JP2005200419A - 癌治療法 - Google Patents
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Abstract
【課題】癌を治療する方法およびそれに使用する薬学的組成物を提供する。
【解決手段】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニストとメバロン酸経路阻害剤またはメバロン酸アンタゴニストとを用いて、細胞周期を調節し、癌を治療する。ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニストとして、たとえば、トログリタゾンまたはピオグリタゾンを用いること、メバロン酸経路阻害剤として、ロバスタチンまたはシンバスタチン等の3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−CoA還元酵素阻害剤を適用する。
【選択図】なし
【解決手段】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニストとメバロン酸経路阻害剤またはメバロン酸アンタゴニストとを用いて、細胞周期を調節し、癌を治療する。ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニストとして、たとえば、トログリタゾンまたはピオグリタゾンを用いること、メバロン酸経路阻害剤として、ロバスタチンまたはシンバスタチン等の3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−CoA還元酵素阻害剤を適用する。
【選択図】なし
Description
本発明は、癌治療法に関する。
(関連出願)
本願は、2004年1月16日に出願された米国特許仮出願第60/537,235号の優先権を主張する。米国特許仮出願第60/537,235号の内容は参照により本明細書に援用される。
本願は、2004年1月16日に出願された米国特許仮出願第60/537,235号の優先権を主張する。米国特許仮出願第60/537,235号の内容は参照により本明細書に援用される。
(背景)
高コレステロール血症を管理するために用いられるスタチン系薬物は、コレステロール合成のメバロン酸経路をブロックする。この経路は、細胞の増殖および形質転換の調節に重要な役割を果たすことも知られている。最近の研究から、スタチン系薬物はin vitroおよびin vivoのいずれにおいても腫瘍細胞の増殖を阻害したことが分かっている(例えば、非特許文献1を参照)。しかしながら、これらの研究で示された総合的な有効性は意味を持つものでなかった。
高コレステロール血症を管理するために用いられるスタチン系薬物は、コレステロール合成のメバロン酸経路をブロックする。この経路は、細胞の増殖および形質転換の調節に重要な役割を果たすことも知られている。最近の研究から、スタチン系薬物はin vitroおよびin vivoのいずれにおいても腫瘍細胞の増殖を阻害したことが分かっている(例えば、非特許文献1を参照)。しかしながら、これらの研究で示された総合的な有効性は意味を持つものでなかった。
チアゾリンジオン(thiazolinedione )型ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ(PPARγ)アゴニストであるトログリタゾンは、抗II型糖尿病薬である。PPARγアゴニストがヒト悪性腫瘍に由来する細胞株の分化を誘導するので、トログリタゾンは潜在的な抗癌剤として研究されてきた。それにもかかわらず、様々な癌に対する臨床試験の結果は満足のゆくものではなかった(例えば、非特許文献2;非特許文献3を参照)。
ウォン、ダブリュダブリュ(Wong WW)ら、リューケミア誌(Leukemia)、2002年、第16巻、p.508−19 クルケ、エムエイチ(Kulke MH)ら、ザ・キャンサー・ジャーナル誌(Cancer J)、2002年、第8巻、p.395−9 バースタイン、エイチジェイ(Burstein HJ)ら、ブレストキャンサー・リサーチ・アンド・トリートメント誌(Breast Cancer Res.Treat.)、2003年、第79巻、p.391−7
ウォン、ダブリュダブリュ(Wong WW)ら、リューケミア誌(Leukemia)、2002年、第16巻、p.508−19 クルケ、エムエイチ(Kulke MH)ら、ザ・キャンサー・ジャーナル誌(Cancer J)、2002年、第8巻、p.395−9 バースタイン、エイチジェイ(Burstein HJ)ら、ブレストキャンサー・リサーチ・アンド・トリートメント誌(Breast Cancer Res.Treat.)、2003年、第79巻、p.391−7
本発明の目的は、癌治療法を提供することである。
(概要)
