CN1148492A - 动脉硬化和黄瘤的治疗 - Google Patents

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Abstract

联合施用一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀，洛伐他汀，斯伐他汀，氟伐他汀，利伐他汀或阿托伐他汀)和一种或多种胰岛素敏化剂(例如troglitazone，pioglitazone，englitazone，BRL-49653，5-(4-{2-[1-(4，2'-吡啶基苯基)亚乙基氨基氧基]乙氧}苄基)噻唑烷-2，4-二酮，5-{4-(5-甲氧基-3-甲基咪唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基}噻唑烷-2，4-二酮或其盐酸盐，5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮，5-[4-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮和5-[4-(5-羟基-1，4，6，7-四甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮)表现出协同作用并且在抑制和/或治疗动脉硬化症和/或黄瘤病方面明显好于单独施用联合组分中的任一组分。

Description

动脉硬化和黄瘤的治疗
本发明涉及治疗和预防动脉硬化和/或黄瘤的方法和组合物。
近些年来，全世界冠状动脉病和动脉硬化包括动脉粥样硬化的发病率在增加，甚至在那些岂今这些疾病尚未流行的国家也是这样。引起这种增加的因素是生活方式的改变(包括＂西式＂富含肉类的饮食)，和甚至在富含肉类的饮食并非是传统饮食的国家选择该种饮食的人平均年龄也在普遍增加。结果，这些疾病，尤其是动脉硬化普遍令人感到恐惧，因为动脉硬化是公知的引起意外死亡的潜在原因，例如动脉硬化导致心肌梗塞。
涉及这些疾病的主要危险因素之一是高血浆脂质水平，尤其是高血浆胆固醇水平。因此，为了预防和治疗这些疾病，已经利用能够降低胆固醇水平的药物进行了很多尝试，并且已开发出很多具有不同程度这种作用的化合物。例如，一种极为成功的并且广为人知的此类化合物是普代他汀，它是脂质调节剂并且是3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶抑制剂(下文称作＂HMG-CoA还原酶抑制剂＂)，据信它作用于胆固醇生物合成的限速步骤。据报道，接受普代他汀治疗的兔子可预防冠状动脉硬化和黄瘤病，但其功效不够充分。[Biochimica etBiophysica Acta，960，294-302(1988)]。通过联合使用两种脂质调节剂普代他汀和公知作为脂蛋白水平降低剂的消胆胺，已进行了控制冠状动脉硬化和黄瘤病的研究，但这种联合用药的功效仍不够充分[Atherosclerosis，83，69-80(1990)]。
在日本专利申请特许公开平7-41423中提出了一类特殊胰岛素抗性改善剂，例如troglitazone可以有效地治疗和预防动脉硬化，尤其是动脉粥样硬化，但该化合物的功效还不能令人十分满意。发明概要
现在我们意外地发现，联合应用一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂和一种或多种胰岛素敏化剂表现出协同作用并且在预防和/或治疗动脉硬化和/或黄瘤病方面，明显好地好于单独应用联合组份中任一组份。实际上，采用本发明的联合应用可渐进而稳固地治愈这些疾病。
因此，本发明的一个目的是提供一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂的和一种或多种胰岛素敏化剂或胰岛素抗性改善剂的联合应用。
本发明进一步的更明确的目的是提供这样一种表现协同作用的联合应用。
本发明更进一步的目的是提供利用该联合应用预防和/或治疗动脉硬化和/或黄瘤病的方法和组合物。
本发明的其它目的和好处在下面展开的描述中将显而易见。
因此，首先一方面，本发明包含一种预防或治疗动脉硬化或黄瘤病的方法，该方法包括给患有或可能患有动脉硬化或黄瘤病的病人施用选自由HMG-CoA还原酶抑制剂组成组的第一种药物和选自由胰岛素敏化剂组成组的第二种药物，所述第一种和第二种药物同时施用或者在该过程一同发挥协同作用。
本发明还提供一种治疗或预防动脉硬化或黄瘤病的包装药物制剂，它包含选自由HMG-CoA还原酶抑制剂组成组的第一种药物和选自由胰岛素敏化剂组成组的第二种药物，将所述第一种和第二种药物混合或分别包装。
另一方面，本发明提供一种治疗或预防动脉硬化或黄瘤病的药物组合物，它包含选自由HMG-CoA还原酶抑制剂组成组的第一种药物和选自由胰岛素敏化剂组成组的第二种药物。本发明详细说明
目前，实验证据提示我们，协同作用是由两类化合物，即HMG-CoA还原酶抑制剂和胰岛素敏化剂作用方式之间的相互作用引起的，所以认为化合物的化学结构不如其活性重要。因此，任何具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物都可用作第一种药物，任何具有胰岛素敏化活性的化合物都可用作第二种药物。
通常HMG-CoA还原酶抑制剂用于治疗或预防高脂血症，它包括在微生物代谢中产生的天然存在的物质，由此衍生的半合成物质和全合成物质。在这些化合物中，优选的化合物实例包括普伐他汀，洛伐他汀，斯伐他汀，氟伐他汀(fluvastatin)，利伐他汀(rivastatin)和阿托伐他汀(atorvastatin)在日本专利特许告昭61-13699和美国专利4346227和4448979中公开了普伐他汀，其化学式(钠盐)为1，2，6，7，8，8a-六氢-6，8-四羟基-2-甲基-1-萘庚酸钠。在日本特许公开昭58-16875和欧洲专利22478中公开了洛伐他汀，其化学式为6-{2-[1，2，6，7，8，8a-六氢-8-(2-甲基丁酰氧基)-2，6-二甲基-1-萘基]乙基}四氢4-羟基-2H-吡喃-2-酮。在日本专利申请特开平1-1476和欧洲专利33538中公开了斯伐他汀，其化学式为6-{2-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-(2，2，-二甲基丁氧基)-2，6-二甲基-1-萘基]乙基}四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮。在日本特许公告平2-46031和美国专利4739073中公开了氟伐他汀，其化学式(钠盐)，为7-[3-(4-氟苯基)-1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚酸钠。在日本专利特许平1-216974和美国专利5006530，5169857和5401746中公开了利伐他汀，其化学式(钠盐)为7-[4-氟苯基)-2，6-二异丙基-5-甲氧基甲基吡啶-3-基)-3，5-二羟基-6-庚酸钠。在日本专利申请特开平3-58967和美国专利5273995中公开了阿托伐他汀，其化学式为2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-(2，4-二羟基己酸)。
本发明的另一活性组分，胰岛素敏化剂也被称作胰岛素抗性改善剂，并且最先用于预防和/或治疗糖尿病。该术语包括各种化合物，典型地有噻唑烷二酮化合物，噁唑烷二酮化合物和氧硫杂二唑(oxathiadiazole)化合物。
例如，这些化合物公开于日本专利申请特开平4-69383和平7-330728，WO89/08651，WO91/07107，WO92/02520，WO94/01433中，及美国专利4287200，4340605，4438141，4444779，4461902，4572912，4687777，4703052，4725610，4873255，4897393，4897405，4918091，4948900，5002953，5061717，5120754，5132317，5194443，5223522，5232925，5260445和欧洲专利676398等中。其中，优选化合物的实例包括troglitazone，pioglitazone，englitazone，BRL-49653，5-(4-{2-[1-(4-2′-吡啶基苯基)亚乙基氨基氧]乙氧基}苄基)-噻唑烷-2，4-二酮(下文称＂化合物A＂)，5-{4-(5-甲氧基-3-甲基咪唑并[5，4，-b]吡啶-2-基-甲氧基)苄基}噻唑烷-2，4-二酮(优选其盐酸盐)，5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮，5-[4-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮和5-[4-(5-羟基-1，4，6，7-四甲基-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮。在日本专利特许平2-31079和美国专利4572912中公开了troglitazone，其化学式为5-{4-[(6-羟基-2，5，7，8-四甲基-苯并二氢吡喃-2-基)甲氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮。在日本专利特许昭62-42903和平5-66956及美国专利4287200，4340605，4438141，4444779及4725610中公开了Pioglitazone，其化学式为5-{4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮。在日本专利特许平5-86953和在美国专利4703052中公开了Englitazone，其化学式为5-[3，4-二氢-2-(苯甲基)-2H-苯并吡喃-6-基甲基]-2，4-噻唑烷二酮。在日本专利申请特开平1-131169和在美国专利5002953，5194443，5232925及5260445中公开了BRL-49653，其化学式为5-{4-[2-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮。在欧洲专利708098中描述了化合物A。在日本专利申请特开平7-330728和在欧洲专利676398中公开了5-{4-(5-甲氧基-3-甲基咪唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(及其盐酸盐)。可如以上提到的现有技术所述制备上述化合物。在欧洲专利申请96303940.9中公开了5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮，5-[4-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮和5-[4-(5-羟基-1，4，6，7-四甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮，它们可以如下文所述制备。
