ES2259459T3 - Nuevos inhibidores de apoptosis. - Google Patents
Nuevos inhibidores de apoptosis.Info
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Abstract
Uso de un compuesto de la fórmula: en la que R representa un grupo hidrocarbonado que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido; Y representa un grupo de la fórmula : -CO-, - CH(OH)- o -NR3- donde R3 representa un grupo alquilo que puede estar sustituido; m es 0 ó 1; n es 0, 1 ó 2; X representa CH o N; A representa un enlace químico o un grupo hidrocarbonado alifático bivalente que tiene 1 a 7 átomos de carbono; Q representa oxígeno o azufre; R1 representa hidrógeno o un grupo alquilo; el anillo E puede tener además 1 a 4 sustituyentes, que pueden formar un anillo en combinación con R1; L y M representan respectivamente hidrógeno o pueden combinarse entre sí para formar un enlace químico; o una de sus sales; para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad mediada por la promoción de la apoptosis que se selecciona del grupo que consiste en una enfermedad viral, una enfermedad neurodegenerativa seleccionada de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica y degeneración cerebelar, mielodisplasia, infarto de miocardio, apoplejía, una enfermedad hepática y una enfermedad de las articulaciones.
Description
Nuevos inhibidores de apoptosis.
La presente invención se refiere a un inhibidor
de la apoptosis que es útil como un agente para la profilaxis y el
tratamiento de una enfermedad mediada por la promoción de la
apoptosis.
La apoptosis significa una muerte fisiológica y
activa de células, anormalidad de la cual se sabe que está
estrechamente relacionada con la presencia de diversas enfermedades
[Rinshou Byouri, vol. 45, Nº 7, pp. 603-605 (1997);
Igaku no Ayumi, vol. 178, Nº 10, pp. 712-716
(1996)].
Como compuestos que tienen una actividad
inhibidora de la apoptosis, se conocen, por ejemplo, derivados de
(1-heteroazolil-1-heterociclil)alcanos
(JP-A H8(1996)-512312), ácido
(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a,-decahidroisoquinolin-3-carboxílico
(European Journal of Pharmacology, vol. 314, pp.
249-254 (1996)) y similares.
Saishin Igaku, vol. 5, Nº 6, pp.
95-102 (1997), especialmente en la página 100,
describe que "las tiazolidinas, probablemente a través de
actividades de PPAR\gamma, promoverán la diferenciación de
preadipocitos en adipocitos, incrementarán notablemente el número de
adipocitos pequeños y disminuirán el número de adipocitos grandes
(\aint{2}apoptosis??)", "los derivados de tiazolidina que
afectan a tejidos grasos muestran efectos notables para estos tipos
de resistencia a insulina" y muestran "un mecanismo de
derivados de tiazolidina en cambios de tejidos grasos y mejora de
resistencia a insulina (hipótesis)". Sin embargo, estos no se
refieren a una actividad inhibidora de la
apoptosis.
apoptosis.
Fármacos que muestran una actividad inhibidora
de la apoptosis pueden usarse como un agente para la profilaxis y el
tratamiento de enfermedades que se cree que están mediadas por la
promoción de la apoptosis, tales como enfermedades virales,
enfermedades neurodegenerativas, mielodisplasia, enfermedades
isquémicas y enfermedades hepáticas. Por lo tanto, se desea el
desarrollo de nuevos tipos de fármacos.
Los inventores de la presente invención, después
de una investigación variada acerca de compuestos que tienen una
actividad inhibidora de la apoptosis, encuentran, por primera vez,
que los compuestos que tienen una actividad potenciadora de la
sensibilidad a insulina, especialmente el compuesto de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R representa un grupo
hidrocarbonado que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico
que puede estar sustituido; Y representa un grupo de la fórmula :
-CO-, -CH(OH)- o -NR^{3}- donde R^{3} representa un grupo
alquilo que puede estar sustituido; m es 0 ó 1; n es 0, 1 ó 2; X
representa CH o N; A representa un enlace químico o un grupo
hidrocarbonado alifático bivalente que tiene 1 a 7 átomos de
carbono; Q representa oxígeno o azufre; R^{1} representa hidrógeno
o un grupo alquilo; el anillo E puede tener además 1 a 4
sustituyentes, que pueden formar un anillo en combinación con
R^{1}; L y M representan respectivamente hidrógeno o pueden
combinarse entre sí para formar un enlace químico; o una de sus
sales; que se caracterizan por la azolidina y una cadena lateral
particular para ella, mostraban inesperadamente una excelente
actividad inhibidora de la apoptosis basada en la estructura química
característica y eran útiles como un agente para la profilaxis o el
tratamiento de enfermedades que se cree que están mediadas por la
promoción de la apoptosis. Basándose en este hallazgo, se ha
completado la presente
invención.
invención.
La presente invención se refiere al
\newpage
(1) Uso de un compuesto de la fórmula:
en la que R representa un grupo
hidrocarbonado que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico
que puede estar sustituido; Y representa un grupo de la fórmula :
-CO-, -CH(OH)- o -NR^{3}- donde R^{3} representa un grupo
alquilo que puede estar sustituido; m es 0 ó 1; n es 0, 1 ó 2; X
representa CH o N; A representa un enlace químico o un grupo
hidrocarbonado alifático bivalente que tiene 1 a 7 átomos de
carbono; Q representa oxígeno o azufre; R^{1} representa hidrógeno
o un grupo alquilo; el anillo E puede tener además 1 a 4
sustituyentes, que pueden formar un anillo en combinación con
R^{1}; L y M representan respectivamente hidrógeno o pueden
combinarse entre sí para formar un enlace químico; o una de sus
sales; para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el
tratamiento de una enfermedad mediada por la promoción de la
apoptosis que se selecciona del grupo que consiste en una enfermedad
viral, una enfermedad neurodegenerativa seleccionada de enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral
amiotrófica y degeneración cerebelar, mielodisplasia, infarto de
miocardio, apoplejía, una enfermedad hepática y una enfermedad de
las
articulaciones.
(2) Uso de acuerdo con el anterior 1, en el que
el grupo heterocíclico representado por R es un grupo monocíclico y
heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos
seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno además del carbono
como miembros de anillo o su grupo heterocíclico condensado.
(3) Uso de acuerdo con el anterior 1, en el que
R representa un grupo heterocíclico que puede estar sustituido.
(4) Uso de acuerdo con el anterior 3, en el que
el grupo heterocíclico es piridilo, oxazolilo, tiazolilo o
triazolilo.
(5) Uso de acuerdo con el anterior 1, en el que
la fórmula estructural parcial:
(6) Uso de acuerdo con el anterior 1, en el que
X representa CH;
(7) Uso de acuerdo con el anterior 1, en el que
R^{1} representa hidrógeno.
(8) Uso de acuerdo con el anterior 1, en el que
L y M representan respectivamente hidrógeno.
(9) Uso de acuerdo con el anterior 1, en el que
la enfermedad es una enfermedad neurodegenerativa seleccionada de la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, esclerosis
lateral amiotrófica y degeneración
cerebelar.
cerebelar.
