiko der Arterioskleroseentwicklung bedeutend erhöht ist, weil z.B.
Bluthochdruck, Arteriosklerose, Gefäßchirurgie und eine damit einhergehende beschleunigte Wucherung des glatten Muskels und
die Gefahr eines Gefäßverschlusses oder Diabetes vorliegt.
Hierzu sieht die Erfindung vor, Wirkstoffe entweder allein oder in Kombination zu benutzen, um die Aktivität von Serotonin
zur Förderung des Wucherwachstums von glatten Muskelzellen innerhalb
von Blutgefäßen zu unterbinden, die Progression einer aus solchen Wucherungen glatter Muskel zellen entstandenen
Arteriosklerose zu begrenzen und umzukehren und die Entwicklung der Krankheit zu verhindern, wenn ein großes Risiko zur Entwicklung
des genannten Zustandes besteht. Insbesondere schafft die Erfindung ein Verfahren sowie Arzneimittel, die für die
Behandlung von Arteriosklerose und für die Begrenzung der Progression einer Arteriosklerose geeignet sind, die das Resultat
einer Gefäßwucherung von glatten Muskelzellen sind. Insbesondere wird mit der Erfindung ein Verfahren geschaffen, welches
das Wuchern glatter Muskelzellen im beschädigten Blutgefäß
eines Säugetiers unterbindet, und es werden pharmazeutische
Mittel oder Arzneimittel zur Anwendung bei diesem Verfahren geboten. Dazu gehört die Gabe eines Serotonin regulierenden
Agens in einer das Wuchern des glatten Muskels wirksam unterbindenden
Menge an das Säugetier. Mit dem Ausdruck "Agens bzw. Wirkstoff" soll sowohl ein einzelner Wirkstoff als auch eine
Kombination derselben bezeichnet werden.
Um das Signal für das Wuchern der glatten Muskel zelle zu störeny
können verschiedene Verfahren und Mittel angewandt werden, mit denen die biologische Aktivität des von Thrombozyten freigesetzten
Serotonins innerhalb der Blutgefäße reduziert wird. Als Methode zum Verringern des Serotonins in den Blutgefäßen
kann, allein oder in Kombination, folgendes angewandt werden: Eine tryptophanarme Diät, durch die die Menge der zur Umwandlung
in Serotonin zur Verfügung stehenden Serotoninvorstufe verringert wird, oder die orale, parenterale oder sonstige
Gabe eines Wirkstoffs oder von Wirkstoffen, durch die eine beliebige
Serotoninvorstufe oder Serotonin selbst im Blut gestört,
blockiert, unterbunden oder verringert wird. Die Diät und/oder der Antiserotoninwirkstoff bzw. die -wirkstoffe können
zusammen mit anderen bekannten Arzneimitteln oder Behandlungen für arteriosklerotische Zustände angewandt werden. Im allgemeinen
gehören zu den relevanten Kategorien der Serotoninantagonisten, gleichgültig ob diese allein oder zusammen mit
Antithrombozyten-Arzneimitteln,Wirkstoffen zur Bekämpfung zu hohen Blutdrucks, Verfahren zur Lipidabsenkung oder anderen
medizinischen Behandlungen oder Arzneimitteln angevmdt werden,de
Mittel, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein: Serotonin-Rezept
or blocke rj Serotonin-Speicherblocker; Serotonin-Aufnahmeblocker;
und Wirkstoffe oder Diäten, die die Synthese von Serotonin oder die Verfügbarkeit der Vorstufe desselben, nämlich
Tryptophan unterbinden.
Die Aktivität von Serotonin im Blut kann, wie oben erwähnt, durch eine künstliche Diät abgeschwächt werden, die ausgesprochen
arm ist an der essentiellen Aminosäure Tryptophan, oder bei der diese für die Synthese von Serotonin nötige Aminosäure
völlig fehlt. Das läßt sich erreichen bei Anwendung einer Diät auf Maisbasis, die arm an Tryptophan ist, oder durch
die Gabe eines künstlichen Aminosäuregemisches, aus dem Tryptophan entfernt ist. Wegen der unerwünschten Nebenwirkungen, die
sich beim Fehlen einer essentiellen Aminosäure einstellen, wird erfindungsgemäß die Verwendung von Antiserotoninwirkstoff
en bevorzugt.
Eine erste Gruppe geeigneter Wirkstoffe zum Hemmen der Zellwucherungen
des glatten Muskels sind diejenigen Wirkstoffe, die das Umwandeln von Tryptophan in Serotonin stören, insbesondere
Tryptophanhydroxylase-Hemmer (z.B. p-Chlorphenylalanin)
und aromatische Aminosäuredecarboxylase-Hemmer (z.B. Carbidopa). Serotonin wird in den enterochromaffinen Zellen
des Darms und im Zentralnervensystem synthetisiert und über ein spezielles Aufnahmesystern in das Blutplättchen aufgenommen
und in Bluttplättchenorganellen gespeichert, die als dichte Körper bekannt sind. Das erste und am meisten spezifische
Enzym auf diesem Weg ist die Tryptophanhydroxylase. Dies Enzym ist bei der Serotoninsynthese der die Geschwindigkeit
begrenzende Stoff, so daß eine Blockierung der Aktivität dieses Enzyms die Menge des erzeugten Serotonins herabsetzt.
Mit Tryptophanhydroxylase-Hemmern, wie p-Chlorphenylalanin
wird also die Menge des zum Einwirken auf die Blutgefäßwand zur Verfügung stehenden Serotonins verringert, so daß
diese Mittel zur Behandlung von Atherosklerose nützlich sind. Das zweite, an der Synthese von Serotonin beteiligte Enzym
ist 5-Hydroxytryptophandecarboxylase. Wirkstoffe, die die Aktivität
dieses Enzyms selektiv blockieren, schmälern auch die Serotoninerzeugung und sind folglich für die Behandlung von
Atherosklerose geeignet. Carbidopa ist ein Beispiel für einen Prototypen eines Arzneimittels der genannten Art, wie oben erwähnt.
