CN1156278C - 低毒的抗炎抗渗出药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种低毒的抗炎抗渗出药物组合物，它含有通式I的七叶皂甙和通式II七叶皂甙作活性成分及药学上可接受的附加剂。该药物组合物与七叶总皂甙相比，抗炎抗渗出活性相同，但毒性和刺激性都有显著下降。

Description

低毒的抗炎抗渗出药物组合物
发明领域
本发明涉及毒性降低的抗炎抗渗出药物组合物，具体来说，该药物组合物含有从七叶总皂甙中得到的作为活性成分的通式(I)和通式(II)的七叶皂甙化合物及药用载体或赋形剂。
背景技术
七叶总皂甙是一种从七叶树属植物的干燥成熟的种子中提取得到的抗炎、抗渗出活性成分，目前临床使用的七叶总皂甙针剂广泛用于治疗脑水肿并发脑功能失调、烧伤、烫伤、慢性静脉功能不全、创伤、骨折及手术后水肿、血肿。尽管如此，由于七叶总皂甙具有较大毒副作用，其LD50值仅为3.99mg/kg，并且用药后常会产生较强烈的刺激性和毒副反应，所以限制了该药在临床上的使用。日本特开平10-17591披露了含式IA或式IB或它们的混合物的抗炎剂。
Figure C9981599600041
式IA                                                                     式IB
因此，寻找毒副反应降低的抗炎抗渗出药物组合物仍是必要的。
发明目的
本发明目的是寻找并开发低毒的抗炎抗渗出药物组合物。
发明简述
本发明人经过深入研究，现已发现，含下面的通式I和通式II七叶皂甙的组合物在保持七叶总皂甙的抗炎抗渗出活性同时，降低了七叶总皂甙的毒副作用，从而完成了本发明。
因此，本发明涉及的是一种新的药物组合物，其包括通式(I)和通式(II)的七叶皂甙化合物及药用载体或赋形剂。该组合物在保持七叶总皂甙活性同时，大大降低了七叶总皂甙的毒性。
Figure C9981599600051
通式I
Figure C9981599600052
通式II
根据本发明，本发明中所用的术语“通式(I)七叶皂甙”是指由通式(I)的21位(Z)(顺式)和(E)(反式)立体异构体组成的通式(I)七叶皂甙。
根据本发明，本发明中所用的术语“通式(II)七叶皂甙”是指由通式(II)的21位(Z)(顺式)和(E)(反式)立体异构体组成的通式(II)七叶皂甙。
详细描述
本发明涉及新的具有低毒副作用的抗炎抗渗出药物组合物，其包括通式I和II的七叶皂甙作为活性成分及药用载体或赋形剂。
根据本发明，在药物组合物中通式II七叶皂甙与通式I七叶皂甙的重量比为1-7∶3-9，优选重量比为2.5-4.5∶5.5-7.5，最佳重量比为4∶6。
根据本发明，本发明药物组合物在抗炎抗渗出活性方面与已知的七叶总皂甙制剂在同一数量级水平上，但在毒副作用上，如急性毒性，明显低于已知的七叶总皂甙制剂，如，七叶总皂甙的LD50为3.99mg/kg，而本发明药物组合物的LD50为5.99mg/kg。有关本发明药物组合物的抗炎抗渗出活性及低毒性更详细说明可见下面的实验实施例。
根据本发明，通式I和通式II七叶皂甙可按本领域已知方法由例如娑罗子粉提取得到，见《中草药》1999年第5期，327-331页披露的类似方法。它们的详细制备可见后面的实施例1。
根据本发明，本发明药物组合物可以含有药学上可接受的各种药物载体或赋形剂，这些药用载体或赋形剂包括填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、稀释剂等。药物载体或赋形剂的加入取决于本发明药物组合物的剂型。例如，如果将本发明药物组合物制成片剂，则可以包括制备片剂所使用的常规药用载体或赋形剂，如：湿润剂、润滑剂、填充剂等。如果将本发明药物组合物制成液体制剂，则可以包括稀释剂，如蒸馏水、葡萄糖水等。所选用的药物载体和赋形剂不与本发明药物组合物中的活性成分发生反应，除此之外，将不受任何限制。
由于本发明药物组合物的毒性降低，安全性增加，可以采用常规的制药工艺将本发明药物组合物制成各种剂型，如胃肠道给药制剂和非胃肠道给药制剂，其中经胃肠道给药制剂包括口服液、片剂、糖浆、酊剂、醑剂、胶囊、颗粒剂等，非经胃肠道给药制剂包括注射剂、冻干粉针剂，以及滴眼剂、栓剂、阴道栓剂、凝胶、喷雾剂等局部用制剂。
以下通过实施例和试验例来进一步详细阐述本发明，但这并不意味着本发明仅限于此。
通式I和通式II七叶皂甙的制备
                       实施例1
称取干燥娑罗子粉1.0Kg，加25％乙醇5L，浸泡过夜，搅拌提取二次，每次6小时，合并提取液，滤去药渣，提取液通过1.0KgD-101大孔吸附树酯，再用蒸馏水洗脱树酯至无色，再用5L 25％乙醇洗脱杂质，最后用5L 95％乙醇洗脱得七叶总皂甙的乙醇提取液。浓缩该乙醇提取液至500ml体积，加入5L丙酮，析出白色沉淀。滤取沉淀，置60℃真空干燥得七叶总皂甙约15.0g。取七叶总皂甙15.0g，用500ml蒸馏水加热溶解、过滤，置4℃冰箱中放置30分钟，收集析出的白色结晶。滤取结晶，用蒸馏水洗涤。置60℃真空干燥，得通式I七叶皂甙。剩下的水溶液，通过50g D-101大孔吸附树酯，用95％乙醇500ml洗脱得通式II七叶皂甙的乙醇液。浓缩该乙醇液至50ml，置4℃冰箱中放置，滤取析出的白色片状结晶，用蒸馏水洗涤，置60℃干燥得通式II七叶皂甙。其中通式I七叶皂甙理化特征如下：
