DE69824619T2

DE69824619T2 - Verfahren zur vorbeugung von durch zyklosporine oder tacrolimus verursachter nierenvergiftung

Info

Publication number: DE69824619T2
Application number: DE69824619T
Authority: DE
Inventors: E. Gary STRIKER; Lilliane Striker; H. Kenneth KORTRIGHT
Original assignee: US Department of Health and Human Services; Ivax Research Inc
Current assignee: US Department of Health and Human Services; Ivax Research Holdings Inc
Priority date: 1997-10-09
Filing date: 1998-10-09
Publication date: 2005-06-23
Anticipated expiration: 2018-10-10
Also published as: CN1154492C; JP2001519392A; DK1027053T3; EP1027053B1; CA2304374A1; AU748495B2; CZ20001274A3; KR20010030749A; CZ297440B6; IL135235A0; DE69824619D1; PL339774A1; NO20001828L; RU2191020C2; ATE269098T1; ES2221714T3; NZ503493A; PT1027053E; HK1026845A1; SK285332B6

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung bezieht sich auf Verwendungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, verwendet zum Verhüten von Nierentoxizität, erzeugt durch Cyclosporin oder Tacrolimus Verabreichung.
2. BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
Cyclosporine sind neutrale, lipophile, zyklische Undecapeptide mit Molekulargewichten von etwa 1200. Sie werden intravenös oder oral als Immunsuppressiva verwendet, Überleben in Allogen-Transplantaten, einschließlich Haut, Knochenmark, Herz, Niere, Pankreas und anderen Organen, zu verlängern, wie bei der Behandlung von Autoimmunkrankheiten.
Eine der Hauptkategorien von nachteiligen Reaktionen, erfahren mit Cyclosporin-Therapie, ist Nieren-Dysfunktion und Toxizität, welches Einschränkungen bei den klinischen Anwendungen von Cyclosporinen erzeugt. Tatsächlich hat trotz verbesserter Ein- und Zwei-Jahr Nieren-Allotransplantat-Überlebensraten die Durchschnittshalbwertszeit von acht Jahren für ein Kadaver-Nieren-Transplantat, das bei einem Jahr wirkt, sich wenig bei der Verwendung von auf Cyclosporin basierender Immunsuppression während der Vergangenheit über 15 Jahre geändert. Die nachteiligen Wirkungen von Cyclosporinen, insbesondere das am gebräuchlichsten verwendete Cyclosporin, Cyclosporin A (CyA), auf Langzeit-Nieren Struktur und Funktion sind als ein wichtiger Faktor bei chronischem Allotransplantat-Versagen-Syndrom nicht ausgeschlossen worden. Siehe Bennett et al., Kidney Intl., 50: 1089–1100 (1996).
Es ist festgestellt worden, dass CyA eine Dosis bezogene Abnahme an Nierenfunktion bei Versuchstieren und Menschen erzeugt, wobei man annimmt, dass dieses auf den Arzneimittel-Wirkungen beim Erzeugen afferenter arteriolärer Vasokonstriktion und letztendlich verringerter glomerulärer Filtrationsrate beruht. Jedoch sind diese akuten hämodynamischen Wirkungen, die größtenteils mit genauem Kontrollieren und Dosieren von Patienten kontrollierbar sein sollten, offenkundig nicht die einzigen nachteiligen Konsequenzen von CyA Verabreichung für die Niere. Nicht nur bei Patienten, denen CyA Therapie gegeben wird, zum Verhüten von Organ-Transplantat-Abstoßung, sondern auch bei Patienten mit Autoimmunkrankheiten ist gezeigt worden, dass sie morphologische Schäden entwickeln, die aus Bereichen gestreifter tubulointerstitialer Fibrose, Tubulusatrophie und afferenter Arteriolopathie bestehen. Die Echtheit von CyA Nephropathie sind diese vaskulären Schädigungen, die nicht notwendigerweise dosisbezogen sind, und die in einigen Patienten beobachtet werden können, die CyA Dosierungen so niedrig wie 2 bis 4 mg/kg erhalten. Siehe Bennett et al., ibid.; Pankewycz et al., Kidney Intl., 50: 1634–1640 (1996).