(10) Uso de acuerdo con el anterior 1, en el que
el compuesto es pioglitazona o su sal.
(11) Uso de acuerdo con el anterior 1, en el que
el compuesto es rosiglitazona o su sal.
(12) Uso de acuerdo con el anterior 1, en el que
la enfermedad es una enfermedad viral.
(13) Uso de acuerdo con el anterior 1, en el que
la enfermedad es mielodisplasia.
(14) Uso de acuerdo con el anterior 1, en el que
la enfermedad es infarto de miocardio o apoplejía.
(15) Uso de acuerdo con el anterior 1, en el que
la enfermedad es una enfermedad hepática.
(16) Uso de acuerdo con el anterior 1, en el que
la enfermedad es una enfermedad de las articulaciones.
(17) Uso de un compuesto o una de sus sales
según se define en el anterior 1, para la fabricación de un agente
para inhibir la apoptosis.
(18) Uso de un compuesto que tiene una actividad
potenciadora de la sensibilidad a insulina para la fabricación de un
agente para inhibir la apoptosis.
(19) Uso de un compuesto que tiene una actividad
potenciadora de la sensibilidad a insulina para la fabricación de un
agente para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad mediada
por la promoción de la apoptosis que se selecciona del grupo que
consiste en una enfermedad viral, una enfermedad neurodegenerativa
seleccionada de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de
Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica y degeneración cerebelar,
una enfermedad hepática y una enfermedad de las articulaciones.
El compuesto usado en la presente invención es
un compuesto que tiene una actividad potenciadora de la sensibilidad
a insulina. Especialmente preferido es el compuesto representado por
la fórmula (I) o una de sus sales. Los sustituyentes en la fórmula
(I) se explican posteriormente.
En referencia al grupo hidrocarbonado que puede
estar sustituido para R, el grupo hidrocarbonado incluye grupos
hidrocarbonados alifáticos, grupos hidrocarbonados alicíclicos,
grupos hidrocarbonados alicíclicos-alifáticos,
grupos hidrocarbonados aromáticos-alifáticos y
grupos hidrocarbonados aromáticos. El número de átomos de carbono
que constituye tales grupos hidrocarbonados es preferiblemente 1 a
14.
El grupo hidrocarbonado alifático es
preferiblemente un grupo hidrocarbonado alifático
C_{1-8}. El grupo hidrocarbonado alifático incluye
grupos hidrocarbonados alifáticos C_{1-4}
saturados (por ejemplo, grupos alquilo) tales como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
t-pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo y octilo; y
grupos hidrocarbonados alifáticos C_{2-8}
insaturados (por ejemplo, grupos alquenilo, alcadienilo, alquinilo y
alcadiinilo) tales como etenilo, 1-propenilo,
2-propenilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo,
2-metil-1-propenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo,
3-pentenilo, 4-pentenilo,
3-metil-2-butenilo,
1-hexenilo, 3-hexenilo,
2,4-hexadienilo, 5-hexenilo,
1-heptenilo, 1-octenilo, etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
3-butinilo, 1-pentinilo,
2-pentinilo, 3-pentinilo,
4-pentinilo, 1-hexinilo,
3-hexinilo, 2,4-hexadiinilo,
5-hexinilo, 1-heptinilo y
1-octinilo.
El grupo hidrocarbonado alicíclico es
preferiblemente un grupo hidrocarbonado alicíclico
C_{3-7}. El grupo hidrocarbonado alicíclico
incluye grupos hidrocarbonados alicíclicos C_{3-7}
saturados (por ejemplo, grupos cicloalquilo), tales como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
etc., y grupos hidrocarbonados alicíclicos
C_{5-7} insaturados (por ejemplo, grupos
cicloalquenilo y grupos cicloalcadienilo), tales como
1-ciclopentenilo, 2-ciclopentenilo,
3-ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo,
2-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo,
1-cicloheptenilo, 2-cicloheptenilo,
3-cicloheptenilo y
2,4-cicloheptadienilo.
El grupo hidrocarbonado
alicíclico-alifático es un grupo que consiste en el
grupo hidrocarbonado alicíclico descrito anteriormente y un grupo
hidrocarbonado alifático (por ejemplo, grupos cicloalquilalquilo y
cicloalquenilalquilo) y es preferiblemente un grupo hidrocarbonado
alicíclico-alifático C_{4-9}.
Específicamente, el grupo hidrocarbonado
alicíclico-alifático incluye ciclopropilmetilo,
ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo,
2-ciclopentenilmetilo,
3-ciclopentenilmetilo, ciclohexilmetilo,
2-ciclohexenilmetilo,
3-ciclohexenilmetilo, ciclohexiletilo,
ciclohexilpropilo, cicloheptilmetilo, cicloheptiletilo, etc.
El grupo hidrocarbonado
aromático-alifático es preferiblemente un grupo
hidrocarbonado aromático-alifático
C_{7-13} (por ejemplo, grupos aralquilo y
arilalquenilo). El grupo hidrocarbonado
aromático-alifático incluye fenilalquilo
C_{7-9} tal como bencilo, fenetilo,
1-feniletilo, 3-fenilpropilo,
2-fenilpropilo y 1-fenilpropilo;
naftilalquilo C_{11-13} tal como
\alpha-naftilmetilo,
\alpha-naftiletilo,
\beta-naftilmetilo y
\beta-naftiletilo; fenilalquenilo
C_{8-10} tal como estirilo y
4-fenil-1,3-butadienilo;
y naftilalquenilo C_{12-13} tal como
2-(2-naftil)vinilo.
El grupo hidrocarbonado aromático es
preferiblemente un grupo hidrocarbonado aromático
C_{6-14} (por ejemplo, grupos arilo). El grupo
hidrocarbonado aromático incluye fenilo y naftilo
(\alpha-naftilo,
\beta-naftilo).
En referencia a la fórmula (I), el grupo
heterocíclico en un grupo heterocíclico que puede estar sustituido
para R es un grupo monocíclico y heterocíclico de 5 a 7 miembros que
contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y
nitrógeno, además de carbono como miembros de anillo, o su grupo
heterocíclico condensado. El grupo heterocíclico condensado puede
ser, por ejemplo, uno que consiste en tal grupo monocíclico y
heterocíclico de 5 a 7 miembros y un anillo de 6 miembros que
contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, un anillo de benceno o un anillo
de 5 miembros que contiene un átomo de azufre.
Específicamente, el grupo heterocíclico incluye
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 2-pirimidinilo,
4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo,
6-pirimidinilo, 3-piridacinilo,
4-piridacinilo, 2-piracinilo,
2-pirrolilo, 3-pirrolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo,
5-imidazolilo, 3-pirazolilo,
4-pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo,
2-tiazolilo, 4-tiazolilo,
5-tiazolilo, 2-oxazolilo,
4-oxazolilo, 5-oxazolilo,
1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
1,2,4-triazol-3-ilo,
1,2,3-triazol-4-ilo,
tetrazol-5-ilo,
bencimidazol-2-ilo,
indol-3-ilo,
1H-indazol-3-ilo,
1H-pirrolo[2,3-b]piracin-2-ilo,
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo,
1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo,
1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo,
1H-imidazo[4,5-b]piracin-2-ilo,
benzopiranilo y
3,4-dihidrobenzopiran-2-ilo.