m.p：253-256℃，
M+(FAB-MS)：1153(M++Na)，
IRcm-1：1649，1653，1708，1731，3404；
1HNMR[δ]：1.61，1.87，1.92。
13CNMR[δ]：129.1，136.8，167.8，170.8。
通式II七叶皂甙为白色粉末，其理化特征如下：
M+(FAB-MS)：1153(M++Na)，
IRcm-1：1074，1 640，1713，1740，3409；
1HNMR[δ]：1.56，1.92。
13CNMR[δ]：129.5，136.8，168.5，170.7.
                      实施例2
冻干粉针剂
通式(I)七叶皂甙         7mg
通式(II)七叶皂甙        3mg
注射用水                适量
将通式(I)七叶皂甙和通式(II)七叶皂甙用注射用水溶解，按常规冻干粉针剂的方法制成冻干粉针剂。
                    实施例3
注射液
通式(I)七叶皂甙          1mg
通式(II)七叶皂甙         9mg
0.9％生理盐水            至1000ml
用生理盐水把通式(I)七叶皂甙和通式(II)七叶皂甙溶解，采用常规注射液的工艺制成注射液。
                         实施例4
片剂
通式(I)七叶皂甙          4mg
通式(II)七叶皂甙         6mg
淀粉                     20mg
硬脂酸镁                 5mg
采用常规片剂制备工艺制成片剂。
                       实施例5
滴眼液
通式(I)七叶皂甙          6mg
通式(II)七叶皂甙         4mg
0.9％生理盐水            1000ml
将上述组分配制成滴眼液。
                       实施例6
凝胶剂
通式(I)七叶皂甙          4.5mg
通式(II)七叶皂甙         5.5mg
将上述组分作为活性成分，加入凝胶剂所用的常用赋形剂，采用常规的凝胶剂制备工艺制成凝胶剂。
                       实施例7
喷雾剂
通式(I)七叶皂甙            2.5mg
通式(II)七叶皂甙           7.5mg
将上述组分作为活性成分，加入喷雾剂所用的常用赋形剂，采用常规的喷雾剂制备工艺制成喷雾剂。
试验例1：抗炎试验
试验用药物：七叶总皂甙(白色粉末)，纯度96.3％
            通式(I)七叶皂甙(纯度98％)，
            通式(II)七叶皂甙(纯度97％)，其中通式(II)
            七叶皂甙：通式(I)七叶皂甙＝4∶6(重量比)。
以上药物均经灭菌和灭热源处理，用前以0.9％生理盐水配成注射液。
试验动物：25-30g健康昆明小鼠，雌雄各半。
给药途径：腹膜内给药
给药剂量：0.7mg/kg
试验方法：每组10只小鼠，分别把药物七叶总皂甙、和通式I+通式II七叶皂甙腹膜内给药，30分钟后每鼠右耳滴二甲苯30μl(正反两面)，再过30分钟后依次处死小鼠，用7.0mm大孔器打下双耳圆片，称重，求出各鼠的肿胀度(右耳重减去左耳重)。
结果如下表：
    组别   对照     七叶总皂甙 通式I+通式II七叶皂甙
    动物数   10     10     10
    肿胀度   12.31±1.24     8.33±2.82***     8.73±2.64**
    抑肿率(％)   -     32.33     29.08
与对照组比较，**P＜0.01，***P＜0.001
由此可见，本发明药物组合物所含活性成分的抗炎作用与现有的七叶总皂甙的抗炎作用基本在同一水平，彼此间差异无统计学意义。
                 试验例2：抗渗出试验
试验用药物：七叶总皂甙(白色粉末)，纯度96.3％
            通式(I)七叶皂甙(纯度98％)，
            通式(II)七叶皂甙(纯度97％)，其中通式(II)
            七叶皂甙∶通式(I)七叶皂甙＝4∶6(重量比)。
以上药物均经灭菌和灭热源处理，用前以0.9％生理盐水配成注射液。
试验动物：18-24g健康昆明小鼠，雌雄各半。
给药途径：皮下注射
给药剂量：1.4mg/kg
试验方法：皮下注射下表所列的受试药物或生理盐水，40分钟后静脉注射0.55伊文思染液0.1mg/kg，随机腹膜内注射0.2％HAc0.3ml/只，20分钟后依次处死小鼠，剪开腹腔，用生理盐水洗涤，将洗涤液吸出至10ml离心管，离心3000rpm×15分钟，取上清液，在590nm处测定吸光度值，进行组间比较。
结果如下表：
    组别     对照   七叶总皂甙   通式I+通式II七叶皂甙(4∶6w/w)
    动物数     10   9     10
    肿胀度     0.480±0.038   0.287+0.126***     0.338+0.058***
    抑肿率(％)     -   40.2     29.6
与对照组比较，**P＜0.01，***P＜0.001
