DE69824619T2 - Verfahren zur vorbeugung von durch zyklosporine oder tacrolimus verursachter nierenvergiftung - Google Patents
Verfahren zur vorbeugung von durch zyklosporine oder tacrolimus verursachter nierenvergiftung Download PDFInfo
- Publication number
- DE69824619T2 DE69824619T2 DE69824619T DE69824619T DE69824619T2 DE 69824619 T2 DE69824619 T2 DE 69824619T2 DE 69824619 T DE69824619 T DE 69824619T DE 69824619 T DE69824619 T DE 69824619T DE 69824619 T2 DE69824619 T2 DE 69824619T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- cyclosporin
- pps
- use according
- tacrolimus
- patient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims abstract description 91
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims abstract description 90
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims abstract description 90
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims abstract description 83
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims abstract description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 15
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 claims abstract description 14
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 claims description 13
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 7
- 230000037390 scarring Effects 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- -1 capsae Substances 0.000 claims 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims 1
- 231100000268 induced nephrotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 5
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 abstract 4
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 abstract 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 28
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- MSJQCBORNZDNDU-UHFFFAOYSA-D decasodium 3-methoxy-6-[2-(6-methoxy-4,5-disulfonatooxyoxan-3-yl)oxy-5-[5-(5-methoxy-3,4-disulfonatooxyoxan-2-yl)oxy-3,4-disulfonatooxyoxan-2-yl]oxy-4-sulfonatooxyoxan-3-yl]oxy-4,5-disulfonatooxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].COC1COC(OC2COC(OC3COC(OC4COC(OC)C(OS([O-])(=O)=O)C4OS([O-])(=O)=O)C(OC4OC(C(OC)C(OS([O-])(=O)=O)C4OS([O-])(=O)=O)C([O-])=O)C3OS([O-])(=O)=O)C(OS([O-])(=O)=O)C2OS([O-])(=O)=O)C(OS([O-])(=O)=O)C1OS([O-])(=O)=O MSJQCBORNZDNDU-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 15
- 229940043249 elmiron Drugs 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 8
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 235000014659 low sodium diet Nutrition 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 5
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 5
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 5
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 5
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 5
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 4
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 4
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(12-hydroxyoctadecanoyloxy)propyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC(O)CCCCCC WCOXQTXVACYMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,1,1-trifluorobutane Chemical compound FC(F)(F)CCCBr DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000731 Fagus sylvatica Species 0.000 description 1
- 235000010099 Fagus sylvatica Nutrition 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-VPENINKCSA-N aldehydo-D-xylose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-VPENINKCSA-N 0.000 description 1
- 229930094280 aldehydo-D-xylose Natural products 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000964 angiostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 229940127292 dihydropyridine calcium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000002866 dihydropyridine calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol dimethacrylate Substances CC(=C)C(=O)OCCOC(=O)C(C)=C STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 description 1
- 229940025770 heparinoids Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000005977 kidney dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001180 sulfating effect Effects 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000037999 tubulointerstitial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 1
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- 1. GEBIET DER ERFINDUNG
- Die Erfindung bezieht sich auf Verwendungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, verwendet zum Verhüten von Nierentoxizität, erzeugt durch Cyclosporin oder Tacrolimus Verabreichung.
- 2. BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
- Cyclosporine sind neutrale, lipophile, zyklische Undecapeptide mit Molekulargewichten von etwa 1200. Sie werden intravenös oder oral als Immunsuppressiva verwendet, Überleben in Allogen-Transplantaten, einschließlich Haut, Knochenmark, Herz, Niere, Pankreas und anderen Organen, zu verlängern, wie bei der Behandlung von Autoimmunkrankheiten.
- Eine der Hauptkategorien von nachteiligen Reaktionen, erfahren mit Cyclosporin-Therapie, ist Nieren-Dysfunktion und Toxizität, welches Einschränkungen bei den klinischen Anwendungen von Cyclosporinen erzeugt. Tatsächlich hat trotz verbesserter Ein- und Zwei-Jahr Nieren-Allotransplantat-Überlebensraten die Durchschnittshalbwertszeit von acht Jahren für ein Kadaver-Nieren-Transplantat, das bei einem Jahr wirkt, sich wenig bei der Verwendung von auf Cyclosporin basierender Immunsuppression während der Vergangenheit über 15 Jahre geändert. Die nachteiligen Wirkungen von Cyclosporinen, insbesondere das am gebräuchlichsten verwendete Cyclosporin, Cyclosporin A (CyA), auf Langzeit-Nieren Struktur und Funktion sind als ein wichtiger Faktor bei chronischem Allotransplantat-Versagen-Syndrom nicht ausgeschlossen worden. Siehe Bennett et al., Kidney Intl., 50: 1089–1100 (1996).
- Es ist festgestellt worden, dass CyA eine Dosis bezogene Abnahme an Nierenfunktion bei Versuchstieren und Menschen erzeugt, wobei man annimmt, dass dieses auf den Arzneimittel-Wirkungen beim Erzeugen afferenter arteriolärer Vasokonstriktion und letztendlich verringerter glomerulärer Filtrationsrate beruht. Jedoch sind diese akuten hämodynamischen Wirkungen, die größtenteils mit genauem Kontrollieren und Dosieren von Patienten kontrollierbar sein sollten, offenkundig nicht die einzigen nachteiligen Konsequenzen von CyA Verabreichung für die Niere. Nicht nur bei Patienten, denen CyA Therapie gegeben wird, zum Verhüten von Organ-Transplantat-Abstoßung, sondern auch bei Patienten mit Autoimmunkrankheiten ist gezeigt worden, dass sie morphologische Schäden entwickeln, die aus Bereichen gestreifter tubulointerstitialer Fibrose, Tubulusatrophie und afferenter Arteriolopathie bestehen. Die Echtheit von CyA Nephropathie sind diese vaskulären Schädigungen, die nicht notwendigerweise dosisbezogen sind, und die in einigen Patienten beobachtet werden können, die CyA Dosierungen so niedrig wie 2 bis 4 mg/kg erhalten. Siehe Bennett et al., ibid.; Pankewycz et al., Kidney Intl., 50: 1634–1640 (1996).