本发明中所使用的活性组分包含一：一种或多种HMG-CoA还原酶抑制剂和二：一种或多种胰岛敏化剂或胰岛素抗性改善剂。如下所示，根据本发明，与单独应用单个组分相比，联合应用HMG-CoA还原酶抑制剂和胰岛素敏化剂显示协同作用。有趣的是，即使这两类化合物不总是同时存在于体內时，这种协同作用似乎也出现。即，甚至当两类化合物中的一类的血浓度低于其自身表现出显著作用所需要的血浓度时，也可以观察到协同作用。尽管这仅仅是猜测，但据认为，当身体接受两类化合物中的一种并将其转移到受体时，开动了体內＂开关＂。一段时间后，血中该化合物的水平会降低到某值，在该值下似乎不应该观察到进一步的作用，但＂开关＂可能仍然开着，因而保持着该类化合物固有的预防和/或治疗动脉化和/或黄瘤病的作用。在这种情况下，当给病人施用另一类化合物，其预防和/或治疗动脉硬化和/或黄瘤病的作用可以和前面施用的另一类化合物所产生的作用结合，并且两种化合物以有利的协同方式一起起作用。当然，很明显在临床实践中，同时施用两种化合物是很方便的。因此，可以以混合制剂的方式同时施用HMG-CoA还原酶抑制剂和胰岛素敏化剂。另一方面，如果混合两种药物困难，或者由于它们之间的不相容性或其它什么原因，例如混合过程中的问题，那么可以以单剂量的的形式分别施用两种活性药物。如上所述，由于两种化合物在一起显示协同作用，所以它们可以几乎同时施用或者以适宜的间隔施用，施用两类化合物以便获得本发明协同作用适宜的最大间隔可由临床实践或由动物试验确定。
通常可口服施用本发明HMG-CoA还原酶抑制剂和胰岛素敏化剂。因此，两类化合物可以分别制成两种单位剂量形式或者可以通过物理方法混合得到单次的单位剂量形式。例如这些制剂的实例包括：粉剂，颗粒剂，片剂或胶囊剂。可采用药学领域公知的常规方法来制备这些药物制剂。
在本发明中，依赖于每种化合物的活性和其它因素如病人的病情，年龄和体重，HMG-CoA还原酶抑制剂和胰岛素敏化剂的个体剂量及HMG-CoA还原酶抑制剂和胰岛素敏化剂量之间的比率可以有很大变化。例如，在胰岛素敏化剂中，BRL-49653在糖尿病动物模型的体内功效大约比troglitazone高100倍，因此在理论上允许两种化合物的剂量有大约两个数量级的差别，但实际上仅有大约一个数量级的差别。当用于治疗动脉硬化或黄瘤病时，通常预计HMG-CoA还原酶抑制剂和胰岛素敏化剂中每一种的剂量都低于两种化合物单独在其最初应用，即作为抗高脂血症和抗糖尿病剂时所使用的剂量。由于两类化合物的结合而引起协同作用，它们的剂量可以进一步减至某种程度。例如，当按照本发明使用普伐他汀和troglitazone时，与它们最初应用作为抗高脂血症和抗糖尿病剂时分别为5mg-80mg和10mg-1000mg的剂量相比，其每日剂量分别优选为1mg-40mg和1mg-500mg。
尽管如上所述，但按照本发明，HMG-CoA还原酶抑制剂和胰岛素敏化剂的剂量通常可有较大变化，它们的每日剂量通常分别为0.01mg-40mg，优选1mg-40mg，和0.05mg-500mg，优选1mg-500mg。
两类化合物之间的比率也可有较大变化，然而我们优选HMG-CoA还原酶抑制剂与胰岛素敏化剂的比率应该在1∶200-200∶1(重量)范围内，优选1∶100-10∶1，并且更优选1∶50-5∶1(重量)。
按照本发明，HMG-CoA还原酶抑制剂和胰岛素敏化剂优选以上述每日剂量同时或几乎同时施用并且可以单次剂量或分次剂量施用。
根据要治疗的疾病和病症及病人的年龄，一般状况和体重，可以以本领域公知的各种剂型施用本发明的化合物和组合物。例如当口服施用化合物或组合物时，可将它们制成片剂，胶囊剂，颗粒剂，粉剂或糖浆剂；或者用于非肠道给药时，可将它们制成注射剂(静脉内，肌內或皮下)输液或栓剂。通过眼粘膜途径应用时，可将它们制成滴眼剂或眼膏。这些制剂可采用常规方法制备，并且如果需要，可将活性组分与任意常规附加剂混合，所述附加剂如赋形剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，矫味剂，增溶剂，助悬剂，乳化剂或包衣剂。
可使用的赋形剂的实例包括：有机赋形剂，包括糖衍生物，如乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和山梨醇；淀粉衍生物，如玉米淀粉，土豆淀粉，α-淀粉，糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物，如结晶纤维素，低取代的羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙和通过內部桥连的羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；右旋糖酐；支链淀粉；及无机赋形剂，包括硅酸盐衍生物，如轻质硅酸酐，合成的硅酸铝和硅酸铝酸镁(Magnesium aluminate metasilicate)；磷酸盐，如磷酸钙；碳酸盐，如碳酸钙；和硫酸盐，如硫酸钙。
可使用的润滑剂的实例包括：硬脂酸；硬脂酸金属盐，如硬脂酸钙和硬脂酸镁；滑石粉；胶态二氧化硅；蜡，如蜂蜡和鲸蜡；硼酸；己二酸；硫酸盐如硫酸钠；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL-亮氨酸；脂肪酸钠盐；十二烷基硫酸盐如十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁；硅酸盐如硅酸酐和硅酸水合物；及上述淀粉衍生物。
可使用的粘合剂的实例包括：聚乙烯吡咯烷酮；聚乙二醇；及上述作为赋形剂的相同的化合物。
可使用的崩解剂的实例包括：上述用作赋形剂的相同的化合物；和通过化学方法改性的淀粉和纤维素，如交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠和桥连的聚乙烯吡咯烷酮。
可使用的稳定剂的实例包括：对羟基苯甲酸酯，如对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯；醇类，如氯代丁醇，苯甲醇和苯乙醇；氯苄烷铵；酚类，如苯酚和甲苯酚；硫柳汞；脱氢乙酸；和山梨酸。
可使用的矫味剂的实例包括：甜味剂，酸化剂和香料。
通过下列实施例进一步说明本发明，所述实施例证明因本发明的协同作用而得到了增强的活性。另外，后面的制剂说明可制备的药物制剂并且说明了本发明中所使用的某些胰岛素敏化剂的制备。
                    实施例1
将WHHL兔[2-3月龄，在Biochimica et Biophysica Acta，960，294-302(1988)中描述的Watanabe可遗传性高脂血兔]随机分成对照组(7只兔子，组A)，单独接受普伐他汀组(5只兔子，组B)，单独接受troglitazone组(7只兔子，组C)，和接受两种活性物质联合组(6只兔子，组D)。通过管饲法以50mg/kg/天的剂量，每天一次，口服给予普伐他汀并且在每公斤物质含100mg troglitazone的饲料中施予troglitazone32周。摄入量限制到每只兔子每天120g。在开始研究前和开始研究后的4，8，12，16，20，24，28和32周采血并且测定每份血样的总胆固醇水平(mg/dl)。以开始研究前测定水平的百分数(％)来记录该水平。结果显示于表1。在32周时将兔子处死并尸检来测定(a)在总主动脉，胸主动脉或腹主动脉部分的百分损害面积(％)，(b)冠状动脉狭窄(％)和(c)在指(趾)关节中黄瘤病的发病率百分数(％)。
结果示显示于表2，表3，和表4。实际上，在那些表中，所测值是以平均值±标准误差表示的。
                   表1
    周     组A     组B     组C     组D
0     (981±25)*(100)     (988±19)*(100)     (967±54)*(100)     (988±47)*(100)
    4     103     87     88     70
8 102 87 89 69
    12     98     81     78     66
    16     98     81     83     65
    20     90     75     72     57
    24     83     68     73     59
    28     79     68     77     61
    32     76     60     76     61
*实际测定的体积(mg/dl)
                   表2损害面积(％)
    总主动脉     胸主动脉     腹主动脉
    组A     65.7±3.9     79.3±5.4     29.9±4.4
    组B     53.8±8.2     64.6±10.4     28.2±8.1
    组C     51.7±7.7     57.9±9.9     27.6±7.0