Eine zweite Gruppe geeigneter Antiserotoninwirkstoffe sind
Serotonin-Aufnahmeblocker, z.B. Fluoxetin oder Amitriptylin, die die Aufnahme von Serotonin durch Thrombozyten verhindern.
Blutplättchenserotonin wird nach der Synthese in enterochromaffinen Zellen des Darms ins Blut abgegeben, wo es durch ein
spezielles Transportsystem rasch in die Blutplättchen transportiert
oder durch das überall vorhandene Enzym Monoaminoxidase degradiert wird. Eine Unterbindung des Transportsystems
des Bluttplättchenserotonins führt also zu einer funktioneilen Entleerung der Speicher an Blutplättchenserotonin. Folglich
steht weniger Serotonin zur Verfugung, welches auf die Blutgefäßwand
einwirken könnte. Bestehende Serotonin-Aufnahmeblocker, wie Amitriptylin (Elavil) oder Fluoxetin eignen sich
deshalb als Wirkstoffe zur Prophylaxe und Behandlung von Arteriosklerose.
Wirkstoffe, die die Serotoninanlagerung stören, können auch
benutzt werden, um Blutplättchenserotoninspeicher in den dichten Körpern zu entleeren. Die Serotoninanlagerung wird gestört
durch Tetrabenazin und Arzneimittel der Rauwolfia-Alkaloidklasse,
wie Reserpin (Serpasil, Raurine, Reserpoid, usw.), durch die ein Blutplättchen wirksam von seinem Serotoningehalt
befreit wird. Es hat sich gezeigt, daß Reserpin zusammen mit dem Serotoninrezeptorblocker Methiothepin das Wuchern des
glatten Muskels nach experimenteller Gefäßverletzung deutlich reduzieren
kann.
Serotoninrezeptorblocker, wie Methiothepin, Metergolin,
Methysergid, Cyproheptadin und insbesondere Pizotylin (^-CL-methyl-^-piperidyliden} -9,10-dihydro-4H-benzo[4-,Ü
cyclohepta[l,2-b]]thiophen) sind die bevorzugte Gruppe zur spezifischen
Störung und Hemmung der Wucherungen fördernden Wirkung des Serotonins auf glatte Muskelzellen. Serotoninrezeptorblocker
sind das am meisten spezifische und wirksamste Mittel, um die Fähigkeit des vom Thrombozyten freigesetzten Serotonins
zum Stimulieren der Zellwucherungen glatter Muskelzellen zu begrenzen.
Freigesetztes Serotonin wirkt auf spezifische Rezeptoren an der Zelloberfläche glatter Muskelzellen, und dieses
Zusammenspiel kann durch Serotoninantagonisten blockiert werden, beispielsweise die obengenannten, aber auch durch
Butyrophenone, wie Spiroperidol und Haioperidol und andere
Mittel, wie Cinanserin und Mianserin. Pizotylin und Methiothepin haben eine bemerkenswerte Wirksamkeit beim Verhindern'
von Wucherungen glatter Muskelzellen nach experimenteller Gefäßverletzung
gezeigt.
Zusätzlich zu den obengenannten Kategorien von Serotoninantagonisten
wird durch Wirkstoffe, die als Hemmer der Thrombozytenaktivierung wirken, eine Aggregation und Adhäsion von Thrombozyten
an beschädigten Blutgefäßwänden verringert und damit gleichfalls die Serotoninfreigabe abgeschwächt. Beispiele für
-y-
in dieser Weise agierende Wirkstoffe sind: 1.) Wirkstoffe, die die zyklische AMP der Thrombozyten steigern, sei es durch
Verstärkung ihrer Synthese, z.B. Prostacyclin oder Prostaglandin E, und deren Analoga, sei es durch Verringerung ihres
Zerfalls, z.B. die Phosphodiesterase-Hemmer, SuIfinpyrazon
oder Dipyridamol, 2.) Wirkstoffe, die die Thromboxan A«- Synthese der Thrombozyten verringern, z.B. Cyclooxygenase-Hemmer,
wie Aspirin oder Indomethacin oder Thromboxansynthetasehemraer, wie Imidazole und 3·) Wirkstoffe, die den Calciumzufluß
in die Thrombozyten blockieren, d.h. Calciumkanalblocker,
wie Verapamil. Die Anwendung von Wirkstoffen dieser Gruppe zum Unterbinden des Zusammenspiels zwischen dem Thrombozy
ten und der Gefäßwand und damit zur Verringerung von Wucherungen des glatten Muskels sind bereits bekannt. Allerdings
sind diese Wirkstoffe nützlich im Zusammenhang mit Verbindungen, die speziell darauf gerichtet sind, die Wirkung von Serotonin
zu blockieren, wie Pizotylin und Methiothepin.
