CN1718183A - 一种注射用新藤黄酸制剂及其制备方法、应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的是一种含有新藤黄酸的注射用新藤黄酸制剂，其特征是以新藤黄酸为活性成分，其余成分为助溶剂，赋形剂，注射用水，其原料重量分配比例范围：藤黄酸1～50份，助溶剂0.5～50份，赋形剂0.5～100份，注射用水0～5000份。本发明还提供了注射用新藤黄酸制剂的制备工艺方法及注射用新藤黄酸制剂在制备一种抗肿瘤药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种中药制剂，特别是涉及新藤黄酸、含有它的制剂及其制备方法。
背景技术
藤黄为藤黄科植物树分泌的干燥树脂，美国药典曾收载该品，其活性成份主要为藤黄、新藤黄酸。1984年吕归宝等首次从藤黄树脂中分离得到另一种新的酸性成分，并将其命名为新藤黄酸(Neogambogic acid)。以后对新藤黄酸的研究工作不断深化。曲宝玺等通过实验表明新藤黄酸对S180、ARS腹水癌、Lewis肺癌、白血病P388、肺腺癌等实体癌均有较好的抑制作用，并有一定的选择性抗转移作用，毒性实验还表明新藤黄酸具有比藤黄酸毒性低的特点。因此将其作为抗肿瘤药物和目前市场上常用的抗癌药物相比具有特殊优势。
现有的专利技术中，公开号CN1309125A(申请号01108049.3)，中国药科大学的专利《具抗癌活性的藤黄酸类化合物的复合物及其制备方法》主要提出以藤黄酸类化合物和金属离子、C1-C8含N有机碱、氨基酸形成复合物的制备方法。金彪等人提出了藤黄酸类化合物(含新藤黄酸)与含N有机碱如普鲁卡因、月桂胺、葡甲胺、氨基葡萄糖等形成盐类化合物及其制备方法(申请号：02124510.X，公开日2003年1月15日；公开号：CN 1470516A，申请号：02126647.6；公开号：CN 1498889A，申请号：021148321.3)。王树龙的专利提出新藤黄酸系列衍生物主要以脂化物、酰胺类化合物(申请号：200410033298.2，公开日2005年1月12日)。虽然以上的专利解决了新藤黄酸的水溶性问题，但是其稳定性和有效性稍有欠缺，容易受到湿度、温度、光照的影响而氧化分解，这些均给新藤黄酸在实际生产和临床应用中带来种种障碍和限制。
本发明所涉及的新藤黄酸制剂不仅解决了水溶性的问题，而且将新藤黄酸制备成冻干注射剂。提高了其稳定性和有效性，从而满足临床用药的需要。
发明内容
本发明针对上述不足之处提供一种注射用新藤黄酸制剂及其制备方法，该制剂配方改进了上述制剂的缺陷，且运用冷冻干燥新技术工艺制备成冻干注射剂，具有良好的溶解性和稳定性，并且经济实用，治疗效果优良。
一种注射用新藤黄酸制剂及其制备方法是采用以下方案实现：
一种注射用新藤黄酸制剂，其特征是以新藤黄酸为活性成分，其余成分为助溶剂，赋形剂，注射用水，其原料重量分配比范围：
新藤黄酸1～～～50份
助溶剂0.5～～～50份
赋形剂0.5～～～100份
注射用水0～～～5000份
注射用新藤黄酸制剂原料优选重量分配比范围：
新藤黄酸10～～～50份
助溶剂10～～～50份
赋形剂1～～～～60份
注射用水0～～～～4000份
注射用新藤黄酸制剂原料优选重量分配比范围：
新藤黄酸20～～～30份
助溶剂15～～～25份
赋形剂30～～～50份
注射用水0～～～3000份
注射用新藤黄酸制剂可以是注射剂、冻干注射剂。
助溶剂选用L-精氨酸、葡甲胺、赖氨酸中的一种或其任意组合，经稳定性实验以L-精氨酸最佳。赋形剂选用甘露醇、右旋糖氯化钠中的一种或其任意组合，经比较以甘露醇最佳。