Keine wirksame Technik ist im Stande der Technik für die Dauer-Verabreichung von CyA und anderen Cyclosporinen mit therapeutischen Dosierungen, wobei die ernsten Konsequenzen von Nephrotoxizität vermieden werden, offenbart worden. Es ist vorgeschlagen worden, dass Calcium-Antagonisten den Metabolismus von CyA modifizieren können, indem die Verwendung niedrigerer Dosierungen erlaubt wird, um adäquate Immmunsuppression zu erzielen. Es ist auch vorgeschlagen worden, dass Dihydropyridin-Calcium-Kanal-Blocker Interstitial-Fibrose in Nieren-Transplantat-Empfängern verlangsamen können, ohne Cyclosporin-Metabolismus zu beeinträchtigen. Der Nutzen dieser vorgeschlagenen Therapien ist nicht festgestellt worden, jedoch kann es nachteilige Wirkungen geben, erzeugt durch die chronische Verabreichung von Calcium-Antagonisten oder Calcium-Kanal-Blockern, was ihre Nützlichkeit als Zusatzmittel zu Cyclosporinen übertreffen würde, selbst wenn sie wirksam beim Vermeiden von Nierenschäden wären.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die gegenwärtige Erfindung liefert eine Verwendung von Pentosanpolysulfat (PPS) oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, wie in Anspruch 1 definiert, und einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie in Anspruch 20 definiert.
Es ist eine Aufgabe der gegenwärtigen Erfindung, eine Verwendung für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Verhüten oder im wesentlichen zum Reduzieren der Nephrotoxizität, erzeugt durch die Verabreichung von Cyclosporinen an Säugerpatienten, zur Verfügung zu stellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der gegenwärtigen Erfindung, eine Verwendung, wie zuvor genannt, zur Verfügung zu stellen, die nicht nur das Krankheitsverfahren anhält, sondern tatsächlich jenes Verfahren umkehrt und Regression der Narbenbildungsschäden erzeugt.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, eine Verwendung, wie zuvor genannt, zur Verfügung zu stellen, die die Verabreichung von relativ hohen, therapeutisch wirksamen Dosierungen von Cyclosporinen an Patienten, die Cyclosporin-Therapie benötigen, erlaubt, wobei Cyclosporin-Nephrotoxizität und Nephropathie vermieden werden.
Es ist noch eine weitere Aufgabe der gegenwärtigen Erfindung, eine Verwendung, wie zuvor genannt, unter Verwenden eines kommerziell erhältlichen pharmazeutischen Mittels, welches nicht toxisch ist und wahrscheinlich nicht ernste Nebenwirkungen hervorruft, zur Verfügung zu stellen.
Indem diese Aufgaben und andere beachtet werden, die hier im nachfolgenden offenkundig werden, bezieht sich die Erfindung, kurz gesagt, auf eine Verwendung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Verhüten, Reduzieren oder Umkehren von Cyclosporin-induzierter Nephrotoxizität und Nieren-Dysfunktion in Säugerpatienten, die Cyclosporin-Therapie erhalten, die aus der Verabreichung an derartige Patienten einer wirksamen Nephrotoxizität reduzierenden Menge von Pentosanpolysulfat (PPS) oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon besteht. Orale Verabreichung von PPS ist die bevorzugte Verabreichungsart.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1A ist eine mikrophotographische Aufnahme der Niere einer Ratte, für zwei Wochen auf einer niedrigen Natriumdiät gehalten und dann mit täglichen Injektionen von CyA 45 Tage lang behandelt.
1B ist eine mikrophotographische Aufnahme der Niere einer Ratte, zwei Wochen lang auf einer niedrigen Natriumdiät gehalten und dann mit täglichen Injektionen von CyA und PPS (ELMIRON^®) 45 Tage lang behandelt.
2 ist ein Balkendiagramm, das einen quantitativen Vergleich der Mengen von Interstitialfibrose (ausgedrückt in willkürlichen Einheiten) wiedergibt, die bei morphometrischer Untersuchung der Nieren der Ratten festgestellt wurde, die jeweils in 1A und 1B beschrieben wurde.
3 ist ein Balkendiagramm, das einen quantitativen Vergleich von glomerularen Volumen wiedergibt, das durch morphometrische Untersuchung der Nieren der Ratten bewertet wurde, die jeweils in 1A und 1B beschrieben wurde.
4A ist eine mikrophotographische Aufnahme der Nieren einer Ratte, zwei Wochen lang auf einer niedrigen Natriumdiät gehalten und dann mit täglichen Injektionen von CyA 15 Tage lang behandelt.
4B ist eine mikrophotographische Aufnahme der Niere einer Ratte, zwei Wochen lang auf einer niedrigen Natriumdiät gehalten und dann mit täglichen Injektionen von CyA und PPS (ELMIRON^®) 15 Tage lang behandelt.
5 ist ein Balkendiagramm, das einen quantitativen Vergleich der Anzahl von Fibrinoidschädigungen wiedergibt, bewertet in den Nieren der Ratten, beschrieben in jeweils 4A (Kontrolle) und 4B (ELMIRON^®) und einer unbehandelten Gruppe von Ratten.
