KR20230160973A - 신규한 솔라렌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 퇴행성 뇌질환 증상 개선용 조성물 - Google Patents

신규한 솔라렌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 퇴행성 뇌질환 증상 개선용 조성물 Download PDF

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KR20230160973A
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Abstract

본 발명은 솔라렌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 퇴행성 뇌질환 증상 개선용 조성물을 제공한다. 본 발명의 신규한 솔라렌 유도체는 아세틸콜린에스테라제 저해 효능 및 부티릴콜린에스테라제 저해 효능뿐만 아니라 모노아민 옥시다아제 A, B에 대한 저해 효능을 나타내는 것으로 확인되어, 치매 환자들에게서 나타나는 뇌조직 내의 아세틸콜린 수준 저하 및 혈중 부티릴콜린 수준 저하를 동시에 달성할 수 있고, 뇌세포 손상을 막음으로써 보다 효과적인 퇴행성 뇌질환 치료 효과를 기대할 수 있다.

Description

신규한 솔라렌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 퇴행성 뇌질환 증상 개선용 조성물{Novel psoralen derivative, process for preparing the same and composition for improving symptoms of neurodegenerative disease comprising the same}
본 발명은 신규한 솔라렌 유도체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 신규한 솔라렌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 퇴행성 뇌질환 증상 개선용 조성물에 관한 것이다.
고령화 사회에 접어들게 됨에 따라 치매 환자가 증가하면서 이에 따른 건강 및 사회적 비용이 증가하고 있다. 따라서, 점차적으로 치매는 개인의 문제가 아닌 국가적인 과제로 대두되고 있는 실정이다. 치매(dementia)는 정상적인 노화와는 구분해야 할 병적인 현상이며, 그 원인에 따라 알츠하이머성 치매(Alzheimer's disease), 혈관성 치매(vascular dementia), 기타 알콜 중독, 외상, 파킨슨병의 후유증으로 오는 치매 등으로 분류되며, 60% 이상이 알츠하이머성 치매인 것으로 알려져 있다. 치매 환자에서는 기억, 판단, 언어 능력 등의 지적인 기능이 감퇴하거나, 일상생활 능력이 저하되고, 인격 또는 행동 장애 등의 임상적인 특징이 나타난다.
치매 분류 중, 알츠하이머성 치매의 발병 기전은 명확히 알려져 있지 않으나, 신경독성단백질인 베타-아밀로이드(β-amyloid protein)의 독성이 가장 중요한 원인으로 제시되고 있다. 이 물질은 아밀로이드 전구단백질(APP: amyloid precursor protein)의 잘못된 대사로 인해 생성되는 것으로 알려져 있고, APP의 정상 대사물은 신경세포 보호작용이 있는 것으로 보고되고 있다. 최근 유전공학적 방법을 이용한 연구 결과에서는 베타아밀로이드(β-amyloid) 등의 독성 단백질이 세포와 혈관에 쌓여 신경세포에 독성을 미침으로써 결과적으로 뇌기능에 장애가 초래된다는 사실이 밝혀졌다.
현재까지 치매 치료를 위한 약물 치료는 아세틸콜린 전구체를 투여하거나 아세틸콜린의 분해를 저해하는 약물을 투여하여 뇌의 아세틸콜린 농도를 높여 주는 치료 방법이 사용되어 왔다. 대표적인 약물로는 타크린(tacrine), 도네페질(donepezil), 리바스티그민(rivastigmine), 갈란타민(galantamine) 등이 있다.
현재 사용되고 있는 상기와 같은 치매 치료 약물은 아세틸콜린에스테라제 저해제 기반의 화합물로서, 오심, 구토, 식욕감퇴, 복통 등 소화기 계통의 부작용이 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 알츠하이머성 치매에서는 상대적으로 부티릴콜린에스테라제의 활동성이 비약적으로 증가됨에 따라 알츠하이머성 치매를 보다 효과적으로 치료하기 위하여는 아세틸콜린에스테라제 활성의 저해뿐만 아니라 부티릴콜린에스테라제 활성도 저해하는 동시 저해제 개발이 절실하게 요구된다.
한편, 모노아민 옥시다아제(Monoamine oxidase: MAO)는 도파민, 세로토닌, 아드레날린, 노르아드레날린 등 신경전달물질과 비생체 성분성 아민 등을 산화적 탈아민화 반응을 시키는 효소로서, MAO-A와 MAO-B의 두 종류가 있다. 알츠하이머병과 파킨슨병과 같은 퇴행성 질환은 증가된 MAO 활성으로 인한 과산화수소에 의한 산화성 스트레스(oxidative stress)에 의해 유발되고, MAO-B 저해제는 산소 라디칼 형성을 감소시키고 뇌 안에 유용한 모노아민의 양을 증가시킬 수 있다. 또한, 알츠하이머병을 비롯한 뇌 질환 및 뇌 손상에서 MAO-B는 반응성 성상교세포 내에서 푸트레신 대사 과정을 촉진하여 과량의 GABA가 생산되도록 한다. 따라서, MAO-B 저해제는 성상교세포에 의한 GABA 생성 억제제로 작용하여 신경 신호 전달과 뇌 기능을 회복시키는 효과를 나타내어, 뇌 질환 및 뇌 손상의 증상 개선에 도움이 될 수 있다.
