KR100424124B1 - 동맥경화및황색종의치료 - Google Patents
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Abstract
하나 이상의 인슐린 증감제 (예를 들어 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, BRL-49653, 5-(4-{2-[1-(4-2'-피리딜페닐)에틸리덴아미노옥시]에톡시}벤질)티아졸리딘-2,4-디온, 5-{4-(5-메톡시-3-메틸이미다조[5,4-b]피리딘-2-일메톡시)벤질}티아졸리딘-2,4-디온 또는 그의 히드로클로라이드, 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 5-[4-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 및 5-[4-(5-히드록시-1, 4, 6, 7-테트라메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온) 및 하나 이상의 HMG-CoA 환원 효소 저해제(예를 들어 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 리바스타틴 또는 아토르바스타틴)의 조합은 상승효과를 나타내며, 단독 성분보다 동맥 경화증 및/또는 황색종의 예방 및/또는 치료에 상당히 더 뛰어나다.
Description
본 발명은 동맥경화증 및/또는 황색종의 치료 및 예방을 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
전세계에 널리, 최근 몇 년 동안, 고지혈증을 포함한 관상 동맥 질병 및 동맥 경화증의 빈도가, 지금까지 유행하지 않은 국가에서조차 증가하고 있다. 그와 같은 관련된 인자에는, "서구의" 고기가 풍부한 다이어트를 포함한 생활 양식에서의 변화, 그것이 전통적이지 않은 나라에서조차그와 같은 다이어트의 채택, 및 평균 연령의 일반적인 증가가 있다. 결과적으로, 특히 이러한 질병과 동맥경화증이 널리 두려운 것은, 동맥경화가 예를 들어 심근 경색과 같은 동맥경화의 후유증에 의해 급사의 잠재적인 원인으로 잘알려져 있기 때문이다.
이들 질병과 관련된 주된 위험한 인자들 중의 하나는, 혈액 내 혈장 지방의 높은 수준, 특히 혈액 내 혈장 콜레스테롤의 높은 수준이다. 따라서 이들 질병을 예방하고 치료하기 위해 콜레스테롤 함량을 줄이는 약물을 사용하려는 많은 시도가 있었고, 많은 화합물이, 대부분 더 크거나 또는 더 적은 정도로 이 효과를 나타냈다. 예를 들어, 아주 성공적이고 잘 알려진 그와 같은 화합물 중의 하나는 프라바스타틴인데, 그것은 지방 조절제이고, 콜레스테롤 생합성의 속도 결정 단계에 작용을 하는 것으로 믿어지는 3-히드록시-3-메톡시글루타릴-보조 효소 A 환원 효소 (이하, " HMG-CoA 환원 효소 저해제" 로 언급됨)의 저해제이다.
토끼에서는, 관상 동맥경화 및 황색종이 프라바스타틴을 수용하여 예방될 수 있다고 보고되어 있지만, 그것의 효과는 불충분하다 [ Biochemi et Biophysica Acta, 960, 294- 302 (1988)]. 관상 동맥경화증 및 황색종을 제어하기 위한 연구는 두 개의 지방 조절제, 프라바스타틴 및 콜레스티라민 (리포 프로틴 함량을 낮게 하는 약물로 잘 알려져 있음)의 조합을 사용하여 수행되지만 이 조합의 효과는 또한 불충분하다 [Atherosclerosis, 83, 69 - 80 (1990)].
일본 특개소 출원 Hei 7-41423 호에서는, 인슐린 저항-개선 약물 (예, 트로글리타존)의 구체적인 부류는 동맥경화증, 특히 고지혈증의 치료와 예방에 효과적일 수 있음을 기재하였는데, 그러나 역시 그와 같은 화합물의 효과는 그렇게 만족스럽지 못하다.
하나 이상의 HMG-CoA 환원 효소 저해제 및 하나 이상의 인슐린 증감제의 조합의 적용은 상승 작용 효과를 나타내고, 조합의 성분 하나만을 적용했을 때보다 동맥 경화증 및/또는 황색종의 예방및 치료에서 상당히 더 좋다. 실로 본 발명의 새로운 결합을 이용하면, 이들 질병은 늦지만 확고하게 치료될 수 있다.
따라서 본 발명의 목적은 하나 이상의 HMG-CoA 환원 효소 저해제와 하나 이상의 인슐린 증감제 또는 인슐린 저항-개선 약물의 조합을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 더욱 구체적인 목적은 상승 작용 효과를 나타내는 상기의 조합을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 동맥경화증 및/또는 황색종의 예방 및/또는 치료를 위한 상기의 조합을 사용하는 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 기술됨에 따라 분명하게 될 것이다. 따라서, 첫 번째 측면에서, 본 발명은 동맥경화증 또는 황색종의 예방 또는 치료의 방법으로 구성되는데, 그 방법은 동맥 경화증 또는 황색종으로부터 고통받고 있거나 걸리기 쉬운 환자에게, HMG-Co 환원 효소 저해제로 구성되는 군으로부터 선택된 첫 번째 약물 및 인슐린 증감제로 구성되는 군으로부터 선택된 두 번째 약물을 투여하는 것을 포함하는데, 상기 첫 번째 약물과 두 번째 약물이 함께 투여될 수 있거나, 함께 상승작용 효과를 나타내도록 하는 기간내에 투여될 수 있는 형태로 투여된다.
본 발명은 또한, HMG-CoA 환원 효소 저해제로 구성되는 군으로부터 선택된 첫 번째 약물 그리고 인슐린 증감제로 구성되는 군으로부터 선택된 두 번째 약물을 함유하며, 상기 첫 번째 및 두 번째 약물은 혼합하거나 또는 각각 포장되는, 동맥 경화증 또는 황색종의 치료 또는 예방용의, 포장된 제약학적 제형을 제공한다.
본 발명은 또한 HMG-CoA 환원 효소 저해제로 구성되는 군으로부터 선택된 첫 번째 약물 그리고 인슐린 증감제로 구성되는 군으로부터 선택된 두 번째 약물을 함유하는, 동맥경화증 또는 황색종의 치료 또는 예방용 제약학적 조성물을 제공한다.
현재, 실험적인 증거는, 상승작용 효과가 두 부류의 화합물 (HMG-CoA 환원효소 저해제 및 인슐린 증감제)의 행동 양식의 상호작용에서 생기므로 화합물의 화학구조는 그들의 활성보다 덜 중요하다는 것을 우리에게 제시하는 것 같다. 따라서, HMG-CoA 환원 효소 억제 활성을 갖는 임의의 화합물은 첫 번째 약물로서 사용될 수 있고, 반면에 인슐린 증감 활성을 갖는 임의의 화합물은 두 번째 약물로서 사용될 수 있다.
HMG-CoA 환원 효소 저해제는 통상 과지방혈증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있고, 미생물의 신진대사에서 기원한 자연히 발생한 물질(거기서부터 유도된 부분 합성 물질 그리고 전체 합성 물질)을 포함한다. 이들 화합물 중에서, 바람직한 화합물의 예는 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 리바스타틴 및 아토르바스타틴을 포함한다. 프라바스타틴은 일본 특허 공개 제 쇼 61-13699 그리고 미국 특허 제 4 346 227 및 4 448 979 호에 나타나 있고, 그것의 식 (나트륨염으로서) 은 나트륨 1, 2, 6, 7, 8, 8a-헥사히드로-6, 8-테트라히드록시-2-메틸-1-나프탈렌헵타노에이트이다. 라바스타틴은 일본국 특개소 제 1983-16875호 그리고 유럽 특허 제 22 478 호에 개시되어 있고, 그의 식은 6-{2-[1,2,6,7,8,8a-헥사히드로-8-(2-메틸부티릴옥시)2,6-디메틸-1-나프틸]에틸}테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 이다. 심바스타틴은 일본국 특개평 제 1989-1476 그리고 유럽 특허 제 33 538 호에 개시되어 있고, 그의 식은 6-{2-[1, 2, 6, 7, 8, 8a-헥사히드로-8-(2, 2 - 디메틸부틸옥시)-2, 6-디메틸-1-나프틸]에틸}테트라히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온이다. 플루바스타틴은 일본국 특개평 제 1990-46031 및 미합중국 특허 제 4 739 073호에 나타나 있고, 그의 식(나트륨염으로서)은 나트륨 7-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일)-3, 5-디히드록시-6-헵타노에이트이다. 리바스타틴은 일본국 특개평 1989-216974 그리고 미합중국 특허 제 5 006 530, 5 169 857 및 5 401 746호에 나타나 있고, 그의 식 (나트륨염으로서) 은 7-(4-플루오로페닐)-2, 6-디이소프로필-5-메톡시메틸피리딘-3-일)-3, 5-디히드록시-6-헵타노에이트이다. 아토바스타틴은 일본국 특개평 제 1991-3-58967 그리고 미합중국 특허 제 5 273 995호에 나타나 있고, 그의 식은 2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-(페닐카르바모일)-1H-피롤-1-(2, 4-디히드록시헥사노)산이다.
본 발명의 다른 활성 성분인 인슐린 증감제는 또한 인슐린 저항-개선 약물로서 언급될 수 있고, 원래 당뇨병의 예방 및/또는 치료를 위해 사용되었다: 그 용어는 다양한 화합물, 전형적인 티아졸리딘디온 화합물, 그리고 옥사티아디아졸 화합물을 포함한다.