Alle oben erwähnten Antiserotonintaktiken können entweder allein oder gemeinsam mit einem weiteren offenbarten Antiserotonineingriff
oder in Kombination mit Antithrombozytenarzneimitteln
oder sonstigen geeigneten medizinischen Therapien, z.B. blutdrucksenkenden Mitteln, lipidsenkenden Techniken und
dergleichen angewandt werden. Gemäß der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel geschaffen,
die mindestens zwei Serotoninantagonisten aus einer anderen Gruppe aufweisen, wie oben gesagt. Durch Verabreichen
einer Kombination von Wirkstoffen, die jeweils mit relativer Spezifizität an unterschiedlicher Stelle im Weg von der
Tryptophanaufnähme bis zur Serotoninwirkung am Rezeptor des
glatten Muskels wirken, ergibt sich eine verbesserte Möglichkeit, die Serotoninwirkung maximal zu unterbinden. Darüber
hinaus wird die relative Spezifizität des Eingriffs erhöht, und die Dosen der einzelnen Wirkstoffe können auf ein Minimum
eingeschränkt werden, um unerwünschte Nebenwirkungen zu vermeiden,
die allgemein bekannt sind. Die bevorzugte Taktik be-
steht in der Verwendung eines Serotoninrezeptorblockers allein
oder in Kombination mit einem oder mehreren Antiserotoninwirkstoffen,
ausgewählt aus Serotoninsynthesehemmern, Serotoninspeicherblockern, Serotoninaufnahmeblockern oder Blutplättchenhemmern,
insbesondere Serotoninspeicherblockern und Hemmern der Thrombozytenfunktion.
Die obengenannten speziellen pharmazeutischen Wirkstoffe sind zwar bekannt, aber sie sind nicht für die Prophylaxe oder Behandlung
von Arteriosklerose durch Unterbinden von Zellwucherungen von glatten Muskelzellen benutzt worden, und sie sind
auch nicht in Kombinationen für eine derartige Behandlung angewandt worden. Zu den weiteren, erfindungsgemäß anwendbaren
Serotoninrezeptorblockern gehören Ketanserin, Desipramin,
Imipramin, Ghlorimipramin, Protriptylen, Dibenzepin, Amitryptylin, Doxepin, Prothiaden, Pirandamin, Spirobenzofuran,
Ciclazindol, Nefopam, Deximafen, Daledalin, Amedalin, Quipazin, Trazodon,' Ziraelidin, Tofenacin, Penetazol und
Penfluram. Weitere erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen mit serotoninantagonistischer Wirkung sind: ll-Amino-1,5-methano-1,2,5,6-tetrahydrobenzocin,·
1-Methylamino-^-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthylenf
6-Cyano-l,3-dihydro-3-dimethylaminopropyl-3-(p-fluorphenyl)-isobenzofuranJ
4-Benzyll-(2-benzofurancarbonyl)-piperidid,
I1^-Äthano-4-phenylcyclohexylamin,
-x-Cp-Chlorphenyl )-2-»iethylaminomethylbenzylalkohol;
oc-(2-Kethylatninoäthyl)-2-methoxy- oder ^-Trifluormethylphenylbenzyläther
oder p-Anisyl-(l-methyl-/+-phenyl-3-pipecolinyl)-äther.
Hemmer der Serotoninsynthese, Aufnahme oder Anlagerung sollten
vorzugsweise oral und in Dosen verabreicht werden, die ausreichen, um ein Absinken des Blutplättchenserotoninspiegels
zu bewirken. Die tatsächliche und wirksame Dosis eines für diese Zwecke benutzten Arzneimittels wird durch Überwachen
des Blutplättchenserotoningehalts im wesentlichen wie von ßao et al beschrieben bestimmt (An Improved Method for the
Extraction of Endogenous Platelet Serotonin, J. Lab. Clin.
- y-
Med., ,82, Nr. 1, 129-137, 1976). Hemmer der Thrombozytenfunktion
sind schon beim Menschen angewandt worden. Die tatsächliche Dosis eines anzuwendenden Hemmers kann durch Überwachen
der Unterbindung der ex vivo Thrombozytenaggregation im wesentlichen wie von R. Friedman und E. Burns beschrieben,
bestimmt werden (Role of Platelets in the proliferative response of the Injured Artery; Prog. Hemostasis and Thrombosisf
k, 2^9-278, 1978). Serotoninrezeptorblocker sind auch bereits
beim Menschen angewandt worden, und die tatsächliche Dosis des zu verwendenden Blockers kann auch durch Überwachen der
ex vivo Thrombozytenaggregation in Abhängigkeit von Serotonin und durch Bestimmen der zum Blockieren dieser Wirkung benötigten
Menge an Serotoninrezeptorblocker festgelegt werden. Beschreibungen weiterer Verfahren zum Überwachen des Serotonins,
der Serotoninaufnahme in Blutplättchen finden sich bei Wielosz et al (Naunyn-Schniedeberg's Arch. Pharmacol. 296. 59-65,
1976)| 0. Lingjaerde (Adv. Biosci, 2k» 161-167, 1981);
Tuomisto (J. Pharm. Pharmac, 2,6, 92-100; 1971I-)j Richter, et
al (J. Pharm. Pharmac, 26_, 763-770, 197*0; und Tuomisto, et
al (Clin. Pharmacol. Ther., §2, Nr. 11, 1714-1718, 1974·).
Um die Wirksamkeit von Serotoninantagonisten als Hemmer von
Wucherungen glatter Muskel zellen nach einer GefaßVerletzung
zu zeigen (und damit ihren Einsatz als wirksames Mittel zur Linderung der Entwicklung von Atheromen vorzuführen), ist
unter anderem die folgende experimentelle Taktik angewandt worden. Die Verwendung von Serotoninantagonisten zum Unterbinden
oder Vermeiden einer arteriosklerotischen Läsion ist in vivo im wesentlichen gemäß dem Deendothelialisationsverfahren
nach Tiell et al angezeigt (Influence of the Pituitary on Arterial Intima Proliferation in the Rat, Circulation
Research, Bd. b2, Nr. 5, 644-14-9, Mai 1978). Männliche
Sprague-Dawleyratten mit einem Gewicht von 3OO-36O g erhalten
zwei Wochen lang vor Beginn der Untersuchung ein Laborfutter für Nagetiere von gleichbleibender Zusammensetzung und Wasser
ad libitum. Zwei Tage lang vor der Deendothelialisation und
während der folgenden 14 Tage bis zur Tötung erhalten die
Tiere entweder ein Placebo oder 1 - 200 mg/kg/die der Prüfverbindung.
