ES2165474T5 - COMBINACIÓN SINÉRGICA QUE COMPRENDE UN SENSIBILIZADOR DE LA INSULINA Y UN INHIBIDOR DE LA REDUCTASA DE LA HMG-CoA PARA EL TRATAMIENTO DE LA ARTERIOESCLEROSIS. - Google Patents
COMBINACIÓN SINÉRGICA QUE COMPRENDE UN SENSIBILIZADOR DE LA INSULINA Y UN INHIBIDOR DE LA REDUCTASA DE LA HMG-CoA PARA EL TRATAMIENTO DE LA ARTERIOESCLEROSIS. Download PDFInfo
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Abstract
COMBINACION DE UNO O MAS INHIBIDORES DE REDUCTASA HMG-COA ( POR EJEMPLO PRAVASTATINA, LOVASTATINA, SIMVASTATINA, FLUVASTATINA, RIVASTATINA O ATORVASTATINA) CON UNO O MAS SENSITIZADORES DE INSULINA ( POR EJEMPLO, TROGLITAZONA, PIOGLITAZONA, ENGLITAZONA, BRL-49653, 5-(4-{2-[1-(4-2`- PIRIDIL-FENIL)ETILIDENEAMINOOXI]ETOXI}BENZIL}}TIAZOLIDINA-2,4-DIONA, 5-{4-(5-METOXI) -3METILIMIDAZO[5,4-B]PIRIOLIN-2-IL-METOXI) BENZIL}TIAZOLIDINA-2,4DIONA O SUS HIDROCLORUROS, 5-[4-(6-METOXI-1-METILBENZIMIDAZOL-2ILMETOXI)BENZIL]TIAZOLIDINA-2,4-DIONA, 5-[4-(1-METILBENZIMIDAZOL2-ILMETOXI)BENZIL] TIAZOLIDINA Y 5-[4-(5-HIDROXI-1,4,6,7TETRAMETILBENZIMIDAZOL-2-ILMETOXI)BENZIL]TIAZOLIDINA-2,4-DIONA QUE MUESTRAN UN EFECTO SINERGICO Y MEJORES CUALIDADES PARA LA PREVENCION Y TRATAMIENTO DE LA ARTERIOESCLEROSIS Y/O XANTOMA QUE CUALQUIERA DE LOS COMPONENTES DE LA COMBINACION POR SI SOLOS.
Description
La presente invención se refiere a los usos de ciertos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de la aterosclerosis o el xantoma.
En los últimos años, y en todo el mundo, la tendencia en cuanto a la incidencia de la enfermedad de la arteria coronaria y la arterioesclerosis, incluyendo la aterosclerosis, ha sido la de ir en aumento, incluso en aquellos países en los que las mismas no han sido prevalentes. Entre los factores implicados en dicho aumento se encuentran los cambios en el estilo de vida, incluyendo la dieta rica en carne del “Oeste”, y la adopción de dicha dieta incluso en países en los que no es tradicional, y el aumento general en la edad media de la población. Como resultado, estas enfermedades y la arterioesclerosis, en particular, son ampliamente temidas ya que se conoce que la arterioesclerosis es una causa potencial de una muerte inesperada, por ejemplo, por una secuela de la arterioesclerosis tal como el infarto de miocardio.
Uno de los principales factores de riesgo implicados en estas enfermedades es un elevado nivel de lípidos en el plasma de la sangre, particularmente un elevado nivel de colesterol en el plasma de la sangre. Por consiguiente, ha habido muchos intentos de utilizar un agente que disminuya el nivel de colesterol con el fin de prevenir y curar estas enfermedades, y se han desarrollado muchos compuestos que tienen este efecto, en mayor o menor extensión. Por ejemplo, uno de dichos compuestos, que ha sido muy exitoso y es bien conocido es la pravastatina, que es un agente regulador de lípidos y es un inhibidor de la reductasa de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (llamada de aquí en adelante “inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA”) la cual se cree que actúa en el paso determinante de la velocidad de la biosíntesis de colesterol. Se ha descrito que puede prevenirse la arterioesclerosis coronaria y el xantoma en conejos que reciban pravastatina, pero su eficacia es aún insuficiente [Biochimica et Biophysica Acta, 960, 294 – 302 (1988)]. Se han llevado a cabo estudios para controlar la arterioesclerosis coronaria y el xantoma utilizando una combinación de dos agentes reguladores de lípidos, la pravastatina y la colestiramina, la cual es bien conocida como agente para la disminución de los niveles de lipoproteínas, pero la eficacia de esta combinación también es insuficiente [Athereosclerosis, 83, 69 – 80 (1990)].
En la solicitud de patente japonesa Kokai No. Hei 7-41423 se ha propuesto que una clase específica de agentes que mejoran la resistencia a la insulina, por ejemplo la troglitazona, pueden ser efectivos en el tratamiento y la profilaxis de la arterioesclerosis, particularmente de la aterosclerosis, pero, igualmente, la eficacia de dichos compuestos no es suficientemente satisfactoria.
La patente EP-A-749751, que se publicó después de las fechas de prioridad y de presentación de la presente solicitud pero que tiene una fecha de prioridad anterior, describe composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de estatina y un incrementador de la sensibilidad a la insulina, para el tratamiento de la diabetes.
Ahora, sorprendentemente se ha encontrado que la aplicación de una combinación de uno o más inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA con uno o más sensibilizadores de la insulina muestra un efecto sinérgico y es significativamente mejor en la prevención y/o tratamiento de la aterosclerosis o el xantoma que la administración de cada uno de los componentes de la combinación por separado. Por consiguiente, el uso de la nueva combinación de la presente invención, puede hacer que estas enfermedades sean curables de un modo lento pero regular.
Así, en un primer aspecto, la presente invención consiste en el uso para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la aterosclerosis o xantoma, de un primer agente seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA y un segundo agente seleccionado entre el grupo que consiste en sensibilizadores de la insulina, de modo que dicho primero y segundo agentes se proporcionan en una forma que puedan ser administrados juntos o en un periodo tal como para que puedan actuar juntos de un modo sinérgico.
Hasta el momento, la evidencia experimental parece sugerir que el efecto sinérgico proviene de una interacción entre los modos de acción de las dos clases de compuestos, los inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA y los sensibilizadores de la insulina, y de este modo la estructura química de los compuestos se cree que es de menor importancia que sus actividades. De acuerdo con ello, cualquier compuesto que posea una actividad inhibitoria de la reductasa de la HMG-CoA puede ser utilizado como primer agente, mientras que como segundo agente puede utilizarse cualquier compuesto que posea una actividad sensibilizadora de la insulina.
Los inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA se utilizan normalmente para el tratamiento o profilaxis de la hiperlipemia, y pueden comprender sustancias de origen natural que se originan en el metabolismo de los microorganismos, sustancias semi-sintéticas derivadas de los mismos y sustancias totalmente sintéticas. De estos compuestos, ejemplos de los compuestos preferidos incluyen pravastatina, lovastatina, simvastatina, fluvastatina, rivastatina y atorvastatina. La pravastatina está descrita en una Publicación de Patente Japonesa No. Sho 61-13699 y en las Patentes US No. 4346227 y 4448979, y su fórmula (como la sal sódica) es el 1,2,6,7,8,8a-hexahidro-6,8tetrahidroxi-2-metil-1-naftaleneheptanoato de sodio. La lovastatina está descrita en la Solicitud de Patente Japonesa Kokai No. Sho 58-16875 y en la Patente Europea No. 22478, y su fórmula es 6-{2-[1,2,6,7,8,8a-hexahidro-8-(2metilbutiriloxi)-2,6-dimetil-1-naftil]etil}tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona. La simvastatina está descrita en la solicitud de Patente Japonesa Kokai No. Hei 1-1476 y en la Patente Europea No. 33538, y su fórmula es 6-{2-[1,2,6,7,-8,8ahexahidro-8-(2,2-dimetilbutiloxi)-2,6-dimetil-1-naftil]etil}tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona. La fluvastatina está descrita en una Publicación de Patente Japonesa No. Hei 2-46031 y en la Patente US No. 4739073, y su fórmula (como la sal sódica) es 7-[3-(4-fluorofenil)-1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6-heptanoato de sodio. La rivastatina está descrita en la Solicitud de Patente Japonesa Kokai No. Hei 1-216974 y en las Patentes US No. 5006530, 5169857 y 5401746, y su fórmula (como la sal sódica) es 7-(4-fluorofenil)-2,6-diisopropil-5-metoximetilpiridin-3-il)-3,5-dihidroxi-6-heptanoato de sodio. La atorvastatina está descrita en la Solicitud de Patente Japonesa Kokai No. Hei 3-58967 y en la Patente US No. 5273995, y su fórmula es el ácido 2-(4-fluorofenil)-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-(fenilcarbamoil)-1H-pirrol-1-(2,4dihidroxihexanoico).
El sensibilizador de la insulina, el otro ingrediente activo de la invención, también puede ser referido como un agente que mejora la resistencia a la insulina y se utilizó originalmente para la prevención y/o tratamiento de la diabetes. El término incluye una amplia variedad de compuestos, típicamente compuestos de tiazolidindiona, compuestos de oxazolidindiona y compuestos de oxatiadiazol.