이 화합물은 예를 들어 일본국 특개평 1992-69383 및 1995-330728, WO89/08651, WO/91/07107, WO92/02520, WO94/01433 및 미합중국 특허 제 4 287 200, 4 340 605, 4 438 141, 4 444 779, 4 461 902, 4 572 912, 4 687 777, 4 703 052, 4 725 610, 4 873 255, 4 897 393, 4 897 405, 4 918 091, 4 948 900, 5 002 953, 5 061 717, 5 120 754, 5 132 317, 5 194 443, 5 223 522, 5 232 925, 5 260 445 및 유럽 특허 제 676 398 등에 개시되어 있다. 이들 중에서, 바람직한 화합물의 예는 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, BRL-49653, 5-(4-{2-[1-(4-2'-피리딜페닐)에틸이덴아미노옥시]에톡시}벤질)-티아졸리딘-2,4-디온 (이하, "화합물 A"), 5-{4-(5-메톡시-3-메틸이미다조[5, 4-b]피리딘-2-일-메톡시)벤질}티아졸리딘-2,4-디온 (바람직하게는 그의 히드로클로라이드로서), 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 5-[4-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일에톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 및 5-[4-(5-히드록시-1, 4, 6, 7-테트라메틸-벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2, 4-디온을 포함한다. 트로글리타존은 일본국 특개평 제 1990-31079 및 미합중국 특허 제 4 572 912에 개시되어 있고, 그의 식은 5-{4-[(6-히드록시-2, 5, 7,8-테트라메틸-크로만-2-일)메톡시]벤질}-2,4-티아졸리딘디온이다. 피오글리타존은 일본국 특개소 1987-42903 및 특개평 1993-66956 그리고 미합중국 특허 제 4 287 200, 4 340 605, 4 438 141, 4 444 779 및 4 725 610호에 나타나 있고, 그의 식은 5-{4-[2(5-에틸피리딘-2-일)에톡시]벤질-2,4-티아졸리딘디온이다. 엔글리타존은, 일본 특허 공개 Hei 5-86953 및 미국 특허 4 703 052호에 개시되었는데, 그의 식은, 5-[3,4-디히드로-2-(페닐메틸)-2H-벤조-피란-6-일메틸]2,4-티아졸리딘디온이다. BRL-49653 은 일본국 특개평 1989-131169 그리고 미합중국 특허 제 5 002 953, 5 194 443, 5 232 925 및 5 260 445 호이고 그의 식은 5-{4-[2-메틸-2-(피리딘-2-일아미노)에톡시]벤질}-2, 4-티아졸리딘디온이다. 화합물 A는 유럽 특허 제 708 098호에 기재되어 있다. 5-{4-(5-메톡시-3-메틸이미다조[5, 4-b]피리딘-2-일메톡시)벤질}-티아졸리딘-2, 4-디온 (그리고 그의 히드로클로라이드)은 일본국 특개평 제 1995-330728 호 그리고 유럽 특허 제 676 398호에 나타나 있다. 상기 화합물은 상기에서 언급된 선행기술에 기재되어 있다. 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2, 4-디온, 5-[4-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2, 4-디온 및 5-[4-(5-히드록시-1, 4, 6, 7-테트라메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2, 4-디온은 유럽 특허 출원 제 96303940.9 에 기재되어 있으며, 하기와 같이 제조될 수 있다.
본 발명에서 사용된 활성 성분은 첫째로 하나 이상의 HMG-CoA 환원 효소 저해제 그리고 둘째로 하나 이상의 인슐린 증감제 또는 인슐린 저항-개선 약물을 포함한다. 본 발명에 따른 HMG-CoA 환원 효소 저해제와 인슐린 증감제와의 조합은 하기에 기재된 바와 같이 단독으로 각각의 성분을 적용하는 것에 비해 상승 작용 효과를 나타낸다. 흥미롭게도, 두 부류의 화합물이 항상 생체 내에서 동시에 존재하지 않을지라도 그와 같은 상승작용 효과는 나타나는 것으로 보인다. 즉, 상승 작용 효과는 생체 내의 두 부류의 화합물 중의 하나의 농도가 어떤 뚜렷한 효과를 나타내기 위해 홀로 필요한 것보다 더 낮을 때조차, 관찰될 수 있다. 그것이 단순한 추측이라 하더라도, 두 부류의 중의 하나의 화합물이 생체 내에 흡수되고 수용체에 전달될 때 그것이 생체 내에서 "스위치"를 작동시킨다. 얼마 후, 생체내의 화합물의 함량은 효과가 더 관찰되지 않는 값으로 감소할 수 있지만, 그 "스위치 " 는 여전히 작용할 수 있고, 따라서 그와 같은 화합물이 본래부터 가지고 있는 동맥경화증 및/또는 황색종의 예방 및/또는 치료 효과를 유지한다. 다른 부류의 화합물이 이 상태에 있는 환자에 투여될 때, 동맥경화증 및/또는 황색종의 예방 및/또는 치료 효과는 다른 화합물의 이전의 투여로부터 얻은 효과와 조합될 수 있고, 두 화합물의 효과는 좋은 상승 작용 방식으로 함께 작용한다. 물론, 임상 실험으로 두 개의 화합물을 동시에 투여하기에 편리하다는 것은 분명하다. 그러므로 HMG-CoA 환원효소 저해제 및 인슐린 증감제는 조합된 제조물 형태로 함께 투여될 수 있다. 대안적으로, 그들 사이에 양립할 수 없는 어떤 이유나 어떤 다른 이유, 예를 들어 혼합공정의 문제로 인해 두 개의 약물을 혼합하기 어렵다면, 두 개의 약물은 분리해서 단일 복용량으로 투여될 수 있다. 상기에서 기재한 바와 같이, 두 부류의 화합물이 함께 상승 작용효과를 나타내기 때문에 그것은 거의 동시 또는 알맞은 간격을 두고 투여될 수 있다.
본 발명의 상승 작용 효과를 이루기 위해 두 부류의 화합물을 투여하는 데 허용할 수 있는 최대 간격은 임상 실험이나 동물을 사용하는 실험으로 정해질 수 있다.
본 발명의 HMG-CoA 환원 효소 저해제 및 인슐린 증감제는, 통상 경구 투여될 수 있다. 따라서 두 부류의 화합물은 두 개의 단위 복용형태로서 따로따로 제조될 수 있거나 단일 단위 복용 형태를 제공하기 위해 물리적으로 혼합될 수 있다. 그와 같은 제형의 예는, 예를 들면 분말, 과립, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 이들 제약학적 제형은 제약학적 분야에서 잘 알려진 전통적인 방법으로 생산될 수 있다.
본 발명에서, HMG-CoA 환원 효소저해제 및 인슐린 증감제의 개인적인 복용 그리고 HMG-CoA 환원 효소 저해제 및 인슐린 증감제 양사이의 비는 널리 변화하고, 각 화합물의 활성과 다른 인자, 예컨대 환자의 상태, 연령 및 체중에 의존한다. 예를 들어 인슐린 증감제의 경우에 BRL-49653의 효능은, 당뇨병 동물 모델에서 생체 내에서의 트로글리타존의 그것보다 약 100배 높고, 이들 두 개의 화합물의 복용량은 이론적으로는 약 100배 그리고 실제적으로 약 10배까지 차이가 난다. 동맥경화증 및 황색종의 치료에 사용되는 HMG-CoA 환원 효소 저해제 및 인슐린 증감제 각각의 복용량은, 두 개의 화합물이 항과지질혈증 및 항당뇨 약물로서 원래의 용도를 위해 각각 이용될 때 사용되는 것보다, 통상 더 낮을 것으로 기대된다. 더욱이, 그들의 복용량은 두 부류의 화합물의 조합으로 인한 상승 작용 효과로 어느 정도까지는 더 낮다. 예를 들어, 프라바스타틴 및 트로글리타존이 본 발명에 따라 사용되는 경우에, 그들의 1일 복용량은 화합물이 항과지질혈증 및 항당뇨 약물로서의 원래의 용도를 위해 사용되는 경우인 각각 5 mg 내지 80 mg 그리고 10 mg 내지 1000 mg의 복용량과 비교해서, 각각 1 mg 내지 40 mg 그리고 1 mg 내지 500 mg의 범위가 바람직하다.
더 일반적으로, 상기에서 언급한 것처럼, 본 발명에 따른 HMG-CoA 환원 효소 저해제 및 인슐린 증감제의 복용량이 널리 변화하고, 1일 복용량이 통상 각각 0.01 mg 내지 40 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 40 mg, 그리고 0.05 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 500 mg 범위이다.
두 부류의 화합물 사이의 비는 또한 널리 변화하지만 HMG-CoA 환원 효소 저해제 대 인슐린 증감제의 비는 1 : 200 내지 200 : 1의 중량비, 바람직하게는 1 : 100 내지 10 : 1 중량비 그리고 더욱 바람직하게는 1 ; 50 내지 5 : 1 중량비의 범위가 되어야 한다.
