BG103946A - Инхибитори на фарнезилтрансфераза в комбинация с инхибитори на нмg соа редуктаза за лечение на рак - Google Patents

Инхибитори на фарнезилтрансфераза в комбинация с инхибитори на нмg соа редуктаза за лечение на рак Download PDF

Info

Publication number
BG103946A
BG103946A BG103946A BG10394699A BG103946A BG 103946 A BG103946 A BG 103946A BG 103946 A BG103946 A BG 103946A BG 10394699 A BG10394699 A BG 10394699A BG 103946 A BG103946 A BG 103946A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
phenyl
coa reductase
inhibitor
hmg coa
Prior art date
Application number
BG103946A
Other languages
English (en)
Inventor
Shama Kajiji
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG103946A publication Critical patent/BG103946A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до лечение на рак при бозайници, включително и хора, чрез въвеждане на фарнезилтрансфераза в комбинация с HMG CoA редуктазен инхибитор.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до използването на инхибитор на фарнезилтрансфераза (FTase) в комбинация с инхибитор на хидроксиметилглутарил-коензим A (HMG СоА)-редуктаза за лечение на рак при бозайници.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Онкогени са гени, които при активиране, кодират белтъчни компоненти на пътища на сигнална трансдукция, които водят до ненормално стимулиране на клетъчно развитие и митоге-
неза. Експресия на онкоген в култивирани клетки води до клетъчна трансформация, характеризираща се със способността на клетки да се развиват в мек агар и култивирането на клетки като компактни центрове без контактното инхибиране, което е присъщо на нетрансформирани клетки.
Мутация и/или свръхекспресия на някои онкогени често са свързани с ракови заболявания при човека и други смущения, включващи ненормално (т.е., неправилно) клетъчно развитие. Така например, развитието на доброкачествени или злокачествени тумори може да бъде причинено от експресията на друг ген, претърпял онкогенна мутация. Ненормалното развитие на клетки, което се среща в доброкачествени и злокачествени клетки на други пролиферативни смущения, може да бъде причинено от аберантно (ненормално) Ras активиране.
активиран Ras онкоген или чрез активиране на Ras протеина от
Мутирали, онкогенни форми на Ras често се срещат при много ракови заболявания на хора, изключително често, повече от 50% на колона и панкреасни карциноми (Kohl et al., Science, т.
260, стр. 1834-1837, 1993). Ras онкогенът се експресира в око ло 40% от твърдите злокачествени тумори, които не се повлияват от обичайната химиотерапия. K-Ras изоформата се експресира в около 90% от панкреасните тумори и в около 40% от колоректални и белодробни карциноми. H-Ras изоформата се експресира в около 40% от карциномите на главата и на врата. N-/?as изоформата се експресира в повечето карциноми на щитовидната жлеза и в около 25% от остри миелоидни левкемии. За да придобие възможността да трансформира нормални клетки в ракови клетки или доброкачествени клетки, които проявяват ненормално развитие, както е дадено по-горе, прекурсорът на Ras онкопротеина трябва да претърпи фарнезилиране на цистеиновия остатък, разположен в карбоксилтерминалния тетрапептид. Ето защо, инхибитори на ензима, който катализира тази модификация, фарнезилпротеинтранс фераза, са полезни като противоракови средства за тумори, в които Ras подпомага трансформация.
K-Ras изоформата може да бъде едновременно фарнезилирана и геранил-геранилирана в неповредени клетки. Силни инхибитори на ензима фарнезилтрансфераза (FTase), които са много селективни за FTase, в сравнение с геранилгеранилтрансфераза I (GGTase I), могат да бъдат неспособни да блокират пренилация на мутант K-Ras и следователно, не са ефективни за инхибиране развитието на туморни клетки, експресиращи K-Ras.
Сега е намерено, че прилагането на ниска доза от инхи ·· ···· • « битор на HMG СоА редуктаза в комбинация със силен селективен по отношение на FTase инхибитор ще блокира K-/?as пренилиране и K-Ras функция, както и H-Ras пренилиране и функция. Активността на протеинпренилтрансферазите FTase и GGTase I зависи от концентрациите на изопреноидни субстрати, фарнезил- и геранилгеранил-пирофосфати, съответно. Мевалонат е първото използвано междинно съединение в изо преноидния път и неговият синтез зависи от активността на HMG СоА редуктаза. Съединения като ловастатин и компактни, които са тясно свързани инхибитори на HMG СоА редуктаза, блокират образуването на мевалонат и по този начин блокират изопреноидния път. Следователно, те инхибират както FTase, така и GGTase I.
Счита се, че терапевтичният ефект на съединенията от горните два класа лекарства (инхибитор на FTase и инхибитор на HMG СоА редуктаза) е синергитичен. Изобретателят е установил, че комбинираното прилагане на инхибитор на FTase и инхибитор на HMG СоА редуктаза преодолява ограниченията, присъщи на всеки поотделно. Следователно се очаква комбинацията да бъде ефикасна в случаи, в които всеки от агентите поотделно няма да бъде ефективен.
Японска патентна заявка JP 7316076А, публикувана на 05.12.1995 г., се отнася до противораков фармацевтичен състав, съдържащ лимонен, за който, макар и да не е инхибитор на FTase, е показано, че пречи на включването на изопренови съединения, производни на мевалонова киселина в Ras и сродни на Ras протеини и правастатин, който е инхибитор на HMG СоА редуктаза.
• · · · · ·
·· ·· ··· ···· ·· ·♦
СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се отнася до фармацевтичен състав за лечение на рак или доброкачествено пролиферативно заболяване при бозайници, включително хора, съдържащ инхибитор на FTase; инхибитор на HMG СоА редуктаза и фармацевтично приемлив носител, като активните ингредиенти в такъв състав (т.е., инхибиторът на FTase и инхибиторът на HMG
СоА редуктаза) присъстват в количества, които правят състава ефективен за лечението на рак или доброкачествено пролифе-
ративно заболяване.
Изобретението се отнася и до метод за лечение на рак или доброкачествено пролиферативно заболяване при бозай ници, включително хора, включващ прилагане към бозайника на противораково или антипролиферативно ефективно количество от фармацевтичен състав, съдържащ инхибитор на FTase, инхи
битор на HMG СоА редуктаза и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася и до метод за лечение на рак или доброкачествено пролиферативно заболяване при бозайници, включително хора, включващ прилагане към бозайника на инхибитор на FTase и инхибитор на HMG СоА редуктаза в количества, които правят комбинацията от такива два активни агента ефективна за лечението на рак или на доброкачествено пролиферативно заболяване.
Изобретението се отнася и до фармацевтичен състав за инхибиране на ненормалното (неестественото) развитие на клетки у бозайници, включително хора, съдържащ инхибитор на
FTase, инхибитор на HMG СоА редуктаза и фармацевтично приемлив носител, като активните ингредиенти в такъв състав (т.е., инхибиторът на FTase и инхибиторът на HMG СоА ре• ·· ·· дуктаза) присъстват в
количества, които правят състава ефективен за инхибиране на ненормалното развитие на клетки.
Изобретението се отнася още и до метод за инхибиране на ненормалното развитие на клетки у бозайници, включително хора, включващ прилагане към бозайника на инхибитор на
FTase и инхибитор на HMG СоА редуктаза в количества, които правят комбинацията от такива два активни ингредиента, ефек тивна за инхибиране на ненормалното развитие на клетки.
Терминът „лечение“, както е използван тук, се отнася до профилактика, или забавяне, или инхибиране на развитието на заболяването, за което се прилага терминът.
Изразът „ненормално клетъчно развитие“, както е използ ван тук, се отнася до клетъчно развитие, което е независимо от нормални регулаторни механизми (например, загуба на контактно инхибиране). Това включва ненормалното развитие на: (1) туморни клетки (тумори), експресиращи активиран Has онкоген; (2) туморни клетки, в които Ras протеинът е активиран в резултат на онкогенна мутация в друг ген; и (3) доброкачествени и злокачествени клетки на други пролиферативни заболявания, при които се среща аберантна Ras активация.
Примери да такива доброкачествени пролиферативни заболявания са псориазис, доброкачествена простатна хипертрофия и рестеноза.
Болни, които могат да бъдат лекувани с инхибитор на FTase в комбинация с инхибитор на HMG СоА редуктаза съгласно методите от изобретението или като се използват фармацевтични състави съгласно изобретението, включват, например, болни, на които е поставена диагноза: белодробен карцином, рак на костта, рак на панкреаса, рак на кожата, карцином на главата или врата, кожна или вътреочна меланома, маточен
99 • ·· · · • 99 999
рак, рак на яйчника, ректален рак, рак на аналната област, рак на стомаха, рак на колона (дебелото черво), гинекологични тумори (като например, саркоми на яйчника, карцином на маточните тръби, карцином на ендометриума (лигавицата на матката), карцином на шийката, карцином на вагината или карцином на вулвата), болест на Ходжкин, рак на хранопровода, рак на тънкото черво, рак на ендокринната система (например, рак на щитовидната, паращитовидната или надбъбречната жлези), саркоми на меки тъкани, рак на уретера, рак на пениса, простатен рак, хронична или остра левкемия, твърди тумори в детска възраст, лимфоцитарни лимфоми, рак на пикочния мехур, рак на бъбрека или уретера (например, хипернефрома, рак на бъбречното легенче), или неоплазми на централната нервна система (например, начална лимфома на ЦНС, тумори на гръбначната ос, глиоми на мозъчния ствол или тумори на хипофизната жлеза).
Към болните, които могат да бъдат лекувани с инхибитор на FTase в комбинация с инхибитор на HMG СоА редуктаза по методи съгласно изобретението или като се използват фармацевтични състави съгласно изобретението, спадат и болни, страдащи от ненормално клетъчно развитие, както е определено по-горе.