- Keine wirksame Technik ist im Stande der Technik für die Dauer-Verabreichung von CyA und anderen Cyclosporinen mit therapeutischen Dosierungen, wobei die ernsten Konsequenzen von Nephrotoxizität vermieden werden, offenbart worden. Es ist vorgeschlagen worden, dass Calcium-Antagonisten den Metabolismus von CyA modifizieren können, indem die Verwendung niedrigerer Dosierungen erlaubt wird, um adäquate Immmunsuppression zu erzielen. Es ist auch vorgeschlagen worden, dass Dihydropyridin-Calcium-Kanal-Blocker Interstitial-Fibrose in Nieren-Transplantat-Empfängern verlangsamen können, ohne Cyclosporin-Metabolismus zu beeinträchtigen. Der Nutzen dieser vorgeschlagenen Therapien ist nicht festgestellt worden, jedoch kann es nachteilige Wirkungen geben, erzeugt durch die chronische Verabreichung von Calcium-Antagonisten oder Calcium-Kanal-Blockern, was ihre Nützlichkeit als Zusatzmittel zu Cyclosporinen übertreffen würde, selbst wenn sie wirksam beim Vermeiden von Nierenschäden wären.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Die gegenwärtige Erfindung liefert eine Verwendung von Pentosanpolysulfat (PPS) oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, wie in Anspruch 1 definiert, und einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie in Anspruch 20 definiert.
- Es ist eine Aufgabe der gegenwärtigen Erfindung, eine Verwendung für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Verhüten oder im wesentlichen zum Reduzieren der Nephrotoxizität, erzeugt durch die Verabreichung von Cyclosporinen an Säugerpatienten, zur Verfügung zu stellen.
- Es ist eine weitere Aufgabe der gegenwärtigen Erfindung, eine Verwendung, wie zuvor genannt, zur Verfügung zu stellen, die nicht nur das Krankheitsverfahren anhält, sondern tatsächlich jenes Verfahren umkehrt und Regression der Narbenbildungsschäden erzeugt.
- Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, eine Verwendung, wie zuvor genannt, zur Verfügung zu stellen, die die Verabreichung von relativ hohen, therapeutisch wirksamen Dosierungen von Cyclosporinen an Patienten, die Cyclosporin-Therapie benötigen, erlaubt, wobei Cyclosporin-Nephrotoxizität und Nephropathie vermieden werden.
- Es ist noch eine weitere Aufgabe der gegenwärtigen Erfindung, eine Verwendung, wie zuvor genannt, unter Verwenden eines kommerziell erhältlichen pharmazeutischen Mittels, welches nicht toxisch ist und wahrscheinlich nicht ernste Nebenwirkungen hervorruft, zur Verfügung zu stellen.
- Indem diese Aufgaben und andere beachtet werden, die hier im nachfolgenden offenkundig werden, bezieht sich die Erfindung, kurz gesagt, auf eine Verwendung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Verhüten, Reduzieren oder Umkehren von Cyclosporin-induzierter Nephrotoxizität und Nieren-Dysfunktion in Säugerpatienten, die Cyclosporin-Therapie erhalten, die aus der Verabreichung an derartige Patienten einer wirksamen Nephrotoxizität reduzierenden Menge von Pentosanpolysulfat (PPS) oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon besteht. Orale Verabreichung von PPS ist die bevorzugte Verabreichungsart.
- KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
-
1A ist eine mikrophotographische Aufnahme der Niere einer Ratte, für zwei Wochen auf einer niedrigen Natriumdiät gehalten und dann mit täglichen Injektionen von CyA 45 Tage lang behandelt. -
1B ist eine mikrophotographische Aufnahme der Niere einer Ratte, zwei Wochen lang auf einer niedrigen Natriumdiät gehalten und dann mit täglichen Injektionen von CyA und PPS (ELMIRON®) 45 Tage lang behandelt. -
2 ist ein Balkendiagramm, das einen quantitativen Vergleich der Mengen von Interstitialfibrose (ausgedrückt in willkürlichen Einheiten) wiedergibt, die bei morphometrischer Untersuchung der Nieren der Ratten festgestellt wurde, die jeweils in1A und1B beschrieben wurde. -
3 ist ein Balkendiagramm, das einen quantitativen Vergleich von glomerularen Volumen wiedergibt, das durch morphometrische Untersuchung der Nieren der Ratten bewertet wurde, die jeweils in1A und1B beschrieben wurde. -
4A ist eine mikrophotographische Aufnahme der Nieren einer Ratte, zwei Wochen lang auf einer niedrigen Natriumdiät gehalten und dann mit täglichen Injektionen von CyA 15 Tage lang behandelt. -
4B ist eine mikrophotographische Aufnahme der Niere einer Ratte, zwei Wochen lang auf einer niedrigen Natriumdiät gehalten und dann mit täglichen Injektionen von CyA und PPS (ELMIRON®) 15 Tage lang behandelt. -
5 ist ein Balkendiagramm, das einen quantitativen Vergleich der Anzahl von Fibrinoidschädigungen wiedergibt, bewertet in den Nieren der Ratten, beschrieben in jeweils4A (Kontrolle) und4B (ELMIRON®) und einer unbehandelten Gruppe von Ratten. -
6A ist ein Balkendiagramm, das den Blutspiegel von CyA wiedergibt, bestimmt über eine 24 Stunden Periode in einer Gruppe von Ratten, denen CyA in Olivenöl durch Sondenernährung verabreicht wurde. -
6B ist ein Balkendiagramm, das den Blutspiegel von CyA wiedergibt, bestimmt über eine 24 Stunden Periode in einer Gruppe von Ratten, denen CyA in Olivenöl und PPS (ELMIRON®) in Wasser durch Sondenernährung verabreicht wurde. - DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Pentosanpolysulfat (PPS) ist ein hoch sulfatisiertes, semi-synthetisches Polysaccharid mit einem Molekulargewicht, das im Bereich von etwa 1500 bis 6000 Dalton liegt, in Abhängigkeit von der Isolierungsart. PPS kann in der gleichen allgemeinen Klasse wie Heparine und Heparinoide sein, aber es gibt eine Anzahl von Unterschieden in chemischer Struktur, Herleitungsverfahren und physiko-chemischen Eigenschaften zwischen PPS und Heparin. Während Heparin üblicherweise aus Säugergeweben, wie Rind- und Schweinemuskeln, Leber und Gedärmen isoliert wird, ist PPS eine semi-synthetische Verbindung, deren Polysaccharid-Rückgrad, Xylan, aus der Rinde des Buchenbaums und anderer Pflanzenquellen extrahiert wird und dann mit Sulfatisierungsmittel, wie Chlorsulfonsäure oder Sulfuryltrichlorid und Säure behandelt wird. Nach Sulfatisierung wird PPS üblicherweise mit Natriumhydroxid unter Ergeben des Natriumsalzes behandelt.