본 발명에 따른 HMG-CoA 환원 효소 저해제 및 인슐린 증감제는, 상기 서술한 것처럼 1일 복용량을 동시에 또는 거의 동시에 투여하는 것이 바람직하고, 단일한 복용 또는 분리된 복용으로서 투여될 수 있다.
공지 기술에서 처럼 본 발명의 화합물과 조성물은, 치료되는 질병 또는 장애 그리고 환자의 연령, 상태 및 체중에 의존하여, 다양한 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어 화합물 또는 조성물이 구두로 투여되는 경우에, 그것들은 정제, 캡슐, 과립, 분말 또는 시럽으로서 제형될 수 있고, 비경구 투여를 위해 그들은 주사 (정맥 내 주사, 근육주사 또는 피하주사), 적제 주입 제제 또는 좌약으로서 제형될 수 있다. 점막안염막 루트로 적용하기 위해, 그들은 안약 또는 안연고로서 제형될 수 있다. 제형은 상용 수단으로 제조될 수 있으며, 원한다면 활성 성분은 어떤 상용 부가물, 예컨대 부형제, 조합제, 붕해제, 윤활제, 교정약, 가용화제, 서스펜션 보조물, 에멀션화제 또는 코팅제와 혼합될 수 있다.
사용될 수 있는 부형제의 예는 하기를 포함한다:
유기 부형제는 하기를 포함한다: 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 소르비톨과 같은 당 유도체; 옥수수 전분, 감자전분, α -전분, 덱스트린 및 카르복시메틸 전분과 같은 전분 유도체; 결정 셀룰로오스, 저급 치환 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 및 내부 가교 소듐 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체; 아리비아 고무; 덱스트란; 풀루란; 그리고 무기 부형제는 하기를 포함한다: 경무수규산, 합성 알루미늄 규산염 및 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트와 같은 규산염 유도체; 인산 칼슘과 같은 인산염류: 탄산칼슘과 같은 탄산염; 그리고 황산칼슘과 같은 황산염.
사용될 수 있는 윤활제의 예는 하기를 포함한다:
스테아르산; 스테아르산 칼슘 및 스테아르산 마그네슘과 같은 스테아르산 금속; 활석; 콜로이드 실리카; 밀랍 및 경랍과 같은 왁스; 붕산; 아디프산; 황산 나트륨과 같은 황산염류; 글리콜; 푸마르산; 벤조산나트륨; DL-류우신; 지방산 나트륨염; 소듐 라우릴 황산염 및 마그네슘 라우릴 황산염과 같은 황산 라우릴; 무수 규산 및 규산 수화물과 규산염류; 그리고 상기의 전분 유도체. 사용될 수 있는 조합제의 예는 하기를 포함한다:
폴리비닐피롤리돈; 매크로골; 그리고 부형제로 상기에서 언급된 것과 동일한 화합물.
사용될 수 있는 붕해제의 예는 하기를 포함한다:
부형제로 상기에서 언급된 것과 동일한 화합물; 그리고 화합적으로 변형된 전분 및 셀룰로오스, 예컨대 소듐 크로스카르멜로오스, 소듐 카르복시메틸전분 및 가교 폴리비닐피롤리돈.
사용될 수 있는 안정화제의 예는 하기를 포함한다:
메틸파라벤 및 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조에이트; 클로로부탄올, 벤질 알코올 및 페닐에틸 알코올과 같은 알코올류; 벤즈알코늄 클로라이드; 페놀 및 크레졸과 같은 페놀류; 티메르로살; 탈수소 아세트산; 그리고 소르브산. 사용될 수 있는 교정약의 예는 감미제, 산미제 및 향신료를 포함한다.
또한 본 발명의 상승작용 효과의 조합에 의해 성취된 향상된 활성도를 설명하는 하기의 실시예로 본 발명을 설명한다. 또한, 이후의 제형은 제조될 수 있는 제약학적 제형을 설명하고, 그 제제는 본 발명에서 사용된 특정 인슐린 증감제 제제를 설명한다.
[실시예 1]
WHHL 토끼[연령 2-3 달, 와따나베 유전 과지질형증 토끼는 Biophysica Acta, 960, 294-302(1988)에 서술되어 있음]는 임의로, 대조군(7마리, 그룹A), 프라바스타틴을 단독으로 받는군(5마리, 그룹B), 트로글리타존을 단독으로 받는 군(7마리, 그룹 C), 활성 물질 두 종 모두의 조합물을 받는 군(6마리, 그룹 D)으로 나누었다. 프라바스타틴은 매일 한 번 50 mg/kg/day 의 복용량으로 위관영양 법에 의해 구강 투여하고, 트로글리타존은 32주 동안 100 mg/kg 의 물질을 함유하는 먹이로 제공된다. 투여량은 토끼 한마리 당 매일 120 g으로 제한된다. 혈액은 연구를 개시하기 전 즉시 그리고 연구를 개시한후 4, 8, 12, 16, 20, 14, 28 및 32 주에 동물로부터 회수되고 전체 콜레스테롤 함량(mg/dl) 은 각 혈액 샘플로 결정된다. 함량은 연구를 개시하기 전 즉시 측정된 함량의 백분율(%)로 보고된다. 결과는 표 1 에 나타나 있다. 동물을 희생시키고 32 주에 해부해서 대동맥의 전체, 가슴 또는 배의 부분의 협착증 범위 (%) ; (b) 관상 동맥의 협착증 (%) 그리고 (c) 디지털 조인트의 황색종의 발병률 (%)를 시험한다.
결과는 표 2, 표 3 및 표 4 에 나타나 있다. 실제로 측정된 값은 그들의 표에 평균값 ± 표준 오차로 나타낸다.
[표 1]
* 실제로 측정된 부피 (mg/dl)
[표 2]
협착증 범위(%)
[표 3]
관상 협착증 (%)
MLC : 주된 좌측 관상 동맥
MRC : 주된 우측 관상 동맥
LAD : 좌측 전방 하강 동맥
LCX : 좌측 만곡 동맥
RCA : 우측 관상 동맥
LSP : 좌측 격벽 동맥
[표 4]
황색종의 발병률 (%)
괄호 안의 값은 부상한 다리의 수/시험받은 다리의 수를 나타낸다.
상기의 예에서 나타난 것처럼, D군(두 개의 약물의 조합을 받음) 와 B군 (단독으로 프라바스타틴을 받음) 사이의 투여 후 32 주에 혈장 콜레스테롤 함량의 변화에서 어떤 유의차도 관찰되지 않는다. 대조적으로, 상기에서 나타낸 것처럼, B군 및 C군(단일 약물 처리)을 D군(조합 처리)과 비교해서 병변 범위% 비(병변 범위/전체 동맥 범위 %)로 분명한 상승 작용 효과가 관찰된다. 좌측 전방 하강 동맥, 좌측 만곡 동맥 및 우측 관상 동맥에 대해서는, 관상 협착증 예방에서 상승작용 효과가 관찰된다. 디지털 조인트 상의 황색종의 성장은 그룹 D에서 완전히 예방되고, 따라서 분명한 상승작용을 설명한다.
따라서, HMG-CoA 환원 효소 저해제와 인슐린 증감제의 조합물을 투여한 그룹과 단독으로 활성약물을 투여한 그룹을 비교하면, 혈장 콜레스테롤의 함량이 유의차를 나타내더라도, 활성 약물 둘의 조합은 상승 작용으로, 특히 가슴의 대동맥의, 동맥경화증의 진행을 예방한다. 이러한 결과는 공지기술의 진술에서 상상할 수 있다.
[실시예 2]
동맥 병변을 거의 나타내지 않은 수컷 WHHL 토끼 (연령 2-3 개월) 는 임의로, 대조군(7 마리, A군), 단독으로 프라바스타틴의 구강 투여시키는 그룹 (6 마리, 50 mg/hg, B군), 단독으로 피오글리타존의 구강 투여시키는 그룹 (7 마리, 20 mg/kg, C군) , 5-(4-{2-[1-(4-2'-피리딜페닐)에틸리덴아미노옥시]에톡시}벤질)티아졸리딘-2,4-디온을 구강 투여시키는 그룹 (이하, 화합물 A, EP 708 098 에 서술되어 있음, 7 마리, 10 mg/kg, D군), 프라바스타틴 및 피오글리타존의 조합을 구강투여시키는 그룹 (6 마리, 50+20 mg/kg, E군), 그리고 프라바스타틴 및 화합물 A 의 조합을 구강 투여시키는 그룹 (7 마리, 50 +10 mg/kg, F군)에 배당 하였다.
각 시험 화합물을 수성 현탁액 (첨가된 0.5 % 카르복시메틸셀룰로오스) 형태로 토끼에 8 개월 동안에 투여한다. 대조군에서 0.5 % 카르복시메틸셀룰로오스용액만을 투여한다. 투약개시 후 1 개월과 그 이후에 B, E 및 F 군에서의 혈청 콜레스테롤이 대조군보다 낮은 함량으로 유지되고, 혈청 콜레스테롤 함량의 22 내지 34 % 의 감소를 그들 군에서 관찰할 수 있다. 그러나 혈청 콜레스테를 함량의 어떤 감소도 C 및 D군에서 관찰되지 않는다.
동맥궁 및 전체 대동맥에서 병변에 의해 커버된 백분율 영역은 표 5 에 나타나 있다.
