CN1850837A - 9-(1, 3-苯并二恶茂基-5)-4-(β-D-吡喃葡氧基)-6,7-二甲氧基萘并[2, 3-C]呋喃-1[3H] 酮, 其制备方法和含有该化合物的药物组合物 - Google Patents
9-(1, 3-苯并二恶茂基-5)-4-(β-D-吡喃葡氧基)-6,7-二甲氧基萘并[2, 3-C]呋喃-1[3H] 酮, 其制备方法和含有该化合物的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及新颖的结构式(I)化合物9-(1,3-苯并二恶茂基-5)-4-(β-D-吡喃葡氧基)-6,7-二甲氧基萘并[2,3-C]呋喃-1[3H]酮。本发明还涉及该化合物的制备方法,含有该化合物作为活性成分的药物组合物,以及本发明化合物和药物组合物在治疗各种原因导致的白细胞减少症中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种由天然植物山荷叶提取并经化学工艺半合成制得的新颖的化合物9-(1,3-苯并二恶茂基-5)-4-(β-D-吡喃葡氧基)-6,7-二甲氧基萘并[2,3-C]呋喃-1[3H]酮,其制备方法,含有该化合物作为活性成分的药物组合物,以及它们在治疗各种原因导致的白细胞减少症中的应用。
背景技术
白细胞减少症是由多种原因导致外周血白细胞总数持续低于4×109/L的一种综合症,也是目前临床常见病症,其发病原因与多种因素有关,如放、化疗后的副反应,感染,脾功能亢进,药物所致及不明原因者,以放、化疗后较多出现。白细胞减少症的典型表现为精神萎靡,乏力,头晕耳鸣,抵抗力下降。各种原因导致的白细胞持续减少时,则引发人体自身免疫力降低,全身各部器官出现严重感染,甚至发生败血症,长期抗感染治疗又极易并发真菌感染,均会危及病人的生命。
目前,所谓的治疗白细胞减少症的药物名目繁多,如鲨肝醇、利血生、肌肝、脱氧核糖核酸等,但疗效均不甚满意。由国外进口的生物制剂粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒-单细胞集落刺激因子(GM-CSF)虽然疗效较好,缺点是价格昂贵,一般患者接受困难;另外须低温保存,而且无口服剂型,病人使用不便。因此,临床实际缺乏安全有效、服用方便且价廉的用于治疗各种原因导致的白细胞减少症的药物。
据国外有关报道,印度曾经从大戟科植物闭花木中分离提取出山荷叶碱,加入3,4-二甲基木糖合成了闭花木甙。闭花木甙的化学结构与本发明化合物相似,具有升高白细胞的治疗作用。但是闭花木植物本身毒性大,在各国属珍稀物种,不具备规模化工业生产的条件。
本发明所采用的植物原料山荷叶(diphylleia sinensis Li),为小檗科山荷叶属植物,广泛分布于我国的陕西、甘肃、湖北、四川、云南、宁夏等省,临床常用于风湿腰腿疼痛、跌打损伤、痈肿疮疖、毒蛇咬伤等症的治疗。
发明内容
为了克服现有临床治疗白细胞减少症时所用药品给药方式单一、治疗费用昂贵等缺陷给临床治疗带来的不便,本发明人通过长期大量试验摸索,从天然植物山荷叶提取并经化学工艺半合成制得了本发明化合物。本发明所用植物原料山荷叶在我国分布广泛,具有资源丰富、毒性低、易提取等优点,并经实验室试验成功以半合成方法获得,使得本发明的工业化规模生产成为可能。并且本发明的化合物理化性质稳定,适宜制成多种剂型,可多途径给药,满足不同病人的临床治疗需要。
本发明的目的在于提供一种新颖的、具有药用价值的化合物9-(1,3-苯并二恶茂基-5)-4-(β-D-吡喃葡氧基)-6,7-二甲氧基萘并[2,3-C]呋喃-1[3H]酮。
本发明的另一个目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明进一步的目的是提供一种治疗白细胞减少症的药物组合物。
本发明还有一个目的是提供上述化合物和组合物在制备治疗白细胞减少症的药物方面的用途。
本发明人是从天然植物山荷叶的根茎中分离提取出山荷叶碱(Diphyllin,迪非林)后,加入D-葡萄糖,进一步合成迪非林葡萄糖苷,即9-(1,3-苯并二恶茂基-5)-4-(β-D-吡比喃葡氧基)-6,7-二甲氧基萘并[2,3-C]呋喃-1[3H]酮,其结构式为:
其中山荷叶碱(Diphyllin,迪非林)的结构式为(II):
提取方法包括以下步骤:
a.将山荷叶根粉碎成粗粉后,用乙醇回流提取;
b.浓缩醇提液,向其中加入大量水析,过滤;
c.所得黄色颗粒用氯仿热提;
d.浓缩氯仿提取液后,向其中加入乙醇,放置过滤;
e.所得沉淀用乙醚洗涤,得到所需产物结构式(II)粗产物。
得到的结构式(II)粗产物用丙酮-乙醇(1∶4)混合溶媒反复精制可得精品。
从山荷叶碱合成本发明化合物的方法包括如下步骤:
(A)使D-葡萄糖和醋酐混合均匀,滴加浓硫酸发生放热反应,反应物冷却后进行溴化,制得结构式(III)的溴代四乙酰α-吡喃糖:
(B)使结构式(II)的山荷叶碱与结构式(III)的溴代四乙酰α-吡喃糖与无水碳酸钾及适量丙酮混合,搅拌回流约8h,滤除固体,回收溶媒后得结构式(IV)的四乙酰迪非林葡萄糖苷粗品,用乙醇-水精制,制得结构式(IV)的四乙酰迪非林葡萄糖苷:
(C)以无水氯化锌为催化剂,结构式(IV)化合物用甲醇加热回流,反应冷却后析出粗品,用乙酸-丙酮混合溶媒精制,五氧化二磷真空干燥,即得所需产物——结构式(I)的迪非林葡萄糖苷。
发明人发现本发明化合物对于因放、化疗,中毒和使用各种药物而导致的白细胞减少症有显著疗效。
本发明化合物的药物组合物在动物实验中显示出很好的治疗白细胞减少症的作用,且在肌注给药实验中表明本发明化合物的药物组合物吸收快而完全、效果稳定、波动幅度小。
本发明的药物组合物含有治疗有效量的上述结构式(I)化合物为有效成分,以及含有一种或多种药学上可接受的载体。其中,所述的迪非林葡萄糖苷治疗有效量为5~100mg。
本发明的化合物和药物组合物可用于制备治疗各种原因引起的白细胞减少症的药物。
上文所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体,包括制剂中常规的稀释剂、填充剂(如甘露醇、乳糖、聚乙二醇),粘合剂(如淀粉、微晶纤维素),崩解剂(如羧甲基纤维素、低取代的羟丙基纤维素)、润滑剂(如滑石粉、硬脂酸镁)、湿润剂(如丙二醇、乙醇),稳定剂(EDTA-2Na、硫代硫酸钠、亚硫酸钠)等等。上述辅料可以是常用剂量,以常用的剂量和迪非林葡萄糖苷混合,当迪非林葡萄糖苷用量确定后,各药用辅料之间的配比可以根据需要适当调节。
本发明化合物可以组合物的形式通过口服、肌注或静脉给药。用于口服时,可将其制成常规的固体剂型,如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊等;也可制成液体制剂如糖浆、酏剂等;或者可以制成注射用溶液、水或油性悬浮剂等。优选制备成常规固体剂型和注射用溶液。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如将活性成分与一种或多种载体混合,然后将其制成所需剂型。具体例如:按配置总量计称取含10~70%迪非林葡萄糖苷,加入30~90%的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂等,充分搅拌混合制成颗粒,在60~70℃干燥2~4小时压制成片,使每片含迪非林葡萄糖苷30~100mg。
本发明的药物组合物优选含有重量比为0.1%~99.5%的活性成分,更优选含有重量比为0.5%~95%的活性成分。
本发明的施药量可根据用药途径、患者年龄、体重、疾病类型和严重程度等因素加以调整,日剂量为5~100mg/kg体重,可以每日一次或多次给药。可根据临床的病例表现适当加以改变。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步阐述本发明,但不以任何方式限制本发明。
实施例1
本发明化合物:9-(1,3-苯并二恶茂基-5)-4-(β-D-吡喃葡氧基)-6,7-二甲氧基萘并[2,3-C]呋喃-1[3H]酮的制备
(A)按以下步骤分离提取山荷叶碱(diphyllin,迪非林):
