KR20130094811A - 류코트리엔 관련 병증 치료용 페닐알킬 ｎ-히드록시우레아 - Google Patents

류코트리엔 관련 병증 치료용 페닐알킬 ｎ-히드록시우레아 Download PDF

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레베카 타우브
틸만 브로츠
존 프란크
라리 코헨
헤만트쿠마르 에이치. 파텔
산제이 알. 켐버카
데이비드 피. 사윅
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탈리쿠트 파마슈티칼즈, 인크.
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Abstract

본 발명은 류코트리엔 관련 병증을 치료하기 위해 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아를 투여하여 환자를 치료하는 방법, 및 이러한 용도를 위한 조성물을 제공한다.

Description

류코트리엔 관련 병증 치료용 페닐알킬 Ｎ-히드록시우레아{PHENYLALKYL N-HYDROXYUREAS FOR TREATING LEUKOTRIENE RELATED PATHOLOGIES}
관련 출원에 관한 교차 참조
본 출원은 미국 특허 가출원 제61/369,462호(출원일: 2010년 7월 30일) 및 미국 특허 가출원 제61/438,798호(출원일: 2011년 2월 2일)의 우선권을 주장하며, 이 기초 출원은 참고로서 이의 전문이 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 동맥 경화 플라크, 심장 혈관 질환, 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 눈 염증 질환(ocular inflammatory diseases), 천식, 알레르기 비염, 류머티즘 관절염을 포함하는 기타 염증성 질환, 백혈병과 림프종을 포함하는 암, 건선, 성인성 호흡 곤란 증후군, 염증성 장질환, 내독소 쇼크 증후군, 허혈 유도 심근 손상, 및 이후 발작 또는 거미막밑 출혈이 수반되는 류코트리엔 형성으로 야기되는 중추신경계 병증의 예방 및 치료 분야와 관련이 있다.
동맥 경화 플라크로서 혈관 벽 상에 주로 지방으로 이루어진 끈적끈적한 찌꺼기가 쌓이면 혈관, 예컨대 경동맥 또는 관상 동맥에서 점진적 협소화가 야기된다. 결국, 조직, 예컨대 심장 근육 또는 뇌 조직에서 산소-운반 혈액의 부족으로 심장마비, 발작 또는 말초 허혈을 유발하는 심장 혈관 질환이 발생하는 수준까지 혈관 내에 흐르는 루멘 또는 혈액이 감소한다(발 또는 다리로 흐르는 혈액의 감소). 이러한 과정에서, 저밀도 지단백질(LDLs) 및 면역계 세포가 혈관 벽에 축적될 뿐만 아니라 면역계 세포를 혈관 벽으로 끌어들인다. 면역계 세포는 변형된 LDLs를 섭취하여 지방성 용적을 증가시켜 플라크의 지질 코어를 구성한다. 상기 면역계 세포는 플라크의 섬유성막(fibrous cap)의 콜라겐을 분해하고 막 손상을 회복하기 위해 새로운 콜라겐 섬유의 발생을 막는 효소를 분비한다. 이러한 막의 약화로 루멘의 혈액이 혈액 응고를 촉진하는 단백질 중에 풍부한 지질 코어와 섞이는 중 플라크가 파열될 수 있다. 결과로서 혈전이 형성되고, 혈관이 막힐 수 있다. 이러한 혈관의 갑작스런 폐색으로 조직으로 흐르는 혈액이 감소 또는 정지되어 심장마비 또는 발작을 유발하는 산소-운반 혈액의 부족으로 심장 근육 또는 뇌 조직이 죽게 된다. 이러한 플라크 파열과 관련된 급성 질환은 심장 혈관 질환으로 고통받는 환자의 사망률 및 병적 상태의 주요한 원인이다.
동맥 중 플라크 조성물은 급성 관상 동맥 증후군의 위험의 지표이다. 부드러운 플라크는 높은 지질 농도, 얇은 섬유성막 및 염증성 세포를 포함한다. 이러한 특성의 플라크는 파열 및 관련된 급성 질병에 대한 증가된 위험에서 나타난다.
과거에는 죽상경화증 플라크가 쌓이는 것은 혈액 콜레스테롤이 쌓이는 것을 방지하기 위해서 항-과콜레스테롤혈증 및 항-과지질혈증 제제를 사용하여 치료하였다. 이러한 제제가 혈액 중의 지질 및 콜레스테롤의 수준을 감소시키는데에는 성공적인 반면에 급성 질환의 위험을 이끄는 플라크 파열의 근본적인 원인을 직접적으로 치료하지는 못한다. 따라서 현존하는 제제로 치료하는 환자는 여전히 플라크 파열 및 급성 질환에 걸리기 쉬울 수 있다.
심장 혈관 질환에 더해서, 류코트리엔 억제제는 다수의 질환에서의 효능 잠재성을 가지고 있다. 류코트리엔은 다수의 생물학적 작용을 가지며, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 눈 염증 질환, 천식, 알레르기 비염, 류머티즘 관절염, 백혈병과 림프종을 포함하는 암, 건선, 성인성 호흡 곤란 증후군, 염증성 장질환, 내독소 쇼크 증후군, 허혈 유도 심근 손상, 이후 발작 또는 거미막밑 출혈이 수반되는 류코트리엔 형성으로 야기되는 중추신경계 병증을 포함하는 염증과 관련된 다수의 질환 과정에서의 인자로서 제안되었다.
그러나, 류코트리엔 억제제로서 활성을 갖는 효과적인 제제는 부족하다.
따라서, 플라크를 안정화시켜 동맥 경화 플라크에 의해 유발되는 심장 혈관 질환의 예방 및 치료에 효과적일 뿐만 아니라 동맥 경화 플라크의 형성을 예방하는데 효과적인 제제를 제공하여, 효과적인 류코트리엔 억제제뿐만 아니라 플라크 파열 및 급성 질환의 위험을 감소시키는 제제를 제공하는 것이 바람직하다.
도 1은 1-((R)-부트-3-인-2-일)-1-히드록시우레아("RHP")를 생성하는 화학적 반응을 개략적으로 나타낸 것이다.
도 2는 RHP를 생성하는 화학적 반응을 개략적으로 나타낸 것이다.
도 3은 (R)-N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아를 생성하는 화학적 반응을 개략적으로 나타낸 것이다.
도 4는 (R)-N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아를 생성하는 화학적 반응을 개략적으로 나타낸 것이다.
도 5는 (R)-N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아를 생성하는 화학적 반응을 개략적으로 나타낸 것이다.
도 6은 12주에 걸쳐 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아의 투여량을 증가시키면서 평균 류코트리엔 B4(LTB4) 생성을 나타내는 선 그래프이다.
도 7은 12주에 걸쳐 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아의 투여량을 증가시키면서 평균 류코트리엔 E4(LTE4) 생성을 나타내는 선 그래프이다.
도 8은 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아(VIA-2291)의 증가된 투여량의 존재하에 높은 민감성 C 반응성 단백질(hsCRP)의 변화 퍼센트를 나타내는 막대 그래프이다.
도 9a는 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아의 임의의 투여량을 투여한 환자에서의 평균과 비교해서 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아가 없는 환자에서의 다검출기 컴퓨터 단층촬영(MDCT)에서의 비-석회화 부피 변화를 나타내는 막대 그래프이다.
도 9b는 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아의 임의의 투여량을 투여한 환자의 평균과 비교해서 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아가 없는 환자에서의 다검출기 컴퓨터 단층촬영(MDCT)에서의 새로운 플라크 병변 퍼센트를 나타내는 막대 그래프이다.
도 10a는 위약과 비교해서 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아(VIA-2291) 100 mg을 투여한 환자에서의 LTB4 생성을 나타내는 선 그래프이다.
도 10b는 위약과 비교해서 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아(VIA-2291) 100 mg을 투여한 환자에서의 LTE4의 베이스라인으로부터의 변화 퍼센트를 나타내는 막대 그래프이다.
도 10c는 위약과 비교해서 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아(VIA-2291) 100 mg을 투여한 환자에서의 hsCRP의 베이스라인으로부터의 변화 퍼센트를 나타내는 막대 그래프이다.
도 11a 내지 11d는 위약을 투여한 환자와 비교해서 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아(VIA-2291) 100 mg을 투여한 환자에서의 비-파열 경향 및 파열 경향의 플라크를 나타내는 사진이다.
도 11e는 위약을 투여한 환자와 비교해서 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아(VIA-2291) 100 mg을 투여한 환자에서의 비-파열 경향 및 파열 경향 플라크의 괴사성 코어 두께와 플라크 두께의 비율을 나타내는 막대 그래프이다.
도 12a 및 12b는 위약을 투여한 환자와 비교해서 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아(VIA-2291) 100 mg을 투여한 환자에서의 비-파열 경향 및 파열 경향 플라크 중의 다양한 단백질 발현의 변화 배수를 나타내는 막대 그래프이다.
발명의 요약
본 발명에 따르면, N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아 또는 이의 약학적으로 효과적인 염을 환자에게 투여하면 동맥 경화 플라크, 심장 혈관 질환, 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 눈 염증 질환(ocular inflammatory diseases), 천식, 알레르기 비염, 류머티즘 관절염, 건선, 성인성 호흡 곤란 증후군, 염증성 장질환, 내독소 쇼크 증후군, 허혈-유도 심근 손상을 포함하는 기타 염증성 질환, 이후 발작 또는 거미막밑 출혈이 수반되는 류코트리엔 형성으로 야기되는 중추신경계 병증의 예방 또는 치료에 효과적이라는 것이 확인되었다. 이러한 방식에서 본 발명의 조성물인 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 다양한 병증의 치료 및 예방에 효과적이며, 본 발명의 조성물은 S-에난티오머를 2% 미만으로 포함한다
본 발명은 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아의 R-에난티오머 및 S-에난티오머 또는 이의 약학적으로 효과적인 염을 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 S-에난티오머를 2% 미만으로 포함한다. 하나의 실시형태에서, 상기 조성물은 S-에난티오머를 1% 미만으로 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아의 R-에난티오머 및 S-에난티오머 또는 이의 약학적으로 효과적인 염으로 이루어지며, 상기 S-에난티오머는 2% 미만, 예를 들면 1% 미만이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 경구 투여용 단위 투여량 형태로 제공되며, 상기 조성물은 약 25 내지 100 mg(예를 들면, 25, 50, 75 또는 100 mg)의 양으로 존재한다. 상기 실시형태의 또 다른 측면에서, 상기 단위 경구 투여량 형태는 정제 또는 캡슐이다.
본 발명은 또한 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아 또는 이의 약학적으로 효과적인 염을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 류코트리엔 관련 병증을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 조성물은 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아의 S-에난티오머를 2% 미만으로 포함한다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 류코트리엔 관련 병증을 치료하기 위한 용도로 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아의 R-에난티오머 및 S-에난티오머를 포함하는 조성물을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 사용을 위한 조성물은 상기 S-에난티오머를 1% 미만으로 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 사용을 위한 조성물은 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아의 R-에난티오머 및 S-에난티오머 또는 이의 약학적으로 효과적인 염으로 이루어지며, 상기 S-에난티오머는 2% 미만, 예를 들면 1% 미만이다. 또 다른 실시형태에서, 사용을 위한 조성물은 경구 투여용 단위 투여량 형태로 제공되며, 상기 조성물은 약 25 내지 100 mg(예를 들면, 25, 50, 75 또는 100 mg)의 양으로 존재한다. 상기 실시형태의 또 다른 측면에서 상기 단위 경구 투여량 형태는 정제 또는 캡슐이다.
본 발명에 따르면 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 가수분해성 에스테르를 환자에게 투여하면 동맥 경화 플라크에 의해 야기되는 심근 발작, 스트로크 또는 말초 동맥 질환, 심장 혈관 질환, 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 눈 염증 질환(ocular inflammatory diseases), 천식, 알레르기 비염, 류머티즘 관절염, 건선, 성인성 호흡 곤란 증후군, 염증성 장질환, 내독소 쇼크 증후군을 포함하는 기타 염증성 질환, 백혈병과 림프종을 포함하는 암, 허혈 유도 심근 손상, 이후 발작 또는 거미막밑 출혈이 수반되는 류코트리엔 형성으로 야기되는 중추신경계 병증에 민감한 환자를 치료하는데 효과적이라는 것이 발견되었다.
또한 본 발명의 조성물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상을 환자에게 투여하면 알레르기 질병, 예컨대 천식, 알레르기성 비염, 비부비동염, 아토피성 피부염 및 두드러기; 섬유증 질병, 예컨대 천식 중 기도 기형, 폐 이식 후 폐색성 모세기관지염, 특발성 폐섬유증, 경피증 및 석면 침착증; 기타 폐 증후군, 예컨대 급성 폐 손상 또는 성인 호흡 장애 증후군, 바이러스성 모세기관지염, 폐쇄성 수면 무호흡, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증 및 기관지 확장 및 기관지 형성 이상의 기타 형태; 염증성 질환, 예컨대 관절염(골관절염 및 통풍 포함), 사구체신염, 간질성 방광염, 건선 및 염증성 장질환; 전신성 염증 질환, 예컨대 류머티즘성 관절염, 맥관염(예를 들면, 전신성 홍반성 루프스, 처그-스트라우스 증후군 및 헤노흐-쇤라인자반병) 및 이식 거부; 및 암, 예컨대 고형 종양(흑색종, 중피종, 췌장, 폐, 식도, 전립선 및 결장 암을 포함), 백혈병 및 림프종의 치료에 효과적이다.
용어 "환자(patient)"는 본 발명의 조성물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상을 사용하여 치료 또는 예방가능한 하나 이상의 질병에 걸리기 쉬운 임의의 인간 또는 포유류 대상체를 포함한다. 상기는 이들의 가족력의 관점에서 유전적 시험 또는 기타 위험 인자(예를 들면, 흡연, 고혈압, 고콜레스테롤, 당뇨, 비만)의 존재가 본 발명의 조성물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 치료에 효과적인 질병의 소인을 갖는 환자를 포함한다. 본 발명의 조성물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상을 본 발명의 조성물이 이러한 질환 중 임의의 질환이 있는 것으로 진단되지 않은 경우에도 치료에 효과적인 질병에 취약한 환자에게 이러한 질환의 예방으로서 사용한다. 상기는 본 발명의 조성물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상의 투여로 이러한 질환 중 임의의 하나 이상의 질환의 발병 가능성을 줄인다는 것을 의미한다.
본 발명에 따르면 본 발명의 조성물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상을 환자에게 투여하는 경우에 상기 조성물이 이의 효과를 나타내며, 특정 N-히드록시우레아와 통상적으로 관련된 독성 또는 부작용을 최소화 또는 제거한다는 것을 발견했다. 상기는 본 발명의 조성물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상이 특정 N-히드록시우레아와 관련되는 독성 또는 독성 정도 및 부작용의 부수 수준의 생성 없이 높은 투여량에서도 인간 환자에게 투여할 수 있게 만든다.
용어 "할로겐(halogen)"은 모든 할로겐, 특히 브롬, 염소, 불소 및 요오드를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 건전한 의학적 판단의 범주내에서 심한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하급의 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 적당한 이익/위험 비율에 상응하는 염들을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들면, S. M. Berge 등이 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19에 약학적으로 허용가능한 염을 상세하게 기재하고 있다. 상기 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 중 또는 별개로 적당한 유기 산과 유리 염기 기능을 반응시켜 동일 반응계에서 제조할 수 있다. 대표적인 산 첨가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캠포레이트, 캠퍼설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로요오드화물, 2-히드록시에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 이에 제한하지는 않지만 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하는 무독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온뿐만 아니라 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다.
본 명세서에서, 화합물의 명칭 또는 구조식은 몇몇 경우에는 편의상 특정 이성체를 나타내지만, 본 발명의 조성물 중의 화합물은 구조적으로 발생하는 모든 이성체, 예컨대 기하 이성체, 비대칭 탄소를 기초로 하는 광학 이성체, 입체 이성체, 호변체 등 및 이성체 혼합물을 포함할 수 있으며, 편의상 식으로 기재된 것에 제한하지 않으며, 이성체 또는 혼합물 중 임의의 하나일 수 있다. 따라서, 비대칭 탄소 원자는 분자 내에 존재할 수 있으며, 광학적 활성 화합물 및 라세미 화합물이 본 발명의 화합물에 존재할 수 있지만, 본 발명은 이들에 제한하지 않고, 임의의 것을 포함한다. 또한, 결정 다형성이 존재할 수 있지만 이에 제한하지는 않고 임의의 결정 형태는 단독 또는 결정 형태 혼합물 또는 무수물 또는 수화물일 수 있다. 또한, 생체 내 존재 화합물의 분해로 생성되는 소위 대사 산물이라는 것이 본 발명의 범주에 포함된다.
여기서 기재하는 화합물 몇몇의 구조는 비대칭 (키랄) 탄소 원자를 포함한다는 것에 주목해야 한다. 따라서 다르게 나타내지 않는다면 본 발명의 범주내에 이러한 비대칭으로 발생되는 이성체들이 포함된다는 것을 이해해야 한다. 이러한 이성체들은 고전적인 분리 기술 및 입체화학적 제어 합성에 의해서 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 여기서 기재하는 화합물들은 입체 이성체 형태로 존재할 수 있으며, 따라서 개개 입체 이성체 또는 혼합물로서 생성될 수 있다.
"이성질 현상(isomerism)"은 동일한 분자 식을 가지지만, 특성 또는 이들의 원자 결합 순서 또는 공간에서의 이들 원자의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간에서 이들 원자들의 배열이 상이한 이성체들을 "입체 이성체(stereoisomers)"라고 한다. 또 다른 하나의 거울상 이미지가 아닌 입체 이성체를 "부분입체 이성체(diastereoisomers)"라고 하며, 서로 겹치지 않는 거울상 이미지인 입체 이성체를 "에난티오머(enantiomers)"라고 하거나 또는 때때로 광학 이성체라고 한다. 4개의 동일하지 않는 치환기에 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심(chiral center)"이라고 한다.
"키랄 이성체(chiral isomer)"는 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 이는 반대 키랄성의 두 개의 화학 거울상 형태를 가지며, 개별 에난티오머 또는 에난티오머의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 양의 반대 키랄성의 화학 거울상 형태를 포함하는 혼합물을 "라세미 화합물(racemic mixture)"이라고 한다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2n-1(여기서, n은 키랄 중심의 수임) 화학 거울상 쌍을 갖는다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개개 부분입체 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물("부분입체 이성질체 혼합물(diastereomeric mixture)"이라고 함)로 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우 입체 이성체는 이러한 키랄 중심의 절대적 구성(R 또는 S)이 특징일 수 있다. 절대적 구성은 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간의 배열을 나타낸다. 구성 하의 키랄 중심에 부착된 치환기는 칸-인골드-프렐로그의 순서 규칙을 따라 순위가 정해진다(Cahn et al, Angew . Chem . Inter . Edit . 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew . Chem . 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem . Soc . 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem . Educ . 1964, 41, 116).
본 발명의 조성물 또는 본 발명에 따라 사용되는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상은 조성물 중 하나 이상의 비대칭 또는 키랄 중심의 존재로 입체 이성을 나타낸다. 본 발명은 다양한 입체 이성체 및 이의 혼합물을 포함한다. 목적하는 에난티오머는 당업자에게 잘 알려져 있는 방법으로 시판되는 키랄 개시 물질로부터 키랄 합성에 의해 수득되거나 또는 공지된 기술을 사용한 분해에 의해서 에난티오머의 혼합물로부터 수득될 수 있다.
본 발명의 특정 실시형태에 따르면 생성되는 본 발명의 실질적으로 모든 조성물은 R-에난티오머가다. 단지 소량의 S-에난티오머가 존재한다. 이것은 본 발명의 조성물의 S-에난티오머가 흔히 R-에난티오머보다 치료적으로 덜 효과적이며, 몇몇 경우에는 몇몇 환자에 투여하는 경우 독성이 있으므로 유리하다. 특정 실시형태에서, 생성된 본 발명의 조성물은 S-에난티오머를 5 중량% 미만으로 갖는다. 다른 특정 실시형태에서, 생성된 본 발명의 조성물은 S-에난티오머가 4, 3, 2 또는 1 중량% 미만이다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 S-에난티오머를 2 중량% 미만으로 포함한다. 보다 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 S-에난티오머를 1 중량% 미만으로 포함한다.
본 발명의 조성물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상을 환자에게 투여하여 질병을 치료 또는 예방하는 것은 주사, 경구 또는 국소로 전신에 투여할 수 있다. 일반적으로 본 발명의 조성물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상은 인간 환자의 질병을 치료 및 예방하는데 효과적인 임의의 양으로 상기 환자에게 투여할 수 있다. 이러한 치료 및 예방을 실행하는데 본 발명의 조성물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상은 하루에 약 25 내지 150 mg의 투여량으로 경구로 투여하는 것이 바람직하다. 다른 보다 특별한 실시형태에서, 본 발명의 조성물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상은 하루에 약 50 내지 약 125 mg, 하루에 약 75 내지 약 100 mg 또는 하루에 약 100 내지 약 150 mg의 투여량으로 투여한다.
특정의 심각하게 생명을 위협하는 질병을 치료하는데 있어서는 본 발명의 조성물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상을 다량으로 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 심각한 생명을 위협하는 질병의 치료에 있어서 약 0.3 내지 3.0 mg/kg의 투여량을 투여한다. 다른 실시형태에서, 심각하게 생명을 위협하는 질병의 치료에 있어서, 하루에 200 mg까지의 투여량을 투여한다. 특정의 특이적 실시형태에서, 본 발명의 조성물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상을 하루에 2개의 100 mg 투여량으로 투여한다. 특정 실시형태에 따르면 심각하게 생명을 위협하는 질병은 백혈병 및 림프종을 포함하는 암, 성인 호흡 장애 증후군 및 내독소 쇼크 증후군을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상은 본 발명의 조성물을 아이들에게 투여하는 경우에 하루에 환자 체중의 약 0.2 내지 약 2.0 mg/kg의 투여량으로 투여한다.
투여량은 액상 경구 투여량 형태, 예컨대 용액, 시럽, 현탁액, 엘릭서제 등뿐만 아니라 고형 경구 단위 투여량 형태, 예컨대 캡슐, 정제, 드라제, 환약, 분말, 과립 등으로 경구 투여될 수 있다. 일반적으로, 상기 단위 투여량 형태는 본 발명의 조성물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약 25 내지 150 mg의 양으로 함유해야 한다. 단위 경우 투여량 형태 중 캡슐 및 정제가 특히 바람직하다. 약물을 경구로 투여하는 경우에는 식사 시간에 또는 하루에 일 회로 편리하게 규칙적인 간격에 따라 투여하는 것이 일반적이다.
본 발명의 조성물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 하나 이상은 진단된 심장 혈관 질병을 치료하기 위해 사용하는 경우에 경구로 투여한다.
본 발명의 조성물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상은 비경구로 투여될 수 있다. 용어 "비경구 투여(parenteral administration)"는 정맥 내, 눈, 안구 내, 근육 내, 복막 내, 피하 내 및 관절 내 주입 및 주사를 포함하는 투여 방식을 나타낸다. 비경구 투여 용 약학 조성물은 사용하기 직전에 멸균된 주입가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균된 분말뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 멸균된 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 적당한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등, 및 이의 적당한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 및 주입가능한 유기 에스테르, 예컨대 에티올 올레이트를 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상은 염증성 눈 질환의 치료를 위해서 투여하는 경우에는 눈에 투여한다. 보다 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상은 염증성 눈 질환의 치료를 위해서 투여하는 경우에는 안구 내에 투여한다.
본 발명의 조성물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상은 상기에서 설명한 것과 같이 경구 투여에서처럼 매일 동일한 투여량으로 비경구 투여할 수 있다.
전신 투여에 있어서의 투여량은 치료 의사가 결정하는 것으로서 개개 환자의 요구사항에 따라 다양하다. 그러나 일반적으로 전신 투여량의 투여 방법과 상관 없이 상기에서 설명한 것과 같이 경구 투여에 있어서 매일 동일한 투여량으로 투여하는 것이 바람직하다. 투여량은 환자의 요구사항에 따라 의사가 결정하는 것으로서 투여량 계획과 비례하여 단일 투여 또는 수회로 나뉜 투여량으로 투여할 수 있다. 이러한 전신 투여용 조성물의 제조에서 조성물은 본 발명의 조성물 및/또는 상기 조성물 또는 이의 염과 양립할 수 있는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 중 하나 이상을 포함한다. 이러한 조성물의 제조에서, 임의의 종래의 약학적으로 허용가능한 염을 이용할 수 있다. 본 발명의 특정의 특수 실시형태에서, 투여량은 경구 투여량 형태이다. 특정의 실시형태에서, 경구 투여량 형태는 본 발명의 조성물을 25, 50, 75 또는 100 mg 함유한다. 바람직한 실시형태에 따르면, 경구 투여량 형태는 본 발명의 조성물을 약 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 또는 150 mg 포함한다.
기술한 것과 같이, 경구 투여용 고형 투여량 형태는 캡슐, 정제, 환약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고형 투여량 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성인 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트, 및/또는 a) 필러 또는 부형제, 예컨대 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예컨대 예를 들면 카르복시메틸셀룰로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕괴제, 예컨대 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대 예를 들면 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우에 투여량 형태는 또한 완충제를 포함한다.
유사한 타입의 고형 조성물도 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜뿐만 아니라 락토스 또는 유당으로서 상기 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충진 젤라틴 캡슐의 필러로서 이용할 수도 있다.
정제, 당과, 캡슐, 환약 및 과립의 고형 투여량 형태는 약학 제제화 분야에서 잘 알려져 있는 장용성 코팅 및 기타 코팅과 같은 쉘 및 코팅으로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명제를 함유할 수 있으며, 또한 단지 또는 바람직하게 장 경로의 특정 부분에서 임의로 지연 방식으로 활성 성분(들)을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 조성물을 삽입하는 예로는 폴리머성 물질 및 왁스를 포함한다.
활성 조성물은 또한 적당하다면 하나 이상의 상기에서 언급한 부형제와 함께 미세-갭슐화 형태일 수 있다.
경구 투여용 액상 투여량 형태는 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 화합물에 더해서 액상 투여량 형태는 일반적으로 당업자에게 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 예를 들면 물 또는 다른 용매, 용해제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히, 면실, 땅콩, 옥수수, 세균, 올리브, 카스토르 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에도 경구 조성물은 또한 보조약, 예컨대 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미료, 향신료 및 향료제를 포함할 수도 있다.
활성 화합물에 더해서 현탁액도 현탁제, 예를 들면 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 도 1 내지 도 5에 나타낸 방법으로 유도된 공정을 사용해서 합성한다.
본 발명에 따른 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아를 제조하기 위해서, LHP를 1-((R)-부트-3-인-2-일)-1-히드록시우레아("RHP") 또는 (R)-N-히드록시부트-3-인-2-아민("NRHP")과 반응시켜야 한다. 본 발명의 합성에 따르면, 우선 상기 (S)-부트-3-인-올((S)-but-3-yn-ol)을 RHP 또는 NRHP로 변환시킨다. RHP를 제조하는 하나의 방법은 도 1에 나타나 있다. 도 1에서는 미츠노부 반응을 시키는 (S)-부트-3-인-올로 RHP 합성을 개시한 다음에 수산화암모늄 및 테트라히드로푸란과 반응시켜 RHP를 형성하는 것을 보여준다.
RHP 또는 NRHP를 제조하는 또 다른 방법은 도 2에 나타냈다. 도 2는 RHP의 생성을 위한 바람직한 실시형태를 나타낸다. 상기 실시형태에서, (S)-부트-3-인-올은 4-톨루엔설포닐클로라이드를 트리에틸아민 및 디클로로메탄과 반응시켜 (S)-부트-3-인-올의 톨루엔 유도체를 형성하거나 또는 메실 클로라이드와 반응시켜 (S)-부트-3-인-올의 메실 유도체를 형성한다. 이러한 유도체는 메탄올 및 히드록실아민과 반응하여 NRHP를 형성할 수 있으며, 이는 칼륨 시아네이트 및 농축된 염산과 반응하여 RHP를 형성한다.
LHP 및 RHP 또는 NRHP를 결합하여 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아를 형성할 수 있는 몇몇 대안적인 방법들이 있다. 도 3에서는 LHP 및 NRHP와 (CH2CN)2PdCl2, 구리 (I) 요오드화물, 트리페닐포스핀, i-프레닐 암모니아 및 에틸 아세테이트의 반응으로 (R)-4-(5-(4-플루오로벤질)티오펜-2-일)-N-히드록시부트-3-인-2-아민을 형성하는 것을 보여준다. 다음에 상기와 칼륨 시아네이트, 염산 및 에틸 아세테이트와 반응하여 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아를 형성한다. 이러한 방법의 단점은 다수의 결정화가 여전히 필요하다는 것이지만 본 발명의 특정 실시형태에 따르면 NRHP의 사용이 RHP보다 바람직하며, 이는 RHP로 나타나는 안정성 때문이다.
도 4는 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아의 바람직한 제조 방법을 보여준다. LHP 및 NRHP는 도 3에서와 같이 반응시키지만, 암모늄 히드록사이드를 세척하고, 황산과 반응하여 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아로 전환되는 (R)-4-(5-(4-플루오로벤질)티오펜-2-일)-N-히드록시부트-3-인-2-아민의 설페이트 염이 생성된다.
본 발명은 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아 및 관련 화합물의 제조 방법을 제공한다. 이러한 방법은 도 4에서 나타낸 것과 같은 LHP와 NRHP의 반응 및 도 5에서 나타낸 LHP 및 NRHP의 커플링에 팔라디움을 사용한 것을 포함한다.
실시예
하기 실시에 모두에 사용되는 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아는 S-에난티오머를 2% 미만으로 포함한다.
실시예 1. 임상 II 단계 급성 관동맥 증후군( ACS ) 연구
본 연구는 환자에서 ACS가 발병한 후 12 주에 류코트리엔 생성이 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아로 처리하면 감소하는 효능을 나타내며, 본 연구는 이러한 류코트리엔 생성의 감소가 죽상동맥경화증에 영향을 준다는 이미징 데이터 증거를 지지한다. 이러한 무작위 위약-제어 연구에서, 191명의 환자에게 급성 관동맥 증후군(ACS) 후 무작위 3주에 12 중 동안 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아 또는 위약을 25, 50 또는 100 mg qd로 투여하였다. 베이스라인 평가는 처리 시작 시점에 실시하였고, 이러한 베이스라인 결과를 치료 연구 중 다양한 후속 기간 동안 반복 평가한 결과와 비교하였다. 베이스라인에서 다검출기 (64 관상 동맥 절편) 컴퓨터 단층촬영(MDCT) 시험을 실행한 93명의 환자 소집단으로 총 24 주 동안 의학 연구를 지속했으며, 반복 스캔을 실행했다.
12 주 또는 24 주 동안 실시예 3에서 제조한 것과 같이 2개의 캡슐을 투여함으로써 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아 또는 매칭 위약을 25 mg, 50 mg 또는 100 mg 매일 1회 경구 투여량을 환자에게 투여했다.
생체 외 류코트리엔 B4(LTB4) 및 고 민감성 C 반응성 단백질(hsCRP)의 측정을 위한 혈액 샘플과 오줌의 류코트리엔 E4(LTE4) 수준 측정을 위한 오줌 샘플을 2, 6 및 12 주 투여 전에 채취하였다. 혈액 샘플에서는 효소-결합 면역 흡착 분석에 의해 생체 외 LTB4를 분석하고, 면역 탁도계 방법에 의해 hsCRP를 분석했다. 오줌 샘플에서는 직렬식 질량 분석기(LC/MS/MS)로 액체 크로마토그래피를 사용해서 LTE4를 분석했다.
총 24 주 동안 의학 연구를 지속한 환자에 있어서는 조영 증강 CT 시험을 64-절편 스캐너(GE 라이트스피드 VCT; GE Healthcare, USA)로 베이스라인에서와 처리 24 주 후에 실행하였다. 목표 플라크 병변은 20% 이상의 루미날 협착증을 야기하는 좌 주간부, 좌 전하행지, 좌측 굴절 또는 우측 관상 동맥의 기부 또는 중앙 부분에 위치하는 <60 HU의 측정가능한 저 밀도 성분들로 유망한 비-석회화 플라크로서 규정하였다. 결과 분석 전에 환자는 동일한 검열자에 의해 2회 평가된 이들의 MDCT 시험을 가지며, 또한 측정의 관찰자 평가 및 관찰자 가변성에 대한 두 번째 검열자에 의해서도 MDCT 시험을 갖는다.
결과
도 6에 나타낸 것과 같이, N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아는 100-mg 군에서 환자의 >90% 중 대략 80% 저해로 모든 투여량(P<0.0001) 및 투여량-의존적 경향에서 트로프 약물 수준에서 생체 외 류코트리엔 LTB4를 현저하게 감소시켰다. N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아는 또한 도 7에서 나타낸 것과 같이 모든 투여량에서 오줌의 류코트리엔 LTE4를 현저하게 감소시켰다. HsCRP 수준은 베이스라인에서는 상이했지만 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아의 모든 투여량에 있어서는 12 주에 감소하였다(표 1). 이전에 지정한 평가에서는 위약과 비교해서 24 주에 100-mg 군에서 hsCRP가 67% 감소했다(p=0.0002, 표 2 및 도 8). 12 주와 24 주 사이에서 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아 100 mg 군 내 hsCRP가 현저하게 감소했고(P<0.01), 동일한 기간 중 위약 군 내의 hsCRP는 현저하게 증가했으며(P<0.02); 100 mg 군은 또한 24 주에 hsCRP가 감소한 25 및 50 mg 처리 군과는 현저하게 상이했다. 도 9에서 나타낸 것과 같이, N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아(VIA-2291)의 3개의 모든 투여량에서는 24 주에 일련의 MDCT 이미지에서의 위약과 비교해서 비-석회화 플라크 부피 및 새로운 플라크 병변이 감소했다.
12-주 주요 집단 통계 위약
(n=48) 		VIA -2291
25 mg
(n=44) 		VIA -2291
50 mg
(n=38) 		VIA -2291
100 mg
(n=38)
베이스라인 중간값 (25-75) 1.1 (0.4, 4.0) 1.5 (0.9, 2.5) 2.0 (0.5, 4.7) 0.7 (0.5, 2.6)
12 주 중간값 (25-75) 0.7 (0.3, 2.0) 1.1 (0.6, 2.5) 1.3 (0.4, 2.7) 0.6 (0.3, 2.5)
베이스라인으로부터의 변화* 중간값 (25-75) -0.2 (-0.9, 0.1) -0.2 (-1.1, 0.4) -0.1 (-1.9, 0.1) -0.3 (-0.8, 0.1)
LSMEANS
기하 평균 (%)		 -36.97% -25.32% -29.13% -38.99%
군 내에서 베이스라인으로부터의 P-값의 변화 0.0002 0.0213 0.0119 0.0004
P-값 (adj) 대 위약 0.6558 0.8627 0.9962
24-주 CT 소 연구 집단 통계 위약
(n=27) 		VIA -2291
25 mg
(n=23) 		VIA -2291
50 mg
(n=20) 		VIA -2291
100 mg
(n=18)
베이스라인 중간값 (25-75) 1.2 (0.4, 4.6) 1.9 (0.8, 3.3) 2.0 (0.4, 7.7) 0.9 (0.5, 4.1)
12 주 중간값
(25-75)		 0.7 (0.3, 2.3) 1.1 (0.6, 2.4) 1.7 (0.4, 4.3) 0.6 (0.4, 2.0)
베이스라인으로부터의 12 주 변화* 중간값 (25-75) -0.1 (-0.7, 0.1) -0.1 (-1.5, 0.8) -0.1 (-5.0, 0.6) -0.3 (-2.4, 0.1)
LSMEANS
기하 평균(%)		 -35.82% -24.82% -22.71% -39.05%
군내에서 베이스라인으로부터의 P-값의 변화 0.0108 0.1185 0.1877 0.0178
P-값 (adj) 대 위약 0.8688 0.8230 0.9953
24 주 중간값 (25-75) 1.6 (0.5, 3.3) 1.2 (0.7, 2.1) 1.5 (0.6, 2.6) 0.3 (0.2, 0.9)
베이스라인으로부터의 24 주 변화* 중간값 (25-75) 0.0 (-0.5, 1.2) -0.4 (-1.2, 0.3) -0.2 (-3.7, 0.2) -0.4 (-3.9, -0.2)
LSMEANS
기하 평균(%)		 -4.19% -32.91% -27.05% -67.16%
군내에서 베이스라인으로부터의 P-값의 변화 0.7896 0.0271 0.1217 <.0001
P-값 (adj) 대 위약 0.3313 0.6060 0.0002
실시예 2. 임상 II 단계 경동맥 내막 절제술( CEA ) 연구
본 연구는 선택 경동맥 내막 절제술(CEA)을 시술한 경동맥 협착증이 있는 남성 및 여성 환자에서 심장 혈관병 및 죽상 경화증 플라크를 안정화시키는데 있어서 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아의 치료 효과를 보여준다. 이러한 무작위 이중맹검 위약-제어 연구에서, 심각한 경동맥 협착증(60 내지 90%)을 갖는 50명의 환자에게 CEA를 시술하기 이전에 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아 또는 위약 100 mg을 12 주 동안 매일 일 회 경구 투여하고, 이때 동맥 내막 조직(플라크)을 이후의 조직 분석을 위해 채취 및 보관하였다. 베이스라인 평가는 처리 시작 시점에 실행하고, 다양한 후속 처리 기간 동안의 반복 평가와 비교하였다. 처리는 12 주 동안 실행하고, 이때 이러한 베이스라인 평가를 실행 및 비교하였다.
100 mg의 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아 또는 매칭 위약을 12 주 동안 실시예 3에서 제조한 2개의 캡슐을 투여함으로써 총 하루에 일 회 환자에게 경구 투여하였다.
생체 외 LTB4 및 hsCRP 평가용 혈액 샘플 및 오줌의 LTE4 양을 평가하기 위한 오줌 샘플을 2, 6 및 12 주에 투여 전에 채취하였다. 혈액 샘플에서는 효소-결합 면역 흡착 분석으로 생체 외 LTB4를 평가하였고, 면역 탁도계 방법에 의해 hsCRP를 평가했다. 오줌 샘플에서는 직렬식 질량 분석기(LC/MS/MS)로 액체 크로마토그래피를 사용해서 LTE4를 분석하였다.
100 mg의 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아를 처리한 12 주 마지막에, 환자는 CEA를 시행하고, 이때 동맥 내막 조직(플라크)를 채취하고, 10% 포르말린 및 파라핀 블럭에 고정한 다음 이후의 조직 분석을 위해 보관하였다. 표준 면역 조직학적 방법을 사용해서 플라크 샘플 모두를 염색했다. 플라크의 면역 조직학적 결과를 분석하기 전에 플라크를 허용한 방법에 의해 형태학에 따라 분류하였다(Virmani R. et al . A comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:1262-1275). 각 플라크 일부로는 또한 TaqMan® 고용량 cDNA 분석을 사용해서 역전사 및 총 RNA 분리 후에 염증성 유전자 발현을 분석하였다.
분석
LTB4, LTE4 및 hsCRP 생체지표 결과는 베이스라인 비교로부터의 변화를 사용해서 평가했고, ANCOVA를 사용해서 공변이 결과 측정의 베이스라인 값인 처리 군과 비교했다. 정상 및 유사의 모델 가정을 확인하고, 필요한 경우에는 로그 변형 또는 삼분위 분석을 적용했다. 모든 시험은 유전자 발현 분석의 제외와는 현저한 0.05 수준의 양쪽 측면에서 실행했다. 유전자-발현 결과의 통계적 분석은 양쪽 검정에 의해 델타 Ct 값에서 실행했다. 유전자 발현 변화는 0.1 미만의 유의 수준 또는 방향으로 2배 이상의 배수 변화를 유의한 것으로 했다. 플라크 종료점에 있어서 t-검정을 사용해서 처리 군 사이의 결과를 비교했다.
결과
도 10에 나타낸 것과 같이, 위약과 비교해서, 100 mg의 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아는 대략 90%(p<0.0001)까지 생체외 LTB4를 현저하게 감소시켰으며, 오줌의 LTE4는 65%(p<0.01)까지, hsCRP는 2.0 mg/L(p<0.01)까지 감소시켰다(2차 종료점). 경동맥 플라크에서 관련된 괴사성 코어 두께의 예비 분석으로 위약과 비교해서 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아를 처리한 환자로부터의 파열 경향이 있는 조직학적 서브타입의 플라크가 괴사성 코어 두께에 대해서 현저하게 감소(21%, p<0.02)한 것을 알 수 있었다(도 11 참조). 도 12에 나타낸 것과 같이, 이러한 플라크 서브타입은 또한 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아 처리 환자에서 IL-6, IL 8, IL-10, MMP9, I-카파-B, 오스테오폰틴을 포함한 염증성 유전자 발현이 감소한 것을 보여주었다.
실시예 3
하기 절차에 따라 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아 캡슐을 제조하였다.
N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아 캡슐은 3개의 강도로 제조하였다: 25 mg, 50 mg 및 75 mg. 이러한 캡슐은 세 개의 강도를 획득하기 위해서 50% 활성 제제의 3개의 상이한 충진 중량으로 충진하였다. 성분 및 패키징 성분은 세 개의 강도 모두 동일하게 했다.
N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아 캡슐은 50% N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아, 락토스 모노하이드레이트, 호화한 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 포비돈 및 USP 물을 함유하는 7개의 서브-배치로 이루어진 일반적인 습식 과립을 사용해서 제조했다. 7개의 서부-배치를 건조시키고, 밀링하고, 크로스포비돈, 글리세릴 베헤네이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼련하였다. 밀링 및 혼련된 물질은 다음에 지정된 충진 중량으로 캡슐화하였다. 일반적인 과립의 배치 조성물은 표 3에 나타냈다. N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아 캡슐 25 mg의 배치 조성물은 표 4에 나타냈으며, N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아 캡슐 50mg의 배치 조성물은 표 5에 나타냈고, N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아 캡슐 75 mg의 배치 조성물은 표 6에 나타냈다. 본 발명은 또한 100 mg의 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아를 함유하는 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아 캡슐을 제공한다.
Figure pct00001
* 물은 습식 과립 후 건조에 의해 제거하여 최종 투여량 형태에는 존재하지 않는다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004

Claims (14)

  1. N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아의 R-에난티오머 및 S-에난티오머, 또는 이의 약학적으로 효과적인 염을 포함하는 조성물에 있어서,
    상기 조성물은 상기 S-에난티오머를 2% 미만으로 포함하는 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 조성물은 상기 S-에난티오머를 1% 미만으로 포함하는 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 조성물은 N-[3-[5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-티에닐]-1-메틸-2-프로피닐]-N-히드록시우레아의 R-에난티오머 및 S-에난티오머, 또는 이의 약학적으로 효과적인 염으로 이루어진, 조성물.
  4. 청구항 3에 있어서,
    상기 조성물은 1% 미만의 상기 S-에난티오머로 이루어진 조성물.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 경구 투여용 단위 투여량 형태로 제공되며, 상기 조성물은 약 25 내지 100 mg의 양으로 존재하는 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 조성물은 약 25, 50, 75 또는 100 mg의 양으로 존재하는 조성물.
  7. 청구항 5에 있어서,
    상기 조성물은 약 100 mg의 양으로 존재하는 조성물.
  8. 청구항 5 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단위 경구 투여량 형태는 정제 또는 캡슐인, 조성물.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    이를 필요로 하는 대상체에서 류코트리엔 관련 병증을 치료하는데 사용하기 위한 조성물.
  10. 청구항 9에 있어서,
    상기 대상체는 인간인, 조성물.
  11. 청구항 9 또는 청구항 10에 있어서,
    상기 병증은 심근 경색, 발작, 하지 동맥 질환, 심장 혈관 질환, 염증성 질환, 암, 허혈 유도 심근 손상, 이후에 발작 또는 지주막하 출혈을 야기하는 류코트리엔 형성으로부터 발병하는 중추 신경계 병증, 알레르기 또는 섬유증 질환인, 조성물.
  12. 청구항 9 또는 청구항 10에 있어서,
    상기 병증은 동맥 경화 플라크에 의해 유발되는 심장 혈관 질환인, 조성물.
  13. 청구항 11에 있어서,
    상기 염증성 질환은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 눈 염증 질환(ocular inflammatory diseases), 천식, 알레르기 비염, 류머티즘 관절염, 건선, 성인성 호흡 곤란 증후군, 염증성 장질환 또는 내독소 쇼크 증후군인, 조성물.
  14. 청구항 11에 있어서,
    상기 암은 흑색종, 중피종, 췌장암, 폐암, 식도암, 전립선암, 결장암, 백혈병 또는 림프종인, 조성물.
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