El grupo heterocíclico preferido es un grupo piridilo, oxazolilo,
tiazolilo o triazolilo.
En referencia a la fórmula (I), el grupo
hidrocarbonado y el grupo heterocíclico para R pueden tener
respectivamente 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, sustituyentes en
posiciones sustituibles. Tales sustituyentes incluyen, por ejemplo,
grupos hidrocarbonados alifáticos, grupos hidrocarbonados
alicíclicos, grupos arílicos, grupos heterocíclicos aromáticos,
grupos heterocíclicos no aromáticos, halógeno, nitro, un grupo amino
que puede estar sustituido, un grupo acilo que puede estar
sustituido, un grupo hidroxi que puede estar sustituido, un grupo
tiol que puede estar sustituido y un grupo carboxilo que puede estar
esterificado.
El grupo hidrocarbonado alifático incluye grupos
hidrocarbonados alifáticos de cadena lineal o ramificados que tienen
de 1 a 15 átomos de carbono, tales como grupos alquilo, grupos
alquenilo y grupos alquinilo.
El grupo alquilo preferido es un grupo alquilo
C_{1-10}, tal como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
t-pentilo, 1-etilpropilo, hexilo,
isohexilo, 1,1-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo,
hexilo, pentilo, octilo, nonilo y decilo.
El grupo alquenilo preferido es un grupo
alquenilo C_{2-10}, tal como vinilo, alilo,
isoprenilo, 1-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo,
2-etil-1-butenilo,
3-metil-2-butenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo,
3-pentenilo, 4-pentenilo,
4-metil-3-pentenilo,
1-hexenilo, 2-hexenilo,
3-hexenilo, 4-hexenilo y
5-hexenilo.
El grupo alquinilo preferido es un grupo
alquinilo C_{2-10}, tal como etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
3-butinilo, 1-pentinilo,
2-pentinilo, 3-pentinilo,
4-pentinilo, 1-hexinilo,
2-hexinilo, 3-hexinilo,
4-hexinilo y 5-hexinilo.
El grupo hidrocarbonado alicíclico incluye
grupos hidrocarbonados alicíclicos saturados e insaturados que
tienen 3 a 12 átomos de carbono, tales como grupos cicloalquilo,
grupos cicloalquenilo y grupos cicloalcadienilo.
El grupo cicloalquilo preferido es un grupo
cicloalquilo C_{3-10}, tal como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
biciclo[2.2.1]heptilo,
biciclo[2.2.2]octilo,
biciclo[3.2.1]octilo,
biciclo[3.2.2]nonilo,
biciclo[3.3.1]nonilo,
biciclo[4.2.1]nonilo y
biciclo[4.3.1]decilo.
El grupo cicloalquenilo preferido es un grupo
cicloalquenilo C_{3-10}, tal como
2-ciclopenten-1-ilo,
3-ciclopenten-1-ilo,
2-ciclohexen-1-ilo
y
3-ciclohexen-1-ilo.
El grupo cicloalcadienilo preferido es un grupo
cicloalcadienilo C_{4-10}, tal como
2,4-ciclopentadien-1-ilo,
2,4-ciclohexadien-1-ilo,
2,5-ciclohexadien-1-ilo.
El término "grupo arilo" significa un grupo
hidrocarbonado aromático monocíclico o policíclico condensado. Como
ejemplos preferidos, pueden mencionarse grupos arilo
C_{6-14} tales como fenilo, naftilo, antrilo,
fenantrilo, acenaftilenilo. Se prefieren particularmente fenilo,
1-naftilo y 2-naftilo.
El grupo heterocíclico aromático preferido
incluye grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 a 7
miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno,
azufre y nitrógeno además de carbono como miembros de anillo, tales
como furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, furazanilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
tetrazolilo, piridilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo y
triacinilo; y grupos heterocíclicos aromáticos condensados
bicíclicos o tricíclicos que contienen 1 a 5 heteroátomos
seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno además de carbono como
miembros de anillo, tales como benzofuranilo, isobenzofuranilo,
benzo[b]tienilo, indolilo, isoindolilo,
1H-indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,
1,2-bencisoxazolilo, benzotiazolilo,
1,2-bencisotiazolilo,
1H-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo,
cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo,
naftiridinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo,
\alpha-carbolinilo,
\beta-carbolinilo,
\gamma-carbolinilo, acridinilo, fenoxacinilo,
fenotiacinilo, fenacinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo,
fenantridinilo, fenantrolinilo, indolicinilo,
pirrolo[1,2-b]piridacinilo,
pirazolo[1,5-a]piridilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
imidazo[1,5-a]piridilo,
imidazo[1,2-b]piridacinilo,
imidazo[1,2-a]pirimidinilo,
1,2,4-triazolo[4,3-a]piridilo
y
1,2,4-triazolo[4,3-b]piridacinilo.
El grupo heterocíclico no aromático preferido
incluye oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo,
tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo, tetrahidropiranilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperacinilo, pirrolidino, piperidino,
morfolino y tiomorfolino.
El halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo,
y es preferiblemente flúor o cloro.
El grupo amino que puede estar sustituido
incluye amino (-NH_{2}) que puede estar mono- o
di-sustituido por, por ejemplo, grupos alquilo
C_{1-10}, grupos cicloalquilo
C_{3-10}, grupos alquenilo
C_{2-10}, grupos cicloalquenilo
C_{3-10}, grupos acilo C_{1-10}
(por ejemplo, grupos alcanoílo C_{2-10}, grupos
arilcarbonilo C_{7-13}) o grupos arilo
C_{6-12}. Como ejemplos del grupo amino
sustituido, pueden mencionarse metilamino, dimetilamino, etilamino,
dietilamino, dibutilamino, dialilamino, ciclohexilamino,
acetilamino, propionilamino, benzoilamino, fenilamino y
N-metil-N-fenilamino.
El grupo acilo en los grupos acilo que pueden
estar sustituidos incluye grupos acilo C_{1-13},
por ejemplo formilo y grupos formados entre carbonilo y grupos
alquilo C_{1-10}, grupos cicloalquilo
C_{3-10}, grupos alquenilo
C_{2-10}, grupos cicloalquenilo
C_{3-10}, grupos arilo C_{6-12}
o grupos heterocíclicos aromáticos (por ejemplo, tienilo, furilo,
piridilo). El grupo acilo preferido incluye acetilo, propionilo,
butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo,
heptanoílo, octanoílo, ciclobutanocarbonilo, ciclopentanocarbonilo,
ciclohexanocarbonilo, cicloheptanocarbonilo, crotonilo,
2-ciclohexenocarbonilo, benzoílo y nicotinoílo. El
sustituyente en los grupos acilo sustituidos incluye grupos alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3},
halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo, etc.), nitro, hidroxi y
amino.