[표 5]
병변 범위(%)
실제로 측정된 값은, 평균값 플러스 또는 마이너스 표준 오차에 의해 나타낸다. 괄호 안의 숫자는 대조군에 대한 백분율 협착증 범위를 나타낸다.
*p〈 0.05,**p〈 0.01 ; Mann Whitney's U-테스트의 대조군에 대한 유의차. 유의차 (p〈 0.05) 는, 동맥궁에서의 B군과 F군 , C군과 E군 그리고 D군과 F군, 그리고 전 동맥 상의 C군과 E군 사이에서 관찰된다.
대동맥의 맥관 내막 평균 두께를 측정하였고 결과는 표 6 에 나타나 있다.
[표 6]
대동맥의 맥관 내막 평균 두께
실제로 측정된 값은 평균값 플러스 또는 마이너스 표준 오차로 나타낸다. 괄호안의 숫자는 대조군에 대한 백분율 맥관 내막 두께를 나타낸다. Mann Whitney's U-테스트 하의 유의차는, 전체 대동맥 상(p〈0.05)의 C군과 E군 그리고 동맥궁에서의 D군과 F군 사이에서 관찰된다.
맥관 내막의 평균 두께는, 중막의 길이로 분리된, 궁상으로부터의 하나의 단면 및 가슴 및 배의 부분으로부터의 두 개의 단면을 취한 대동맥 맥관 내막의 단면 범위에 의해 계산된다.
맥관 내막 두께의 약간의 감소는 그룹 B에서 관찰되지만, 비대함의 감소가 C군 및 D군에서 관찰되지 않는다. E군 및 F군에서의 맥관 내막 두께의 감소는 C군 및 D군과 대조적으로 관찰된다.
대동맥 콜레스테롤 함량을 측정한다. 궁동맥과 가슴 및 배 대동맥에서의 중막 및 맥관 내막을 핀셋으로 벗겨내어 잘라서 조각낸다. 그 조각을 부피비 2 :1의 클로로포름 및 메탄올의 혼합물로 추출한다.
클로로 포름상을 분리하고 증발시켜 건조시키고 잔류물을 이소프로판올에서 용해시킨다. 전체 콜레스테롤과 유리 콜레스테롤을 전통적인 효소 방법으로 측정했다.
결과는 표 7a 및 7b 에 나타나 있다.
[표 7a]
동맥궁의 콜레스테롤 함량
[표 7b]
가슴 및 배 동맥의 콜레스테롤 함량
데이터는 평균 플러스 또는 마이너스 표준 오차 (mg/g 조직) 에 의해 표현된다. 괄호 안의 값은 대조군에 대한 백분율을 나타낸다. 대조군에 대한 유의차는, 쌍을 이루지 않은 t-테스트에 의해 관찰된다.
표 7 에서 명시된 바와 같이, 흉곽 및 복부 대동맥의 총 콜레스테롤 함량이 B, C, 및 D 군에서보다 E 및 F 군의 경우가 더 낮다. 유리 및 에스테르화 콜레스테롤 함량 간의 명확한 경향성은 없다. 결과는 병변 영역의 비율의 경우와 유사하다.
4 족 동물의 황색종의 발병율 및 정도를 측정했다. 결과가 표 8 에 나와 있다.
[표 8]
괄호 안의 수치는 상한 다리/조사한 다리 의 수를 나타낸다.
황색종의 중도는 하기 기준에 따라 평가한다.
(-) 병변이 없음
(+) 약간의 병변
(++) 중간 정도의 병변
(+++) 심한 병변
*p<0.05,**:p<0.01. 대조군과 매우 상이함.
*1)p<0.01 B & F 군이 매우 상이함.
*2)p<0.05. D & F 군이 매우 상이함.
*3)p<0.05. B & E 군이 매우 상이함.
*4)p<0.01. B & F 군이 매우 상이함.
*5)p<0.01. C & E 군이 매우 상이함.
*6)p<0.01. D & F 군이 매우 상이함.
*7)p<0.05. B & E 군이 매우 상이함.
*8)p<0.01. B & F 군이 매우 상이함.
*9)p<0.01. D & F 군이 매우 상이함.
*10)p<0.01. D & F 군이 매우 상이함.
*11)p<0.01. B & F 군이 매우 상이함.
*12)p<0.01. C & E 군이 매우 상이함.
*13)p<0.01. D & F 군이 매우 상이함.
표 8 에서 명시된 바와 같이, 모든 앞다리 및 뒷다리에서 100 % 의 발병율로 황색종이 발병했다. B, C 및 D 군은 황색종 발병의 빈도가 약간 낮게 나타났다. E 및 F 군과 같은 복합물 투여 군에서는 상당히 낮은 황색종 발병 빈도를 나타냈다.이 경향은 중황색종의 빈도와 유사하고, 여기서 E 및 F 군은, A 내지 D 군과는 반대로, 황색종의 빈도가 매우 낮거나 전혀 발병되지 않았다.
결과로서, 프라바스타틴, HMG-CoA 환원제 저해제 및 일종의 티아졸리딘디온 인슐린 증감제의 조합물 둘은, 고지혈증의 치료 및 황색종의 발병 억제에서 상승효과를 나타낸다.
[실시예 3]
HMG-CoA 환원효소 저해제 및 인슐린 증감제 티아졸리딘디온의 상승효과는 콜레스테롤 식이 토끼 모델에서 발병한 고지혈증 병변의 희귀로서 관찰된다.
뉴질랜드산 수컷의 흰 토끼 (생후 5 개월)에 2 달 동안 2 % 의 콜레스테롤 식이를 실시한 후, 종료 시에 토끼의 혈청 콜레스테롤이 1,100 내지 4,100 mg/dl 까지 증가한다.
토끼를 무작위로 군으로 분류하고 (군 당 3 내지 9 마리), 노르모리피다엠 식이로 사육하면서, 실험용 샘플을 2 달간 구강 투여한다. 실험용 샘플의 투여량은 : 프라바스타틴 단독의 경우는 3 mg/kg 또는 5 mg/kg 이고 ; 플루바스타틴 단독의 경우는 0.8 mg/kg 또는 1.5 mg/kg 이며 ; 트로글리타존 단독의 경우는 10 mg/kg 이고 ; A 화합물 단독의 경우는 2.5 mg/kg 이다. 조합물 군의 경우는 투여량이 : 프라바스타틴 3 mg/kg + 트로글리타존 10 mg/kg ; 프라바스타틴 5 mg/kg + A 화합물 2.5 mg/kg ; 플루바스타틴 0.8 mg/kg + 트리글리타존 10 mg/kg ; 및 플루바스타틴 1.5 mg/kg + A 화합물 2.5 mg/kg 이다.
하기 표에 결과를 흉곽 대동맥에서의 병변 영역을 백분율로 나타냈다.
[표 9]
실질적으로 측정된 값을 평균값 ± 표준오차로 나타낸다. 괄호 안의 수치는 대조군에 대한 병변의 감소율 (%) 을 나타낸다.
표 9 에서 명시된 바와 같이, 각각의 HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 단독의 티아졸리딘디온 인슐린 증감제는 병변의 감소를 보이지 않거나 미소하게 감소되나, 반면에 두 성분이 조합된 모든 조합군은 상승작용 효과적인 병변의 감소를 보인다.
[실시예 4]
HMG-CoA 환원효소 저해제 및 인슐린 증감제 티아졸리딘디온의 상승효과가 또다른 희귀 모델, 즉 햄스터에 수행한 고지혈증의 회귀를 통해 관찰된다. 수컷의 F1b 햄스터 (무게 : 약 130 g)에게, 13 주 동안 0.05 % 의 콜레스테롤을 함유하는 먹이를 준다. 그것을 무작위로 군 (군당 2 내지 7 마리) 으로 분류하고, 이어서 햄스터를 노르모리피다민으로 사육하면서 실험용 샘플을 4 주간 투여한다. 프라바스타틴 및 플루바스타틴은 각각 3 mg/kg 및 1.5 mg/kg 의 투여량으로 식수와 혼합하는 반면에, 트로글리타존은 30 mg/kg 또는 100 mg/kg 의 투여량으로 먹이와 혼합한다.
조합물 군의 경우에는 투여량이, 프라바스타틴 + 트로글리타존 군의 경우는 3 mg/kg + 30 mg/kg 또는 3 mg/kg + 100 mg/kg 이고 플루바스타틴 + 트로글리타존 군의 경우는 1.5 mg/kg + 30 mg/kg 이다.
참고문헌[Atherosclerosis, 114, 19-28 (1995)] 에 기재된 바와 같이 동맥의 병변은 Oil Red 0 (ORO)로 착색된 영역의 정도로 평가한다. 즉, 동맥궁을 ORO로 착색시켜 관찰용 표본을 제조한다. 전 영역에 대한, ORO 의 착색에 양성인 백분율 영역을 측정하여 동맥 병변을 나타낸다.
처리한 후, 군들 사이의 총 혈청 콜레스테롤 및 트리글리세리드 함량이 상당히 상이하지는 않다.
결과가 표 10 에 나와 있다.