6A ist ein Balkendiagramm, das den Blutspiegel von CyA wiedergibt, bestimmt über eine 24 Stunden Periode in einer Gruppe von Ratten, denen CyA in Olivenöl durch Sondenernährung verabreicht wurde.
6B ist ein Balkendiagramm, das den Blutspiegel von CyA wiedergibt, bestimmt über eine 24 Stunden Periode in einer Gruppe von Ratten, denen CyA in Olivenöl und PPS (ELMIRON^®) in Wasser durch Sondenernährung verabreicht wurde.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Pentosanpolysulfat (PPS) ist ein hoch sulfatisiertes, semi-synthetisches Polysaccharid mit einem Molekulargewicht, das im Bereich von etwa 1500 bis 6000 Dalton liegt, in Abhängigkeit von der Isolierungsart. PPS kann in der gleichen allgemeinen Klasse wie Heparine und Heparinoide sein, aber es gibt eine Anzahl von Unterschieden in chemischer Struktur, Herleitungsverfahren und physiko-chemischen Eigenschaften zwischen PPS und Heparin. Während Heparin üblicherweise aus Säugergeweben, wie Rind- und Schweinemuskeln, Leber und Gedärmen isoliert wird, ist PPS eine semi-synthetische Verbindung, deren Polysaccharid-Rückgrad, Xylan, aus der Rinde des Buchenbaums und anderer Pflanzenquellen extrahiert wird und dann mit Sulfatisierungsmittel, wie Chlorsulfonsäure oder Sulfuryltrichlorid und Säure behandelt wird. Nach Sulfatisierung wird PPS üblicherweise mit Natriumhydroxid unter Ergeben des Natriumsalzes behandelt.
Die Strukturformel von PPS ist im nachfolgenden gezeigt:
Wie veranschaulicht, ist PPS ein sulfatisiertes, lineares Polymer von sich wiederholenden einzelnen Monomeren von (D)-Xylose, einem 5-Kohlenstoff-Pentosezucker in seiner Pyranoseringform. Während Heparin eben polarisiertes Licht in einer rechtsdrehenden Richtung rotiert, rotiert PPS Licht in einer linksdrehenden Richtung.
In bezug auf biologische Eigenschaften verlängert PPS Teil-Thromboplastin-Zeit und ist verwendet worden, tiefe venöse Thrombose zu verhüten, aber es hat nur etwa ein-fünfzehntel der Antikoagulans-Potenz von Heparin (siehe allgemein Wardle, J. Int. Med, Res., 20: 361–370, 1992). PPS ist auch inter alia offenbart worden als geeignet bei der Behandlung von Harnweginfektionen und Interstitial Cystitis (U.S. Pat. Nr. 5 180 715), bei Kombination mit einem angiostatischen Steroid, bei Hemmen von Angiogenese und Kapillar-, Zell- oder Membran-Undichtheit (U.S. Pat. Nr. 4 820 693) und für Behandlung von chronischen, progressiven Vaskulärkrankheiten (U.S. Pat. Nr. 5 643 892), einschließlich Fibrose-Krankheiten der Niere, wie Glomerulosklerose.
Einige Forscher haben gezeigt, dass PPS Glattmuskel-Zellproliferation inhibiert und Hyperlipidämie verringert, und haben auf jener Basis vorgeschlagen, dass PPS prophylaktisch geeignet sein könnte beim Beschränken von Atherosklerose-Plaque-Bildung, Inhibieren von Mesangiumzellproliferation und Verhüten von Kollagen-Bildung und Glomerulosklerose (Paul et al., Thromb. Res., 46: 793–80, 1987, Wardle, ibid.). Jedoch hatte niemand zuvor Aufmerksamkeit auf das Niereninterstitium oder kleine Blutgefäße fokussiert (im Unterschied zur Inhibierung von Zellproliferation) oder gezeigt, dass es durchführbar war, akute vaskuläre Verletzung oder Nieren-Narbenbildung anzuhalten und/oder umzukehren, d. h. PPS ist in diesem Zusammenhang nicht in Betracht gezogen worden. Ferner wurde keiner der Vorschläge des Standes der Technik der möglichen Nützlichkeit von PPS in Narbenbildungs-Krankheiten durch irgendwelche wesentlichen wissenschaftlichen Wirksamkeitsdaten unterstützt, die in intakten Tieren erzeugt wurden, sondern beruhten stattdessen auf in vitro Untersuchungen von Zellen, isoliert aus Tiergewebe(n).