Am Tag der Deendothelialisation wird von dem Arzneimittel 1/10 der oralen Dosis intravenös verabreicht. Die
Deendothelialisation erfolgt mittels Ballonkatheterisierung in den Aorten der anästhesierten Tiere. Die Tiere werden ab
der Dosierung täglich gewogen, und ihr Verhalten wird 3-4 Stunden nach Verabreichung der Prüfverbindung aufgezeichnet.
14 Tage nach dem Kätheterisieren wird eine Ganzkörperperfusionsfixierung
bei 37° C mit 3 $igem gepuffertem Glutaraldehyd in 0,15 M Natriumcacodylat, bei einem pH-Wert von
7,4 unter 90-100 mm hydrostatischem Druck vorgenommen. Die Aorta wird entfernt, in 10 gleiche Segmente unterteilt und
nach weiteren zwei Stunden in dem gepufferten Glutaraldehyd mit 1 ^igem Osmiumtetroxid behandelt, entwässert, mit Squer-Harz
infiltriert und gehärtet. Die Segmente werden mit Stevenal-Blau und basischem Fuchsin gefärbt und der Läsionsbereich
mit einem normalen Zeiss-Mikroskop und einem Videoplan-Bildanalysator
mit Bechnerhilfe bestimmt. Die Ergebnisse gehen aus den folgenden Beispielen hervor.
Zur Behandlung und Prophylaxe von Atherosklerose können die Hemmer der Serotoninsynthese, der Serotoninaufnahme, Anlagerung
sowie Rezeptorblocker und die Antithrombozytenwirkstoffe
oral oder parenteral als solche oder in Beimischung zu herkömmlichen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden. Bei
oraler Verabreichung können sie als Tabletten, dispersible Pulver, Kügelchen, Kapseln, oder als Sirup und Elixier gegeben
werden, während bei parenteraler Verabreichung Lösungen, z.B. eine sterile, einspritzbare, wässrige Lösung verwendbar
ist. Die für orale Anwendung vorgesehenen Verbindungen können ein oder mehrere herkömmliche Hilfsmittel, wie Süßstoffe,
Geschmackszusätze, Farbstoffe und Konservierungsmittel enthalten,
damit ein elegantes und schmackhaftes Präparat zur
Verfügung steht. Tabletten können den aktiven Bestandteil in Beimischung zu herkömmlichen pharmazeutisch akzeptablen
Trägern enthalten, wie inerten Verdünnungsmitteln, z.B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talcum,
körnchenbildenden und desintegrierenden Stoffen, z.B. Stärke und Alginsäure, Bindemitteln, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure
und Talcum. Die Tabletten können in Übereinstimmung mit bekannten Verfahren so überzogen sein, daß ihre Auflösung und
Absorption im Magendarmtrakt verzögert und damit eine Langzeitwirkung
erhalten wird. In ähnlicher Weise können Suspensionen, Sirup und Elixiere den aktiven Bestandteil gemischt mit einem
in Präparaten derartiger Verbindungen üblichen, herkömmlichen Träger enthalten, z.B. gemischt mit einem Suspensionsmittel,
wie Methylcellulose, Tragant und Natriumalginat, einem Benetzungsmittel,
wie Lecithin, Polyoxyäthy1enstearat und
Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, oder mit Konservierungsstoffen, wie Äthyl-p-hydroxybenzoat. Kapseln können den aktiven
Bestandteil allein oder gemischt mit einem inerten#festen
Verdünnungsmittel enthalten, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat
und Kaolin. Die Formulierungen der einspritzbaren Verbindungen entsprechen dem Stand der Technik. Diese pharmazeutischen
Präparate können bis zu ca. 90 % des aktiven Bestandteils in Kombination mit dem Träger oder Hilfsmittel
enthalten.
Die wirksamen Mengen des für die Behandlung von Arteriosklerose
verwendeten Serotoninantagonisten sind stark unterschiedlich,
je nach der verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung und der Schwere des zu behandelnden Zustands. Die optimale
Dosis läßt sich ohne weiteres in Übereinstimmung mit den obengenannten
Verfahren bestimmen. Die Dosis sollte so groß sein, daß die Wucherung der glatten Muskel zellen mindestens um 20 %t
vorzugsweise von 40 % bis 95 % verringert wird. Im allgemeinen
werden zufriedenstellende Ergebnisse bei der Behandlung von Atherosklerose erhalten, wenn ein Serotoninrezeptorblocker in
einer täglichen Dosis von ca. 2 mg bis ca. 200 mg, Vorzugs-
weise 15 "bis 50 mg pro Kilogramm des Tierkörpergewichts, vorzugsweise
einmal täglich oral oder in Retardform gegeben wird. Für die meisten großen Säugetiere" beträgt die tägliche Gesamtdosis
von ca. 1 mg bis ca. 1000 mg, vorzugsweise 5 bis 200 mg. Pur interne Benutzung geeignete Einheitsdosen reichen
von ca. 1 mg bis ca. 500 mg in inniger Mischung mit einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Im folgenden ist die Erfindung mit weiteren vorteilhaften Ein-.
zelheiten anhand von Beispielen näher erläutert, die jedoch nicht einschränkend aufzufassen sind.