По-характерни изпълнения съгласно изобретението, свързани с горните фармацевтични състави и методи за лечение, са тези, в които инхибиторът на FTase е избран от:
(а) съединения с формулата
·· ·♦♦·
в която R1 и R2 са избрани поотделно от групата, състояща се от -(СН2)р(5-10-членни хетероцикли), -(СН2)Р(С6С10арил), алил, пропаргил и Ст-Сб алкил, където р е 0 до 3, алкилът и алкиловите части на групите R1 и R2 са евентуално заместени с от 1 до 3 заместителя R9, а ариловата и хетероциклената части на групите R1 и R2 са евентуално заместени с от 1 до 3 заместителя, избрани поотделно от хало и R9;
R3 е -(СН2)т(1- или 2-адамантил), -(СН2)т(С3-С10 циклоалкил),-(СН2)т(С6-С10 арил), СГС1О алкил,
където т е от 0 до 6 и циклоалкилът и алкилът, евентуално, съдържат от 1 до 2 двойни или тройни връзки;
X1, X2 и X3 означават поотделно СГС7 алкилен, евентуално съдържащ 1 или 2 двойни или тройни връзки, X4 е връзка или С,С7 алкилен, евентуално съдържащ 1 или 2 двойни или тройни връзки, а във формула (В) остатъкът X4 е свързан с остатъка X1, при всеки възможен въглерод в остатъка X1;
·· ···· • · ·· ··
R4 е C6-C10 арил, 5-10 членен хетероциклил или С,-С6 алкил, като всяка от групите R4 е евентуално заместена с от 1 до 3 заместителя R5;
всеки заместител R5 е избран поотделно от групата, състояща се от хало, нитро, циано, фенил, -C(O)OR6, -SO2NR6R7, -NR6R8, -C(O)R6, -OR6, -C(O)NR6R8, -OC(O)NR6R8, -NR8C(O)NR8R6, -NR8C(O)R6, -NR8C(O)O(C1-C4aAKHA), -C(NR8)NR8R6,
-C(NCN)NR8R6, -C(NCN)S(C1-C4 алкил), -NR8C(NCN)S(C1-C4 алкил), -NR8C(NCN)NR8R6, -NR8SO2(C1-C4 алкил), -S(O)n(C1-C4 алкил), където n е от 0 до 2, -NR8C(O)C(O)NR8R6, -NR8C(O)C(O)R8, тиазолил, имадазолил, оксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил и С^-Сф алкил, евентуално заместен с от до 3 флуорни заместителя;
всеки заместител R6 и R7 е независимо водород или С^-Сф алкил;
всеки заместител R8 означава независимо R6 или -OR6; и всеки заместител R9 е избран поотделно от циано, R6, -OR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6R8,
-SO2NR6R7 и CrC4 алкил, заместен с хидрокси; и (б) съединения с формула
НА
IIB в която R1 е водород, хало (като например, хлоро, флуоро, бромо или йодо), циано, хидрокси, нитро, трифлуорометил, -NHR5, -NHR5R5, R5, -OR5, или -S(O)m-R5;
R2 е -(CH2)n-Y или -OCOR5;
·· ···· • · · ·· · · •η · · · ·
- «у ·> · · · · • · · · · · ·· ·· ··· ···· или 2-пиридил, пиримидил, ··
R3 е 4-, 3-, пиразинил, 2-флуоро-4-пиридил или З-флуоро-4-пиридил;
R4 е 1-адамантил или 2-адамантил;
У е водород, хидрокси, амино, циано, -NHR5, -NR5R5, -NHCOR5, -NHCO2R5, хало, -OR5, -S(O)mR5, -СО2Н, -CO2R5, -CONR5R5, -CONHR5, -CONH2, -COR5, -CH = CHCO2R5, -OCOR5, фенил, фенил, заместен c W, -C=CCO2R5, -CH = CHR5 или -C=CR5;
всеки заместител R5 е поотделно (C-|-C4) алкил c права или разклонена верига, фенил или бензил, като фенилът и фениловата част в бензила могат да бъдат заместени, евентуално, с хало, хидрокси, нитро, циано, амино, (С^Сд) алкил с права или разклонена верига, (C^CJ алкокси с права или разклонена верига, фенил, бензил, (C^CJ алкиламино, ди[(С1-С4)алкил]амино, или -S(O)m-(C1-C4) алкил с права или разклонена верига;
всеки заместител W означава поотделно хало, R5, хидрокси, -OR5, нитро, амино, -NHR5, -NR5R5, циано или -S(O)m-R5;
m е 0, 1 или 2;
η е 1 до 7;
р е 0 или 1;
Е1 и Е2 са избрани, поотделно, от водород, хало, (СГС3)алкил, хидрокси, (С1-С3)алкокси, нитро, трифлуорометил, циано, амино, (С1-С3)алкиламино и ди[ (С^Сз^лкил^мино;
и техни фармацевтично приемливи соли.
Het' и Het са избрани, поотделно, от 6-членни хетероциклени пръстени, съдържащи от един до четири азотни атома, като част от пръстена, евентуално заместени с един заместител, избран от (Ст-Сз^лкил, хало, хидрокси, (С1-С3)алкокси, амино, (С1-С3)алкиламино и ди[(С1-С3)алкил]амино; и (в) съединения с формула • ft ···· ·· ···· ft · · ·· ft ftft··· ··· ft ft···· an· · · · · · «ft· ···
U·· · · · ·· • ft ft· ··· ft····· ··
в която двете пунктирани линии представляват, по желание, двойни връзки;
Z е кислород или сяра, когато е свързан с двойна връзка с пръстен А и Z е хидрокси, (С1-С10)алкил-3-, (С^-С^алкил-ЗО-, (С1-С10)алкил-ЗО2-, адамант-2-ил-в-, нафтил-S-, бензил-S-, фенил-С( = О)СН2-в-, (С1-С6)алкил-О-С( = О)-СН2-в- или (Н,Н) (т.е., Z представлява два водородни атома, всеки от които е свързан с проста връзка със същия въглерод от пръстена А), когато Z е свързан с проста връзка с пръстен А; като нафтилът и фенилът, както и фениловата част на бензила, могат да бъдат заместени по желание с от един до три заместителя, независимо избрани от (С1-С6)алкил, евентуално заместен с от един до три флуорни атома, (С1-С6)алкокси, евентуално заместен с от един до три флуорни атома, хало (например, хлоро, флуоро, бромо или йодо), амино, (С^-С^алкиламино, [ ди-(С1-Сб)алкил1амино> циано, нитро, (С1-С6)алкил-ЗОп-, където η е нула, едно или две, -СООН, -СОСЦСгС^алкил и -С(О)МН(С1-С6)алкил;
X е NR1 или CHR1;
R1 е водород, (С^-С^алкил или (С1-С6)алкилфенил, когато пръстенът А е наситен (т.е., когато пръстен А не съдържа двойни връзки) и R1 отсъства, когато А съдържа двойна връзка;
R2 е избран от нафтил, фенил, (СгС^алкилфенил, 1-адамантил, 2-адамантил, (С1-С8)алкил с права или разклонена верига, (С3-С10)циклоалкил и (С8-С30)двуциклен или трициклен алкил; като (С3-С10)циклоалкилът и (С8-С30)двуцикленият или трицикле·· ····
ният алкил могат да бъдат заместени, евентуално с хидроксигрупа; и като адамантиловите групи могат да бъдат заместени с от един до три заместителя, независимо избрани от (С1-С6)алкил, хало и хидрокси; и
R3 и R4 са избрани поотделно от бензил, като фениловата част от този бензил може, по желание, да бъде заместена с амино или нитро група; водород, фенил, (М=С)-(С1-С6)алкил, (С,С6)алкил-О-С( = О)-(С1-С6)алкил и Het-CH2, където Het е избран от 2-, 3- или 4-пиридинил, фурил, тетрахидрофурил, пиримидил, пиразинил, пиразолил, изоксазолил, тиофенил и триазолил;
при условие, че: (а) не повече от една от двете пунктирани линии представлява двойна връзка във всяко едно съединение;
(б) когато Z е (Η,Η), X е СН2; (в) когато Z е кислород или (Н,Н) и X е CHR1, R1 трябва да бъде водород; (г) когато Z е сяра и X е NR1, R1 трябва да бъде водород; и (е) един от R3 и R4 трябва да бъде Het-CH2, и (г) съединението
и фармацевтично приемливите соли на гореспоменатите съединения.
Други, по-характерни изпълнения, съгласно изобретението се отнасят до който и да е от горните фармацевтични състави и методи за ле • ·
чение. в които инхибиторът на FTase е из-бран от съединения с формула I, както е определена по-горе, в които и R1. и R2 означават (СН2)р(5-10 членни хетероцикли). като р е 1 или 2.
Други, по-характерни изпълнения, съгласно изобретение то се отнасят до който и да е от горните фармацевтични със тави и методи за лечение, в които инхибиторът на FTase е из
бран от съединения с формула I, както е определена по-горе, в които R3 е -(СН2)П1(пинан), като т е 0. 1 или 2. По-предпочитани са съединенията, в които R3 е пинанметил.
Още представляващи интерес изпълнения, съгласно изобретението се отнасят до който и да е от горните фармацевтични състави и методи за лечение, в които инхибиторът на FTase е избран от съединения с формула I, както е определена по-горе, в които R3 е
в които X’, X2, X3 и X4 имат по-горе определените значения.
