JP2000513031A - 癌治療の為のHMG CoAレダクターゼ阻害剤との組合せに於けるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤 - Google Patents
癌治療の為のHMG CoAレダクターゼ阻害剤との組合せに於けるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤Info
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Description
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. FTアーゼ阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、及び医薬 的に受容可能な担体を含む、哺乳動物の癌又は良性増殖性疾患の治療の為の医薬 用組成物であって、前記FTアーゼ阻害剤及び前記HMG CoAレダクターゼ 阻害剤は、癌又は良性増殖性疾患の治療に於いて、前記組成物が有効となる量存 在する前記医薬用組成物。 2.FTアーゼ阻害剤が: (a)以下の式 [ここに於いて、 R1及びR2は、−(CH2)p(5−10員の複素環)、−(CH2)p(C6− C10アリール)、アリル、プロパルギル、及びC1−C6アルキルを含む基から独 立に選択され、ここで、pは0ないし3であり、該アルキル及び該R1及びR2基 のアルキル部分は所望により1ないし3個のR9置換基で置換されており、そし て該R1及びR2基のアリール及び複素環部分は所望によりハロ及びR9から独立 に選択された1ないし3個の置換基で置換されている; R3は、−(CH2)m(1若しくは2−アダマンチル)、−(CH2)m(C3− C10シクロアルキル)、−(CH2)m(C6−C10アリール)、C1−C10アルキ ル、以下の式(A)又は(B) であり、ここでmは0ないし6であり、そして該シクロアルキル及びアルキル は所望により1又は2個の二重若しくは三重結合を有する; X1、X2、及びX3は、それぞれ独立に、所望により1又は2個の二重若しく は三重結合を持つC1−C7アルキレンであり、X4は単結合であるか、又は所望 により1又は2個の二重若しくは三重結合を持つC1−C7アルキレンであり、そ して式(B)に於いてはX4部分は、X1部分の何れかの利用可能な炭素でX1部 分に結合している; R4は、C6−C10アリール、5−10員の複素環又はC1−C6アルキルであり 、ここで上記R4基のそれぞれは所望により1ないし3個のR5置換基で置換され ている; それぞれのR5は、ハロ、ニトロ、シアノ、フェニル、−C(O)OR6、−S O2NR6R7、−NR6R8、−C(O)R6、−OR6、−C(O)NR6R8、− OC(O)NR6R8、−NR8C(O)NR8R6、−NR8C(O)R6、−NR8 C(O)O(C1−C4アルキル)、−C(NR8)NR8R6、−C(NCN)N R8R6、−C(NCN)S(C1−C4アルキル)、−NR8C(NCN)S(C1 −C4アルキル)、−NR8C(NCN)NR8R6、−NR8SO2(C1−C4アル キル)、nが0ないし2である−S(O)n(C1−C4アルキル)、−NR8C( O)C(O)NR8R6、−NR8C(O)C(O)R8、チアゾリル、イミダゾリ ル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、及び所望により 1ないし3個のフッ素置換基で置換されたC1−C4アルキルを含む基から独立に 選択される; それぞれのR6及びR7は、独立に水素又はC1−C4アルキルである; それぞれのR8は、独立にR6又は−OR6である;そして、 それぞれのR9は、シアノ、R6、−OR6、−OC(O)R6、−C(O)OR6 、−C(O)NR6R7、−NR6R7、−NR6R8、−SO2NR6R7、及びヒド ロキシで置換されたC1−C4アルキルから独立に選択される] の化合物;及び (b)以下の式 [ここに於いて、 R1は、水素、ハロ(例えば、塩素、フッ素、臭素若しくはヨー素)、シアノ 、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、−NHR5、−NR5R5、R5、− OR5又は−S(O)m−R5である; R2は、−(CH2)n−Y又は−OCOR5である; R3は、4−,3−,若しくは2−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、2− フルオロ−4−ピリジル、又は3−フルオロ−4−ピリジルである; R4は、1−アダマンチル又は2−アダマンチルである; Yは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−NHR5、−NR5R5、−NH COR5、−NHCO2R5、ハロ、−OR5、−S(O)mR5、−CO2H、−C O2R5、−CONR5R5、−CONHR5、−CONH2、−COR5、−CH= CHCO2R5、−OCOR5、フェニル、Wで置換されたフェニル、−C≡CC O2R5、−CH=CHR5又は−C≡CR5である; それぞれのR5は、独立に(C1−C4)直鎖若しくは側鎖アルキル、フェニル 又はベンジルであり、ここで該フェニル及び該ベンジルのフェニル部分は、所望 によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1−C4)直鎖若しくは 側鎖アルキル、(C1−C4)直鎖若しくは側鎖アルコキシ、フェニル、ベンジル 、(C1−C4)アルキルアミノ、ジ[(C1−C4)アルキル]アミノ、又 は−S(O)m−(C1−C4)直鎖若しくは側鎖アルキルで置換されていてもよ い; それぞれのWは、独立にハロ、R5、ヒドロキシ、−OR5、ニトロ、アミノ、 −NHR5、−NR5R5、シアノ、又は−S(O)m−R5である; mは、0、1又は2である; nは、1ないし7である; pは、0又は1である; E1及びE2は、水素、ハロ、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C3 )アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、(C1−C3)ア ルキルアミノ及びジ[(C1−C3)アルキル]アミノから、独立に選択される; 及びその医薬的に受容可能な塩。 