Estos compuestos se describen, por ejemplo en las Solicitudes de Patente Japonesas Kokai No. Hei 4-69383 y Hei 7330728, WO 89/08651, WO 91/07107, WO 92/02520, WO 94/01433, y las Patentes US No. 4287200, 4340605, 4438141, 4444779, 4461902, 4572912, 4687777, 4703052, 4725610, 4873255, 4897393, 4897405, 4918091, 4948900, 5002953, 5061717, 5120754, 5132317, 5194443, 5223522, 5232925, 5260445 y la Patente Europea No. 676398 etc. De estos, los ejemplos de los compuestos preferidos incluyen la troglitazona, pioglitazona, englitazona, BRL-49653, 5(4-{2-[1-(4-2'-piridilfenil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)-tiazolidin-2,4-diona (a la que de aquí en adelante se hace referencia como "Compuesto A"), 5-{4-(5-metoxi-3-metilimidazo[5,4-b]-piridin-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidin-2,4-diona (preferiblemente como su clorhidrato), 5-[4-(6-metoxi-1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona, 5-[4-(1metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]-tiazolidin-2,4-diona y 5-[4-(5-hidroxi-1,4,6,7-tetrametilbencimidazol-2ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona. La troglitazona está descrita en una Publicación de Patente Japonesa No. Hei 231079 y en una patente US No. 4572912, y su fórmula es 5-{4-[(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-il)metoxi]bencil}2,4-tiazolidindiona. La pioglitazona está descrita en una Publicación de Patente Japonesa No. Sho 62-42903 y No. Hei 5-66956 y en las Patentes US No. 4287200, 4340605, 4438141, 4444779 y 4725610, y su fórmula es 5-{4-[2-(5etilpiridin-2-il)etoxi]bencil}-2,4-tiazolidindiona. La englitazona está descrita en una Publicación de Patente Japonesa No. Hei 5-86953 y en la Patente US No. 4703052, y su fórmula es 5-[3,4-dihidro-2-(fenilmetil)-2H-benzopiran-6-ilmetil]-2,4tiazolidindiona. El BRL-49653 está descrito en una Solicitud de Patente Japonesa Kokai No. Hei 1-131169 y en las Patentes US No. 5002953, 5194443, 5232925 y 5260445, y su fórmula es 5-{4-[2-metil-2-(piridin-2-ilamino)-etoxi]bencil}2,4-tiazolidindiona. El compuesto A está descrito en la Patente Europea No. 708098. La 5-{4-(5-metoxi-3metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidin-2,4-diona (y su clorhidrato) están descritos en la Solicitud de Patente Japonesa Kokai No. Hei 7-330728 y en la Patente Europea No. 676398. Los compuestos anteriores pueden prepararse tal como se describe en el estado de la técnica al que se hace referencia anteriormente. La 5-[4-(6-metoxi-1metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]-tiazolidin-2,4-diona, la 5-[4-(1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4diona y la 5-[4-(5-hidroxi-1,4,6,7-tetrametilbencimidazol-2-ilmetoxi)-bencil]tiazolidin-2,4-diona están descritas en la Solicitud de Patente Europea No. 96303940,9, y pueden prepararse tal como se describe a continuación.
Las combinaciones preferidas de los primero y segundo agentes de la presente invención incluyen las siguientes:
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es pravastatina y el sensibilizador de la insulina es troglitazona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es pravastatina y el sensibilizador de la insulina es pioglitazona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es pravastatina y el sensibilizador de la insulina es englitazona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es pravastatina y el sensibilizador de la insulina es BRL-49653;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es pravastatina y el sensibilizador de la insulina es la 5-(4-{2-[1-(4-2'piridilfenil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)-tiazolidin-2,4-diona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es pravastatina y el sensibilizador de la insulina es la 5-{4-(5-metoxi-3metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)bencil}-tiazolidin-2,4-diona o su clorhidrato;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es pravastatina y el sensibilizador de la insulina es la 5-[4-(6-metoxi-1
metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es pravastatina y el sensibilizador de la insulina es la 5-[4-(1metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es pravastatina y el sensibilizador de la insulina es la 5-[4-(5-hidroxi-1,4,6,7tetrametilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]-tiazolidin-2,4-diona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es lovastatina y el sensibilizador de la insulina es troglitazona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es lovastatina y el sensibilizador de la insulina es pioglitazona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es lovastatina y el sensibilizador de la insulina es englitazona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es lovastatina y el sensibilizador de la insulina es BRL-49653;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es lovastatina y el sensibilizador de la insulina es la 5-(4-{2-[1-(4-2'piridilfenil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)-tiazolidin-2,4-diona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es lovastatina y el sensibilizador de la insulina es la 5-{4-(5-metoxi-3
metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)bencil}-tiazolidin-2,4-diona o su clorhidrato;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es lovastatina y el sensibilizador de la insulina es la 5-[4-(6-metoxi-1metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es lovastatina y el sensibilizador de la insulina es la 5-[4-(1
metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es lovastatina y el sensibilizador de la insulina es la 5-[4-(5-hidroxi-1,4,6,7tetrametilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]-tiazolidin-2,4-diona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es simvastatina y el sensibilizador de la insulina es troglitazona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es simvastatina y el sensibilizador de la insulina es pioglitazona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es simvastatina y el sensibilizador de la insulina es englitazona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es simvastatina y el sensibilizador de la insulina es el BRL-49653;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es simvastatina y el sensibilizador de la insulina es la 5-(4-{2-[1-(4-2'
piridilfenil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)-tiazolidin-2,4-diona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es simvastatina y el sensibilizador de la insulina es la 5-{4-(5-metoxi-3metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)bencil}-tiazolidin-2,4-diona o su clorhidrato; el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es simvastatina y el sensibilizador de la insulina es la 5-[4-(6-metoxi-1
metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es simvastatina y el sensibilizador de la insulina es la 5-[4-(1metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona; el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es simvastatina y el sensibilizador de la insulina es la 5-[4-(5-hidroxi-1,4,6,7
tetrametilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]-tiazolidin-2,4-diona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es fluvastatina y el sensibilizador de la insulina es troglitazona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es fluvastatina y el sensibilizador de la insulina es pioglitazona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es fluvastatina y el sensibilizador de la insulina es englitazona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es fluvastatina y el sensibilizador de la insulina es el BRL-49653;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es fluvastatina y el sensibilizador de la insulina es la 5-(4-{2-[1-(4-2'
piridilfenil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)-tiazolidin-2,4-diona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es fluvastatina y el sensibilizador de la insulina es la 5-{4-(5-metoxi-3metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)bencil}-tiazolidin-2,4-diona o su clorhidrato;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es fluvastatina y el sensibilizador de la insulina es la 5-[4-(6-metoxi-1
metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es fluvastatina y el sensibilizador de la insulina es la 5-[4-(1metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es fluvastatina y el sensibilizador de la insulina es la 5-[4-(5-hidroxi-1,4,6,7tetrametilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]-tiazolidin-2,4-diona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es rivastatina y el sensibilizador de la insulina es troglitazona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es rivastatina y el sensibilizador de la insulina es pioglitazona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es rivastatina y el sensibilizador de la insulina es englitazona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es rivastatina y el sensibilizador de la insulina es el BRL-49653;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es rivastatina y el sensibilizador de la insulina es la 5-(4-{2-[1-(4-2'piridilfenil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)-tiazolidin-2,4-diona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es rivastatina y el sensibilizador de la insulina es la 5-{4-(5-metoxi-3
metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)bencil}-tiazolidin-2,4-diona o su clorhidrato;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es rivastatina y el sensibilizador de la insulina es la -[4-(6-metoxi-1metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es rivastatina y el sensibilizador de la insulina es la 5-[4-(1
metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es rivastatina y el sensibilizador de la insulina es la 5-[4-(5-hidroxi-1,4,6,7tetrametilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]-tiazolidin-2,4-diona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es atorvastatina y el sensibilizador de la insulina es troglitazona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es atorvastatina y el sensibilizador de la insulina es pioglitazona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es atorvastatina y el sensibilizador de la insulina es englitazona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es atorvastatina y el sensibilizador de la insulina es el BRL-49653;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es atorvastatina y el sensibilizador de la insulina es la 5-(4-{2-[1-(4-2'
piridilfenil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)-tiazolidin-2,4-diona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es atorvastatina y el sensibilizador de la insulina es la 5-{4-(5-metoxi-3metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)bencil}-tiazolidin-2,4-diona o su clorhidrato; el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es atorvastatina y el sensibilizador de la insulina es la 5-[4-(6-metoxi-1
metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona;
el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es atorvastatina y el sensibilizador de la insulina es la -[4-(1metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona; y el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es atorvastatina y el sensibilizador de la insulina es la -[4-(5-hidroxi-1,4,6,7
tetrametilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]-tiazolidin-2,4-diona. Los ingredientes activos utilizados en la presente invención comprenden, en primer lugar, uno o más inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA y, en segundo lugar, uno o más agentes sensibilizadores o mejoradores de la resistencia a la
insulina. De acuerdo con la presente invención, una combinación del inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA y del sensibilizador de la insulina muestra un efecto sinérgico en comparación con la aplicación del respectivo compuesto solo, tal como se muestra a continuación. De un modo interesante, dicho sinergismo parece tener lugar incluso cuando las dos clases de compuestos no existen siempre simultáneamente en el cuerpo. Es decir, puede observarse el efecto sinérgico incluso cuando la concentración de uno de los compuestos de las dos clases en la sangre es menor que la requerida por sí misma para mostrar cualquier efecto apreciable. Aunque es una mera conjetura, se piensa que, cuando un compuesto de una de las dos clases es recibido en el cuerpo y transportado al receptor, éste acciona un “cambio” in vivo. Después de algún tiempo, el nivel del compuesto en la sangre puede haber disminuido hasta un valor al que parece que no deba observarse ningún efecto adicional, pero en el que todavía puede accionarse el “cambio”, manteniendo así el efecto terapéutico preventivo y/o terapéutico para la aterosclerosis o el xantoma inherente en los compuestos de esta clase. Cuando se administra un compuesto de la otra clase a un paciente en este estado, el efecto en la prevención y/o tratamiento de la aterosclerosis o xantoma puede ser combinado con el efecto resultante de la administración previa del otro compuesto, y los efectos de los dos compuestos operan juntos de un modo favorablemente sinérgico. Naturalmente, es obvio que puede ser conveniente administrar los dos compuestos simultáneamente en la práctica clínica. Por consiguiente, pueden administrarse juntos el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA y el sensibilizador de la insulina en la forma de una preparación combinada. De un modo alternativo, es difícil mezclar los dos agentes, tanto debido a alguna incompatibilidad entre ellos como a alguna otra razón, por ejemplo a problemas en el procedimiento de mezcla, los dos agentes activos pueden ser administrados separadamente en la forma de dosis únicas. Tal como se ha descrito anteriormente, debido a que los compuestos de las dos clases muestran juntos un efecto sinérgico, pueden ser administrados casi simultáneamente o a intervalos adecuados. El intervalo máximo aceptable para la administración de los compuestos de las dos clases con el fin de conseguir el efecto sinérgico de la presente invención puede ser confirmado por la práctica clínica o por experimentos utilizando animales.
