CN1073573C - 一种低毒的抗炎抗渗出药物组合物 - Google Patents

一种低毒的抗炎抗渗出药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种低毒的抗炎抗渗出药物组合物，它含有用下列结构式Ⅰ表示的β-七叶皂甙(1)或用下列结构式Ⅱ表示的β-七叶皂甙(2)或它们的混合物作活性成分和/或药学上可接受的附加剂。该药物组合物与β-七叶皂甙钠相比，抗炎抗渗出活性相同，但毒性和刺激性都有显著下降。

Description

一种低毒的抗炎抗渗出药物组合物
本发明涉及一种毒性降低的改良型抗炎抗渗出药物组合物，具体来说，该药物组合物中含有从β-七叶皂甙中得到的低毒有效的两种单一活性成分或它们的混合物作活性成分。
β-七叶皂甙是一种从中药娑罗子的干燥成熟的种子中提取得到的抗炎、抗渗出活性成分，目前临床使用的β-七叶皂甙钠针剂(其活性成分主要是β-七叶总皂甙)广泛用于治疗脑水肿并发脑功能失调、烧伤烫伤、慢性静脉功能不全、创伤、骨折及手术后水肿、血肿。尽管如此，由于β-七叶皂甙钠具有较大毒性，LD50值仅为3.99mg/kg，并且用药后常会产生较强刺激性和毒副反应，所以限制了该药在临床上的使用。因此，人们一直寻求一种毒性降低的改良型抗炎抗渗出药物组合物。本发明人经过深入研究，从β-七叶皂甙中发现了低毒有效的两种单一化合物，不仅保持了β-七叶皂甙钠的抗炎抗渗出活性，同时也降低了β-七叶皂甙钠的毒性，从而完成了本发明。
本发明的目的是提供一种低毒的抗炎抗渗出药物组合物。
该抗炎抗渗出药物组合物中所含的活性成分为下列结构式Ⅰ表示
Figure C9910322600041
或它们的混合物；较好的是含有β-七叶皂甙(1)和β-七叶皂甙(2)或者只含有β-七叶皂甙(1)作活性成分；最佳的是只含有β-七叶皂甙(1)作活性成分。当含有β-七叶皂甙(1)和β-七叶皂甙(2)时，β-七叶皂甙(1)与β-七叶皂甙(2)的重量比为1-7∶3-9，优选重量比为2.5-4.5∶5.5-7.5，最佳重量比为4∶6。
由于本发明药物组合物中含有的活性成分是上述两种单一化合物或其混合物而不是现有的β-七叶总皂甙，其抗炎抗渗出活性与β-七叶总皂甙的活性基本在同一水平，但是其LD50值远远大于β-七叶总皂甙的LD50值3.99mg/kg，甚至是它的10倍。
本发明药物组合物所含的活性成分的有效量为0.7-30.73mg/kg。
本发明药物组合物可以含有药学上可接受的各种附加剂，这些附加剂包括填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、稀释剂等。附加剂的加入取决于本发明药物组合物的剂型。例如，如果将本发明药物组合物制成片剂，则可以包括制备片剂所使用的常规附加剂，如：湿润剂、润滑剂、填充剂等。如果将本发明药物组合物制成液体制剂，则可以包括稀释剂，如蒸馏水、葡萄糖水等。所选用的附加剂不与本发明药物组合物中的活性成分发生反应，除此之外，将不受任何限制。
由于本发明药物组合物的毒性降低，安全性增加，可以采用常规的制药工艺将本发明药物组合物制成各种剂型，如胃肠道给药制剂和非胃肠道给药制剂，其中经胃肠道给药制剂包括口服液、片剂、糖浆、酊剂、醑剂、胶囊剂、栓剂、颗粒剂等，非经胃肠道给药制剂包括注射剂、以及滴眼剂、阴道栓剂等粘膜给药制剂和凝胶剂、喷雾剂等外用制剂。
以下通过实施例和试验例来进一步详细阐述本发明。
                     实施例1
称取娑罗子粉1.0g，加水饱和正丁醇25ml，浸泡过夜，超声振荡10分钟，取上清液10.0ml，水浴上蒸干，残渣用95％乙醇溶解，脱色，得总的β-七叶皂甙。蒸去乙醇后用甲醇定容至1ml，进样5μl，进行高效液相层析分析，得到结构式为Ⅰ的β-七叶皂甙(1)和结构式为Ⅱ的β-七叶皂甙(2)，其中β-七叶皂甙(2)即为从欧马栗中分离出的七叶皂甙Ⅰ(b)和Ⅰ(a)两种异构体的混合物，β-七叶皂甙(1)与β-七叶皂甙(2)的区别仅是末端结合的糖不同，β-七叶皂甙(1)糖链中葡萄糖醛酸C-2’位结合的糖为半乳糖。
                     实施例2
β-七叶皂甙(2)                     10mg
注射用水                           适量
将β-七叶皂甙(2)用注射用水溶解，按照常规的冻干粉针剂工艺制成冻干粉针剂。
                     实施例3
β-七叶皂甙(1)                           10mg
注射用水                                 适量*
采用实施例1的方法制成冻干粉针剂。
                     实施例4
β-七叶皂甙(1)                           7mg
β-七叶皂甙(2)                           3mg
注射用水                                 适量
采用实施例1的方法制成冻干粉针剂。
                     实施例5
β-七叶皂甙(1)                           1mg
β-七叶皂甙(2)                           9mg