Glatte Muskelzellen werden aus Explantaten von Rinderaortenmedien
gezüchtet, wie von Coughlin et al beschrieben (Platelet-Dependent Stimulation of Prostacyclin Synthesis by Platelet
Derived Growth Factor, Nature, 288, S. 600-602, 1980). Die Zellen werden zu ΙΟ-7 Zellen pro 35 mm Gewebekulturnäpfchen
in von Dulbecco modifiziertem Eagle-Medium ausgesät, welches 10 % Kälberserum enthält, und dann läßt man sie 24 Stunden anwachsen.
Danach wird das serumhalt ige Medium entfernt und man läßt die Zellen Zk Stunden lang in TCM 199 ruhen. Die ruhenden
Kulturen werden dann ?2 Stunden lang in TCM 199 mit oder ohne das zu prüfende Mitogen bebrütet. Nach der 72-stündigen Inkubationszeit
werden die Zellen zur ZeilZahlbestimmung mittels
eines "Coulter-Counter" geerntet.
Aus Tabelle I geht hervor, daß mehr glatte Muskelzellen in
Kulturen vorhanden sind, die mit 10^ mol Serotonin behandelt
wurden. Diese Wirkung wird sowohl bei Anwesenheit als auch bei Abwesenheit von 2 % thrombozytenarmem Humanplasma beobachtet,
von dem bekannt ist, daß es die Zellteilungsrate erhöht. Der von Thrombozyten abgeleitete Wachsturnsfaktor (PDGF) ein bekanntes
Mitogen für glatte Muskelzellen erweist sich auch als
aktiv in diesem System.
/Ib
Zeilzahl/Platte
(XlO"5)
(XlO"5)
Kontrolle 6,60 + 0,20 5,75 + 0,14
Serotonin 8,34 + 0,43 12,19 + 0,13
(10"5M)
PDGF 9,65 + 0,29 14,24 + 0,04
(8 ng/ml)
Serotonin + 10,51 + 0,27 14,36 + 0,14
PDGF
(8 ng/ml)
Mittelwert + SEM (n=6) - Standardabweichung
Wie beim Beispiel 1 werden glatte Muskelzellen ausgesät und
dann ruhen gelassen. Danach werden die Kulturen mit Serotonin, PDGF oder Gyproheptadin, einem Serotoninrezeptorblocker behandelt.
Die Kulturen werden 96 Stunden in TCM 199 bebrütet, welches 2,5 % thrombozytenarmes Plasma enthält und die zu
prüfende Behandlung. Die Ergebnisse gehen aus Tabelle II hervor.
Dies Beispiel zeigt, daß Serotonin die Zahl der bei Beendigung der Untersuchungszeit vorhandenen glatten Muskelzellen erhöht,
und daß diese Erhöhung vom Serotoninrezeptorblocker Cyproheptadin abgeschwächt wird. Serotonin bewirkt Steigerungen der
Zeilzahl glatter Muskel zellen über die durch geringe Konzentrationen
von PDGF bewirkten hinaus, und diese von Serotonin verursachten Steigerungen werden wieder durch Cyproheptadin
abgeschwächt. Fetales Kälberserum, von dem bekannt ist, daß es die Proliferation von glatten Muskelzellen maximal fördert,
wird als positive Kontrolle verwendet. Ähnliche Ergebnisse werden erhalten, wenn die Serotoninrezeptorblocker Metergolin und
Methiothepin verwendet werden. Auch andere Serotoninrezeptorblocker,
wie Pizotylin, Methysergid, Spiroperidol Mianserin
erbringen ähnliche Ergebnisse,
| Tabelle II | % Maximum | |
| Behandlung | Zeilzahl/Platte (xlO-5) |
0 |
| Kontrolle | 5,0 + 0,19 | 33 |
| Serotonin 10"^M | 7,68 + 0,12 | 10 |
| Serotonin + Cyproheptadin 10-6M |
5,87 + 0,15 | 39 |
| PDGP 0,5 ng/ml | 8,11 + 0,23 | 68 |
| PDGP 0,5 ng/ml '+ Serotonin |
10,40 + 0,06 | 58 |
| PDGF 0,5 ng/ml + Serotonin + Cyprohep tad in |
9,57 + 0,14 | 72 |
| PDGP 4,0 ng/ml | 10,66 + 0,16 | 89 |
| PDGF 4,0 ng/ml Serotonin |
12,01 + 0,09 | 77 |
| PDGF 4,0 ng/ml + Serotonin + Cyproheptadin |
11,11 + 0,07 | 40 |
| 1 % fetales Kälber serum |
8,24 + 0,20 | 78 |
| 5 % fetales Kälber serum |
11,16 + 0,11 | 100 |
| 10 % fetales Kälber serum |
12,86 + 0,11 | |
BASMC P3 Mittelwert + SEM (n=6) 2,5 % 96-stündiges Brüten
·* % Maximum = (Wert für Behandlungsgruppe - Wert für Kontrollgruppe
)
(Wert für 10 % fetales Kälberserum - Wert für Kontrollgruppe
X 100)
/19,
-yg-
Bei diesem Beispiel wird die Förderung der -Ή-Thymidin-Einverleibung
als Index für die Fähigkeit einer Verbindung benutzt, die Proliferation von glatten Muskelzellen zu fördern.
Glatte Muskelzellen werden in 96 Vertiefungen von Linbro-Gestellen (5 mm Durchmesser/Vertiefung) ausgesät, und
dann läßt man sie 72 Stunden anwachsen. Danach läßt man die Zellen 2h Stunden lang in TCM 199 ruhen. Um eine Inkubation
zu beginnen, werden die Zellen mit 200 /ul ,TGM 199, welches
2,5 % thrombozytenarmes Plasma, -Ή-Thymidin (5/iCI/ml) und
das Behandlungs- oder Kontrollmittel enthält, bebrütet. Nach
ca. 36 Stunden werden die Zellen mit Kochsalzlösung gewaschen,
mit 10 % TCA (Trichloressigsäure) fixiert, mit Wasser gewaschen,
mit 1 % SDS (Natriumdodecylsulfat) lysiert und das
Lysat einer -Ή-Zählung unterworfen. Dies Verfahren ermöglicht
es dem Untersuchenden, die Menge des von den glatten Muskelzellen aufgenommenen und in DNS einverleibten ^H-Thymidins
abzuschätzen. Dieser Prozeß erfolgt in dem Ausmaß, in dem Zellen wuchern und wird infolgedessen angewandt, um das Vermögen
von Substanzen zum Stimulieren von Ze11Wucherungen zu
prüfen.