Los inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA y los sensibilizadores de insulina de la presente invención generalmente pueden ser administrados de forma oral. De acuerdo con ello, los compuestos de las dos clases pueden ser preparados de forma separada como dos unidades de forma de dosis o pueden ser físicamente mezclados para obtener una forma de dosis unitaria única. Ejemplos de dichas formulaciones incluyen, por ejemplo, polvos, gránulos, comprimidos o cápsulas. Estas formulaciones farmacéuticas pueden ser producidas por los medios convencionales bien conocidos en el campo farmacéutico.
En la presente invención, las dosis individuales de los inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA y los sensibilizadores de la insulina y la relación entre las cantidades de inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA y los sensibilizadores de la insulina puede variar ampliamente, dependiendo de la actividad de cada compuesto así como de otros factores, tales como la condición, edad y peso corporal del paciente. Por ejemplo, en el caso del sensibilizador de insulina, la potencia del BRL-49653 es aproximadamente unas 100 veces superior que la de la troglitazona in vivo en un modelo de animal diabético, permitiendo que la dosis de estos dos compuestos difiera en teoría en aproximadamente dos órdenes de magnitud, y, en la práctica, difiera en aproximadamente un orden de magnitud. Normalmente sería de esperar que la dosis de cada uno de los inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA y de los sensibilizadores de la insulina, cuando se utilizan en el tratamiento de la aterosclerosis o el xantoma, fuera menor que la que se utiliza cuando los dos compuestos se utilizan de forma separada para sus usos originales, es decir como agentes antihiperlipidémicos y antidiabéticos. Sus dosis son disminuidas adicionalmente en alguna extensión por el efecto sinérgico debido a la combinación de los compuestos de las dos clases. Por ejemplo, cuando se utilizan la pravastatina y la troglitazona de acuerdo con la presente invención, sus dosis diarias se encuentran preferiblemente en el intervalo comprendido entre 1 mg y 40 mg y entre 1 mg y 500 mg, respectivamente, en comparación con las dosis de entre 5 mg y 80 mg y entre 10 mg y 1000 mg, respectivamente, cuando los compuestos se utilizan para sus usos originales como agentes antihiperlipidémicos y antidiabéticos.
Sin embargo, de un modo más general, tal como se ha señalado anteriormente, la dosis de los inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA y los sensibilizadores de la insulina de acuerdo con la invención pueden variar ampliamente, encontrándose la dosis diaria en el intervalo comprendido entre 0,01 mg y 40 mg, preferiblemente entre 1 mg y 40 mg, y entre 0,05 mg y 500 mg, preferiblemente entre 1 mg y 500 mg, respectivamente.
La relación entre los compuestos de estas dos clases también puede variar ampliamente, aunque se prefiere que la relación entre el inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA y el sensibilizador de insulina se sitúe en el intervalo comprendido entre 1 : 200 y 200 : 1 en peso, preferiblemente entre 1 : 100 y 10 : 1 y más preferiblemente entre 1 : 50 y
5 : 1 en peso.
El inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA y el sensibilizador de la insulina de acuerdo con la invención se administran preferiblemente de modo simultáneo o casi simultáneo a una dosis diaria tal como la descrita anteriormente, y pueden ser administrados como una dosis única o como dosis divididas.
Los compuestos y composiciones utilizados en la presente invención pueden ser administrados en varias formas, dependiendo de la enfermedad o trastorno a tratar y de la edad, condición y peso corporal del paciente, tal como es bien conocido en el estado de la técnica. Por ejemplo, cuando los compuestos o composiciones van a ser administradas de forma oral, éstas pueden ser formuladas como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o jarabes; o para administración parenteral, pueden ser formuladas como inyecciones (intravenosas, intramusculares o subcutáneas), preparaciones para infusión por gotas o supositorios. Para la aplicación por la vía de la mucosa oftálmica, pueden ser formuladas como gotas para los ojos o ungüentos para los ojos. Estas formulaciones pueden ser preparadas por los medios convencionales, y, si se desea, el ingrediente activo puede ser mezclado con cualquier aditivo convencional, tal como un excipiente, un aglutinante, un agente desintegrante, un lubricante, un corrector, un agente solubilizante, un auxiliar de suspensión, un agente emulsionante o un agente de recubrimiento.
Ejemplos de vehículos que pueden ser utilizados incluyen: vehículos orgánicos incluyendo; derivados de azúcares, tales como lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y sorbitol; derivados de almidón, tales como almidón de maíz, almidón de patata, α-almidón, dextrina y carboximetilalmidón; derivados de celulosa, tales como celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica y carboximetilcelulosa sódica con puentes internos; goma arábica; dextrano; Pululano; y vehículos inorgánicos incluyendo derivados de silicatos, tales como anhídrido silícico ligero, silicato de aluminio sintético y metasilicato aluminato de magnesio; fosfatos, tales como fosfato cálcico; carbonatos, tales como carbonato cálcico; y sulfatos, tales como sulfato cálcico.
Ejemplos de lubricantes que pueden ser empleados incluyen: ácido esteárico; estearatos metálicos, tales como estearato de calcio y estearato de magnesio; talco; sílica coloidal; ceras, tales como cera de abejas y cera de blanco de ballena; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos, tales como sulfato sódico; glicol; ácido fumárico; benzoato sódico; DLleucina; la sal sódica de ácidos grasos; lauril sulfatos, tales como lauril sulfato sódico y lauril sulfato magnésico; silicatos, tales como anhídrido silícico e hidrato del ácido silícico; los derivados de almidón anteriormente mencionados.
Ejemplos de aglutinantes que pueden utilizarse incluyen: polivinilpirrolidona; macrogol; y los mismos compuestos que los mencionados anteriormente para los vehículos.
Ejemplos de desintegrantes que pueden ser utilizados incluyen: los mismos compuestos que los mencionados anteriormente para los vehículos; y almidones y celulosas modificadas químicamente, tales como crosscaramelosa sódica, carboximetilalmidón sódico y polivinilpirrolidona con puentes.
Ejemplos de estabilizantes que pueden utilizarse incluyen: paraoxibenzoatos, tales como metilparaben y propilparaben; alcoholes, tales como clorobutanol, alcohol bencílico y feniletil alcohol; cloruro de benzalconio; fenoles, tales como fenol y cresol; timerosal; ácido dehidroacético; y ácido sórbico.
Ejemplos de correctores que pueden utilizarse incluyen: agentes edulcorantes, acidificantes y especies.
La presente invención se ilustra además por los siguientes Ejemplos, que demuestran el incremento de actividad que se consigue con la combinación sinérgica de la presente invención. Además, las siguientes Formulaciones ilustran las formulaciones farmacéuticas que pueden ser preparadas y las Preparaciones ilustran la preparación de algunos de los sensibilizadores de la insulina utilizados en la presente invención.
Se asignaron al azar conejos WHHL [de 2-3 meses de edad, el conejo hiperlipídico hereditario Watanabe está descrito en Biochimica et Biophysica Acta, 960, 294-302 (1988)] a un grupo control (7 animales, grupo A), un grupo sólo recibió pravastatina (5 animales, Grupo B), un grupo sólo recibió troglitazona (7 animales, Grupo C), y un grupo recibió una combinación de ambas sustancias activas (6 animales, Grupo D). Se administró la pravastatina de forma oral mediante alimentación por sonda a una dosis de 50 mg/kg/día administrada una vez al día y la troglitazona se administró con la dieta, conteniendo 100 mg/kg de la sustancia durante 32 semanas. La cantidad ingerida se limitó a una dosis diaria de 120 g por conejo. Se extrajo sangre del animal inmediatamente antes de iniciarse el estudio y a las 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28 y 32 semanas después de iniciado el estudio, y se determinaron los niveles de colesterol total (mg/dl) para cada muestra de sangre. Los niveles se describieron como un porcentaje (%) de los niveles medidos inmediatamente antes de iniciarse el estudio. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Los animales se sacrificaron y se realizó la necropsia a la semana 32 para examinar (a) el porcentaje de área lesionada (%) respecto a la porción de la aorta total, torácica o abdominal; (b) la estenosis (%) de las arterias coronarias y (c) la incidencia (%) de xantoma en las uniones digitales.
Los resultados se muestran en la Tabla 2, Tabla 3 y Tabla 4. Los valores realmente medidos se representan con un valor promedio ± error estándar en dichas Tablas.
TABLA 1
- Semana
- Grupo A Grupo B Grupo C Grupo D
- 0
- (981 ± 25)* (100) (988 ± 19)* (100) (967 ± 54)* (100) (988 ± 47)* (100)
- 4
- 103 87 88 70
- 8
- 102 87 89 69
- 12
- 98 81 78 66
- 16
- 98 81 83 65
- 20
- 90 75 72 57
- 24
- 83 68 73 59
- 28
- 79 68 77 61
- 32
- 76 60 76 61
- *volumen realmente medido (mg/dl)
TABLA 2
- Área de lesión (%)
- Aorta total
- Aorta torácica Aorta abdominal
- Grupo A
- 65,7 ± 3,9 79,3 ± 5,4 29,9 ± 4,4
- Grupo B
- 53,8 ± 8,2 64,6 ± 10,4 28,2 ± 8,1
- Grupo C
- 51,7 ± 7,7 57,9 ± 9,9 27,6 ± 7,0
- Grupo D
- 41,3 ± 7,7* 44,0 ± 9,5* 21,3 ± 7,3*
- * p 0,05. Significativamente distinto del grupo control bajo el ensayo en U de Mann-Whitney's.