    组D     41.3±7.7*     44.0±9.5*     21.3±7.3*
*在Mann-Whitney′s U-检验中P＜0.05，明显区别于对照相。
                   表3冠状动脉狭窄(％)
  组   动物数   MLC   MRC   LAD   LCX   RCA   LSP
  A   3   61   79   24   47   13   40
  B   2   71   81   16   34   18   9
  C   3   59   83   11   39   7   31
  D   3   39   81   3   23   1   27
MLC：左冠状动脉主支
MRC：右冠状动脉主支
LAD：左前降支动脉
LCX：左回旋支动脉
RCA：右冠状动脉
LSP：左中隔动脉
                   表4黄留病发病率(％)
    前腿     后腿     总数
    组A     100(14/14)     100(14/14)     100(28/28)
    组B     80(8/10)     80(8/10)     80(16/20)
    组C     86(12/14)     29(4/14)     57(16/28)
    组D     0(0/12)     0(0/12)     0(0/24)
圆括号中的值是指受损伤腿数与测量腿数的比值
由上实施例可见，在组D(接受两种试剂)和组B(单独接受普代他汀)之间，在给药后32周时，血浆胆固醇水平的变化没有显著性差异。相反，如上所述，通过将组D(联合治疗)与组B和C(单一药物治疗)比较。发现在损害面积比的百分数(损害面积/总动脉面积的百分数)方面具有明显的协同作用。在预防冠状动脉硬化方面(涉及左前降支动脉，左回旋支动脉和右冠状动脉)可观察到协同作用。组D可完全抑制指(趾)关节黄瘤病的发展。
因此，尽管血浆胆固醇水平表明当将联合施用HMG-CoA还原酶抑制剂和胰岛素敏化剂的组与单独施用活性药物的组比较时没有显著性差异，但联合施用两种活性药物可协同抑制动脉硬化，尤其是胸主动脉硬化的进展。从现有技术的描述中是不可能想象出这些结果的。
                     实施例2
将几乎无动脉损害的雄性WHHL兔(2-3月龄)随机分成对照组(7只兔子，组A)，单独口服施用普伐他汀的组(6只兔子，50mg/kg，组B)，单独口服施用Pioglitazone组(7只兔子，20mg/kg，组C)，口服施用5-(4-{2-[1-(4-2′-吡啶基苯基)亚乙基氨基氧]乙氧基}苄基)噻唑烷-2，4-二酮(下文称化合物A，如EP708098中所述，7只兔子，10mg/kg，组D)组，口服联合施用普伐他汀和Pioglitazone组(6只兔子，50+20mg/kg，组E)和口服联合施用普伐他汀和化合物A组(7只兔子，50+10mg/kg，组F)。
每种试验化合物以水性悬浮液形式(加入0.5％羧甲基纤维素)施予兔子八个月。在对照组中，只施予0.5％羧甲基纤维素溶液。开始给药和给药后一个月观察到组B，E和F中血浆胆固醇水平维持在低于对照组的水平，并且观察到，在那些组中血浆胆固醇水平降低22-34％。然而，在组C和D中没有观察到血浆胆固醇水平的降低。
表5显示在主动脉弓和整个主动脉百分损害面积。
                   表5损害面积(％)
    组     主动脉弓     总主动脉
    A     82±5(100)     59±5(100)
    B     59±11(72)     *35±6(70)
    C     72±10(88)     54±8(108)
    D     63±9(77)     38±8(76)
    E     **43±2(52)     *31±4(62)
    F     **33±8(40)     **26±5(52)
实际测定值由平均值±标准误差表示。圆括号中的数表示与对照组相比的百分损害面积。
*P＜0.05，**P＜0.01；在Mann-Whitney′s U-检验中，与对照组相比具有显著性差异。
在主动脉弓，可观察到组B和F之间，组C和E之间及组D和F之间具有显著性差异(P＜0.05)，并且在总主动脉，可观察到组C和E之间具有显著性差异(P＜0.05)。
测定主动脉內膜的平均厚度，结果显示于表6。
                   表6主动脉內膜的平均厚度(μm)
    组     主动脉弓     总主动脉
    A     237±63(100)     154±33(100)
    B     194±42(82)     126±22(82)
    C     245±37(103)     177±26(115)
    D     291±51(123)     162±22(105)
    E     189±29(80)     118±10(77)
    F     146±36(62)     94±18(61)
实际测定的值由平均值±标准误差(μm)表示。圆括号中的数表示与对照组相比內膜厚度的百分数。在Mann-Whitney′s U-检验中在主动脉弓，可观察到组D和F之间具有显著性差异，并且在总主动脉，可观察到组C和E之间及在组D和F之间具有显著性差异(P＜0.05)。
由主动脉內膜的横截面计算內膜的平均厚度，从主动脉弓截取一个截面，从胸和腹主动脉截取两个截面，并除以中膜长度。
在组B中可观察到轻度抑制內膜增厚，在组C和D可观察到不抑制肥大。与组C和D相比可观察到组E和F抑制內膜增厚。
测定主动脉胆固醇含量。用镊子将在主动弓和在胸主动脉和腹主动脉处的中膜和內膜剥离并切成碎片。该碎片用2∶1(体积比)的氯仿和甲醇混合物提取。
分离氯仿相并蒸发至干，将残渣溶解在异丙醇中。通过常规的酶方法测定总胆固醇和游离胆固醇。
结果显示于表7a和7b中。
                   表7a主动脉弓中胆固醇的含量
    组     总量     游离量     酯化量
    A     27.1±3.3(100)     20.6±2.9(100)     6.5±1.4(100)
    B     24.9±5.2(92)     18.6±4.4(90)     6.4±1.1(98)
    C     33.5±4.5(124)     26.9±2.3(131)     6.6±2.7(102)
    D     21.4±0.7(79)     16.9±1.8(82)     4.5±1.3(69)
    E     24.3±2.8(90)     18.0±2.4(87)     6.3±1.8(97)
    F     18.5±2.6(68)     16.3±2.5(79)     2.2±0.8(34)*
                   表7b胸主动脉和腹主动脉中胆固醇的含量
    组     总量     游离量     酯化量
    A     20.1±2.3(100)     14.8±2.3(100)     5.3±1.7(100)
    B     17.2±1.6(86)     12.5±1.3(84)     4.7±0.7(89)
    C     33.9±7.3(169)     23.4±3.8(158)     10.5±3.8(198)
    D     14.0±1.7(70)     9.2±1.0(62)     4.9±0.9(92)
    E     11.7±2.2(58)*     8.5±1.9(57)     3.2±0.8(60)
    F     11.7±1.7(58)*     7.8±1.2(53)*     3.9±0.7(74)
数据由平均值±标准误差(mg/kg组织)表示。圆括号中的值指与对照组相比的百分数。通过未配对Student t-检验，可观察到与对照组相比具有显著性差异：*P＜0.05，**P＜0.02。
从表7可清楚地看到，在组E和F中胸主动脉和腹主动脉胆固醇水平低于组B，C和D的水平。在游离和酯化胆固醇水平之间无明显的减小趋势。这些结果相似于它们的损害面积比率。
测定四条腿黄瘤病的发病率和程度。结果显示于表。
                   表8
  组     发病率     损伤严重性的分布 大规模黄瘤的发病率
  前腿   后腿   总数   -   +   ++   +++
  A   100(14/14)   100(14/14)   100(28/28)   0   12   10   6   57
  B   100*1)(12/12)   75**3)*4)(9/12)   88*7)*8)(21/24)   3   11   8   2   42*11)
  C   100(14/14)   86*5)(12/14)   93*9)(26/28)   2   7   11   8   68*12)
  D   93*2)(13/14)   86*6)(12/14)   89*10)(25/28)   3   19   6   0   21***13)
  E   92(11/12)   33***3)*5)(4/12)   63***7)*9)(15/24)   9   9   5   1   25**12)
  F   50**1)*2)(7/14)   7***4)*6)(1/14)   29***8)*10)(8/28)   20   8   0   0   0***11)*13)
在圆括号中的数据表示损伤腿的数/测定腿的数。
按照下列标准评估黄瘤病的严重性：
(-)无损伤
(+)轻度损伤
(++)中等损伤