Die bei dieser Untersuchung erhaltenen und in Tabelle III zusammengestellten
Daten zeigen, daß Serotonin die Prolieferation von glatten Muskelzellen stimuliert, wie durch die erhöhte
-Ή-Thymidin-Einverleibung in dosisabhängigpr Weise angezeigt.
Ferner zeigen die Ergebnisse, daß der Serotoninrezeptorblocker Cyproheptadin (Cypro, 10 M) dieses Ansprechen
auf Serotonin abschwächt. PDGF (1 ng/ml), von dem bekannt ist, daß es die Proliferation glatter Muskelzellen stimuliert, erweist
sich auch als Förderer der Thymidineinverleibung.
| Tabelle III | % Steigerung |
| CPM/Näpfchen | 0 |
| (xio-3) | 222 |
| 90,0 + 7,2 | 55 |
| 290,3 + 25,9 | 240 |
| 139,8 + 11,9 | -4 |
| 306,4 + 3,1 | 163 |
| 85,9 + 6,5 | 405 |
| 237,4 + 23,8 | |
| 454,7 + 28,3 | |
Kontrolle
1 % FCS
1 % FCS
Serotonin 1077M
Serotonin 10"6M
Serotonin 10"6M
Serotonin 10""7M +
Cypro
Cypro
Serotonin 10"6M +
Cypro
Cypro
Mittelwert + SEM (n=4) Standardabweichung
FCS = fetales Kälberserum
Ähnliche Ergebnisse werden erhalten, wenn das Cyproheptadin durch andere Serotoninrezeptorblocker, wie Pizotylin ersetzt
wird.
Dies Beispiel zeigt, daß Interventionen, durch die die Aktivität von Serotonin in Blutgefäßen beim intakten Tier reduziert
wird, die Proliferation glatter Muskel zellen nach einer Gefäßverletzung drastisch herabsetzen. Durch das Hindurchführen
eines Katheters mit aufgeblasenem Ballon an der Spitze durch die Länge eines Blutgefäßes werden Rattenaorten vom Endothelium
entblößt. An Tiermodellen ist von Goldberg et al {Vascular Smooth Muscle Cell Kinetics: A New Assay For Studying Patterns
of Cellular Proliferation In Vivo, Science, 205, 920-922, 1979) gezeigt worden, daß diese Art von Gefäßverletzung die
Bildung von Gefäßläsionen ähnlich denen humaner Atherosklerose 48 Stunden nach der Verletzung fördert. Den Ratten wird -^ H-Thymidin
intravenös injiziert, welches in die DNS wuchernder glatter Muskelzellen einverleibt wird. Nach einer Stunde wird
die spezifische Aktivität der DNS der glatten Muskelzelle der
Aorta "bestimmt und als Index für die Proliferation der glatten
Muskelzelle in der verletzten Gefäßwand benutzt. Die Meßdaten sind in Tabelle IV zusammengefaßt.
Eine Vorbehandlung von Tieren mit dem Serotoninrezeptorblocker
Methiothepin (10 mg/kg intraperitoneal, zweimal täglich) führt zu einer deutlichen Hemmung der durch Verletzung hervorgerufenen
Proliferation der glatten Muskelzellen. Auch andere Serotoninrezeptorblocker, wie Pizotylin, Cyproheptadin,
Methysergid, Metergolin oder Mianserin zeigen ähnliche Ergebnisse. Durch Hinzufügen von Reserpin zu der Diät, einem Arzneimittel,
welches Thrombozytenserotoninspeicher entleert (einwöchige Vorbehandlung mit 0,5 mg/kg intraperitoneal q.d.)
werden weitere Verringerungen der Proliferation glatter Muskelzellen
erzielt. Diese Ergebnisse zeigen, daß Arzneimittel, deren Wirkung darin besteht, daß sie die Aktivität von Serotonin in
Blutgefäßen herabsetzen, eine Proliferation der glatten Muskelzellen
im intakten Tier nach einer GefäßVerletzung verhindern^
und daß derartige Interventionen wuchernde Gefäßschädigungen, die bei Atherosklerose auftreten, verhüten oder umkehren.
Spezifische Aktivität der DNS der glatten Muskelzellen von
Aorten nach experimenteller Gefäßverletzung: Auswirkungen von Antiserotoninbehandlungen
Spezifische Aktivität (CPM/ugDNS)
Kontrolle 91,6+13,7 (8)
Behandlung mit Methiothepin 18,1 + 5,3 (6) Behandlung mit Methiothepin
plus Reserpin 2,8 + 1,3
Experimentelle Gruppen unterschieden sich signifikant von der Kontrolle (p / 0,01). Die angegebenen Werte sind Mittelwerte
+ Standardabweichung (N),
Bei einer Wiederholung des oben beschriebenen Tests wurden die folgenden spezifischen Aktivitäten {% der Kontrolle) für
DNS der glatten Muskelzelle nach GefaßVerletzung und Antiserotoninbehandlung
festgestellt:
| Spezifische Aktivität |
Standard abweichung {%) |
Anzahl Tiere |
|
| unbehandelt | 100 | 15 | 7 |
| behandelt mit: Vehikel | 92 | 21 | 5 |
| Reserpin | 68 | 12 | k |
| Methiothepin | 23 | k | 10 |
| Methiothepin und Reserpin |
10 | 3 | 8 |
* statistisch unterschiedlich gegenüber der Kontrolle (p / 0,01).