Други, по-характерни изпълнения, съгласно изобретението се отнасят до който и да е от горните фармацевтични състави и методи за лечение, в които инхибиторът на FTase е избран от съединенията, изброени по-долу:
2-[2-(4-бромофенил)-2-оксо-етилиден]-5,5-бис-пиридин-4илметил-3-(2,6,6-триметил-бицикло[3.1.1]хепт-3-илметил)-имидазолидин-4-он;
·· ···· ·· ·· ·· ·· · · · · · ···· ··· · ····· HQ· ·· · · · ······ ' »1 Ο· · · · · · · ·· ·· ··· ···· ·· ··
4-{[5-оксо-4,4-бис-пиридин-4-илметил-1-(2,6,6-триметил- бицикло[3.1.1]хепт-3-илметил)-имидазолидин-2-илиден]-ацетил}-бензонитрил;
2-[2-(4-хлорофенил)-2-оксо-етилиден]-5,5-бис-пиридин-4илметил-3-(2,6,6-триметил-бицикло[3.1.1 ]хепт-3-илметил)-имидазолидин-4-он;
2-[2-(3,4-дихлорофенил)-2-оксо-етилиден]-5,5-бис-пири- дин-4-илметил-3-(2,6,6-триметил-бицикло[ 3.1.1]хепт-3-илметил) имидазолидин-4-он;
2-[2-(3-нитрофенил)-2-оксо-етилиден]-5,5-бис-пиридин-4- илметил-3-(2,6,6-три метил-бици кло[ 3.1,1]хепт-3-илметил)-ими дазолидин-4-он;
2-[2-(4-метоксифенил)-2-оксо-етилиден]-5,5-бис-пиридин-
4-илметил-3-(2,6,6-триметил-бицикло[3.1.1]хепт-3-илметил)-ими дазолидин-4-он;
2-[2-(3-метоксифенил)-2-оксо-етилиден]-5,5-бис-пиридин4-илметил-3-(2,6,6-триметил-бицикло[3.1.1]хепт-3-илметил)-имидазолидин-4-он;
2-[ 2-(2-метоксифенил)-2-оксо-етили ден]-5,5-бис-пирид и н4-илметил-3-(2,6,6-триметил-бицикло[3.1.1]хепт-3-илметил)-имидазолидин-4-он;
2-(2-бифенил-4-ил-2-оксо-етилиден)-5,5-бис-пиридин-4-илметил-3-(2,6,6-триметил-бицикло[3.1.1]хепт-3-илметил)-имидазолидин-4-он;
2-(2-нафталин-2-ил-2-оксо-етилиден]-5,5-бис-пиридин-4илметил-3-(2,6,6-триметил-бицикло[3.1,1]хепт-3-илметил)-имидазолидин-4-он;
2-[2-(4-флуорофенил)-2-оксо-етилиден]-5,5-бис-пиридин-4илметил-3-(2,6,6-триметил-бицикло[3.1.1]хепт-3-илметил)-имидазолидин-4-он;
·· ···· • · • · • · · ···· ···· ··· · · · · · · • · · · · · · ··· ···
Л · .· · · · · · ift ·· ······· ·· ··
2-[2-(2,4-дифлуорофенил)-2-оксо-етилиден]-5,5-бис-пиридин-4-илметил-3-(2,6,6-триметил-бицикло[3.1.1]хепт-3-илметил)имидазолидин-4-он;
4-{[5-оксо-4,4-бис-пиридин-4-илметил-1-(2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]хепт-3-илметил)-имидазолидин-2-илиден]ацетил}-бен-зонитрил;
2-[2-(4-нитрофенил)-2-оксо-етилиден]-5,5-бис-пиридин-4- илметил-3-(2,6,6-триметил-бицикло[3.1.1]хепт-3-илметил)-ими дазолидин-4-он;
2-[2-оксо-2-фенил-етилиден]-5,5-бис-пиридин-4-илметил-3- (2,6,6-триметил-бицикло[3.1.1]хепт-3-илметил)-имидазолидин-4 он;
2- {2-оксо-2-[4-(2Н-тетразол-5-ил)-фенил]-етилиден}-5,5бис-пиридин-4-илметил-3-(2,6,6-триметил-бицикло[3.1.1]хепт-3илметил)-имидазолидин-4-он;
3- {[5-оксо-4,4-бис-пиридин-4-илметил-1-(2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]хепт-3-илметил)-имидазолидин-2-илиден]-ацетил}-бензонитрил;
етилов естер на 4-{[5-оксо-4,4-бис-пиридин-4-илметил-1(2,6,6-триметил-бицикло[3.1.1]хепт-3-илметил)-имидазолид ин-гили ден]-ацетил}-бензоена киселина;
2-[2-оксо-2(4-трифлуорометилфенил)-етилиден]-5,5-биспиридин-4-илметил-3-(2,6,6-триметил-бицикло[3.1.1]хепт-3илметил)-имидазолидин-4-он;
2-[2-(4-метансулфонилфенил)-2-оксо-етилиден]-5,5-биспиридин-4-илметил-3-(2,6,6-триметил-бицикло[3.1.1]хепт-3илметил)-имидазолидин-4-он;
4- {[1-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]хепт-2-илметил)-5-оксо-
4,4-бис-пиридин-4-илметил-имидазолидин-2-илиден]-ацетил}бензонитрил;
• ·· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · · · • · · ··· ··· • · · · ·«····· · · ·· ·· ····
4-[ 1-бицикло[2.2.2]окт-1-илметил-5-оксо-4,4-бис-пиридин-
4- илметил-имидазолидин-2-илиден)-ацетил]-бензонитрил;
4-{[1-(2-етил-6,6-диметил-бицикло[3.1.1]хепт-3-илметил)-5оксо-4,4-бис-пиридин-4-илметил-имидазолидин-2-илиден]-ацетил}-бензонитрил;
4-{[1-(2-бензил-6,6-диметил-бицикло[3.1.1]хепт-3-илметил)-
5- оксо-4,4-бис-пиридин-4-илметил-имидазолидин-2-илиден]-ацетил}-бензонитрил;
4-{[1-(2-изопропенил-6,6-диметил-бицикло[3.1.1]хепт-3илметил)-5-оксо-4,4-бис-пиридин-4-илметил-имидазолидин-2илиден]-ацетил}-бензонитрил;
4-{[1-(2-изопропил-6,6-диметил-бицикло[3.1.1]хепт-3-илметил)-5-оксо-4,4-бис-пиридин-4-илметил-имидазолидин-2-илиден]-ацетил}-бензонитрил;
4-({1-[2-(1-метоксиимино-етил)-6,6-диметил-бицикло[3.1.1]хепт-3-илметил]-5-оксо-4,4-бис-пиридин-4-илметил-имидазолидин-2-илиден}-ацетил)-бензонитрил;
4-{[1-(6,6-диметил-2-метилен-бицикло[3.1.1]-хепт-3-илметил)-5-оксо-4,4-бис-пиридин-4-илметил-имидазолидин-2-илиден]ацетил}-бензонитрил;
4-{[1-(2-хидрокси-2-хидроксиметил-6,6-диметил-бицикло[3.1.1 ]хепт-3-илметил)-5-оксо-4,4-бис-пиридин-4-илметилимидазолидин-2-илиден]-ацетил}-бензонитрил;
4-{[1-(6,6-диметил-2-оксо-бицикло[3.1.1]хепт-3-илметил)-5оксо-4,4-бис-пиридин-4-илметил-имидазолидин-2-илиден}-ацетил}-бензонитрил;
3- трет.-бутил-2-(2-оксо-2-фенил-етилиден)-5,5-бис-пиридин-4-илметил-имидазолидин-4-он;
4- {[ 1-(2,2-диметил-пропил)-5-оксо-4,4-бис-пиридин-4- илметил-имидазолидин-2-илиден]-ацетил}-бензонитрил;
• ·
·· ····
• · ··· ··· • · ·
4-{[ 1-(2-адамантил-1-ил-етил)-5-оксо-4,4-бис-пиридин-4илметил-и ми дазолидин-2-или ден]-ацетил}-бензонитрил;
3- циклохексил-2-(2-оксо-2-фенил-етилиден)-5,5-бис-пиридин-4-илметил-имидазолидин-4-он;
4- [ (1-адамант-1-илметил-5-оксо-4,4-бис-пиридин-4-илметил-им и дазолид и н-2-или ден)-ацетил]-бензонитрил;
4-[ (1-циклохексилметил-5-оксо-4,4-бис-пиридин-4-илметилимидазолидин-2-ил иден)-ацетил]-бензонитрил;
3-хексил-2-(2-оксо-2-фенил-етилиден)-5,5-бис-пиридин-4илметил-имидазолидин-4-он;
3-нафтален-1-ил-2-(2-оксо-2-фенил-етилиден)-5,5-бис-пиридин-4-илметил-имидазолидин-4-он;
3-адамант-1-ил-2-(2-оксо-2-фенил-етилиден)-5,5-бис-пиридин-4-илметил-имидазолидин-4-он;
3- адамант-1-ил-2-[ 2-(4-нитрофенил)-2-оксо-етили ден]-5,5бис-пиридин-4-илметил-имидазолидин-4-он;
4- [ (1-бензил-5-оксо-4,4-бис-пиридин-4-илметил-имидазолид и н-2-или ден)-ацетил]-бензонитрил;
4-[ (1-алил-5-оксо-4,4-бис-пиридин-4-илметил-имидазолидин-2-илиден)-ацетил]-бензонитрил;
4-[ (1-метил-5-оксо-4,4-бис-пиридин-4-илметил-имидазолидин-2-или ден)-ацетил]-бензонитрил;
4-{[ 1-(2,2-диетокси-етил)-5-оксо-4,4-бис-пиридин-4-илметил-имидазолидин-2-илиден]-ацетил}-бензонитрил;
4-[ (1 -адамантан-2-илметил-5-оксо-4,4-бис-пиридин-4-илметил-имидазолидин-2-илиден)-ацетил]-бензонитрил;
4-[ (1-адамантан-2-ил-5-оксо-4,4-бис-пиридин-4-илметилими дазолид и н-2-или ден)-ацетил]-бензонитрил;
4-[ (5-оксо-1-фенил-4,4-бис-пиридин-4-илметил-имидазолидин-2-илиден)-ацетил]-бензонитрил; и .17
4-{[4-трет.-бутил-фенил-5-оксо-4,4-бис-пиридин-4-илметил-имидазолидин-2-илиден]-ацетил}-бензонитрил;
и фармацевтично приемливите соли на тези съединения.
