CN1810809A - 香豆草醚类化合物及其组合物的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种从菊科植物中提取的香豆草醚类化合物或其药学上可接受的盐，或者含该香豆草醚类化合物或其药学上可接受的盐的提取物，或含有它们的药物组合物在治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿方面的应用。动物实验证明，这类从菊科植物中提取的香豆草醚类化合物可有效治疗和改善支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿的症状。

Description

香豆草醚类化合物及其组合物的新用途
技术领域
本发明涉及一种从菊科植物中提取的香豆草醚类化合物，含有该化合物的药物组合物或者保健食品在治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿疾病方面的应用。
背景技术
香豆草醚类化合物(如式I所示)可由植物中提取或化学合成、半合成、生物转化的方式获得，例如从菊科植物鳢肠(Eclipta prostrata Linn)、蟛蜞菊(Wedelia chinensis)、或旱莲草(Eclipta alba)等植物中提取。该化合物在菊科植物中的提取部位为植物的枝、叶或果实部位，尤其是叶部位。
Figure A20051002367700051
式中，
R1代表氢原子、羟基、甲氧基；
R2代表氢原子、C1-C8烷基；
R3和R4各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、甲氧基。
1956年，Govindachari等首次从Wedelia calendulacea中分离出香豆草醚类成分蟛蜞菊内酯(wedelolactone)，其结构为
(Govindachari et.al.″Chemical Examination of Wedelia Calendulacea，Part I，Structure of Wedelolactone″，Journal of the Chemical Society(1956)，pp.629-632.；Govindachari et.al.″Chemical Investigation of Wedelia Calendulacea，Part II，The Position of the Methoxyl Group in Wedelolactone″，Journal of theChemical Society，(1957)，545-547；)。
其后Bhargava等从旱莲草(Eclipta alba)中分离出去甲蟛蜞菊内酯(demethylwedelolactone)，结构式为：
(Bhargava KK.et.al Isolation of desmethylwedelolactone and its glucoside fromEclipta alba.Indian J Chem，1970，8(7)：664-665)。
Li CC.等及美国专利6,552,071公开了该类化合物衍生物的结构及合成方法(Li CC.et.al Total synthesis of wedelolactone.J Org Chem.2003 Oct31；68(22)：8500-4.)(Yuan et al.Methods for treating cell death diseases andinflammation.United States Patent 6,552,071)。
该类化合物以往被认为有护肝、止血、抗蛇毒等作用(Wong et.al.Wedelolactone and coumestan derivatives as new antihepatotic and antiphlogisticprinciples.Arzneimittelforschung.1998 May 38(5)：661-5；Melo.et.al.Inhibitionof the myotoxic and hemorrhagic activities of crotalid venoms by Ecliptaprostrate extracts and constituents.Toxicon.1994 May；32(5)：595-603)。
另一方面，支气管哮喘是一种以嗜酸粒细胞、肥大细胞反应为主的气道反应性炎症和气道高反应性为特征的疾病。易感者对此类炎症表现为不同程度的可逆性气道阻塞症状。临床上表现为反复发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难、胸闷或咳嗽。
支气管哮喘的发病率较高，全球约有1亿6千万患者，各地患病率约1％-5％不等，我国患病率接近1％，半数在12岁以前发病，成人男、女患病率大致相同。约20％的患者有家族史。(陈灏珠等内科学第四版32-38)
支气管哮喘的诱发因素很多，如吸入过敏原、运动、冷空气刺激或病原微生物感染等。较典型的发病机制为有过敏体质的人接触抗原后，在B细胞介导下，浆细胞产生IgE，后者附着在肥大细胞和嗜碱粒细胞上。当再次接触抗原时，钙离子进入肥大细胞内，细胞释放组胺、嗜酸粒细胞趋划因子等，使平滑肌立即发生痉挛，此为速发性哮喘反应。更常见的是不少患者在接触抗原数小时乃至数10小时后方始发作哮喘，称为迟发性哮喘反应。
长期以来，气道平滑肌收缩引起气道狭窄一直被认为是引起哮喘的唯一原因，因而治疗主旨在于解除支气管痉挛。随着近几年的研究进展，现在认识到血小板活化因子等递质引起气道粘膜水肿、炎性细胞浸润、腺体分泌增加、粘液纤毛清除功能障碍，加上官腔内粘液栓阻塞也是哮喘发作的重要机制。因此，治疗时除强调解痉外，还要兼顾针对非特异性的气道变异性炎症用药。
目前临床上主要应用的抗支气管哮喘的药物主要有以下几类，(1)β2-受体激动剂，如沙美特罗，可迅速解除哮喘症状，常作为一线药物使用。缺点在于药效时间短，对气道炎症反应及非特异性支气管高度过敏状态无效，并有使患者寿命缩短的报道；(2)皮质激素，如吸入给药的倍氯米松、口服给药的泼尼松龙等，可抑制气道那变态反应及炎症反应，疗效确切，但长期应用副作用较大，故常作为治疗支气管哮喘的二线药物使用；(3)磷酸二酯酶抑制剂，如茶碱，该类药物药效较弱，并存在明显的肾上腺素受体拮抗作用的副作用，治疗指数低，临床应用需血药浓度监测，故常作为治疗哮喘的三线药物使用。(4)细胞活动稳定剂，如色甘酸钠，该类药能可稳定肥大细胞，抑制其脱颗粒，从而起到抗哮喘的作用。但它不是支气管舒张剂，也无抗炎或抗过敏作用，仅能起到预防作用。(5)抗胆碱药，如异丙脱品，可对抗迷走神经对支气管的痉挛作用，但该类药生物利用度差，药效弱，副作用多，故对一般哮喘患者已较少使用。(戴德哉90年代支气管哮喘的药物治疗及动向，药学进展1994 18(4)198-201；杨彬抗哮喘药物的研究进展国外医学药学分册1998 25(2)76-82)
慢性支气管炎、肺水肿的病因及发病机制十分复杂，至今尚未完全阐明。两者都存在支气管的慢性炎症，抗过敏、解痉平喘是其中重要的治疗手段之一。
综上所述，目前市场上仍缺乏起效快速、副作用小的药物。因此，本领域迫切需要开发一种疗效好、副作用轻的支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿治疗药物，尤其是来源于天然植物的有支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿治疗价值的新物质。
发明内容
本发明人为解决上述课题，经过广泛和深入的研究，发现上述香豆草醚类化合物或其药学上可接受的盐，或者含该香豆草醚类化合物或其药学上可接受的盐的提取物可有效地治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿。因此，本发明的第一方面目的，就是提供一种式I的香豆草醚类化合物或其药学上可接受的盐，或者含式I的香豆草醚类化合物或其药学上可接受的盐的提取物的用途，
式中，
R1代表氢原子、羟基、甲氧基；
R2代表氢原子、C1-C8烷基；
R3和R4各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、甲氧基；
其特征在于，被用于制备治疗或预防支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿疾病的药物。
在另一优选例中，所述的药学上可接受的盐是式I化合物与选自下组的酸所形成的盐：氢氯酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、或羟乙磺酸。
在另一优选例中，所述的式I化合物或所述的提取物是从菊科植物中提取的。
在另一优选例中，所述的菊科植物选自鳢肠(Eclipta prostrata Linn)、蟛蜞菊(Wedelia chinensis)或旱莲草(Eclipta alba)、或其组合。
在另一优选例中，所述的式I化合物是具有式II的蟛蜞菊内酯：
Figure A20051002367700091
在另一优选例中，式I化合物是通过化学全合成、化学半合成或用生物转换的方式获得的，如
化合物1：R1＝R2＝H，R3＝R4＝OH；
化合物2：R1＝OH，R2＝CH3，R3＝R4＝OH；
化合物3：R1＝OH，R2＝CH3，R3＝Cl，R4＝OH；
化合物4：R1＝OCH3，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H；
化合物5：R1＝H，R2＝(CH2)2CH3，R3＝OCH3，R4＝Cl；
化合物6：R1＝OH，R2＝CH3，R3＝H，R4＝OH。
在本发明的第二方面，提供了一种治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿的药物组合物，它含有
(a)作为活性成分的有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，或者含式I的香豆草醚类化合物或其药学上可接受的盐的提取物
式中，
R1代表氢原子、羟基、甲氧基；
R2代表氢原子、C1-C8烷基；
R3和R4各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、甲氧基；
(b)药学上可接受的载体。
其中，该药物组合物还可以包括选自下组的一种或多种辅助活性成分：沙丁胺醇、克仑特罗、福莫特罗、沙美特罗、氨茶碱、异丙东莨菪碱、酮替芬、曲尼司特、色甘酸钠、布地奈德、倍氯米松和泼尼松龙。
在本发明的第三方面，提供了一种防治支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿的保健食品，它含有有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐
式中，
R1代表氢原子、羟基、甲氧基；
R2代表氢原子、C1-C8烷基；
R3和R4各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、甲氧基；
和食品上可接受的载体。
如本文所用，烷基是指具有1～8个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。优选具有1～4个碳原子的直链或支链的烷基。最优选甲基。
本发明的化合物可以以由药学上或生理学可接受的酸或碱衍生的盐形式使用。这些盐包括(但不限于)与如下酸形成的盐：氢氯酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、或羟乙磺酸。卤化物的盐同样适用。其他盐包括：与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐，以及以酯、氨基甲酸酯或其他常规的“前体药物”的形式(当以这种形式给药时，在体内可转化成活性部分)。
含有式I化合物的提取物也可用于本发明。一种优选的提取方法如上所述。通常，在提取物中式I化合物的纯度按重量计应在40％-99.9％，更佳地为50-98％。
本发明还包括其药物组合物以及治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿的方法，它包括给哺乳动物施用药物有效量的本发明化合物。
本发明的香豆草醚类化合物可用于治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿。
本发明涉及的药物组合物包含有效量的本发明涉及的化合物和药物上可接受的载体。“有效量”系指在普遍认同的医学判定范畴内，化合物的用量足以改善待治病情，且治疗时并未出现严重的副作用。某化合物的有效量应根据具体的待治病情、接受治疗的病人的年龄和生理状况、病情严重程度、疗程长短、药用载体及给药途径等因素而确定。此时本发明药物组合物中包含按重量计约0.05％至约99.9％，通常为0.05-90％(重量)的香豆草醚类化合物或其药学上可接受的盐，或含有它们的提取物。
通常，当本发明化合物用于上述用途时，它们可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如添加剂、稀释剂、载体或抛射剂等以混合物形式使用，制成粉雾剂、气雾剂或喷雾剂。粉雾剂中适合的稀释剂或载体的实例包括乳糖、葡聚糖、阿拉伯胶、甘露糖醇和葡萄糖。气雾剂和喷雾剂中适合的溶剂为乙醇或油酸，适合的潜溶剂为甘油、丙二醇或聚乙二醇。溶剂和潜溶剂可统称为稀释剂。适合的抛射剂为三氯一氟甲烷，二氯二氟甲烷，二氯四氟乙烷、丙烷、异丁烷、正丁烷、二氧化碳、一氧化二氮、氮气等。
或者可以用如下形式口服给药：片剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(含有如约10-50％糖)、和酏剂(含有约20-50％乙醇)，或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式(在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂)进行非肠胃给药。例如，这些药物制剂可含有与载体混合的约2.5-90％，通常约为5％-60％(重量)的活性成分。
常见的药物剂型包括粉雾剂、气雾剂、喷雾剂、粒剂、粉剂、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳剂、酊剂、悬浮液、溶液的形式口服或非口服给药。
对于非口服给药，可使用粉雾剂、气雾剂、喷雾剂。
对于口服给药，可使用片剂、锭剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、糊剂、混悬剂、乳剂或者溶液剂。
对于非胃肠道给药，可使用注射剂和输液剂。
对于肌肉内注射，可使用水溶液和油溶液或者混悬剂以及相应的贮存库制剂。
所用的活性成分的有效剂量可随给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明的化合物每天以约0.5-500mg/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以2-4次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为1-100mg。适用于内服的剂量形式，包含与固态或液态药学上可接受的载体混合的约0.5-500mg的活性化合物。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。通常，成年人的口服每日的合适临床剂量的选择范围为1-1000mg，优选为10-200mg，成人非口服的每日剂量为0.1-100mg，优选1-100mg。
在优选例中，本发明的化合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下途径给药。固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
如本文所用，“非口服”包括皮下注射，静脉注射，腹膜内注射和滴注输液，使用合适的分散剂或润滑剂及悬浮剂，由本领域常规方法可制得注射制剂如无菌注射的水性或油性悬浮剂，无菌注射的制剂为在稀释剂中或溶液中的无毒、非口服施用的溶液或悬浮剂，例如水溶液，可用的载体或溶剂包括水、等渗盐水、无毒非挥发性油也可用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何非挥发油或脂肪酸，包括天然、合成或半合成的脂肪油和脂肪酸以及天然、合成或半合成的单、双或三甘油酯。
直肠用药的栓剂的制备可用药物与一种合适的无刺激性赋形剂混合而成，赋形剂在常温下为固体，而在肠内温度下为液体从而溶解、将药物释放到直肠中，如可可脂或聚乙二醇。
口服用药的固体药剂如上所述，包括粉剂、粒剂、片剂、丸剂、胶囊。这种剂型可用有效组分与至少一种添加剂混合而成，这些添加剂包括蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露醇、麦芽糖、葡聚糖、淀粉、琼脂、藻酸炎、壳质、壳聚糖、果胶、黄耆胶、阿拉伯胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白以及合成或半合成的聚合物和甘油酯，一般这些剂型可含有另外的添加剂，包括惰性稀释剂，润滑剂如硬脂酸镁，防腐剂如对羟苯甲酸酯类，山梨酸，抗氧剂如维生素C、α-维生素E和半胱氨酸，分解剂，粘结剂，增稠剂，缓冲液，甜味剂，调味剂和香料。片剂和丸剂也可覆以肠衣。口服的液体剂型包括可药用的乳剂、糖浆、酊剂、悬液和溶液，可以含有常用的惰性稀释剂，如水。
从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。口服给药是优选的。
在使用本发明化合物治疗或预防支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿时，还可与其他治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿手段或其他治疗剂联用。例如与选自下组的一种或多种辅助活性成分联用：
β肾上腺素受体激动剂：沙丁胺醇、沙美特罗、克仑特罗、福莫特罗、沙美特罗、异丙肾上腺素、特布他林、芬司匹利、氯丙那林；
M胆碱受体拮抗剂：异丙东莨菪碱、异丙托溴铵；
磷酸二酯酶抑制剂：氨茶碱、二羟丙茶碱；
过敏介质阻释剂：酮替芬、色甘酸钠、曲尼司特、托普司特；或
肾上腺皮质激素：布地奈德、倍氯米松、泼尼松龙。
本发明中所说的“保健食品”是指表明具有特定保健功能的食品，即适用于特定人群食用，具有调节机体功能的作用，不直接以治疗为目的的食品。其中通常含有0.05-50％(重量)的香豆草醚类化合物或其药学上可接受的盐，或含有它们的提取物。
本发明的主要优点在于：
本发明找到一类香豆草醚类化合物能有效地预防和治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿。与现有治疗药物相比，本发明治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿的效果更加显著，且对人体毒副作用小。
本发明化合物可将其单独或与其它药物共同作为活性成分制成预防、治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿的药品，也可将本发明化合物单独或与其它活性成分及食品上可接受的载体制成预防、治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿的保健食品。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1旱莲草(Eclipta alba)中提取化合物蟛蜞菊内酯
(1)浸泡及过滤
旱莲草全草300kg，完全浸入0.75吨乙醇(浓度95％)中→浸泡过夜(10小时)→粗滤，从而除去全草残渣(保留)→净滤(抽滤)或高速离心(10000rpm，10分钟)，从而除去灰尘及细渣→绿色澄清滤液。
(2)乙醇回收
蒸馏回收乙醇，温度不超过60摄氏度→每回馏2小时，将反应釜中的浸膏移出至收集桶中(浸膏呈深墨绿色，略粘稠状)→重复上述步骤，直至回收全部乙醇。
(3)二次浸泡及回馏
回收乙醇0.75吨，重新浸泡全草残渣→浸泡过夜，粗滤、净滤及蒸馏回收要求同前。得到浸膏。
(4)乙酸乙酯萃取
取上述浸膏50-80摄氏度(更佳地60-70摄氏度)加热水振荡混匀，热水加量为浸膏体积的50倍，抽滤得到热水相液。按照水相∶酯相体积比为1∶1的比例加入萃取用的乙酸乙酯，充分混匀震荡后，静置，待水相/酯相分层。移出乙酸乙酯层，50摄氏度真空减压蒸馏至干燥，加入少量乙醇溶解，置于烧杯中于4摄氏度保存过夜，底部出现沉淀。减压抽滤获得沉淀，50摄氏度烘箱干燥，得到粗品。
(5)产品的分离精制
取粗品5g，拌样于10g 200～300目硅胶，进行硅胶柱层析(200g，200～300目)，用石油醚-丙酮梯度洗脱，每100mL收集一次，分别得到不同极性部位，合并(TLC石油醚-丙酮1∶1，Rf＝1/3)的斑点。将合并的组份浓缩后，再拌样于硅胶进行柱层析，用二氯甲烷-丙酮梯度洗脱，每50mL收集一次，分别得到不同极性部位，合并(TLC二氯甲烷-丙酮3∶1，Rf＝1/6)的斑点。将合并的组份浓缩后，再拌样于硅胶进行柱层析，用甲苯-丙酮-甲酸梯度洗脱，每50mL收集一次，分别得到不同极性部位，合并(TLC甲苯-丙酮-甲酸10∶10∶1，Rf＝1/2)的斑点。将合并的组份浓缩后，再拌样于硅胶进行柱层析，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，每25mL收集一次，分别得到不同极性部位，合并(TLC二氯甲烷-甲醇20∶1，Rf＝1/6)的斑点。得到纯度＞90％的产品，收率约1％。
(6)标准品精制
将纯度＞90％的样品30mg溶于70％甲醇中，用Lichroprep RP-18(40～63μ)柱进行反相洗脱，用TLC检测，收集70％洗脱下来的样品，合并得到纯度＞98％的标准品。收率约90％。标准品的性状、分子式、熔点和IR，EIMS，1HNMR，13CNMR峰的归属如下：
灰白色粉末，分子式：C16H10O7，mp 315℃(分解)，UV λmax(MeOH，nm)：211.5(4.65)，247(4.40)，304(4.01)(sh)，350(4.48)。IR(KBr)cm-1 3300，1715，1640，1620，1445，1415，1320，1205，1155，1070。EIMS m/z(％)：314(M+，100)，313(22)，299([M-CH3]，28)，285(5)，271([M-CH3-CO]，8)，243([M-CH3-CO-CO]，28)，187(17)，69(42)。1HNMR(δ)：7.23(s)，7.14(s)，6.58(d，J＝2.3Hz)，6.42(d，J＝2.3Hz)，3.90(s)
13CNMR(δ)：158.0(C-1)，101.1(C-2)，159.6(C-3)，95.6(C-4)，99.3(C-5)，161.1(C-6)，95.0(C-7)，155.5(C-8)，155.0(C-9)，104.7(C-10)，145.2(C-11)，144.3(C-12)，99.0(C-13)，114.0(C-14)，148.7(C-15)，55.7(C-16)。
综合上述数据，表明获得的化合物是具有式II的蟛蜞菊内酯：
Figure A20051002367700171
实施例2化学合成本发明化合物
参照文献(Wong et.al.”Wedelolactone and coumestan derivatives as newantihepatotic and antiphlogistic principles.Arzneimittelforschung.1998 May38(5)：661-5；)的合成方法合成化合物1至6。
Figure A20051002367700172
其中，化合物1：R1＝R2＝H，R3＝R4＝OH；
化合物2：R1＝OH，R2＝CH3，R3＝R4＝OH；
化合物3：R1＝OH，R2＝CH3，R3＝Cl，R4＝OH；
化合物4：R1＝OCH3，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H；
化合物5：R1＝H，R2＝(CH2)2CH3，R3＝OCH3，R4＝Cl；
化合物6：R1＝OH，R2＝CH3，R3＝H，R4＝OH。
实施例3片剂的制备
利用常规技术，混合以下组分，然后直接压片，制备片剂形式的药物组合物，其配方如下：
  成分   每片含量
  实施例1制备蟛蜞菊内酯   20mg
  乳糖   130mg
  玉米淀粉   40mg
  硬脂酸镁   10mg
  总量   200mg
实施例4片剂的制备
利用常规技术，混合以下组分，然后直接压片，制备片剂形式的药物组合物，其配方如下：
 成分   每片含量
 实施例1制备蟛蜞菊内酯   15mg
 沙美特罗   5mg
 乳糖   130mg
 玉米淀粉   40mg
 硬脂酸镁   10mg
 总量   200mg
实施例5喷雾剂的制备
利用常规技术，制备喷雾剂形式的药物组合物，灌装1000瓶，其配方如下：
 成分   每片含量
 实施例1制备蟛蜞菊内酯   25g
 布地奈德   8g
 乙醇   750g
 丙二醇   150g
 二氯二氟甲烷   1500g
 维生素C   7.5g
效果实施例1本发明化合物对豚鼠实验性哮喘模型的治疗作用
实验动物：雄性白色短毛种豚鼠，体重250g±20g。
给药方式：取实施例1的蟛蜞菊内酯口服给药，剂量分别为5mg/kg，20mg/kg，模型对照组为0.5％羧甲基纤维素(CMC)，沙丁胺醇组为1.5mg/kg。
实验方法：参照文献(郭鹞.人类疾病的动物模型 第1辑 人民卫生出版社，1982；235 236.徐叔云等.药理学实验方法.第2版.人民卫生出版社，1991；546-547.)建立豚鼠实验性哮喘模型，豚鼠腹腔注射10％卵白蛋白1ml致敏，致敏后第14天将豚鼠放入半密闭的喷雾箱内用1％卵白蛋白喷雾再次激发。出现哮喘症状的豚鼠被认为是敏感豚鼠用作下步实验，为了预防豚鼠过度敏感而死亡，实验前1h肌注10mg/kg苯海拉明给予预防。将合格豚鼠随机分为4组，分别为0.5％CMC，沙丁胺醇1.5mg/kg组，蟛蜞菊内酯：5，20mg/kg剂量组。第15天开始灌胃给药，连续7天，2次/日，末次给药1h后，将豚鼠放入半密闭的喷雾箱内用1％卵白蛋白喷雾诱发哮喘，哮喘发病情况共分4级：
1级为呼吸困难；2级为呼吸困难+咳嗽；3级为呼吸困难+咳嗽+跌倒；4级为死亡。记录各组豚鼠出现不同发病等级时对应的发病潜伏时间。实验结果数据采用student-t检验。
结果：试验结果见表1，蟛蜞菊内酯在5，20mg/kg与阴性对照组相比，能显著延长过敏性哮喘豚鼠的引喘潜伏期、与模型组相比有显著性差异。说明蟛蜞菊内酯能对抗卵蛋白所致豚鼠哮喘的作用。
表1豚鼠哮喘实验不同发病级数的潜伏时间(s)(x±SD)
  组别   剂量(mg/kg)   动物数(n)   1级潜伏时间   2级潜伏时间   3级潜伏时间   4级潜伏时间
  0.5％CMC - 15 34.6±15.0 42.8±19.3 57.6±14.8 73.6±14.0
  蟛蜞菊内酯   5   15   123.6±43.0*   143.2±42.8*   176.6±35.3**   219.4±61.2**
  20   15   138.6±23.2*   158.4±115.0**   222.2±96.7**   261.6±39.8**
  沙丁胺醇   1.5   15   99.8±46.2*   109.0±39.2*   223.4±67.0*   229.2±73.0**
“*”表示p＜0.05与模型对照组(0.5％CMC)相比有显著性差异。
“**”表示p＜0.01与模型对照组(0.5％CMC)相比有非常显著性差异。
效果实施例2本发明化合物对哮喘豚鼠嗜酸性粒细胞的影响
实验动物：雄性白色短毛种豚鼠，体重120g左右。
给药方式：取实施例2的化合物口服给药，剂量分别为10mg/kg，阴性对照组为0.5％CMC。阳性对照组泼尼松，剂量为2.0mg/kg。
实验方法：参照文献(郭鹞.人类疾病的动物模型 第1辑 人民卫生出版社，1982；235 236.徐叔云等.药理学实验方法.第2版.人民卫生出版社，1991；546-547.)建立豚鼠实验性哮喘模型，豚鼠腹腔注射10％卵白蛋白1ml致敏，致敏后第14天将豚鼠放入半密闭的喷雾箱内用1％卵白蛋白喷雾再次激发。出现哮喘症状的豚鼠被认为是敏感豚鼠用作下步实验，为了预防豚鼠过度敏感而死亡，实验前1h肌注10mg/kg苯海拉明给予预防。将合格豚鼠随机分为5组，分别为0.5％CMC，泼尼松2.0mg/kg组，化合物1至6的10mg/kg剂量组。第15天开始灌胃给药，连续7天，2次/日，末次给药1h后，将豚鼠放入半密闭的喷雾箱内用1％卵白蛋白喷雾诱发哮喘。诱喘完毕后，行气管插管，用生理盐水进行支气管肺泡灌洗，将收集的支气管-肺泡灌洗液(BALF)离心，取细胞沉淀，重悬后取一滴置于载玻片上，推片，用瑞氏染料染色，显微镜下细胞分类计数，计算其中嗜酸性粒细胞(Eos)的百分数。
结果：
试验结果见表2。化合物1至6能降低嗜酸性粒细胞的百分数，与模型组相比有显著性差异，说明化合物1至6能降低嗜酸性粒细胞等炎性细胞在气道内的聚集，降低气道炎症，起到对抗卵蛋白所致豚鼠哮喘的作用。
表2式(I)化合物对哮喘豚鼠嗜酸性粒细胞的影响(n＝15，x±SD)
  组别   剂量(mg/kg)  动物数(n)   Eos(％)
  0.5％CMC   -  15   25.07±1.72
  泼尼松   2.0  15   7.24±1.45**
  化合物1   10.0  15   15.68±2.12**
  化合物2   10.0  15   9.42±0.95**
  化合物3   10.0  15   18.57±2.40*
  化合物4   10.0  15   19.82±3.61*
  化合物5   10.0  15   18.43±2.92*
  化合物6   10.0  15   11.37±2.26**
“*”表示p＜0.05与模型对照组(0.5％CMC)相比有极为显著性差异。
“**”表示p＜0.01与模型对照组(0.5％CMC)相比有非常显著性差异。

Claims (9)

1、一种式I的香豆草醚类化合物或其药学上可接受的盐，或者含式I的香豆草醚类化合物或其药学上可接受的盐的提取物的用途，
Figure A2005100236770002C1
其中，
R1代表氢原子、羟基或甲氧基；
R2代表氢原子或C1-C8烷基；
R3和R4各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基或甲氧基；
其特征在于，其用于制备治疗或预防支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿的药物或保健食品。
2、如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药学上可接受的盐是式I化合物与选自下组的酸所形成的盐：氢氯酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、或羟乙磺酸。
3、如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式I化合物或所述的提取物是从菊科植物中提取的。
4、如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的菊科植物选自鳢肠(Eclipta prostrata Linn)、蟛蜞菊(Wedelia chinensis)或旱莲草(Eclipta alba)。
5、如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式I化合物是具有式II的蟛蜞菊内酯：
Figure A2005100236770003C1
6、如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式I化合物是：
化合物1：R1＝R2＝H，R3＝R4＝OH；
化合物2：R1＝OH，R2＝CH3，R3＝R4＝OH；
化合物3：R1＝OH，R2＝CH3，R3＝Cl，R4＝OH；
化合物4：R1＝OCH3，R2＝H，R3＝Cl，R4＝H；
化合物5：R1＝H，R2＝(CH2)2CH3，R3＝OCH3，R4＝Cl；
化合物6：R1＝OH，R2＝CH3，R3＝H，R4＝OH。
7、一种治疗或预防支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿的药物组合物，其特征在于，它含有
(a)作为活性成分的有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，或者含式I的香豆草醚类化合物或其药学上可接受的盐的提取物
Figure A2005100236770003C2
式中，
R1代表氢原子、羟基或甲氧基；
R2代表氢原子或C1-C8烷基；
R3和R4各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基或甲氧基；和
(b)药学上可接受的载体。
8、如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于其还包括选自下组的一种或多种辅助活性成分：沙丁胺醇、克仑特罗、福莫特罗、沙美特罗、氨茶碱、异丙东莨菪碱、酮替芬、曲尼司特、色甘酸钠、布地奈德、倍氯米松和泼尼松龙。
9、一种防治支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿的保健食品，其特征在于，它含有
(a)有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，或者含式I的香豆草醚类化合物或其药学上可接受的盐的提取物
Figure A2005100236770004C1
式中，
R1代表氢原子、羟基或甲氧基；
R2代表氢原子或C1-C8烷基；
R3和R4各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基或甲氧基；
和(b)食品上可接受的载体。
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CN103816148A (zh) * 2014-01-28 2014-05-28 中国药科大学 蟛蜞菊内酯在制备抗肺纤维化药物中的应用

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