本発明は、PPARγアゴニストとメバロン酸経路阻害剤またはメバロン酸アンタゴニストが共同して、いくつかの周期周期調節タンパク質(cycle cycle-regulating protein)の調節に対して協力作用を示すという驚くべき発見に基づいている。詳細に述べると、これらの2種類の活性薬剤は、サイクリン依存性キナーゼ−2(CDK−2)およびサイクリンAのレベルを効果的に低下させ、p27kip1(癌抑制因子)のレベルを上昇させ、網膜芽細胞腫(Rb)タンパク質のリン酸化を減少させる。驚くべきことに、これらの2種類の活性薬剤は協力して多くの種類の癌細胞を阻害することも発見されている。
本発明は、PPARγアゴニストとメバロン酸経路阻害剤またはメバロン酸アンタゴニストが共同して、いくつかの周期周期調節タンパク質(cycle cycle-regulating protein)の調節に対して協力作用を示すという驚くべき発見に基づいている。詳細に述べると、これらの2種類の活性薬剤は、サイクリン依存性キナーゼ−2(CDK−2)およびサイクリンAのレベルを効果的に低下させ、p27kip1(癌抑制因子)のレベルを上昇させ、網膜芽細胞腫(Rb)タンパク質のリン酸化を減少させる。驚くべきことに、これらの2種類の活性薬剤は協力して多くの種類の癌細胞を阻害することも発見されている。
従って、本発明の1つの態様は、細胞をメバロン酸経路阻害剤およびPPARγアゴニストと接触させることによって、または細胞をメバロン酸アンタゴニストおよびPPARγアゴニストと接触させることによって細胞周期をダウンレギュレートする方法である。
メバロン酸経路阻害剤は、スタチン化合物(例えば、ロバスタチンまたはシンバスタチン)などの3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−CoA(HMG−CoA)還元酵素阻害剤でもよい。PPARγアゴニストはトログリタゾンまたはピオグリタゾンでもよい。メバロン酸アンタゴニストはロバスタチンまたはシンバスタチンでもよい。
メバロン酸経路阻害剤は、スタチン化合物(例えば、ロバスタチンまたはシンバスタチン)などの3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−CoA(HMG−CoA)還元酵素阻害剤でもよい。PPARγアゴニストはトログリタゾンまたはピオグリタゾンでもよい。メバロン酸アンタゴニストはロバスタチンまたはシンバスタチンでもよい。
本発明の別の態様は、癌(例えば、神経膠腫、血管肉腫、膵臓癌、前立腺癌、子宮頚癌、または肺癌)を治療する方法である。この方法は、投与を必要とする被検体に、有効量のPPARγアゴニストおよび有効量のメバロン酸経路阻害剤またはメバロン酸アンタゴニストを投与する工程を含む。
前記方法はまた、治療しようとする被検体に有効量の抗癌剤を投与する工程を含んでもよい。
本発明のさらなる態様は癌化学療法剤の効力を高める方法である。この方法は、投与を必要とする被検体に、有効量の癌化学療法剤および有効量のPPARγアゴニストを投与する工程を含む。この方法はまた、被検体に、有効量のメバロン酸経路阻害剤またはメバロン酸アンタゴニストを投与する工程を含んでもよい。
本発明のさらなる態様は癌化学療法剤の効力を高める方法である。この方法は、投与を必要とする被検体に、有効量の癌化学療法剤および有効量のPPARγアゴニストを投与する工程を含む。この方法はまた、被検体に、有効量のメバロン酸経路阻害剤またはメバロン酸アンタゴニストを投与する工程を含んでもよい。
メバロン酸経路阻害剤またはメバロン酸アンタゴニスト、PPARγアゴニスト、および薬学的に許容可能なその担体を含む組成物、ならびに癌治療用の医薬品を製造するための、このような組成物の使用も本発明の範囲内にある。組成物は、さらに抗癌剤を含んでもよい。
本発明の他の特徴、目的、および利点は発明を実施するための最良の形態および特許請求の範囲から明らかであろう。
(詳細な説明)
本発明は、癌を治療する方法または細胞周期を調節する方法を特徴とする。前記方法は、投与を必要とする被検体に、有効量のPPARγアゴニストおよび有効量のメバロン酸経路阻害剤またはメバロン酸アンタゴニストを投与する工程を含む。用語「メバロン酸経路阻害剤」は、メバロン酸経路の任意の酵素(例えば、HMG−CoA還元酵素)を阻害し、それにより経路をブロックする化合物を意味する。メバロン酸経路阻害剤は、酵素に結合して阻害活性を発揮してもよいし、メバロン酸経路の酵素を間接的に阻害してもよい。このような阻害剤の一例はスタチン化合物(例えば、ロバスタチンまたはシンバスタチン)である。メバロン酸経路は当該分野で周知である。例えば、「生化学的経路:生化学および分子生物学のアトラス(Biochemical pathways:An atlas of biochemistry and molecular biology )」、ゲルハルト・ミカル(Gerhard Michal)編、ワイリー・スペクトルム(Wiley-Spektrum)、1998年を参照のこと。メバロン酸アンタゴニストは、メバロン酸による効果に拮抗する、またはメバロン酸のレベルを低下させる化合物である。PPARγアゴニストは、PPARγの活性を刺激する物質を意味する。適切なPPARγアゴニストの例としてトログリタゾンおよびピオグリタゾンが挙げられるが、これに限定されない。