Wenn das obige Verfahren mit verschiedenen Mengen von Methiothepin
durchgeführt wird, zeigen sich die folgenden, von der Dosis abhängigen spezifischen Aktivitäten:
Spezifische Aktivität
| Vehikel | 0, | 3 | mg/kg | 100 |
| Methiothepin | 1» | 0 | mg/kg | 51 |
| Methiothepin | 3, | 0 | mg/kg | 2k |
| Methiothepin | 10 | > | 0 mg/kg | 23 |
| Methiothepin | 20 | |||
| Beispiel 5 | ||||
| Standard | Anzahl |
| abweichung {%) | Tiere |
| 16 | 7 |
| 5 | 5 |
| 6 | |
| 7 | 6 |
| 7 | 6 |
Dies Beispiel zeigt, wie mit demSerotoninrezeptorblocker
Pizotylin die Größe von Gefäßschädigungen reduziert wird.
Männliche Sprague-Dawleyratten mit einem Gewicht von 30O-36O g
werden einzeln am Ohr markiert, in Käfige gesetzt, und dann läßt man sie vor Beginn der Untersuchung sich zwei Wochen lang
akklimatisieren. Den Tieren steht ad libitum ein Laborfutter für Nagetiere mit gleichbleibender Zusammensetzung "Ralston
Purina" und Wasser zur Verfügung.
Zwei Tage vor der Deendothelialisierung und I^ Tage danach
wird 9 Behandlungstieren und 19 Kontrolltieren Pizotylin in einer Dosis von 25 mg/kg und Placebo per Sonde in physiologischer
Kochsalzlösung gegeben. Alle Tiere erhalten ihre Dosis
täglich zwischen 8 und 10 Uhr. Am Tag der chirurgischen Deendothelialisierung wird das Arzneimittel mit 1/10 der oralen
Dosis intravenös gegeben (Femoralvene)/ um die optimalen Blutzusammensetzungsspiegel
zu erzielen. Zwischen dem Verabreichen der Dosis und dem tatsächlichen Einführen des Katheters vergehen
mindestens 5 Minuten. Die Tiere werden täglich bei Verabreichung der Dosis gewogen, und das Verhalten jedes Tieres
wird 3-^ Stunden lang nach Verabreichung der Dosis aufgezeichnet.
Die Tiere werden individuell ca. 1 Minute lang auf offensichtliche Anzeichen und Symptome untersucht und dann in ihre
Käfige zurückgesetzt.
Am Tag der Deendothelialisierung werden die Tiere durch Ätherinhalation
anästhesiert, und dann erfolgt das Katheterisieren nach folgendem Verfahren: Die linke Pemoralarterie wird freigelegt
und lokal Lidocain-HC£ aufgetragen, um das Blutgefäß zu desensitivieren und zu dilatieren. Die Kathejterballonspitze
wird kopfwärts bis in den Bereich des Aortenbogens vorgeschoben, was durch außen am Katheter vorgesehene Markierungen bestimmbar
ist, und dann mit ca. 900 mm Hg Luftdruck bis zu einem im voraus festgelegten maximalen Durchmesser aufgeblasen.
Der aufgeblasene Katheter wird kaudalwärts bis zur Gabelung der Darmbeinarterien gezogen und dann die Luft herausgelassen.
Diese Folge wird dreimal wiederholt, wobei der Katheter verdreht wird, um eine symmetrische Deendothelialisierung des
Gefäßes zu gewährleisten. Danach wird der kollabierte Ballonkatheter entfernt, und es wird eine Ligatur der Arterie vorgenommen
und der Bereich geschlossen.
Am 14·, Tag nach der Deendothelialisierung werden am intakten
Körper (bei schlagendem Herzen) Perfusionsfixierungen am anästhesierten und heparinisierten Tier vorgenommen. Hierzu
werden ca. 200 ml eines 3 #igen gepufferten Glutaraldehyds
in 0,15 mol Natriumcacodylat mit einem pH-Wert von 7,^ unter
90-100 mm hydrostatischem Druck bei 37° C benutzt. Die Eintrittsstelle
für den Katheter ist eine Punktion der linken Kammer; und das Einschieben erfolgt in den Aortenbogen. Der
Aus.fluß wird durch Saugen mittels Vakuum aus dem rechten
Vorhof angesammelt. Dann wird die Aorta entfernt und in 10 gleiche Segmente unterteilt (Nr. 1-6 Thorax, Nr. 7-10 Abdomen).
Die Segmente w'erden weitere zwei Stunden lang in 3 ^iges
gepuffertes Glutaraldehyd gegeben, dann erfolgt das Auswaschen des Puffers und eine Nachfixierung mit 1 #igem Osmiumtetroxid
während 18 Stunden bei 4° C. Im Anschluß an die Nachfixierung
werden die Segmente mit Spurr-Harz infiltriert und bei 70° C gehärtet. Die Segmente 2, 3» 8 und 9 werden der Länge nach in
einer Dicke von 0,5 Mikron durchschnitten. Es erfolgt dann eine zweistufige polychromatische Einfärbung unter Verwendung
von Stevenel-Blau (2,0 % KMnO2^, 1,3 % Methylenblau) und
basischem Fuchsin (1,0 %)t um eine histologische Differenzierung
in nukleare, zytoplasmatische und extrazelluläre (einschließlich
neointimaler) Komponenten zu ermöglichen. Läsionen der Gefäßsegmente werden als Schnittfläche in Quadratmikro-
meter (^um ) unter Verwendung eines normalen Zeiss-Mikroskops
und eines Videoplan-Bildanalysators mit Rechnerhilfe aufge-_ zeichnet} die Werte werden auf 1000/an Länge normalisiert.