取山荷叶根粗粉8公斤,用95%乙醇回流提取三次,将乙醇提取液浓缩,所得浓缩液中加入大量水进行水析,过滤后得黄色颗粒。该颗粒用氯仿热提三次,浓缩,向所得浓缩液中加入5立升乙醇后,放置过滤,滤液他用(向其中加入苯,放置,过滤后可得鬼臼毒粗品)。所得沉淀用乙醚洗涤,既得迪非林粗品,约24克。
上述所得迪非林粗品用丙酮-乙醇(1∶4)混合溶媒反复精制,得精品,呈微黄色针状结晶状。
熔点289-291℃。
元素分析结果:C21H16O7,
实测值:C.65.27;H.4.32;OMe 16.61%;
理论值:C,65.89;H 4.17;OMe16.30%。
紫外光谱λMax C2H5OH nm:230.268
迪非林结构为:
(B)按下述步骤合成标题化合物:
(B.1)溴代四乙酰α-吡喃糖(III)的制备:
于2L烧瓶中投入132克D-葡萄糖、560毫升醋酐,混合均匀,滴加1-2滴浓硫酸,立即发生放热反应,反应物保持110℃二小时,冷却后直接进行溴化反应,由红磷和溴发生溴化氢,于20℃以下通入反应液中,增重300克,停止反应。低温快速蒸除醋酐,残留液中加400毫升乙醚及适量石油醚,逐渐析出结晶,过滤,用少量无水乙醇洗涤,得粗品约150克。
(B.2)四乙酰迪非林葡萄糖苷(IV)的制备:
于5L烧瓶中投入150克迪非林,380克(III)粗品、300克无水碳酸钾,搅拌回流,滤除固外,回收溶媒后得(IV)粗品,用乙醇一水精制,得(IV)265克,收率93%。
(B.3)迪非林葡萄糖苷,即标题化合物的制备:
将(IV)220克、甲醇2.5L、无水氯化锌330克投入反应瓶,加热回流,反应冷却后析出粗品,用乙酸-丙酮混合溶媒精制、五氧化二磷真空干燥得迪非林葡萄糖苷75克,收率44%。
所得化合物结构为:
分子式:C27H26O12·H2O
迪非林葡萄糖苷呈白色粉末状,分子量为560.524,不溶于水,易溶于聚乙二醇、二甲基甲酰胺,微溶于丙酮、苯等有机溶媒。
元素分析计算值:C57.72;H5.03
测定值:C57.49;H5.29
无水样品计算值:C59.77;H4,83
测定值C59,51,59.69;H4.86,4.99
熔点179-182℃
红外图谱:IRKBr3500cm-1(-OH)1750cm-1(C=0)920cm-1(次甲氧基)
紫外图谱:UMax EtoH262,320
核磁图谱:NMR(重氢丙酮)R-22型、90兆周
内标六甲基二硅醚6,3.70(3H,S,-OCH3),3.90(3H,S,-OCH3),4.80.(1H.d.j=6H2糖上CH),5.40,5.70(2H.d.d.j=15H2,O=C-O-CH-),
6.7-8.2(5H,m.芳环氢)。
实施例2:本发明片剂的制备
称取迪非林葡萄糖苷30g,加入乳糖40g,羧甲基淀粉钠21g,交联羧甲基淀粉16g,聚乙二醇4000 30g混合均匀。加入50%乙醇45mL制成适宜的软材,通过14目筛整粒,加入羧甲基淀粉钠5g,硬脂酸镁5g混合均匀,检验合格后压片,共1000片。
实施例3:本发明注射剂的制备
称取迪非林葡萄糖苷5g,加入聚乙二醇-400 2000mL,边加热边搅拌使溶解,然后加入配制量0.02%的针剂活性炭,充分搅拌,粗滤后,再用0.22μm的微孔滤膜精滤,分装,100℃热压灭菌30分钟,检漏,质检,包装,即得5mg/2mL/支安瓿,共1000支。
在详细说明的较佳实施例之后,熟悉该项技术人士可清楚地了解,在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改,凡依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰,均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受限于说明书中所举实例的实施方式。
实施例4:本发明化合物的主要药效学实验
(一)对苯所致小鼠白细胞减少的治疗作用
1.口服迪非林葡萄糖苷对苯所致小鼠白细胞减少的影响