En referencia al grupo hidroxi que puede estar
sustituido, el hidroxi sustituido incluye grupos alcoxi,
alqueniloxi, aralquiloxi, aciloxi y ariloxi.
El grupo alcoxi preferido incluye grupos alcoxi
C_{1-10}, tales como metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi,
t-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi,
hexiloxi, heptiloxi, noniloxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi y
ciclohexiloxi.
El grupo alqueniloxi preferido incluye grupos
alqueniloxi C_{2-10}, tales como aliloxi,
crotiloxi, 2-penteniloxi,
3-hexeniloxi, 2-ciclopentenilmetoxi
y 2-ciclohexenilmetoxi.
El grupo aralquiloxi preferido incluye grupos
aralquiloxi C_{7-10}, tales como
fenil-alquiloxi(C_{1-4})
(por ejemplo, benciloxi, fenetiloxi, etc.).
El grupo aciloxi preferido incluye grupos
aciloxi C_{2-13}, más preferiblemente alcanoiloxi
C_{2-4} (por ejemplo, acetiloxi, propioniloxi,
butiriloxi, isobutiriloxi, etc.).
El grupo ariloxi preferido incluye grupos
ariloxi C_{6-14}, tales como fenoxi y naftiloxi.
Este grupo ariloxi puede tener 1 ó 2 sustituyentes tales como
halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo, etc.). El grupo ariloxi
sustituido incluye 4-clorofenoxi.
En referencia al grupo tiol que puede estar
sustituido, el grupo tiol sustituido incluye grupos alquiltio,
cicloalquitio, aralquiltio y aciltio.
El grupo alquiltio preferido incluye grupos
alquil(C_{1-10})-tio, tales
como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio,
isobutiltio, sec-butiltio,
t-butiltio, pentiltio, isopentiltio, neopentiltio,
hexiltio, heptiltio y noniltio.
El grupo cicloalquiltio preferido incluye grupos
cicloalquil(C_{13-10})-tio
tales como ciclobutiltio, ciclopentiltio y ciclohexiltio.
El grupo aralquiltio preferido incluye grupos
aralquil(C_{7-10})-tio
tales como
fenil-alquil(C_{2-4})-tio
(por ejemplo, benciltio, fenetiltio, etc.).
El grupo aciltio es preferiblemente un grupo
acil(C_{2-13})-tio, más
preferiblemente un grupo
alcanoil(C_{2-4})-tio (por
ejemplo, acetiltio, propioniltio, butiriltio, isobutiriltio,
etc.).
El grupo carboxilo que puede estar esterificado
incluye grupos alcoxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo y
ariloxicarbonilo.
El grupo alcoxicarbonilo preferido incluye
grupos alcoxicarbonilo C_{2-5}, tales como
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y
butoxicarbonilo.
El grupo aralquiloxicarbonilo preferido incluye
grupos aralquiloxicarbonilo C_{8-10}, tales como
benciloxicarbonilo.
El grupo ariloxicarbonilo preferido incluye
grupos ariloxicarbonilo C_{7-15}, tales como
fenoxicarbonilo y p-toliloxicarbonilo.
El sustituyente preferido en el grupo
hidrocarbonado o heterocíclico para R incluye grupos alquilo
C_{1-10}, grupos heterocíclicos aromáticos y
grupos arilo C_{6-14}. Se prefiere particularmente
alquilo C_{1-3}, furilo, tienilo, benzofuranilo,
fenilo o naftilo.
En referencia a la fórmula (I), cuando el
sustituyente en el grupo hidrocarbonado o heterocíclico para R es un
grupo hidrocarbonado alicíclico, un grupo alilo, un grupo
heterocíclico aromático o un grupo heterocíclico no aromático, este
sustituyente puede estar sustituido además por uno o más,
preferiblemente 1 a 3, sustituyentes adecuados. Como tales
sustituyentes, pueden mencionarse grupos alquilo
C_{1-6}, grupos alquenilo
C_{2-6}, grupos alquinilo
C_{2-6}, grupos cicloalquilo
C_{3-7}, grupos arilo C_{6-14}
(por ejemplo, fenilo, naftilo, etc.), grupos heterocíclicos
aromáticos (por ejemplo, tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo,
tiazolilo, etc.), grupos heterocíclicos no aromáticos (por ejemplo,
tetrahidrofurilo, mofolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidino,
piperacino, etc.), grupos aralquilo C_{7-9},
amino, grupos
N-mono-alquil(C_{1-4})-amino,
grupos
N,N-di-alquil(C_{1-4})-amino,
grupos acil(C_{2-8})-amino
(por ejemplo, acetilamino, propionilamino, benzoilamino, etc.),
amidino, grupos acilo C_{2-8} (por ejemplo, grupos
alcanoílo C_{2-8}, etc.), carbamoílo, grupos
N-mono-alquil(C_{1-4})-carbamoílo,
grupos
N,N-di-alquil(C_{1-4})-carbamoílo,
sulfamoílo, grupos
N-mono-alquil(C_{1-4})-sulfamoílo,
grupos
N,N-di-alquil(C_{1-4})-sulfamoílo,
carboxilo, grupos alcoxicarbonilo C_{2-8},
hidroxi, grupos alcoxi C_{1-4}, grupos
alqueniloxi C_{2-5}, grupos cicloalquiloxi
C_{3-7}, grupos aralquiloxi
C_{7-9}, grupos ariloxi C_{6-14}
(por ejemplo feniloxi, naftiloxi, etc.), mercapto, grupos
alquil(C_{1-4})-tio, grupos
aralquil(C_{7-9})-tio,
grupos aril(C_{6-14})-tio
(por ejemplo, feniltio, naftiltio, etc.), sulfo, ciano, azido,
nitro, nitroso y halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo,
yodo).
En la fórmula (I), R es preferiblemente un grupo
heterocíclico que puede estar sustituido. Más preferiblemente, R es
un grupo piridilo, oxazolilo, tiazolilo o triazolilo, que puede
tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo
C_{1-3}, furilo, tienilo, benzofuranilo, fenilo y
naftilo.
En referencia a la fórmula (I), Y representa
-CO-, -CH(OH)- o -NR^{3}-. Y es preferiblemente
-CH(OH)- o -NR^{3}- y más preferiblemente -NR^{3}-. En
referencia a un grupo alquilo que puede estar sustituido para
R^{3}, el grupo alquilo incluye grupos alquilo
C_{1-4}, tales como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y
t-butilo. El sustituyente incluye halógeno (por
ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), grupos alcoxi
C_{1-4} (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi,
butoxi, isobutoxi, sec-butoxi,
t-butoxi), hidroxi, nitro y grupos acilo
C_{1-4} (por ejemplo, formilo, acetilo,
propionilo, etc.). R^{3} es preferiblemente grupos alquilo
C_{1-4}, de forma especialmente preferible
metilo.
metilo.
El símbolo n representa 0, 1 ó 2 y es
preferiblemente 0 ó 1.
X representa CH o N y es preferiblemente CH.