0.9％生理盐水                            1000ml
用生理盐水把β-七叶皂甙(1)和β-七叶皂甙(2)溶解，采用常规注射液的工艺制成注射液。
                    实施例6
β-七叶皂甙(1)                           4mg
β-七叶皂甙(2)                           6mg
淀粉                                     20mg
硬脂酸镁                                 5mg
采用常规片剂制备工艺制成片剂。
                   实施例7
β-七叶皂甙(1)                           6mg
β-七叶皂甙(2)                           4mg
0.9％生理盐水                            1000ml
将上述组分配制成滴眼液。
                       实施例8
β-七叶皂甙(1)                        4.5mg
β-七叶皂甙(2)                        5.5mg
将上述组分作为活性成分，加入凝胶剂所用的常用赋型剂，采用常规的凝胶剂制备工艺制成凝胶剂。
                      实施例9
β-七叶皂甙(1)                       2.5mg
β-七叶皂甙(2)                       7.5mg
将上述组分作为活性成分，加入喷雾剂所用的常用赋型剂，采用常规的喷雾剂制备工艺制成喷雾剂。
                 试验例1：抗炎试验
试验动物：25-30g健康雄性昆明小鼠。
给药途径：腹膜内给药
给药剂量：0.7mg/kg
试验方法：每组10只小鼠，分别把药物β-七叶皂甙钠、β-七叶皂甙(1)、β-七叶皂甙(2)或β-七叶皂甙(1)+(2)腹膜内给药，30分钟后每鼠右耳滴二甲苯30μl(正反两面)，再过30分钟后依次处死小鼠，用7.0mm大孔器打下双耳圆片，称重，求出各鼠的肿胀度(右耳重减去左耳重)。
结果如下表：
   组别     对照     β-七叶皂甙钠     β-七叶皂甙(2)     β-七叶皂甙(1)   β-七叶皂甙(1)+(2)
   动物数       10        10        9        10        10
   肿胀度  12.31±1.24   8.33±2.82**   8.79±3.59**   8.25±2.64***   8.73±2.64**
 抑肿率(％)       --        32.33        28.59        32.98        29.08
与对照组比较，**P＜0.01,***P＜0.001
由此可见，本发明药物组合物所含活性成分的抗炎作用与现有的β-七叶皂甙钠的抗炎作用基本在同一水平，彼此间差异无统计学意义。
                试验例2：抗渗出试验
试验动物：18-24g健康昆明小鼠，雌雄各半。
给药途径：皮下注射
给药剂量：1.4mg/kg
试验方法：皮下注射药物或生理盐水，40分钟后静脉注射0.5％伊文思染液0.1mg/kg，随机腹膜内注射0.2％HAc0.3ml/只，20分钟后依次处死小鼠，剪开腹腔，用生理盐水洗涤，将洗涤液吸出至10ml离心管，离心3000rpm×15分钟，取上清液，在590nm处测定吸光度值，进行组间比较。
结果如下：
   组别     对照       β-七叶皂甙钠      β-七叶皂甙(2)      β-七叶皂甙(1)    β-七叶皂甙(1)+(2)(4∶6)
  动物数       10          9         10         10         10
  肿胀度  0.480±0.038    0.287±0.1 26***    0.323±0.061***   0.3 02±0.087***   0.338±0.058***
 抑肿率(％)       -          40.2         32.7         37.1         29.6
与对照组比较，**P＜0.01，***P＜0.001
可见，本发明药物组合物所含活性成分的抗渗出作用与现有的β-七叶皂甙钠的作用基本在同一水平，彼此间差异无统计学意义。
                 试验例3：急性毒性试验试验剂量：选用6个剂量组，组间距经由预试验结果决定。给药途径：静脉内给药试验方法：将动物按体重随机分为6组，每组10只(雌雄各半)，
      给药后观察动物反应情况，记录7天内死亡动物分布。结果如下：1.β-七叶皂甙(1)+(2)的LD50
 动物数    体重(g) 剂量(mg/kg)  死亡数  死亡率(％)
   10    19.7±1.3     15.00    10     100
   10    19.5±1.6     11.70    10     100
   10    19.6±2.0     9.12     8     80