48只小白鼠,纯苯与灭菌麻油按1∶1配制,隔日皮下注射(0.05mL/Kg)共4次,制成苯中毒白细胞减少模型(白细胞数下降至实验前均数的50%左右)。之后,随机分为4组:本发明口服小剂量组(DFL-A,0.12g/kg),本发明口服大剂量组(DFL-B,0.24g/kg),鲨肝醇组(BA,0.32g/kg),盐水组(NS,等溶剂盐水)。各组每日灌胃给药1次,连续7d。于给药第2,4,7d自尾静脉采血计数白细胞。
表1口服迪非林葡萄糖苷对苯所致小鼠白细胞减少的影响(
x±s,×109/L)
组别 | 动物数(只) | 白细胞数 | ||||
给药前 | 给药后(d) | |||||
给苯前 | 给苯后 | 2 | 4 | 7 | ||
NS | 12 | 8.290±2.032 | 3.658±0.586 | 4.275±0.465 | 4.756±0.987 | 6.102±1.315 |
BA | 12 | 7.889±1.725 | 2.587±0.632 | 5.672±0.956***△△ | 5.843±1.302*△ | 7.565±1.265*△ |
DFL-A | 12 | 8.087±2.016 | 3.728±0.685 | 5.601±1.212**△△ | 5.931±1.121*△ | 7.423±1.062*△ |
DFL-B | 12 | 8.457±1.923 | 3.354±0.489 | 7.308±0.863*** | 7.258±0.916*** | 8.527±3.735** |
与盐水组比较:*P<0.05 **P<0.01 ***P<0.001
与大剂量组比较:△P<0.05 △△P<0.01
结果,治疗后实验组与盐水对照组比较,第2,4,7d的白细胞值有非常显著差异。本发明口服大剂量组白细胞显著高于口服小剂量组及鲨肝醇组。
2.肌注迪非林葡萄糖苷对苯所致小鼠白细胞减少的影响
36只小白鼠,纯苯与灭菌麻油按1∶1配制,隔日皮下注射(0.05mL/Kg)共4次,制成苯中毒白细胞减少模型(白细胞数下降至实验前均数的50%左右)。之后,随机分为3组:本发明肌注小剂量组(DFL-C,0.02g/kg),本发明肌注大剂量组(DFL-D,0.04g/kg),盐水组(NS,等溶剂盐水)。各组每日肌注给药1次,连续7d。于给药第2,4,7d自尾静脉采血计数白细胞。
表2肌注迪非林葡萄糖苷对苯所致小鼠白细胞减少的影响(
x±s,×109/L)
组别 | 动物数(只) | 白细胞数 | ||||
给药前 | 给药后(d) | |||||
给苯前 | 给苯后 | 2 | 4 | 7 | ||
NS | 12 | 8.290±2.032 | 3.658±0.586 | 4.275±0.465 | 4.756±0.987 | 6.102±1.315 |
DFL-C | 12 | 7.985±1.965 | 3.425±0.597 | 6.693±0.973***△△ | 7.034±1.326***△ | 7.905±1.762** |
DFL-D | 12 | 8.024±2.001 | 3.622±0.601 | 8.056±1.029*** | 8.132±1.061*** | 8.169±0.938** |
与盐水组比较:*P<0.05 **P<0.01 ***P<0.001
与大剂量组比较:△P<0.05 △△P<0.01
结果:治疗后实验组与盐水对照组比较,第2,4,7d的白细胞值有非常显著差异。本发明肌注大剂量组白细胞显著高于肌注小剂量组,与口服剂量组比较,肌注给药升高白细胞效果优于口服给药。
(二)对环磷酰胺所致小鼠白细胞减少的治疗作用
26只小鼠腹腔注射环磷酰胺,80mg/kg,隔日1次共5次,制成化疗白细胞减少模型[白细胞数下降(2.00~3.00)×109/L]。之后,随机分为2组:本发明大剂量组(DFL-B,同上);生理盐水组。各组每日灌胃给药1次,连续9d。于给药第3,6,9d分别自尾静脉采血计数白细胞。
表3迪非林葡萄糖苷对环磷酰胺所致小鼠白细胞减少的影响(
x±s,×109/L)
组别 | 动物数(只) | 白细胞数 | ||||
给药前 | 给药后(d) | |||||
给CTX前 | 给CTX后 | 3 | 6 | 9 | ||