TABLA 3
- Estenosis coronaria (%)
- Grupo
- Número de animales MLC MRC LAD LCX RCA LSP
- A
- 3 61 79 24 47 13 40
- B
- 2 71 81 16 34 18 9
- C
- 3 59 83 11 39 7 31
- D
- 3 39 81 3 23 1 27
- MLC: arteria coronaria izquierda principal MRC: arteria coronaria derecha principal LAD: arteria descendente anterior izquierda LCX: arteria circumfleja izquierda RCA: arteria coronaria derecha LSP: arteria septal izquierda
TABLA 4
- Incidencia del xantoma (%)
- Pata delantera
- Pata trasera Total
- Grupo A
- 100 (14/14) 100 (14/14) 100 (28/28)
- Grupo B
- 80 (8/10) 80 (8/10) 80 (16/20)
- Grupo C
- 86 (12/14) 29 (4/14) 57 (16/28)
- Grupo D
- 0 (0/12) 0 (0/12) 0 (0/24)
- Los valores dentro de los paréntesis indican el número de patas dañadas respecto al número de patas examinadas.
Tal como se puede observar en el ejemplo anterior, no se observó ninguna diferencia significativa en el cambio de
15 niveles de colesterol en plasma a las 32 semanas después de la administración entre el grupo D (que recibieron una combinación de ambos agentes) y el grupo B (que recibieron sólo pravastatina). En contraste, se observó un sinergismo claro en el porcentaje de relación de área de lesión (área de lesión / área de la arteria total en %) por comparación entre el Grupo D (tratamiento de combinación) con los Grupos B y C (tratamiento con un único agente) tal como se ha mostrado anteriormente. Se observó sinergismo en la prevención de la estenosis coronaria en relación a la arteria
20 descendente anterior izquierda, la arteria circumfleja izquierda y la arteria coronaria derecha. El desarrollo del xantoma en las uniones digitales fue totalmente prevenido en el Grupo D, demostrándose así un claro sinergismo.
8 De este modo, aunque los niveles de colesterol en plasma no revelaron ninguna diferencia significativa cuando se compararon los grupos a los que se administró una combinación de un inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA y un sensibilizador de la insulina con los grupos a los que sólo se administró el agente activo, la combinación de ambos
5 agentes activos previno de un modo sinérgico la progresión de la arterioesclerosis, particularmente de la aorta torácica. Estos resultados no podían haber sido imaginados del estado de la técnica anterior.
10 Se asignaron al azar a un grupo control conejos WHHL machos (de entre 2 y 3 meses de edad) que casi no mostraban lesiones arteriales (7 animales, Grupo A), a un grupo al que se sometió a la administración oral de sólo pravastatina (6 animales, 50 mg/kg, grupo B), a un grupo al que se sometió a la administración oral de sólo pioglitazona (7 animales, 20 mg/kg, Grupo C), a un grupo al que se sometió a la administración oral de la 5-(4-{2-[1-(4-2'-piridilfenil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona (llamada de aquí en adelante como Compuesto A, tal como se
15 describió en la patente EP 708 098, 7 animales, 10 mg/kg, Grupo D), a un grupo al que se sometió a la administración oral de una combinación de pravastatina y pioglitazona (6 animales, 50 + 20 mg/kg, Grupo E), y a un grupo al que se sometió a la administración oral de una combinación de pravastatina y Compuesto A (7 animales, 50 + 10 mg/kg, Grupo F).
20 Cada compuesto ensayado se administró durante ocho meses a los conejos en la forma de una suspensión acuosa (se añadió un 0,5 % de carboximetilcelulosa). En el grupo control, sólo se administró una solución de carboximetilcelulosa al 0,5 %. Un mes después del inicio de la administración y después de eso, se observó que el colesterol en el suero en los Grupos B, E y F se mantenía a un nivel inferior que el del grupo control, y se observó una reducción de entre el 22 y el 34 % de los niveles de colesterol en suero en estos grupos. Sin embargo, no se observó reducción de los niveles de
25 colesterol en suero en los Grupos C y D.
En la Tabla 5 se muestra el área del porcentaje que representa las lesiones en el arco aórtico y sobre toda la aorta.
TABLA 5 30
- Área de lesión (%)
- Grupo
- Arco aórtico Aorta total
- A
- 82 ± 5 (100) 59 ± 5 (100)
- B
- 59 ± 11 (72) * 35 ± 6 (70)
- C
- 72 ± 10 (88) 54 ± 8 (108)
- D
- 63 ± 9 (77) 38 ± 8 (76)
- E
- ** 43 ± 2 (52) * 31 ± 4 (62)
- F
- ** 33 ± 8 (40) ** 26 ± 5 (52)
- Los valores realmente medidos se representan por el valor promedio más o menos el error estándar. Los números dentro de los paréntesis representan el porcentaje de área de lesión respecto al grupo control. *p 0,05, **p 0,01; diferencia significativa respecto al grupo control en el ensayo U de Mann-Whitney's
Se observó una diferencia significativa (p 0,05) entre los Grupos B y F, entre los Grupos C y E y entre los Grupos D y F en el arco aórtico, y entre los Grupos C y E respecto a la aorta total. 35 Se midió el porcentaje de espesamiento de la íntima en la aorta y en la Tabla 6 se muestran los resultados. TABLA 6
- Porcentaje de espesamiento de la íntima (m) en la aorta
- Grupo
- Arco aórtico Aorta total
- A
- 237 ± 63 (100) 154 ± 33 (100)
- B
- 194 ± 42 (82) 126 ± 22 (82)
- C
- 245 ± 37 (103) 177 ± 26 (115)
- D
- 291 ± 51 (123) 162 ± 22 (105)
- E
- 189 ± 29 (80) 118 ± 10 (77)
- F
- 146 ± 36 (62) 94 ± 18 (61)
- Los valores realmente medidos se representaron como el valor promedio más o menos un error estándar (m). Los números dentro de los paréntesis representan el porcentaje de espesamiento de la íntima respecto al grupo control. Se observó una diferencia significativa
entre los Grupos D y F en el arco aórtico, y entre los Grupos C y E y entre los Grupos D y F respecto a la aorta total (p < 0,05) en el ensayo U de Mann-Whitney's.
El espesamiento promedio de la íntima se calculó por el área de la sección de corte de la íntima túnica aórtica desde el arco y las dos secciones desde las partes torácica y abdominal, dividida por la longitud de la media de la túnica.
5 Se observó una ligera supresión del espesamiento de la íntima en el Grupo B, mientras que no se observó supresión de la hipertrofia en los Grupos C y D. Se observó la supresión del espesamiento de la íntima en los Grupos E y F respecto a la de los Grupos C y D.
Se determinó el contenido de colesterol aórtico. Se desprendieron con unas piezas, y se cortaron en piezas, la túnica
10 media y la túnica íntima en el arco aórtico y en la aorta torácica y abdominal. Las piezas se extrajeron con una mezcla de cloroformo y metanol en una relación 2 : 1 en volumen.
Se separó la fase de cloroformo y se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en isopropanol. Se determinaron el colesterol total y el colesterol libre, mediante un método enzimático convencional.
15 Los resultados se muestran en las Tablas 7a y 7b.
TABLA 7a
- Contenido de colesterol del arco aórtico
- Grupo
- Total Libre Esterificado
- A
- 27,1 ± 3,3 (100) 20,6 ± 2,9 (100) 6,5 ± 1,4 (100)
- B
- 24,9 ± 5,2 (92) 18,6 ± 4,4 (90) 6,4 ± 1,1 (98)
- C
- 33.,5 ± 4,5 (124) 26,9 ± 2,3 (131) 6,6 ± 2,7 (102)
- D
- 21,4 ± 0,7 (79) 16,9 ± 1,8 (82) 4,5 ± 1,3 (69)
- E
- 24,3 ± 2,8 (90) 18,0 ± 2,4 (87) 6,3 ± 1,8 (97)
- F
- 18,5 ± 2,6 (68) 16.,3 ± 2,5 (79) 2,2 ± 0,8 (34)*
TABLA 7b
- Nivel de colesterol de la aorta torácica y abdominal
- Grupo
- Total Libre Esterificado
- A
- 20,1 ± 2,3 (100) 14,8 ± 2,3 (100) 5,3 ± 1,7 (100)
- B
- 17,2 ± 1,6 (86) 12,5 ± 1,3 (84) 4,7 ± 0,7 (89)
- C
- 33,9 ± 7,3 (169) 23,4 ± 3,8 (158) 10,5 ± 3,8 (198)
- D
- 14,0 ± 1,7 (70) 9,2 ± 1,0 (62) 4,9 ± 0,9 (92)
- E
- 11,7 ± ,2,2 (58)* 8,5 ± 1,9 (57) 3,2 ± 0,8 (60)
- F
- 11,7 ± 1,7 (58)** 7,8 ± 1,2 (53)* 3,9 ± 0,7 (74)
- Los datos expresados por el valor promedio más o menos el error estándar (mg/g tejido). Los valores dentro de los paréntesis indican el porcentaje respecto al control. Se observó una diferencia significativa respecto al grupo control con el ensayo t de student no pareado: * p < 0,05; ** p < 0,02.
Tal como se evidencia en la Tabla 7, los niveles de colesterol total de la aorta torácica y abdominal son menores en los 25 Grupos E y F que en los Grupos B, C y D. No hay una tendencia de corte clara entre los niveles de colesterol libres y esterificados. Los resultados son similares a los del porcentaje de área de lesión.
Se midió la incidencia y el grado de xantoma de las cuatro patas. Los resultados se muestran en la Tabla 8.