Het’及びHet”は、環の一部として1ないし4個の窒素原子を含み、所 望により(C1−C3)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C3)アルコキシ、 アミノ、(C1−C3)アルキルアミノ及びジ[(C1−C3)アルキル]アミノか ら選択された一つの置換基で置換された、6員の複素環から独立に選択される] の化合物;及び (c)以下の式 [ここに於いて、 両点線部は、所望による二重結合を示す; Zは、それが環Aに二重結合している場合には、酸素又は硫黄であり、そして Zは、Zが環Aに一重結合している場合には、ヒドロキシ、(C1−C10)ア ルキル−S−、(C1−C10)アルキル−SO−、(C1−C10)アルキル−SO2 −、アダマント−2−イル−S−、ナフチル−S−、ベンジル−S−、フェニ ル−C(=O)CH2−S−(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−CH2−S −又は(H,H)(即ち、Zは、その各々が環Aの同一炭素に一重結合している 、2個の水素原子を示す)であり、そしてここで、該ナフチル及びフェニル並び に該ベンジルのフェニル部分は、所望により1ないし3個のフッ素原子で置換さ れた(C1−C6)アルキル、所望により1ないし3個のフッ素原子で置換された (C1−C6)アルコキシ、ハロ(例えば、塩素、フッ素、臭素若しくはヨー素) 、アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、[ジ−(C1−C6)アルキル]アミノ 、シアノ、ニトロ、nが0、1若しくは2である(C1−C6)アルキル−SOn −、−COOH、−COO(C1−C6)アルキル及び−C(O)NH(C1−C6 )アルキルから独立に選択された、1ないし3個の置換基で、所望により置換さ れていてもよい; Xは、NR1又はCHR1である; R1は、環Aが飽和の場合(即ち、環Aが二重結合を含まない場合)、水素、 (C1−C6)アルキル又は(C1−C6)アルキルフェニルであり、そして環Aが 二重結合を含む場合、R1は存在しない; R2は、ナフチル、フェニル、(C1−C6)アルキルフェニル、1−アダマン チル、2−アダマンチル、(C1−C8)直鎖若しくは側鎖アルキル、(C3−C1 0 )シクロアルキル及び(C8−C30)二環若しくは三環アルキルから選択され; ここで該(C3−C10)シクロアルキル及び該(C8−C30)二環若しくは三環ア ルキルは、所望によりヒドロキシ基で置換されていてもよく;そしてここで該ア ダマンチル基は、所望により(C1−C6)アルキル、ハロ及びヒドロキシから独 立に選択された1ないし3個の置換基で置換されていてもよい;そして R3及びR4は、ベンジル、ここで該ベンジルのフェニル部分は所望によりアミ ノ、又はニトロ基で置換されていてもよい;水素、フェニル、(N≡C)−(C1 −C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アル キル、並びにHet−CH2、から独立に選択され、ここでHetは、2−,3 −若しくは4−ピリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピリミジ ル、ビラジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル及びトリアゾリ ルから選択される; 但し、(a)二つの点線部の一つだけがいずれか一個の化合物の二重結合をし めすことができる、(b)Zが(H,H)の場合、XはCH2である、(c)Z が酸素又は(H,H)で、そしてXがCHR1である場合、R1は水素でなくては ならない、(d)Zが硫黄で,そしてXがNR1である場合、R1は水素でなくて はならない、そして(e)R3及びR4の一つはHet−CH2でなくてはならな い、ことを条件とする] の化合物;及び (d)以下の式 の化合物、 並びに前記化合物の医薬的に受容可能な塩から選択される、請求項1記載の医 薬用組成物。 3.HMG CoAレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン(atorva statin)、プラバスチン(pravastatin)、ロバスタチン(l ovastatin)、コンパクチン(compactin)、フルバスタチン (fluvastatin)及びシンバスタチン(simvastatin)、 並びに前記化合物の医薬的に受容可能な塩、からなるグループから選択される、 請求項1記載の医薬用組成物。 4.請求項1ないし3のいずれか一項に記載の医薬用組成物を、哺乳動物に投 与することを含む、該哺乳動物の癌又は良性増殖性疾患を治療する方法。 5.FTアーゼ阻害剤およびHMG CoAレダクターゼ阻害剤を哺乳動物に 投与することを含む、該哺乳動物の癌又は良性増殖性疾患を治療する方法であっ て、ここにおいてFTアーゼ阻害剤およびHMG CoAレダクターゼ阻害剤が 、癌又は良性増殖性疾患の治療に、二種類の活性剤の組合せが有効となる量投与 される前記方法。 6.HMG CoAレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン、プラバスチン 、フルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン若しくはコンパクチン、又は その医薬的に受容可能な塩である、請求項5に記載の方法。 7.FTアーゼ阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤及び医薬的に受容 可能な担体を含む、哺乳動物の細胞の異常増殖を阻害する為の医薬用組成物であ って、前記組成物内の活性成分が、細胞の異常増殖の阻害に該組成物が有効とな る量存在する前記組成物。 8.哺乳動物の細胞の異常増殖を阻害する方法であって、FTアーゼ阻害剤、 HMG CoAレダクターゼ阻害剤及び医薬的に受容可能な担体を含む医薬用組 成物の、異常細胞増殖を阻害するに有効となる量を、前記哺乳動物に投与するこ とを含む前記方法。 9.哺乳動物の細胞の異常増殖を阻害する方法であって、FTアーゼ阻害剤及 びHMG CoAレダクターゼ阻害剤を、異常細胞増殖を阻害する為に、この二 種類の活性剤の組合せが有効となる量を、前記哺乳動物に投与することを含む前 記方法。
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