本発明は、癌を治療する方法または細胞周期を調節する方法を特徴とする。前記方法は、投与を必要とする被検体に、有効量のPPARγアゴニストおよび有効量のメバロン酸経路阻害剤またはメバロン酸アンタゴニストを投与する工程を含む。用語「メバロン酸経路阻害剤」は、メバロン酸経路の任意の酵素(例えば、HMG−CoA還元酵素)を阻害し、それにより経路をブロックする化合物を意味する。メバロン酸経路阻害剤は、酵素に結合して阻害活性を発揮してもよいし、メバロン酸経路の酵素を間接的に阻害してもよい。このような阻害剤の一例はスタチン化合物(例えば、ロバスタチンまたはシンバスタチン)である。メバロン酸経路は当該分野で周知である。例えば、「生化学的経路:生化学および分子生物学のアトラス(Biochemical pathways:An atlas of biochemistry and molecular biology )」、ゲルハルト・ミカル(Gerhard Michal)編、ワイリー・スペクトルム(Wiley-Spektrum)、1998年を参照のこと。メバロン酸アンタゴニストは、メバロン酸による効果に拮抗する、またはメバロン酸のレベルを低下させる化合物である。PPARγアゴニストは、PPARγの活性を刺激する物質を意味する。適切なPPARγアゴニストの例としてトログリタゾンおよびピオグリタゾンが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で使用する用語「治療する」は、活性薬剤を含む組成物を、癌、癌の症状、または癌素因を治す、いやす、緩和する、軽減する、変化させる、治癒する、良くする、改善する、または影響を及ぼすことを目的として、癌、癌の症状、または癌素因を有する被検体に適用または投与することを意味する。本明細書で使用する「有効量」は、それぞれの薬剤が投与を必要とする被検体に一または複数の他の活性薬剤と共に投与される時に、被検体に治療効果をもたらすのに必要とされる各活性薬剤の量を意味する。当業者には当然のことであるが、投与経路、賦形剤の使用、および他の活性薬剤との併用に応じて、有
効量は変化する。
効量は変化する。
用語「癌」は、自律的増殖能(すなわち、急速な細胞増殖を特徴とする異常な状況または状態)を有する細胞を意味する。用語「癌」は、組織病理学的な種類または侵襲性の段階に関係なく、全ての種類の癌増殖または発癌プロセス、転移組織または悪性に形質転換した細胞、組織、もしくは器官を含むことを意味する。
前記の用語は、組織病理学的な種類または侵襲性の段階に関係なく、全ての種類の癌増殖または発癌プロセス、転移組織または悪性に形質転換した細胞、組織、もしくは器官を含むことを意味する。癌の例として、癌腫、血液新生物、および肉腫(例えば、白血病、肉腫、骨肉腫、リンパ腫、黒色腫、卵巣癌、皮膚癌、精巣癌、胃癌、膵臓癌、腎臓癌、乳癌、前立腺結腸直腸癌、頭部および頚部の癌、脳の癌、食道癌、膀胱癌、副腎皮質癌、肺癌、気管支癌、子宮内膜癌、鼻咽頭癌、子宮頚癌もしくは肝癌、または原発部位が未知の癌)が挙げられるが、これに限定されない。さらに、癌は、癌細胞がP糖タンパク質、多剤耐性関連タンパク質、肺癌の耐性関連タンパク質、乳癌の耐性タンパク質、または抗癌剤耐性に関連する他のタンパク質を発現する、薬物耐性の表現型でもよい。
前記方法を実施するために、活性薬剤は同時に適用されてもよいし、異なる時間に適用されてもよい。活性薬剤は、経口、非経口、吸入スプレー、または埋め込み式のリザーバによって投与することができる。本明細書で使用する用語「非経口」は、皮下の、皮内の、静脈内の、筋肉内の、関節内の、動脈内の、滑液嚢内の、胸骨内の、くも膜下腔内の、病巣内の、および頭蓋内の注射法または注入法を含む。
前記方法では、前記の2種類の活性薬剤および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物を使用することができる。用語「薬学的に許容可能な担体」は、それぞれの活性薬剤に適合し(好ましくは、活性薬剤を安定化することができ)、治療しようとする被検体に有害でない担体を意味する。例えば、活性薬剤を送達するための薬学的賦形剤として、シクロデキストリンなどの可溶化剤を使用することができる。他の担体の例として、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびディーアンドシー(D&C)黄色10号が挙げられる。