TABLA 8
- Grupo
- Incidencia Distribución de la severidad de la lesión Frecuencia del xantoma masivo
- Patas delanteras
- Patas traseras Total - + ++ +++
- A
- 100 (14/14) 100 (14/14) 100 (28/28) 0 12 10 6 57
- B
- 100 *1) (12/12) 75 * *3) *4) (9/12) 88 *7) *8) (21/24) 3 11 8 2 42*11)
- C
- 100 (14/14) 86 *3) (12/14) 93 *9) (26/28) 2 7 11 8 68*12)
- D
- 93 *2) (13/14) 86 *6) (12/14) 89 *10) (25/28) 3 19 6 0 21** *11)
- E
- 92 (11/12) 33** *3) *5) (4/12) 63** *7) *9) (15/24) 9 9 5 1 25* *12)
- F
- 50* *1) *2) (7/14) 7** *4) *6) (1/14) 29** *8) *10) (8/28) 20 8 0 0 0** *11) *13)
- Los datos dentro del paréntesis expresan el número de patas dañadas/número de patas examinadas. Se evaluó la severidad del xantoma de acuerdo con los siguientes criterios: (-) ninguna lesión (+) ligera lesión (++) lesión moderada (+++) lesión severa *p0,05, **:p0,01. Significativamente diferente del grupo control. *1) p0,01. Significativamente diferente entre los Grupos B & F. *2) p0,05. Significativamente diferente entre los Grupos D & F. *3) p0,05. Significativamente diferente entre los Grupos B & E. *4) p0,01. Significativamente diferente entre los Grupos B & F. *5) p0,01. Significativamente diferente entre los Grupos C & E. *6) p0,01. Significativamente diferente entre los Grupos D & F. *7) p0,05. Significativamente diferente entre los Grupos B & E. *8) p0,01. Significativamente diferente entre los Grupos B & F. *9) p0,01. Significativamente diferente entre los Grupos D & F. *10) p0,01. Significativamente diferente entre los Grupos D & F. *11) p0,01. Significativamente diferente entre los Grupos B & F. *12) p0,01. Significativamente diferente entre los Grupos C & E. *13) p0,01. Significativamente diferente entre los Grupos D & F.
Tal como se hizo evidente en la Tabla 8, el grupo control mostró una incidencia del 100 % del xantoma en todas las
5 patas delantera y traseras. Los Grupos B, C y D mostraron una incidencia del xantoma ligeramente menos frecuente. Los Grupos E y F, los grupos combinación, mostraron una frecuencia de la incidencia del xantoma significativamente inferior. La tendencia es similar respecto a la frecuencia del xantoma masivo, para la que los Grupos E y F mostraron una frecuencia bastante baja de xantoma, o no presentación de la misma, en oposición a los Grupos A a D.
10 Los resultados netos son que las dos combinaciones de pravastatina, un inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA, y una de las tiazolidindionas sensibilizadoras de la insulina muestran efectos sinérgicos en el tratamiento de la arteroesclerosis y en la aparición del xantoma.
15 Se examinó el sinergismo de los inhibidores de la reductasa de la HMG CoA y de las tiazolidinedionas sensibilizadoras de la insulina en relación con la regresión de las lesiones aterioescleróticas establecidas en el modelo de conejo con alimentación rica en colesterol.
20 Se alimentaron conejos blancos New Zealand machos (de 5 meses de edad) durante dos meses con una dieta con un 2 % de colesterol, y al final de este tiempo el contenido de colesterol en suero de los conejos aumentó hasta 1,1004,100 mg/dl.
Se agruparon los conejos al azar (3-9 animales por grupo) y se administraron oralmente las muestras a analizar durante 25 dos meses, tiempo durante el que se alimentaron con una dieta normolipidémica. La dosis de las muestras a analizar fue: en el caso de pravastatina sola, 3 mg/kg o 5 mg/kg; en el caso de fluvastatina sola, 0,8 mg/kg o 1,5 mg/kg; en el caso de troglitazona sola, 10 mg/kg; en el caso del Compuesto A solo, 2,5 mg/kg. En el caso de los grupos de combinación, la dosis fue: pravastatina 3 mg/kg + troglitazona 10 mg/kg; pravastatina 5 mg/kg + Compuesto A 2,5 mg/kg; fluvastatina 0,8 mg/kg + troglitazona 10 mg/kg; y fluvastatina 1,5 mg/kg + Compuesto A 2,5 mg.
Los resultados se muestran en términos de porcentaje de área de lesión en la aorta torácica.
TABLA 9
- Compuesto
- Dosis (mg/kg) Número de animales Porcentaje de área de lesión (%)
- Control
- (ninguna) 3 29 ± 20 (100)
- Pravastatina
- 3 5 5 5 30 ± 12 (103) 23 ± 9 (79)
- Fluvastatina
- 0,08 1,5 5 5 27 ± 9 (93) 39 ± 16 (134)
- Troglitazona
- 10 6 23 ± 7 (79)
- Compuesto A
- 2,5 3 27 ± 7 (93)
- Pravastatina + Troglitazona
- 3 + 10 9 19 ± 5 (66)
- Pravastatina + Compuesto A
- 5 + 2,5 5 9 ± 5 (31)
- Fluvastatina + Troglitazona
- 0,8 + 10 7 18 ± 11 (62)
- Fluvastatina + Compuesto A
- 1,5 + 2,5 5 18 ± 9 (62)
- Los valores realmente medidos se expresan por el valor promedio ± el error estándar. Los números dentro del paréntesis representan el porcentaje de reducción de las lesiones respecto al grupo control.
10 Tal como se hace evidente de la Tabla 9, cada uno de los inhibidores de la reductasa de la HMG CoA o de las tiazolidinedionas sensibilizadoras de la insulina no mostró ninguna reducción de las lesiones, o bien esta reducción fue muy pequeña, mientras que todos los grupos de combinación de los dos componentes mostraron una reducción sinérgica de las lesiones.
15
Se examinó el sinergismo de los inhibidores de la reductasa de la HMG CoA y las tiazolidindionas sensibilizadoras de la insulina mediante otro modelo de regresión, es decir, la regresión de la arterioesclerosis preformada en hamsters. Se
20 administró a hamsters F1b machos (peso aproximado 130 g) una dieta conteniendo 0,05% de colesterol durante 13 semanas. Los animales se agruparon al azar (2-7 animales por grupo), y a continuación se administraron las muestras a analizar durante 4 semanas mientras se administraba a los hamsters una dieta normolipidémica. Se mezclaron la pravastatina y la fluvastatina con el agua de bebida a la dosis de 3 mg/kg y 1,5 mg/kg, respectivamente, mientras la troglitazona se mezcló con la dieta a la dosis de 30 mg/kg o 100 mg/kg.
25 En el caso de los grupos de combinación, la dosis fue de 3 mg/kg + 30 mg/kg o 3 mg/kg + 100 mg/kg para el grupo de pravastatina + troglitazona, y 1,5 mg/kg + 30 mg/kg para el grupo de fluvastatina + troglitazona.
Se evaluaron las lesiones arteriales por la extensión del área teñida con Rojo Aceite O (ORO), tal como se describe en
30 Atherosclerosis, 114, 19-28 (1995). Principalmente, se tiñó el arco aórtico con ORO para preparar las muestras de superficie. Se midió el porcentaje del área que fue positiva respecto a la cepa ORO respecto al área total para representar el grado de lesión aórtica.
Después del tratamiento, no difirieron de forma significativa el colesterol en suero total y el nivel de triglicéridos entre los 35 grupos.
Los resultados se muestran en la Tabla 10.
TABLA 10 40
- Compuesto
- Dosis (mg/kg) No de Animales Área teñida ORO (%) con % de Control
- Control
- 0 5 1,82 ± 0,44 100
- Pravastatina
- 3 5 1,93 ± 0,33 106
- Fluvastatina
- 1,5 6 1,74 ± 0,49 96
- Troglitazo-na
- 30 7 1,99 ± 0,40 109
- Troglitazo-na
- 100 7 1,05 ± 0,64 58
- Pravastatina +Troglita-zona
- 3 30 5 1,28 ± 0,49 70
- Pravastatina +Troglita-zona
- 3 100 4 0,63 ± 0,08 35
- Fluvastatina +Troglita-zona
- 1,5 30 2 0,73 40
- p<0,05: Hubo una diferencia significativa (p<0,05) entre el grupo control y el que recibió pravastatina + troglitazona 3 mg/kg + 100 mg/kg y entre el grupo que recibió pravastatina sola y el grupo que recibió pravastatina + troglitazona 3 mg/kg + 100 mg/kg.
Tal como se hace evidente en la Tabla 10, no se observó regresión de las lesiones aórticas en los grupos a los que se administró sólo pravastatina, fluvastatina o troglitazona (30 mg/kg), aunque se observó regresión con sólo troglitazona a una dosis de 100 mg/kg.
5 En el caso de la combinación de pravastatina y troglitazona, se observó regresión, con una tendencia dependiente de la dosis en relación a la troglitazona. En el caso de la combinación de fluvastatina y troglitazona se observó una regresión sinérgica similar de las lesiones aórticas.
10 En resumen, puede concluirse que la combinación de un inhibidor de la reductasa de la HMG CoA y una tiazolidindiona sensibilizadora de la insulina muestra, como una clase, tanto efectos preventivos como curativos en la arterioesclerosis y el xantoma.
PREPARACIÓN 1
15 5-[4-(1-Metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencilo]-tiazolidina-2,4-diona
1(a) 4-Nitrofenoxiacetato de metilo
20 Se agitó a temperatura ambiente durante 2 días una mezcla de 56 g de 4-nitrofenol, 90 g de bromoacetato de metilo, 100 g de carbonato de potasio y 500 mL de dimetilformamida. Al final de este tiempo, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se mezcló con agua y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después de lo cual el disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se trituró con hexano, dando lugar a 63,3 g del compuesto
25 del título, fundiendo a 98 - 99oC.
1(b) 4-aminofenoxiacetato de metilo
Se agitó una solución de 30,8 g de 4-nitrofenoxiaceatto de metilo [preparado como se describe anteriormente en el
30 paso (a)] en 500 mL de metanol en una atmósfera de hidrógeno y en presencia de 5,0 g de paladio-en-carbono al 10% p/p durante 6 horas. Al final de este tiempo, se filtró la mezcla de reacción y el filtrado se concentró por evaporación a presión reducida, para dar 25,8 g del compuesto del título teniendo un valor Rf = 0,79 (en cromatografía en capa fina en sílica gel; disolvente empleado: acetato de etilo).