(+++)严重损伤*P＜0.05，**P＜0.01，与对照组有显著性差异。*1)P＜0.01组B与F之间有显著性差异。*2)P＜0.05组D与F之间有显著性差异。*3)P＜0.05组B与E之间有显著性差异。*4)P＜0.01组B与F之间有显著性差异。*5)P＜0.01组C与E之间有显著性差异。*6)P＜0.01组D与F之间有显著性差异。*7)P＜0.05组B与E之间有显著性差异。*8)P＜0.01组B与F之间有显著性差异。*9)P＜0.01组D与F之间有显著性差异。*10)P＜0.01组D与F之间有显著性差异。*11)P＜0.01组B与F之间有显著性差异。*12)P＜0.01组C与E之间有显著性差异。*13)P＜0.01组D与F之间有显著性差异。
从表8中可清楚地看到，对照组在前腿和后腿中显示黄瘤发病率为100％。组B，C和D显示黄瘤发病率略降低。组E和F(联合给药组)显示黄瘤发病率明显降低。在大规模黄瘤病发病率中，发病趋势是类似的，其中与组A-D对照，组E和F显示大大降低黄瘤的发病率或不出现黄瘤。
最终结果是联合施用普伐他汀(HMG-CoA)还原酶抑制剂)和一种噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂显示出，在动治疗脉硬化和黄瘤病的发生上具有协同作用。
                      实施例3
测定HMG-CoA还原酶抑制剂和噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂对消除在胆固醇饲喂兔子模型中建立的动脉硬化损伤的协同作用。
用2％胆固醇饲料饲喂雄性新西兰白兔(5月龄)两个月，此时兔子的血清胆固醇水平增至1,100-4,100mg/dl。
将兔子随机分组(每组3-9只兔子)并口服施予试验样品两个月，同时用脂血正常(normolipidaemic)的饲料饲喂。试验样品的剂量为：单独给予普伐他汀，3mg/kg或5mg/kg；单独给予氟伐他汀，0.8mg/kg或1.5mg/kg；单独给予troglitazone，10mg/kg；单独给予化合物A，2.5mg/kg。联合给药组的剂量为：普伐他汀3mg/kg+troglitazone10mg/kg；普伐他汀5mg/kg+化合物A2.5mg/kg；氟伐他汀0.8mg/kg+troglitazone10mg/kg；及氟伐他汀1.5mg/kg+化合物A2.5mg。
结果以胸主动脉损伤面积的百分数表示。
                   表9
    化合物     剂量(mg/kg)     动物数     损伤面积率(％)
    对照     (无)     3     29±20(100)
    普伐他汀     35     55     30±12(103)23±9(79)
    氟伐他汀     0.081.5     55     27±9(93)39±16(134)
    Troglitazone     10     6     23±7(79)
    化合物A     2.5     3     27±7(93)
    普伐他汀+Troglitazone     3+10     9     19±5(66)
    普伐他汀+化合物A     5+2.5     5     9±5(31)
    氟伐他汀+troglitazone     0.8+10     7     18±11(62)
    氟伐他汀+化合物A     1.5+2.5     5     18±9(62)
实际测定的值由平均值±标准误差表示。圆括号中的数字表示与对照组相比损伤减小的百分数。
从表9中可清楚地看到，单独施予HMG-CoA还原酶抑制剂或噻唑烷二酮胰岛素敏化剂中的每一种都根本不或很少减小损伤，而所有联合施予两种组分的组都协同减小损伤。
                        实施例4
通过另外的消除模型，即消除在仓鼠模型中建立的动脉硬化来测定HMG-CoA还原酶抑制剂和噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂的协同作用。施予雄性F1b仓鼠(重约130g)含0.05％胆固醇的饲料13周。将仓鼠随机分组(每组2-7只仓鼠)，并且施予试验样品4周，同时施予仓鼠脂血正常的饲料。将普伐他汀和氟代他汀分别以3mg/kg和1.5mg/kg的剂量与饮用水混合，将troglitazone以30mg/kg或100mg/kg的剂量与饲料混合。
在联合给药组中，普伐他汀+troglitazone组剂量为3mg/kg+30mg/kg或3mg/kg+100mg/kg，氟伐他汀+troglitazone组的剂量为1.5mg/kg+30mg/kg。
如Atherosclerosis，114，19-28(1995)中所述，通过用油红O(ORO)染色面积的范围来评估动脉损伤。即将主动脉弓用ORO染色来制备外观(enface)样本。测定ORO染色为阳性的面积与整个面积的百分数来表示主动脉损伤的程度。
治疗后，在各组中，总血清胆固醇水平和甘油三酯水平无显著性差异。
结果显示于表10。
                   表10
  化合物     剂量(mg/kg)  动物数     染色面积ORO(％) 对照的百分数
  对照     0     5     1.82±0.44     100
  普伐他汀     3     5     1.93±0.33     106
  氟伐他汀     1.5     6     1.74±0.49     96
  Troglitazone     30     7     1.99±0.40     109
  Troglitazone     100     7     1.05±0.64     58
  普伐他汀+Troglitazone     330     5     1.28±0.49     70
  普伐他汀+troglitazone     3100     4     0.63±0.08     35
  氟伐他汀+troglitazone     1.530     2     0.73     40
P＜0.05：在对照组和接受普伐他汀+troglitazone3mg/1kg+100mg/kg组之间及在单独接受普伐他汀和和接受普伐他汀+troglitazone 3mg/1kg+100mg/kg组之间有显著性差异(P＜0.05)。
从表10中可清楚看到，尽管以100mg/kg剂量单独给予troglitazone的组可消除主动脉损伤，但在单独给予普伐他汀，氟伐他汀或troglitazone(30mg/kg)组不能消除主动脉损伤。
在联合给予普伐他汀和troglitazone中，可观察到消除与troglitazone呈剂量依赖关系。在联合给予氟伐他汀和troglitazone中，可观察到类似的主动脉损伤协同消除作用。
概括地说，可推断HMG-CoA还原酶抑制剂和噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂(作为一类用药)结合显示出预防和治疗动脉化和黄瘤病的作用。
制备1
5-[4-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]
-噻唑烷-2，4-二酮1(a).4-硝基苯氧乙酸甲酯
在室温下，将56g4-硝基苯酚，90g溴乙酸甲酯，100g碳酸钾和500ml二甲基甲酰胺的混合物搅拌2天。结束后，在减压下通过蒸馏除去溶剂。将得到的残渣与水混合并且用乙酸乙酯萃取该水性混合物。用水洗涤萃取液并用无水硫酸钠干燥，之后在减压下通过蒸馏除去溶剂。将得到的残渣与己烷一起研磨，得到63.3g标题化合物，熔点98-99℃。1(b)4-氨基苯氧乙酸甲酯
在一大气压氢下并且在含5.0g10％w/w含钯碳中，将30.8g4-硝基苯氧乙酸甲酯[如上步骤(a)中所述制备]的500ml甲醇溶液振摇6小时。结束后，将反应混合物过滤并且在减压下通过蒸馏将滤液浓缩，得到25.8g标题化合物，其Rf值＝0.79(在硅胶上进行薄层层析；展开剂：乙酸乙酯)。1(c)4-(2-溴-2-丁氧羰乙基-1-基)-苯氧乙酸甲酯
将98g47％w/w的氢溴酸水溶液，接着将33ml含12.8g亚硝酸钠的水溶液在冰浴冷却的同时加到25.8g4-氨基苯氧乙酸甲酯[如上步骤(b)中所述制备]在263ml2∶5(体积比)甲醇和丙酮混合物的溶液中，并在冰浴冷却下将得到的混合物搅拌30分钟。加入18.2g丙烯酸丁酯，再在冰浴冷却下将反应混合物搅拌30分钟。将3.2g溴化铜(I)加到混合物中，并且在室温下将混合物搅拌过夜。结束后，在减压下通过蒸馏将反应混合物从溶剂中游离出来，并且将残渣与氯化钠水溶液混合。然后用乙酸乙酯萃取。用氯化钠的水溶液洗涤萃取液并且用无水硫酸钠干燥。当蒸馏掉溶剂时，得到51.7g标题化合物的粗品，其Rf值＝0.46(在硅胶上进行薄层层析；展开剂为5∶1(体积比)的己烷和乙酸乙酯的混合物)。1(d)5-[4-(乙氧羰基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮
将100g 4-(2-溴-2-丁氧羰乙基-1-基)苯氧乙酸甲酯[如上步骤(c)中所述制备]，22g硫脲和200ml乙醇加热回流2.5小时，之后，将2N盐酸水溶液加到反应混合物中。然后将反应混合物加热回流5小时。结束后，通过在减压下蒸馏，将反应混合物从溶剂中游离出来。用水将得到的残渣稀释并且用乙酸乙酯提取该水混合物。用无水硫酸镁干燥提取物，之后，通过在减压下蒸馏除去溶剂。通过用硅胶进行柱层析并利用2∶5(体积比)的乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱剂来纯化所得的残渣，得到19.4g标题化合物，熔点105-106℃。1(e)5-[4-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]-噻唑烷-2，4-二酮