Obwohl es kürzlich Offenbarungen der Nützlichkeit von PPS bei der Inhibierung von Fibrose und Narbenbildung gegeben hat (siehe beispielsweise Roufa et al., U.S. Pat. Nr. 5 605 938), behandeln diese Lehren die Suppression von Fibroblasteninvasion in Haut und verwandten Gewebebereichen, aber nicht akute oder chronische Vernarbungskrankheiten von Glattmuskelzellen und/oder dem Nieren Interstitium, die sehr unterschiedlich in bezug auf Ätiologie und Pathologie sind.
Die gegenwärtige Erfindung bezieht sich auf eine Verwendung, wie in den Ansprüchen definiert, zum Verhüten, Reduzieren oder Umkehren von Cyclosporin oder Tacrolimus-induzierter Nephrotoxizität in Säugerpatienten, die Cyclosporin- oder Tacrolimus Therapie erhalten, wobei die Verwendung aus der Verabreichung an derartige Patienten einer wirksamen Nephrotoxizität reduzierenden Menge von Pentosanpolysulfat (PPS) oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon besteht.
Cyclosporine werden gegenwärtig verwendet oder sind als klinisch geeignet für die Prophylaxe von Organzurückweisung in beispielsweise Niere, Leber, Pankreas, Knochenmark und Herzallogen-Transplantaten, bei der Behandlung von Autoimmunkrankheiten, beispielsweise rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, multipler Sklerose, Myasthenia gravis, Crohn's Krankheit und primärer biliärer Zirrhose (siehe beispielsweise U.S. Patent Nr. 5 204 329) und immunentzündlichen Hautkrankheiten, wie Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontakt-Dermatitis, ekzematöse Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullöses Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, Urticaria, Angioödeme, Gefäßentzündungen, Erytheme und Kutan-Eosinophilien (siehe beispielsweise U.S. Patent Nr. 5 286 730) offenbart worden.
In Übereinstimmung mit der Erfindung wird einem Säugerpatienten, der schon Cyclosporin-Therapie zur Behandlung irgendeiner der zuvor genannten Krankheitszustände oder irgendeine andere klinische Indikation erhält oder dabei ist sie zu erhalten, wird eine wirksame Nephrotoxizität reduzierende Menge von PPS oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon verabreicht. Der Satz „eine wirksame Nephrotoxizität reduzierende Menge", wie hier verwendet, bezieht sich auf eine Menge von PPS oder einem Salz davon, eingefügt in eine pharmazeutische Zusammensetzung, die wirksam ist, wenn ein oder mehrere Male täglich für eine vorgeschriebene Zeitperiode verabreicht (die Periode kann vor, gleichzeitig mit oder nach der Initiierung von Cyclosporin-Therapie begonnen werden), zum Verhüten oder im wesentlichen zum Vermindern der nephrotoxischen Wirkungen des verabreichten Cyclosporins.
Bei Humanpatienten ist eine tägliche Gesamtdosis von PPS oder PPS Salz von etwa 2 bis etwa 50 mg/kg und vorzugsweise etwa 5 bis etwa 30 mg/kg des Körpergewichts eines Patientens oder etwa 140 bis etwa 3500 mg pro Tag in erwachsenen Patienten (und vorzugsweise etwa 350 bis etwa 2000 mg), verabreicht in einer oder vier geteilten Dosierungen, die wirksam sind zum Erzielen des therapeutischen Ziels zum Verhüten, Reduzieren oder Umkehren von Cyclosporin-induzierter Nephrotoxizität und Nephropathie. Bei kleineren Säugern kann der Dosierungsbereich nach oben oder nach unten in Übereinstimmung mit Körpergewicht, Arten und der Natur des Krankheitszustandes eingestellt werden.
Die bevorzugte Ausführungsform der neuen Verwendung, wie in den Ansprüchen definiert, ist die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge von PPS oder PPS Salz und mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren inerten Bestandteil an den Patienten. Die Zusammensetzung kann in irgendeiner pharmazeutischen Standard-Dosierungsform sein, aber ist vorzugsweise eine oral verabreichte Dosierungsform.
Dosierungsformen für orale Lieferung können herkömmliche Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln oder Capsae (Caplets), Depot-Tabletten, Kapseln oder Capsae (Caplets), Pastillen, Flüssigkeiten, Elixiere oder irgendeine andere orale Dosierungsform, die in der Pharmazie bekannt ist, einschließen.
Als pharmazeutisch annehmbare inerte Bestandteile werden Füllstoffe, Bindemittel, Lösungsmittel, etc., die nicht mit der gewünschten Aktivität des PPS interferieren, in Betracht gezogen. Auch können Füllstoffe, wie Ton oder Kieselerde, falls dies gewünscht wird, zum Einstellen der Größe der Dosierungsform verwendet werden.