En referencia a la fórmula (I), A representa un
enlace químico o un grupo hidrocarbonado alifático bivalente que
tiene 1 a 7 átomos de carbono. Este grupo hidrocarbonado alifático
puede ser de cadena lineal o ramificado y puede estar además
saturado o insaturado. Así, por ejemplo, -CH_{2}-,
-CH(CH_{3})-, -(CH_{2})_{2}-,
-CH(C_{2}H_{5})-, -(CH_{2})_{3}-,
-(CH_{2})_{4}-,
-(CH_{2})_{5}-, -(CH_{2})_{6}-, -(CH_{2})_{7}-, etc. pueden mencionarse para el grupo hidrocarbonado alifático bivalente saturado, mientras que -CH=CH-, -C(CH_{3})=CH-, -CH=CH-CH_{2}-, -C(C_{2}H_{5})=CH-, -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-, -CH=CH-CH=CH-CH_{2}-, -CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH_{2}, etc. pueden mencionarse para el grupo hidrocarbonado alifático bivalente insaturado. El símbolo A representa preferiblemente un enlace químico o un grupo hidrocarbonado alifático bivalente que tiene 1 a 4 átomos de carbono, que es preferiblemente un grupo saturado. Más preferiblemente, A representa un enlace químico, -CH_{2}- o -(CH_{2})_{2}-. Todavía más preferiblemente, A representa un enlace químico o -(CH_{2})_{2}-.
-(CH_{2})_{5}-, -(CH_{2})_{6}-, -(CH_{2})_{7}-, etc. pueden mencionarse para el grupo hidrocarbonado alifático bivalente saturado, mientras que -CH=CH-, -C(CH_{3})=CH-, -CH=CH-CH_{2}-, -C(C_{2}H_{5})=CH-, -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-, -CH=CH-CH=CH-CH_{2}-, -CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH_{2}, etc. pueden mencionarse para el grupo hidrocarbonado alifático bivalente insaturado. El símbolo A representa preferiblemente un enlace químico o un grupo hidrocarbonado alifático bivalente que tiene 1 a 4 átomos de carbono, que es preferiblemente un grupo saturado. Más preferiblemente, A representa un enlace químico, -CH_{2}- o -(CH_{2})_{2}-. Todavía más preferiblemente, A representa un enlace químico o -(CH_{2})_{2}-.
El grupo alquilo para R^{1} incluye grupos
alquilo C_{1-4} tales como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y
t-butilo. R^{1} representa preferiblemente
hidrógeno o metilo, más preferiblemente hidrógeno.
En referencia a la fórmula (I), la fórmula
estructural parcial:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada uno de los símbolos
tiene los mismos significados que se definen
anteriormente.
Por otra parte, el anillo E puede tener
opcionalmente 1 a 4 sustituyentes en posiciones sustituibles. Tales
sustituyentes incluyen un grupo alquilo, un grupo hidroxi que puede
estar sustituido, halógeno, un grupo acilo que puede estar
sustituido, nitro y un grupo amino que puede estar sustituido. Estos
sustituyentes pueden ser iguales que los sustituyentes mencionados
para el grupo hidrocarbonado o heterocíclico para R.
El anillo E, a saber la fórmula estructural
parcial:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} representa
hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo hidroxi que puede estar
sustituido, halógeno, un grupo acilo que puede estar sustituido,
nitro o un grupo amino que puede estar
sustituido.
El grupo alquilo, el grupo hidroxi que puede
estar sustituido, el halógeno, el grupo acilo que puede estar
sustituido y el grupo amino que puede estar sustituido, para
R^{2}, pueden ser cada uno iguales que los sustituyentes
mencionados para el grupo hidrocarbonado o heterocíclico para R.
Preferiblemente, R^{2} es hidrógeno, un grupo hidroxi que puede
estar sustituido o halógeno. Más preferiblemente, R^{2} es
hidrógeno, un grupo alcoxi C_{1-4} o halógeno.
\newpage
En referencia a la fórmula (I), los compuestos
en los que un sustituyente en el Anillo E y R^{1} están combinados
para formar un anillo incluyen compuestos representados por las
siguientes fórmulas:
en las que cada uno de los símbolos
tiene los mismos significados que se definen
anteriormente.
L y M representan respectivamente hidrógeno o
pueden combinarse entre sí para formar un enlace químico, y
preferiblemente son hidrógeno.
En referencia a la fórmula (I), el compuesto en
el que L y M están combinados entre sí para formar un enlace
químico:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que cada uno de los símbolos
tiene los mismos significados que se definen anteriormente, puede
existir como isómeros (E) y (Z), debido al doble enlace en la
posición 5 del anillo de
azolidindiona.
El compuesto en el que L y M representan
respectivamente hidrógeno:
en el que cada uno de los símbolos
tiene los significados que se definen anteriormente, puede existir
como isómeros ópticos, es decir formas (R) y (S), con respecto al
carbono asimétrico en la posición 5 del anillo de azolidindiona.
Este compuesto incluye los compuestos ópticamente activos, es decir,
formas (R) y (S), así como la forma
racémica.
El compuesto preferido representado por la
fórmula (I) incluye el compuesto en el que R representa un grupo
piridilo, oxazolilo, tiazolilo o triazolilo, que tiene opcionalmente
1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo
C_{1-3}, furilo, benzofuranilo, tienilo, fenilo y
naftilo; Y representa -CH(OH)- o -NR^{3}-, en el que
R^{3} es metilo; n es 0 ó 1; A representa un enlace químico o
-(CH_{2})_{2}-; R^{1} representa hidrógeno o metilo; el
anillo E, a saber la fórmula estructural parcial:
en la que R^{2} es hidrógeno, un
grupo alcoxi C_{1-4} o halógeno; y L y M
representan respectivamente
hidrógeno.
Como especies preferidas del compuesto
representado por la fórmula (I), se mencionan los siguientes
compuestos.
1)
5-[3-[3-fluoro-4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)fenil]-propil]-2,4-oxazolidindiona;
2)
5-[3-[4-[2-[5-metil-2-(2-naftil)-4-oxazoliletoxi]fenil]-propil]-2,4-oxazolidindiona;
3)
5-[3-[4-[2-(benzo[b)furanil]-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-fenil]propil]-2,4-oxazolidindiona;
4)
5-[3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-metoxifenil]propil]-2,4-oxazolidindiona;
5)
5-[3-[4-[5-metil-2-(2-naftil)-4-oxazolilmetoxi]-fenil]propil]-2,4-oxazolidindiona;
6)
5-[3-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi]fenil]propil]-2,4-oxazolidindiona;
7)
5-[2-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]-5-piridilmetil]-2,4-tiazolidindiona;
8)
5-[4-[2-(1-metil-5-fenil-1,2,4-triazol-3-il)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidindiona;
9)
5-[3-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)-5-piridil]-propil]-2,4-tiazolidindiona;
10)
5-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetil)-5-benzofuranilmetil]-2,4-oxazolidindiona;
11)
5-[4-[2-hidroxi-2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]-bencil]-2,4-tiazolidindiona;
12)
5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidindiona;
13)
5-[[4-[2-(metil-2-piridilamino)etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona
(nombre genérico: rosiglitazona);
14)
(R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolilmetoxi]-3-metoxifenil]propil)-2,4-oxazolidindiona;
15)
5-[2-[2-(5-isopropil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]-5-piridilmetil]-2,4-tiazolidindiona;
16)
5-[3-[3-metoxi-4-[1-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]-fenil]propil]-2,4-oxazolidindiona;
17)
5-[4-[2-[5-metil-2-(2-naftil)-4-oxazolil)etoxi]bencil]-2,4-oxazolidindiona;
18)
5-[2-[4-[2-[5-metil-2-(2-naftil)-4-oxazolil)etoxi]fenil]-etil]-2,4-oxazolidindiona;
19)
5-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil]-2,4-tiazolidindiona
(nombre genérico: pioglitazona);
20)
5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona
(nombre genérico: troglitazona).