35 1(c) 4-(2-bromo-2-butoxicarboniletilo-1-il)-fenoxiacetato de metilo
Se añadieron 98 g de ácido bromhídrico acuoso del 47% p/p, seguidos por 33 mL de una solución acuosa conteniendo 12,8 g de nitrito de sodio a una solución de 25,8 g de 4-aminofenoxiacetato [preparado tal y como se describe anteriormente en el paso (b)] en 263 mL de una mezcla de metanol y acetona al 2:5 en volumen, manteniendo
40 enfriamiento en hielo, y se agitó la mezcla resultante manteniendo enfriamiento en hielo durante 30 minutos. Se añadieron luego 18,2 g de acrilato de butilo, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos adicionales, manteniendo enfriamiento en hielo. Se añadieron luego 3,2 g de bromuro de cobre (I) a la mezcla, y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Al final de este tiempo, la mezcla de reacción se liberó del disolvente por destilación a presión reducida, y el residuo se mezcló con una solución acuosa de cloruro de sodio. Se extrajo luego con
45 acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Al destilar el disolvente, se obtuvieron 51,7 g del compuesto del título teniendo un valor de Rf = 0,46 (en cromatografía en capa fina en sílica gel; disolvente empleado: una mezcla de hexano y acetato de etilo al 5:1 en volumen) como un producto crudo.
50 1(d) 5-[4-(Etoxicarbonilmetoxi)bencilo]tiazolidina-2,4-diona Se calentó a reflujo una mezcla de 100 g de 4-(2-bromo-2-butoxi-carboniletil-1-il)fenoxiacetato de metilo [preparado tal y como se describe anteriormente en el paso (c)], 22 g de tiourea y 200 mL de etanol durante 2,5 horas, después de lo cual se añadió a la mezcla de reacción ácido clorhídrico acuoso 2 N. Se calentó luego la mezcla a reflujo durante 5 horas. Al final de este tiempo, la mezcla de reacción se liberó del disolvente por destilación a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con agua y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, después de lo cual el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna a través de sílica gel, utilizando como eluyente una mezcla de acetato de etilo y hexano al 2:5 en volumen, para dar 19,4 g del compuesto del título, fundiendo a 105 -106oC.
1(e) 5-[4-Metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencilo]-tiazolidina-2,4-diona
Se calentó a reflujo una mezcla de 1,0 g de N-metil-1,2-pentilendiamina, 3,8 g de 5-[4(etoxicarbonilmetoxi)bencil]tiazolidina-2,4-diona [preparada tal y como se describe anteriormente en el paso (d)], 20 mL de ácido clorhídrico acuoso concentrado, 10 mL de 1,4-dioxano y 10 mL de agua durante 5 horas. Al final de este tiempo, los materiales insolubles que habían precipitado de la mezcla de reacción se recogieron por filtración y el precipitado así obtenido se disolvió en tetrahidrofurano. En ese momento se añadió agua a la solución. La mezcla acuosa resultante se neutralizó por adición de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo luego con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Seguidamente, el disolvente se eliminó por evaporación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna a través de sílica gel utilizando acetato de etilo y luego etanol como el eluyente. Seguidamente el producto se cristalizó dos veces de una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de etilo, para dar 1,3 g del compuesto del título, fundiendo a 230 – 231 oC.
PREPARACIÓN 2
5-[4-(6-Metoxi-1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)-bencilo]tiazolidina-2,4-diona
2(a) 5-Metoxi-2-nitroanilina
Se añadieron 70 mL de una solución metanólica de metóxido de sodio al 28% p/v a temperatura ambiente a una solución de 25 g de 5-cloro-2-nitroanilina en 500 mL de 1,4-dioxano, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas, después de lo cual el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con agua, y la mezcla acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después de lo cual el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna a través de sílica gel utilizando un método de elución en gradiente, con mezclas de acetato de etilo y hexano como eluyente en proporciones comprendiendo de 1 : 4 a 1 : 2 en volumen, para dar 16,3 g del compuesto del título, fundiendo a 124 – 128 oC.
2(b) N-t-Butoxicarbonilo-5-metoxi-2-nitroanilina
Se añadieron a temperatura ambiente 25 g de di-t-butil dicarbonato, 15 mL de piridina y 0,6 g de 4-dimetilaminopiridina a una solución de 16 g de 5-metoxi-2-nitroanilina [preparada tal y como se describe anteriormente en el paso (a)] en 500 mL de tetrahidrofurano anhidro, y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Al final de este tiempo, la mezcla de reacción se liberó del disolvente por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se diluyó con agua. La mezcla acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después de lo cual el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna a través de sílica gel utilizando como eluyente una mezcla de acetato de etilo y hexano al 1:10 en volumen para dar 12,5 g del compuesto del título, fundiendo a 112 – 114oC.
2(c) N-t-Butoxicarbonilo-N-metilo-5-metoxi-2-nitroanilina
Se añadió una solución de 49,6 g de N-t-butoxicarbonil-5-metoxi-2-nitroanilina [preparado tal y como se describe anteriormente en el paso (b)] en 300 mL de dimetilformamida anhidra, manteniéndose enfriamiento en hielo, a una suspensión de 12,0 g de hidruro de sodio (como una dispersión al 55% p/p en aceite mineral) en 300 mL de dimetilformamida anhidra, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después de lo cual se añadieron 17,2 mL de ioduro de metilo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, después de lo cual, se mantuvo en reposo a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentró luego hasta aproximadamente una quinta parte de su volumen original por evaporación a presión reducida. El concentrado se mezcló con agua-hielo y la mezcla acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, en este orden, después de lo cual se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Al destilar el disolvente, se obtuvieron 52,1 g del compuesto del título, fundiendo a 122 – 124 oC.
2 (d) N-Metilo-5-metoxi-2-nitroanilina
Se añadieron 750 mL de una solución de cloruro de hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano a 52 g de N-t-butoxicarbonil-N-metil5-metoxi-2-nitroanilina [preparada tal y como se describe anteriormente en el paso (c)] a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Al final de este tiempo, la mezcla de reacción se liberó del disolvente por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se mezcló con agua y acetato de etilo. La mezcla se neutralizó luego por la adición de hidrogenocarbonato de sodio, después de lo cual se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Al destilar el disolvente, se obtuvieron 35,3 g del compuesto del título, fundiendo a 107 – 110oC.
2(e) 5-Metoxi-N-metilo-1,2-fenilendiamina
Se añadieron 346 g de cloruro de estaño a una mezcla de 35 g de N-metil-5-metoxi-2-nitroanilina [preparada tal y como se describe anteriormente en el paso (d)], 900 mL de t-butanol y 100 mL de acetato de etilo a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 60oC durante 2 horas, después de lo cual se añadió en porciones a 60oC 11 g de borohidruro de sodio en un período aproximado de 1 hora. La mezcla de reacción se agitó luego a 60oC durante 3 horas, después de lo cual se mantuvo en reposo a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se vertió luego en agua-hielo y la mezcla acuosa se neutralizó por la adición de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó de la mezcla por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna a través de sílica gel, utilizando como eluyente una mezcla de acetato de etilo y hexano al
3:2 en volumen, para dar 21,9 g del compuesto del título teniendo un valor de Rf = 0,18 (en cromatografía en capa fina de sílica gel; disolvente empleado: una mezcla de acetato de etilo y hexano al 1:1 en volumen).
2(f) 5-(4-Metoxicarbonilmetoxibencilo)-3-trifenilo-metiltiazolidina—2,4-diona
Se añadieron a temperatura ambiente 126 g de carbonato de cesio a una solución de 120 g de 5-(4-hidroxi-bencil)-3trifenilmetiltiazolidina-2,4-diona en 2,5 litros de acetona, seguido por 36 mL de bromoacetato de metilo, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Al final de este tiempo, la mezcla de reacción se liberó del disolvente por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se mezcló con agua. La mezcla acuosa se extrajo luego con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y seguidamente con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después de lo cual se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, después de lo cual se añadió 1 litro de éter dietílico al residuo aceitoso. La mezcla se agitó luego ultrasónicamente durante 10 minutos. La sustancia sólida precipitada se recogió por filtración, para dar 126,3 g del compuesto del título, fundiendo a 158 – 162oC.
2(g) 5-(4-metoxicarbonilmetoxibencilo)tiazolidina-2,4-diona
Se añadieron a temperatura ambiente 1700 mL de ácido acético y luego 400 mL de agua a una suspensión de 344 g de 5-(4-metoxicarbonilmetoxibencil)-3-trifenilmetil-tiazolidina-2,4-diona [preparada tal y como se describe anteriormente en el paso (f)] en 400 mL de 1,4-dioxano y la mezcla resultante se agitó durante 5 horas a 80oC. Al final de este tiempo, la mezcla de reacción se liberó del disolvente por evaporación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna en sílica gel utilizando como eluyentes una mezcla de acetato de etilo y hexano al 1:2 en volumen, una mezcla de acetato de etilo y hexano al 2:1 en volumen y luego acetato de etilo, para dar 161,7 g del compuesto del título, fundiendo a 100 – 106oC.
2(h) 5-[4-(6-Metoxi-1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)-bencilo]tiazolidina-2,4-diona
Se calentó a reflujo durante 60 horas una mezcla de 21,8 g de 5-metoxi-N-metil-1,2-fenilendiamina [preparada tal y como se describe anteriormente en el paso (e)], 63,4 g de 5-(4-metoxicarbonilmetoxibencil)-tiazolidin-2,4-diona [preparada tal y como se describe anteriormente en el paso (g)], 250 mL de 1,4-dioxano y 750 mL de ácido clorhídrico acuoso concentrado. Al final de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió con hielo, después de lo cual la materia sólida se recogió por filtración. Se añadió a esta materia 800 mL de una solución de hidrogenocarbonato de sodio al 5% p/v, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los materiales insolubles se recogieron por filtración y se disolvieron en una mezcla de 1000 mL de dimetilformamida y 200 mL de metanol. La solución resultante se decoloró por tratamiento con carbón activo, el cual se eliminó por filtración. El filtrado se concentró por evaporación a presión reducida hasta un volumen aproximado de 50 mL. El concentrado resultante se añadió a 750 mL de éter dietílico y la solución así obtenida se mantuvo en reposo durante 2 días. Al final de este tiempo, el precipitado resultante se recogió por filtración, para dar 20,1 g del compuesto del título, fundiendo a 267 – 271oC y teniendo un valor de Rf = 0,68 (en cromatografía en capa fina; utilizando como disolvente cloruro de metileno conteniendo etanol al 5% v/v).