Weitere Bestandteile, wie Vehikel und Träger, können zum Verleihen der gewünschten physikalischen Eigenschaften der Dosierungsform notwendig sein. Derartige physikalische Eigenschaften sind beispielsweise Freigaberate, Struktur und Größe. Beispiele von Vehikeln und Trägern, geeignet in oralen Dosierungsformen, sind Wachse, wie Bienenwachs, Castorwachs, Glycowachs und Carnaubawachs, Celluloseverbindungen, wie Methylcellulose, Ethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Cellulose-Acetatphthalat, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylchlorid, Polyvinylpynolidon, Stearylalkohol, Glycerinmonostearat, Methacrylatverbindungen, wie Polymethacrylat, Methylmethacrylat und Ethylenglycoldimethacrylat, Polyethylenglycol und hydrophile Gummis.
Bei den Zusammensetzungen der gegenwärtigen Erfindung ist der PPS aktive Bestandteil wünschenswerterweise in einer Menge zwischen etwa 50 und 300 mg pro Dosierungseinheit vorhanden. Die genaue Dosierung, verabreicht an jeden Patienten, wird eine Funktion des behandelten Krankheitszustandes und der physischen Eigenschaften des Patienten, wie Alter und Körpergewicht, sein.
Der aktive pharmazeutische Bestandteil kann PPS oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, beispielsweise das Natriumsalz, sein. Eine bevorzugte orale Dosierungsform für die Verwendung in dem Verfahren der Erfindung ist Elmiron^® Gelantine Kapseln (Baker Norton Pharmaceuticals, Inc., Miami, Florida), die 100 mg PPS Natrium enthalten und als Vehikel mikrokristalline Cellulose und Magnesiumstearat.
Obwohl der orale Verabreichungsweg bevorzugt ist, fasst die gegenwärtige Verwendung auch in sich die Verabreichung von PPS oder einem Salz davon über die parenteralen, transdermalen, transmukosalen Wege oder über irgendwelche anderen Verabreichungswege, die bekannt sind und herkömmlicherweise in der Medizin und Pharmazie verwendet werden. In ähnlicher Weise können die Zusammensetzungen der Erfindung PPS in pharmazeutisch verträglichen parenteralen, transdermalen, transmukosalen oder anderen herkömmlichen Vehikeln und Dosierungsformen zusammen mit geeigneten inerten Lösungsmitteln, Trägern und Additiven, einschließen. Viele Beispiele derartiger pharmazeutisch verträglicher Vehikel können in Remingston's Pharmaceutical Sciences (17. Auflage, 1985) und anderen Standardtexten festgestellt werden. Was immer für ein Verabreichungsweg oder Art von pharmazeutischer Dosierungsform verwendet wird, der tägliche Dosierungsbereich für den PPS aktiven Bestandteil beträgt etwa 2 bis etwa 50 mg/kg Patientenkörpergewicht oder etwa 140 bis etwa 3500 mg in erwachsenen Humanpatienten und vorzugsweise etwa 5 bis etwa 30 mg/kg oder etwa 350 bis etwa 2000 mg, obwohl Dosierungsmengen zum unteren Ende jenes Bereiches hin wahrscheinlich bei parenteraler Verabreichung verwendet werden würden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, verwendet gemäß der Erfindung, können aktive Bestandteile anders als PPS oder ein PPS Salz, beispielsweise andere Agenzien, die geeignet bei der Verhütung von Cyclosporin induzierter Nieren-Schädigung oder -Toxizität gefunden werden können, einschließen.
In Übereinstimmung mit den verschiedenen Ausführungsformen der gegenwärtigen Erfindung kann die PPS (oder PPS Salz), enthaltende Zusammensetzung dem Patienten vor dem Beginn von Cyclosporin- oder Tacrolimus Therapie verabreicht werden (beispielsweise beginnend bis zu mehreren Tagen vorher), gleichzeitig mit der Cyclosporin- oder Tacrolimus Therapie und/oder für eine geeignete Zeitdauer nach Beendigung der Cyclosporin- oder Tacrolimus-Therapie. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird mindestens eine Dosis von PPS oder PPS Salz dem Patienten innerhalb von 24 Stunden vor, zusammen mit oder innerhalb von 24 Stunden im Anschluss an Cyclosporin- oder Tacrolimus Verabreichung verabreicht. Die PPS Zusammensetzung kann dem Patienten zur gleichen Zeit wie die Cyclosporin- oder Tacrolimus-Zusammensetzung verabreicht werden, aber in einer separaten Dosierungsform, oder sie kann dem Patienten zu unterschiedlichen Tageszeiten als die Cyclosporin oder Tacrolimus enthaltende Zusammensetzung verabreicht werden.