経口投与用組成物は経口投与可能な任意の剤形でよい。このような剤形として、錠剤、カプセル、エマルジョンおよび水性懸濁液、分散液および溶液が挙げられるが、これに限定されない。一般的に用いられる錠剤用担体としてラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。一般的に、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も錠剤に添加される。カプセルの形態で経口投与する場合、有用な希釈剤としてラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液またはエマルジョンが経口投与される場合、活性成分は、乳化剤または懸濁剤と共に油相に懸濁または溶解することができる。所望であれば、ある特定の甘味剤、着香剤、または着色剤を添加することができる。
注射用滅菌組成物(例えば、水性懸濁液または油性懸濁液)は、適切な分散剤または湿潤剤(例えば、Tween(登録商標)80)および懸濁剤を用いて、当該分野で周知の技法に従って処方することができる。注射用滅菌製剤はまた、非経口投与可能な無毒の希釈剤または溶媒(例えば、1,3−ブタンジオ−ル)中の溶液または懸濁液で、滅菌した注射可能なものでもよい。使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、マンニトール、水、リンガー溶液、および等張食塩液がある。さらに、滅菌した固定油(例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド)が溶媒または懸濁媒体として従来より用いられている。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体が注射液の調製に有用であり、オリーブ油またはヒマシ油などの薬学的に許容可能な天然の油(特に、そのポリオキシエチル化物)も有用である。これらの油性の溶液または懸濁液はまた、長鎖
アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤を含んでもよい。
アルコール希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤を含んでもよい。
吸入用組成物は、調剤分野において周知の技法に従って調製することができ、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを高める吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または当該分野で周知の他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水に溶解した溶液として調製することができる。
前記の癌治療法はまた、癌を有する被検体に有効量の抗癌剤を投与する工程も含む。用語「抗癌剤」は、癌治療には認可されていなかったメバロン酸経路阻害剤およびPPARγアゴニストを除く、癌を治療するために用いられる薬物を意味する。抗癌剤の例として、レチノイド、非ステロイド系(NSAID)、シスプラチン、タキソール、ドキソルビシン、および5−フルオロウラシルが挙げられるが、これらに限定されない。抗癌剤は、PPARγアゴニストおよびメバロン酸経路阻害剤(またはメバロン酸アンタゴニスト)の投与前または投与後に投与することができる。
本発明はまた、癌化学療法剤の効力を高める方法を特徴とする。この方法は、投与を必要とする被検体に、有効量の癌化学療法剤および有効量のPPARγアゴニストを投与する工程を含む。用語「癌化学療法剤」は、癌細胞を選択的に殺傷することによって癌を治療する化合物を意味するが、癌細胞の分化を誘導することによって癌を治療する化合物(例えば、レチノイドおよび非ステロイド系抗炎症薬)を意味しない。癌化学療法剤の例として、シスプラチン、タキソール、ドキソルビシン、およびフルオロウラシルが挙げられる。この方法はまた、被検体に、有効量のメバロン酸経路阻害剤(メバロン酸アンタゴニスト)を投与する工程を含んでもよい。この方法を実施するために、活性薬剤は同時に適用されてもよく、異なる時間に適用されてもよい。活性薬剤は、経口、非経口、吸入スプレー、または埋め込み式のリザーバによって投与することができる。
ある特定の細胞周期調節タンパク質(例えば、CDK−2、サイクリンA、Rb、E2F1、およびp27kip1)のレベルの調節および癌細胞の増殖阻害における活性薬剤の組み合わせの効力を予備評価するために、適切なin vitroアッセイを使用することができる。併用指数(combination index :CI)は、チョウ、ティー.シー.(Chou,T.C. )ら、アドバンシズ・イン・エンザイム・レギュレーション誌(Adv.Enzyme Regul. )、1984年、第22巻、p.27−55に示されたメジアンエフェクト(median
effect )式に従って計算される。CIは2種類以上の薬物の組み合わせ効果(例えば、協力作用、拮抗作用、または相加作用)を表すことに注意されたい。CIが1未満の時、組み合わせ効果は協力作用である。CIが1に等しい時、組み合わせ効果は相加作用である。CIが1を超える時、組み合わせ効果は拮抗作用である。