注射用新藤黄酸制剂制备方法，其特征在于按重量份配比称取原料藤黄酸1～50份，加入注射用水0～5000份搅匀，加入助溶剂0.5～50份，超声溶解至澄清，加入赋形剂0.5～100份，搅拌溶解，加入活性炭，搅拌、脱炭、过滤、灌装，即制成新藤黄酸注射剂，将新藤黄酸注射剂冷冻干燥，即制成新藤黄酸冻干注射剂。
上述注射用新藤黄酸制剂制备方法中助溶剂选用L-精氨酸、葡甲胺、赖氨酸中的一种或其任意组合；赋形剂选用甘露醇、右旋糖苷、氯化钠中的一种或其任意组合。
前面所述的任意组合是指在三种组分中的任意一种，或任意二种、三种的任意比例组合物。
上述注射用新藤黄酸制剂在制备一种抗肿瘤药物中的应用。
本发明所用原料新藤黄酸具有抗肿瘤作用，本发明所用新藤黄酸可使用背景技术中的方法制备，也可使用如下方法制备。
本发明注射用新藤黄酸制剂配方的筛选：新藤黄酸为浅黄色结晶性粉末，在乙醇、甲醇等有机溶剂中溶解，水中不溶，在碱性溶液中如氢氧化钠溶液中溶解，但不稳定，易水解，故选择助溶剂是解决问题的有效途径。我们选择了多种助溶剂如氢氧化钠、碳酸氢钠、泊拉沙姆、吐温80、菸酰胺、葡甲胺、L-精氨酸、谷氨酸、赖氨酸等，在0.1mol/L氢氧化钠中和碳酸氢钠中溶解最快，溶液在数小时后颜色变深，发生了氧化分解。表面活性剂对本品助溶效果不明显，L-半胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸助溶不佳，L-精氨酸及赖氨酸助溶较好，水溶液放置数天颜色基本不变，含量变化较小，葡甲胺次之。所以选择L-精氨酸为本品的最佳助溶剂，结果见下表。
表1 新藤黄酸选用助溶剂的试验结果(新藤黄酸100mg；10ml)
| 助溶剂 | 用量 | 定容后量(ml) | 溶解情况 | 溶液颜色变化情况 |
| 氢氧化钠碳酸氢钠吐温80泊拉沙姆菸酰胺葡甲胺L-半胱氨酸L-精氨酸谷氨酸甘氨酸赖氨酸无水乙醇 | 0.1mol/L10ml0.5mol/L10ml0.3g0.3g0.2g0.2g0.2g0.1g0.1g0.1g0.1g2ml | 101010101010101010101010 | 澄清澄清混浊混浊溶解，较澄清部分溶解不溶解澄清不溶不溶澄清先澄清，加水后析出 | 6h颜色逐渐加深6h颜色逐渐加深橙黄色乳光橙黄色混悬橙黄色不变橙黄色混浊混悬7d橙黄色不变混悬混悬7d橙黄色不变橙黄色混浊 |
本制剂主药每瓶为20mg，不加赋形剂，冻干后呈网状，松散，易碎，所以我们进行了赋形剂的筛选，选择的赋形剂有甘露醇、乳糖、右旋糖苷、氯化钠，葡萄糖，结果见表2。
表2 赋形剂的筛选结果
| 赋形剂 | 用量(mg) | 外观 | 澄清度 |
| 甘露醇氯化钠葡萄糖乳糖右旋糖苷无 | 4040404040- | 块状块状起皮松散、易碎块状块状网状、松散、易碎 | 澄清澄清混浊乳光略带乳光澄清 |
本发明的注射用新藤黄酸配方的组合物经过稳定性对比实验，证明具有更加优良的稳定性。不加L-精氨酸的溶液，在经过一定时间后溶液变得浑浊，同样时间内，加入了L-精氨酸的溶液不变，另外，在高湿高热条件下，上述组合物也表现出非常的稳定性。加入了L-精氨酸大大提高了溶解度，也使稳定性提高。
本发明的新藤黄酸制剂具有良好的抗肿瘤作用，以下通过实验例说明本发明的有益效果。
实例1
注射用新藤黄酸体外抑瘤实验
一.实验材料
1.实验动物
注射用新藤黄酸，规格20mg/支
2.瘤株：A：人乳腺癌MCF-7，B人肝癌BEL-7402，C人宫颈癌HELA
二 实验方法