将1.0g N-甲基-1，2-苯二胺，3.8g5-[4-(乙氧羰基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮[如上步骤(d)所述制备]，20ml浓盐酸水溶液，10ml1，4-二噁烷和10ml水的混合物加热回流5小时。结束后，通过过滤，将反应混合物中沉淀的不溶性物质收集起来并且将由此得到的沉淀溶解在四氢呋喃中。然后向溶液中加入水。加入碳酸氢钠中和得到的水性混合物，然后用乙酸乙酯提取。用氯化钠水溶液洗涤提取物，并用无水硫酸钠干燥。通过减压蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱层析并用乙酸乙酯，再用乙醇作为洗脱剂来纯化得到的残渣。将产品用四氢呋喃和乙酸乙酯的混合物重结晶两次，得到1.3g标题化合物，熔点230-231℃。
             制备2
5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲
氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮2(a)5-甲氧基-2-硝基苯胺
在室温下，将70ml28％(w/v)甲醇钠的甲醇液加到25g5-氯-2-硝基苯胺在500ml1，4-二噁烷的溶液中，并且将得到的混合物加热回流4小时，之后，通过在减压下蒸馏除去溶剂。用水稀释得到的残渣，并且用乙酸乙酯提取得到的水性混合物。用饱和的氯化钠水溶液洗涤提取物并且用无水硫酸钠干燥，之后，通过减压蒸馏除去溶剂。通过用硅胶柱层析用1∶4-1∶2(体积比)的乙酸乙酯和己烷混合物作为洗脱剂进行梯度洗脱来纯化得到的残渣，得到16.3g标题化合物，熔点124-128℃。2(b)N-叔丁氧羰基-5-甲氧基-2-硝基苯胺
在室温下，将25g二碳酸二叔丁酯(di-t-butyl dicarbonate)，15ml吡啶和0.6g4-二甲基氨基吡啶加到16g5-甲氧基-2-硝基苯胺[如上步骤(a)所述制备]在500ml脱水四氢呋喃的溶液中，并且将得到的混合物搅拌2小时。结束后，通过在减压下蒸馏将反应混合物从溶剂中游离出来，并且用水稀释得到的残渣。用乙酸乙酯提取得到的水性混合物。用饱和氯化钠水溶液来洗涤提取物并用无水硫酸钠干燥，之后，通过在减压下蒸馏除去溶剂。通过在硅胶柱上层析，利用1∶10(体积比)的乙酸乙酯和己烷作为洗脱剂，将得到的残渣纯化，得到12.5g标题化合物，熔点112-114℃。2(c)N-叔丁氧羰基-N-甲基-5-甲氧基-2-硝基苯胺
在冰浴冷却下，将49.6g N-叔丁氧羰基-5-甲氧基-2-硝基苯胺[如上步骤(b)所述制备]在300ml脱水二甲基甲酰胺中的溶液加到12.0g氢化钠(55％w/w的矿物油分散液)在300ml脱水二甲基甲酰胺的悬浮液中，在室温下，将得到的混合物搅拌30分钟，之后，在室温下，加入17.2ml甲基碘。将反应混合物搅拌1小时，之后，在室温下放置过夜。通过在减压下蒸馏将其至原来体积的约1/5。将浓缩物与冰水混合并且用乙酸乙酯提取得到的水性混合物。用水、再用饱和氯化钠水溶液洗涤提取物，之后，用无水硫酸钠干燥。当蒸馏掉溶剂后，得到52.1g标题化合物，熔点122-124℃。2(d)N-甲基-5-甲氧基-2-硝基苯胺
在室温下，将750ml在1，4-二噁烷中的4N盐酸溶液加到52g N-叔丁氧羰基-N-甲基-5-甲氧基-2-硝基苯胺[如上步骤(c)所述制备]中，并且将得到的混合物搅拌2小时。结束后，通过在减压下蒸馏，将反应混合物从溶剂中游离出来，并且将得到的残渣与水和乙酸乙酯混合。加入碳酸氢钠将混合物中和，之后，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤提取物并且用无水硫酸钠干燥。当蒸馏掉溶剂后，得到35.3g标题化合物，熔点107-110℃。2(e)5-甲氧基-N-甲基-1，2-苯二胺
在室温下，将346g二氯亚锡加到35g N-甲基-5-甲氧基-2-硝基苯胺[如上步骤(d)所述制备]，900ml叔丁醇和100ml乙酸乙酯的混合物中，并且在60℃下，将得到的混合物搅拌2小时，之后，在60℃下，在大约1小时内分次加入11g硼氢化钠。然后在60℃下，将反应混合物搅拌3小时，之后在室温下放置2天。再倾入冰水中并且加入碳酸氢钠中和水性混合物。用乙酸乙酯提取混合物，并且用饱和氯化钠水溶液洗涤提取物，再用无水硫酸钠干燥。通过在减压下蒸馏从混合物中除去溶剂，通过硅胶柱层析，利用3∶2(体积比)的乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱剂纯化得到的残渣，得到21.9g标题化合物，其Rf值＝0.18(在硅胶上薄层层析；展开剂：1∶1(体积比)乙酸乙酯和己烷的混合物)。2(f)5-(4-甲氧羰基甲氧基苄基)-3-三苯基甲基噻唑烷-2，4-二酮
在室温下，将126g碳酸铯加到120g5-(4-羟基苄基)-3-三苯基甲基噻唑烷-2，4-二酮在2.5升丙酮的溶液中，再加入36ml溴代乙酸甲酯，并且将得到的混合物搅拌1小时。结束后，通过在减压下蒸馏，将混合物从溶剂中游离出来，并且将得到的残渣与水混合。用乙酸乙酯提取水混合物。用水，用饱和氯化钠水溶液洗涤提取物，之后，用无水硫酸镁干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂，之后，将1升乙醚加到油状残渣中。通过超声法，将混合物搅拌10分钟。过滤收集固体沉淀物，得到126.3g标题化合物，熔点158-162℃。2(g)5-(4-甲氧羰基甲氧基苄基)噻唑烷-2，4-二酮
在室温下，将1700ml乙酸，然后将400ml水加到344g5-(4-甲氧羰基甲氧基苄基)-3-三苯基甲基噻唑烷-2，4-二酮[如上步骤(f)所述制备]在400ml1，4-二噁烷的悬浮液中，并且在80℃下，将得到的混合物搅拌5小时。结束后，通过在减压下蒸馏，将反应混合物从溶剂中游离出来，并且通过硅胶柱层析，利用1∶2(体积比)的乙酸乙酯和己烷的混合物，2∶1(体积比)的乙酸乙酯和己烷的混合物，再用乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化得到的残渣，得到161.7g标题化合物，熔点为100-106℃。2(h)5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基]噻唑烷-2，4-二酮
将21.8g5-甲氧基-N-甲基-1，2-苯二胺[如上步骤(e)中所述制备]，63.4g5-(4-甲氧基羰基甲氧基苄基)-噻唑烷-2，4-二酮[如上步骤(g)中所述制备]，250ml1，4-二噁烷和750ml浓盐酸水溶液的混合物加热回流60小时。结束后，用冰将反应混合物冷却，之后，通过过滤收集固体物质。将800ml5％w/v碳酸氢钠水溶液加到该物质中，并且在室温下，将得到的混合物搅拌2小时。过滤收集不溶性物质并将其溶解在1000ml二甲基甲酰胺和200ml甲醇的混合物中。用活性炭处理，将得到的溶液脱色，然后过滤除去活性炭。通过在减压下蒸发，将滤液浓度至体积约为50ml。将得到的浓缩液加到750ml乙醚中并且将如此得到的溶液放置2天。结束后，过滤收集得到沉淀，得20.1g标题化合物，熔点为267-271℃，其Rf值＝0.68(在硅胶上进行薄层层析；展开剂为含5％v/v乙醇的二氯甲烷)。
              制备3
5-[4-(5-羟基-1，4，6，7-四甲基苯并咪唑-2-
基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮3(a)三甲基苯醌
在室温下，将25.6g氯化铁在50ml水中的悬浮液加到20g三甲基氢醌在150ml丙酮的溶液中，并且将得到的混合物搅拌1小时，之后，将其放置2天。结束后，将其浓缩至大约为原来体积的-半，并且将浓缩物与水混合。用乙酸乙酯提取得到的水混合物，并且用水，用饱和氯化钠水溶液洗涤提取物，之后，用无水硫酸钠干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂，并且通过在硅胶柱层析，用1∶6(体积比)的乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱剂来纯化得到残渣，得到16.9g标题化合物，其Rf值＝0.48(在硅胶上进行薄层层析：展开剂：1∶6(体积比)的乙酸乙酯和已烷的混合物)。3(b)2，3，6-三甲基苯醌-4-肟
在室温下，将7.04g盐酸羟胺在30ml水中的溶液加到16.9g三甲基苯醌[如上步骤(a)中所述制备]在150ml甲醇中的溶液中，并且将得到的混合物搅拌2小时，之后，将其放置2天。结束后，用1000ml水稀释反应混合物。通过过滤收集分离出的沉淀并且用乙酸乙酯和己烷的混合物重结晶，得到11.2g标题化合物，熔点188-190℃。3(c)4-羟基-2，3，5-三甲基苯胺
在冰冷却下，将152g亚硫酸氢钠加到36.15g2，3，6-三甲基苯醌-4-肟[如上步骤(b)中所述制备]和880ml1N氢氧化钠水溶液的混合物中，并且在室温下，将得到的混合物搅拌1小时，之后，将其放置过夜。将反应混合物倾入冰水中并且加入5N盐酸水溶液，将混合物水溶液的pH调至4-5，之后，用碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯提取如此得到的混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤提取物并且用无水硫酸钠干燥。通过在减压下蒸馏除掉溶剂，之后，将结晶残渣与异丙醚一起研制并过滤收集。当用异丙醚洗涤后，得到30.1g标题化合物，熔点为131-134℃。3(d)N-叔丁氧基羰基-4-羟基-2，3，5-三甲基苯胺
在室温下，将22.0ml三乙胺加到20g4-羟基-2，3，5-三甲基苯胺[如上步骤(c)所述制备]在500ml四氢呋喃的溶液中，接着加入34.6g二碳酸二叔丁酯，并将得到的混合物搅拌6小时，之后，将其放置过夜。结束后，在减压下蒸馏，将合物从溶剂中游离出来，并且将得到的残渣与水混合。用乙酸乙酯提取得到的混合物的水溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤提取物并且用无水硫酸钠干燥。通过在减压下蒸馏除掉溶剂，之后，将结晶残渣与己烷-起研制，得到31.9g标题化合物，熔点158-161℃。3(e)N-甲基-4-羟基-2，3，5-三甲基苯胺