Alternativ können in einer weiteren Ausführungsform der gegenwärtigen Erfindung Kombination von PPS (oder PPS Salz) und Cyclosporin (oder Tacrolimus) Dosierungsformen Säugerpatienten verabreicht werden, die Immunreaktion unterdrückende Therapie benötigen. Derartige Kombinationsdosierungsformen enthalten eine wirksame Immunsuppression induzierende Menge von entweder einem Cyclosporin oder Tacrolimus, beispielsweise etwa 25 bis etwa 200 mg Cyclosporin, vorzugsweise CyA. Die Kombinationsdosierungsformen enthalten auch eine wirksame Nephrotoxizität reduzierende Menge, beispielsweise etwa 50 bis etwa 500 mg, von PPS oder einem PPS Salz. Derartige Dosierungsformen können in irgendeiner geeigneten Form für orale oder parenterale Lieferung sein, oder verabreicht werden, wie hier zuvor beschrieben, und können irgendwelche pharmazeutisch verträglichen Füllstoffe, Bindemittel, Lösungsmittel, Vehikel und andere Träger oder inerte Bestandteile, die von den Fachleuten als angemessen auf dem pharmazeutischen Gebiet beurteilt werden, enthalten.
Das Cyclosporin, das gegenwärtig das am umfassendste verwendete in klinischen Anwendungen zum Liefern von Immunsuppression oder zum Behandeln von Autoimmun- oder Immunentzündungskrankheiten ist, ist CyA, auch als Cyclosporin bekannt. Jedoch kann die Verabreichung einer PPS Zusammensetzung in Übereinstimmung mit der gegenwärtigen Erfindung begleitend mit Cyclosporin zum Verhüten von Nephrotoxizität mit irgendeinem Cyclosporin durchgeführt werden, wie beispielsweise Cyclosporine A bis Z und Derivate davon. Ferner kann irgendeines von Cyclosporinen A bis Z oder irgendein anderes Cyclosporin in einer Kombinationsdosierungsform zusammen mit PPS oder einem PPS Salz in den neuen Kombinationsdosierungsformen der Erfindung verwendet werden. Auch ist es wahrscheinlich, da die intrazellulären Signalwege und Nierentoxizitätsprofil von FK-506 oder Tacrolimus denjenigen von CyA ähneln, dass die Toxizität, bezogen auf Tacrolimus Verabreichung, auch durch Co-Verabreichung von PPS oder einem PPS Salz verbessert werden sollte.
Die Strukturen von Cyclosporinen A bis Z (alle zyklische Undekapeptide) sind in Tabelle 1 gezeigt.
TABELLE 1 Cyclosporine A–Z
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Wirksamkeit der neuen Verwendung beim Verhüten oder zum wesentlichen Vermindern oder Umkehren von Cyclosporin-induzierter Nephrotoxizität, insbesondere arterioläre Nekrose Schädigungen in den Nieren.
BEISPIEL 1
Zwei Gruppen von Sprague-Dawley Ratten wurde eine niedrige Salzdiät zwei Wochen lang vor dem Beginn dieser experimentellen Untersuchung gegeben, und sie wurden auf jener Diät für die Dauer der Untersuchung gehalten. Der ersten Gruppe (Kontrolle) wurden dann 15 mg/kg/Tag CyA durch Injektion für eine Dauer von 45 Tagen verabreicht. Der zweiten Gruppe wurde die gleiche Dosierung von CyA wie der ersten Gruppe verabreicht, aber sie erhielt auch tägliche Injektionen von 10 mg/kg PPS (ELMIRON^®) für die 45 Tage Periode. Am Ende der Untersuchungsperiode wurden die Tiere geopfert und ihre Nieren mikroskopisch und durch morphometrische Bewertung untersucht.
Wie in den mikrophotographischen Aufnahmen in 1A und 1B wiedergegeben, zeigten die Nieren der Kontrollgruppen-Ratten große Bereiche von Interstitial-Fibrose. Es gab eine kleine Anzahl von entzündlichen Zellen, eingebettet in die Fibrose-Bereiche. Die Nieren der Ratten, die sowohl CyA wie ELMIRON^® erhielten, zeigten, dass die meisten Tubuli eng zusammengepackt waren wie bei dem normalen Zustand und zeigten eine deutliche Verringerung in der Menge von Fibrose oder zellulärem Infiltrat zwischen den Tubuli.
Die Menge von Interstitial-Fibrose in jeder der Testgruppen wurde quantitative durch morphometrische Untersuchung der Nieren bewertet. Wie in 2 gezeigt, gab es eine annähernd 50% Reduzierung in Interstitial-Fibrose in den ELMIRON^® behandelten Ratten.