Los 1) a 20) anteriores representan los Nº de
compuesto. Posteriormente aquí estos compuestos se denominan
simplemente a veces compuesto Nº 1, compuesto Nº 2 y similares.
Entre los compuestos anteriores, se prefieren
los compuestos Nº 13, 14, 19 y 20 y los compuestos Nº 13, 19 y 20
se prefieren particularmente.
El compuesto representado por la fórmula (I)
(denominado aquí posteriormente simplemente compuesto (I)) tiene un
grupo ácido o un grupo básico en una molécula y puede formar una sal
básica o una sal por adición de ácido. La sal del compuesto (I) es
preferiblemente una sal farmacológicamente aceptable, lo que incluye
sales con bases inorgánicas, sales con bases orgánicas, sales con
ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos y sales con
aminoácidos básicos o ácidos.
La sal preferida con una base inorgánica incluye
sales de metal alcalino tales como la sal sódica, la sal potásica,
etc.; sales de metales alcalinotérreos tales como la sal cálcica, la
sal magnésica, etc.; una sal de aluminio y sales de amonio.
La sal preferida con una base orgánica incluye
sales con aminas terciarias tales como trimetilamina, trietilamina,
piridina, picolina, trietanolamina, etc.; sales con aminas
secundarias tales como dietanolamina, diciclohexilamina,
N,N'-dibenciletilendiamina, etc.; y sales con
etanolamina.
La sal preferida con un ácido inorgánico incluye
sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, etc.
La sal preferida con un ácido orgánico incluye
sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético,
ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido
cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etc.
La sal preferida con un aminoácido básico
incluye sales con arginina, lisina, ornitina, etc. La sal preferida
con un aminoácido ácido incluye sales con ácido aspártico, ácido
glutámico, etc.
La más preferida de todas las sales mencionadas
anteriormente es el hidrocloruro, la sal sódica o la sal
potásica.
El compuesto que tiene una actividad
potenciadora de la sensibilidad a insulina, por ejemplo, el
compuesto Nº 1 o una de sus sales, etc., puede producirse de
acuerdo con métodos descritos en los documentos
JP-AS55(1980)-22636
(EP-A-8203), JP-A
S60(1985)-208980
(EP-A-155845), JP-A
S61(1986)-286376
(EP-A-208420), JP-A
S61(1986)-085372
(EP-A-177353), JP-A
S61(1986)-267580
(EP-A-193256), JP-A
H5(1993)-86057
(WO-A-9218501), JP-A
H7(1995)-82269
(EP-A-605228), JP-A
H7(1995)-101945
(EP-A-612743),
EP-A-643050,
EP-A-710659 (JP-A
H9(I997)-194467), etc., o métodos análogos a
estos.
El compuesto que tiene una actividad
potenciadora de la sensibilidad a insulina que se usa en la presente
invención no está limitado con tal de que sea un compuesto que
restaure la función deteriorada del receptor de insulina para
desbloquear la resistencia a insulina y consiguientemente potencia
la sensibilidad a insulina. Tal compuesto incluye el compuesto
descrito anteriormente representado por la fórmula (I) o una de sus
sales.
El compuesto que tiene una actividad
potenciadora de la sensibilidad a insulina distinto al descrito
anteriormente incluye, por ejemplo,
5-[[3,4-dihidro-2-(fenilmetil)-2H-1-benzopiran-6-il]metil]-2,4-tiazolidindiona
(nombre genérico: englitazona) o su sal sódica;
5-[[4-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-1-oxopropil]fenil]-metil]-2,4-tiazolidindiona
(nombre genérico: darglitazona/CP-86325) o su sal
sódica;
5-(2-naftalenilsulfonil)-2,4-tiazolidindiona
(AY-31637);
4-[(2-naftalenil)metil]-3H-1,2,3,5-oxatiadiazol-2-óxido
(AY-30711);
5-[6-(2-fluorobenciloxi)naftalen-2-ilmetil]-2,4-tiazolidindiona
(MCC-555);
5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoxi-N-[4-(trifluorometil)bencil]benzamida
(KRP-297);
(Z)-1,4-bis-4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il)metil]-fenoxibut-2-eno
(YM440);
4-[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]bencil]-3,5-isoxazolidindiona
(JTT-501).
Se evalúa una actividad inhibidora de la
apoptosis, por ejemplo, al añadir un compuesto de prueba a un
sistema en el que se provoca la apoptosis, determinar una actividad
de apoptosis y calcular una relación inhibidora de la actividad
apoptótica. Métodos para determinar la actividad apoptótica incluyen
1) un método que comprende inducir la apoptosis al añadir
actinomicina D a las células y cuantificar sucesiones de DNA de las
células [M. Hermann y otros, Nucleic Acids Research, vol. 22, p.
5506 (1994); Y. A. Loannou y F. W. Chen, Nucleic Acids Research,
vol. 24, p. 992 (1996)]; 2) un método que comprende añadir
TNF-\alpha a las células y determinar la muerte
celular [Meneki Jikken Sousahou II, editado por S. Migita, S. Konda,
T. Honjyo y T. Hamaoka, Nankoudou, pp. 861-871
(1995)]; y similares.
Como el inhibidor de la apoptosis de la presente
invención, puede usarse "el compuesto que tiene una actividad
potenciadora de la sensibilidad a insulina", por ejemplo, "el
compuesto (I) o una de sus sales" como tal. Habitualmente, el
inhibidor de la apoptosis puede producirse de acuerdo con un medio
conocido de por sí como un método para producir una composición
farmacéutica al usar "el compuesto que tiene una actividad
potenciadora de la solubilidad a insulina", por ejemplo, "el
compuesto (I) o una de sus sales", junto con portadores
farmacéuticamente aceptables, y similares. Específicamente, el
inhibidor de la apoptosis se obtiene al mezclar el compuesto (I) o
una de sus sales con portadores de una manera convencional, y puede
usarse en la forma de una composición farmacéutica.