Други по-характерни изпълнения съгласно изобретението се отнасят до всеки от горните фармацевтични състави и методи за лечение, в които състави или методи се използва инхибитор на HMG СоА редуктаза, избран от групата, състояща се от: аторвастатин, правастатин, ниацин, гемфиброзил, клофибрат, ловастатин, флувастатин, симвастатин и компактни и фармацевтично приемливите соли на горните съединения.
Други по-характерни изпълнения съгласно изобретението се отнасят до всеки от горните фармацевтични състави и методи за лечение, в които състави или методи използваният инхибитор на HMG СоА редуктаза е аторвастатин.
Други по-характерни изпълнения съгласно изобретението се отнасят до всеки от горните фармацевтични състави и методи за лечение, в които състави или методи използваният ин хибитор на HMG СоА редуктаза е ловастатин.
Други по-характерни изпълнения съгласно изобретението се отнасят до всеки от горните фармацевтични състави и методи за лечение, в които състави или методи се използва инхибитор на Ftase избран от:
(а) съединения с формула НА, както е определена погоре, в които R3 е 4-пиридил, 4-пиримидил или 2-флуоро-4-пиридил;
(б) съединения с формула НА, както е определена погоре, в които R2 е -(СН2)ПУ;
(в) съединения с формула НА, както е определена погоре, в които R2 е -(CH2)nY и η е цяло число от 1 до 5;
• ·· · · ·· ·· • · ·· • · ·· • · · · ·· (г) съединения с формула ИА или IIB, както са определе ни по-горе, в които всяко R1, Е1, Е2 и R4, ако присъства е водо род; и (д) съединения с формула НА, както е определена по-горе, в които R2 е -(CH2)n-Y, R1 е 4-пиридил, 4-пиримидил или 2флуоро-4-пиридил, R5 е (С^С^алкил и Y е CO2R5, циано, -CONHR4, CH = CHCO2R5 или -OCOR5;
Други по-характерни изпълнения съгласно изобретението се отнасят до всеки от горните фармацевтични състави и методи за лечение, в които състави или методи използваният инхибитор на FTase не е лимонен или d-лимонен.
Терминът „алкил“, както е използван тук, ако не е посочено друго, се отнася до наситени, едновалнтни въглеводородни радикали с прави, разклонени или циклични остатъци или комбинации от такива.
Терминът „хало“, както е използван тук, се отнася до хлоро, флуоро, бромо или йодо.
Горните съединения с формули I, НА, IIB, III и IV могат да съдържат един или повече хирални центъра и следователно могат да съществуват в 2 или повече енантиомерни и диастереомерни форми. Горните дефиниции на съединенията с формули I, IA, IIB, III и IV включват всички енантиомери, диастереомери и други стереоизомери на тези съединения, както и техните смеси.
Следват цитирани източници, свързани със съединения, които проявяват активност като инхибитори на FTase и които могат да се използват в комбинация с инхибитор на HMG СоА редуктаза във фармацевтичните състави и методите съгласно изобретението, както и с методи за получаването им: международна заявка за патент PCT/US92/11292, която посочва САЩ и
е публикувана на 22 юли 1993 г като WO 93/14085; патент на САЩ N 4,876,259, издаден на 24 октомври 1989 г.; патент на
САЩ Н1345, издаден на 02 август 1994 г.; патент на САЩN
5,260,332, издаден на 09 ноември 1993 г.; патент на САЩN
5,262,435, издаден на 16 ноември 1993 г.; патент на САЩN
5,369,125, издаден на 29 ноември 1994 г.; международна заявка за патент WO 93/24633, публикувана на 09 декември 1993; международна заявка за патент WO 94/16069, публикувана на 21 юни 1994; G.L. Bulton, et al., 209-та Национална среща на Американското химическо дружество, Anaheim, Са, 2-6 април, 1995 г., Division of Med. Chem. Abs. No 032, международна заявка за патент WO 95/00497, публикувана на 05 януари 1995; патент на САЩ N 5,260,479, публикуван на 09 ноември 1993 г.; международна заявка за патент WO 95/10514; международна заявка за патент WO 95/10516; международна заявка за патент WO
95/12572, публикувана на 11 май 1995 г.; международна заявка за патент WO 95/11917, публикувана на 04 май 1995 г.; между народна заявка за патент WO 94/26723, публикувана на 24 ноември 1994 г.; международна заявка за патент WO 95/25086, публикувана на 21 септември 1995 г.; Kanda et al.. AFMC. Международен симпозиум по медицинска химия AIMECS 95, Токио, Япония, постер Р7М153, 04 септември 1995 г.; международна заявка за патент WO 96/10037, публикувана на 04 април 1996 г.;
международна заявка за патент WO 96/10035, публикувана на април 1996 г.; международна заявка за патент WO 96/10034, публикувана на 04 април 1996 г.; международна заявка за патент WO 96/10011, публикувана на 06 април 1996 г.; международна заявка за патент WO 96/09821, публикувана на 04 април
1996 г.; международна заявка за патент WO 96/09820, публикувана на 04 април 1996 г.; Quin et а!.. 211-та Национална сре-
ща на Американското химическо дружество, New Orleans, La., 24-28 март, 1996, Лекция, COMP 012, 24 март 1996 г.; международни заявки за патенти WO 96/06609 и WO 96/06604 и двете публикувани на 07 март 1996 г.; заявка за европейски патент ЕР 696,593, публикувана на 14 февруари 1996 г.; Hartman, G.D., 14-ти Международен симпозиум по медицинска химия, Маастрихт, Холандия, 8-12 септември, лекция, SL-08.3, 10 септември 1996 г.; международна заявка за патент WO 96/30363, публикувана на 03 октомври 1996 г.; международна заявка за патент WO 96/30343, публикувана на 03 октомври 1996 г.; международна заявка за патент WO 97/03050; международна заявка за патент WO 94/26723, публикувана на 24 ноември 1994 г.; международна заявка за патент PCT/IB95/00189, в която са посочени САЩ и е заявена на 20 март 1995 г.; заявка за патент на САЩ 08/236,743, подадена на 29 април, 1994 г.; предварителна заявка за патент на САЩ с наименование „Оксиндоли, заместени с адамантил, като фармацевтични средства“, подадена на май, 1996 г., на името на R.A. Volkmann и J.P. Lyssikatos; патент на САЩ N 5,350,867, издаден на 27 септември 1994 г.; патент на САЩ N 5,325,705, издаден на 04 октомври 1994 г.; патент на САЩ N 5,565,489, издаден на 15 октомври 1996 г.; заявка за европейски патент ЕР 750,609, публикувана на 02 януари 1997 г.; заявка за европейски патент ЕР 461,869, публикувана на 18 де-кември 1991 г.; и международна заявка за патент WO 96/21456, публикувана на 18 юли 1996 г.