在冰冷却下，将15g N-叔丁氧基羰基-4-羟基-2，3，5-三甲基苯胺[如上步骤(d)中所述制备]在200ml脱水四氢呋喃中的溶液加到6.8g氢化锂铝在300ml脱水四氢呋喃的悬浮液中，并且在室温下，将得到的混合物搅拌3小时，之后，将其加热回流2小时。结束后，将10ml水，再将30ml四氢呋喃加到反应混合物中，以便消除过量的氢化锂铝。在室温下，将反应混合物搅拌1.5小时，之后，用硅藻土(商标名)助滤器滤掉不溶性物质。用乙酸乙酯洗涤这些物质，合并乙酸乙酯洗涤液并且用无水硫酸钠干燥。通过在减压下蒸馏除掉溶剂，并且通过硅胶柱层，使用1∶3(体积比)的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗涤剂来纯化得到残渣，得到5.1g标题化合物，熔点120-122℃3(f)N-叔丁氧羰基-N-甲基-4-羟基-2，3，5-三甲基苯胺
在室温下，将5.0ml三乙胺和7.92g二碳酸二叔丁酯在30ml四氢呋喃中的溶液加到5.0g N-甲基-4-羟基-2，3，5-三甲基苯胺[如上步骤(e)所述制备]在70ml四氢呋喃的溶液中，将得到的混合物搅拌1小时，之后放置过夜。结束后，通过在减压下蒸馏，将反应合物从溶剂中游离出来，并将得到的残渣与水混合。用乙酸乙酯提取水混合物。用水，再用饱和氯化钠水溶液洗涤提取物，之后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸馏掉后，将残渣结晶与己烷一起研制并过滤收集起来。得到7.35g标题化合物，熔点163-166℃。3(g)N-叔丁氧羰基-N-甲基-4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基苯胺
在室温下，将5.64ml脱水三乙胺和2.9ml乙酰氯加到7.2gN-叔丁基羰基-N-甲基-4-羟基-2，3，5-三甲基苯胺[如上步骤(f)中所述制备]在100ml脱水四氢呋喃的溶液中，并且将得到的混合物搅拌1小时，之后放置过夜。用水稀释反应混合物并且用乙酸乙酯提取水混合物。用水，再用饱和氯化钠水溶液洗涤提取物，之后，用无水硫酸镁干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂，之后将残渣与冰冷己烷一起研制以便产生结晶。过滤收集结晶并用冰冷己烷洗涤，得到6.25g标题化合物，熔点103-104℃。3(h)N-甲基-4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基苯胺盐酸盐
在室温下，将通过将100ml在1，4-二噁烷中的4N盐酸溶液加到5.45gN-叔丁氧羰基-N-甲基-4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基苯胺[如上步骤(g)中所述制备]中制得的混合物搅拌3小时。结束后，通过在减压下蒸馏，将反应混合物从溶剂中游离出来，并且将得到的残渣与异丙醚一起研制。通过过滤收集如此得到的结晶，之后，用异丙醚洗涤，得到4.36g标题化合物，熔点172-176℃。3(i)N-甲基-4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基-6-硝基苯胺
将4.3g N-甲基-4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基苯胺盐酸盐[如上步骤(h)所述制备]加到冰浴冷却的浓硝酸水溶液中，并在冰冷却下将得到的混合物搅拌10分钟，然后在室温下搅拌10分钟。结束后，将反应混合物倾入水中并加入碳酸氢钠中和混合物水溶液，之后，用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤提取物并用无水硫酸钠干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂，之后，将50ml异丙醚和50ml己烷加到残渣中。通过超声法，将混合物搅拌5分钟。将不溶性沉淀与1∶1(体积比)的异丙醚和己烷的混合物一起研制。通过过滤收集得到的结晶，之后，用1∶1(体积比)的异丙醚和己烷的混合物洗涤，得到2.76g标题化合物，熔点143-146℃。3(j)4-乙酰氧基-N-甲基-3，5，6-三甲基-1，2-苯二胺
在室温下，将2.65g N-甲基-4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基-6-硝基苯胺[如上步骤(i)中所述制备]在20ml乙醇和20ml乙酸乙酯混合物中的溶液振摇3.5小时，然后在40℃，一大气压氢下和在含0.2g氧化铂存在下振摇3小时。结束后，将反应混合物过滤以便除去氧化铂并且在减压下蒸馏，将滤液从溶剂中游离出来。通过硅胶柱层析，用1∶1(体积比)的乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱剂来纯化得到的残渣，得到1.3g标题化合物，熔点113-116℃。3(k)5-[4-(5-羟基-1，4，6，7-四甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2.4-二酮
将1.0g4-乙酰氧基-N-甲基-3，5，6-三甲基-1，2-苯二胺[如上步骤(j)中所述制备]，2.7g5-(4-甲氧羰基甲氧基苄基)噻唑烷-2，4-二酮[如上制备2中步骤2(g)所述制备]，5ml1，4-二噁烷和25ml浓盐酸水溶液的混合物加热回流2天。结束后，将反应混合物加到冰水中并且加入碳酸氢钠中和得到的混合物。然后用乙酸乙酯提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤提取物并且用无水硫酸镁干燥。通过在减压下蒸馏除去溶剂，之后，通过硅胶柱层析，用乙酸乙酯作为洗脱剂来纯化残渣。收集含标题化合物的馏分并且通过在减压下蒸馏除去溶剂，得到红色残渣油状物。将150ml乙醚加到油状物中，通过超声法，将混合物搅拌5分钟。过滤收集析出的沉淀和将其溶解在300ml四氢呋喃中。通过在减压下蒸馏，将得到的溶液浓缩至体积约为10ml-20ml。将200ml乙酸乙酯加到浓缩物中，并且通过超声法将混合物搅拌20分钟。过滤收集析出的沉淀，得到0.52g标题化合物，熔点为240-244℃，其Rf值＝0.44(在硅胶上进行薄层层析；展开剂：乙酸乙酯)。
                      制剂1胶囊
将0.5g普伐他汀钠，20gtroglitazone，1.5g交联聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮崩解剂(disintegrator)和0.2g十二烷基硫酸钠混合。将混合物分装到100个空胶囊(1号)中，得到100个胶囊，每个胶囊含5mg普伐他汀钠和200mgtroglitazone。
                      制剂2片剂
将40g5％w/v羟丙基纤维素水溶液加到5g普伐他汀钠，2g化合物A，24g羟丙基纤维素(低取代度)和86.9g乳糖的混合物中，并且将得到的混合物揉捏得到组合物。将该组合物通过10目筛(Tyler标准筛)过筛并干燥，之后，通过15目筛(Tyler标准筛)过筛，得到均匀大小的颗粒。将11.9g颗粒和0.1g硬脂酸镁混合并且用制片机将该混合物制成片剂，得到直径6.5mm，重120mg的片剂，每片含5mg普伐他汀钠和2mg化合物A。

Claims (76)

1.利用选自HMG-CoA还原酶抑制剂组成组的第一种药物和选自胰岛素敏化剂组成组的第二种药物来生产用于预防和治疗动脉硬化和黄瘤病的药物的应用，所述第一种和第二种药物是以它们可以一起施用或在该过程中可以一起发挥协同作用的形式提供的。
2.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀，洛伐他汀，斯伐他汀，氟伐他汀，利伐他汀和阿托伐他汀。
3.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀。
4.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为洛伐他汀。
5.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为斯伐他汀。
6.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为氟伐他汀。
7.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为利伐他汀。
8.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为阿托伐他汀。
9.权利要求1的应用，其中胰岛素敏化剂为噻唑烷二酮类化合物，噁唑烷二酮类化合物或氧硫杂二唑类化合物。
10.权利要求9的应用，其中所述胰岛素敏化剂为troglitazone，pioglitazone，englitazone，BRL-49653，5-(4-{2-[1-(4-2′-吡啶基苯基)亚乙基氨基氧]乙氧基}苄基)噻唑烷-2，4-二酮，5-{4-(5-甲氧基-3-甲基咪唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基)-苄基}噻唑烷-2，4-二酮，5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮，5-[4-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮和5-[4-(5-羟基-1，4，6，7-四甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮。
11.权利要求1的应用，其中所述胰岛素敏化剂为troglitazone。