[표 10]
p<0.05 : 대조군과 프라바스타틴 + 트로글리타존 3 mg/kg + 100 mg/kg을 주입한 군 사이 및 프라바스타틴만을 주입한 군과 프라바스타틴 + 트로글리타존 3 mg/kg + 100 mg/kg 을 받은 군 사이에는 상당한 차이가 있다.
표 10 에서 명시된 바와 같이, 트로글리타존을 100 mg/kg 로 투여한 경우에는 회귀가 관찰되나 프라바스타틴, 플루바스타틴 또는 트로글리타존 (30 mg/kg) 을 투여한 군에서는 동맥 병변의 회귀가 관찰되지 않는다.
프라바스타틴 및 트로글리타존을 조합한 경우에는, 트로글리타존 기재의 투여량에 의존적인 성향을 보이는 회귀가 관찰된다. 플루바스타틴 및 트로글리타존을조합한 경우에는, 동맥 병변의 유사한 상승효과적 회귀가 관찰된다. 요약하면, 결과로서 HMG CoA 환원효소 저해제 및 티아졸리딜디온 인슐린 증감제의 조합물은 고지혈증 및 황색종에 예방적 및 치료적인 효과를 나타내는 부류이다.
제조예 1
5-[4-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]-티아졸리딘-2, 4-디온
1(a) 4-니트로페녹시아세트산메틸
4-니트로페놀 56 g, 브로모아세트산메틸 90 g, 탄산칼륨 100 g 및 디메틸포름아미드 500 ml 의 혼합물을 2일동안 실온에서 교반한다. 이의 종결시에 감압 하에서 증류하여 용매를 제거한다. 수득한 잔류물을 물과 혼합하고 수성 혼합물을 아세트산에틸로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 무수황산나트륨 상에서 건조한 후 감압 하에서 증류하여 용매를 제거한다. 수득한 잔류물을 헥산으로 적정하여 융점이 98 - 99 ℃ 인 표제화합물 63.3 g 을 수득한다.
1 (b) 4-아미노페녹시아세트산메틸
메탄올 500 ml 에 4-니트로페녹시아세트산메틸 (상기 (a) 단계와 같이 제조) 30.8 g 이 함유된 용액을 6 시간 동안 5.0 g의 10 % w/w 팔라듐/석탄의 존재 하 및 수소 대기 하에서 교반한다. 이의 종결시에 반응 혼합물을 여과하고 이의 여과물을 감압 하에서 증발시켜 농축하여 Rf 치가 0.79 (실리카겔상의 박층 크로마토그래피 (CLS) 에서 ; 전개 용매 : 아세트산에틸) 인 표제 화합물 25.8 g 을 수득한다.
1 (c) 4-(2-브로모-2-부톡시카르보닐에틸-1-일) -페녹시아세트산메틸
체적비 2 : 5 의 메탄올과 아세톤의 혼합물 263 ml 에 4-아미노페녹시아세트산메틸 (상기 (b) 단계에서와 같이 제조) 25.8 g 이 함유된 용액에 98 g 의 47 % w/w 히드로브롬산 및 질산나트륨 12.8 g 을 함유하는 수용액 33ml 을 빙냉중에 차례로 첨가하고, 30 분간 빙냉하면서 수득한 혼합물을 교반한다. 이어서, 아크릴산부틸 18.2 g 을 첨가하고, 빙냉하면서 반응 혼합물을 30 분간 더 교반한다. 이어서, 브롬화구리 (I) 3.2 g 을 혼합물에 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 이의 종결시에 감압하에서 반응 혼합물로부터 용매를 증류하여 제거하고 이의 잔류물을 염화나트륨의 수용액과 혼합한다. 이어서, 이를 아세트산에틸로 추출한다. 추출물을 염화나트륨의 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조한다. 증류하여 용매를 제거하면서 Rf 치가 0.46 (실리카겔상의 박층 크로마토그래피 (CLS) 에서 ; 전개 용매 : 체적비가 5 : 1 인 헥산과 아세트산에틸의 혼합물) 인 표제 화합물 51.7 g 을 수득한다.
1 (d) 5- [4- (에톡시카르보닐메톡시) 벤질] 티아졸리딘-2, 4,-디온
2 시간 30 분 동안 환류 하에서, 4-(2-브로모-부톡시-카르보닐에틸-1-일) 페녹시아세트산메틸 (상기 (c) 단계와 같이 제조) 100 g, 티오우레아 22 g 및 에탄올 200 ml 의 혼합물을 가열한 후에 2 N 수성 염산을 반응 혼합물에 첨가한다. 이어서, 5 시간 동안 환류 하에서 혼합물을 가열한다. 이의 종결 시에 감압 하에서 증류하여 반응 혼합물로부터 용매를 제거한다. 수득한 잔류물을 물로 희석하고 수성 혼합물을 아세트산에틸로 추출한다. 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 이 후에 감압 하에서 증류하여 용매를 제거한다.
용리액으로서 체적비가 2 : 5 인 아세트산에틸 및 헥산의 혼합물을 사용하는, 실리카겔을 통한 컬럼크로마토그래피로써 수득한 잔류물을 정제하여 융점이 105 - 106 ℃ 인 표제 화합물 19.4 g 을 수득한다.
1 (e) 5-[4-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시) 벤질]-티아졸리딘-2, 4-디온
5 시간 동안 환류 하에서, N-메틸-1, 2-페닐렌디아민 1.0 g, 5- [4-(에톡시카르보닐메톡시) 벤질] 티아졸리딘-2, 4-디온 (상기 (d) 단계에서와 같이 제조) 3.8 g, 농축 수성 염산 20 ml, 1, 4-디옥산 10 ml 및 물 10 ml 의 혼합물을 가열한다. 이의 종결 시에 반응 혼합물로부터 침전된 불용성 물질을 여과하여 수집하고, 이에 수득된 침전물을 테트라히드로푸란에 용해시킨다. 이어서, 용액에 물을 첨가한다. 탄산수소나트륨을 첨가함으로써 수득한 수성 혼합물을 중성화한 후 아세트산에틸로 추출한다. 추출물을 염화나트륨의 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조한다. 이어서, 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하고 수득한 잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸 및 에탄올을 차례로 사용하는, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피로써 정제한다. 이어서, 테트라푸란 및 아세트산에틸의 혼합물로부터 생성물을 2 회 재결정하여 융점이 230 - 231 ℃ 인 표제 화합물 1.3 g 을 수득한다.
제조예 2
5- [4- (6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시) -벤질] 티아졸리딘-2, 4-디온
2 (a) 5-메톡시-2-니트로아닐린
실온에서 1, 4-디옥산 500 ml 에 5-클로로-2-니트로아닐린 25 g 을 함유하는용액에 28 % w/v 의 나트륨 메톡시드의 메탄올의 용액 70 ml를 첨가하여, 수득한 혼합물을 4 시간 동안 환류 하에서 가열한 후, 감압 하에서 증류하여 용매를 제거한다. 수득한 잔류물을, 물로 희석하고 수득한 수성 혼합물을 아세트산 에틸로 추출한다. 추출물을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고 무수 아세트산나트륨 상에서 건조하고, 이후에 감압하에서 증류하여 용매를 제거한다. 수득한 잔류물을 용리액으로서 체적비가 1 : 4 내지 1 : 2 인 아세트산에틸 과 헥산의 혼합물로 구배용리법을 사용하는, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 융점이 124 - 128 ℃ 인 표제 화합물 16.3 g 을 수득한다.
2 (b) N-t-부톡시카르보닐-5-메톡시-2-니트로아닐린
실온에서 탈수 테트라히드로푸란 500 ml 에 5-메톡시-2-니트로아닐린 (상기 (a) 단계에서와 같이 제조) 16 g 을 함유하는 용액에 디-t-부틸디카르보네이트 25 g, 피리딘 15 ml 및 4-디메틸아미노피리딘 0.6 g 을 첨가하고, 이에 수득한 혼합물을 2 시간 동안 교반한다. 이의 종결시에 감압하에서 증류하여 반응 혼합물로부터 용매를 제거하고 수득한 잔류물을 물로 희석한다. 수득한 수성 혼합물을 아세트산에틸로 추출한다. 추출물을 염화나트륨의 포화수성용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 이 후에 감압 하에서 증류하여 용매를 제거한다. 용리액으로서 체적비가 1 : 10 인 아세트산에틸 및 헥산의 혼합물을 사용하는, 실리카겔을 통한 컬럼크로마토그래피로써 수득한 잔류물을 정제하여 융점이 112 - 114 ℃ 인 표제 화합물 12.5 g 을 수득한다.
2 (c) N-t-부톡시카르보닐-N-메틸-5-메톡시-2-니트로아닐린
탈수 디메틸포름아미드 300 ml 중 나트륨 수화물 12.0 g 을 함유하는 현탁액(천연 오일에 55% w/w로 분산) 에, 탈수 디메틸포름아미드 300 ml 에 N-t-부톡시카르보닐-5-메톡시-2-니트로아닐린 (상기 (b) 에서와 같이 제조) 49.6 g 을 함유하는 용액을 빙냉하에 첨가하고 이에 수득한 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한 후 실온에서 요오드화메틸 17.2 ml 을 첨가한다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이 후에 실온에서 하룻밤 동안 방치한다. 이어서, 감압 하에서 증발로 원체적의 약 1/5 가 되도록 농축한다. 농축물을 빙수와 혼합하고 수득한 수성 혼합물을 아세트산에틸로 추출한다. 추출물을 물 및 염화나트륨의 포화수용액을 차례로 세척하고, 이 후에 무수 황산나트륨 상에서 건조한다. 증류하여 용매를 제거하면서 융점이 122 - 124 ℃ 인 표제 화합물 52.1 g 을 수득한다.