NS | 13 | 8.140±2.935 | 2.256±0.4.3 | 3.278±1.497 | 4.837±2.665 | 8.054±2.003 |
DFL-B | 13 | 8.071±2.925 | 2.268±0.981 | 6.678±3.552** | 7.031±4.216* | 8.115±1.753 |
与盐水组比较:*P<0.05 **P<0.01
结果:给药后第3,6天,本发明大剂量组的白细胞数显著高于对照组,第9天两组白细胞均恢复到实验前正常水平。
(三)对辐射损伤所致小鼠白细胞减少的治疗作用
52只小鼠以60Co-γ射线全身一次性均匀照射,总计量450rad,制成放疗白细胞减少模型。分组及给药剂量同前,对照组选用复方阿胶浆(7.8mL/kg)。于照射当天分别灌胃给药,每日1次连续10d。于给药第2,4,7,10d分别自尾静脉采血计数白细胞。
表4迪非林葡萄糖苷对辐射损伤所致小鼠白细胞减少的影响(
x±s,,×109/L)
组别 | 动物数(只) | 白细胞数 | ||||
照射前 | 照射后(d) | |||||
2 | 3 | 5 | 10 | |||
NS | 14 | 7.838±1.416 | 2.132±0.431 | 2.231±0.543 | 2.812±0.798 | 2.732±0.619 |
阿胶浆 | 14 | 7.403±2.837 | 2.285±0.350 | 2.628±0.925 | 3.087±0.811△△ | 3.051±0.735△△△ |
DFL-A | 14 | 8.872±2.692 | 2.301±0.403 | 2.661±0.592 | 3.243±0.917△ | 3.125±1.052△△△ |
DFL-B | 14 | 7.968±2.043 | 2.641±0.509** | 3.391±1.042*** | 4.120±0.626*** | 5.163±1.007*** |
与盐水组比较:**P<0.01 ***P<0.001
与大剂量组比较:△P<0.05 △△P<0.01 △△△P<0.001
结果:治疗后实验组与生理盐水对照组比较,第2,4,7d的白细胞值有非常显著差异。本发明大剂量组白细胞显著高于小剂量组及复方阿胶浆组。
结论对苯所致的小鼠白细胞减少,口服本发明SBX 0.12~0.24g/kg的升提白细胞作用迅速,7~9d白细胞恢复正常,大剂量作用强于小剂量及鲨肝醇,肌注本发明SBX 0.02~0.04g/kg的升提白细胞作用迅速,7~9d白细胞恢复正常,大剂量作用强于小剂量,肌注给药升高白细胞效果优于口服给药。对环磷酰胺所致的小鼠白细胞减少,口服本发明SBX 0.12~0.24g/kg的升提白细胞作用迅速,7~9d白细胞恢复正常;对辐射损伤小鼠,口服SBX 0.24g/kg有显著白细胞升提作用,作用强于复方阿胶浆组。证明本发明可对抗多种原因引起的骨髓造血功能的抑制,进骨髓里细胞增殖,对白细胞减少有显著的治疗作用。
Claims (4)
2.权利要求1化合物的制备方法,该方法包括以下步骤:
(1)从小檗科山荷叶属植物山荷叶根茎中分离提取出山荷叶碱(diphyllin,迪非林);
(2)制备溴代四乙酰α-吡喃糖:使D-葡萄糖和醋酐反应,反应物冷却后进行溴化反应,得到溴代四乙酰α-吡喃糖;
(3)制备四乙酰迪非林葡萄糖苷:使迪非林与溴代四乙酰α-吡喃糖、无水碳酸钾及适量丙酮搅拌回流,滤除固体,回收溶媒后即得四乙酰迪非林葡萄糖苷;
(4)制备迪非林葡萄糖苷:将四乙酰迪非林葡萄糖苷、甲醇、无水氯化锌投入反应瓶,加热回流,反应冷却后析出迪非林葡萄糖苷粗品,用乙酸-丙酮混合溶煤精制,五氧化二磷真空干燥,即得所需权利要求1化合物迪非林葡萄糖苷。
3.一种用于治疗白细胞减少症的药物组合物,其中含有治疗有效量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体。
4.权利要求1化合物在制备治疗白细胞减少症的药物中的应用。
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