12.权利要求1的应用，其中所述胰岛素敏化剂为pioglitazone。
13.权利要求1的应用，其中所述胰岛素敏化剂为englitazone。
14.权利要求1的应用，其中所述胰岛素敏化剂为BRL-49653。
15.权利要求1的应用，其中所述胰岛素敏化剂为5-(4-{2-[1-(4-2′-吡啶基苯基)-亚乙基氨基氧]乙氧基}苄基)噻唑烷-2，4-二酮。
16.权利要求1的应用，其中所述胰岛素敏化剂为5-{4-(5-甲氧基-3-甲基咪唑并[5，4-b]-吡啶-2-基甲氧基)苄基}噻唑烷-2，4-二酮或其盐酸盐。
17.权利要求1的应用，其中所述胰岛素敏化剂为5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基-甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮。
18.权利要求1的应用，其中所述胰岛素敏化剂为5-[4-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮。
19.权利要求1的应用，其中所述胰岛素敏化剂为5-[4-(5-羟基-1，4，6，7-四甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮。
20.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为troglitazone。
21.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为pioglitazone。
22.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为englitazone。
23.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为BRL-49653。
24.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-(4-{2-[1-(4-2′-吡啶基苯基)-亚乙基氨基氧]乙氧基}苄基)噻唑烷-2，4-二酮。
25.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-{4-(5-甲氧基-3-甲基咪唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基}噻唑烷-2，4-二酮或其盐酸盐。
26.权利要求1的应用，其中所述HMG-Coa还原酶抑制剂为普伐他汀并且所述胰岛素敏化剂5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮。
27.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-[4-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基]噻唑烷-2，4-二酮。
28.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为普伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-[4-(5-羟基-1，4，6，7-四甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮。
29.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为洛伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为troglitazone。
30.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为洛伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为pioglitazone。
31.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为洛伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为englitazone。
32.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为洛伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为BRL-49653。
33.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为洛伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-(4-{2-[1-(4-2′-吡啶基苯基)亚乙基氨基氧]乙氧基)苄基)噻唑烷-2，4-二酮。
34.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为洛伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-{4-(5-甲氧基-3-甲基咪唑并[5，4-b]-吡啶-2-基甲氧基)苄基}噻唑烷-2，4-二酮或其盐酸盐。
35.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为洛伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基-甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮。
36.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为洛伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-[4-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮。
37.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为洛伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-[4-(5-羟基-1，4，6，7-四甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮。
38.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为斯伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为troglitazone。
39.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为斯伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为pioglitazone。
40.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为斯伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为englitazone。
41.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为斯伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为BRL-49653。
42.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为斯伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-(4-{2-[1-(4-2′-吡啶基苯基)-亚乙基氨基氧]乙氧基}苄基)噻唑烷-2，4-二酮。
43.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为斯伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-{4-(5-甲氧基-3-甲基咪唑并[5，4-b]-吡啶-2-基甲氧基)苄基}噻唑烷-2，4-二酮或其盐酸盐。
44.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为斯伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基-甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮。
45.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为斯伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-[4-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮。
46.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为斯伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-[4-(5-羟基-1，4，6，7-四甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮。
47.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为氟伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为troglitazone。