2 (d) N-메틸-5-메톡시-2-니트로아닐린
N-t-부톡시카르보닐-N-메틸-5-메톡시-2-니트로아닐린 (상기 (c) 에서와 같이 제조) 52 g 에 실온에서 1, 4-디옥산 중 염화수소 4 N 용액 750 ml을 첨가하고, 이에 수득한 혼합물을 2 시간동안 교반한다. 이의 종결시에 감압하에서 증류하여 반응 혼합물로부터 용매를 제거하고, 이에 수득한 잔류물을 물 및 아세트산에틸과 혼합한다. 이어서, 이 혼합물을 탄산수소나트륨을 첨가함으로써 중화한 후, 아세트산에틸로 추출한다. 추출물을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조한다. 증류하여 용매를 제거하면서 융점이 107 - 110 ℃ 인 표제 화합물 35.3 g 을 수득한다.
2 (e) 5-메톡시-N-메틸-1, 2-페닐렌디아민
실온에서 t-부탄올 900 ml 및 아세트산에틸 100 ml 내에 N-메틸-5-메톡시-2-니트로아닐린 (상기 (d) 단계에서와 같이 제조) 35 g 을 함유하는 용액에 주석의 염화물 346 g 을 첨가하고, 이에 수득한 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간동안 교반한 후, 약 1 시간에 걸쳐 나트륨 보로히드리드 (borohydride) 11 g 을 여러 번에 나누어 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 3 시간동안 교반하고, 이후에 2일 동안 실온에 방치한다. 이어서, 빙수에 이를 붓고 탄산 수소나트륨을 첨가함으로써 수성 혼합물을 중화한다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고 추출물을 염화나트륨의 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조한다. 감압하에서 증류하여 용매를 제거하고, 용리액으로서 체적비가 3 : 2 인 아세트산에틸 및 헥산의 혼합물을 사용하는, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피로써 수득한 잔류물을 정제하여 Rf 치가 0.18 (실리카겔상의 박층 크로마토그래피 (CLS) 에서 ; 전개 용매 : 체적비가 1 : 1 인 헥산 및 아세트산에틸의 혼합물) 인 표제 화합물 21.9 g 을 수득한다.
2 (f) 5-(4-메톡시카르보닐메톡시벤질) -3-트리페닐메틸티아졸리딘-2, 4-디온
실온에서 아세톤 2.5 리터에 5- (4-히드록시-벤질) -3-트리페닐메틸티아졸리딘-2, 4-디온 120 g 을 함유하는 용액에 탄산세슘 126 g 을 첨가한 후, 브로모아세트산메틸 36 ml를 첨가하고, 이에 수득한 혼합물을 1 시간동안 교반한다. 이의 종결 시에 감압 하에 증류하여 반응 혼합물로부터 용매를 제거하고 수득한 잔류물을 물과 혼합한다. 이어서, 수성 혼합물을 아세트산에틸로 추출한다. 추출물을 물에이어서, 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고, 이후에 무수 황산나트륨상에서 건조한다. 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 후, 디에틸에테르 1 리터를 유성 잔류물에 첨가한다. 이어서, 이 혼합물을 10분 동안 초음파로 교반한다. 침전된 고체 물질을 여과함으로써 수집하여 융점이 158 - 162 ℃ 인 표제 화합물 126.3 g 을 수득한다.
2 (g) 5- (4-메톡시카르보닐메톡시벤질) 티아졸리딘-2,4-디온
실온에서 1, 4-디옥산 400ml 에 5- (4-메톡시카르보닐메톡시벤질) -3-트리페닐메틸티아졸리딘-2, 4-디온 (상기 (f) 단계와 같이 제조) 344 g 을 함유하는 현탁액에 아세트산 1700 ml, 이어서 물 400 ml 을 차례로 첨가하고, 이에 수득한 혼합물을 80 ℃ 에서 5 시간동안 교반한다. 이의 종결 시에 감압하에서 증류하여 반응 혼합물로부터 용매를 제거하고 수득한 잔류물을 용리액으로서 체적비가 1 : 2 인 아세트산에틸과 헥산의 혼합물, 체적비가 2 : 1 인 아세트산에틸과 헥산의 혼합물, 이어서 아세트산에틸을 사용하는, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 융점이 100 - 106 ℃ 인 표제 화합물 161.7 g 을 수득한다.
2 (h) 5- (4- (6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시) -벤질] 티아졸리딘-2, 4-디온
5-메톡시-N-메틸-1, 2-페닐렌디아민 (상기 (e) 단계와 같이 제조) 21.8 g, 5- (4-메톡시카르보닐메톡시벤질) -티아졸리딘-2, 4-디온 (상기 (g) 단계와 같이 제조) 63.4 g, 1, 4-디옥산 250 ml 및 농축 수성 염산 750 mL을 환류 하에서 60 시간동안 가열한다. 이의 종결시에 반응 혼합물을 여과하여 빙냉하고 이후에 고체물을 여과하여 수집한다. 여기에 탄산수소나트륨의 5 % w/v 수용액 800 ml 을 첨가하고 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한다. 이어서, 불용성 물질을 여과하여 수집하고 디메틸포름아미드 1000 ml 및 메탄올 200 ml 의 혼합물에 용해시킨다. 수득한 용액을 활성탄으로 처리하여 탈색시키고 이어서 여과하여 제거한다. 또, 여과물을 감압하에서 증발시킴으로써 부피가 약 50 ml 가 되게 한다. 수득한 농축물을 디에틸에테르 750 ml 에 첨가하여 이에 수득한 용액을 2 일 동안 방치한다. 이의 종결시에 수득한 침전물을 여과함으로써 수집하여 융점이 267 - 271 ℃ 이고 Rf 치가 0.68 (실리카겔 상의 박층 크로마토그래피 (TLC) ; 전개 용매 : 5 % v/v 에탄올을 함유하는 염화메틸렌) 인 표제 화합물 20.1 g 을 수득한다.
제조예 3
5- [4- (5-히드록시-1, 4, 6, 7-테트라메틸벤즈이미다졸-2-일-메톡시) 벤질] 티아졸리딘-2, 4-디온
3 (a) 트리메틸벤조퀴논
실온에서, 아세톤 150 ml 에 트리메틸히드로키논 20 g 을 함유하는 용액에 물 50 ml 중 염화철 25.6 g 을 함유하는 현탁액을 첨가하고, 이에 수득한 혼합물을 1 시간동안 교반하고 이 후에 2일 동안 방치한다. 이의 종결 시, 원체적의 약 절반이 될때까지 농축하고, 이의 농축물을 물과 혼합한다.
수득한 수성혼합물을 아세트산에틸로 추출하고 이의 추출물을 물 및 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하여 이어서, 무수 황산나트륨 상에서 건조한다. 감압하에서 증류하여 용매를 제거하고, 이의 잔류물을 용리액으로서 체적비가 1 : 6 인아세트산에틸과 헥산의 혼합물을 사용하는, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피로써 Rf 치가 0.48 (실리카겔상의 박층 크로마토그래피 (CLS) 에서 ; 전개 용매 : 체적비가 1 : 6 인 아세트산에틸과 헥산의 혼합물) 인 표제 화합물 16.9 g 을 수득한다.
3 (b) 2, 3, 6-트리메틸벤조퀴논-4-옥심
실온에서 메탄올 150 ml 중 트리메틸벤조퀴논 (상기 (a) 와 같이 제조) 16.9 g 을 함유하는 용액에 물 30 ml 중 탄산수소히드록실아민 7.04 g 을 함유하는 용액을 첨가하고, 이에 수득한 혼합물을 2 시간동안 교반하고 이어서 2일 동안 방치한다. 이의 종결 시에 반응 혼합물을 물 1000 ml로 희석한다. 분리되어 나온 침전물을 여과하여 수집하고 아세트산에틸과 헥산의 혼합물로부터 재결정하여 융점이 188 - 190 ℃ 인 표제 화합물 11.2 g 을 수득한다.
3 (c) 4-히드록시-2, 3, 5-트리메틸아닐린
2, 3, 6-트리메틸벤조퀴논-4-옥심 (상기 (b) 단계와 같이 제조) 및 1 N 수산화나트륨 수용액 880 ml 의 혼합물에 황산수소나트륨 152 g 을 빙냉하면서 첨가하고, 이에 수득한 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반한 후, 하룻밤 동안 방치한다. 이어서 반응 혼합물을 빙수에 붓고 5 N 수성 염산을 첨가함으로써 수성 혼합물의 pH 을 4 내지 5 로 조정한 후, 탄산수소나트륨으로 중화한다. 이에 수득한 혼합물을 아세트산에틸로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조한다. 이어서, 감압 하에서 증류함으로써 용매를 제거한 후, 결정화 잔류물을 디이소프로필 에테르로 적정하고 여과하여 수집한다. 디이소프로필 에테르로 세척하면서 융점이 131 - 134 ℃ 인 표제 화합물 30.1 g 을 수득한다.