PREPARACIÓN 3
5-[4—(5-Hidroxi-1,4,6,7-tetrametilbencimidazol-2-il-metoxi)bencilo]tiazolidina-2,4-diona
3(a) Trimetilbenzoquinona
Se añadió a temperatura ambiente una suspensión de 25,6 g de cloruro férrico en 50 mL de agua a una solución de 20 g de trimetilhidroquinona en 150 mL de acetona, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora, después de lo cual, se mantuvo en reposo durante 2 días. Al final de este tiempo, se concentró la mezcla hasta aproximadamente la mitad de su volumen original, y el concentrado se mezcló con agua. La mezcla acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, en este orden, después de lo cual se secó ésta sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna a través de sílica gel, utilizando como eluyente una mezcla de acetato de etilo y hexano al 1:6 en volumen, para dar 16,9 g del compuesto del título teniendo un valor de Rf = 0,48 (en cromatografía en capa fina en sílica gel; disolvente empleado: una mezcla de acetato de etilo y hexano al 1:6 en volumen).
3(b) 2,3,6-Trimetilbenzoquinona-4-oxima
Se añadió a temperatura ambiente una solución de 7,04 g de hidrocloruro de hidroxilamina en 30 mL de agua a una solución de 16,9 g de trimetilbenzoquinona [preparada tal y como se describe anteriormente en el paso (a)] en 150 mL de metanol, y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas, después de lo cual se mantuvo en reposo durante 2 días. Al final de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con 1000 mL de agua. El precipitado que se separó, se recogió por filtración y se recristalizó de una mezcla de acetato de etilo y hexano, para dar 11,2 g del compuesto del título, fundiendo a 188 – 190oC.
3(c) 4-Hidroxi-2,3,5-trimetilanilina
Se añadieron 152 g de hidrosulfito de sodio, manteniendo enfriamiento con hielo, a una mezcla de 36,15 g de 2,3,6trimetilbenzoquinona-4-oxima [preparada tal y como se describe anteriormente en el paso (b)] y 880 mL de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual se mantuvo en reposo durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió luego en agua-hielo y el pH de la mezcla acuosa se ajustó hasta un valor comprendido entre 4 y 5 por la adición de ácido clorhídrico acuoso 5 N, después de lo cual se neutralizó con hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla así obtenida se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó luego por destilación a presión reducida, después de lo cual el residuo cristalino se trituró con éter diisopropílico y se recogió por filtración. Al lavar éste con éter diisopropilico, se obtuvieron 30,1 g del compuesto del título, fundiendo a 131-134oC
3(d) N-t-Butoxicarbonilo-4-hidroxi-2,3,5-trimetilanilina
Se añadieron a temperatura ambiente 22.0 mL de trietilamina a una solución de 20 g de 4-hidroxi-2,3,5-trimetilanilina [preparada tal y como se describe anteriormente en el paso (c)] en 500 mL de tetrahidrofurano, seguido por 34,6 g de di-t-butil dicarbonato, y la mezcla resultante se agitó durante 6 horas, después de las cuales se mantuvo la mezcla en reposo durante toda la noche. Al final de este tiempo, la mezcla de reacción se liberó del disolvente por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se mezcló con agua. La mezcla acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, después de lo cual el residuo cristalino se trituró con hexano, para dar 31,9 g del compuesto del título, fundiendo a 158 – 161oC.
3(e) N-Metilo-4-hidroxi-2,3,5-trimetilanilina
Se añadió una solución de 15 g de N-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-2,3,5-trimetilanilina [preparada tal y como se describe anteriormente en el paso (d)] en 200 mL de tetrahidrofurano anhidro a una suspensión de 6,8 g de hidruro de aluminio litio en 300 mL de tetrahidrofurano anhidro, manteniendo enfriamiento en hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después de las cuales se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas. Al final de este tiempo, se añadió una mezcla de 10 mL de agua y 30 mL de tetrahidrofurano a la mezcla de reacción para destruir cualquier exceso de hidruro de aluminio litio. La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 1,5 horas, después de las cuales los materiales insolubles se filtraron con la ayuda de un filtro de Celite (marca registrada). Estos materiales se lavaron con acetato de etilo, y los lavados de acetato de etilo se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna a través de sílica gel, utilizando como eluyente una mezcla de acetato de etilo y hexano al 1:3 en volumen, para dar 5,1 g del compuesto del título, fundiendo a 120 – 122oC.
3(f) N-t-Butoxicarbonilo-N-metil-4-hidroxi-2,3,5-trimetilanilina
Se añadieron a temperatura ambiente 5,0 mL de trietilamina y una solución de 7,92 g de di-t-butil dicarbonato en 30 mL de tetrahidrofurano a una solución de 5,0 g de N-metil-4-hidroxi-2,3,5-trimetilanilina [preparada tal y como se describe anteriormente en el paso (e)] en 70 mL de tetrahidrofurano, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora, después de la cual, se mantuvo en reposo durante toda la noche. Al final de este tiempo, la mezcla de reacción se liberó del disolvente por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se mezcló con agua. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, en este orden, después de lo cual se secó la mezcla sobre sulfato de magnesio anhidro. Al destilar el disolvente, los cristales residuales se trituraron con hexano y se recogieron por filtración. Se obtuvieron 7,35 g del compuesto del título, fundiendo a 163 – 166oC.
3(g) N-t-Butoxicarbonilo-N-metilo-4-acetoxi-2,3,5-trimetilanilina
Se añadieron a temperatura ambiente 5,64 mL de trietilamina anhidra y 2,9 mL de cloruro de acetilo a una solución de 7,2 g de N-t-butoxicarbonil-N-metil-4-hidroxi-2,3,5-trimetilanilina [preparada tal y como se describe anteriormente en el paso (f)] en 100 mL de tetrahidrofurano anhidro, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora, después de la cual, la mezcla se mantuvo en reposo durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó luego con agua y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, en este orden, después de lo cual se secó la mezcla sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, después de lo cual el residuo se trituró con hexano enfriado en hielo para provocar cristalización. Los cristales se recogieron por filtración y se lavaron con hexano enfriado en hielo para dar 6,25 g del compuesto del título, fundiendo a 103 – 104oC.
3(h) Hidrocloruro de N-metil-4-acetoxi-2,3,5-trimetilanilina
Se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente una mezcla preparada por adición de 100 mL de una solución de cloruro de hidrógeno 4N en 1,4-dioxano a 5,45 g de N-t-butoxicarbonil-N-metil-4-acetoxi-2,3,5-trimetilanilina [preparada tal y como se describe anteriormente en el paso (g)]. Al final de este tiempo, la mezcla de reacción se liberó del disolvente por destilación a presión reducida, y el residuo resultante se trituró con éter diisopropílico. Los cristales así obtenidos se recogieron por filtración, después de lo cual éstos se lavaron con éter diisopropílico para dar 4,36 g del compuesto del título, fundiendo a 172 – 176oC.
3(i) N-metilo-4-acetoxi-2,3,5-trimetilo-6-nitroanilina
Se añadieron 4,3 g de Hidrocloruro de N-metil-4-acetoxi-2,3,5-trimetilanilina [preparado tal y como se describe anteriormente en el paso (h)] a ácido nítrico acuoso concentrado enfriado en hielo, y la mezcla resultante se agitó, manteniendo enfriamiento en hielo, durante 10 minutos y luego a temperatura ambiente durante 10 minutos. Al final de este tiempo, la mezcla de reacción se vertió en agua-hielo y la mezcla acuosa se neutralizó por la adición de hidrogenocarbonato de sodio, después de lo cual ésta se extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y secada sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó luego por destilación a presión reducida, después de lo cual se añadieron 50 mL de éter diisopropílico y 50 mL de hexano al residuo. Seguidamente, la mezcla se agitó ultrasónicamente durante 5 minutos. Los precipitados insolubles se trituraron con una mezcla de éter diisopropílico y hexano al 1:1 en volumen. Los cristales resultantes se recogieron por filtración, después de lo cual éstos se lavaron con una mezcla de éter diisopropílico y hexano al 1:1 en volumen, para dar 2,76 g del compuesto del título, fundiendo a 143 – 146oC.
3(j) 4-Acetoxi-N-metilo-3,5,6-trimetilo-1,2-fenilendiamina
Se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas una solución de 2,65 g de N-metil-4-acetoxi-2,3,5-trimetil-6nitroanilina [preparada tal y como se describe anteriormente en el paso (i)] en una mezcla de 20 mL de etanol y 20 mL de acetato de etilo y seguidamente a 40oC durante 3 horas en una atmósfera de hidrógeno y en presencia de 0,2 g de óxido de platino. Al final de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró para eliminar el óxido de platino y el filtrado se liberó del disolvente por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna a través de sílica gel, utilizando como eluyente una mezcla de acetato de etilo y hexano al 1:1 en volumen, para dar 1,3 g del compuesto del título, fundiendo a 113 – 116oC.