48.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为氟伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为pioglitazone。
49.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为氟伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为englitazone。
50.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为氟伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为BRL-49653。
51.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为氟伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-(4-{2-[1-(4-2′-吡啶基苯基)-亚乙基氨基氧]乙氧基}苄基)噻唑烷-2，4-二酮。
52.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为氟伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-{4-(5-甲氧基-3-甲基咪唑并[5，4-b]-吡啶-2-基甲氧基)苄基}噻唑烷-2，4-二酮或其盐酸盐。
53.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为氟伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基-甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮。
54.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为氟伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-[4-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮。
55.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为氟伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-[4-(5-羟基-1，4，6，7-四甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮。
56.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为利伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为troglitazone。
57.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为利伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为pioglitazone。
58.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为利伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为englitazone。
59.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为利伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为BRL-49653。
60.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为利伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-(4-{2-[1-(4-2′-吡啶基苯基)亚乙基氨基氧]乙氧基}苄基)噻唑烷-2，4-二酮。
61.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为利伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-{4-(5-甲氧基-3-甲基咪唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基}噻唑烷-2，4-二酮或其盐酸盐。
62.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为利伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基-甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮。
63.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为利伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-[4-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮。
64.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为利伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-[4-(5-羟基-1，4，6，7-四甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮。
65.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为阿托伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为troglitazone。
66.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为阿托伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为pioglitazone。
67.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为阿托伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为englitazone。
68.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为阿托伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为BRL-49653。
69.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为阿托伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-(4-{2-[1-(4-2′-吡啶基苯基)亚乙基氨基氧]乙氧基}苄基)噻唑烷-2，4-二酮。
70.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为阿托伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-{4-(5-甲氧基-3-甲基咪唑并[5，4-b]吡啶-2-基甲氧基)苄基}噻唑烷-2，4-二酮或其盐酸盐。
71.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为阿托伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基-甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮。
72.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为阿托伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-[4-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基]噻唑烷-2，4-二酮。
73.权利要求1的应用，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为阿托伐他汀并且所述胰岛素敏化剂为5-[4-(5-羟基-1，4，6，7-四甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮。
74.用于治疗或预防动脉硬化或黄瘤病的包装的药物制剂，它包含选自HMG-CoA还原酶抑制剂组成组的第一种药物和选自胰岛素敏化剂组成组的第二种药物，所述第一种和第二种药物混合或分别包装，其中所述第一种药物和第二种药物如权利要求1-73中任一项所定义。
75.权利要求74的包装的药物制剂，其中所述药物以所述分别包装形式提供。
76.治疗或预防动脉硬化或黄瘤病的药用组合物，它包含选自HMG-CoA还原酶抑制剂组成组的第一种药物和选自胰岛素敏化剂组成组的第二种药物，其中所述第一种和第二种药物如权利要求1-73中任一项所定义。
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