Следващите цитати са свързани със съединения, които проявяват активност като инхибитори на HMG СоА редуктаза и които могат да се използват в комбинация с инхибитор на FTase, във фармацевтични състави и методи съгласно изобре тението, както и с методи за тяхното получаване: патент на
···· • ·· • ·· • · · · ·· • ·· · · • ·
САЩ N 4,681,893, издаден на 21 юли 1987 г.; патент на САЩ N
5,273,995, издаден на 28 декември 1993 г. ; патент на САЩ N
5,385,929, издаден на 31 януари 1995 г.; патент на САЩ N
4,957,971, издаден на 18 септември 1990 г ; патент на САЩ N
5,102,893, издаден на 07 април 1992 г.; патент на САЩ N
4,957,940, издаден на 18 септември 1990 г патент на САЩ N
4,950,675, издаден на 21 август 1990 г.; патент на САЩ N
4,929,620, издаден на 29 май 1990 г.; патент на САЩ N
4,923,861, издаден на 08 май 1990 г.; патент на САЩ N
4,906,657, издаден на 06 март 1990 г.; патент на САЩ N
4,868,185, издаден на 19 септември 1989 г патент на САЩ N
5,124,482, издаден на 23 юни 1992 г.; патент на САЩ N
5,003,080, издаден на 26 март 1991 г.; патент на САЩ N
5,097,045, издаден на 17 март 1992 г.; патент на САЩ N
5,149,837, издаден на 22 септември 1992 г патент на САЩ N
4,906,624, издаден на 06 март 1990 г.; патент на САЩ N
4,761,419, издаден на 02 август 1988 г.; патент на САЩ N
4,735,950, издаден на 05 април 1988 г.; патент на САЩ N
4,808,621, издаден на 28 февруари 1989 г. ; патент на САЩ N
4,647,576, издаден на 03 март 1987 г.; патент на САЩ N
5,118,882, издаден на 02 юни 1992 г.; патент на САЩ N
5,214,197, издаден на 25 май 1993 г.; патент на САЩ N
5,321,046, издаден на 14 юнитември 1994 г.; патент на САЩ N
5,260,440, издаден на 09 септември 1993 г.; и патент на САЩ N
5,208,258, издаден на 04 май 1993 г.; патент на САЩ N
5,369,125, издаден на 29 ноември 1994 г.; патент на САЩ
Н1345, издаден на 02 август 1994 г.; патент на САЩ N
5,262,435, издаден на 16 ноември 1993 г.; и патент на САЩ N
5,260,332, издаден на 09 ноември 1993 г. Английска патентна заявка GB 2,055,100, публикувана на 25 февруари 1981 г.; па• ·
тент на САЩ N 4,499,289, издаден на 12 февруари 1983 г.; патент на САЩ N 4,645,854, издаден на 24 февруари 1987 г.; патент на САЩ N 4,613,610, издаден на 23 септември 1986 г.; патент на САЩ N 4,668,699, издаден на 26 май 1987 г.; патент на САЩ N 4,851,436, издаден на 25 юли 1989 г.; патент на САЩ N 4,678,806, издаден на 07 юли 1987 г.; патент на САЩ N 4,772,626, издаден на 20 септември 1988 г.; патент на САЩ N 4,855,321, издаден на 08 август 1989 г.; заявка за европейски патент ЕР 244,364, публикувана на 04 ноември 1987; патент на САЩ N 4,766,145, издаден на 23 август 1988 г.; патент на САЩ N 4,876,279, издаден на 24 октомври 1989 г.; патент на САЩ N
4.847.306, издаден на 11 юли 1989 г.; патент на САЩ N 5,049,696, издаден на 17 септември 1991 г.; заявка за европейски патент ЕР 245,990, публикувана на 19 ноември 1987 г.; заявка за европейски патент ЕР 251,625, публикувана на 07 януари 1988 г.; патент на САЩ N 4,719,229, публикуван на 12 януари 1988 г.; японска патентна заявка 63014722, публикувана на 21 януари 1988 г.; патент на САЩ N 4,736,064, издаден на 05 април 1988 г.; патент на САЩ N 4,738,982, издаден на 19 април 1988 г.; патент на САЩ N 4,845,237, издаден на 04 юли 1989 г.; европейски патент ЕР 306,263, признат на 18 март 1992 г.; патент на САЩ N 5,026,708, издаден на 25 юни 1991 г.; патент на САЩ N 4,863,957, издаден на 05 септември 1989 г.; патент на САЩ N 4,946,841, издаден на 07 август 1990 г.; европейски патент ЕР 339,358, признат на 13 юли 1994 г.; патент на САЩ N 4,937,264, издаден на 26 юни 1998 г.; патент на САЩ N 4,876,366, издаден на 24 октомври 1989 г.; патент на САЩ N 4,921,974, издаден на 01 май 1990 г.; патент на САЩ N 4,963,538, издаден на 16 октомври 1990 г.; патент на САЩ N
5.130.306, издаден на 14 юли 1992 г.; патент на САЩ N «· ····
4,900,754, издаден на 13 февруари 1990 г.; патент на САЩ N 5,026,698, издаден на 25 юни 1991 г.; патент на САЩ N 4,977,161, издаден на 11 декември 1990 г.; патент на САЩ N 4,927,851, издаден на 22 май 1990 г.; европейска патентна заявка ЕР 373,507, публикувана на 20 юни 1990 г.; патент на САЩ
N 4,939,143, издаден на 03 юли 1990 г. ; патент на САЩ N
4,939,159, издаден на 03 юли 1990 г.; патент на САЩ N
4,940,727, издаден на 10 юли 1990 Г.; патент на САЩ N
5,116,870, издаден на 26 май 1992 г.; австралийски патент AU
635,545, признат ί на 25 март 1993 г.; патент на САЩ N
5,098,391, издаден на 24 март 1992 г.; патент на САЩ N
5,294,724, издаден на 15 март 1994 г.; патент на САЩ N
5,001,255, издаден на 19 март 1991 г.; патент на САЩ N
5,149,834, издаден на 22 септември 1992 г.; патент на САЩ N 5,089,523, издаден на 18 февруари 1992 г.; европейска патентна заявка ЕР 465,265, публикувана на 08 януари 1992 г.; патент на САЩ N 5,476,846, издаден на 19 декември 1995 г.; патент на САЩ N 5,321,046, издаден на 14 юни 1994 г.; патент на САЩ N 5,106,992, издаден на 21 април 1992 г.; патент на САЩ N 5,347,039, издаден на 13 септември 1994 г.; японска патентна заявка 4,193,836, публикувана на 13 юли 1992 г.; английска патентна заявка GB 2,253,787, публикувана на 23 септември 1992 г.; патент на САЩ N 5,411,969, издаден на 02 май 1995 г.; японска патента заявка 4,356,435, публикувана на 10 декември
1992 г.; патент на САЩ N 5,266,707, издаден на 30 ноември
1993 г.; патент на САЩ N 5,455,247, издаден на 03 октомври 1995 г.; патент на САЩ N 5,475,029, издаден на 12 декември 1995 г.; патент на САЩ N 5,591,772, издаден на 07 януари 1997 г.; патент на САЩ N 5,286,746, издаден на 15 февруари 1994 г.; японска патентна заявка JP 7089898, публикувана на 04 април ··
1995 г; европейска патентна заявка ЕР 677,039, публикувана на 18 октомври 1995 г.; и международна патентна заявка WO 96/08248, публикувана на 21 март 1996 г.
Изобретението се отнася както до методи за лечение на рак, при които се прилагат заедно инхибитор на FTase и инхибитор на HMG СоА редуктаза, като част от един и същ фармацевтичен състав, така и до методи, при които тези два активни агента се прилагат поотделно, като част от подходяща схема на дозиране, като количеството на всяка приложена доза и определените интервали между дозите на всяко активно вещество ще зависят от пациента, подлежащ на лечение, вида на рака или ненормалното клетъчно развитие и остротата на състоянието. При осъществяване на методите съгласно изобретението, инхибиторът на FTase ще се прилага в количества, посочени в литературата или такива, за които се счита, че са ефикасни при прилагането на такова съединение като самостоятелен активен агент за лечение на рак или за инхибиране на ненормално клетъчно развитие, а инхибиторът на HMG СоА редуктаза ще се прилага в количество, което е от около една четвърт до половината от това, посочено в литературата, или иначе, такова количество, за което се счита, че е ефикасно при прилагане на такова съединение като самостоятелен активен агент за лечение на хиперхолестеринемия. Така например, при осъществяване на различните варианти на изобретението, инхибиторите на FTase с формули I, НА, НВ и III, се прилагат, обикновено, към възрастен човек с тегло 70 kg в количество от около 0.005 до 0.6 mg/kg телесно тегло на болния, подлежащ на лечение, за един ден, като дозата може да бъде единична или дробна, докато инхибиторът на HMG СоА редуктаза, аторвастатин, се прилага в количество от около 0.07 до около 3.6 ·· ♦···
mg/kg телесно тегло за един ден, като дозата е единична или дробна. Срещат се, обаче и варианти, в зависимост от вида на животното, подлежащо на лечение и неговия индивидуален отговор към споменатото лекарство, както и от типа на избраната фармацевтична форма, от периода от време и от интервала, през който се прилага лекарството. В някои случаи, дозиране под долната граница на споменатия интервал може да бъде повече от подходящо, докато в други случаи дозиране над споменатата горна дневна граница може да се използва без да причинява вреден страничен ефект, при условие, че такива високи дози се прилагат като няколко малки дози през целия ден.
Инхибиторите на FTase и инхибиторите на HMG СоА редуктаза, които се използват във фармацевтичните състави и в методите съгласно изобретението, оттук нататък се споменават още като „терапевтични средства“. Терапевтичните средства могат да се прилагат както по орален, така и по парентерален път. Състави, съдържащи както инхибитор на FTase, така и инхибитор на HMG СоА редуктаза, се прилагат, по принцип, орално или парентерално дневно, в единични или дробни дози, така че общото количество на всяко приложено активно средство попада в горедадените указания.
Терапевтичните средства могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с фармацевтично приемливи носители или разредители по който и да е от по-горе посочените начини, като това приложение може да се осъществи в единични или дробни дози. По-специално, новите терапевтични средства съгласно изобретението, могат да се прилагат в широк диапазон от различни дозирани форми, т.е., те могат да се комбинират с различни фармацевтично приемливи инертни носители под фор• · • · · · · · ио смукане, пастили, ···· • · ·· • · ·· • · · · · · •· • ·· · мата на таблетки, капсули, хапчета за твърди бонбони, супозитории водни суспензии, инжекционни разтвори, елексири, сиропи и други подобни. Такива носители могат да бъдат твърди разредители или пълнители, стерилна водна среда и различни нетоксични органични разтворители и др. Освен това, орални фармацевтични състави могат да бъдат подсладени и/или ароматизирани подходящо. По принцип, терапевтичните съединения съгласно изобретението, когато се прилагат поотделно (т.е., не са в един и същ фармацевтичен ф състав), присъстват в такива дозирани форми с концентрация от около
5.0 тегл.% до около 7 тегл.%.
За орално приложение могат да се използват таблетки, съдържащи различни пълнители, такива като микрокристална целулоза, натриев цитрат, калциев карбонат, двукалциев фосфат и глицин, заедно с различни дезинтегратори, като нишесте (и по-специално, царевично, картофено или от тапиока), алгинова киселина и някои силикатни комплекси, заедно със свързващи вещества за гранулирането, такива като поливинилпи-
ролидон, захароза, желатин и акация. Допълнително, често се използват при таблетиране смазващи вещества, такива като магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк. Твърди състави от подобен тип могат да се използват като пълнители в желатинови капсули; предпочитани вещества в тази връзка, са също, лактоза или млечна захар, както и високомолекулни полиетиленгликоли. Когато е необходимо да се прилагат орално водни суспензии и/или елексири, тогава към активния ингредиент могат да се добавят различни подсладители или ароматизиращи вещества, оцветители или бои и, ако е необходимо, емулгатори и/или суспендиращи средства, заедно с такива разг1 1 1 ’V 'З^Г ? * ’ .** у ' > »? ”» V I - ·».— г » - < °· ' - »1, 'V ’” '. ' / «»ζ ' „ * • · · · · · • · · · • · · · , · · · · · · • · редители като вода, етанол, пропиленгликол, глицерин и различни подобни техни комбинации.