effect )式に従って計算される。CIは2種類以上の薬物の組み合わせ効果(例えば、協力作用、拮抗作用、または相加作用)を表すことに注意されたい。CIが1未満の時、組み合わせ効果は協力作用である。CIが1に等しい時、組み合わせ効果は相加作用である。CIが1を超える時、組み合わせ効果は拮抗作用である。
in vivoアッセイによって、癌治療における効力について活性薬剤の組み合わせをさらにスクリーニングすることができる。例えば、活性薬剤の組み合わせを動物(例えば、マウスモデル)に注射してもよく、次いで、その治療効果を評価する。この結果に基づいて、適切な投与量範囲および投与経路を決定することもできる。
本願において用いられるメバロン酸経路阻害剤、メバロン酸アンタゴニスト、PPARγアゴニスト、抗癌剤、および癌化学療法剤は市販されているか、または当該分野で周知の方法によって合成することができる。
さらに捕捉説明しなくとも、以上の説明によって本発明は十分に実施可能になったと考えられる。従って、以下の具体例は単なる例示と解釈されるべきであり、いかようにも本開示の残りの部分を限定しない。本明細書で引用された全ての刊行物および米国仮特許出
願第60/537,235号は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
願第60/537,235号は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
(ヒトグリア芽細胞腫細胞の抑制に対するロバスタチンおよびトログリタゾンの協力作用)
DBTRG 05MG細胞(ヒトグリア芽細胞腫細胞)を、0.5μMロバスタチン(カルビオケム(Clabiochem))単独、および10μMトログリタゾン(カルビオケム)単独で6日間処理した。次いで、細胞数をスルホローダミン法(例えば、ルビンスタイン、エル.ブイ.(Rubinstein, L.V.)ら,ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート誌(J. Natl. Cancer Institute )、1990年、第82巻、p.113を参照)で測定した。その結果、細胞数はそれぞれ9.7%および11%減少したことが分かった。対照的に、DBTRG 05MG細胞をロバスタチン(0.5μM)およびトログリタゾン(10μM)で同時に6日間処理した時、細胞数は82%減少した。
DBTRG 05MG細胞(ヒトグリア芽細胞腫細胞)を、0.5μMロバスタチン(カルビオケム(Clabiochem))単独、および10μMトログリタゾン(カルビオケム)単独で6日間処理した。次いで、細胞数をスルホローダミン法(例えば、ルビンスタイン、エル.ブイ.(Rubinstein, L.V.)ら,ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート誌(J. Natl. Cancer Institute )、1990年、第82巻、p.113を参照)で測定した。その結果、細胞数はそれぞれ9.7%および11%減少したことが分かった。対照的に、DBTRG 05MG細胞をロバスタチン(0.5μM)およびトログリタゾン(10μM)で同時に6日間処理した時、細胞数は82%減少した。
同じ細胞を、ロバスタチンおよびトログリタゾンの様々な比の組み合わせでも処理した。併用指数値を計算した。これらの併用指数値は全て、協力作用を示す1未満であった。
さらに、顕微鏡観察からも、ヒトグリア芽細胞腫細胞の抑制に対するロバスタチンおよびトログリタゾンの協力作用が確かめられた。
さらに、顕微鏡観察からも、ヒトグリア芽細胞腫細胞の抑制に対するロバスタチンおよびトログリタゾンの協力作用が確かめられた。
(他の癌細胞に対するロバスタチンおよびトログリタゾンの協力作用)
同様に、ロバスタチンのみ、トログリタゾンのみ、ならびにロバスタチンおよびトログリタゾンの組み合わせを、他の多くの種類の細胞株、すなわち、C6(ラット神経膠腫細胞株)、CL1−0、CL1−5、およびCL1−5F4(ヒト肺癌細胞株)、MIA−PaCa2(ヒト膵臓癌細胞株)、Hela(ヒト子宮頚癌細胞株)、Hep G2(ヒト肝芽腫細胞株)、PC3(ヒト前立腺癌細胞株)、SVR(マウス内皮細胞株)、ならびにMS1(マウス内皮細胞株)に対して試験した。結果から、この組み合わせは試験細胞株を協力作用的に抑制したことが分かった。
同様に、ロバスタチンのみ、トログリタゾンのみ、ならびにロバスタチンおよびトログリタゾンの組み合わせを、他の多くの種類の細胞株、すなわち、C6(ラット神経膠腫細胞株)、CL1−0、CL1−5、およびCL1−5F4(ヒト肺癌細胞株)、MIA−PaCa2(ヒト膵臓癌細胞株)、Hela(ヒト子宮頚癌細胞株)、Hep G2(ヒト肝芽腫細胞株)、PC3(ヒト前立腺癌細胞株)、SVR(マウス内皮細胞株)、ならびにMS1(マウス内皮細胞株)に対して試験した。結果から、この組み合わせは試験細胞株を協力作用的に抑制したことが分かった。
(細胞周期の調節に対するロバスタチンおよびトログリタゾンの協力作用)