   10    19.2±1.8     7.12     6     60
   10    19.4±1.8     5.55     5     50
   10    19.6±1.9     4.33     2     20
(1∶K=1∶0.78)
   LD5     LD50     LD95        回归方程
   3.12      5.99      11.51    E=0.487+5.803log(D)
   1.80-4.54      4.56-7.08      8.51-17.80
2.β-七叶皂甙钠的LD50
动物数    体重(g)  剂量(mg/kg)  死亡数  死亡率(％)
   10   19.8±1.8      15.00    10     100
   10   19.7±1.6      10.50    10     100
   10   19.6±1.8      7.35     9      90
   10   19.7±1.4      5.14     5      50
   10   19.1±1.7      3.60     4      40
   10   19.3±1.5      2.52     3      30
(1∶K=1∶0.75)
    LD5     LD50      LD95       回归方程
 1.57   3.99    10.13   E=2.56+4.06log(D)
 0.54-2.47   2.91-5.06    7.03-23.20
3.β-七叶皂甙(2)的LD50
动物数    体重(g)   剂量(mg/kg)  死亡数  死亡率(％)
   10   18.8±1.0      7.00     8     80*
   10   19.0±0.7      5.25     8     80
   10   19.0±0.9      3.94     5     50
   10   19.2±0.4      2.95     2     20
   10   19.0±0.0      2.21     1     10
   10   19.2±0.4      1.66     0      0
(1∶K=1∶0.75)
     LD5     LD50      LD95       回归方程
   1.96    4.12    8.65    E=1.86+5.11log(D)
   1.21-3.18    3.20-5.30    4.96-15.10
4.β-七叶皂甙(1)的LD50
 动物数    体重(g)   剂量(mg/kg)  死亡数  死亡率(％)
   10   18.3±1.2      48.00     9     90
   10   18.3±1.2      38.40     9     90
   10   18.3±1.0      30.72     5     50
   10   18.3±0.9      24.58     2     20
   24   20.0±1.3      20.00     1     10
   10   18.2±1.3     15.73     0      0
(注：20mg/kg剂量组24只为两次重复试验的综合)
     LD5       LD50       LD95       回归方程
  20.10    30.73    46.97    E=8.28+8.92log(D)
  15.99-25.45    26.40-35.75    34.97-63.09
结果：
本发明药物组合物所含活性成分的LD50值与β-七叶皂甙钠静注的LD50值的比较
    类    别      LD50值(mg/kg)
 β-七叶皂甙钠      3.99
 β-七叶皂甙(1)+(2)      5.99
 β-七叶皂甙(2)      4.12
 β-七叶皂甙(1)      30.73
由此可见，本发明药物组合物所含活性成分的LD50值小于β-七叶皂甙钠的LD50值，也就是说，本发明药物组合物所含活性成分的毒性明显降低。

Claims (6)

1、一种用下面结构式(Ⅰ)表示的化合物β-七叶皂苷。
Figure C9910322600021
2、一种低毒的抗炎抗渗出药物组合物，它含有作为活性成分如权利要求l所述用结构式(Ⅰ)表示的β-七叶皂苷和/或药学上可接受的载体或赋形剂。
3、一种低毒的抗炎抗渗出药物组合物，它含有作为活性成分的用下面结构式(Ⅰ)表示的β-七叶皂苷和用下面结构式(Ⅱ)表示的β-七叶皂苷和/或药学上可接受的载体或赋形剂，其中β-七叶皂苷(Ⅰ)和β-七叶皂苷(Ⅱ)的重量比为1-7∶3-9。
4、根据权利要求3所述的药物组合物，其中β-七叶皂苷(Ⅰ)和β-七叶皂苷(Ⅱ)的重量比为2.5-4.5∶5.5-7.5。
5、根据权利要求4所述的药物组合物，其中β-七叶皂苷(Ⅰ)和β-七叶皂苷(Ⅱ)的重量比为4∶6。
6、根据权利要求2-5所述的任一药物组合物，其剂型为冻干粉针剂。
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