-
- Wie veranschaulicht, ist PPS ein sulfatisiertes, lineares Polymer von sich wiederholenden einzelnen Monomeren von (D)-Xylose, einem 5-Kohlenstoff-Pentosezucker in seiner Pyranoseringform. Während Heparin eben polarisiertes Licht in einer rechtsdrehenden Richtung rotiert, rotiert PPS Licht in einer linksdrehenden Richtung.
- In bezug auf biologische Eigenschaften verlängert PPS Teil-Thromboplastin-Zeit und ist verwendet worden, tiefe venöse Thrombose zu verhüten, aber es hat nur etwa ein-fünfzehntel der Antikoagulans-Potenz von Heparin (siehe allgemein Wardle, J. Int. Med, Res., 20: 361–370, 1992). PPS ist auch inter alia offenbart worden als geeignet bei der Behandlung von Harnweginfektionen und Interstitial Cystitis (U.S. Pat. Nr. 5 180 715), bei Kombination mit einem angiostatischen Steroid, bei Hemmen von Angiogenese und Kapillar-, Zell- oder Membran-Undichtheit (U.S. Pat. Nr. 4 820 693) und für Behandlung von chronischen, progressiven Vaskulärkrankheiten (U.S. Pat. Nr. 5 643 892), einschließlich Fibrose-Krankheiten der Niere, wie Glomerulosklerose.
- Einige Forscher haben gezeigt, dass PPS Glattmuskel-Zellproliferation inhibiert und Hyperlipidämie verringert, und haben auf jener Basis vorgeschlagen, dass PPS prophylaktisch geeignet sein könnte beim Beschränken von Atherosklerose-Plaque-Bildung, Inhibieren von Mesangiumzellproliferation und Verhüten von Kollagen-Bildung und Glomerulosklerose (Paul et al., Thromb. Res., 46: 793–80, 1987, Wardle, ibid.). Jedoch hatte niemand zuvor Aufmerksamkeit auf das Niereninterstitium oder kleine Blutgefäße fokussiert (im Unterschied zur Inhibierung von Zellproliferation) oder gezeigt, dass es durchführbar war, akute vaskuläre Verletzung oder Nieren-Narbenbildung anzuhalten und/oder umzukehren, d. h. PPS ist in diesem Zusammenhang nicht in Betracht gezogen worden. Ferner wurde keiner der Vorschläge des Standes der Technik der möglichen Nützlichkeit von PPS in Narbenbildungs-Krankheiten durch irgendwelche wesentlichen wissenschaftlichen Wirksamkeitsdaten unterstützt, die in intakten Tieren erzeugt wurden, sondern beruhten stattdessen auf in vitro Untersuchungen von Zellen, isoliert aus Tiergewebe(n).
- Obwohl es kürzlich Offenbarungen der Nützlichkeit von PPS bei der Inhibierung von Fibrose und Narbenbildung gegeben hat (siehe beispielsweise Roufa et al., U.S. Pat. Nr. 5 605 938), behandeln diese Lehren die Suppression von Fibroblasteninvasion in Haut und verwandten Gewebebereichen, aber nicht akute oder chronische Vernarbungskrankheiten von Glattmuskelzellen und/oder dem Nieren Interstitium, die sehr unterschiedlich in bezug auf Ätiologie und Pathologie sind.
- Die gegenwärtige Erfindung bezieht sich auf eine Verwendung, wie in den Ansprüchen definiert, zum Verhüten, Reduzieren oder Umkehren von Cyclosporin oder Tacrolimus-induzierter Nephrotoxizität in Säugerpatienten, die Cyclosporin- oder Tacrolimus Therapie erhalten, wobei die Verwendung aus der Verabreichung an derartige Patienten einer wirksamen Nephrotoxizität reduzierenden Menge von Pentosanpolysulfat (PPS) oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon besteht.
- Cyclosporine werden gegenwärtig verwendet oder sind als klinisch geeignet für die Prophylaxe von Organzurückweisung in beispielsweise Niere, Leber, Pankreas, Knochenmark und Herzallogen-Transplantaten, bei der Behandlung von Autoimmunkrankheiten, beispielsweise rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, multipler Sklerose, Myasthenia gravis, Crohn's Krankheit und primärer biliärer Zirrhose (siehe beispielsweise U.S. Patent Nr. 5 204 329) und immunentzündlichen Hautkrankheiten, wie Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontakt-Dermatitis, ekzematöse Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullöses Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, Urticaria, Angioödeme, Gefäßentzündungen, Erytheme und Kutan-Eosinophilien (siehe beispielsweise U.S. Patent Nr. 5 286 730) offenbart worden.
- In Übereinstimmung mit der Erfindung wird einem Säugerpatienten, der schon Cyclosporin-Therapie zur Behandlung irgendeiner der zuvor genannten Krankheitszustände oder irgendeine andere klinische Indikation erhält oder dabei ist sie zu erhalten, wird eine wirksame Nephrotoxizität reduzierende Menge von PPS oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon verabreicht. Der Satz „eine wirksame Nephrotoxizität reduzierende Menge", wie hier verwendet, bezieht sich auf eine Menge von PPS oder einem Salz davon, eingefügt in eine pharmazeutische Zusammensetzung, die wirksam ist, wenn ein oder mehrere Male täglich für eine vorgeschriebene Zeitperiode verabreicht (die Periode kann vor, gleichzeitig mit oder nach der Initiierung von Cyclosporin-Therapie begonnen werden), zum Verhüten oder im wesentlichen zum Vermindern der nephrotoxischen Wirkungen des verabreichten Cyclosporins.
- Bei Humanpatienten ist eine tägliche Gesamtdosis von PPS oder PPS Salz von etwa 2 bis etwa 50 mg/kg und vorzugsweise etwa 5 bis etwa 30 mg/kg des Körpergewichts eines Patientens oder etwa 140 bis etwa 3500 mg pro Tag in erwachsenen Patienten (und vorzugsweise etwa 350 bis etwa 2000 mg), verabreicht in einer oder vier geteilten Dosierungen, die wirksam sind zum Erzielen des therapeutischen Ziels zum Verhüten, Reduzieren oder Umkehren von Cyclosporin-induzierter Nephrotoxizität und Nephropathie. Bei kleineren Säugern kann der Dosierungsbereich nach oben oder nach unten in Übereinstimmung mit Körpergewicht, Arten und der Natur des Krankheitszustandes eingestellt werden.