細胞周期の調節に対するロバスタチンおよびトログリタゾンの効果を確かめるために、細胞周期調節タンパク質であるサイクリン依存性キナーゼ2(CDK−2)、サイクリンA、Rbタンパク質、およびp27kip1を試験した。p27kip1は普遍的なCDK阻害剤であり、癌細胞の薬物耐性を調節できることに注意されたい(リロイド、アール.ブイ.(Lloyd, R.V. )、アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー誌(Am. J. Pathol.)、1999年、第154巻、p.313−323)。Rbは、いくつかの重要な遺伝子調節タンパク質を含む多くのタンパク質に結合する。この結合能力はRbのリン酸化状態に左右される。Rbは脱リン酸化されると、細胞増殖を促進する一連の調節タンパク質(例えば、E2F−1)に結合し、リン酸化されると、これらのタンパク質を解離させるので同タンパク質が作用できるようになる。
細胞周期の調節に対するロバスタチンおよびトログリタゾンの効果を確かめるために、細胞周期調節タンパク質であるサイクリン依存性キナーゼ2(CDK−2)、サイクリンA、Rbタンパク質、およびp27kip1を試験した。p27kip1は普遍的なCDK阻害剤であり、癌細胞の薬物耐性を調節できることに注意されたい(リロイド、アール.ブイ.(Lloyd, R.V. )、アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー誌(Am. J. Pathol.)、1999年、第154巻、p.313−323)。Rbは、いくつかの重要な遺伝子調節タンパク質を含む多くのタンパク質に結合する。この結合能力はRbのリン酸化状態に左右される。Rbは脱リン酸化されると、細胞増殖を促進する一連の調節タンパク質(例えば、E2F−1)に結合し、リン酸化されると、これらのタンパク質を解離させるので同タンパク質が作用できるようになる。
DBTRG 05MG細胞を、ロバスタチン(1μM)単独、トログリタゾン(10μM)単独、ならびにロバスタチン(1μM)およびトログリタゾン(10μM)の組み合わせで3日間処理した。サイクリン依存性キナーゼ2(CDK−2)、サイクリンA、p27kip1、Rbタンパク質、およびE2F−1の濃度をウェスタンブロッティング法で測定した。簡単に述べると、全細胞の溶解産物を、プロテアーゼインヒビター(シグマ(Sigma ))を添加した放射性免疫沈降用の緩衝液で調製した。溶解産物をドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動にかけ、エレクトロブロッティングによってポリ二フッ化ビニリデン膜(バイオラッド(Bio−Rad))に転写した。膜を室温で1時間ブロックした後、一次抗体をプローブとして4℃で一晩処理し、次いで、西洋ワサビ結合ペルオキシダーゼ二次抗体をプローブとして1時間処理した。ルミノール試薬(サンタクルーズ(Santa Cruz))を使用し、製造業者により提供されたプロトコールに従っ
て、免疫複合体を視覚化した。CDK−2を検出する一次抗体(sc−163)、サイクリンAを検出する一次抗体(sc−239)、E2F−1を検出する一次抗体(sc−251)、およびRbを検出する一次抗体(sc−102)はサンタクルーズバイオテクノロジーから購入し、p27kip1を検出する一次抗体(#610241)はBDトランスダクションラボラトリーズ(BD Transduction Laboratories)から購入し、リン酸化Rb(Ser807/811)を検出する一次抗体はセルシグナリングテクノロジー(Cell
Signaling Technology )から購入した。
て、免疫複合体を視覚化した。CDK−2を検出する一次抗体(sc−163)、サイクリンAを検出する一次抗体(sc−239)、E2F−1を検出する一次抗体(sc−251)、およびRbを検出する一次抗体(sc−102)はサンタクルーズバイオテクノロジーから購入し、p27kip1を検出する一次抗体(#610241)はBDトランスダクションラボラトリーズ(BD Transduction Laboratories)から購入し、リン酸化Rb(Ser807/811)を検出する一次抗体はセルシグナリングテクノロジー(Cell
Signaling Technology )から購入した。
結果から、ロバスタチン単独、またはトログリタゾン単独では、CDK−2、サイクリンA、RB、p27kip1、Rb、およびE2F−1のレベルを全くといってよいくらい変えなかったことが分かる。対照的に、ロバスタチンおよびトログリタゾンの組み合わせは、CDK−2、サイクリンA、およびE2F−1のレベルを有意に低下させ、p27kip1のレベルを上昇させ、RbのSer807/811をほぼ完全に脱リン酸化した。
(ロバスタチンおよびトログリタゾンのメバロノルアセトン(mevalonolacetone)経路依存性効果)