Como el portador farmacéuticamente aceptable, se
emplea una variedad de portadores orgánicos e inorgánicos de uso
común como materias primas para preparaciones farmacéuticas. El
portador se formula en la forma del excipiente, lubricante,
aglutinante y desintegrante para una forma de dosificación sólida; y
el disolvente, solubilizante, agente de suspensión, agente
isotonizante, agente tamponador, analgésico local para una forma de
dosificación líquida. Cuando es necesario, también pueden usarse
aditivos farmacéuticos tales como un conservante, un antioxidante,
un agente colorante, un edulcorante, etc.
El excipiente preferido incluye lactosa,
sacarosa, D-manitol, xilitol, sorbitol, eritritol,
almidón, celulosa cristalina, anhídrido silílico ligero, etc.
El lubricante preferido incluye estearato
magnésico, estearato cálcico, talco, sílice coloidal, etc.
El aglutinante preferido incluye almidón
pregelatinizado, metilcelulosa, celulosa cristalina, sacarosa,
D-manitol, trehalosa, dextrina,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
polivinilpirrolidona, etc.
El desintegrante preferido incluye almidón,
carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa poco sustituida,
carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica,
carboximetilalmidón sódico, etc.
El disolvente preferido incluye agua para
inyección, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de sésamo,
aceite de maíz, tricaprilina, etc.
El solubilizante preferido incluye
polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol,
trehalosa, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol,
trietanolamina, carbonato sódico, citrato sódico, etc.
El agente de suspensión preferido incluye
tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, laurilsulfato
sódico, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de
benzalconio, cloruro de benzetonio, monoestearato de glicerilo,
etc.; y un polímero hidrófilo tal como poli(alcohol
vinílico), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica,
metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, etc.
El agente isotonizante preferido incluye cloruro
sódico, glicerina, D-manitol, etc.
El agente tamponador preferido incluye
soluciones tamponadoras tales como fosfato, acetato, carbonato,
citrato, etc.
El anestésico local preferido incluye alcohol
bencílico, etc.
El antiséptico preferido incluye ésteres de
ácido p-hidroxibenzoico, clorobutanol, alcohol
bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético, ácido
sórbico, etc.
El antioxidante preferido incluye sales de ácido
sulfuroso, ácido ascórbico, etc.
El contenido del "compuesto que tiene una
actividad potenciadora de la sensibilidad a insulina" o "el
compuesto (I) o una de sus sales" en el inhibidor de la
apoptosis de la presente invención es de aproximadamente 5 a
aproximadamente 100% en peso, preferiblemente aproximadamente 10 a
aproximadamente 80% en peso.
El inhibidor de la apoptosis de la presente
invención puede fabricarse mediante métodos convencionales en las
técnicas de preparación farmacéuticas, por ejemplo métodos descritos
en la Farmacopea Japonesa (por ejemplo, Decimotercera edición).
Ejemplos de formas de dosificación del inhibidor
de la apoptosis de la presente invención incluyen formas orales
tales como tabletas, cápsulas (incluyendo cápsulas blandas y
microcápsulas), polvos, gránulos y jarabes; y formas de dosificación
no orales tales como inyecciones, supositorios, pastillas e
infusiones para goteo. Estas formas de dosificación son bajas en
potencial tóxico y pueden administrarse seguramente oralmente o no
oralmente.
El inhibidor de la apoptosis de la presente
invención puede usarse como un agente para la profilaxis y el
tratamiento de una enfermedad mediada por la promoción de la
apoptosis en mamíferos (por ejemplo, hombre, ratón, rata, conejo,
perro, gato, bóvidos, equinos, cerdos, monos, etc.).
Ejemplos de tal enfermedad incluyen enfermedades
virales tales como SIDA y hepatitis fulminante; enfermedades
neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa y
degeneración cerebelar; mielodisplasia tal como anemia aplástica;
enfermedades isquémicas tales como infarto de miocardio y
apoplejía; enfermedades hepáticas tales como hepatitis alcohólica,
hepatitis B y hepatitis C; enfermedades de las articulaciones tales
como osteoartritis, aterosclerosis; etc. El inhibidor de la
apoptosis de la presente invención se usa de forma especialmente
preferible como un agente para la profilaxis o el tratamiento de una
enfermedad neurodegenerativa.
La dosificación del inhibidor de la apoptosis de
la presente invención difiere dependiendo del sujeto, la ruta de
administración, el estado clínico, etc. Para la administración oral
a un paciente adulto que sufre una enfermedad neurodegenerativa,
por ejemplo, la dosis unitaria habitual es aproximadamente 0,1 mg/kg
a aproximadamente 30 mg/kg, preferiblemente aproximadamente 2 mg/kg
a aproximadamente 20 mg/kg, como un ingrediente activo, "el
compuesto que tiene una actividad potenciadora de la sensibilidad a
insulina", por ejemplo, "el compuesto (I) o una de sus
sales". Esta dosis se administra preferiblemente de 1 a 3 veces
al día.
Los siguientes ejemplos y ejemplos de prueba
están destinados a describir la presente invención con mayor
detalle.
Una máquina de granulación y secado en lecho
fluidizado (producida por Powerex, Japón) se cargó con 2479,5 g de
hidrocloruro del Compuesto Nº 19 (2250 g en términos del Compuesto
Nº 19), 13930,5 g de lactosa y 540 g de carboximetilcelulosa cálcica
(carmelosa cálcica), seguido por mezclar a la temperatura de
precalentamiento y pulverizar 7500 g de una solución acuosa que
contiene 450 g de hidroxipropilcelulosa para dar gránulos. Se
procesaron 16820 g de los gránulos con un molino cortador (producido
por Showa Kagaku Kikai Kousakusho, Japón) para dar gránulos molidos.
Se mezclaron 16530 g de los gránulos molidos, 513 g de carmelosa
cálcica y 57 g de estearato magnésico para dar polvos lubricados al
usar un mezclador de tamboreo (producido por Showa Kagaku Kikai
Kousakusho, Japón). Se formaron como tabletas 16800 g de los polvos
lubricados usando una máquina de formación de tabletas (producida
por Kikusui Seisakusho, Japón) para dar 140000 tabletas que tenían
la siguiente composición y que contenían cada una 15 mg de Compuesto
Nº 19.
\vskip1.000000\baselineskip
| 1) Hidrocloruro del Compuesto Nº 19 | 16,53 | |
| 2) Lactosa | 92,87 | |
| 3) Carmelosa cálcica | 7,20 | |
| 4) Hidroxipropilcelulosa | 3,00 | |
| 5) Estearato magnésico | 0,40 | |
| Total: | \overline{120,00} |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Sustancialmente de la misma manera que en el
Ejemplo 1, se obtuvieron 140000 tabletas que tenían la siguiente
composición y que contenían cada una 30 mg de Compuesto Nº 19.