参照肿瘤细胞体外筛选法中相关方法，将指数生长期的人乳腺癌MCF-7、人肝癌BEL-7402、人宫颈癌HELA三种细胞以3000~5000个/180/孔，接种于96孔板内，次日用培养液稀释药物，每20ul加入孔内，使其终浓度为0.1、0.2、0.5、1.0、2.0、5.0、10、20、50ug/ml，每稀释度设3孔，并设不加药对照组和不接种细胞空白本底组。加药后2天(药物作用48小时)倾去培养液，加入MTT(SIGMA)液晶150ul(0.5ug/ml)，4小时后用DMSO溶解细胞，用EL-312型酶标仪上以波长540nm测光密度吸收值OD，并计算抑制率。
公式为：1-{(用药组OD-空白本底OD)/对照组OD-空白对照}}*100％
三 实验结果
1综合四次实验结果，按公式计算生长抑制率，结果如下：
表3 注射用新藤黄酸对人癌细胞生长抑制作用
| 剂量(ug/ml) | 抑制率(％X±S) | ||
| MCF-7 | BEL-7402 | HELA | |
| 0.20.51.02.05.0 | 0034.26±10.3299.34±1.64101.87±1.65 | 09.55±5.2383.34±17.35102±1.54102.85±1.23 | 017.444.35±10.5676.54±17.68101.32±1.95 |
2肝癌BEL-7402细胞对注射用新藤黄酸最敏感，IC50约为0.62ug/ml，乳腺癌MCF-7和宫颈癌Hela细胞次之，其IC50分别为1.15ug/ml和1.20ug/ml。
实验2
注射用新藤黄酸对小鼠移植肉瘤S180、小鼠肝癌H-22以及小鼠艾氏癌实体瘤的抑制作用。
药物配制：定量称取注射用新藤黄酸，加入0.9％氯化钠溶液配成所需浓度。
给药途径：静脉给药
给药周期：于接种后次日，隔日连续给药两天，每天一次，共6次。停药后第一下处死解剖。
剂量设置：共设五组
A组：注射用新藤黄酸组(8、4、2mg/kg)
B组：羟基喜树碱组：(1mg/kg)
C组：空白对照组(生理盐水0.1ml/20g)
小鼠类型：昆明种小鼠，体重18-22克，雄性
给药体积：0.1ml/20g
实验方法：取上述规格小鼠50只，按移植肿瘤研究法接种，接种后24小时称鼠体重，并随机分为5组，每组10只，注射用新藤黄酸组设高、中、低三个剂量组，并设阳性对照组羟基喜树碱组各阴性对照组生理盐水组。于停药后第一天称重，处死并分离瘤体，称瘤重并进行统计学处理(t检验)
表4 注射用新藤黄酸IV对小鼠移植S180的抑制作用
| 组别 | 鼠数(只) | 剂量(mg/kg) | 体重(g) | 瘤重(g) | 抑瘤率(％) | |
| 给药前 | 给药后 | |||||
| A组B组C组 | 1010101010 | 8421 | 20.420.320.220.120.2 | 22.521.522.821.821.9 | 0.96±0.30**1.10±0.50**1.39±0.44**0.98±0.33**2.60±0.60 | 62.259.648.163.5 |
**P＜0.01 与生理盐水对照组比较
表5 注射用新藤黄酸IV对小鼠肝癌H-22的抑制作用
| 组别 | 鼠数(只) | 剂量(mg/kg) | 体重(g) | 瘤重(g) | 抑瘤率(％) | |
| 给药前 | 给药后 | |||||
| A组B组 | 10101010 | 8421 | 21.321.321.221.0 | 22.823.724.423.4 | 1.25±0.35**1.90±0.35**1.96±0.40**1.26±0.20** | 58.438.637.163.0 |
| C组 | 10 | 21.2 | 22.9 | 2.96±0.38 |
**P＜0.01 与生理盐水对照组比较
表6 注射用新藤黄酸IV对小鼠艾氏癌实体瘤的抑制作用
| 组别 | 鼠数(只) | 剂量(mg/kg) | 体重(g) | 瘤重(g) | 抑瘤率(％) | |