За парентерално приложение могат да се използват и разфъсразтвори на терапевтично средство или в сусамено, или във тъчено масло, както и във воден пропиленгликол. Водните твори следва да бъдат подходящо буферирани, ако се налага и течният разтворител да бъде направен първо изотоничен. Тези водни разтвори са подходящи за интравенозио инжектиране.
Маслените разтвори са подходящи за интраартикуларно, интф рамускулно и субкутанно инжектиране. Приготвянето на всички тези разтвори при стерилни условия е лесно осъществимо като се използват известните стандартни фармацевтични техники.
съединения като инхибиАктивността на терапевтичните тори на FTase може да се определи контролират и да инхибират
FTase in чрез способността им да vitro. Процедурата е опиот FTase, съдържащ цитозолната мозъчна тъкан, се използва за изсана по-долу.
Непречистен препарат фракция на хомогенизирана следване на съединения в 96-гнездов опит. Цитозолната фракция се получава чрез хомогенизиране на приблизително 40 g прясна тъкан в 100 ml буфер, съдържащ захароза/МдС12/ЕДТА (като се използва хомогенизатор на Dounce, 10-15 хода), центрофугиране на хомогенатите при 1000 g за 10 минути и при 4G, супернатантата се центрофугира отново при 17,000 g за 15 минути и при 4G, след което получената супернатанта се събира. Супернатантата се разрежда до съдържание с крайна концентрация: 50 mM Tris HCI (pH 7.5), 5 mN DTT, 0.2 М KCI, 20 тМ ZnCI2, 1 тМ PMSF и се центрофугира отново при 178,000 g за 90 минути при 4G. На супернатантата, определена като „непре-
чистен (изходен) FTase“, се определя протеиновата концентрация, разрежда се и се съхранява при -70°С.
Опитът, използван за определяне in vitro на инхибирането на човешка FTase, е модификация на метода, описан от Amersham LifeScience за използване на техен уред (TRKQ 7010) за сцинтилационен приблизителен анализ (SPA) на фарнезилтрансфераза (ЗН). Ензимната активност на FTase се определя в обем от 100 ml, съдържащ 50 mM М-(2-хидроксиетил)пиперазинМрИ-(2-етансулфонова киселина) (HEPES), pH 7.5, 30 mM MgCI2, 20 uM KCI, 5 mM Na2HPO4, 5 тМ дитиотреитол (DTT), 0.01% Triton Х-100, 5% диметилсулфоксид (ДМСО), 20 mg непречистен FTase, 0.12 mM [ЗН]-фарнезилпирофосфат([ЗН])-РРР; 36000 dpm/pmole, Amersham LifeScience) и 0.2 mM биотинилиран Ras пептид KTKCVIS (Bt-KTKCVIS), който е N-терминално биотинилиран при неговата алфа аминогрупа, синтезиран и пречистен чрез ВЕТХ лабораторно. Реакцията се инициира чрез добавяне на ензима и се прекъсва чрез добавяне на ЕДТА (добавена като стоп-реагент в уреда TRKQ 7010), следвано от 45-минутна инкубация при 37°С. Пренилираният и непренилираният BtKTKCVIS се улавят чрез добавяне на 10 ml SPA-перли (TRKQ 7010), покрити със стептавидин, на гнездо и инкубиране на реакционната смес 30 минути при стайна температура. Количеството радиоактивност, дължащо се на SPA перлите, се определя като се използва MicroBeta 1450 брояч. При тези условия на опита, ензимната активност е линейна по отношение на концентрациите на акцептора на прениловата група, на Bt-KTKCVIS и на непречистен FTase, но насищаща се по отношение на прениловия донор, FPP. Опитното реакционно време е също в линейния обхват.
ί ·· ····
Опитните съединения се разтварят по рутинен начин в 100% ДМСО. Инхибирането на фарнезилтрансферазната активност се определя чрез изчисляване на процентното инкорпориране на белязан с тритий фарнезил в присъствието на опитното съединение, отнесено към неговото инкорпориране в контролни гнезда (отсъствие на инхибитор). Стойностите за 1С50, т.е., концентрацията, необходима, за да се получи половината от максималната фарнезилация на Bt-KTKCVIS, се определят от получените отговори за съответната доза.
флуоресцентен анализ на активност на FTase, който може да се използва за изследване на инхибитори на FTase, е описан в английска патентна заявка GB 2,267,966, публикувана на 22 декември 1993 г.
Активността на дадени терапевтични средства като инхибитори на HMG СоА редуктаза може да бъде определена чрез процедурата, описана от Dugan et al., Achiv. Bichem. Biophys., (1972), 152, 21-27. В този метод, степента на HMG СоА-ензимната активност в стандартни лабораторни плъхове се повишава чрез подлагане на плъховете на диета с обилно хранене, съдържаща 5% холестирамин, в продължение на 4 дни, след което плъховете се умъртвяват. Черните дробове на плъховете се хомогенизират и се измерва инкорпорирането (включването) на холестерол- 14С-ацетат в неосапуняем липид чрез черния дроб на плъха. Измерва се необходимата микромоларна концентрация на съединението за 50%-тно инхибиране на стеролния синтез в продължение на 1 час и се изразява като стойност на 1С50.
Втори метод (посочен като COR изследване) е този, описан от Т. Kita, et al., J. Clin. Invest. (1980), 66: 1094-1100. B този метод се измерва количеството 14C-HMG-CoA, превърнато
в 14С-мевалонат, в присъствието на пречистен ензимен препа рат от HMG-СоА редуктаза. Необходимата микромоларна концентрация на съединението за 50% инхибиране на холестеролния синтез се измерва и се записва като стойност на 1С50.
Различните методи съгласно изобретението могат да се прилагат като част от лечение, което включва прилагането на едно или повече антитуморни вещества, като например, такива, избрани от митотични инхибитори, като например, винбластин; алкилиращи средства, като цисплатин, карбоплатин и циклофосфамид; антиметаболити, като например, 5-флуороурацил, цистозин арабинозид и хидроксиуреа или като например, един от предпочитаните антиметаболити, описани в заявка за европейски патент No 239,362, такъв като N.-{5-[К-(3,4-дихидро-2метил-4-оксох и назолин-6-илметил)-N-мет иламино]-2-теноил }-Lглутаминова киселина; антибиотици, като например, адриамицин и блеомицин; ензими, като например, аспарагиназа; инхибитори на топоизомераза, като например етопозид; модификатори на биологичен отговор, като например, интерферон; и антихормони, като например, антиоестрогени, такива като „NOLVADEX“ (тамоксифен) или антиандрогени, такива като „CASODEX“ (4’-циано-3-(4-флуорофенил сулфонил)-2-хидрокси-
2-метил-3’-(трифлуорометил)пропионанилид. Такова лечение може да се постигне по пътя на едновременно, последователно или разделно дозиране на отделните компоненти на лечението. Съгласно този аспект на изобретението, се получава фармацевтичен продукт, съдържащ фармацевтично приемлив носител, както е описано по-горе, един от двата или и двата инхибитора, съответно на HMG СоА редуктаза и на FTase и допълнително антитуморно средство, както е дадено по-горе.
·· ····
Както е показано в таблица 1, по-долу, е установено, че ефективността на съединение 1 със структурата
статии.
ТАБЛИЦА 1
Синергитични ефекти на ловастатин и съединение 1 върху пренилиране на K-ras 4В в интактни клетки
% инхибиране на K-Ras 4В пренилиране*
съединение 1 [μίτι] контрола +5 μΜ ловастатин
0 0 23
0.1 0 56
1.0 0 83
10 0 96
*Полуслети монослоеве на NIH-3T3 транфектант свръхекспресиращ мутант K-Ras 4В се обработват в продължение на 18 часа при 37°С с нарастващи концентрации на СР-390,392 в присъствието и в отсъствието на 5 μΜ хидролизиран ловастатин. Клетки се лизират в RIPA лизисен буфер (50 тМ трис[хидроксиметил]амино-метан, 0.15М натриев хлорид, 1% натриев деоксихолат, 1% Triton Х-100, 0.1% SDS, 0.25% натриев азид; pH ·· ····
·· ··
8.5), съдържащ 1 mM DTT (дитиотреитол; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) и протеазни инхибитори (Апротинин, Леупептин, Анитпаин, Пефаблок с крайни концентрации 10 цд/т!, 2 цд/т1, 2 цд/т! и 50 μΜ, съответно; (Boehringer Mannheim,
Indianapolis, IN) и кипят в продължение на 3 минути. Равни ко личества протеин (100 μο/Ιβηβ) се разтварят със SDS-PAGE върху 12.5% гелове и се пренасят върху мембрани от Immobilon-P (Intergrated Separation Systems, Natick, МА). Мембраните се подлагат на имуноблотинг с 5 μρ/ιτιΙ анти-Pan-ras (Ab-З) моноклонално антитяло (Calbiochem, La Jolla, СА). Блотовете се инкубират с вторични антитела, конюгирани с пероксидаза, а имуноблотираният Ras протеин се открива чрез повишена хемилуминисценция (Amersham Life Products, Arlington Heights, IL). Процент пренилиран Ras се открива чрез денситометрично сканиране с помощта на MasterScan 3.0 : (Scanalytics, Billerica, Massachusettes).

Claims (9)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. фармацевтичен състав за лечение на рак или доброкачествено пролиферативно заболяване при бозайници, характеризиращ се с това, че съдържа инхибитор на FTase, инхибитор на HMG СоА редуктаза и фармацевтично приемлив носител, като инхибиторът на FTase и инхибиторът на HMG СоА редуктаза присъстват в количества, които правят състава ефективен за лечението на рак или на доброкачествено пролиферативно заболяване.