3 (d) N-t-부톡시카르보닐-4-히드록시-2, 3, 5-트리메틸아닐린
실온에서 트리에틸아민 22. 0 ml를 테트라히드로푸란 500 ml 중 4-히드록시-2, 3, 5-트리메틸알라닌 (상기 (c) 와 같이 제조) 20 g 을 함유하는 용액에 첨가하고 이어서, 디-t-부틸 디카르보네이트 34.6 g 을 첨가하여 이에 수득한 혼합물을 6 시간동안 교반한 후, 하룻밤 동안 방치한다. 이의 종결 시에 감압하에서 증류하여 반응 혼합물로부터 용매를 제거하고, 수득한 잔류물을 물과 혼합한다. 수득한 수성 혼합물을 아세트산에틸로 추출한다. 추출물을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고 무수황산나트륨 상에서 건조한다. 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 후, 결정화 잔류물을 헥산으로 적정하여 융점이 158 - 161 ℃ 인 표제 화합물 31.9 g 을 수득한다.
3 (e) N-메틸-4-히드록시-2, 3, 5-트리메틸아닐린
탈수 테트라히드로푸란 300 ml 중 리튬 알루미늄 수소화물 6.8 g 을 함유하는 현탁액에 탈수 테트라히드로푸란 200 ml 중 N-t-부톡시카르보닐-4-히드록시-2, 3, 5-트리메틸아닐린 (상기 (e) 단계와 같이 제조) 15 g 을 함유하는 용액을 빙냉하면서 첨가하고, 이에 수득한 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한후, 환류 하에서 2 시간동안 가열한다. 이의 종결시에 과량의 리튬 알루미늄 수소화물을 제거하기 위해, 물 10 ml 와 테트라히드로푸란 30 ml 의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 반 동안 교반한 후, Celite (상표명)필터 에이드를 가지고 불용성 물질을 여과하여 제거한다. 이 물질을 아세트산에틸로 세척하고 아세트산에틸 세척액을 조합시키며 무수 황산나트륨 상에서 건조한다. 감압 하에서 증류하여 용매를 제거하고, 이에 수득한 잔류물을 용리액으로서 체적비가 1 : 3 인 아세트산에틸과 헥산의 혼합물을 사용하는, 실리카겔을 통한 컬럼크로마토그래피로써 정제하여 융점이 120 - 122 ℃ 인 표제 화합물 5.1g을 수득한다.
3 (f) N-t-부톡시카르보닐-N-메틸-4-히드록시-2, 3, 5-트리메틸아닐린
실온에서 테트라히드로푸란 70 ml 에 N-메틸-4-히드록시-2, 3, 5-트리메틸아닐린 (상기 (e)단계와 같이 제조) 5.0 g 을 함유하는 용액에 트리에틸아민 5.0 ml 및 테트라히드로푸란 30 ml 중 디-t-부틸 디카르보네이트 7.92 g 을 함유하는 용액을 첨가하고, 이에 수득한 반응혼합물을 1시간동안 교반한 후, 하룻밤 동안 방치한다. 이의 종결 시에 감압 하에 증류하여 반응 혼합물로부터 용매를 제거하고 반응 혼합물을 물과 혼합한다. 수성 혼합물을 아세트산 에틸로 추출한다. 추출물을 물 및 염화나트륨의 포화수용액으로 차례로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조한다. 증류하여 용매를 제거한 후, 잔류하는 결정을 헥산으로 적정하고 여과하여 수집한다. 융점이 163 - 166 ℃ 인 표제 화합물 7.35 g 을 수득한다.
3 (g) N-t-부톡시카르보닐-N-메틸-4-아세톡시-2, 3, 5-트리메틸아닐린
실온에서 탈수 테트라히드로푸란 100 ml 중 N-t-부톡시카르보닐-N-메틸-4-히드록시-2, 3, 5-트리메틸알라닌 (상기 (f) 단계와 같이 제조) 7.2 g 을 함유하는 용액에 탈수 트리에틸아민 5.64 ml 및 염화아세틸 2.9 mL를 첨가하고, 이에 수득한 혼합물을 1 시간동안 교반한 후, 하룻밤 동안 방치한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 수성 혼합물을 아세트산에틸로 추출한다. 추출물을 물 및 염화나트륨의 포화수용액으로 차례로 세척한후, 무수 황산마그네슘상에서 건조한다. 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 후, 빙냉한 헥산으로 적정하여 결정화한다. 결정을 여과하여 수집하고 빙냉한 헥산으로 세척하여 융점이 103℃ - 104 ℃ 인 표제 화합물 6.25 g 을 수득한다.
3 (h) N-메틸-4-아세톡시-2, 3, 5-트리메틸아닐린 염화수소
N-t-부톡시카르보닐-N-메틸-4-아세톡시-2, 3, 5-트리메틸아닐린 (상기 (g) 와 같이 제조) 5.45 g 에 1, 4-디옥산 중 염화수소 4 N 용액 100 ml 를 첨가하여 제조한 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 이의 종결시에 감압하에서 증류하여 반응혼합물로부터 용매를 제거하고 이에 수득한 잔류물을 디이소프로필 에테르로 적정한다. 이에 수득한 결정을 여과하여 수집한후, 디이소프로필 에테르로 세척하여 융점이 172 - 176 ℃ 인 표제화합물 4.36 g 을 수득한다.
3 (i) N-메틸-4-아세톡시-2, 3, 5-트리메틸-6-니트로아닐린
빙냉한 농축 수성 질산에 N-메틸-4-아세톡시-2, 3, 5-트리메틸아닐린 염화수소 (상기 (h) 단계와 같이 제조) 4.3 g 을 첨가하고, 이에 수득한 혼합물을 10분 동안 빙냉하고, 이어서 실온에서 10 분 동안 교반한다. 이의 종결시에 반응 혼합물을 빙수에 붓고 탄산수소나트륨을 첨가함으로써 수성혼합물을 중화한 후, 아세트산에틸로 추출한다. 추출물을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조한다. 이어서, 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 후, 디이소프로필 에테르 50 ml 및 헥산 50 ml 를 잔류물에 첨가한다. 이어서, 혼합물을 5분 동안 초음파로 교반한다. 불용성 침전물을 체적비가 1 : 1 인 디이소프로필 에테르와 헥산의 혼합물로 적정한다. 수득한 결정을 여과하여 수집한후, 체적비가 1 : 1 인 디이소프로필에테르와 헥산의 혼합물로 세척하여 융점이 143 - 146 ℃ 인 표제 화합물을 2.76 g 을 수득한다.
3 (j) 4-아세톡시-N-메틸-3, 5, 6-트리메틸-1, 2-페닐렌디아민
에탄올 20 ml 및 아세트산에틸 20 ml 의 혼합물에 N-메틸-4-아세톡시-2, 3, 5-트리메틸-6-니트로아닐린 (상기 (i) 단계와 같이 제조) 2.65 g 을 함유하는 용액을 실온에서 3 시간 반 동안, 이어서 수소 대기 하에서 40 ℃ 에서 3 시간동안 산화플라튬 0.2 g의 존재하에서 교반한다. 이의 종결시에 감압하에서 반응 혼합물을 여과하여 산화플라튬을 제거하고 여과물을 증류하여 용매를 제거한다. 용리액으로서 체적비가 1 : 1 인 아세트산에틸과 헥산의 혼합물을 사용하는, 실리카겔을 통한 컬럼크로마토그래피로써 수득한 잔류물을 정제하여 융점이 113 - 116 ℃ 인 표제 화합물 1.3 g 을 수득한다.
3 (k) 5- [4- (5-히드록시-1, 4, 6, 7-테트라메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시) 벤질] 티아졸리딘-2, 4-디온
4-아세톡시-N-메틸-3, 5, 6-트리메틸-1, 2-페닐렌디아민 (상기 (j) 단계와 같이 제조) 1.0 g, 5-4-메톡시카르보닐메톡시-벤질) 티아졸리딘-2, 4-디온 (제제 2 의 상기 2 (g) 단계와 같이 제조) 2.7 g, 1,4-디옥산 5 mL 및 농축 수성 염산 25 ml 의 혼합물을 2 일동안 환류하에서 가열한다. 이의 종결 시에 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고 수득한 혼합물을 탄산수소나트륨을 첨가함으로써 중화한다.
이어서, 아세트산에틸로 추출한다. 추출물을 염화나트륨의 포화수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조한다. 이어서, 감압하에서 증류하여 용매를 제거한 후, 용리액으로서 아세트산에틸을 사용하는, 실리카겔을 통한 컬럼크로마토그래피로써 정제한다. 표제화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압하에서 증류하여 용매를 제거하여 잔류하는 붉은 오일을 수득한다. 디에틸에테르 150 ml를 오일에 첨가하고 혼합물을 5분 동안 초음파로 교반한다. 분리되어 나온 침전물을 여과하여 수집하고 테트라푸란 300 ml 에 용해한다. 감압 하에서 수득한 용액을 증류하여 약 10 내지 20 ml 의 체적이 될 때까지 농축한다. 아세트산에틸 200 ml 을 농축물에 첨가하고 혼합물을 20분 동안 초음파로 교반한다. 분리되어 나온 침전물을 여과하여 수집하고 융점이 240 - 244 ℃ 이고 Rf 치가 0.44 (실리카겔상의 TLC ; 전개 용매 : 아세트산에틸) 인 표제 화합물 0.52 g 을 수득한다.