| 给药前 | 给药后 | |||||
| A组B组C组 | 1010101010 | 8421 | 20.320.820.720.821.2 | 23.424.724.424.223.9 | 1.24±0.35**1.36±0.37**1.75±0.45**1.15±0.25**2.25±0.35** | 5348.627.153.1 |
**P＜0.01 与生理盐水对照组比较
实验结果：结果表明与生理盐水对照组比较，注射用新藤黄酸对小鼠移S180，小鼠肝癌H-22及小鼠艾氏癌实体瘤的生长均有明显地抑制作用，对小鼠体重增长无明显影响，其对瘤体的抑制作用与羟基喜树碱注射液相当。
实验3
注射用新藤黄酸对裸鼠人肝癌7721的实验治疗作用
药物配制：定量称取注射用新藤黄酸内容物适量加入0.9％氯化钠溶液配成所需浓度。
给药途径：静脉给药。
剂量设置：共五个组
A组：注射用新藤黄酸组(8、4、2mg/kg)
B组：羟基喜树碱组(1mg/kg)
C组：生理盐水组对照组(生理盐水0.1ml/20g)
小鼠类型：裸鼠，体重16-18克，6-8周龄
给药体积：0.05ml/10g
实验方法：
取裸鼠40只，同一性别，16-18g，正常饲养观察3天无异常后，在无菌条件下，腑下小块(2mm3/块，1块/只)接种裸鼠人肝癌7721后随机分组，8只/组，共5组，注射用新藤黄酸以生理盐水溶解，配制1.2mg/ml，0.6mg/ml和0.3mg/ml三种浓度，分别用于6mg/kg，3mg/kg和1.5mg/kg即高，中，低三个剂量组。静脉给药，给药体积为0.05mg/10g体重，接种后第5日开始给药，1次/3天，共10次。同时设阳性对照(羟基喜树碱组1mg/kg)及单纯对照组(生理盐水0.1ml/只)。末次给药后次日处死动物称体重，剥取肿瘤称瘤重，：计算肿瘤抑制率，并用t检验对数据进行统计学处理。
表7 注射用新藤黄酸IV对裸鼠人肝癌7721的实验结果
| 组别 | 鼠数(只) | 剂量(mg/kg) | 体重(g) | 瘤重(g) | 抑瘤率(％) | |
| 给药前 | 给药后 | |||||
| A组B组C组 | 1010101010 | 631.51 | 16.316.516.216.616.7 | 18.419.721.419.419.9 | 0.86±0.15**1.34±0.25**1.54±0.35**0.54±0.15**1.74±0.35 | 5328.617.165.1 |
**P＜0.01 与生理盐水对照组比较
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例一
配方：1000瓶冻干注射剂，新藤黄酸25克(25重量份)，L-精氨酸50克(50重量份)，甘露醇40克(40重量份)，注射用水2000ml(2000重量份)
取处方量新藤黄酸置适宜容器中，加适量注射用水(总体积的80％)，搅匀，加入L-精氨酸超声溶解至澄清，加入甘露醇，搅拌溶解，加入1％针用炭，搅拌30分钟，脱炭，加注射用水至足量，测定中间体含量合格后，在无菌条件下，0.22微孔滤膜过滤，滤液灌装于10ml西林瓶中，每瓶2ml，半加塞，装盘，送入冻干箱中，插入温度传感器，关闭箱门开机至干燥，密塞，出箱，扎盖，检查，包装即可。
实施例二
配方：1000瓶注射剂，新藤黄酸25克(25重量份)，L-精氨酸50克(50重量份)，甘露醇40克(40重量份)，注射用水2000ml(2000重量份)
取处方量新藤黄酸置适宜容器中，加适量注射用水(总体积的280％)，搅匀，加入L-精氨酸超声溶解至澄清，加入甘露醇，搅拌溶解，加入1％针用炭，搅拌30分钟，脱炭，加注射用水至足量，测定中间体含量合格后，在无菌条件下，0.22微孔滤膜过滤，滤液灌装于10ml西林瓶中，每瓶2ml。