\vskip1.000000\baselineskip
| 1) Hidrocloruro del Compuesto Nº 19 | 33,06 | |
| 2) Lactosa | 76,34 | |
| 3) Carmelosa cálcica | 7,20 | |
| 4) Hidroxipropilcelulosa | 3,00 | |
| 5) Estearato magnésico | 0,40 | |
| Total: | \overline{120,00} |
Sustancialmente de la misma manera que en el
Ejemplo 2, se obtuvieron 140000 tabletas que tenían la siguiente
composición y que contenían cada una 45 mg de Compuesto Nº 19.
| 1) Hidrocloruro del Compuesto Nº 19 | 49,59 | |
| 2) Lactosa | 114,51 | |
| 3) Carmelosa cálcica | 10,80 | |
| 4) Hidroxipropilcelulosa | 4,50 | |
| 5) Estearato magnésico | 0,60 | |
| Total: | \overline{180,00} |
Ejemplo de Prueba
1
La apoptosis (muerte celular) se indujo al
añadir TNF-\alpha a las células. La actividad
inhibidora de un compuesto de prueba para esta apoptosis se
determinó al usar como patrón dexametasona conocida que tenía una
actividad inhibidora de la apoptosis.
A saber, 25 \mul de un medio de cultivo
(PRMI-1640, producido por Nikken Seibutsu Igaku
Kenkyusho, Japón) (que contenía 10% en peso de suero bovino fetal)
se añadieron a cada uno de los pocillos de una microplaca de 96
pocillos. A continuación, se añadieron 2 \mul de una solución
preparada mediante dilución de 20 veces en volumen de solución de
dimetilformamida (en el caso del Compuesto Nº 16) o dimetilsulfóxido
(en el caso de los Compuestos Nº 2, 4, 6, 8, 13) y un compuesto de
prueba (concentración del compuesto de prueba: 1 mM) con el medio de
cultivo anterior.
Subsiguientemente, se añadieron 25 \mul de una
solución preparada al disolver TNF-\alpha
(Genzyme, EE.UU. de A.) (40 ng/ml de medio de cultivo) en el medio
de cultivo anterior y 50 \mul de una suspensión (2 x 10^{5}
células/ml) preparada al suspender fibroblastos de ratón (células
L929, IFO 50409) en el medio de cultivo anterior y a continuación
las células se cultivaron durante 72 horas a 37ºC en presencia de
dióxido de carbono al 5% en aire. La concentración final del
compuesto de prueba durante el cultivo era 1 \muM.
Después del cultivo, el medio de cultivo se
retiró de los pocillos mediante aspiración y se añadieron 50 \mul
de una solución de violeta cristal al 5% (p/v)/metanol al 70% (v/v)
a cada uno de los pocillos para pigmentar las células vivas. A
continuación, los pocillos se lavaron y se secaron. La actividad
inhibidora de la apoptosis del compuesto de prueba se obtuvo al
determinar la densidad óptica al usar un absorciómetro [Microplate
Reader Model 450, producido por Bio-Rad] a la
longitud de onda de 570 nm.
Mientras tanto, la actividad inhibidora de la
apoptosis de la dexametasona se obtuvo de la misma manera que
anteriormente, excepto que el compuesto de prueba anterior
(concentración final: 1 \muM) se reemplazó por dexametasona
(concentración final: 1,1 \muM).
A continuación, se calculó la actividad
inhibidora de la apoptosis de cada uno de los compuestos de prueba
(concentración final: 1 \muM) cuando la actividad inhibidora de la
apoptosis de la dexametasona (concentración final: 1,1 \muM) era
100.
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
| Compuesto de prueba | Actividad inhibidora de la apoptosis |
| Compuesto Nº 2 | 70 |
| Compuesto Nº 4 | 74 |
| Compuesto Nº 6 | 70 |
| Compuesto Nº 8 | 70 |
| Compuesto Nº 13 | 92 |
| Compuesto Nº 16 | 71 |
Es evidente a partir de la Tabla 1 que el
compuesto (I) usado en la presente invención inhibía la
apoptosis.
El inhibidor de la apoptosis de la presente
invención muestra una excelente actividad inhibidora de la apoptosis
y es útil como un agente para la profilaxis y el tratamiento de
enfermedades mediadas por la promoción de la apoptosis, tales como
enfermedades virales, enfermedades neurodegenerativas,
mielodisplasia, enfermedades isquémicas y enfermedades
hepáticas.
Claims (19)
1. Uso de un compuesto de la fórmula:
en la que R representa un grupo
hidrocarbonado que puede estar sustituido o un grupo heterocíclico
que puede estar sustituido; Y representa un grupo de la fórmula :
-CO-, -CH(OH)- o -NR^{3}- donde R^{3} representa un grupo
alquilo que puede estar sustituido; m es 0 ó 1; n es 0, 1 ó 2; X
representa CH o N; A representa un enlace químico o un grupo
hidrocarbonado alifático bivalente que tiene 1 a 7 átomos de
carbono; Q representa oxígeno o azufre; R^{1} representa hidrógeno
o un grupo alquilo; el anillo E puede tener además 1 a 4
sustituyentes, que pueden formar un anillo en combinación con
R^{1}; L y M representan respectivamente hidrógeno o pueden
combinarse entre sí para formar un enlace químico; o una de sus
sales; para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el
tratamiento de una enfermedad mediada por la promoción de la
apoptosis que se selecciona del grupo que consiste en una enfermedad
viral, una enfermedad neurodegenerativa seleccionada de enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral
amiotrófica y degeneración cerebelar, mielodisplasia, infarto de
miocardio, apoplejía, una enfermedad hepática y una enfermedad de
las
articulaciones.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el grupo heterocíclico representado por R es un grupo
monocíclico y heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 4
heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, además
del carbono como miembros de anillo, o su grupo heterocíclico
condensado.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que R representa un grupo heterocíclico que puede estar
sustituido.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el
que el grupo heterocíclico es piridilo, oxazolilo, tiazolilo o
triazolilo.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que la fórmula estructural parcial:
\vskip1.000000\baselineskip
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que X representa CH.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que R^{1} representa hidrógeno.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que L y M representan respectivamente hidrógeno.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que la enfermedad es una enfermedad neurodegenerativa seleccionada
de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis
lateral amiotrófica y degeneración cerebelar.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el compuesto es pioglitazona o su sal.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el compuesto es rosiglitazona o su sal.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que la enfermedad es una enfermedad viral.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que la enfermedad es una mielodisplasia.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que la enfermedad es infarto de miocardio o apoplejía.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que la enfermedad es una enfermedad hepática.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que la enfermedad es una enfermedad de las articulaciones.
17. Uso de un compuesto o una de sus sales según
se define en la reivindicación 1, para la fabricación de un agente
para inhibir la apoptosis.
18. Uso de un compuesto que tiene una actividad
potenciadora de la sensibilidad a insulina para la fabricación de un
agente para inhibir la apoptosis.
19. Uso de un compuesto que tiene una actividad
potenciadora de la sensibilidad a insulina para la fabricación de un
agente para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad mediada
por la promoción de la apoptosis que se selecciona del grupo que
consiste en una enfermedad viral, una enfermedad neurodegenerativa
seleccionada de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson,
esclerosis lateral amiotrófica y degeneración cerebelar, una
enfermedad hepática y una enfermedad de las articulaciones.
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