한국 특허등록 제10-0627828호 (2006.09.18)
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 아세틸콜린에스테라제 활성과 부티릴콜린에스테라제 활성을 동시에 억제하여 보다 효과적으로 알츠하이머성 치매 등의 퇴행성 뇌질환 증상을 개선시키는 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 모노아민 옥시다아제(monoamine oxidase: MAO)를 저해하여 퇴행성 뇌질환 증상을 개선시키는 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 퇴행성 뇌질환 증상 개선 효과를 나타내는 화합물을 보다 효율적으로 합성할 수 있는 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 화합물을 퇴행성 뇌질환 증상 개선 목적으로 사용할 수 있는 약학적 조성물 또는 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 해결 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 해결 과제를 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면에 따라, 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 솔라렌 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
<화학식 Ⅰ>
상기 식에서,
R은 C1-C12 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, 시아노 또는 페닐로 치환된 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, RaCOORb, Rc로 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 또는 CO-R1이고,
상기 Ra는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고,
상기 Rb는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
상기 Rc는 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 또는 니트로이고, Rc는 단수 또는 복수로서 각각 독립적인 치환기이고,
상기 R1은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 플루오렌으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 페녹시, 치환 또는 비치환 아미노, Rd로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 C1-C4 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고,
상기 Rd는 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 할로겐, 또는 C1-C4 할로알킬이다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 솔라렌 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 모노아민 옥시다아제(monoamine oxidase: MAO) 저해용 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 솔라렌 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 솔라렌 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 솔라렌 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제 (medicament)를 제조하기 위한 용도(use)가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 솔라렌 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 솔라렌 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 퇴행성 뇌질환의 증상 개선용 식품 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 베르갑텐(bergapten)과 BBr3를 유기용매 중에서 반응시켜 베르갑톨(bergaptol)을 얻는 단계; 및 상기 베르갑톨을 R1-CO-Cl 또는 R2-Br과 반응시켜 하기 화학식 Ⅰ-1 또는 화학식 Ⅰ-2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 솔라렌 유도체 화합물의 제조방법이 제공된다.
<화학식 Ⅰ>
<화학식 Ⅰ-1>
<화학식 Ⅰ-2>
상기 식에서,
R은 CO-R1 또는 R2이고,
상기 R2는 C1-C12 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, 시아노 또는 페닐로 치환된 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, RaCOORb, 또는 Rc로 치환되거나 치환되지 않은 벤질이고,
상기 Ra는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고,
상기 Rb는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
상기 Rc는 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 또는 니트로이고, Rc는 단수 또는 복수로서 각각 독립적인 치환기이고,
상기 R1은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 플루오렌으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 페녹시, 치환 또는 비치환 아미노, Rd로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 C1-C4 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고,
상기 Rd는 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 할로겐, 또는 C1-C4 할로알킬이다.
본 발명의 신규한 솔라렌 유도체는 아세틸콜린에스테라제 저해 효능 및 부티릴콜린에스테라제 저해 효능뿐만 아니라 모노아민 옥시다아제 A, B에 대한 저해 효능을 나타내는 것으로 확인되어, 치매 환자들에게서 나타나는 뇌조직 내의 아세틸콜린 수준 저하 및 혈중 부티릴콜린 수준 저하를 동시에 달성할 수 있고, 뇌세포 손상을 막음으로써 보다 효과적인 퇴행성 뇌질환 치료 효과를 기대할 수 있으며, 이에 따라, 각각의 약물 복용양을 감소시켜 퇴행성 뇌질환 치료시의 부작용을 낮출 수 있다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 설명 또는 특허청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 아세틸콜린에스테라제(AChE) 저해 효능(IC50) 및 부티릴콜린에스테라제(BuChE) 저해 효능(IC50)을 측정하는 실험 시스템과, 모노아민 옥시다아제(monoamine oxidase: MAO) 저해 효능(IC50)을 측정하는 실험 시스템을 개략적으로 나타낸 모식도이다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 솔라렌 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 Ⅰ>
상기 식에서,
R은 C1-C12 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, 시아노 또는 페닐로 치환된 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, RaCOORb, Rc로 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 또는 CO-R1이고,
상기 Ra는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고,
상기 Rb는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
상기 Rc는 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 또는 니트로이고, Rc는 단수 또는 복수로서 각각 독립적인 치환기이고,
상기 R1은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 플루오렌으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 페녹시, 치환 또는 비치환 아미노, Rd로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 C1-C4 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고,
상기 Rd는 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 할로겐, 또는 C1-C4 할로알킬이다.
일 구현예에서, 상기 R은 에틸, 노닐, 프로페닐, 부테닐, 메틸부테닐, 프로피닐, 시아노메틸, 페닐프로파닐, RaCOORb, Rc로 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 또는 CO-R1일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 Ra는 직쇄 또는 분지쇄의 -(CH2)1-3-일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 Rb는 에틸 또는 메틸일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 Rc는 메틸, Cl, Br, 또는 니트로일 수 있고, Rc는 단수 또는 복수로서 각각 독립적인 치환기이다.
일 구현예에서, 상기 R1은 에틸, 에테닐; 플루오렌으로 치환되거나 치환되지 않은 메톡시, 에톡시, 이소부톡시; 페녹시; 다이메틸아미노; Rd로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 또는 메틸티오펜일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 Rd는 메틸, 메톡시, Cl, Br, 또는 트리플루오로메틸일 수 있다.
본 발명에 따른 솔라렌 유도체 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다.