Läsionen, die eine Reendothelialisierung zeigen, sind in die Analyse eingeschlossen. Die Werte der Thorax- und Abdomensegmente
wurden nicht zusammengeworfen, da signifikanter Beweis
dafür vorliegt, daß eine Differenz in der Rate des erneuten Wachstums der Endothelialzellen besteht, durch die die
Läsionsabmessungen beeinflußt werden. In der unten folgenden
Tabelle V sind die Läsion-Schnittflächenwerte angegeben.
Durchschnittliche La ;ionsfläche in Ami für Kontrolltiere
und behandelte Tiere
Kontrolle 50283,1 60310,3
Pizotylin 11834,8 27135Λ
Die mit Pizotylin behandelten Tiere zeigten konsistent eine geringere Läsionsbildung in den Thoraxsegmenten, wobei die
durchschnittliche Verringerung im Vergleich zu den Kontrollläsionsbereichen 77 % betrug. Die Läsionsbildung in den Abdomensegmenten
war um 55 ^ in ähnlich konsistenter Weise reduziert.
Ähnliche Ergebnisse wurden mit den folgenden Wirkstoffen bei den angegebenen Dosen erzielt:
Wirkstoff Dosis (mg/kg)
Metergolin 3» 5
Cyproheptadin 25,0
Methysergid 46,0
Spiroperidol 4,6
Ketanserin 8,0
Mianserin 50,0
Pipamperon 20,0
Beispiel 6 und 7 Zur oralen Verabreichung geeignete Tabletten und Kapseln«
Die unten aufgeführten Bestandteile enthaltende Tabletten und Kapseln können nach herkömmlichen Verfahren zubereitet werden
und sind nützlich zur Verhinderung der Proliferation glatter
Muskelzellen, wenn sie in einer Dosis von 1 Tablette oder Kapsel pro Tag verabreicht werden.
| ZS | Gewicht | (mg) | Kapsel |
| 22-■"- | Tablette | 25 | |
| 25 | - | ||
| 10 | - | ||
| 197,5 | - | ||
| 25 | - | ||
| 15 | _ | ||
| 2,5 | |||
Pizotylin Tragant Lactose Maisstärke Talcum Magnesiumstearat
In ähnlicher Weise können Tabletten und Kapseln, die die
Proliferation glatter Muskelzellen verhindern, unter Verwendung von 10 mg' Methiothepin und 0,5 mg Reserpin anstelle des
oben genannten Pizotylins zubereitet werden.
Claims (18)
1. Pharmazeutisches Mittel zum Hemmen des Wucherns
glatter Muskelzellen, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Serotonin regulierendes
Agens enthält.
2. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß es einen Serotoninrezeptorblocker enthält.
3. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet, daß es als Serotoninrezeptorblocker Pizotylin .enthält.
4. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Serotonin
regulierende Agens aus der aus einem Tryptophanhydroxylasehemmer, einem peripheren Decarboxylasehemmer,
einem Serotoninaufnahmeblocker, einem Serotoninspeicherblocker,
einem Antithrombozytenarzneimittel, einem Serotoninrezeptorblocker und Gemischen
derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
5. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Serotonin
regulierende Agens ein aus der aus Methiothepin, Metergolin, Cyproheptadin, Methysergid, Spiroperidol,
Mianserin und Kombinationen derselben bestehenden Gruppe ausgewählter Blocker ist.
6. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Serotonin
_ O
regulierende Agens einen Hemmer des Vorstufenenzyms von Serotonin, nämlich Tryptophanhydroxylase
enthält,
7. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Hemmer p-Chlorphenylalanin
ist.
8. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Wirkstoff
enthält, der die Aktivität des Enzyms 5-Hydroxytryptophandecarboxyläse
blockiert.
9. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Serotonin
regulierende Agens Amitriptylin oder Fluoxetin ist.
10. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Kombination
einen die Thrombozytenaktivierung inhibierenden Wirkstoff und einen Serotoninrezeptorblocker
enthält.
11. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß es einen Wirkstoff enthält, der die Anlagerung von Serotonin
in Thrombozyten inhibiert.
12. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein Gemisch einer
wirksamen Menge von mindestens zwei Arzneimitteln, die aus einer unterschiedlichen Gruppe ausgewählt
sind, welche aus einem Tryptophanhydroxylasehemmer, einem peripheren Decarboxylasehemmer, einem Sero-
toninaufnahmeblocker, einem Serotoninspeicherblocker
und einem Serotoninrezeptorblocker besteht.
13. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 12, dadurch
gekennzeichnet, daß es Methiothepin und Reserpin aufweist.
14. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es Cyproheptadin
und Reserpin aufweist.
15. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es eine
wirksame Menge eines thrombozytenhemmenden Arzneimittels enthält.
16. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es Reserpin
als aktiven Bestandteil in Kombination mit einem Serotoninrezeptorblocker aufweist.
17. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Serotoninrezeptorblocker
aus der aus Pizotylin, Methiothepin, Metergolin, Cyproheptadin, Methysergid,
Spiroperidol, Mianserin und Kombinationen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
18. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 12, dadurch
gekennzeichnet, daß es einen Serotoninrezeptorblocker und mindestens einen Wirkstoff
aufweist, der unter einem Tryptophanhydroxylasehemmer, einem peripheren Decarboxylasehemmer,
einem Serotoninaufnahmeblocker und einem Serotoninspeicherblocker
ausgewählt ist.
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