  2. 2. фармацевтичен състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че инхибиторът на FTase е избран от:
    (а) съединения с формулата в която R1 и R2 са избрани поотделно от групата, състояща се от -(СН2)р(5-10-членни хетероцикли), -(СН2)Р(С6С10арил), алил, пропаргил и СГС6 алкил, където р е 0 до 3, алкилът и алкиловите части на групите R1 и R2 са евентуално заместени с от 1 до 3 заместителя R9, а ариловата и хетероциклената части на групите R1 и R2 са евентуално заместени с от 1 до 3 заместителя, избрани поотделно от хало и R9;
    R3 е -(СН2)т(1- или 2-адамантил), -(СН2)т(С3-С10 циклоалкил), -(СН2)т(С6-С10 арил), СГС1О алкил, където m е от 0 до 6 и циклоалкилът и алкилът. евентуално, съдържат от 1 до 2 двойни или тройни връзки;
    X1, X2 и X3 означават поотделно С,-С7 алкилен, евентуално съдържащ 1 или 2 двойни или тройни връзки, X4 е връзка или С,С7 алкилен, евентуално съдържащ 1 или 2 двойни или тройни връзки, а във формула (В) остатъкът X4 е свързан с остатъка X1, при всеки възможен въглерод в остатъка X1;
    R4 е C6-Cf0 арил, 5-10 членен хетероциклил или С,-С6 алкил, като всяка от групите R4 е евентуално заместена с от 1 до 3 заместителя R5;
    всеки заместител R5 е избран поотделно от групата, състояща се от хало, нитро, циано, фенил, -C(O)OR6, -SO2NR6R7, -NR6R8, -C(O)R6, -OR6, -C(O)NR6R8, -OC(O)NR6R8, -NR8C(O)NR8R6, -NR8C(O)R6, -NR8C(O)O(C1-C4aAKHA), -C(NR8)NR8R6,
    -C(NCN)NR8R6, -C(NCN)S(C1-C4 алкил), -NR8C(NCN)S(C1-C4 алкил), -NR8C(NCN)NR8R6, -NR8SO2(C1-C4 алкил), -3(0),.(0,-0, алкил), където n е от 0 до 2, -NR8C(O)C(O)NR8R6, -NR8C(O)C(O)R8, тиазолил, имадазолил, оксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил и С,-С4 алкил, евентуално заместен с от 1 до 3 флуорни заместителя;
    всеки заместител R6 и R7 е независимо водород или С,-С4 алкил;
    всеки заместител R8 означава независимо R6 или -OR6; и ·· всеки заместител R9 е избран поотделно от циано, R6, -OR6, -OC(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -NR6R8,
    -SO2NR6R7 и СтСд алкил, заместен с хидрокси; и (б) съединения с формула
    IIB
    ПА в която R1 е водород, хало (като например, хлоро, флуоро, бромо или йодо), циано, хидрокси, нитро, трифлуорометил, -NHR5, -NHR5R5, R5, -OR5, или -S(O)m-R5;
    R2 е -(CH2)n-Y или -OCOR5;
    R3 е 4-, 3-, или 2-пиридил, пиримидил, пиразинил, 2-флу оро-4-пиридил или З-флуоро-4-пиридил;
    R4 е 1-адамантил или 2-адамантил;
    Y е водород, хидрокси, амино, циано, -NHR5, -NR5R5, -NHCOR5, -NHCO2R5, хало, -OR5, -S(O)mR5, -CO2H, -CO2R5, -CONR5R5, -CONHR5, -CONH2, -COR5, -CH = CHCO2-R5, -OCOR5, фенил, фенил, заместен c W, -C=CCO2R5, -CH = CHR5 или -C=CR5;
    всеки заместител R5 е поотделно (CrCJ алкил c права или разклонена верига, фенил или бензил, като фенилът и фениловата част в бензила могат да бъдат заместени, евентуално, с хало, хидрокси, нитро, циано, амино, (C^CJ алкил с права или разклонена верига, (C^CJ алкокси с права или разклонена верига, фенил, бензил, (CrCJ алкиламино, ди[ (С1-С4)алкил]амино, или -S(O)m-(C1-C4) алкил с права или разклонена верига;
    ·· ···· всеки заместител W означава поотделно хало, R5, хидрокси, -OR5, нитро, амино, -NHR5, -NR5R5, циано или -S(O)m-R5;
    m е 0, 1 или 2;
    η е 1 до 7;
    р е 0 или 1;
    Е1 и Е2 са избрани, поотделно, от водород, хало, (Ο,-Ο3)алкил, хидрокси, (С1-С3)алкокси, нитро, трифлуорометил, циано, амино, (СгСз^лкиламино и ди[ (С1-С3)алкил]амино;
    и техни фармацевтично приемливи соли.
    Het' и Het” са избрани, поотделно, от 6-членни хетероциклени пръстени, съдържащи от един до четири азотни ато ма, като част от пръстена, евентуално заместени с един заместител, избран от (С^-С3) алкил, хало, хидрокси, (С^-С^алкокси, амино, (С!-С3)алкиламино и ди[(С1-С3)алкил]амино; и (в) съединения с формула в която двете пунктирани линии представляват, по желание, двойни връзки;
    Z е кислород или сяра, когато е свързан с двойна връзка с пръстен А и Z е хидрокси, (С^-Ск^алкил-З-, (С^-С^алкил-ЗО-, (С1-С10)алкил-ЗО2-, адамант-2-ил-З-, нафтил-S-, бензил-S-, фенил-С( = О)СН2-3-, (С1-С6)алкил-О-С( = О)-СН2-3- или (Н,Н) (т.е., Z представлява два водородни атома, всеки от които е свързан с проста връзка със същия въглерод от пръстена А), когато Z е свързан с проста връзка с пръстен А; като нафтилът и фенилът, както и фениловата част на бензила, могат да бъдат заместени ·· • · ·· ···· • · · · ··· ··· ·· по желание с от един до три заместителя, независимо избрани от (С1-С6)алкил, евентуално заместен с от един до три флуорни атома, (С^-С^алкокси, евентуално заместен с от един до три флуорни атома, хало (например, хлоро, флуоро, бромо или йодо), амино, (С^-С^алкиламино, [ди-(С1-С6)алкил]амино, циано, нитро, (Сб-С^алкил-вОп-, където η е нула, едно или две, -СООН, -СОО (С1-С6)алкил и -ЩО^ЩСтС^алкил;
    X е NR1 или CHR1;
    R1 е водород, (С^С^алкил или (С^С^алкилфенил, когато пръстенът А е наситен (т.е., когато пръстен А не съдържа двойни връзки) и R1 отсъства, когато А съдържа двойна връзка;
    R2 е избран от нафтил, фенил, (С^С^алкилфенил, 1-адамантил, 2-адамантил, (С^С^алкил с права или разклонена верига, (С3-С10)циклоалкил и (С8-С30)двуциклен или трициклен алкил; като (С3-С10)циклоалкилът и (С8-С30)двуцикленият или трицикленият алкил могат да бъдат заместени, евентуално с хидроксигрупа; и като адамантиловите групи могат да бъдат заместени с от един до три заместителя, независимо избрани от (С,С6)алкил, хало и хидрокси; и
    R3 и R4 са избрани поотделно от бензил, като фениловата част от този бензил може, по желание, да бъде заместена с амино или нитро група; водород, фенил, (М=С)-(С1-С6)алкил, (С,С6)алкил-О-С( = О)-(С1-С6)алкил и Het-CH2, където Het е избран от 2-, 3- или 4-пиридинил, фурил, тетрахидрофурил, пиримидил, пиразинил, пиразолил, изоксазолил, тиофенил и триазолил;
    при условие, че: (а) не повече от една от двете пунктирани линии представлява двойна връзка във всяко едно съединение;
    (б) когато Z е (Η,Η), X е СН2; (в) когато Z е кислород или (Н,Н) и
    X е CHR1, R1 трябва да бъде водород; (г) когато Z е сяра и X е
    MB • · ·» · · • · · · · · • · · · · • · ··· ··· • · · ····· ·· ♦ ·
    NR1, R1 трябва да бъде водород; и (е) един от R3 и R4 трябва да бъде Het-CH2, и (г) съединението и фармацевтично приемливите соли на гореспоменатите съединения.
  3. 3. фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че инхибиторът на HMG СоА редуктаза е избран от групата, състояща се от аторвастатин, правастатин, ловастатин, компактни, флувастатин и симвастатин и фармацевтично приемливите соли на изброените съединения.
  4. 4. Метод за лечение на рак или доброкачествено пролиферативно заболяване при бозайници, характеризиращ се с това, че към бозайника се прилага фармацевтичен състав съгласно която и да е претенция от 1 до 3.
  5. 5. Метод за лечение на рак или доброкачествено пролиферативно заболяване при бозайници, характеризиращ се с това, че към бозайника се прилага инхибитор на FTase и инхибитор на HMG СоА редуктаза, като инхибиторът на FTase и инхибиторът на HMG СоА редуктаза се прилагат в количества, които правят комбинацията от тези два активни агента ефективна за лечение на рак или на доброкачествено пролиферативно забо ляване.
  6. 6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че инхибиторът на HMG СоА редуктаза е аторвастатин, правастатин, флувастатин, симвастатин, ловастатин или компактни, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
  7. 7. фармацевтичен състав за инхибиране на ненормалното развитие на клетки в бозайници, характеризиращ се с това, че съдържа инхибитор на FTase, инхибитор на HMG СоА редуктаза и фармацевтично приемлив носител, като активните ингредиенти в състава присъстват в количества, които правят състава ефективен при инхибиране на ненормалното развитие на клетки.
  8. 8. Метод за инхибиране на ненормалното развитие на клетки в бозайници, характеризиращ се с това, че към бозайника се прилага ефективно количество от фармацевтичен състав, съдържащ инхибитор на FTase, инхибитор на HMG СоА редуктаза и фармацевтично приемлив носител, за инхибиране на ненормално клетъчно развитие.
  9. 9. Метод за инхибиране на ненормалното развитие на клетки в бозайници, характеризиращ се с това, че към бозайника се прилагат инхибитор на FTase и инхибитор на HMG СоА редуктаза в количества, които правят комбинацията от двата активни агента ефективна за инхибиране на ненормалното разви тие на клетки.
BG103946A 1997-06-16 1999-12-03 Инхибитори на фарнезилтрансфераза в комбинация с инхибитори на нмg соа редуктаза за лечение на рак BG103946A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4963897P 1997-06-16 1997-06-16
PCT/IB1998/000881 WO1998057633A1 (en) 1997-06-16 1998-06-05 FARNESYL TRANSFERASE INHIBITORS IN COMBINATION WITH HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG103946A true BG103946A (bg) 2000-07-31

Family

ID=21960890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103946A BG103946A (bg) 1997-06-16 1999-12-03 Инхибитори на фарнезилтрансфераза в комбинация с инхибитори на нмg соа редуктаза за лечение на рак

Country Status (37)

Country Link
EP (1) EP0986387B1 (bg)
JP (1) JP3713051B2 (bg)
KR (1) KR100392573B1 (bg)
CN (1) CN1259868A (bg)
AP (1) AP9801261A0 (bg)
AR (1) AR013090A1 (bg)
AT (1) ATE235905T1 (bg)
BG (1) BG103946A (bg)
BR (1) BR9810616A (bg)
CA (1) CA2294399C (bg)
CO (1) CO4950607A1 (bg)
DE (1) DE69812933T2 (bg)
DK (1) DK0986387T3 (bg)
DZ (1) DZ2518A1 (bg)
EA (1) EA199901043A1 (bg)
ES (1) ES2196559T3 (bg)
GT (1) GT199800081A (bg)
HN (1) HN1998000091A (bg)
HR (1) HRP980328B1 (bg)
HU (1) HUP0004624A3 (bg)
ID (1) ID23014A (bg)
IL (1) IL132765A0 (bg)
IS (1) IS5259A (bg)
MA (1) MA24569A1 (bg)
NO (1) NO996206L (bg)
NZ (1) NZ500662A (bg)
OA (1) OA11231A (bg)
PA (1) PA8453601A1 (bg)
PE (1) PE82899A1 (bg)
PL (1) PL337651A1 (bg)
PT (1) PT986387E (bg)
SK (1) SK169699A3 (bg)
TN (1) TNSN98088A1 (bg)
TR (1) TR199903074T2 (bg)
UA (1) UA57081C2 (bg)
WO (1) WO1998057633A1 (bg)
ZA (1) ZA985182B (bg)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1077949A2 (en) 1998-05-12 2001-02-28 Warner-Lambert Company Combinations of protein farnesyltransferase and hmg coa reductase inhibitors and their use to treat cancer
AU6256499A (en) * 1998-09-24 2000-04-10 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
EP1006113A1 (en) 1998-12-02 2000-06-07 Pfizer Products Inc. Derivatives of 2-(2-oxo-ethylidene)-imidazolidin-4-one and their use to inhibit abnormal cell growth
AU4988100A (en) * 1999-05-07 2000-11-21 Brigham And Women's Hospital Use of hmgcoa reductase inhibitors in the prevention of diseases whose pathogenesis is dependent on neovascularization
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
CA2432137C (en) 2000-12-19 2010-12-21 Pfizer Products Inc. Crystal forms of 6-[(4-chloro-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3h-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethynyl-phenyl)-1-methyl-1h-quinolin-2-one, 2,3-dihydroxybutanedioate salts and method of production
JP4092203B2 (ja) 2000-12-21 2008-05-28 ニトロメッド，インク． 新規のシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤としての置換アリール化合物、組成物、および使用方法
US20020151563A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-17 Pfizer Inc. Farnesyl transferase inhibitors in combination with HMG CoA reductase inhibitors for the inhibition of abnormal cell growth
US6740757B2 (en) 2001-08-29 2004-05-25 Pfizer Inc Enantiomers of 6-[(4-chloro-phenyl)-hydroxy-(3-methyl-3h-imidazol-4-yl)-methyl]-4-[3-(3-hydroxy-3-methyl-but-1-ynyl)-phenyl]-1-methyl-1h-quinolin-2-one and salts thereof, useful in the treatment of cancer
JP2005200419A (ja) * 2004-01-16 2005-07-28 National Health Research Inst 癌治療法
US8168667B2 (en) 2006-05-31 2012-05-01 Galapagos Nv Imidazolidine derivatives, uses therefor, preparation thereof and compositions comprising such
GB2463514C (en) 2008-09-11 2018-09-26 Galapagos Nv Imidazolidine compounds and uses therefor

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6083985A (en) * 1995-08-09 2000-07-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition

Also Published As

Publication number Publication date
AU7445998A (en) 1999-01-04
AU724676B2 (en) 2000-09-28
CO4950607A1 (es) 2000-09-01
JP3713051B2 (ja) 2005-11-02
PL337651A1 (en) 2000-08-28
KR20010013839A (ko) 2001-02-26
DE69812933D1 (de) 2003-05-08
ZA985182B (en) 1999-12-17
EP0986387A1 (en) 2000-03-22
HUP0004624A2 (hu) 2001-10-28
PA8453601A1 (es) 2000-05-24
HRP980328A2 (en) 1999-04-30
HRP980328B1 (en) 2002-06-30
EA199901043A1 (ru) 2000-06-26
CN1259868A (zh) 2000-07-12
DZ2518A1 (fr) 2003-02-01
MA24569A1 (fr) 1998-12-31
BR9810616A (pt) 2000-09-12
PT986387E (pt) 2003-06-30
DK0986387T3 (da) 2003-07-14
IL132765A0 (en) 2001-03-19
AP9801261A0 (en) 1999-12-11
NO996206D0 (no) 1999-12-15
HUP0004624A3 (en) 2002-11-28
UA57081C2 (uk) 2003-06-16
TNSN98088A1 (fr) 2005-03-15
NO996206L (no) 2000-02-15
ATE235905T1 (de) 2003-04-15
SK169699A3 (en) 2000-06-12
DE69812933T2 (de) 2003-11-06
WO1998057633A1 (en) 1998-12-23
IS5259A (is) 1999-11-19
PE82899A1 (es) 1999-08-26
CA2294399A1 (en) 1998-12-23
CA2294399C (en) 2004-03-16
JP2000513031A (ja) 2000-10-03
HN1998000091A (es) 1999-09-29
NZ500662A (en) 2001-10-26
AR013090A1 (es) 2000-12-13
EP0986387B1 (en) 2003-04-02
GT199800081A (es) 1999-12-07
TR199903074T2 (xx) 2000-05-22
ID23014A (id) 1999-12-30
ES2196559T3 (es) 2003-12-16
KR100392573B1 (ko) 2003-07-23
OA11231A (en) 2003-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100386229B1 (ko) 히드록시카르바졸화합물의평활근유주및증식의억제
RU2448703C2 (ru) Онкогенное ras-специфичное цитотоксическое соединение и способы его применения
JP6473330B2 (ja) ＲａｌＧＴＰアーゼを標的とする抗がん化合物及びその使用方法
JP4130179B2 (ja) 骨髄腫を処置するためのｃ−ｋｉｔ阻害剤の使用
US20070078142A1 (en) Treatment of tuberous sclerosis associated neoplasms
ES2896735T3 (es) Eflornitina para su uso en el tratamiento del astrocitoma anaplásico recurrente/refractario por temozolomida
BG103946A (bg) Инхибитори на фарнезилтрансфераза в комбинация с инхибитори на нмg соа редуктаза за лечение на рак
IL305317A (en) Preparations and methods for regulating hair growth
KR20010032304A (ko) 알도스 환원효소 억제제 및 글리코겐 포스포릴라제억제제의 혼합물
JP2000510828A (ja) 腫瘍崩壊剤および放射線療法の臨床効果を増強するためのプロテインキナーゼｃ阻害剤の使用
JP6864379B2 (ja) インドール類似体及びその使用
KR20010078803A (ko) 제약 복합제제
EA001779B1 (ru) Способ лечения заболеваний, связанных с фактором роста сосудистого эндотелия
AU2002211862B2 (en) Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
AU724676C (en) Farnesyl transferase inhibitors in combination with hmg CoA reductase inhibitors for the treatment of cancer
US20030114503A1 (en) Farnesyl transferase inhibitors in combination with HMG CoA reductase inhibitors for the treatment of cancer
CZ448699A3 (cs) Inhibitory farnesyltransferasy v kombinaci s inhibitory HMG CoA reduktasy pro léčení rakoviny
KR20000035861A (ko) Ａｉｄｓ 치료용 약제를 제조하기 위한 ｐｋｃ 억제제의 사용 방법
MXPA99011798A (en) FARNESYL TRANSFERASE INHIBITORS IN COMBINATION WITH HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
EP3503888A1 (en) Inhibitors of-bcr-abl mutants and use thereof
JP4227121B2 (ja) 神経因性疼痛治療剤
WO2021086912A1 (en) Combined pikfyve and p38 map kinase inhibition for treating cancer
WO2002078706A1 (en) Farnesyl transferase inhibitors in combination with hmg coa reductase inhibitors for the inhibition for the treatment of cancer
WO2024124000A1 (en) Treatment of myeloproliferative diseases and disorders with inhibitors of bet family bdii bromodomain
EA042675B1 (ru) Лиганд рецептора гамк-а