3 (k) 5-[4-(5-Hidroxi-1,4,6,7-tetrametilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencilo]tiazolidina-2,4-diona Se calentó a reflujo durante 2 días una mezcla de 1,0 g de 4-acetoxi-N-metil-3,5,6-trimetil-1,2-fenilendiamina [preparada tal y como se describe anteriormente en el paso (j)], 2,7 g de 5-(4-metoxicarbonilmetoxibencil)tiazolidina-2,4-diona [preparada tal y como se describe en el paso 2(g) de la Preparación 2], 5 mL de 1,4-dioxano y 25 mL de ácido clorhídrico acuoso concentrado. Al final de este tiempo, la mezcla de reacción se añadió a agua-hielo y la mezcla resultante se neutralizó por la adición de hidrogenocarbonato de sodio. Se extrajo luego con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Seguidamente, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, después de lo cual, el residuo se purificó por cromatografía en columna a través de sílica gel, utilizando como eluyente acetato de etilo. Las fracciones conteniendo en compuesto del título se recogieron y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida, para dar un aceite residual de color rojo, Se añadieron 150 mL de éter dietílico al aceite, y la mezcla se agitó ultrasónicamente durante 5 minutos. El precipitado que se separó se recogió por filtración y se disolvió en 300 mL de tetrahidrofurano. La solución resultante se concentró hasta un volumen entre 10 mL y 20 mL aproximadamente por evaporación a presión reducida. Se añadieron al concentrado 200 mL de acetato de etilo, y la mezcla se agitó ultrasónicamente durante 20 minutos. El precipitado que se separó se recogió por filtración, para dar 0,52 g del compuesto del título, fundiendo a 240 – 244oC y teniendo un valor de Rf = 0,44 (en cromatografía en capa fina en sílica gel; disolvente empleado: acetato de etilo).
FORMULACIÓN 1
Cápsulas
Se mezclaron 0,5 g de pravastatina sódica, 20 g de troglitazone, 1,5 g de crospovidone (desintegrador de polivinilpirrolidona) y 0,2 g de sulfato laurílico sódico. La mezcla se dividió entre 100 cápsulas vacías (numero 1) para dar 100 cápsulas, cada una de ellas conteniendo 5 mg de pravastatina sódica y 200 mg de troglitazone.
FORMULACIÓN 2
Tabletas
Se añadieron 40 g de una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa al 5% p/v a una mezcla de 5 g de pravastatina sódica, 2 g de Compuesto A, 24 g de hidroxipropilcelulosa (bajo grado de substitución) y 86,9 g de lactosa, y la mezcla resultante se amasó para dar una composición. Esta composición se pasó a través de un filtro metálico 10 (filtro estándar Tyler) y se secó, después de lo cual se pasó a través de un filtro metálico 15 (filtro estándar Tyler) para dar gránulos de tamaño uniforme. Se mezclaron 11,9 g de los gránulos y 0,1 g de estereato de magnesio y la mezcla se manufacturó en forma de tabletas mediante una máquina dispuesta a ello, dando lugar a tabletas de 6,5 diámetro y 120 mg de peso, cada uno de los cuales conteniendo 5 mg de pravastatina sódica y 2 mg de Compuesto A.
Claims (73)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- El uso para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la aterosclerosis o xantoma, de un primer agente seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA y un segundo agente seleccionado entre el grupo que consiste en sensibilizadores de la insulina, de modo que dicho primero y segundo agentes se proporcionen en una forma en la que puedan ser administrados juntos o dentro de un periodo en el que puedan actuar juntos de un modo sinérgico.
-
- 2.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es pravastatina, lovastatina, simvastatina, fluvastatina, rivastatina o atorvastatina.
-
- 3.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es pravastatina.
-
- 4.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es lovastatina.
-
- 5.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es simvastatina.
-
- 6.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es fluvastatina.
-
- 7.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es rivastatina.
-
- 8.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es atorvastatina.
-
- 9.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho sensibilizador de la insulina es un compuesto de tiazolidindiona, un compuesto de oxazolidindiona o un compuesto de oxatiadiazol.
-
- 10.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 9, en el que dicho sensibilizador de la insulina es troglitazona, pioglitazona, englitazona, BRL-49653, 5-(4-{2-[1-(4-2'-piridilfenil)etiliden-aminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona, 5-{4-(5-metoxi-3metilimidazo[5,4-b]piridin-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidin-2,4-diona, 5-[4-(6-metoxi-1-metilbencimidazol-2ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona, 5-[4-(1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]-tiazolidin-2,4-diona y 5-[4-(5-hidroxi1,4,6,7-tetrametilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona.
-
- 11.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho sensibilizador de la insulina es troglitazona.
-
- 12.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho sensibilizador de la insulina es pioglitazona.
-
- 13.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho sensibilizador de la insulina es englitazona.
-
- 14.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho sensibilizador de la insulina es BRL-49653.
-
- 15.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho sensibilizador de la insulina es 5-(4-{2-[1-(4-2'piridilfenil)-etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona.
-
- 16.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho sensibilizador de la insulina es 5-{4-(5-metoxi-3metilimidazo[5,4-b]-piridin-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidin-2,4-diona o su clorhidrato.
-
- 17.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho sensibilizador de la insulina es 5-[4-(6-metoxi-1metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona.
-
- 18.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho sensibilizador de la insulina es 5-[4-(1metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona.
-
- 19.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho sensibilizador de la insulina es 5-[4-(5-hidroxi-1,4,6,7tetrametilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona.
-
- 20.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es pravastatina y dicho sensibilizador de la insulina es troglitazona.
-
- 21.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es pravastatina y dicho sensibilizador de la insulina es pioglitazona.
-
- 22.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es pravastatina y dicho sensibilizador de la insulina es englitazona.
-
- 23.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es pravastatina y dicho sensibilizador de la insulina es BRL-49653.
-
- 24.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es pravastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-(4-{2-[1-(4-2'-piridilfenil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona.
-
- 25.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es pravastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-{4-(5-metoxi-3-metilimidazo[5,4-b]-piridin-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidin-2,4-diona o su clorhidrato.
-
- 26.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es pravastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-[4-(6-metoxi-1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona.
-
- 27.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es pravastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-[4-(1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona.
-
- 28.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es pravastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-[4-(5-hidroxi-1,4,6,7-tetrametilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4diona.
-
- 29.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es lovastatina y dicho sensibilizador de la insulina es troglitazona.
-
- 30.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es lovastatina y dicho sensibilizador de la insulina es pioglitazona.
-
- 31.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es lovastatina y dicho sensibilizador de la insulina es englitazona.
-
- 32.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es lovastatina y dicho sensibilizador de la insulina es BRL-49653.
-
- 33.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es lovastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-(4-{2-[1-(4-2'-piridilfenil)etilideneaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona.
-
- 34.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es lovastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-{4-(5-metoxi-3-metilimidazo[5,4-b]-piridin-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidin-2,4-diona o su clorhidrato.
-
- 35.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es lovastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-[4-(6-metoxi-1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona.
-
- 36.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es lovastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-[4-(1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona.
-
- 37.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es lovastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-[4-(5-hidroxi-1,4,6,7-tetrametilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4diona.
-
- 38.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es simvastatina y dicho sensibilizador de la insulina es troglitazona.
-
- 39.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es simvastatina y dicho sensibilizador de la insulina es pioglitazona.
-
- 40.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es simvastatina y dicho sensibilizador de la insulina es englitazona.
-
- 41.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es simvastatina y dicho sensibilizador de la insulina es BRL-49653.
-
- 42.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es simvastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-(4-{2-[1-(4-2'-piridilfenil)etilideneaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin2,4-diona.
-
- 43.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es simvastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-{4-(5-metoxi-3-metilimidazo[5,4-b]-piridin-2ilmetoxi)bencil}tiazolidin-2,4-diona o su clorhidrato.
-
- 44.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es simvastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-[4-(6-metoxi-1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4diona.
-
- 45.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es simvastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-[4-(1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona.
-
- 46.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es simvastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-[4-(5-hidroxi-1,4,6,7-tetrametilbencimidazol-2ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona.
-
- 47.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es fluvastatina y dicho sensibilizador de la insulina es troglitazona.
-
- 48.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es fluvastatina y dicho sensibilizador de la insulina es pioglitazona.
-
- 49.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es fluvastatina y dicho sensibilizador de la insulina es englitazona.
-
- 50.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es fluvastatina y dicho sensibilizador de la insulina es BRL-49653.
-
- 51.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es fluvastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-(4-{2-[1-(4-2'-piridilfenil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona.
-
- 52.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es fluvastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-{4-(5-metoxi-3-metilimidazo[5,4-b]-piridin-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidin-2,4-diona o su clorhidrato.
-
- 53.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es fluvastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-[4-(6-metoxi-1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona.
-
- 54.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es fluvastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-[4-(1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona.
-
- 55.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es fluvastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-[4-(5-hidroxi-1,4,6,7-tetrametilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4diona.
-
- 56.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es rivastatina y dicho sensibilizador de la insulina es troglitazona.
-
- 57.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es rivastatina y dicho sensibilizador de la insulina es pioglitazona.
-
- 58.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es rivastatina y dicho sensibilizador de la insulina es englitazona.
-
- 59.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es rivastatina y dicho sensibilizador de la insulina es BRL-49653.
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- 60.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es rivastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-(4-{2-[1-(4-2'-piridilfenil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona.
-
- 61.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es rivastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-{4-(5-metoxi-3-metilimidazo[5,4-b]-piridin-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidin-2,4-diona o su clorhidrato.
-
- 62.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es rivastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-[4-(6-metoxi-1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona.
-
- 63.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es rivastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-[4-(1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona.
-
- 64.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es rivastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-[4-(5-hidroxi-1,4,6,7-tetrametilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona.
-
- 65.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es atorvastatina y dicho sensibilizador de la insulina es troglitazona.
-
- 66.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es atorvastatina y dicho sensibilizador de la insulina es pioglitazona.
-
- 67.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es atorvastatina y dicho sensibilizador de la insulina es englitazona.
-
- 68.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es atorvastatina y dicho sensibilizador de la insulina es BRL-49653.
-
- 69.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es atorvastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-(4-{2-[1-(4-2'-piridilfenil)-etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin2,4-diona.
-
- 70.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es atorvastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-{4-(5-metoxi-3-metilimidazo[5,4-b]-piridin-2ilmetoxi)bencil}tiazolidin-2,4-diona o su clorhidrato.
-
- 71.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es atorvastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-[4-(6-metoxi-1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4diona.
-
- 72.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es atorvastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-[4-(1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona.
-
- 73.
- Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA es atorvastatina y dicho sensibilizador de la insulina es 5-[4-(5-hidroxi-1,4,6,7-tetrametilbencimidazol-2ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona.
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