Die glomerulare Größe in den Nieren der Ratten in den Kontroll- und ELMIRON^® behandelten Gruppen wurde durch Bildanalyse gemessen. Fünfzig Glomeruli, aufeinanderfolgend angetroffen, wurden unter Verwenden einer morphometrischen Standardtechnik bewertet. Wie in 3 wiedergegeben, war das Durchschnittsvolumen der Glomeruli in der Gruppe, die sowohl CyA wie ELMIRON^® Injektionen erhielten, beträchtlich größer als das glomerulare Volumen in der Kontrollgruppe, die nur CyA erhielt. Dieses zeigte, dass PPS die Glomeruli der Ratten in der Behandlungsgruppe vor ischämischer Retraktion, erzeugt durch CyA, schützte.
BEISPIEL 2
Zwei Gruppen von Sprague-Dawley Ratten wurden eine niedrige Salzdiät für zwei Wochen vor dem Beginn dieser experimentellen Untersuchung gegeben, und sie wurden auf jener Diät für die Dauer der Untersuchung gehalten. Der ersten Gruppe (Kontrolle) wurde dann 15 mg/kg/Tag CyA durch Injektion für eine Dauer von 15 Tagen verabreicht. Der zweiten Gruppe wurde die gleiche Dosierung von CyA wie der ersten Gruppe verabreicht, aber sie erhielt auch tägliche Injektionen von 10 mg/kg PPS (ELMIRON^®) für die 15 Tage Periode. Am Ende der Untersuchungsperiode wurden die Tiere geopfert und ihre Nieren mikroskopisch untersucht.
4A und 4B sind mikrophotographische Aufnahmen, die die Querschnitte von Glomeruli von Nieren einer Ratte von der Kontrollgruppe (4A) und von der ELMIRON^® behandelten Gruppe (4B) zeigen. In 4A kann eine kleine (afferente) Arteriole, die „fibrinoide" Nekrose einschließlich ihrer gesamte Wand hat, gerade rechts von dem Glomerulus (in dem Zentrum des Feldes) gesehen werden.
Zum Unterschied, es gibt keine Schädigungen in den afferenten und efferenten Arteriolen an dem glomerulären Gefäßpol, gezeigt in 4B.
Die Anzahl von „fibrinoiden" Schädigungen in afferenten Arteriolen wurde in der Niere der Kontrolle und ELMIRON^® behandelten Gruppen wie in einer Gruppe von normalen unbehandelten Sprague-Dawley Ratten bewertet. Fünfzig aufeinanderfolgende Gefäßpolregionen wurden in jeder Niere untersucht. Wie in 5 wiedergegeben, war die Anzahl von Schädigungen, festgestellt in der ELMIRON^® behandelten Gruppe, beträchtlich geringer als in der Gruppe von Tieren, die CyA allein erhielten.
BEISPIEL 3
Die Studie wurde ausgeführt um eine Auswirkung des PPS's auf die gastrointestinalen Aufnahme von CyA, die im Blut als CyA-Werte wiedergegeben wurde, zu bestimmen.
Eine Gruppe von zehn Sprague-Dawley Ratten nahmen CyA (10 mg/kg) in Olivenöl durch Sondennahrung auf. Vollblutwerte wurden jedem Tier nach 30 Minuten, 1 Std., 2 Std., 3 Std., 4 Std., 5 Std., 6 Std., 8 Std., 12 Std. und 24 Std. für die CyA- Nachverabreichung entnommen. Die CyA-Werte in den Proben wurde anhand von einer ELISA-Methode gemessen.
Die durchschnittlichen CyA-Werte für diese Gruppe sind in 6A wiedergegeben. Die Spitzenwerte im Blut wurden nach 5 bis 8 Std. nach der Verabreichung und der Rückkehrung zu den beinahe Grundwerten in 24 Std. erreicht. Es ergaben sich beachtliche Inter-Tier Abweichungen, ein allgemeiner Befund für diese Form des CyA's.
Eine zweite Gruppe von zehn Sprague-Dawley Ratten nahmen CyA (10 mg/kg) in Olivenöl sowie PPS (ELMIRON^®), 5 mg/kg, in Wasser durch Sondennahrung auf. Vollblutproben wurden den Tieren im gleichen Intervall wie für die Kontrollgruppe entnommen, und die CyA-Werte wurden gemessen. Die Durchschnittswerte für die Gruppe in jedem Zeitintervall sind in 6B wiedergegeben.