- Die bevorzugte Ausführungsform der neuen Verwendung, wie in den Ansprüchen definiert, ist die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge von PPS oder PPS Salz und mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren inerten Bestandteil an den Patienten. Die Zusammensetzung kann in irgendeiner pharmazeutischen Standard-Dosierungsform sein, aber ist vorzugsweise eine oral verabreichte Dosierungsform.
- Dosierungsformen für orale Lieferung können herkömmliche Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln oder Capsae (Caplets), Depot-Tabletten, Kapseln oder Capsae (Caplets), Pastillen, Flüssigkeiten, Elixiere oder irgendeine andere orale Dosierungsform, die in der Pharmazie bekannt ist, einschließen.
- Als pharmazeutisch annehmbare inerte Bestandteile werden Füllstoffe, Bindemittel, Lösungsmittel, etc., die nicht mit der gewünschten Aktivität des PPS interferieren, in Betracht gezogen. Auch können Füllstoffe, wie Ton oder Kieselerde, falls dies gewünscht wird, zum Einstellen der Größe der Dosierungsform verwendet werden.
- Weitere Bestandteile, wie Vehikel und Träger, können zum Verleihen der gewünschten physikalischen Eigenschaften der Dosierungsform notwendig sein. Derartige physikalische Eigenschaften sind beispielsweise Freigaberate, Struktur und Größe. Beispiele von Vehikeln und Trägern, geeignet in oralen Dosierungsformen, sind Wachse, wie Bienenwachs, Castorwachs, Glycowachs und Carnaubawachs, Celluloseverbindungen, wie Methylcellulose, Ethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Cellulose-Acetatphthalat, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylchlorid, Polyvinylpynolidon, Stearylalkohol, Glycerinmonostearat, Methacrylatverbindungen, wie Polymethacrylat, Methylmethacrylat und Ethylenglycoldimethacrylat, Polyethylenglycol und hydrophile Gummis.
- Bei den Zusammensetzungen der gegenwärtigen Erfindung ist der PPS aktive Bestandteil wünschenswerterweise in einer Menge zwischen etwa 50 und 300 mg pro Dosierungseinheit vorhanden. Die genaue Dosierung, verabreicht an jeden Patienten, wird eine Funktion des behandelten Krankheitszustandes und der physischen Eigenschaften des Patienten, wie Alter und Körpergewicht, sein.
- Der aktive pharmazeutische Bestandteil kann PPS oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, beispielsweise das Natriumsalz, sein. Eine bevorzugte orale Dosierungsform für die Verwendung in dem Verfahren der Erfindung ist Elmiron® Gelantine Kapseln (Baker Norton Pharmaceuticals, Inc., Miami, Florida), die 100 mg PPS Natrium enthalten und als Vehikel mikrokristalline Cellulose und Magnesiumstearat.
- Obwohl der orale Verabreichungsweg bevorzugt ist, fasst die gegenwärtige Verwendung auch in sich die Verabreichung von PPS oder einem Salz davon über die parenteralen, transdermalen, transmukosalen Wege oder über irgendwelche anderen Verabreichungswege, die bekannt sind und herkömmlicherweise in der Medizin und Pharmazie verwendet werden. In ähnlicher Weise können die Zusammensetzungen der Erfindung PPS in pharmazeutisch verträglichen parenteralen, transdermalen, transmukosalen oder anderen herkömmlichen Vehikeln und Dosierungsformen zusammen mit geeigneten inerten Lösungsmitteln, Trägern und Additiven, einschließen. Viele Beispiele derartiger pharmazeutisch verträglicher Vehikel können in Remingston's Pharmaceutical Sciences (17. Auflage, 1985) und anderen Standardtexten festgestellt werden. Was immer für ein Verabreichungsweg oder Art von pharmazeutischer Dosierungsform verwendet wird, der tägliche Dosierungsbereich für den PPS aktiven Bestandteil beträgt etwa 2 bis etwa 50 mg/kg Patientenkörpergewicht oder etwa 140 bis etwa 3500 mg in erwachsenen Humanpatienten und vorzugsweise etwa 5 bis etwa 30 mg/kg oder etwa 350 bis etwa 2000 mg, obwohl Dosierungsmengen zum unteren Ende jenes Bereiches hin wahrscheinlich bei parenteraler Verabreichung verwendet werden würden.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, verwendet gemäß der Erfindung, können aktive Bestandteile anders als PPS oder ein PPS Salz, beispielsweise andere Agenzien, die geeignet bei der Verhütung von Cyclosporin induzierter Nieren-Schädigung oder -Toxizität gefunden werden können, einschließen.
- In Übereinstimmung mit den verschiedenen Ausführungsformen der gegenwärtigen Erfindung kann die PPS (oder PPS Salz), enthaltende Zusammensetzung dem Patienten vor dem Beginn von Cyclosporin- oder Tacrolimus Therapie verabreicht werden (beispielsweise beginnend bis zu mehreren Tagen vorher), gleichzeitig mit der Cyclosporin- oder Tacrolimus Therapie und/oder für eine geeignete Zeitdauer nach Beendigung der Cyclosporin- oder Tacrolimus-Therapie. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird mindestens eine Dosis von PPS oder PPS Salz dem Patienten innerhalb von 24 Stunden vor, zusammen mit oder innerhalb von 24 Stunden im Anschluss an Cyclosporin- oder Tacrolimus Verabreichung verabreicht. Die PPS Zusammensetzung kann dem Patienten zur gleichen Zeit wie die Cyclosporin- oder Tacrolimus-Zusammensetzung verabreicht werden, aber in einer separaten Dosierungsform, oder sie kann dem Patienten zu unterschiedlichen Tageszeiten als die Cyclosporin oder Tacrolimus enthaltende Zusammensetzung verabreicht werden.