DBTRG 05MG細胞をロバスタチン(0.5μM)、トログリタゾン(10μM)、およびHMV−Co還元酵素の下流産物であるメバロノルアセトン(100μM)で6日間処理した。細胞数をスルホローダミン法(例えば、ルビンスタイン、エル.ブイ.(Rubinstein, L.V.)ら,ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート誌(J. Natl. Cancer Institute )、1990年、第82巻、p.113を参照)で測定した。結果から、メバロノルアセトンの添加によって、ロバスタチンおよびトログリタゾンの協力作用が有意に弱まったことが分かる。
DBTRG 05MG細胞をロバスタチン(0.5μM)、トログリタゾン(10μM)、およびHMV−Co還元酵素の下流産物であるメバロノルアセトン(100μM)で6日間処理した。細胞数をスルホローダミン法(例えば、ルビンスタイン、エル.ブイ.(Rubinstein, L.V.)ら,ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート誌(J. Natl. Cancer Institute )、1990年、第82巻、p.113を参照)で測定した。結果から、メバロノルアセトンの添加によって、ロバスタチンおよびトログリタゾンの協力作用が有意に弱まったことが分かる。
(他の実施態様)
本明細書に開示された全ての特徴を任意の組み合わせで組み合わせることができる。本明細書に開示されたそれぞれの特徴は、同じ、等価な、または類似の目的にかなう別の特徴に置き換えることができる。従って、別途明記されていない限り、開示されたそれぞれの特徴は、包括的な一連の等価な特徴または類似の特徴の一例にすぎない。
本明細書に開示された全ての特徴を任意の組み合わせで組み合わせることができる。本明細書に開示されたそれぞれの特徴は、同じ、等価な、または類似の目的にかなう別の特徴に置き換えることができる。従って、別途明記されていない限り、開示されたそれぞれの特徴は、包括的な一連の等価な特徴または類似の特徴の一例にすぎない。
前記の説明から、当業者であれば本発明の必須の特徴を容易に確かめることができ、また、本発明を様々な用途および条件に合うようにするために、本発明の精神および範囲から逸脱することなく本発明に様々な変更および修正を加えることができる。従って、他の実施態様も特許請求の範囲の範囲内にある。
Claims (36)
- 癌を治療する方法であって、投与を必要とする被検体に、有効量のメバロン酸経路阻害剤および有効量のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニストを投与する工程を含む方法。
- ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニストがトログリタゾンである、請求項1に記載の方法。
- ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニストがピオグリタゾンである、請求項1に記載の方法。
- メバロン酸経路阻害剤が3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−CoA還元酵素阻害剤である、請求項1に記載の方法。
- 3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−CoA還元酵素阻害剤がスタチン化合物である、請求項4に記載の方法。
- スタチン化合物がロバスタチンである、請求項5に記載の方法。
- ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニストがトログリタゾンである、請求項6に記載の方法。
- ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニストがピオグリタゾンである、請求項6に記載の方法。
- スタチン化合物がシンバスタチンである、請求項5に記載の方法。
- ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニストがトログリタゾンである、請求項9に記載の方法。
- ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニストがピオグリタゾンである、請求項9に記載の方法。
- 癌が、神経膠腫、血管肉腫、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、子宮頚癌、または肺癌である、請求項1に記載の方法。
- 癌を治療する方法であって、投与を必要とする被検体に、有効量のメバロン酸アンタゴニストおよび有効量のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニストを投与する工程を含む方法。
- ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニストがトログリタゾンまたはピオグリタゾンである、請求項13に記載の方法。
- 癌が、神経膠腫、血管肉腫、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、子宮頚癌、または肺癌である、請求項13に記載の方法。
- メバロン酸経路阻害剤、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニスト、およびその薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物。
- 抗癌剤をさらに含む、請求項16に記載の薬学的組成物。
- ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニストがトログリタゾンまたはピオグリタゾンである、請求項16に記載の薬学的組成物。
- メバロン酸経路阻害剤が3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−CoA還元酵素阻害剤である、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−CoA還元酵素阻害剤がスタチン化合物である、請求項19に記載の薬学的組成物。
- スタチン化合物がロバスタチンまたはシンバスタチンである、請求項20に記載の薬学的組成物。
- メバロン酸アンタゴニスト、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニスト、およびその薬学的に許容可能な担体を含む、癌を治療するための薬学的組成物。
- ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニストがトログリタゾンまたはピオグリタゾンである、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 抗癌剤の効力を高める方法であって、投与を必要とする被検体に、有効量の抗癌剤、有効量のメバロン酸経路阻害剤、および有効量のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニストを投与する工程を含む方法。
- メバロン酸経路阻害剤が3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−CoA還元酵素阻害剤である、請求項24に記載の方法。
- 3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−CoA還元酵素阻害剤がスタチン化合物である、請求項25に記載の方法。
- スタチン化合物がロバスタチンまたはシンバスタチンである、請求項26に記載の方法。
- ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニストがトログリタゾンまたはピオグリタゾンである、請求項27に記載の方法。
- 抗癌剤の効力を高める方法であって、投与を必要とする被検体に、有効量の抗癌剤、有効量のメバロン酸アンタゴニスト、および有効量のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニストを投与する工程を含む方法。
- ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニストがトログリタゾンまたはピオグリタゾンである、請求項29に記載の方法。
- 癌化学療法剤の効力を高める方法であって、投与を必要とする被検体に、有効量の癌化学療法剤および有効量のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニストを投与する工程を含む方法。
- ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニストがトログリタゾンまたはピオグリタゾンである、請求項31に記載の方法。
- 細胞周期をダウンレギュレートする方法であって、細胞をメバロン酸経路阻害剤およびペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニストと接触させる工程、または細胞をメバロン酸アンタゴニストおよびペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニストと接触させる工程を含む方法。
- メバロン酸経路阻害剤がスタチン化合物である、請求項33に記載の方法。
- スタチン化合物がロバスタチンまたはシンバスタチンである、請求項34に記載の方法。
- ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γアゴニストがトログリタゾンまたはピオグリタゾンである、請求項35に記載の方法。
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