Es ist zu bemerken, dass die Kurve, wie in 6B gezeigt, die der in 6A ähnelt, obgleich Inter-Tierabweichungen beachtlich reduziert wurden. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Co-Verabreichung von oralem PPS mit oralem CyA nicht die Darmabsorption von CyA beeinträchtigen oder die erreichten Blutwerte senken. Ebenso hatte die Begleitverabreichung von PPS keine Auswirkung auf das Plasmaverschwinden von CyA.

Claims

Verwendung von Pentosanpolysulfat (PPS) oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für Co-Verabreichung mit einer wirksamen Immunsuppression-induzierenden Menge eines Cyclosporin oder Tacrolimus zum Verhüten oder Reduzieren der Entwicklung von Nephrotoxizität oder Nieren-Dysfunktion, induziert durch Verabreichung von Cyclosporin oder Tacrolimus, und einschließend fibrotische Schäden oder Vernarben in dem Nieren-Interstitium.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Patient schon Cyclosporin- oder Tacrolimus-Therapie erhält.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Patient an dem Punkt ist, Cyclosporin- oder Tacrolimus-Therapie zu erhalten.
Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei eine Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend PPS oder ein PPS Salz, dem Patienten innerhalb 24 Stunden vor, zusammen mit oder innerhalb von 24 Stunden im Anschluss an Cyclosporin- oder Tacrolismus-Verabreichung verabreicht wird.
Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei eine ausreichende Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung dem Patienten verabreicht wird unter Liefern einer täglichen Gesamtdosis von 2 bis 50 mg/kg Patient-Körpergewicht oder 140 bis 3500 mg von PPS oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei die tägliche Dosis 5 bis 30 mg/kg oder 350 bis 2000 mg ist.
Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine oral verabreichte Dosierungsform ist.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Dosierungsform ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus herkömmlichen oder Depot-Tabletten, überzogenen Tabletten, Kapseln, Capsae, Pastillen, Flüssigkeiten und Elixieren.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Dosierungsform mindestens einen pharmazeutisch verträglichen inerten Bestandteil einschließt.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei der inerte Bestandteil ein Füllstoff, Bindemittel, Lösungsmittel, Vehikel oder Träger ist.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Dosierungsform 50 bis 300 mg pro Einheit PPS oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon enthält.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in der Form einer Gelantinekapsel, enthaltend PPS Natrium, mikrokristalline Cellulose und Magnesiumstearat, ist.
Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das Cyclosporin oder Tacrolimus dem Patienten oral oder parenteral verabreicht wird.
Verwendung nach einem von Ansprüchen 1 bis 6, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend PPS oder ein PPS Salz, dem Patienten oral oder parenteral verabreicht wird.
Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das Cyclosporin ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cyclosporinen A bis Z.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei das Cyclosporin Cyclosporin A ist.
Verwendung nach einem von Ansprüchen 1 bis 6, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine parenteral verabreichte Dosierungsform ist.
Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz das Natriumsalz ist.
Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei der Patient ein Humanpatient ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine wirksame, Immunsuppression induzierende Menge eines Immunreaktion unterdrückenden Mittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Cyclosporin oder Tacrolimus, und eine Menge von Pentosanpolysulfat (PPS) oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, wirksam zum Verhüten oder Reduzieren der Entwicklung von Nephrotoxizität, induziert durch Verabreichung des Cyclosporin oder Tacrolimus, und einschließend fibrotische Schäden oder Vernarben in dem Nieren-Interstitium.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei das immunosuppressive Mittel ein Cyclosporin ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei das Cyclosporin ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cyclosporinen A bis Z.
Zusammensetzung nach Anspruch 21 oder 22, die 25 bis 250 mg Cyclosporin und 50 bis 500 mg PPS oder PPS Salz enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 21, 22 oder 23, wobei das Cyclosporin Cyclosporin A ist.
Zusammensetzung nach einem von Ansprüchen 20 bis 24, die eine oral verabreichte Dosierungsform ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 25, wobei die Dosierungsform ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus herkömmlichen oder Depot-Tabletten, überzogenen Tabletten, Kapseln, Capsae, Pastillen, Flüssigkeiten oder Elixieren.
Zusammensetzung nach Anspruch 25, wobei die Dosierungsform mindestens einen pharmazeutisch verträglichen inerten Bestandteil einschließt.
Zusammensetzung nach Anspruch 27, wobei der inerte Bestandteil ein Füllmittel, Bindemittel, Lösungsmittel, Vehikel oder Träger ist.
Zusammensetzung nach einem von Ansprüchen 20 bis 24, die eine parenteral verabreichte Dosierungsform ist.
Zusammensetzung nach einem von Ansprüchen 20 bis 29, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz von PPS das Natriumsalz ist.