[1] 4-(3-페닐프로폭시)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-7-온,
[2] 4-(벤질옥시)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-7-온,
[3] 4-(노닐옥시)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-7-온,
[4] (E)-4-(부트-2-엔-1-일옥시)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-7-온,
[5] 4-(알릴옥시)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-7-온,
[6] 4-((3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-7-온,
[7] 4-((2-클로로벤질)옥시)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-7-온,
[8] 메틸 2-((7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일)옥시)프로파노에이트,
[9] 4-((4-메틸벤질)옥시)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-7-온,
[10] 에틸 2-((7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일)옥시)아세테이트,
[11] 메틸 2-((7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일)옥시)부타노에이트,
[12] 에틸 2-((7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일)옥시)프로파노에이트,
[13] 4-에톡시-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-7-온,
[14] 4-((2,6-다이메틸벤조일)옥시)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-7-온,
[15] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 프로피오네이트,
[16] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 페닐 카보네이트,
[17] 이소부틸 (7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일) 카보네이트,
[18] 에틸 (7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일) 카보네이트,
[19] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 2-메틸벤조에이트,
[20] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 4-메톡시벤조에이트,
[21] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 3-클로로벤조에이트,
[22] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 2-클로로벤조에이트,
[23] (9H-플루오렌-9-일)메틸 (7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일) 카보네이트,
[24] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 3-메틸벤조에이트,
[25] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 4-메틸벤조에이트,
[26] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 3-브로모벤조에이트,
[27] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 2-브로모벤조에이트,
[28] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 3-(트리플루오로메틸)벤조에이트,
[29] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 2-(트리플루오로메틸)벤조에이트,
[30] 4-((4-니트로벤질)옥시)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-7-온,
[31] 4-((4-브로모벤질)옥시)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-7-온,
[32] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 4-(트리플루오로메틸)벤조에이트,
[33] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 다이메틸카바메이트,
[34] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 아크릴레이트,
[35] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 5-메틸티오펜-2-카르복실레이트,
[36] 2-((7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일)옥시)아세토니트릴,
[37] 4-(프로프-2-인-1-일옥시)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-7-온,
[38] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 벤조에이트, 및
[39] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 4-브로모벤조에이트.
본 명세서를 통하여 화학식 Ⅰ의 화합물을 정의함에 있어서는 달리 언급하지 않는 한 다음의 정의가 적용된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소로서, C1-C10　알킬이 바람직하다. 예를 들어, 상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, tert-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 불포화 탄화수소로서, 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐"은 적어도 1 개의 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 불포화 탄화수소로서, 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬렌"은 알킬기로부터 유도된 2가의 작용기를 지칭하며, 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 알킬렌의 예로는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2CH2CH2- 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알콕시"는 달리 정의하지 않는 한 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 알킬옥시를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로알킬"은 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하고, 벤조 또는 C3-C8　사이클로알킬과 융합될 수 있는 단일 또는 융합고리환을 이루는 3 내지 12원, 더 바람직하게는 5 내지 10원 방향족 탄화수소를 의미한다. 예를 들어, 상기 헤테로아릴은 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 이속사디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 퓨라닐, 벤조퓨라닐, 티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은 생체내 흡수를 증진시키거나 용해도를 증가시키기 위하여 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 만들어 사용할 수 있으므로, 상기의 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염 역시 본 발명의 범위에 속한다.
용어 "프로드럭(prodrug)"은 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은, 몇몇 경우에 있어서, 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할 수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은, 본 발명에 따른 화합물의 생체 내 가수분해 가능한 에스테르 및 이의 제약상 허용되는 염일 수 있다. 프로드럭의 또 다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질 대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노 산)일 수 있다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변 이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 염의 형태를 의미한다. 상기 약학적 염은, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그것의 염으로 전환시킬 수도 있다.
본 발명은 또한, 베르갑텐(bergapten)과 BBr3를 유기용매 중에서 반응시켜 베르갑톨(bergaptol)을 얻는 단계; 및 상기 베르갑톨을 R1-CO-Cl 또는 R2-Br과 반응시켜 하기 화학식 Ⅰ-1 또는 화학식 Ⅰ-2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 솔라렌 유도체 화합물의 제조방법을 제공한다.
<화학식 Ⅰ>
<화학식 Ⅰ-1>
<화학식 Ⅰ-2>
상기 식에서,
R은 CO-R1 또는 R2이고,
상기 R2는 C1-C12 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, 시아노 또는 페닐로 치환된 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, RaCOORb, 또는 Rc로 치환되거나 치환되지 않은 벤질이고,
상기 Ra는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고,
상기 Rb는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
상기 Rc는 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 또는 니트로이고, Rc는 단수 또는 복수로서 각각 독립적인 치환기이고,
상기 R1은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 플루오렌으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 페녹시, 치환 또는 비치환 아미노, Rd로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 C1-C4 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고,
상기 Rd는 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 할로겐, 또는 C1-C4 할로알킬이다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법으로 실시예의 반응식 1을 예시로 나타내었으며, 이러한 반응식 1의 제조방법이 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법을 한정하는 것은 아니다. 반응식 1의 제조방법은 예시일 뿐이며, 특정 치환체에 따라 통상의 기술자에 의해 용이하게 변형될 수 있음은 자명하다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 솔라렌 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 모노아민 옥시다아제(monoamine oxidase: MAO) 저해용 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 솔라렌 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 솔라렌 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 솔라렌 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제 (medicament)를 제조하기 위한 용도(use)를 제공한다.
일 구현예에서, 상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 뇌졸증 및 혈관성 치매, 전두측두엽 치매, 루이소체 치매, 크로이츠펠트-야콥병, 외상성 두부 손상, 매독, 후천성 면역 결핍 증후군 및 기타 바이러스 감염, 뇌 농양, 뇌 종양, 다발성 경화증, 대사성 질환에 의한 치매, 저산소증, 파킨슨병, 루게릭병, 헌팅턴병, 픽병, 근위축성 측색 경화증, 간질, 허혈, 중풍, 주의력 결핍-과잉 행동 장애, 정신분열증, 우울증, 조울증, 외상후 스트레스 장애, 척수손상 및 척수염으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 솔라렌 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 첨가제는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함할 수 있으며, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한다. 또한, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 포함한다. 경구용 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 포함할 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등을 포함할 수 있다. 경구용 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등을 포함하며, 물, 리퀴드 파라핀 등의 희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 비경구용 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 크림제, 동결건조 제제, 좌제를 포함하며, 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르류 등을 포함한다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 함유되는 유효성분의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 유효성분 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르며, 환자에 따라 적절하게 조절될 수 있다. 예를 들면, 상기 유효성분은 1일 0.0001 내지 1000 mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 유효성분을 0.001 내지 90 % 중량백분율로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로, 예를 들면, 경구, 피부, 복강, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 솔라렌 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 퇴행성 뇌질환의 증상 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품으로서 사용될 수 있다. 상기 "건강기능식품"이라 함은 건강기능식품에 관한 법률에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 "식품 첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전처에서 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품 첨가물 공전"에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 퇴행성 뇌질환의 증상 개선, 특히, 치매, 우울증, 파킨슨병의 예방 및/또는 개선을 목적으로, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물을 0.01 내지 95 %, 바람직하게는 1 내지 80 % 중량백분율로 포함할 수 있다. 또한, 퇴행성 뇌질환의 증상 개선, 특히, 치매, 우울증, 파킨슨병의 예방 및/또는 개선을 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
이하, 본 발명을 합성예, 실시예 및 실험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 합성예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
합성예 1. 화합물 1의 합성
<반응식 1>
둥근 플라스크에 베르갑텐(bergapten)과 디클로로메탄(dichloromethane)을 첨가한 후, 혼합물에 BBr3 (Boron tribromide)를 천천히 첨가하고, 질소 하에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 중탄산나트륨(sodium carbonate) 포화 수용액을 천천히 첨가하여 회색의 침전물이 생성된 것을 확인하고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 얻은 고체를 냉각수와 에테르를 사용하여 세척한 후, 진공건조 하여 화합물을 얻었다.
합성예 2. 화합물 2의 합성
둥근 바닥 플라스크에 베르갑톨(bergaptol, 1.0 당량)과 탄산칼륨(potassium carbonate, 1.5 당량), 아세톤 (0.06 M)을 넣은 후, 브로모에탄(bromoethane, 1.0 당량)을 천천히 적가하여 첨가하고 2시간 환류하였다. 반응 혼합물을 5% w/v 시트르산 수용액으로 중화한 후, 디클로로메탄(dichloromethane, 20 mL)과 물을 이용하여 2회 추출을 진행하였다. 추출한 유기층은 소금물로 세척하고 MgSO4를 이용하여 건조하여 담황색 오일을 얻었다. 얻어진 잔여물은 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 최종 화합물을 얻었다.
실시예 1. 4-(3-페닐프로폭시)-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-7-온 [4-(3-Phenylpropoxy)-7 H -furo[3,2- g ]chromen-7-one (LKY-20-001)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dd, J = 9.80, 0.60 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.39 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 3H), 7.14 (t, J = 0.75 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.39, 0.99 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 9.79 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 6.27 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.50 Hz, 2H), 2.26 - 2.19 (m, 2H).
실시예 2. 4-(벤질옥시)-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-7-온 [4-(Benzyloxy)-7 H -furo[3,2- g ]chromen-7-one (LKY-20-002)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (dd, J = 9.76, 0.55 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.36, 0.97 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 9.79 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H).
실시예 3. 4-(노닐옥시)-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-7-온 [4-(Nonyloxy)-7 H -furo[3,2- g ]chromen-7-one (LKY-20-003)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (dd, J = 9.78, 0.53 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 2.36, 0.97 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.48 Hz, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.54 - 1.48 (m, 2H), 1.40 - 1.24 (m, 10H), 0.89 (t, J = 6.91 Hz, 3H).
실시예 4. (E)-4-(부트-2-엔-1-일옥시)-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-7-온 [(E)-4-(But-2-en-1-yloxy)-7 H -furo[3,2- g ]chromen-7-one (LKY-20-004)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.36, 0.93 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 5.93 - 5.84 (m, 1H), 5.81 - 5.73 (m, 1H), 4.86 (dt, J = 6.12, 0.98 Hz, 2H), 1.77 (dd, J = 6.28, 1.19 Hz, 3H).
실시예 5. 4-(알릴옥시)-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-7-온 [4-(Allyloxy)-7 H -furo[3,2- g ]chromen-7-one (LKY-20-005)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (dd, J = 9.79, 0.51 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 2.38, 0.97 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 9.79 Hz, 1H), 6.17-6.07 (m, 1H), 5.47 (dq, J = 17.19, 1.48 Hz, 1H), 5.36 (dq, J = 10.47, 1.24 Hz, 1H), 4.94 (dt, J = 5.46, 1.42 Hz, 2H).
실시예 6. 4-((3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시)-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-7-온 [4-((3-Methylbut-2-en-1-yl)oxy)-7 H -furo[3,2- g ]chromen-7-one (LKY-20-006)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 2.32, 0.91 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 5.54 (tt, J = 6.98, 1.37 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 6.99 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.80 (s, 3H).
실시예 7. 4-((2-클로로벤질)옥시)-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-7-온 [4-((2-Chlorobenzyl)oxy)-7 H -furo[3,2- g ]chromen-7-one (LKY-20-007)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 9.79 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.33 Hz, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H).
실시예 8. 메틸 2-((7-옥소-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-4-일)옥시)프로파노에이트 [Methyl 2-((7-oxo-7 H -furo[3,2- g ]chromen-4-yl)oxy)propanoate (LKY-20-008)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (dd, J = 9.81, 0.59 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.39 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 0.75 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.39, 0.98 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 9.81 Hz, 1H), 5.17 (q, J = 6.83 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.75 (d, J = 6.83 Hz, 3H).
실시예 9. 4-((4-메틸벤질)옥시)-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-7-온 [4-((4-Methylbenzyl)oxy)-7 H -furo[3,2- g ]chromen-7-one (LKY-20-009)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 9.80 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.96 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.91 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.95 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 6.22 (9.80 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
실시예 10. 에틸 2-((7-옥소-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-4-일)옥시)아세테이트 [Ethyl 2-((7-oxo-7 H -furo[3,2- g ]chromen-4-yl)oxy)acetate (LKY-20-048)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 9.18, 0.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.39 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 2.36, 0.88 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 9.81 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.14 Hz, 3H).
실시예 11. 메틸 2-((7-옥소-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-4-일)옥시)부타노에이트 [Methyl 2-((7-oxo-7 H -furo[3,2- g ]chromen-4-yl)oxy)butanoate (LKY-20-049)]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.31 (dd, J = 9.80, 0.56 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 2.40, 0.96 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 9.81, 1H), 5.41 (q, J = 6.73 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.73 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.10 Hz, 3H).
실시예 12. 에틸 2-((7-옥소-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-4-일)옥시)프로파노에이트 [Ethyl 2-((7-oxo-7 H -furo[3,2- g ]chromen-4-yl)oxy)propanoate (LKY-20-051)]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (d, J = 9.82 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.14 (d, J = 2.33 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 9.83 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 5.66 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.15 - 1.99 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.40 Hz, 3H).
실시예 13. 4-에톡시- 7H -퓨로[3,2- g ]크로멘-7-온 [4-Ethoxy- 7H -furo[3,2- g ]chromen-7-one (LKY-20-052)]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (d, J = 9.79 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 2.34, 0.83 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 6.96 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 6.95 Hz, 3H).
실시예 14. 4-((2,6-다이메틸벤조일)옥시)- 7H -퓨로[3,2- g ]크로멘-7-온 [4-((2,6-Dimethylbenzoyl)oxy)- 7H -furo[3,2- g ]chromen-7-one (LKY-20-053)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 9.79 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.57 Hz, 2H), 7.02 - 7.01 (m, 1H), 6.17 (d, J = 9.80 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 2.37 (s, 6H).
실시예 15. 7-옥소-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-4-일 프로피오네이트 [7-Oxo-7 H -furo[3,2- g ]chromen-4-yl propionate (LKY-20-054)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 9.79 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.31 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 2.28, 0.88 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 9.80 Hz, 1H), 2.80 (q, J = 7.54 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.55 Hz, 3H).
실시예 16. 7-옥소-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-4-일 페닐 카보네이트 [7-Oxo-7 H -furo[3,2- g ]chromen-4-yl phenyl carbonate (LKY-20-055)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 9.83, 1H), 7.70 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 3H), 7.34 - 7.31 (m, 3H) 6.84 (dd, J = 2.28, 0.88 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.81 Hz, 1H).
실시예 17. 이소부틸 (7-옥소-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-4-일) 카보네이트 [Isobutyl (7-oxo-7 H -furo[3,2- g ]chromen-4-yl) carbonate (LKY-20-056)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (dd, J = 9.80, 0.56 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.31 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 2.32, 0.96 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 9.81 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 6.68 Hz, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.74 Hz, 6H).
실시예 18. 에틸 (7-옥소-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-4-일) 카보네이트 [Ethyl (7-oxo-7 H -furo[3,2- g ]chromen-4-yl) carbonate (LKY-20-057)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 9.81 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.31 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 2.32, 0.96 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 9.82 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.13 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.12 Hz, 3H).
실시예 19. 7-옥소-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-4-일 2-메틸벤조에이트 [7-Oxo-7 H -furo[3,2- g ]chromen-4-yl 2-methylbenzoate (LKY-20-071)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 7.96, 1H), 7.91 (d, J = 9.81 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 7.52, 1.27 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 6.72 (d, J = 1.85 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 9.80 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H).
실시예 20. 7-옥소-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-4-일 4-메톡시벤조에이트 [7-Oxo-7 H -furo[3,2- g ]chromen-4-yl 4-methoxylbenzoate (LKY-20-072)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 8.96, 2H), 7.91 (dd, J = 9.76, 0.52 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.30 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.98 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 2.30, 0.95 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 9.79, 1H), 3.94 (s, 3H).
실시예 21. 7-옥소-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-4-일 3-클로로벤조에이트 [7-Oxo-7 H -furo[3,2- g ]chromen-4-yl 3-chlorobenzoate (LKY-20-073)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (t, J = 1.84 Hz, 1H), 8.18 (dt, J = 7.80, 1.16 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.84, 0.56 Hz, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 1H), 7.68 (d, J = 2.31 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.69 (dd, J = 2.30, 0.95 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 9.81 Hz, 1H).
실시예 22. 7-옥소-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-4-일 2-클로로벤조에이트 [7-Oxo-7 H -furo[3,2- g ]chromen-4-yl 2-chlorobenzoate (LKY-20-092)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 - 8.16 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 9.79, 0.45 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.30 Hz, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 2.28, 0.92 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 9.81 Hz, 1H).
실시예 23. (9 H -플루오렌-9-일)메틸 (7-옥소-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-4-일) 카보네이트 [(9 H -Fluoren-9-yl)methyl (7-oxo-7 H -furo[3,2- g ]chromen-4-yl) carbonate (LKY-20-109)]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.52 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.42 Hz, 2H), 7.38 (td, J = 7.44. 1.00 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 2.28, 0.88 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.82 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 5.20 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 5.10 Hz, 1H).
실시예 24. 7-옥소-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-4-일 3-메틸벤조에이트 [7-Oxo-7 H -furo[3,2- g ]chromen-4-yl 3-methylbenzoate (LKY-20-110)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 - 8.09 (m, 2H), 8.35 (d, J = 7.96, 1H), 7.91 (dd, J = 9.80, 0.52 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.31 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.88 1H), 7.45 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 2.29, 0.95 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 9.80 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H).
실시예 25. 7-옥소-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-4-일 4-메틸벤조에이트 [7-Oxo-7 H -furo[3,2- g ]chromen-4-yl 4-methylbenzoate (LKY-20-111)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.22, 2H), 7.90 (dd, J = 9.79, 0.57 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.30 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.95 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 2.28, 0.96 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 9.80 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H).
실시예 26. 7-옥소-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-4-일 3-브로모벤조에이트 [7-Oxo-7 H -furo[3,2- g ]chromen-4-yl 3-bromobenzoate (LKY-20-112)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 8.24 - 8.22 (m, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 2H), 7.68 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 2.32, 0.96 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 9.80 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.69 (dd, J = 2.30, 0.95 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 9.81 Hz, 1H).
실시예 27. 7-옥소-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-4-일 2-브로모벤조에이트 [7-Oxo-7 H -furo[3,2- g ]chromen-4-yl 2-bromobenzoate (LKY-20-113)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 - 8.15 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 9.80, 0.60 Hz, 1H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.68 (d, J = 2.31 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 2.32, 0.96 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 9.81 Hz, 1H).
실시예 28. 7-옥소-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-4-일 3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 [7-Oxo-7 H -furo[3,2- g ]chromen-4-yl 3-(trifluoromethyl)benzoate (LKY-20-114)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.85 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.82, 0.002 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.85 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.31 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.70 (dd, J = 2.32, 0.96 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 9.81 Hz, 1H).
실시예 29. 7-옥소-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-4-일 2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 [7-Oxo-7 H -furo[3,2- g ]chromen-4-yl 2-(trifluoromethyl)benzoate (LKY-20-120)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (dd, J = 5.32, 3.70 Hz, 1H), 7.95 - 7.93 (m, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 2H), 7.70 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 2.24, 0.78 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 9.82 Hz, 1H).
실시예 30. 4-((4-니트로벤질)옥시)-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-7-온 [4-((4-Nitrobenzyl)oxy)-7 H -furo[3,2- g ]chromen-7-one (LKY-20-133)]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 (d, J = 8.76 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 9.88 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.71 Hz, 2H) 7.46 - 7.45 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.36 (d, J = 9.81 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H).
실시예 31. 4-((4-브로모벤질)옥시)-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-7-온 [4-((4-Bromobenzyl)oxy)-7 H -furo[3,2- g ]chromen-7-one (LKY-20-134)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 9.79 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.91 (d, J = 2.28 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 9.80 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H).
실시예 32. 7-옥소-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-4-일 4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 [7-Oxo-7 H -furo[3,2- g ]chromen-4-yl 4-(trifluoromethyl)benzoate (LKY-20-135)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.89 (s, 2H), 7.87 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.31 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.70 (dd, J = 2.28, 0.92 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 9.81 Hz, 1H).
실시예 33. 7-옥소-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-4-일 다이메틸카바메이트 [7-Oxo-7 H -furo[3,2- g ]chromen-4-yl dimethylcarbamate (LKY-20-136)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 9.80 Hz, 1H) 7.64 (d, J = 2.30 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 2.25, 0.83 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 9.79 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.10 (s, 3H).
실시예 34. 7-옥소-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-4-일 아크릴레이트 [7-Oxo-7 H -furo[3,2- g ]chromen-4-yl acrylate (LKY-20-166)]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (d, J = 2.30 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.85 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 2.26, 0.88 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 17.28, 1.21 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 17.28, 10.22 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 9.81 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 10.24, 1.21 Hz, 1H).
실시예 35. 7-옥소-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-4-일 5-메틸티오펜-2-카르복실레이트 [7-Oxo-7 H -furo[3,2- g ]chromen-4-yl 5-methylthiophene-2-carboxylate (LKY-20-167)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 3.78 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.21 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.30 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 3.77, 0.90 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.24, 0.85 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 9.79, 10.22 Hz, 1H), 2.63 (s, 1H).
실시예 36. 2-((7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일)옥시)아세토니트릴 [2-((7-Oxo-7H-furo[3,2-g]chromen-4-yl)oxy)acetonitrile (LKY-20-168)]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (dd, J = 9.84, 0.55 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 2.40, 0.98 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.82 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H).
실시예 37. 4-(프로프-2-인-1-일옥시)-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-7-온 [4-(Prop-2-yn-1-yloxy)-7 H -furo[3,2- g ]chromen-7-one (LKY-20-197)]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (dd, J = 9.80, 0.57 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.39 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 2.40, 0.98 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 9.80 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 2.40 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 2.39 Hz, 1H).
실시예 38. 7-옥소-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-4-일 벤조에이트 [7-Oxo-7 H -furo[3,2- g ]chromen-4-yl benzoate (LKY-20-206)]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 - 8.29 (m, 2H), 7.91 (d, J = 9.81, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.67 (d, J = 2.30 Hz, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 2.29, 0.93 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 9.80 Hz, 1H).
실시예 39. 7-옥소-7 H -퓨로[3,2- g ]크로멘-4-일 4-브로모벤조에이트 [7-Oxo-7 H -furo[3,2- g ]chromen-4-yl 4-bromobenzoate (LKY-20-207)]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.20 - 8.17 (m, 3H), 8.14 (d, J = 2.31, 1H), 7.89 (d, J = 8.58 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 2.24, 0.88 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.82 Hz, 1H).
실험예 1. 솔라렌 유도체의 아세틸콜린에스테라제 및 부티릴콜린에스테라제 저해 효능 평가
합성한 화합물의 농도가 0, 0.02, 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2 mM이 되도록 10% DMSO, 63% 인산염 완충액, 27% 트윈 80(tween 80)으로 희석하여 시료를 준비하고 50 μl를 96-웰 플레이트에 분주하였다. 아세틸콜린에스테라제 또는 부티릴콜린에스테라제를 0.5 U/ml로 제조하고, 50 μl를 96-웰 플레이트에 첨가하여 분주된 화합물과 혼합하고 10분간 방치하였다. 기질 물질인 아세틸티오콜린 또는 부티릴티오콜린을 0.4 mg/ml로 제조한 다음 96-웰 플레이트에 50 μl를 첨가하고 20분간 방치하였다. 디티오니트로벤조산(dithionitrobenzoic acid, DTNB)을 1.2 mg/ml로 제조한 다음 96-웰 플레이트에 50 μl를 첨가하고 10분간 방치하였다. 흡광도 공실험(blank)를 위해 아세틸티오콜린 또는 부티릴티오콜린 대신 인산염 완충액(phosphate buffer)을 첨가하여 화합물에 의한 흡광값을 보정하였다(양성대조군 리바스티그민(rivastigmine)).
실험예 2. 솔라렌 유도체의 모노아민 옥시다아제 B(MAO-B) 저해 효능 평가
화합물의 농도가 0, 0.08, 0.2, 0.4, 0.8, 2, 4, 8 mM이 되도록 DMSO로 희석하여 시료를 준비하고 5 μl를 96-웰 플레이트에 분주하였다. 인산칼륨 완충액(potassium phosphate buffer: 0.1 M, 7.4 pH) 135 μl를 96-웰 플레이트에 분주하였다. 모노아민 옥시다아제 B(Monoamine oxidase B)를 40 μl/ml로 제조하고, 50 μl를 96-웰 플레이트에 첨가하여 분주된 화합물과 혼합하고 20분간 방치하였다. 기질 물질인 키누라민 용액(kynuramine solution)을 100 μM로 체조한 다음 96-웰 플레이트에 10 μl를 첨가하고 10분간 방치하였다. NaOH(2N) 75 μl를 넣어 반응을 정지시켰다. 형광 공실험(blank)을 위해 모노아민 옥시다아제 B 대신 인산칼륨 완충액을 첨가하여 화합물에 의한 형광강도 값을 보정하였다.
상기와 같이 측정한 아세틸콜린에스테라제(AChE) 저해 효능, 부티릴콜린에스테라제(BuChE) 저해 효능 및 모노아민 옥시다아제 B(MAOB) 저해 효능을 하기 표 1에 각 화합물의 IC50 값으로 정리하여 기재하였다.
code 화합물 IC50 for AChE (μM) IC50 for BuChE (μM) IC50 for MAOB (μM)
001 1 22.6 N.D. 0.93
002 2 N.D. N.D. 3.88
003 3 13.7 N.D. 0.03
004 4 195.1 N.D. 3.37
005 5 N.D. N.D. 3.78
006 6 N.D. N.D. 3.67
007 7 33.7 N.D. 5.22
008 8 N.D. N.D. N.D.
009 9 N.D. N.D. 0.19
048 10 N.D. N.D. 40.11
049 11 N.D. N.D. 81.44
051 12 N.D. N.D. 81.78
052 13 N.D. N.D. 14.89
053 14 17.4 N.D. 39.11
054 15 185.0 N.D. 80.67
055 16 15.0 15.6 80.78
056 17 N.D. 117.0 9.89
057 18 173.5 N.D. 46.38
071 19 23.3 43.0 36.22
072 20 N.D. 128.8 0.26
073 21 13.0 17.2 3.67
092 22 24.0 51.6 71.99
109 23 35.3 76.1 N.D.
110 24 33.3 31.7 4.67
111 25 N.D. 43.1 0.67
112 26 10.0 38.4 N.D.
113 27 24.7 87.4 N.D.
114 28 84.9 72.7 12.44
120 29 66.2 N.D. 107.56
133 30 3.2 18.2 0.08
134 31 27.0 24.6 0.03
135 32 N.D. 103.6 13.67
136 33 N.D. 1.2 73.56
166 34 N.D. N.D. 43.66
167 35 7.9 28.2 0.60
168 36 85 N.D. 1.01
197 37 70.1 N.D. 0.94
206 38 42.6 48.0 8.11
207 39 2.8 43.0 N.D.
N.D.: Not Detected
상기 표 1에 기재된 바와 같이, 합성된 솔라렌 유도체는 아세틸콜린에스테라제 저해 효능 및 부티릴콜린에스테라제 저해 효능뿐만 아니라 모노아민 옥시다아제 B 저해 효능을 나타내는 것으로 확인되었다. 특히, 양성대조군인 리바스티그민[IC50 값: 아세틸콜린에스테라제 1579.2 μM, 부티릴콜린에스테라제 14.9 μM]과 유사한 정도의 부티릴콜린에스테라제 저해 활성을 나타내는 화합물도 포함되어 있으며, 아세틸콜린에스테라제 저해 활성은 리바스티그민보다 우수한 효능을 나타내는 화합물이 다수 포함되어 있어 치매 치료 등 인지 기능 개선을 포함한 퇴행성 뇌질환 증상 개선 물질로 유용하게 사용될 수 있을 것이다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 솔라렌 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 Ⅰ>

    상기 식에서,
    R은 C1-C12 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, 시아노 또는 페닐로 치환된 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, RaCOORb, Rc로 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 또는 CO-R1이고,
    상기 Ra는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고,
    상기 Rb는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
    상기 Rc는 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 또는 니트로이고, Rc는 단수 또는 복수로서 각각 독립적인 치환기이고,
    상기 R1은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 플루오렌으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 페녹시, 치환 또는 비치환 아미노, Rd로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 C1-C4 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고,
    상기 Rd는 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 할로겐, 또는 C1-C4 할로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R이 에틸, 노닐, 프로페닐, 부테닐, 메틸부테닐, 프로피닐, 시아노메틸, 페닐프로파닐, RaCOORb, Rc로 치환되거나 치환되지 않은 벤질, 또는 CO-R1인 것을 특징으로 하는 솔라렌 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 Ra가 직쇄 또는 분지쇄의 -(CH2)1-3-인 것을 특징으로 하는 솔라렌 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 Rb가 에틸 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 솔라렌 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 Rc가 메틸, Cl, Br, 또는 니트로이고, Rc는 단수 또는 복수로서 각각 독립적인 치환기인 것을 특징으로 하는 솔라렌 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 R1이 에틸, 에테닐; 플루오렌으로 치환되거나 치환되지 않은 메톡시, 에톡시, 이소부톡시; 페녹시; 다이메틸아미노; Rd로 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 또는 메틸티오펜인 것을 특징으로 하는 솔라렌 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 및 제6항에 있어서, 상기 Rd가 메틸, 메톡시, Cl, Br, 또는 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 솔라렌 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 솔라렌 유도체 화합물이 하기 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 솔라렌 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [1] 4-(3-페닐프로폭시)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-7-온,
    [2] 4-(벤질옥시)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-7-온,
    [3] 4-(노닐옥시)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-7-온,
    [4] (E)-4-(부트-2-엔-1-일옥시)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-7-온,
    [5] 4-(알릴옥시)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-7-온,
    [6] 4-((3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-7-온,
    [7] 4-((2-클로로벤질)옥시)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-7-온,
    [8] 메틸 2-((7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일)옥시)프로파노에이트,
    [9] 4-((4-메틸벤질)옥시)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-7-온,
    [10] 에틸 2-((7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일)옥시)아세테이트,
    [11] 메틸 2-((7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일)옥시)부타노에이트,
    [12] 에틸 2-((7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일)옥시)프로파노에이트,
    [13] 4-에톡시-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-7-온,
    [14] 4-((2,6-다이메틸벤조일)옥시)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-7-온,
    [15] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 프로피오네이트,
    [16] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 페닐 카보네이트,
    [17] 이소부틸 (7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일) 카보네이트,
    [18] 에틸 (7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일) 카보네이트,
    [19] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 2-메틸벤조에이트,
    [20] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 4-메톡시벤조에이트,
    [21] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 3-클로로벤조에이트,
    [22] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 2-클로로벤조에이트,
    [23] (9H-플루오렌-9-일)메틸 (7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일) 카보네이트,
    [24] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 3-메틸벤조에이트,
    [25] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 4-메틸벤조에이트,
    [26] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 3-브로모벤조에이트,
    [27] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 2-브로모벤조에이트,
    [28] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 3-(트리플루오로메틸)벤조에이트,
    [29] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 2-(트리플루오로메틸)벤조에이트,
    [30] 4-((4-니트로벤질)옥시)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-7-온,
    [31] 4-((4-브로모벤질)옥시)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-7-온,
    [32] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 4-(트리플루오로메틸)벤조에이트,
    [33] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 다이메틸카바메이트,
    [34] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 아크릴레이트,
    [35] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 5-메틸티오펜-2-카르복실레이트,
    [36] 2-((7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일)옥시)아세토니트릴,
    [37] 4-(프로프-2-인-1-일옥시)-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-7-온,
    [38] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 벤조에이트, 및
    [39] 7-옥소-7H-퓨로[3,2-g]크로멘-4-일 4-브로모벤조에이트.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 솔라렌 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 모노아민 옥시다아제(monoamine oxidase: MAO) 저해용 조성물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 솔라렌 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환이 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 뇌졸증 및 혈관성 치매, 전두측두엽 치매, 루이소체 치매, 크로이츠펠트-야콥병, 외상성 두부 손상, 매독, 후천성 면역 결핍 증후군 및 기타 바이러스 감염, 뇌 농양, 뇌 종양, 다발성 경화증, 대사성 질환에 의한 치매, 저산소증, 파킨슨병, 루게릭병, 헌팅턴병, 픽병, 근위축성 측색 경화증, 간질, 허혈, 중풍, 주의력 결핍-과잉 행동 장애, 정신분열증, 우울증, 조울증, 외상후 스트레스 장애, 척수손상 및 척수염으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 솔라렌 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 솔라렌 유도체 화합물, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 퇴행성 뇌질환의 증상 개선용 식품 조성물.
  14. 베르갑텐(bergapten)과 BBr3를 유기용매 중에서 반응시켜 베르갑톨(bergaptol)을 얻는 단계; 및
    상기 베르갑톨을 R1-CO-Cl 또는 R2-Br과 반응시켜 하기 화학식 Ⅰ-1 또는 화학식 Ⅰ-2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 솔라렌 유도체 화합물의 제조방법:
    <화학식 Ⅰ>

    <화학식 Ⅰ-1>

    <화학식 Ⅰ-2>

    상기 식에서,
    R은 CO-R1 또는 R2이고,
    상기 R2는 C1-C12 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알키닐, 시아노 또는 페닐로 치환된 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, RaCOORb, 또는 Rc로 치환되거나 치환되지 않은 벤질이고,
    상기 Ra는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고,
    상기 Rb는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
    상기 Rc는 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 할로겐, 또는 니트로이고, Rc는 단수 또는 복수로서 각각 독립적인 치환기이고,
    상기 R1은 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알케닐, 플루오렌으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 페녹시, 치환 또는 비치환 아미노, Rd로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 C1-C4 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고,
    상기 Rd는 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 할로겐, 또는 C1-C4 할로알킬이다.
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