제형 1
캡슐
프라바스타틴 나트륨 0.5 g, 트로글리타존 2.0 g, 크로스포비돈 (폴리비닐피롤리돈) 1.5 g 및 라우릴 황산나트륨 0.28 g 을 혼합한다. 혼합물을 100 개의 빈 캡슐 (1 번) 에 나누어 각기 프라바스타틴 나트륨 5 mg 및 트리글리타존 200 mg 을 함유하는 100 개의 캡슐을 수득한다.
제형 2
정제
5 % w/v 의 히드로프로폭실셀룰로오스의 수용액 40 g 을 프라바스타틴 나트륨 5 g, A 화합물 2 g, 히드록시프로필셀룰로오스 24 g (낮은 치환도) 및 락토오스 86.9 g 의 혼합물에 첨가하고 이에 수득한 혼합물을 반죽하여 조성물을 수득한다. 이 조성물을 10 메쉬 (Tyler 표준 메쉬) 스크린에 통과시키고 건조한 후, 15 메쉬 (Tyler 표준 메쉬) 스크린에 통과시켜 알맞은 알갱이들을 수득한다. 알갱이 11.9 g 및 스테아르산마그네슘 0.1 g 을 혼합하고 이 혼합물을 정제화 기기(tableting machine)로 정제로 만들어 직경이 6.5 mm 이고 질량이 120 mg 이며, 각각 프라바스타틴 나트륨 5 mg 및 A 화합물 2 mg 을 함유하는 정제를 수득한다.
하나 이상의 HMG-CoA 환원 효소 저해제 및 하나 이상의 인슐린 증감제의 조합의 적용은 상승 작용 효과를 나타내고, 조합의 성분 하나만을 적용했을 때보다 동맥 경화증 및/또는 황색종의 예방 및 치료에서 상당히 더 좋다. 실로 본 발명의 새로운 결합을 이용하면, 이들 질병은 늦지만 확고하게 치료될 수 있다.
Claims (75)
- HMG - CoA 환원 효소 저해제로 구성되는 군으로부터 선택된 첫 번째 약물과 인슐린 증감제로 구성되는 군으로부터 선택된 두 번째 약물을 함유하고 있으며, 상기 약물들이 함께 투여될 수 있거나 함께 상승작용 효과를 나타내도록 하는 기간 내에 투여될 수 있는 형태로 제공되는, 동맥경화증 또는 황색종의 예방 또는 치료용 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 리바스타틴 또는 아토르바스타틴인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 프라바스타틴인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 로바스타틴인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 심바스타틴인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 플루바스타틴인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 리바스타틴인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG- CoA 환원 효소 저해제가 아토르바스타틴인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 인슐린 증감제가 티아졸리딘디온 화합물, 옥사졸리딘디온 화합물 또는 옥사티아디아졸 화합물인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 9 항에 있어서, 상기 인슐린 증감제가 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, BRL-49653, 5-(4-{2-[1-(4-2'-피리딜페닐)에틸리덴아미노옥시]에톡시}벤질)티아졸리딘-2,4-디온, 5-{4-(5-메톡시-3-메틸이미다조[5,4-b]피리딘-2-일 메톡시)벤질}티아졸리딘-2,4-디온, 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온, 5-[4-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]-티아졸리딘-2,4-디온 및 5-[4-(5-히드록시-1, 4, 6, 7-테트라메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2, 4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 인슐린 증감제가 트로글리타존인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 인슐린 증감제가 피오글리타존인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 인슐린 증감제가 엔글리타존인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 인슐린 증감제가 BRL-49653 인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 인슐린 증감제가 5-(4-{2-[1-(4-2'-피리딜페닐)에틸리덴아미노옥시]에톡시}벤질)티아졸리딘-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 인슐린 증감제가 5-{4-(5-메톡시-3-메틸이미다조[5,4-b]피리딘-2-일메톡시)벤질}티아졸리딘-2,4-디온 또는 그의 히드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 인슐린 증감제가 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 인슐린 증감제가 5-[4-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]-티아졸리딘-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 인슐린 증감제가 5-[4-(5-히드록시-1,4,6,7-테트라메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2, 4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 프라바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 트로글리타존인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 프라바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 피오글리타존인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소저해제가 프라바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 엔글리타존인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA환원 효소 저해제가 프라바스타틴이고 상기인슐린 증감제가 BRL-49653인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 프라바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-(4-{2-[1-(4-2'-피리딜페닐)에틸리덴아미노옥시]에톡시}벤질)티아졸리딘-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CeA 환원 효소 저해제가 프라바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-{4-(5-메톡시-3-메틸이미다조[5,4-b]피리딘-2-일메톡시)벤질}티아졸리딘-2,4-디온 또는 그의 히드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 프라바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA환원 효소 저해제가 프라바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-[4-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 프라바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-[4-(5-히드록시-1, 4, 6, 7-테트라메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2, 4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소저해제가 로바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 트로글리타존인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 로바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 피오글리타존인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 로바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 엔글리타존인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 로바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 BRL-49653인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 로바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-(4-{2-[1-(4-2'-피리딜페닐)에틸리덴아미노옥시]에톡시}벤질)티아졸리딘-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA환원 효소 저해제가 로바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-{4-(5-메톡시-3-메틸이미다조[5,4-b]피리딘-2-일메톡시)벤질}티아졸리딘-2,4-디온 또는 그의 히드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 로바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 로바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-[4-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]-티아졸리딘-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 로바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-[4-(5-히드록시-1, 4, 6, 7-테트라메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2, 4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 심바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 트로글리타존인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 심바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 피오글리타존인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 심바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 엔글리타존인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 심바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 BRL-49653인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 심바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-(4-{2-[1-(4-2'-피리딜페닐)에틸리덴아미노옥시]에톡시}벤질)티아졸리딘-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 심바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-{4-(5-메톡시-3-메틸이미다조[5,4-b]피리딘-2-일메톡시)벤질}티아졸리딘-2,4-디온 또는 그의 히드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 심바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 심바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-[4-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소저해제가 심바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-[4-(5-히드록시-1, 4, 6, 7-테트라메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2, 4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 플루바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 트로글리타존인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 플루바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 피오글리타존인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 플루바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 엔글리타존인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 플루바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 BRL-49653인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소저해제가 플루바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-(4-{2-[1-(4-2'-피리딜페닐)에틸리덴아미노옥시]에톡시}벤질)티아졸리딘-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 플루바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-{4-(5-메톡시-3-메틸이미다조[5,4-b]피리딘-2-일메톡시)-벤질}티아졸리딘-2,4-디온 또는 그의 히드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMS-CoA 환원 효소 저해제가 플루바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 플루바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-[4-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 플루바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-[4-(5-히드록시-1, 4, 6, 7-테트라메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2, 4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 리바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 트로글리타존인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 리바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 피오글리타존인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 리바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 엔글리타존인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 리바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 BRL-49653인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 리바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-(4-{2-[1-(4-2'-피리딜페닐)에틸리덴아미노옥시]에톡시}벤질)티아졸리딘-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 리바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-{4-(5-메톡시-3-메틸이미다조[5,4-b]피리딘-2-일메톡시)벤질}티아졸리딘-2,4-디온 또는 그의 히드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 리바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 리바스타틴이고, 상기 인슐린 증감제가 5-[4-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 리바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-[4-(5-히드록시-1, 4, 6, 7-테트라메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2, 4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 아토르바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 트로글리타존인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 아토르바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 피오글리타존인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 아토르바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 엔글리타존인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 아토르바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 BRL-49653인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 아토르바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-(4-{2-[1-(4-2'-피리딜페닐)에틸리덴아미노옥시]에톡시}벤질)티아졸리딘-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 아토르바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-{4-(5-메톡시-3-메틸이미다조[5,4-b]피리딘-2-일메톡시)벤질}티아졸리딘-2,4-디온 또는 그의 히드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 아토르바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-[4-(6-메톡시-1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 아토르바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-[4-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 아토르바스타틴이고 상기 인슐린 증감제가 5-[4-(5-히드록시-1, 4, 6, 7-테트라메틸벤즈이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2, 4-디온인 것을 특징으로 하는 약제.
- HMG-CoA 환원 효소 저해제로 구성되는 군으로부터 선택된 첫 번째 약물 그리고 인슐린 증감제로 구성되는 군으로부터 선택된 두 번째 약물을 함유하며, 상기 첫 번째 및 두 번째 약물은 혼합되어 있거나 또는 따로 포장되어 있고, 첫 번째 및 두 번째 약물이 제 1 항 내지 제 73 항 중의 어느 한 항에서 정의되어 있는 바와 같음을 특징으로 하는, 동맥 경화증 또는 황색종의 치료 또는 예방용의 포장된 제약학적 제형.
- 제 74 항에 있어서, 약물이 상기 포장의 분리된 부분으로 제공되는 포장된 제약학적 제형.
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