可见，本发明药物组合物所含活性成分的抗渗出作用与现有的七叶总皂甙钠的作用基本在同一水平，彼此间差异无统计学意义。
                试验例3：急性毒性试验
试验动物：19-21g昆明小鼠，雌雄各半
试验用药物：七叶总皂甙(白色粉末)，纯度96.3％
            通式(I)七叶皂甙(纯度98％)，
            通式(II)七叶皂甙(纯度97％)，其中通式(II)
            七叶皂甙∶通式(I)七叶皂甙＝4∶6(重量比)。
以上药物均经灭菌和灭热源处理，用前以0.9％生理盐水配成注射液。
试验剂量：选用6个剂量组，组间距经由预试验结果决定。
给药途径：静脉内给药
试验方法：将动物按体重随机分为6组，每组10只(雌雄各半)，给药后观察动物反应情况，记录7天内死亡动物分布。
结果如下
1.通式I+通式II七叶皂甙的LD50
动物数   体重(g) 剂量(mg/kg)   死亡数   死亡率(％)
    10   19.7±1.3     15.00     10     100
    10   19.5±1.6     11.70     10     100
    10   19.6±2.0     9.12     8     80
    10   19.2±1.8     7.12     6     60
    10   19.4±1.8     5.55     5     50
    10   19.6±1.9     4.33     2     20
(1∶K＝1∶0.78)
   LD5     LD50     LD95     回归方程
   3.12     5.99     11.51     E＝0.487+5.803 log(D)
   1.80-4.54     4.56-7.08     8.51-17.80
2.七叶总皂甙的LD50
动物数   体重(g) 剂量(mg/kg)   死亡数   死亡率(％)
    10   19.8±1.8     15.00     10     100
    10   19.7±1.6     10.50     10     100
    10   19.6±1.8     7.35     9     90
    10   19.7±1.4     5.14     5     50
    10   19.1±1.7     3.60     4     40
    10   19.3+1.5     2.52     3     30
(1∶K＝1∶0.75)
    LD5     LD50     LD95     回归方程
    1.57     3.99     10.13     E＝2.56+4.061 log(D)
    0.54-2.47     2.91-5.06     7.03-23.20
3.通式I七叶皂甙的LD50
动物数   体重(g)  剂量(mg/kg)   死亡数   死亡率(％)
    10   18.8±1.0     7.00     8     80
    l0   l9.0±0.7     5.25     8     80
    10   19.0±0.9     3.94     5     50
    10   19.2±0.4     2.95     2     20
    10   19.0±0.0     2.21     1     10
    10   19.2±0.4     1.66     0     0
(1∶K＝1∶0.75)
    LD5     LD50     LD95     回归方程
    1.96     4.12     8.65     E＝1.86+5.11 log(D)
    1.21-3.18     3.20-5.30     4.96-15.10
结果：
本发明药物组合物所含活性成分的LD50值与七叶总皂甙静注的LD50值的比较
类别 LD50值(mg/kg)
七叶总皂甙 3.99
通式I+通式II-七叶皂甙 5.99
通式I七叶皂甙 4.12
由此可见，本发明药物组合物所含活性成分的LD50值明显小于七叶总皂甙的LD50值，也就是说，本发明药物组合物所含活性成分的毒性明显降低。

Claims (5)

1.一种低毒的抗炎抗渗出药物组合物，它含有作为活性成分的通式I七叶皂甙和通式II七叶皂甙及药学上可接受的载体或赋形剂，
Figure C9981599600021
通式(I)
通式(II)
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中通式II七叶皂甙与通式I七叶皂甙的重量比为1-7∶3-9。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中通式II七叶皂甙与通式I七叶皂甙的重量比为2.5-4.5∶5.5-7.5。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中通式II七叶皂甙与通式I七叶皂甙的重量比为4∶6。
5. 根据权利要求1-4中任一所述的药物组合物，其剂型为片剂、胶囊、冻干粉针剂、凝胶、栓剂、喷雾剂。
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