实施例三
配方：1000瓶冻干注射剂，新藤黄酸50克(50重量份)，赖氨酸或葡甲胺40克(40重量份)，右旋糖苷或氯化钠100克(100重量份)，注射用水4000ml(4000重量份)
取处方量新藤黄酸置适宜容器中，加适量注射用水(总体积的80％)，搅匀，加入葡甲胺或赖氨酸超声溶解至澄清，加入右旋糖苷或氯化钠，搅拌溶解，加入1％针用炭，搅拌30分钟，脱炭，加注射用水至足量，测定中间体含量合格后，在无菌条件下，0.22微孔滤膜过滤，滤液灌装于10ml西林瓶中，每瓶4ml，半加塞，装盘，送入冻干箱中，插入温度传感器，关闭箱门开机至干燥，密塞，出箱，扎盖，检查，包装即可。
实施例四
配方：1000瓶注射剂，新藤黄酸50克(50重量份)，复方氨基酸(赖氨酸+赖氨酸)或葡甲胺50克(50重量份)，右旋糖苷或氯化钠100克(100重量份)，注射用水4000ml(4000重量份)
取处方量新藤黄酸置适宜容器中，加适量注射用水(总体积的280％)，搅匀，加入葡甲胺或赖氨酸超声溶解至澄清，加入右旋糖苷或氯化钠，搅拌溶解，加入1％针用炭，搅拌30分钟，脱炭，加注射用水至足量，测定中间体含量合格后，在无菌条件下，0.22微孔滤膜过滤，滤液灌装于10ml西林瓶中，每瓶4ml。
本发明一种注射用新藤黄酸制剂及其制备方法，该制剂配方改进了目前新藤黄酸注射剂的缺陷，具有良好的溶解性和稳定性，并且经济实用，具有良好的抗肿瘤作用，通过实验例说明本发明治疗效果优良。
Claims (9)
1、一种注射用新藤黄酸制剂，其特征是以新藤黄酸为有效活性成分，其余为助溶剂，赋形剂，注射用水，其原料重量分配比例范围：
新藤黄酸 1～～～50份
助溶剂 0.5～～～50份
赋形剂 0.5～～～100份
注射用水 0～～～5000份。
2、根据权利要求1所述的注射用新藤黄酸制剂，其特征在于其原料优选重量分配比范围：
新藤黄酸 10～～～50份
助溶剂 10～～～50份
赋形剂 1～～～～60份
注射用水 0～～～4000份。
3、根据权利要求1所述的注射用新藤黄酸制剂，其特征在于其原料优选重量分配比范围：
新藤黄酸 20～～～30份
助溶剂 15～～～25份
赋形剂 30～～～50份
注射用水 0～～3000份。
4、根据权利要求1、2或3所述的注射用新藤黄酸制剂，其特征在于制剂是注射剂或冻干注射剂。
5、根据权利要求1、2或3所述的注射用新藤黄酸制剂，其特征在于助溶剂选用L-精氨酸、葡甲胺、赖氨酸中的一种或其任意组合，赋形剂选用甘露醇、右旋糖苷、氯化钠中的一种或其任意组合。
6、根据权利要求1、2或3所述的注射用新藤黄酸制剂，其特征在于，助溶剂选用L-精氨酸，赋形剂选用甘露醇。
7、权利要求1所述的注射用新藤黄酸制剂制备方法，其特征在于按重量份配比称取原料新藤黄酸1～50份加入注射用水0～5000份搅匀，加入助溶剂0.5～50份，超声溶解至澄清，加入赋形剂0.5～100份，搅拌溶解，加入活性炭、搅拌、脱炭、过滤、灌装，即制成新藤黄酸注射剂；将新藤黄酸注射剂冷冻干燥，即制成新藤黄酸冻干注射剂。
8、根据权利要求8所述的注射用新藤黄酸制剂制备方法，其特征在于助溶剂选用L-精氨酸、葡甲胺、赖氨酸中的一种或其任意组合；赋形剂选用甘露醇、右旋糖苷、氯化钠中的一种或其任意组合。
9、权利要求1所述的注射用新藤黄酸制剂在制备一种抗肿瘤药物中的应用。
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2005
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |