CN112105598B - 用于预防或治疗肥胖或代谢综合征的化合物和包含其的药学组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种由以下化学式1所表示的化合物或其药学上可接受的盐以及包含其的药学组合物，它们可有效地用于预防或治疗肥胖或代谢综合征。

Description

用于预防或治疗肥胖或代谢综合征的化合物和包含其的药学 组合物
技术领域
本发明涉及一种可有效地用于预防或治疗肥胖或代谢综合征的化合物以及包含其的药学组合物。
背景技术
肥胖曾被认为是一种简单病，现今已被分类为疾病，并且据报道肥胖与代谢综合征(例如2型糖尿病、心血管疾病以及某些癌症)的发作有关[1]。肥胖是一种由各种不同原因(例如社会环境、遗传性、精神性和内分泌因素)的组合所致的疾病。根据世界卫生组织(WHO)，自1980年以来，肥胖的全球盛行率已翻倍[2]，并且在美国，在2013年大概34％的美国人是肥胖的[3]。事实上，为了降低由肥胖所引起的社会经济损失，美国政府每年使用10％的总国家医疗费用用于肥胖相关的健康护理服务、宣传活动等。近年来，在亚洲和非洲国家的肥胖率亦已显著增加。根据英国医学杂志‘The Lancet’，在中国有超过9000万人是肥胖的[4]。WHO认识到肥胖的严重性，并且在2004年5月提出“在饮食、身体活动和健康上的全球战略”议程以致力于减少超重和肥胖。然而，迄今全球尚未报道有肥胖已得到减少的国家。
根据麦肯锡报告，在2012年与肥胖有关的健康护理成本约为两万亿美元[5]。这远高于韩国的年度GDP，并且也比由酒精消费所引起的社会经济成本更高。虽然肥胖是上升的全球健康问题，但仅5种抗肥胖药物被美国食品和药物管理局(Food and DrugAdministration,FDA)批准供临床使用[6]。
美国FDA所批准的药物的机制可被分成3类：经由摄取的食物抑制在小肠中的脂质吸收，通过改变在大脑的中枢神经系统中的进食中心的活动以诱发虚构的饱足感而减少营养摄取和诱发减重，以及将流入体内的能量释放为热能而不是将其以脂质形式储存。然而，这些药物可引起与代谢问题(例如营养不均衡)和情绪变化(例如嗜睡和忧郁)有关的副作用[6]。
因此，用于治疗和预防肥胖的最佳方式是移除作为致病物质的过多体脂肪本身。然而迄今为止，除了手术治疗之外，尚未有选择性地移除过多的累积脂肪的安全且有效的治疗。因此，若可解决与选择性移除过剩脂肪而没有副作用有关的问题，除了个体的健康问题以外，将可能减少由肥胖所引起的社会经济成本等。此外，它可有效缓解其中已知肥胖是主要原因的代谢综合征，例如心血管和脑血管疾病、2型糖尿病和脂肪肝等。
在组织和血液中脂质的过度累积是具有体重增加的多种代谢综合征的主要原因。由高脂肪饮食所增加的腹部脂肪影响体脂肪和糖代谢，并且增加血液中的甘油三酯水平。血液中的甘油三酯水平增加引起在各种不同的组织中的甘油三酯的累积。肝疾病可被举出作为一种代表性代谢综合征，其中在组织中所累积的脂肪是该疾病的直接原因。甘油三酯的累积导致超过5％的肝细胞被定义为肝脂肪变性，其可发展成脂性肝炎[7]。因此，为了预防和治疗肝疾病，有效地移除在组织中累积的脂质是最有效的方法。使用药物以预防或治疗肥胖的主要目的不是简单的减重，而目标应该是纠正由于累积的过剩体脂肪所致的代谢异常，并且最终焦点应该是改善可由肥胖所引起的代谢综合征(例如糖尿病和肝疾病)的预后。因此，抗肥胖药物的首要目标应该是选择性地减少累积的脂肪而不改变代谢率。
至今，没有可仅选择性地移除在身体中所累积的过多脂肪的化合物，并且也缺乏与这相关的研究。为了维持标准的体脂肪并且仅移除不必要的脂肪，分解脂肪的最佳方式可能是存在以维持细胞内稳态的最有效系统。存在一种自噬机制，其通过使用称为溶酶体的器官来分解和重新使用在细胞内受损的或不必要的胞器和组成部分(例如蛋白质)。当暴露于应激情况或进入营养缺乏情况时，细胞被活化，并且该细胞利用这些机制以适当地维持细胞内环境。取决于待降解的基质，不同地被分类成线粒体自噬(Mitophagy)、异体吞噬(Xenophagy)和脂噬(Lipophagy)等[8]。已知脂噬系统起着移除在细胞中所累积的脂质小滴的作用，且Mark J.Czaja和Ana Maria Cuervo进行了一项联合研究计划并因此在2009年《自然》杂志发表，在细胞中所累积的脂质小滴通过脂噬作用而被移除。之后，对其机制和活化方法进行了积极的研究。因此，若脂噬过程可通过技术方法得以控制，则其可用作有效的治疗剂，该治疗剂可替代现有的通过调节进食模式和能量代谢来预防脂质累积的抗肥胖剂。
因此，本发明人进行了深入的研究以开发出如上所述的药物，并且因此已发现后文所描述的化合物满足了如上所述的性质，从而完成了本发明。
[参考文献]
1.Cummings DE,and Schwartz MW.Genetics and pathophysiology of humanobesity.Annu Rev Med 2003；54:453-471
2.World Health Organization:Regional for Europe.Obesity[Internet].Geneva:World Health Organization,c2013[cited 2013Mar 30].Available from:http://www.euro.who.int/en/what-we-do/healthtopics/noncommunicable-disease/obesity/fa cts-and-figures.
3.Centers for Disease Control and Prevention.Overweight and Obesity:Adults Obesity Facts[Internet].Centers for Disease Control and Prevention2012[updated 2012；cited 2013Mar 6].Available from http://www.cdc.gov/obesity/data/adult.html.
4.Ng M,Fleming T,Robinson M,Graetz N,Margono C,Mullany EC etal.Global,regional,and national prevalence of overweight and obesity inchildren and adults during1980-2013:a systematic analysis for the GlobalBurden of Disease Study 2013.The Lancet2014；384:766-781
5.Dobbs R.et al.,Overcoming obesity:An initial economicanalysis.McKinsey Global Institute,2014
6.Daneschvar HL,Smetana GW.FDA-approved anti-obesity drugs in theUnited States.The Am J Med 2016；129:879.e1-879.e6
7.Kneeman JM,Misdraji J,Corey KE.Secondary cause of nonalcoholicfatty liver disease.Therap.Adv.Gastroenterol 2012；5:199-207
8.Anding AL,Baehrecke EH.Cleaning House:Selective autophagy oforganelles.Developmental cell 2017；10:41:10-22
9.Kaushik S,Cuervo AM.Degradation of lipid droplet-associatedproteins by chaperone-mediated autophagy facilitates lipolysis.Nat cell Biol2015；17:759-770
发明内容
技术问题
本发明的目的在于提供能有效用于预防或治疗肥胖或代谢综合征的化合物或其药学可接受的盐，以及包含其的药学组合物。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供了一种由以下化学式1所表示的化合物或其一药学上可接受的盐，
[化学式1]
Figure GDA0004104700090000041
在化学式1中，
R1是-L1-(苯基)，
R2是氢或-L2-(苯基)，
L1是C1-5亚烷基，且
L2是C1-5亚烷基，
条件是：R1和R2两者不同时为苄基。
优选地，L1是直链C1-5亚烷基。更优选地，L1是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。
优选地，L2是C1-5亚烷基。更优选地，L2是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。
优选地，R1是-CH2-(苯基)；且R2是氢、-CH2CH2-(苯基)、-CH2CH2CH2-(苯基)或-CH2CH2CH2CH2-(苯基)。
优选地，R1和R2彼此相同。更优选地，R1和R2是-CH2CH2-(苯基)、-CH2CH2CH2-(苯基)或-CH2CH2CH2CH2-(苯基)。
由化学式1表示的化合物的代表性实例如下：
1)2-(3,4-二苯乙氧基苄基氨基)乙醇，
2)2-(3,4-双(3-苯基丙氧基)苄基氨基)乙醇，
3)2-(3,4-双(4-苯基丁氧基)苄基氨基)乙醇，
4)2-(苄氧基)-5-((2-羟基乙基氨基)甲基)酚，
5)2-(4-(苄氧基)-3-苯乙氧基苄基氨基)乙醇，
6)2-(4-(苄氧基)-3-(3-苯基丙氧基)苄基氨基)乙醇，和
7)2-(4-(苄氧基)-3-(4-苯基丁氧基)苄基氨基)乙醇。
同时，由上述化学式1所表示的化合物可以药学上可接受的盐的形式使用；并且作为盐，可使用以药学上可接受的游离酸形式形成的酸加成盐。该酸加成盐获自无机酸(例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、azilic acid或亚磷酸)、无毒有机酸(例如脂族单-或二-羧酸盐、苯基取代的链烷酸盐、羟基链烷酸盐或链烷二酸盐、芳香酸、脂族或芳族磺酸)以及有机酸(例如乙酸、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、葡萄糖酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸、延胡索酸)。如上文所述的药学上无毒的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、硫化物、二硫化物、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酮酸盐、己烷-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和苯乙醇酸盐(mandelate)等。
酸加成盐可通过常规方法制备。例如，酸加成盐可如下获得：将具有化学式1的氨基酸衍生物溶解在有机溶剂(例如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷和乙腈等)中，添加有机或无机酸，并过滤和干燥所产生的沉淀物，或者在减压下蒸馏溶剂和过量的酸，然后在有机溶剂的存在下干燥或结晶。
此外，药学上可接受的金属盐可使用碱来制备。碱金属或碱土金属盐可如下制备：例如，将该化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤未被溶解的化合物盐，然后蒸发和干燥滤液。在这种情况下，制备钠、钾或钙盐作为金属盐是药学上适合的。此外，与此相对应的盐可通过使碱金属或碱土金属盐与适合的银盐(例如，硝酸银)反应而获得。
此外，本发明不仅包括化学式1所表示的化合物及其药学上可接受的盐，而且包括能够由此制备的所有溶剂化物、光学异构体和水合物等。
此外，本发明提供了例如一种用于制备由化学式1所表示的化合物的方法，如以下反应式1所示。
[反应式1]
Figure GDA0004104700090000061
在反应式1中，R1和R2与上文所定义的相同。
该反应是通过使由化学式1-1所表示的化合物与由化学式1-2所表示的化合物反应而用于制备由化学式1所表示的化合物的反应，并且实质上由2个步骤组成。具体地，由化学式1-1所表示的化合物与由化学式1-2所表示的化合物反应以制备亚胺化合物，然后该亚胺化合物被还原以制备由化学式1所表示的化合物。
可用在上述反应中的溶剂可以是水、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯或乙腈，但不限于此。此外，反应温度不受特别限制，但是反应可在10℃至90℃、优选10℃至30℃或者60℃至80℃进行。此外，还原剂不受特别限制，且可使用NaBH4作为实例。另外，反应后，根据需要可以包括纯化步骤。
此外，本发明提供了一种用于预防或治疗肥胖或代谢综合征的药学组合物，其包含有由化学式1所表示的化合物或其药学上可接受的盐。
如在下文所述的实验例中所确认，据发现通过油红-O染色法，本发明的化合物选择性地分解在脂肪细胞中过度累积的脂质小滴以减少所累积的脂质小滴的尺寸。此外，如在高脂肪饮食喂食的小鼠中本发明的化合物的减重效果所确认，当在高脂肪饮食诱发的肥胖小鼠中腹膜内注射时，相较于对照药物处理的小鼠，确认了统计学上显著水平的减重效果。
这些结果证明，本发明的化合物可选择性地仅减少或消除已过度累积的脂肪细胞，即，可能是诱导疾病的成因的脂肪细胞。因此，本发明的化合物可以是在先药物的有效替代物，所述药物通过诱导能量消耗的增加或通过代谢过程的概率来改变进食方式而与副作用的发生相关。
代谢综合征的实例包括选自由心肌梗塞、动脉硬化、高血脂症、高血压、脑梗塞、脑出血、脂肪肝以及2型糖尿病所组成的组的任一种。除了高脂肪饮食的摄取外，这种代谢综合征是作为由于体能活动减少的肥胖的主要原因，并且是一种伴随代谢异常(例如体脂肪增加、血压升高和血脂异常)的疾病。因此，经由移除过多的累积体脂肪而治疗或预防肥胖可以有效改善代谢综合征的预后。
本文所使用的术语“预防”意指通过本发明的药学组合物施用抑制或延迟上文所提到的疾病的发生、扩散或复发的所有活动，而术语“治疗”意指通过本发明的药学组合物的施用更好地改善或改变上述疾病的症状的所有活动。
根据标准药学实践，本发明的药学组合物可配制为口服施用形式或胃肠外施用形式。除了活性成分以外，剂型可含有添加剂，例如药学上可接受的载体、佐剂或稀释剂。适合的载体可包括例如盐水溶液、聚乙二醇、乙醇、植物油和肉荳蔻酸异丙酯等，稀释剂可包括例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘胺酸等，但不限于此。并且，本发明的化合物可被溶解在通常使用于制备注射溶液的油、丙二醇或其他溶剂中。并且，对于局部作用，本发明的化合物可配制为软膏或乳霜。并且，对于局部施用，本发明的化合物可配制为软膏、凝胶或乳霜。
本发明的化合物的优选施用量根据患者的病况和体重、疾病的严重性、药物的形式、施用途径和周期而变化，但是可由本领域普通技术人员适当选择。然而，为了实现优选的效果，优选以每天0.0001至100mg/kg(体重)、优选0.001至100mg/kg(体重)的量施用本发明的由化学式1所表示的化合物。其可一天一次或以分开的剂量口服或胃肠外施用。
根据施用方法，本发明的药学组合物可含有0.001至99重量％、优选0.01至60重量％的本发明的由化学式1所表示的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的药学组合物可经由各种不同的途径施用于哺乳动物，包括大鼠、小鼠、家畜和人类。所有施用模式均可预期，并且例如它可口服施用、直肠施用或者通过静脉内、肌肉内、皮下、子宫内或脑室内注射来施用。
有利效果
如上文所述，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可有效地用于预防或治疗肥胖或代谢综合征。
附图说明
图1和图2显示经由油红O染色确认通过本发明的化合物减少在3T3-L1脂肪细胞和Hep G2肝细胞中的脂质小滴尺寸的效果的结果。
图3显示经由BODIPY染色确认通过本发明的化合物减少在3T3-L1脂肪细胞中的脂质小滴尺寸和数目的效果的结果。
图4显示经由免疫荧光染色确认本发明的化合物活化在3T3-L1脂肪细胞(图4A)和Hep G2肝细胞(图4B)中的脂噬过程并且该被活化的脂噬过程减少在细胞中所累积的脂质小滴的尺寸和数目的现象的结果。
图5显示为了证明本发明的化合物已经由脂噬过程移除脂质小滴，确认本发明的化合物和作为脂噬作用的抑制剂的巴弗洛霉素(Bafilomycin)一起的处理没有导致脂质小滴的移除。
图6显示为了确认在活体水平的本发明的化合物的抗肥胖效果而在野生型小鼠中经高脂肪饮食诱发肥胖并在安慰剂和本发明的化合物的处理之后的确认体重和腹部脂肪组织尺寸减少的结果。
图7显示记录通过安慰剂和本发明的化合物的处理的每周体重变化的结果。
图8是显示为了确认通过本发明的化合物的处理所展现的减重效果是由脂肪组织重量的减少所引起的各个组织的重量的测量结果的图。
图9是显示通过本发明的化合物所减少的脂肪组织的重量的比较结果的图。
图10是比较被提取的各个组织的实际外观以确认单独的脂肪组织的重量已减少的照片。在各个照片中，左侧是经载剂处理的组织，右侧是以本发明的化合物处理的组织。
图11是显示经由本发明的化合物所减少的体重的百分比的图。此外，显示了身高的测量结果以与施用期间的发育程度进行比较。为了确定减重效果是否起因于进食摄取的减少，显示了调查进食摄取的结果。
图12显示为了理解由本发明的化合物所引起的减重具有对血脂成分、血糖以及组织的病理状况的效果，已检查取自于安慰剂处理的小鼠和化合物施用的小鼠的血液样品的项目的结果。
图13显示为了确认通过本发明的化合物在组织中所累积的脂质小滴的移除效果，经由HnE染色的小鼠脂肪组织的观察的结果。
图14显示为了确认脂肪细胞的尺寸通过本发明的化合物而被减少，经由HnE染色的小鼠脂肪组织的观察的结果。
图15显示为了确认通过本发明的化合物所展现的减重和脂质小滴减少效果是由脂噬的作用所引起，经由组织免疫化学染色确认作为脂噬活性标志物的LC3蛋白的表达的改善的结果。
图16显示为了观察本发明的化合物对抗由脂质小滴的过多累积所引起的肝组织的炎性症状的缓和效果，对经由组织免疫化学染色的作为炎性细胞的巨噬细胞的表达模式的观察的结果。
具体实施方式
在下文中，本发明将参考下列实施例和实验例而被详细地描述。然而，这些实施例和实验例仅为了说明性目的而被呈现，并且本发明的范围不限于此。
实施例1：2-(3,4-二苯乙氧基苄基氨基)乙醇盐酸盐的制备
步骤1)3,4-二苯乙氧基苯甲醛和3-羟基-4-苯乙氧基苯甲醛的制备
Figure GDA0004104700090000091
将3,4-二羟基苯甲醛(0.50g,3.62mmol)的溶液用DMF(10mL)稀释并且搅拌。缓慢地添加(2-溴乙基)苯(1.24mL,9.05mmol)并且添加无水K2CO3(2.5g,18.1mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，进一步添加K2CO3(2.4g,17.3mmol)，加热至70℃持续30分钟然后冷却至室温。将混合物在水(120mL)与醚(120mL)之间分配。分离有机层并且用醚(3×50mL)萃取水层。将萃取的有机层用水(2×50mL)洗涤并用NaCl水溶液(50mL)饱和。将浅淡黄色萃取物在无水硫酸钠上干燥，用己烷(75mL)洗涤然后浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析使用乙酸乙酯：己烷(1:4)纯化以分别得到作为奶油色固体的3,4-二苯乙氧基苯甲醛(6.57g，95％)和作为奶油色固体的3-羟基-4-苯乙氧基苯甲醛。
3-羟基-4-苯乙氧基苯甲醛：1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ9.78(s,1H),7.22-7.40(m,12H),6.91(d,1H,J＝6.0Hz),4.23(td,4H,J＝3.0和6.0Hz),3.15(td,4H,J＝3.0和6.0Hz)；ESI MS：m/z 243.17[M+H]+
3,4-二苯乙氧基苯甲醛：1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ9.84(s,1H),7.26-7.43(m,7H),6.96(d,1H,J＝9.0Hz),5.62(s,1H),4.36(t,2H,J＝6.0Hz),3.17(t,2H,J＝6.0Hz)；ESIMS：m/z 347.33[M+H]+
步骤2)2-(3,4-二苯乙氧基苄基氨基)乙醇的制备
Figure GDA0004104700090000092
将2-氨基乙醇(27mg(27μL),0.45mmol)添加至在先前步骤1所制备的3,4-二苯乙氧基苯甲醛(100mg,0.3mmol)的乙醇(5mL)溶液，同时进行搅拌。混合物在80℃下搅拌12小时然后冷却至室温。添加NaBH4(17mg,0.45mmol)并且进一步搅拌12小时。溶剂在真空中蒸发并且将残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，在Na2SO4上干燥并且在真空中蒸发。残余物通过快速柱纯化以提供2-(3,4-二苯乙氧基苄基氨基)乙醇(96mg，85％)。
ESI MS：m/z 392.92[M+H]+
步骤3)2-(3,4-二苯乙氧基苄基氨基)乙醇盐酸盐的制备
将在先前步骤2所制备的2-(3,4-二苯乙氧基苄基氨基)乙醇(1.0g，2.75mmol)溶解在甲醇(25mL)中并导入HCl气体1小时。将混合物进一步搅拌2小时并且蒸发至约1mL，然后添加己烷以制备固体，其后过滤和干燥以提供最终化合物2-(3,4-二苯乙氧基苄基氨基)乙醇盐酸盐(720mg，65％)。
实施例2：2-(3,4-双(3-苯基丙氧基)苄基氨基)乙醇盐酸盐的制备
步骤1)3,4-双(3-苯基丙氧基)苯甲醛的制备
Figure GDA0004104700090000101
将3,4-二羟基苯甲醛(500mg,3.62mmol)用DMF(10mL)稀释，并且按顺序缓慢添加无水K2CO3(1.5g,10.86mmol)和(3-溴丙基)苯(1.2mL,7.96mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌2小时，然后冷却至室温。将混合物在水(50mL)与醚(50mL)之间分配。分离有机层并且用醚(3×50mL)萃取水。将萃取的有机层用水(2×50mL)洗涤并用NaCl水溶液(50mL)饱和。浅淡黄色萃取物在无水硫酸钠上干燥，以己烷(75mL)洗涤然后浓缩。所得的残余物通过硅胶柱使用乙酸乙酯：己烷(1:4)纯化以提供作为奶油色固体的3,4-双(3-苯基丙氧基)苯甲醛(1.3g，96％)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ9.86(s,1H),7.45(dd,1H,J＝3.0和9.0Hz),7.41(d,1H,J＝3.0Hz),7.22-7.34(m,10H)6.95(d,1H,J＝9.0Hz),4.12(td,4H,J＝3.0和9.0Hz),2.87(td,4H,J＝3.0和9.0Hz),2.17-2.28(m,4H)。
步骤2)2-(3,4-双(3-苯基丙氧基)苄基氨基)乙醇的制备
Figure GDA0004104700090000102
将2-氨基乙醇(25mg(25μL),0.40mmol)添加至在先前步骤1所制备的3,4-双(3-苯基丙氧基)苯甲醛(100mg,0.27mmol)的乙醇(5mL)溶液，同时进行搅拌，并且将混合物在60℃下搅拌12小时。将反应溶液冷却至室温。缓慢添加NaBH4(15.2mg,0.40mmol)，并且进一步搅拌12小时。真空蒸发溶剂并且将残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，在Na2SO4上干燥，然后过滤并且在真空中蒸发。残余物通过快速柱纯化以提供2-(3,4-双(3-苯基丙氧基)苄基氨基)乙醇(96mg，86％)。
ESI MS：m/z 421.0[M+2H]+
步骤3)2-(3,4-双(3-苯基丙氧基)-苄基氨基)乙醇盐酸盐的制备
将在先前步骤2所制备的2-(3,4-双(3-苯基丙氧基)苄基氨基)乙醇(1.0g,2.75mmol)溶解在甲醇(25mL)中并且导入HCl气体1小时。将混合物进一步搅拌2小时并且蒸发至约1mL，然后添加己烷以制备固体，然后过滤和干燥以提供2-(3,4-双(3-苯基丙氧基)-苄基氨基)乙醇盐酸盐(720mg，65％)。
实施例3：2-(3,4-双(4-苯基丁氧基)苄基氨基)乙醇的制备
步骤1)3,4-双(4-苯基丁氧基)苯甲醛的制备
Figure GDA0004104700090000111
将3,4-二羟基苯甲醛(147mg,1.07mmol)用DMF(10mL)稀释，并按顺序缓慢添加无水K2CO3(442mg,3.20mmol)和(4-溴丁基)苯(0.4mL,2.35mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌2小时然后，冷却至室温。将混合物在水(50mL)与醚(50mL)之间分配。分离有机层并用醚(3×50mL)萃取水。将萃取的有机层用水(2×50mL)洗涤并且用NaCl水溶液(50mL)饱和。将浅淡黄色萃取物在无水硫酸钠上干燥，以己烷(75mL)洗涤然后浓缩。所得的残余物通过硅胶柱层析用甲醇(DCM中1％至5％)纯化以提供作为奶油色固体的3,4-双(4-苯基丁氧基)苯甲醛(398mg，93％)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.46-7.26(m,10H),6.84(d,1H,J＝9.0Hz),6.59(d,1H,J＝3.0Hz),6.38(dd,1H,J＝3.0和9.0Hz),5.12(s,1H),5.07(s,1H),4.03(td,1H,J＝3.6和5.1Hz),3.93-3.86(m,2H),3.25(s,2H),2.92-2.86(m,2H),2.72(dd,1H,J＝8.1和12.0Hz),1.12(d,6H,J＝6.3Hz)
ESI MS m/z：496[M+H]+
步骤2)2-(3,4-双(4-苯基丁氧基)苄基氨基)乙醇的制备
Figure GDA0004104700090000121
将2-氨基乙醇(106mg,1.74mmol)添加至在先前步骤1所制备的3,4-双(4-苯基丁氧基)苯甲醛(0.35g,0.87mmol)的乙醇(5mL)溶液，同时进行搅拌，并且混合物在60℃下搅拌12小时。反应溶液被冷却至室温。缓慢添加NaBH4(33mg，0.87mmol)并且进一步搅拌12小时。溶剂在真空中蒸发并将残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，在Na2SO4上干燥，然后过滤并在真空中蒸发。残余物通过快速柱纯化以提供2-(3,4-双(4-苯基丁氧基)苄基氨基)乙醇(0.33g，85％)。
ESI MS：m/z 449.0[M+2H]+
实施例4：2-(苄氧基)-5-((2-羟基乙基氨基)甲基)酚盐酸盐的制备
步骤1)4-苄氧基-3-羟基苯甲醛的制备
Figure GDA0004104700090000122
在室温在惰性气体(N2)氛围下将K2CO3(2.5g，18.1mmol)添加至3,4-二羟基苯甲醛(2.5g，18.1mmol)的无水乙腈(30mL)溶液，同时进行搅拌，并且缓慢添加苄溴(3.44mL，29.0mmol)。将混合物加热至回流并且搅拌2小时以执行反应。反应溶剂通过减压蒸发移除，并向所得物添加10％ NaOH溶液并且搅拌10分钟，然后添加乙酸乙酯(100mL)。分离所形成的双相混合物，将水层用4N HCl酸化并且用DCM(3×300mL)萃取。有机层用盐水和水洗涤，在Na2SO4上干燥并且减压浓缩以提供残余物，其通过从乙酸乙酯结晶而纯化以提供作为白色粉末的4-苄氧基-3-羟基苯甲醛(2.90g，70％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ9.83(s,1H,CHO),7.39-7.46(m,7H,ArH),7.03(d,1H,J＝9.0Hz,ArH),5.88(s,1H,OH),5.20(s,2H,OCH2Ph)
ESI MS：m/z 229.25[M+H]+
步骤2)2-(苄氧基)-5-((2-羟基乙基氨基)甲基)酚的制备
Figure GDA0004104700090000123
2-氨基乙醇(81mg(80μL)，1.32mmol)被添加至在先前步骤1所制备的4-(苄氧基)-3-羟基苯甲醛(200mg，0.88mmol)的乙醇(5mL)溶液，同时进行搅拌，并且混合物在60℃下被搅拌12小时，然后被冷却至室温。NaBH4(50mg，1.32mmol)被缓慢地添加并且进一步搅拌12小时。溶剂在真空中被蒸发残余物被溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，在Na2SO4上干燥，然后过滤并在真空中蒸发。残余物通过快速柱纯化以提供2-(苄氧基)-5-((2-羟基乙基氨基)甲基)酚(0.22g，92％)。
ESI MS：m/z 274.75[M+H]+
步骤3)2-(苄氧基)-5-((2-羟基乙基氨基)甲基)酚盐酸盐的制备
将在先前步骤2所制备的2-(苄氧基)-5-((2-羟基乙基氨基)甲基)酚(1.0g，2.75mmol)溶解在甲醇(25mL)中并且导入HCl气体1小时。将混合物搅拌2小时并且蒸发至约1mL，然后添加己烷以制备固体，然后将其过滤和干燥以提供2-(苄氧基)-5-((2-羟基乙基氨基)甲基)酚盐酸盐(720mg，65％)。
实施例5：2-(4-(苄氧基)-3-苯乙氧基苄基氨基)乙醇盐酸盐的制备
步骤1)4-(苄基苄氧基)-3-苯氧基苯甲醛的制备
Figure GDA0004104700090000131
将4-(苄基苄氧基)-3-羟基苯甲醛(0.50g，2.19mmol)用DMF(10mL)稀释，并按顺序缓慢添加无水K2CO3(604mg，4.38mmol)和(2-溴乙基)苯(0.36mL，2.63mmol)。将混合物在70℃下加热2小时然后冷却至室温。将混合物在水(20mL)与醚(20mL)之间分配。分离有机层并用醚(3×20mL)萃取水层。将萃取的有机层用水(2×20mL)洗涤，并且用NaCl水溶液(20mL)饱和。浅淡黄色萃取物在无水硫酸钠上干燥然后浓缩。所形成的残余物通过硅胶柱层析使用乙酸乙酯：己烷(1:9)纯化以提供作为奶油色固体的4-(苄基苄氧基)-3-苯氧基苯甲醛(0.66g，90％)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ9.80(s,1H),7.21-7.39(m,12H),6.98(d,1H,J＝6.0Hz),5.17(s,2H),4.27(t,2H,J＝6.0Hz),3.14(t,2H,J＝6.0Hz)
步骤2)2-(4-(苄氧基)-3-苯乙氧基苄基氨基)乙醇的制备
Figure GDA0004104700090000132
将2-氨基乙醇(22mg(22μL)，0.36mmol)添加至在先前步骤1所制备的4-(苄基苄氧基)-3-苯氧基苯甲醛(100mg，0.30mmol)的乙醇(5mL)溶液，同时进行搅拌。反应混合物在60℃下搅拌12小时并冷却至室温。缓慢添加NaBH4(17.1mg，0.45mmol)同时搅拌，并进一步搅拌12小时。溶剂在真空中被蒸发并将残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，在Na2SO4上干燥然后过滤并在真空中蒸发。残余物通过快速柱纯化以提供2-(4-(苄氧基)-3-苯乙氧基苄基氨基)乙醇(0.10g，90％)。
ESI MS：m/z 378.9[M+H]+
步骤3)2-(4-(苄氧基)-3-苯乙氧基苄基氨基)乙醇盐酸盐的制备
将在先前步骤2所制备的2-(4-(苄氧基)-3-苯乙氧基苄基氨基)乙醇(1.0g，2.75mmol)溶解在甲醇(25mL)中并导入HCl气体1小时。将混合物搅拌2小时并且蒸发至约1mL，然后添加己烷以制备固体，然后将其过滤和干燥以提供2-(4-(苄氧基)-3-苯乙氧基苄基氨基)乙醇盐酸盐(720mg，65％)。
实施例6：2-(4-(苄氧基)-3-(3-苯基丙氧基)苄基氨基)乙醇盐酸盐的制备
步骤1)4-(苄基苄氧基)-3-(3-苯基丙氧基)苯甲醛的制备
Figure GDA0004104700090000141
将4-(苄基苄氧基)-3-羟基苯甲醛(0.50g，2.19mmol)用DMF(10mL)稀释，并缓慢添加无水K2CO3(604mg，4.38mmol)和(2-溴丙基)苯(0.4mL，2.63mmol)。将混合物在70℃下加热2小时然后冷却至室温。将混合物在水(20mL)与醚(20mL)之间分配。分离有机层并用醚(3×20mL)萃取水层。将萃取的有机层用水(2×20mL)洗涤，并且用NaCl水溶液(20mL)饱和。浅淡黄色萃取物在无水硫酸钠上干燥然后浓缩。所形成的残余物通过硅胶柱层析使用乙酸乙酯：己烷(1:9)纯化以提供作为奶油色固体的4-(苄基苄氧基)-3-(3-苯基丙氧基)苯甲醛(0.68g，90％)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ9.81(s,1H),7.18-7.38(m,12H),7.00(d,1H,J＝9.0Hz),5.23(s,2H),4.09(t,2H,J＝6.0Hz),3.14(t,2H,J＝6.0Hz),2.12-2.22(m,2H)
步骤2)2-(4-(苄氧基)-3-(3-苯基丙氧基)苄基氨基)乙醇的制备
Figure GDA0004104700090000142
将2-氨基乙醇(22mg(22μL)，0.36mmol)添加至在先前步骤1所制备的4-(苄基苄氧基)-3-(3-苯基丙氧基)苯甲醛(100mg，0.29mmol)的乙醇(5mL)溶液，同时进行搅拌。反应混合物在60℃下搅拌12小时然后冷却至室温。缓慢添加NaBH4(16.7mg，0.44mmol)，并进一步搅拌12小时。真空蒸发溶剂并将残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，在Na2SO4上干燥，然后过滤并且在真空中蒸发。残余物通过快速柱纯化以提供2-(4-(苄氧基)-3-(3-苯基丙氧基)苄基氨基)乙醇(93mg，82％)。
ESI MS：m/z 392.92[M+H]+
步骤3)2-(4-(苄氧基)-3-(3-苯基丙氧基)苄基氨基)乙醇盐酸盐的制备
将在先前步骤2所制备的2-(4-(苄氧基)-3-(3-苯基丙氧基)苄基氨基)乙醇(1.0g，2.75mmol)溶解在甲醇(25mL)中，并导入HCl气体1小时。混合物进一步搅拌2小时并且蒸发至约1mL，然后添加己烷以制备固体，然后将其过滤和干燥以提供2-(4-(苄氧基)-3-(3-苯基丙氧基)苄基氨基)乙醇盐酸盐(720mg，65％)。
实施例7：2-(4-(苄氧基)-3-(4-苯基丁氧基)苄基氨基)乙醇的制备
步骤1)4-(苄基苄氧基)-3-(4-苯基丁氧基)苯甲醛的制备
Figure GDA0004104700090000151
将4-(苄基苄氧基)-3-羟基苯甲醛(0.50g，2.19mmol)用DMF(10mL)稀释，并按顺序缓慢添加无水K2CO3(604mg，4.38mmol)和(4-溴丙基)苯(0.46mL，2.63mmol)。将混合物在70℃下加热2小时然后冷却至室温。将混合物在水(20mL)与醚(20mL)之间分配。分离有机层，并用醚(3×20mL)萃取水层。将萃取的有机层用水(2×20mL)洗涤并且用NaCl水溶液(20mL)饱和。浅淡黄色萃取物在无水硫酸钠上干燥然后浓缩。所得的残余物通过硅胶柱层析使用乙酸乙酯：己烷(1:9)纯化以提供作为奶油色固体的4-(苄基苄氧基)-3-(4-苯基丁氧基)苯甲醛(0.69g，88％)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ9.86(s,1H),7.29-7.48(m,8H),7.22-7.24(m,3H),7.03(d,1H,J＝6.0Hz),5.25(s,2H),4.14(t,2H,J＝6.0Hz),2.74(t,2H,J＝6.0Hz),1.87-1.94(m,4H)
步骤2)2-(4-(苄氧基)-3-(4-苯基丁氧基)苄基氨基)乙醇的制备
Figure GDA0004104700090000152
将2-氨基乙醇(25.6mg(25μL)，0.42mmol)添加至在先前步骤1所制备的4-(苄基苄氧基)-3-(4-苯基丁氧基)苯甲醛(100mg，0.28mmol)的乙醇(5mL)溶液，同时进行搅拌。反应混合物在60℃下搅拌12小时然后冷却至室温。缓慢添加NaBH4(16mg，0.42mmol)，并进一步搅拌12小时。真空蒸发溶剂并将残余物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，在Na2SO4上干燥然后过滤以及在真空中蒸发。残余物通过快速柱纯化以提供2-(4-(苄氧基)-3-(4-苯基丁氧基)苄基氨基)乙醇(99mg，89％)。
1H NMR(CD3OD,300MHz)：δ7.44-7.41(m,2H),7.32-7.14(m,8H),7.05(d,1H,J＝1.8Hz),7.00(d,1H,J＝8.1Hz),6.90(dd,1H,J＝1.8&8.1Hz),5.10(s,2H),4.09-4.05(m,2H),3.90(s,2H),3.72(t,2H,J＝5.4Hz),2.88(t,2H,J＝5.4Hz),2.70-2.65(m,2H),1.85-1.81(m,4H)
LC-MS(ESI)：m/z 406(M+H)+以及345(M-60)+
实验例1：经由油红O染色分析通过本发明化合物分解3T3-L1前脂肪细胞中的脂质小滴的效果
为了评估通过本发明的化合物减少在细胞中所累积的脂质小滴的效果，进行了以下实验。
3T3-L1前脂肪细胞购自韩国细胞系银行(Korean Cell Line Bank)，并且在新生小牛血清(NCS,Invitrogen Corporation,Auckland,新西兰)和高葡萄糖DMEM(高葡萄糖Dulbecco改良Eagle培养基，Sigma Co.,St.Louis,Mo.,USA)中培养和维持。关于脂肪细胞分化，浓度为100,000细胞/ml的3T3-L1生长至与10％胎牛血清(FBS)和高葡萄糖DMEM汇合(confluence)2天，接着在含有0.5mM IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)、0.5μM地塞米松和5μg/ml胰岛素(MDI)的10％ FBS/高葡萄糖DMEM中培养2天，并进一步在仅含有5μg/ml胰岛素(I)的10％ FBS/高葡萄糖DMEM中培养4天，然后在仅10％ FBS/高葡萄糖DMEM中再培养另外6天。因此，细胞被培养总计10天以分化成脂肪细胞。在汇合培养以后，每次更换培养基时，将细胞用浓度为10μM的所述化合物处理。在分化后第10天，将培养的细胞用4％多聚甲醛固定然后以油红O染色溶液染色。油红O染色通过用60％蒸馏水稀释0.5g/200ml异丙醇储备溶液来进行，并经显微镜在400X放大率下观察。结果如图1所示。
在图1中，红色圆形结构代表在细胞中所累积的脂质小滴。如图1所示，显示出脂质小滴的尺寸和数目通过本发明的化合物的处理而减少。因此可以确认，本发明的化合物对于移除在3T3-L1前脂肪细胞中的脂质小滴是有效的。
实验例2：经由油红O染色分析通过本发明的化合物分解Hep G2细胞中的脂质小滴的效果
进行了下列实验来评估本发明化合物在细胞中的脂质小滴上的减少效果。
详细而言，将Hep G2细胞在补充有10％胎牛血清(Hyclone,美国)、100U/mL青霉素和100mg/mL链霉素(Hyclone,美国)的DMEM培养基中培养。当细胞大约50％汇合时，将培养基用含有1mM油酸和0.5mM棕榈酸的DMEM培养基替代以诱发细胞内脂质累积，并将细胞培养24小时。然后将培养基用含有10μM的经由本发明所合成的各个化合物的DMEM培养基替代，并将细胞进一步培养24小时。完成后，将细胞用4％多聚甲醛固定10分钟并且用PBS洗涤3次。然后将细胞用60％异丙醇清洗，然后以稀释的油红O溶液(储备溶液(异丙醇中3mg/mL)，工作溶液(在水中稀释的60％油红O储备溶液))染色1小时。油红O染色通过用60％蒸馏水稀释0.5g/200ml异丙醇储备溶液来进行，并经显微镜在400X放大率下观察。结果如图2所示。
在图2中，红色圆形结构代表在细胞中所累积的脂质小滴。如图2所示，显示出脂质小滴的尺寸和数目通过本发明的化合物的处理而被减少。因此可以确认，本发明的化合物具有移除Hep G2肝细胞中的脂质小滴的效果。
实验例3：经由BODIPY染色分析通过本发明的化合物分解3T3-L1和Hep G2细胞中的脂质小滴的效果
进行了下列实验来通过免疫荧光染色评估本化合物在细胞中的脂质小滴上的减少效果。
3T3-L1前脂肪细胞购自韩国细胞系银行，并且在新生小牛血清(NCS,InvitrogenCorporation,Auckland,New Zealand)和高葡萄糖DMEM(高葡萄糖Dulbecco改良Eagle培养基，Sigma Co.,St.Louis,Mo.,USA)中培养和维持。关于脂肪细胞分化，将浓度为100,000个细胞/ml的3T3-L1生长至与10％胎牛血清(FBS)和高葡萄糖DMEM汇合2天，接着在含有0.5mMIBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)、0.5μM地塞米松和5μg/ml胰岛素(MDI)的10％ FBS/高葡萄糖DMEM中培养2天，并进一步在仅含有5μg/ml胰岛素(I)的10％ FBS/高葡萄糖DMEM中培养4天，然后再次在10％ FBS/高葡萄糖DMEM中培养另外6天。因此，细胞培养了总计10天以分化成脂肪细胞。在汇合培养以后，每次更换培养基时，将细胞用10μM浓度的所述化合物处理。在分化后第10天，将培养的细胞用4％多聚甲醛固定，然后脂质小滴使用BODIPY(脂质小滴的标志物)染色，并通过DAPI染色标记细胞中的细胞核。结果如图3所示。
在图3中，绿色圆形结构代表在细胞中所累积的脂质小滴，显示出脂质小滴的尺寸和数目通过本发明的化合物的处理而被减少。因此可以确认，本发明的化合物对于移除前脂肪细胞中的脂质小滴是有效的。
实验例4：通过本发明的化合物经由脂噬来分解3T3-L1和Hep G2细胞中的脂质小滴的效果的分析
进行了下列实验以确认脂质小滴通过本发明的化合物经由脂噬而被分解。
3T3-L1前脂肪细胞被购自韩国细胞系银行，并且在新生小牛血清(NCS,Invitrogen Corporation,Auckland,New Zealand)和高葡萄糖DMEM(高葡萄糖Dulbecco改良Eagle培养基，Sigma Co.,St.Louis,Mo.,USA)中培养和维持。关于脂肪细胞分化，浓度为100,000个细胞/ml的3T3-L1生长至与10％胎牛血清(FBS)和高葡萄糖DMEM汇合2天，接着在含有0.5mM IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)、0.5μM地塞米松和5μg/ml胰岛素(MDI)的10％FBS/高葡萄糖DMEM中培养2天，并进一步在仅含有5μg/ml胰岛素(I)的10％ FBS/高葡萄糖DMEM中培养4天，然后再次在仅10％ FBS/高葡萄糖DMEM中再培养另外6天。因此，细胞被培养总计10天以分化成脂肪细胞。在汇合培养以后，每次更换培养基时，将细胞用浓度为10μM的所述化合物处理。
此外，将Hep G2肝细胞接种至含有盖玻片的24孔细胞培养板内，在含有1mM油酸和0.5mM棕榈酸的DMEM培养基中培养24小时以诱发脂质累积，然后用10μM的各化合物处理并温育另外24小时。
随后，将各板孔用PBS溶液洗涤2次，用4％多聚甲醛溶液固定15分钟，并且在含有2％BSA的PBS溶液中封闭1小时。在封闭完成后，进行一抗反应。一抗反应使用LC3兔多克隆抗体(1:300,Sigma-Aldrich,USA)在4℃过夜进行。在一抗反应完成后，将盖玻片用PBS洗涤2次，并且将二抗(1:500，山羊抗兔Alexa flour 555，Thermo Fisher,USA)在室温下反应1小时。在二抗反应完成以后，将细胞用PBS洗涤2次，然后将BODIPY 493/503在室温下反应10分钟，并且使用封固剂固定在载玻片上。染色的细胞使用共焦显微镜拍摄，且结果如图4所示。
在图4a中，绿色环状结构代表在细胞中所累积的脂质小滴，并且可以确认，在3T3-L1前脂肪细胞中的脂质小滴在分化过程期间在脂肪细胞内累积。当完成分化成脂肪细胞时处理本发明的化合物，可以确认，与用安慰剂处理的细胞比较，红色染色的LC3(其是能够追踪脂噬活性的水平的标志物)增加。另外，比较在脂质小滴与LC3之间的重叠的程度，可以确认当以本发明的化合物处理时，与用安慰剂处理的细胞相比，重叠的程度显著增加。因此，可以看出由于通过本发明的化合物所增加的脂噬作用，在3T3-L1脂肪细胞中所产生的脂质小滴的尺寸和数目减少。
此外，在图4b中，绿色圆形结构代表在细胞中所累积的脂质小滴，并且可以确认，通过处理油酸和棕榈酸(其是一种类型的脂肪酸)，与用BSA处理的对照组相比，诱导了脂质小滴的累积。当在以油酸和棕榈酸处理之后用本发明的化合物处理时，可以确认红色染色的LC3(其是能够追踪脂噬活性的水平的标志物)增加。经由通过将绿色染色的脂质小滴的图像和红色染色的LC3的图像重叠所获得的图像，还显示出LC3作为脂噬的标记物位于脂质小滴的表面上。因此，可以看出通过本发明的化合物所展现的减少脂质小滴的数目和尺寸的效果由脂噬作用所介导。
另外，为了确认通过本发明的化合物的处理移除脂质小滴起因于脂噬作用，用巴佛洛霉素(Bifilomycin)(脂噬作用的抑制剂)和5nM的本发明的化合物一起处理由前脂肪细胞分化的脂肪细胞以累积脂质小滴，但经确认，未展示出脂质小滴的移除效果。结果如图5所示。
在图5中，红色圆形结构代表脂质小滴，其显示出通过本发明的化合物所减少的脂质小滴没有响应于巴佛洛霉素的处理而降低。因此，鉴于当用本发明的化合物处理时没有出现脂质小滴的数目和尺寸的减少效果的事实，可以看出通过本化合物移除脂质小滴的效果是通过脂噬作用所引起的。
实验例5：在高脂肪饮食喂食的小鼠中分析本发明的化合物的减重效果
为了诱发在实验小鼠中的肥胖，野生型C57BL6小鼠(6周龄)供应自首尔国立大学的实验动物资源发展医学中心(Medical Center for Experimental Animal ResourceDevelopment)，并且经由随机分配而被分成一般喂食摄取组(LFD)和高热量饮食摄取组(HFD)。高脂肪摄取组再次被分成用安慰剂处理的组和用本发明的化合物处理的组，并且被分成总计3组以同时进行肥胖诱发和化合物处理。结果，分析该化合物是否可有效地移除过度流入的脂肪并且因此预防肥胖。
具体地，已供应的小鼠在饲养笼中一周的适应期之后容许自由饮水。至于饮食，分别提供其中60％的总热量(4.60kcal/g)由脂肪组成的高脂肪饮食(蛋白质：10％，糖类：30％)，以及其中17.2％的总热量(3.8kcal/g)由脂肪组成的正常饮食(蛋白质：18.8％，糖类：63.9％)。为了评估肥胖等的预防和治疗效果，将本发明的化合物以1μL/mg(v/w)溶解在DMSO中，然后用PBS稀释，并且在20μg/g小鼠体重的浓度腹膜内施用每周3次。在安慰剂-处理组中，将相同量的DMSO用PBS稀释并施用。为了评估与高脂肪饮食摄取有关的体重增加以及与本发明的化合物的施用有关的减重抑制效果，一周3次测量小鼠体重。为了验证在小鼠中的体脂肪的移除效果，在最终施用之后24小时(包括8小时禁食期)以后，通过过量供应CO2诱发安乐死，然后执行剖腹术，并观察体脂肪的变化。由于施用高脂肪饮食和本发明的化合物的体脂肪移除效果、体重变化、喂食摄取的差异以及高度的差异的结果分别如图6、7、8、9、10和11所示。
如图6所示，当施用本发明的化合物时，可以确认，与安慰剂处理组相比，累积的腹部脂肪的尺寸显著减少。体脂肪的显著降低最终导致减重，并且结果如图7所示。
鉴于没有显示出在喂食摄取方面的显著差异的事实，从图8至10可以确认，由于白色脂肪组织的重量减少的减重不是因脂肪流入至体内减少的现象，而是体内直接发生了白色脂肪组织的消失。结果显示，仅脂肪组织的重量减少，而不受其他组织的影响。
此外，经由本发明的化合物的减重的百分比、高度的变化以及喂食摄取的变化如图11所示。为了确定减重效果是否是由于喂食摄取的减少，这些结果衍生自喂食摄取的调查结果，其表明没有显示出显著的差异。
此外，为了理解由本发明的化合物所引起的减重具有对血脂成分、血糖和组织的病理状况的效果，已检测取自安慰剂处理的小鼠和化合物处理的小鼠的血液样品的项目的结果如图12所示。结果，经确认血液中的甘油三酯水平显著减少。
实验例6：使用HnE染色法分析本发明的化合物在移除在高脂肪饮食喂食的小鼠的组织中的脂质小滴上的效果
为了确认通过本发明的化合物的组织中所累积的脂质小滴的移除效果，通过HnE染色法观察先前实验例5的小鼠的肝组织，并且结果如图13所示。在图13中，由黄色箭头所指出的白色圆形结构代表脂质小滴，从中可以看出，通过本发明的化合物的处理，在肝细胞中所累积的脂质小滴的尺寸和数目减少。
为了确认脂肪细胞的尺寸通过本发明的化合物被减少，通过HnE染色法观察先前实验例5的小鼠的脂肪组织，并且结果如图14所示。在图14中，由蓝色箭头以及黑色和黄色点所指示的结构代表在脂肪组织中的脂肪细胞，从中可以看出，脂肪细胞的尺寸通过所示化合物的处理而减少。
实验例7：使用免疫组织化学染色法分析通过脂噬作用移除脂质小滴的效果
解剖先前实验例5的小鼠以通过免疫组织化学染色法分析在肝脏中脂质小滴的减少或移除是否已发生。用于免疫组织化学染色的染色溶液购自Sigma-Aldrich。所有操作程序在室温下在被包埋在石蜡中的肝组织的5-μm切片上进行。在免疫组织化学染色之前，在100℃的水浴中在福尔马林固定的组织上进行15分钟抗原再生。通过过氧化氢阻断内源性过氧化酶活性。用HRP-缀合的聚合物检测一抗并通过DAB显影。然后用苏木精复染载玻片，并进行多级醇脱水，并用封固剂固定。结果如图15所示。在图15中，可以看出在脂质小滴的表面上的棕色染色的LC3蛋白处于由黄色方块所指示的区域中。由此可以看出，脂质小滴的移除直接地通过在脂质小滴的表面上发生的脂噬作用所引起。
此外，为了观察本发明的化合物在由脂质小滴的过多累积所引起的肝组织中的炎性症状的缓和效果，通过组织免疫化学染色法观察作为炎性细胞的巨噬细胞的表达模式，结果如图16所示。在图16中，褐色标记的细胞代表巨噬细胞，从中可以看出，在肝组织中所累积的巨噬细胞通过本发明的化合物的处理而减少。因此，可以看出肝组织中所累积的巨噬细胞通过本发明的化合物的处理而减少。

Claims (8)

1.一种由以下化学式1所表示的化合物或其药学上可接受的盐，
[化学式1]
Figure FDA0004175968420000011
在化学式1中，
R1是-L1-(苯基)，
R2是氢或-L2-(苯基)，
L1是C1-5亚烷基，且
L2是C1-5亚烷基，
条件是：R1和R2两者不同时为苄基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L1是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L2是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是-CH2-(苯基)，且R2是氢、-CH2CH2-(苯基)、-CH2CH2CH2-(苯基)或-CH2CH2CH2CH2-(苯基)。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2彼此相同。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2是-CH2CH2-(苯基)、-CH2CH2CH2-(苯基)或-CH2CH2CH2CH2-(苯基)。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是选自由以下组成的组的任一种：
1)2-(3,4-二苯乙氧基苄基氨基)乙醇，
2)2-(3,4-双(3-苯基丙氧基)苄基氨基)乙醇，
3)2-(3,4-双(4-苯基丁氧基)苄基氨基)乙醇，
4)2-(苄氧基)-5-((2-羟基乙基氨基)甲基)酚，
5)2-(4-(苄氧基)-3-苯乙氧基苄基氨基)乙醇，
6)2-(4-(苄氧基)-3-(3-苯基丙氧基)苄基氨基)乙醇，和
7)2-(4-(苄氧基)-3-(4-苯基丁氧基)苄基氨基)乙醇。
8.权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗肥胖或代谢综合征的药物中的用途，其中，所述代谢综合征是选自由以下组成的组的任一种：心肌梗塞、动脉硬化、高血脂症、高血压、脑梗塞、脑出血、脂肪肝和2型糖尿病。
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