- Alternativ können in einer weiteren Ausführungsform der gegenwärtigen Erfindung Kombination von PPS (oder PPS Salz) und Cyclosporin (oder Tacrolimus) Dosierungsformen Säugerpatienten verabreicht werden, die Immunreaktion unterdrückende Therapie benötigen. Derartige Kombinationsdosierungsformen enthalten eine wirksame Immunsuppression induzierende Menge von entweder einem Cyclosporin oder Tacrolimus, beispielsweise etwa 25 bis etwa 200 mg Cyclosporin, vorzugsweise CyA. Die Kombinationsdosierungsformen enthalten auch eine wirksame Nephrotoxizität reduzierende Menge, beispielsweise etwa 50 bis etwa 500 mg, von PPS oder einem PPS Salz. Derartige Dosierungsformen können in irgendeiner geeigneten Form für orale oder parenterale Lieferung sein, oder verabreicht werden, wie hier zuvor beschrieben, und können irgendwelche pharmazeutisch verträglichen Füllstoffe, Bindemittel, Lösungsmittel, Vehikel und andere Träger oder inerte Bestandteile, die von den Fachleuten als angemessen auf dem pharmazeutischen Gebiet beurteilt werden, enthalten.
- Das Cyclosporin, das gegenwärtig das am umfassendste verwendete in klinischen Anwendungen zum Liefern von Immunsuppression oder zum Behandeln von Autoimmun- oder Immunentzündungskrankheiten ist, ist CyA, auch als Cyclosporin bekannt. Jedoch kann die Verabreichung einer PPS Zusammensetzung in Übereinstimmung mit der gegenwärtigen Erfindung begleitend mit Cyclosporin zum Verhüten von Nephrotoxizität mit irgendeinem Cyclosporin durchgeführt werden, wie beispielsweise Cyclosporine A bis Z und Derivate davon. Ferner kann irgendeines von Cyclosporinen A bis Z oder irgendein anderes Cyclosporin in einer Kombinationsdosierungsform zusammen mit PPS oder einem PPS Salz in den neuen Kombinationsdosierungsformen der Erfindung verwendet werden. Auch ist es wahrscheinlich, da die intrazellulären Signalwege und Nierentoxizitätsprofil von FK-506 oder Tacrolimus denjenigen von CyA ähneln, dass die Toxizität, bezogen auf Tacrolimus Verabreichung, auch durch Co-Verabreichung von PPS oder einem PPS Salz verbessert werden sollte.
- Die Strukturen von Cyclosporinen A bis Z (alle zyklische Undekapeptide) sind in Tabelle 1 gezeigt.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Wirksamkeit der neuen Verwendung beim Verhüten oder zum wesentlichen Vermindern oder Umkehren von Cyclosporin-induzierter Nephrotoxizität, insbesondere arterioläre Nekrose Schädigungen in den Nieren.
- BEISPIEL 1
- Zwei Gruppen von Sprague-Dawley Ratten wurde eine niedrige Salzdiät zwei Wochen lang vor dem Beginn dieser experimentellen Untersuchung gegeben, und sie wurden auf jener Diät für die Dauer der Untersuchung gehalten. Der ersten Gruppe (Kontrolle) wurden dann 15 mg/kg/Tag CyA durch Injektion für eine Dauer von 45 Tagen verabreicht. Der zweiten Gruppe wurde die gleiche Dosierung von CyA wie der ersten Gruppe verabreicht, aber sie erhielt auch tägliche Injektionen von 10 mg/kg PPS (ELMIRON®) für die 45 Tage Periode. Am Ende der Untersuchungsperiode wurden die Tiere geopfert und ihre Nieren mikroskopisch und durch morphometrische Bewertung untersucht.
- Wie in den mikrophotographischen Aufnahmen in
1A und1B wiedergegeben, zeigten die Nieren der Kontrollgruppen-Ratten große Bereiche von Interstitial-Fibrose. Es gab eine kleine Anzahl von entzündlichen Zellen, eingebettet in die Fibrose-Bereiche. Die Nieren der Ratten, die sowohl CyA wie ELMIRON® erhielten, zeigten, dass die meisten Tubuli eng zusammengepackt waren wie bei dem normalen Zustand und zeigten eine deutliche Verringerung in der Menge von Fibrose oder zellulärem Infiltrat zwischen den Tubuli. - Die Menge von Interstitial-Fibrose in jeder der Testgruppen wurde quantitative durch morphometrische Untersuchung der Nieren bewertet. Wie in
2 gezeigt, gab es eine annähernd 50% Reduzierung in Interstitial-Fibrose in den ELMIRON® behandelten Ratten. - Die glomerulare Größe in den Nieren der Ratten in den Kontroll- und ELMIRON® behandelten Gruppen wurde durch Bildanalyse gemessen. Fünfzig Glomeruli, aufeinanderfolgend angetroffen, wurden unter Verwenden einer morphometrischen Standardtechnik bewertet. Wie in
3 wiedergegeben, war das Durchschnittsvolumen der Glomeruli in der Gruppe, die sowohl CyA wie ELMIRON® Injektionen erhielten, beträchtlich größer als das glomerulare Volumen in der Kontrollgruppe, die nur CyA erhielt. Dieses zeigte, dass PPS die Glomeruli der Ratten in der Behandlungsgruppe vor ischämischer Retraktion, erzeugt durch CyA, schützte. - BEISPIEL 2
- Zwei Gruppen von Sprague-Dawley Ratten wurden eine niedrige Salzdiät für zwei Wochen vor dem Beginn dieser experimentellen Untersuchung gegeben, und sie wurden auf jener Diät für die Dauer der Untersuchung gehalten. Der ersten Gruppe (Kontrolle) wurde dann 15 mg/kg/Tag CyA durch Injektion für eine Dauer von 15 Tagen verabreicht. Der zweiten Gruppe wurde die gleiche Dosierung von CyA wie der ersten Gruppe verabreicht, aber sie erhielt auch tägliche Injektionen von 10 mg/kg PPS (ELMIRON®) für die 15 Tage Periode. Am Ende der Untersuchungsperiode wurden die Tiere geopfert und ihre Nieren mikroskopisch untersucht.
-
4A und4B sind mikrophotographische Aufnahmen, die die Querschnitte von Glomeruli von Nieren einer Ratte von der Kontrollgruppe (4A ) und von der ELMIRON® behandelten Gruppe (4B ) zeigen. In4A kann eine kleine (afferente) Arteriole, die „fibrinoide" Nekrose einschließlich ihrer gesamte Wand hat, gerade rechts von dem Glomerulus (in dem Zentrum des Feldes) gesehen werden. - Zum Unterschied, es gibt keine Schädigungen in den afferenten und efferenten Arteriolen an dem glomerulären Gefäßpol, gezeigt in
4B . - Die Anzahl von „fibrinoiden" Schädigungen in afferenten Arteriolen wurde in der Niere der Kontrolle und ELMIRON® behandelten Gruppen wie in einer Gruppe von normalen unbehandelten Sprague-Dawley Ratten bewertet. Fünfzig aufeinanderfolgende Gefäßpolregionen wurden in jeder Niere untersucht. Wie in
5 wiedergegeben, war die Anzahl von Schädigungen, festgestellt in der ELMIRON® behandelten Gruppe, beträchtlich geringer als in der Gruppe von Tieren, die CyA allein erhielten. - BEISPIEL 3
- Die Studie wurde ausgeführt um eine Auswirkung des PPS's auf die gastrointestinalen Aufnahme von CyA, die im Blut als CyA-Werte wiedergegeben wurde, zu bestimmen.
- Eine Gruppe von zehn Sprague-Dawley Ratten nahmen CyA (10 mg/kg) in Olivenöl durch Sondennahrung auf. Vollblutwerte wurden jedem Tier nach 30 Minuten, 1 Std., 2 Std., 3 Std., 4 Std., 5 Std., 6 Std., 8 Std., 12 Std. und 24 Std. für die CyA- Nachverabreichung entnommen. Die CyA-Werte in den Proben wurde anhand von einer ELISA-Methode gemessen.
- Die durchschnittlichen CyA-Werte für diese Gruppe sind in
6A wiedergegeben. Die Spitzenwerte im Blut wurden nach 5 bis 8 Std. nach der Verabreichung und der Rückkehrung zu den beinahe Grundwerten in 24 Std. erreicht. Es ergaben sich beachtliche Inter-Tier Abweichungen, ein allgemeiner Befund für diese Form des CyA's. - Eine zweite Gruppe von zehn Sprague-Dawley Ratten nahmen CyA (10 mg/kg) in Olivenöl sowie PPS (ELMIRON®), 5 mg/kg, in Wasser durch Sondennahrung auf. Vollblutproben wurden den Tieren im gleichen Intervall wie für die Kontrollgruppe entnommen, und die CyA-Werte wurden gemessen. Die Durchschnittswerte für die Gruppe in jedem Zeitintervall sind in
6B wiedergegeben. - Es ist zu bemerken, dass die Kurve, wie in
6B gezeigt, die der in6A ähnelt, obgleich Inter-Tierabweichungen beachtlich reduziert wurden. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Co-Verabreichung von oralem PPS mit oralem CyA nicht die Darmabsorption von CyA beeinträchtigen oder die erreichten Blutwerte senken. Ebenso hatte die Begleitverabreichung von PPS keine Auswirkung auf das Plasmaverschwinden von CyA.
Claims (30)
- Verwendung von Pentosanpolysulfat (PPS) oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für Co-Verabreichung mit einer wirksamen Immunsuppression-induzierenden Menge eines Cyclosporin oder Tacrolimus zum Verhüten oder Reduzieren der Entwicklung von Nephrotoxizität oder Nieren-Dysfunktion, induziert durch Verabreichung von Cyclosporin oder Tacrolimus, und einschließend fibrotische Schäden oder Vernarben in dem Nieren-Interstitium.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Patient schon Cyclosporin- oder Tacrolimus-Therapie erhält.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Patient an dem Punkt ist, Cyclosporin- oder Tacrolimus-Therapie zu erhalten.
- Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei eine Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend PPS oder ein PPS Salz, dem Patienten innerhalb 24 Stunden vor, zusammen mit oder innerhalb von 24 Stunden im Anschluss an Cyclosporin- oder Tacrolismus-Verabreichung verabreicht wird.
- Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei eine ausreichende Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung dem Patienten verabreicht wird unter Liefern einer täglichen Gesamtdosis von 2 bis 50 mg/kg Patient-Körpergewicht oder 140 bis 3500 mg von PPS oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.
- Verwendung nach Anspruch 5, wobei die tägliche Dosis 5 bis 30 mg/kg oder 350 bis 2000 mg ist.
- Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine oral verabreichte Dosierungsform ist.
- Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Dosierungsform ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus herkömmlichen oder Depot-Tabletten, überzogenen Tabletten, Kapseln, Capsae, Pastillen, Flüssigkeiten und Elixieren.
- Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Dosierungsform mindestens einen pharmazeutisch verträglichen inerten Bestandteil einschließt.
- Verwendung nach Anspruch 9, wobei der inerte Bestandteil ein Füllstoff, Bindemittel, Lösungsmittel, Vehikel oder Träger ist.
- Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Dosierungsform 50 bis 300 mg pro Einheit PPS oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon enthält.
- Verwendung nach Anspruch 10, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in der Form einer Gelantinekapsel, enthaltend PPS Natrium, mikrokristalline Cellulose und Magnesiumstearat, ist.
- Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das Cyclosporin oder Tacrolimus dem Patienten oral oder parenteral verabreicht wird.
- Verwendung nach einem von Ansprüchen 1 bis 6, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend PPS oder ein PPS Salz, dem Patienten oral oder parenteral verabreicht wird.
- Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das Cyclosporin ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cyclosporinen A bis Z.
- Verwendung nach Anspruch 15, wobei das Cyclosporin Cyclosporin A ist.
- Verwendung nach einem von Ansprüchen 1 bis 6, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine parenteral verabreichte Dosierungsform ist.
- Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz das Natriumsalz ist.
- Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei der Patient ein Humanpatient ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine wirksame, Immunsuppression induzierende Menge eines Immunreaktion unterdrückenden Mittels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Cyclosporin oder Tacrolimus, und eine Menge von Pentosanpolysulfat (PPS) oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, wirksam zum Verhüten oder Reduzieren der Entwicklung von Nephrotoxizität, induziert durch Verabreichung des Cyclosporin oder Tacrolimus, und einschließend fibrotische Schäden oder Vernarben in dem Nieren-Interstitium.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei das immunosuppressive Mittel ein Cyclosporin ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei das Cyclosporin ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cyclosporinen A bis Z.
- Zusammensetzung nach Anspruch 21 oder 22, die 25 bis 250 mg Cyclosporin und 50 bis 500 mg PPS oder PPS Salz enthält.
- Zusammensetzung nach Anspruch 21, 22 oder 23, wobei das Cyclosporin Cyclosporin A ist.
- Zusammensetzung nach einem von Ansprüchen 20 bis 24, die eine oral verabreichte Dosierungsform ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 25, wobei die Dosierungsform ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus herkömmlichen oder Depot-Tabletten, überzogenen Tabletten, Kapseln, Capsae, Pastillen, Flüssigkeiten oder Elixieren.
- Zusammensetzung nach Anspruch 25, wobei die Dosierungsform mindestens einen pharmazeutisch verträglichen inerten Bestandteil einschließt.
- Zusammensetzung nach Anspruch 27, wobei der inerte Bestandteil ein Füllmittel, Bindemittel, Lösungsmittel, Vehikel oder Träger ist.
- Zusammensetzung nach einem von Ansprüchen 20 bis 24, die eine parenteral verabreichte Dosierungsform ist.
- Zusammensetzung nach einem von Ansprüchen 20 bis 29, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz von PPS das Natriumsalz ist.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6294797P | 1997-10-09 | 1997-10-09 | |
US62947P | 1997-10-09 | ||
PCT/US1998/021313 WO1999018961A1 (en) | 1997-10-09 | 1998-10-09 | Method of preventing nephrotoxicity caused by cyclosporins and tacrolimus |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69824619D1 DE69824619D1 (de) | 2004-07-22 |
DE69824619T2 true DE69824619T2 (de) | 2005-06-23 |
Family
ID=22045901
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69824619T Expired - Fee Related DE69824619T2 (de) | 1997-10-09 | 1998-10-09 | Verfahren zur vorbeugung von durch zyklosporine oder tacrolimus verursachter nierenvergiftung |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6187745B1 (de) |
EP (1) | EP1027053B1 (de) |
JP (1) | JP2001519392A (de) |
KR (1) | KR100515196B1 (de) |
CN (1) | CN1154492C (de) |
AT (1) | ATE269098T1 (de) |
AU (1) | AU748495B2 (de) |
BR (1) | BR9813860A (de) |
CA (1) | CA2304374A1 (de) |
CZ (1) | CZ297440B6 (de) |
DE (1) | DE69824619T2 (de) |
DK (1) | DK1027053T3 (de) |
ES (1) | ES2221714T3 (de) |
HK (1) | HK1026845A1 (de) |
HU (1) | HUP0003904A3 (de) |
IL (1) | IL135235A0 (de) |
NO (1) | NO20001828L (de) |
NZ (1) | NZ503493A (de) |
PL (1) | PL191993B1 (de) |
PT (1) | PT1027053E (de) |
RU (1) | RU2191020C2 (de) |
SK (1) | SK285332B6 (de) |
UA (1) | UA65587C2 (de) |
WO (1) | WO1999018961A1 (de) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020010140A1 (en) | 2000-01-19 | 2002-01-24 | Striker Gary E. | Use of pentosan polysulfate to treat certain conditions of the prostate |
US6613083B2 (en) * | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
MY145753A (en) * | 2001-10-19 | 2012-03-30 | Isotechnika Inc | Novel cyclosporin analog formulations |
RU2004133347A (ru) * | 2002-04-16 | 2005-05-10 | Фудзисава Фармасьютикал Ко.,Лтд. (Jp) | Лекарственное средство для профилактики и/или лечения хронического отторжения |
RU2347574C2 (ru) * | 2004-05-27 | 2009-02-27 | Эвиджен, Инк. | Способы лечения коагулопатий с использованием сульфатированных полисахаридов |
CA2731304C (en) | 2008-08-22 | 2017-06-06 | Baxter Healthcare S.A. | Methods for treating bleeding disorders using non-anticoagulant sulfated polysaccharides |
WO2011088267A1 (en) | 2010-01-14 | 2011-07-21 | Baxter International Inc. | Methods and compositions for treating bleeding disorders |
WO2011088418A2 (en) * | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Mount Sinai School Of Medicine | Inhibition of tnf-alpha induced activation of nfkb by pentosan polysulfate |
CN102327282A (zh) * | 2010-09-01 | 2012-01-25 | 吴洪 | 戊糖多聚硫酸酯用于制备治疗糖尿病肾病的药物中的用途 |
JP6157464B2 (ja) | 2011-07-19 | 2017-07-05 | バクスアルタ ゲーエムベーハー | 非抗凝固性硫酸化多糖の経口製剤を改善するための添加剤としての吸収促進剤 |
CA2851243A1 (en) * | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Allergan, Inc. | Compositions for enhancing nail health |
DK2885642T3 (da) | 2012-08-14 | 2019-07-29 | Baxalta GmbH | Fremgangsmåder og systemer til screening af sammensætninger omfattende ikke-antikoagulerende sulfaterede polysaccharider |
KR101760510B1 (ko) | 2014-12-18 | 2017-07-21 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 메트포민을 포함하는 면역억제제로 인한 신장 독성 완화용 조성물 및 이를 포함하는 면역질환 예방 또는 치료용 조성물 |
WO2016099214A1 (ko) * | 2014-12-18 | 2016-06-23 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 메트포민을 포함하는 면역억제제로 인한 신장 독성 완화용 조성물 및 이를 포함하는 면역질환 예방 또는 치료용 조성물 |
KR20180011840A (ko) * | 2015-06-12 | 2018-02-02 | 비샬 자조디아 스와티 | 방광 출구 폐쇄 및/또는 하부 요로 증상의 치료에서 사용하기 위한 펜토산폴리설페이트나트륨을 포함하는 조성물 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0466315A3 (en) | 1990-05-30 | 1992-07-01 | Larrian Gillespie | Compositions containing xylan sulphates for affecting growth factor function and for inhibiting fibroblast proliferation |
US5204329A (en) | 1990-06-11 | 1993-04-20 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Treatment of organ transplantation rejection |
US5605938A (en) * | 1991-05-31 | 1997-02-25 | Gliatech, Inc. | Methods and compositions for inhibition of cell invasion and fibrosis using dextran sulfate |
IT1277147B1 (it) * | 1995-01-20 | 1997-11-04 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della carnitina e i suoi derivati per ridurre gli effetti tossici della ciclosporina-a e di altri farmaci immunosoppressivi. |
JPH08208489A (ja) * | 1995-02-03 | 1996-08-13 | L T T Kenkyusho:Kk | 腎不全治療剤 |
US5643892A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-01 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating chronic progressive vascular diseases |
-
1998
- 1998-09-10 UA UA2000041980A patent/UA65587C2/uk unknown
- 1998-10-01 US US09/168,974 patent/US6187745B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-09 BR BR9813860-0A patent/BR9813860A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-09 HU HU0003904A patent/HUP0003904A3/hu unknown
- 1998-10-09 AT AT98952186T patent/ATE269098T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 RU RU2000111495/14A patent/RU2191020C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 CZ CZ20001274A patent/CZ297440B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 PL PL339774A patent/PL191993B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 PT PT98952186T patent/PT1027053E/pt unknown
- 1998-10-09 AU AU97943/98A patent/AU748495B2/en not_active Ceased
- 1998-10-09 NZ NZ503493A patent/NZ503493A/en unknown
- 1998-10-09 WO PCT/US1998/021313 patent/WO1999018961A1/en active IP Right Grant
- 1998-10-09 CN CNB988100363A patent/CN1154492C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-09 IL IL13523598A patent/IL135235A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 EP EP98952186A patent/EP1027053B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-09 ES ES98952186T patent/ES2221714T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-09 DK DK98952186T patent/DK1027053T3/da active
- 1998-10-09 JP JP2000515596A patent/JP2001519392A/ja active Pending
- 1998-10-09 DE DE69824619T patent/DE69824619T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-09 KR KR10-2000-7003305A patent/KR100515196B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 CA CA002304374A patent/CA2304374A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-09 SK SK467-2000A patent/SK285332B6/sk unknown
-
2000
- 2000-04-07 NO NO20001828A patent/NO20001828L/no unknown
- 2000-09-15 HK HK00105823A patent/HK1026845A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20010030749A (ko) | 2001-04-16 |
PL339774A1 (en) | 2001-01-02 |
EP1027053A1 (de) | 2000-08-16 |
EP1027053A4 (de) | 2002-05-22 |
CZ20001274A3 (cs) | 2001-12-12 |
AU9794398A (en) | 1999-05-03 |
BR9813860A (pt) | 2001-03-20 |
SK285332B6 (sk) | 2006-11-03 |
DE69824619D1 (de) | 2004-07-22 |
UA65587C2 (en) | 2004-04-15 |
NO20001828L (no) | 2000-05-15 |
KR100515196B1 (ko) | 2005-09-16 |
CZ297440B6 (cs) | 2006-12-13 |
CN1154492C (zh) | 2004-06-23 |
SK4672000A3 (en) | 2001-09-11 |
JP2001519392A (ja) | 2001-10-23 |
IL135235A0 (en) | 2001-05-20 |
NO20001828D0 (no) | 2000-04-07 |
RU2191020C2 (ru) | 2002-10-20 |
NZ503493A (en) | 2001-11-30 |
ES2221714T3 (es) | 2005-01-01 |
HUP0003904A3 (en) | 2006-06-28 |
HUP0003904A1 (hu) | 2001-08-28 |
US6187745B1 (en) | 2001-02-13 |
ATE269098T1 (de) | 2004-07-15 |
PL191993B1 (pl) | 2006-08-31 |
DK1027053T3 (da) | 2004-09-06 |
WO1999018961A1 (en) | 1999-04-22 |
EP1027053B1 (de) | 2004-06-16 |
HK1026845A1 (en) | 2000-12-29 |
CA2304374A1 (en) | 1999-04-22 |
PT1027053E (pt) | 2004-09-30 |
CN1275080A (zh) | 2000-11-29 |
AU748495B2 (en) | 2002-06-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69824619T2 (de) | Verfahren zur vorbeugung von durch zyklosporine oder tacrolimus verursachter nierenvergiftung | |
DE69736750T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung der transplantatabstossung sowie der autoimmun- oder entzündlichen zustände | |
DE69207847T2 (de) | Verwendung von Rapamycin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Augenentzündungen | |
DE69731386T2 (de) | Verfahren zur behandlung von asthma mit o-desulfatisiertem heparin | |
DE3856321T2 (de) | Sulfatierte Polysaccharide mit antiinflammatorischer Aktivität | |
Mahmoud et al. | Niridazole: II. A potent long-acting suppressant of cellular hypersensitivity | |
EP0065747B1 (de) | Nonapeptid zur Behandlung von Suchtmittelentzugserscheinungen | |
DE69733089T2 (de) | Behandlung der osteoarthritis durch verabreichung von poly-n-acetyl-d-glucosamin | |
DE68913907T2 (de) | Methode zur Behandlung des interstitiellen Blasenentzündung. | |
DE3390116C2 (de) | Verbesserte, Koffein enthaltende, analgetische und antiinflammatorische Mittel | |
DE69905384T2 (de) | Osmotisches nicht-fermentiertes laxans zur behandlung und vorbeugung von kolorektalem krebs | |
DE69508551T2 (de) | Verwendung von L-Carnitin und Derivaten zur Verringerung der Toxizität von Cyclosporin-A und anderer Immunosuppressiva | |
EP0176769A2 (de) | Carcinom-Therapeutikum | |
DE69124380T2 (de) | Verfahren und zusammensetzungen für die behandlung durch t-zellen vermittelter krankheiten | |
DE102011005232A1 (de) | Adenosin und seine Derivate zur Verwendung in der Schmerztherapie | |
WO1998058639A1 (de) | Synergistisch wirkende zusammensetzungen zur selektiven bekämpfung von tumorgewebe | |
DE3232031A1 (de) | Pharmazeutisches mittel zum hemmen des wucherns glatter muskelzellen | |
DE69808455T2 (de) | Verwendung von heparinen niedrigeren molekulargewichtes zur behandlung von hirnödemen | |
CN1073573C (zh) | 一种低毒的抗炎抗渗出药物组合物 | |
DE60000937T2 (de) | Verwendung von 15-deoxyspergualin zur behandlung von hyperreaktiven entzündlichen erkrankungen und autoimmunerkrankungen | |
WO2008086834A2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von inkontinenz | |
EP1244442B1 (de) | Verfahren zur auffindung von nukleotidsyntheseinhibitoren mit weniger nebenwirkungen | |
CN107737108A (zh) | 一种治疗心肌梗死后心室重塑的口服药物组合物 | |
DE60215051T2 (de) | Zusammensetzung und verfahren zur behandlung chronischer allograft-abstossung | |
WO1999017756A2 (de) | Methode zur verhinderung der transplantatabstossung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |