KR20010032304A - 알도스 환원효소 억제제 및 글리코겐 포스포릴라제억제제의 혼합물 - Google Patents

알도스 환원효소 억제제 및 글리코겐 포스포릴라제억제제의 혼합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 알도스 환원효소 억제제 및 글리코겐 포스포릴라제 억제제를 포함하는 약학 조성물 및 방법에 관한 것이다. 상기 조성물 및 방법은 당뇨병과 같은 인슐린 저항 상태의 치료에서 그리고 국소빈혈에 기인한 조직 손상을 감소시키는데 유용하다.

Description

알도스 환원효소 억제제 및 글리코겐 포스포릴라제 억제제의 혼합물{COMBINATION OF AN ALDOSE REDUCTASE INHIBITOR AND A GLYCOGEN PHOSPHORYLASE INHIBITOR}
인슐린의 조기 발견 및 당뇨병 치료에서 이의 후속적인 광범위한 용도, 및 경구 과혈당증 제제로서 설포닐우레아(예, 화이자(Pfizer)사의 클로르프로파마이드(Chlorpropamide, 등록상표), 업존(Upjohn)사의 톨부타마이드(Tolbutamide, 등록상표), 이.아이.릴리(E.I. Lilly)사의 아세토헥사마이드(Acetohexamide, 등록상표), 업존사의 톨라자마이드(Tolazamide, 등록상표)), 비구아나이드(예, 시바 게이지(Ciba Geigy)사의 펜포르민(Phenformin, 등록상표), 지.디. 시얼리(G.D.Searle)사의 메트포르민(Metformin, 등록상표)), 알파-글루코시다제 억제제(예, 베이어(Bayer)사의 프리코스(Precose, 등록상표)) 및 인슐린 감지작용제(예, 파르케 다비스(Parke Davis)사의 리줄린(Rezulin, 등록상표))의 최근 발견 및 이들의 용도에도 불구하고, 당뇨병 치료에 대한 요구가 계속되고 있다. 합성 과혈당증 제제가 효과적이지 못한 당뇨병 환자중 약 10%에게 필요한 인슐린은 보통 자가 주사법에 의해 매일 많은 양으로 투여되어야 한다. 인슐린의 적당한 투여량을 결정하기 위해 뇨 또는 혈중 당측정을 자주 해야 한다. 인슐린을 과량 투여하면 혈중 글루코스의 약간의 이상 내지 혼수상태 또는 심지어 사망에 이르는 저혈당증을 유발한다. 비인슐린 의존성 당뇨병 멜리터스(mellitus)(II형 당뇨병, NIDDM)의 치료는 보통 식이, 운동, 경구 제제(예, 설포닐우레아)를 병행하고, 보다 심각한 경우 인슐린을 포함한다. 그러나, 임상적으로 이용가능한 혈당 감소제는 다른 부작용을 가짐으로써 이의 사용은 제한된다. 적용 대상에 따라 상기 제제 중 일부는 실패를 나태날 수 있고, 다른 것은 성공적일 수 있다. 부작용이 적거나, 다른 제제가 실패를 나타낸 경우에도 성공할 수 있는 혈당 감소제의 지속적인 요구가 명백히 존재한다.
알도스 환원효소 억제제는 당뇨성 신경장애 및 신장병과 같은 당뇨병의 합병증을 방지하고 이로부터 야기되는 질환을 치료하는데 유용한 것으로 널리 공지된 화합물의 부류를 구성한다. 상기 화합물은 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있고 표준 생물학적 시험에 의해 용이하게 확인된다.
예컨대, 화합물 조폴레스태트(1-프탈라진아세트산, 3,4-디하이드로-4-옥소-3-[[5-(트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴]메틸]-)는, 예를들어 라손(Larson) 등에게 일반적으로 양도된 미국 특허 제 4,939,140 호(본원에서 참고로 인용됨)에 상기 화합물과 관련된 다수의 화합물과 함께 알도스 환원효소 억제제로서 유용하다고 공지되어 있다. 하기 화학식의 조폴레스태트는 알도스 환원효소 억제제로서 당뇨병 멜리터스로부터 발생하는 전술된 합병증 치료에 유용하다.
특정한 알도스 환원효소 억제제의 용도는 포유동물의 지질 수준을 저하시키는 것으로 문헌[칼라이-산파콘(Kallai-sanfacon)의 미국 특허 제 4,492,706 호(본원에서 참고로 인용됨) 및 에틸 코포레이션(Ethyl Corporation)의 유럽 특허 제 0 310 931 A2 호]에 교시되었다.
고잉(Going)에게 일반적으로 양도된 미국 특허 제 5,064,830 호(본원에 참고로 인용됨)는 혈액 요산 수준을 저하시키기 위해 조폴레스태트를 포함하는 특정한 옥소프탈라지닐 아세트산의 용도를 개시하고 있다.
일반적으로 양도된 미국 특허 출원 제 08/059,688 호는 사람의 혈액 지질 수준을 저하시키기 위해 조폴레스태트를 포함하는 특정한 알도스 환원효소 억제제의 용도를 개시하고 있다. 상기 문헌에서는, 혈액에서 트리글리세라이드의 증가된 수준에 의해 유발되는 질환, 예를들어 혈전증, 세동맥경화, 심근경색 및 협심증과 같은 심혈관 장애를 포함하는 질환을 치료하는 치료학적 유용성에 주목하고 있다.
동맥 질환인 동맥경화는 미국 및 서유럽에서 사망의 주요 원인으로 인식되고 있다. 동맥경화 및 폐쇄성 심장병을 일으키는 병리학적 경로가 널리 공지되어 있다. 상기 경로에 있어서 가장 최근의 단계는 경동맥, 관상 및 뇌동맥에서 그리고 대동맥에서 ″지방선조″의 형성이다. 이러한 장애는 평활근 세포내에서 그리고 동맥 및 대동맥의 맥관내막층의 마크로파지에서 주로 발견되는 지질 침착물의 존재로 기인한 황색으로 나타낸다. 추가로, 차례로 상기 지방선조내에서 발견되는 대부분의 콜레스테롤이, 지질로 적재되고 외세포 지질, 콜라겐, 엘라스틴 및 프로테오글라이칸에 의해 둘러싸인 축적된 맥관내막 평활근 세포로 이루어진 ″섬유성 플라크″의 발달을 초래한다고 인식된다. 상기 세포와 매트릭스를 더하여 보다 깊은 세포 조직파편 침착물 및 보다 많은 외세포 지질을 덮는 섬유상 캡(cap)을 형성한다. 상기 지질은 주로 콜레스테롤이 없고 에스테르화된다. 상기 섬유성 플라크는 천천히 형성되고, 진행된 동맥경화를 특징짓는 동맥 폐쇄 및 벽재성 혈전증 및 동맥근 경련 성향을 뜻하는 ″합병증″으로 진행하면서, 결국 석회화되고 괴사성이 되는 경향이 있다.
역학적 증거를 통해 과지질혈증이 동맥경화에 기인한 심혈관병(CVD)을 유발하는 주요 위험인자임이 확고하게 입증되었다. 최근, 의학 전문 지도자들은 CVD를 방지하는 본질적인 단계로서 플라스마 콜레스레롤, 및 특히 저밀도 지단백질 콜레스테롤 수준을 저하시키는 것을 다시 강조하고 있다. ″정상″의 상한치가 지금까지 평가된 것보다 상당히 낮은 것으로 현재 알려져 있다. 그 결과로서, 많은 서구인들은 이제 특히 고수위에 도달했음을 깨달았다. 상기 독립적인 위험 인자들은 글루코스 내성, 좌심실 비대증, 고혈압 및 남성의 성을 포함한다. 심혈관병은 상기 민족에게 복합적인 독립 위험 인자가 존재하므로 적어도 부분에서, 당뇨를 앓고 있는 사람들에게서 특히 일반적으로 나타난다. 따라서, 일반적인 집단 그리고 특히 당뇨를 앓고 있는 사람들에게서 과지질혈증의 성공적인 치료는 의학상 매우 중요하다.
고혈압(또는 고도의 혈액 압력)은 신장 동맥 협착증, 크롬친화성세포종 또는 내분비장애와 같은 각종 다른 질환에 대한 2차 증상으로서 사람 집단에서 일어나는 상태이다. 그러나, 고혈압은 원인성 제제 또는 질환을 모르는 많은 환자에게 또한 나타난다. 상기 ″본질적″ 고혈압은 종종 비만증, 당뇨병 및 과트리글리세라이드혈증과 같은 질환과 관계되지만, 상기 질환 사이의 관계는 밝혀지지 않았다. 추가로, 많은 환자들은 임의의 다른 병 또는 장애에 대한 신호가 완전히 나타나지 않는 경우에도 고혈압 증상을 나타낸다.
고혈압은 심부전, 신부전 및 발작(뇌출혈)을 직접 일으킬 수 있음이 공지되어 있다. 이러한 질환은 환자를 단기간에 사망으로 이를 수 있다. 고혈압은 동맥경화 및 관상병의 발달을 유발시킬 수 있다. 이러한 상태는 환자를 점차적으로 쇠약하게 만들고 장기간의 사망을 이끌 수 있다.
본질적인 고혈압의 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않았지만, 다수의 인자가 상기 병이 시작하는데 기여한다고 생각된다. 상기 인자로는 스트레스, 비조절성 감정, 불규칙한 호르몬 분비(레닌, 안지오텐신, 알도스테론 시스템), 신장 기능부전으로 기인한 과량의 염분 및 물, 수축성 혈관을 유발시키는 맥관구조의 벽 두꺼워짐과 비대 및 유전 인자를 들수 있다.
본질적인 고혈압의 치료는 상기 인자를 마음에 새겨둔 상태에서 실시된다. 따라서, 광범위한 β-차단제, 혈관수축신경, 안지오텐신 전환성 효소 억제제 등은 고혈압방지로서 발달되고 시판되고 있다. 이러한 화합물을 이용한 고혈압 치료가 심부전, 신부전 및 뇌출혈과 같은 단기간 사망을 방지하는데 유용한 것으로 입증되었다. 그러나, 장기간의 고혈압에 기인한 동맥경화 또는 심장병 발달이 문제로 남아있다. 이는, 고혈압이 감소될 지라도, 본질적 고혈압의 근원적 원인은 상기 치료로 해결되지 못함을 의미한다.
고혈압은 과인슐린혈증으로 공지된 상태인 상승된 혈액 인슐린 수준과 연관된다. 인슐린, 글루코스를 활성시키는 주요 작용을 하는 펩티드 호르몬, 단백질 합성 및 중성 지질의 형성 및 저장은 또한 다른 것들 사이에서 맥관 세포 성장을 촉진시키고 신장 나트륨 보유를 증가시키는 작용을 한다. 상기 작용은 글루코스 수준에 영향을 주지 않고 성취될 수 있고, 고혈압의 공지된 원인이다. 예를들어, 말초 맥관 구조 성장은 말초 모세혈관의 수축을 일으킬 수 있지만, 나트륨 보유는 혈액 부피를 증가시킨다. 따라서, 과인슐린혈증에서 인슐린 수준을 저하시키는 것은 고도의 인슐린 수준에 의해 유발된 비정상적인 맥관 성장 및 신장 나트륨 보유를 방지할 수 있고, 이로써 고혈압을 완화시킨다.
심장 비대는 돌연사, 심근경색 및 충혈성 심부전의 발달에서 상당히 위험한 인자이다. 이러한 심장 상태는 수술기주위 세팅 뿐만 아니라 환자외부에서 발생할 수 있는 국소빈혈 및 재관류 후 심근 손상에 대한 증가된 감수성에 적어도 부분적으로 기인한다. 불리한 심근 수술기주위 결과, 특히 수술기주위 심근경색을 방지하거나 최소화시킬 필요가 있는 불충족된 상태가 있다. 비심장 및 심장 수술은 심근경색 또는 사망에 대한 위험과 상당히 연관된다. 비심장 수술을 겪는 약 칠백만명의 환자들은 수술기주위 사망 및 심각한 심장 합병증이 20 내지 25%정도 높게 나타나므로 위험하다고 생각된다. 추가로, 매년 관상 대체혈관 수술을 받는 400,000명의 환자들 중 수술기주위 심근경색이 5% 발생하고 1 내지 2%가 사망하는 것으로 평가된다. 현재, 수술기주위 심근 국소빈혈로부터 심장 조직에 대한 손상을 감소시키고 또는 허혈성 에피소드에 대한 심장 저항성을 증가시키는 시판된 약물 치료법이 상기 범위에서 존재하지 않는다. 이러한 치료는 생명을 구하고 입원을 감소시키고, 삶의 질을 높히며 그리고 매우 위험한 환자의 전체 건강 치료 비용을 줄일것으로 예상된다.
간장의 글루코스 생산은 NIDDM 치료법에 대한 중요한 표적이다. 간은 흡수(신속함) 후 상태에서 플라즈마 글루코스 수준의 주요 조절기이고, NIDDM 환자에게 간장의 글루코스 생산 속도는 정상적인 개개인에 비해 상당히 상승된다. 게다가, 간이 전체 플라즈마 글루코스 공급에서 균형있게 보다 적은 역할을 하는 식후(공급) 상태에서, 간장의 글루코스 생산은 NIDDM 환자에서 비정상적으로 높다.
글리코겐 분해는 간장 글루코스 생산의 방해에 대한 중요한 표적이다. 간은 글리코겐 분해(글루코스 중합체 글리코겐의 파괴) 및 포도당 분해(2 및 3탄소 전구체로부터 글루코스의 합성)에 의해 글루코스를 생성한다. 몇개 라인의 증거는 포도당분해가 NIDDM에서 간장의 글루코스 생산에 중요한 기여를 할 수 있음을 증명한다. 첫째로, 정상적인 흡수 후 사람에게서, 75% 이하의 간장의 글루코스 생산은 글리코겐생성으로부터 생성된다고 평가된다. 둘째로, 헤르스씨병(글리코겐 포르포릴레이즈 결핍)을 포함하는 간 글리코겐 저장병을 앓고 있는 환자들은 에피소드성 저혈당증을 나타낸다. 이러한 결과는 글리코겐분해가 간장의 글루코스 생산을 위한 중요한 방법일 수 있음을 제시한다.
글리코겐 분해는 효소 글리코겐 포스포릴레이트의 조직 특정 이소형태에 의해 간, 근육 및 뇌에서 촉진된다. 이러한 효소는 글리코겐 거대분자를 절단하여 글루코스-1-포스페이트 및 신규 짧은 글리코겐 거대분자를 방출시킨다. 두개 유형의 글리코겐 포스포릴라제 억제제가 보고되었다: 글루코스 및 글루코스 아날로그[마틴 제이.엘.(Martin, J.L.) 등의 문헌, Biochemistry 1991, 30, 10101] 및 카페인 및 다른 푸린 아날로그[카스빈스키, 피.제이.(Kasvinsky, P.J.) 등의 문헌, J. Biol. Chem. 1978, 253, 3343-3351 및 9102-9106]. 상기 화합물 및 글리코겐 포스포릴라제 억제제는 일반적으로, 간장의 글루코스 생산을 줄이고 혈당증을 저하시킴으로써 NIDDM 치료용으로 가능성이 있는 것으로 인식되었다. 문헌[블룬델, 티.비.(Blundell, T.B.) 등의 문헌, Diabetologia 1992, 35, Suppl. 2, 569-576 및 마틴(Martin) 등의 Biochemistry 1991, 30, 10101].
국소빈혈 및 재관류 후 발견된 심근 장애를 초래하는 메카니즘을 충분히 이해하지 못한다. 문헌[엠.에프. 알라드(M.F. Allard) 등의 Am. J, Physiol. 267, H66-H74, 1994]의 ″허혈성 글리코겐 감소 이전은 비대한 래트 심장에서 개선된 허혈성 후 좌심실 작용 회복과 연관된다″에 보고되어 있다.
따라서, 각종 과혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 과인슐린혈증, 과지질혈증, 동맥경화 및 국소빈혈 치료법이 있지만, 당해 분야에서는 다른 치료법에 대한 요구 및 연구가 계속되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 알도스 환원효소 억제제 및 글리코겐 포스포릴라제 억제제를 포함하는 약학 조성물 및 포유동물(예, 남성 또는 여성 사람)에서 당뇨병을 포함하는 인슐린 저항 상태의 치료를 위한 상기 조성물의 용도 또는 국소빈혈로부터 생성된 조직 손상(예, 조직 손상을 실질적으로 방지하고 조직 보호를 포함함)을 감소시키기 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
상기 혼합물은 치료학적으로 효과적인 양의 알도스 환원효소 억제제 및 글리코겐 포스포릴라제 억제제를 포함한다.
알도스 환원효소 억제제의 바람직한 양은 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 20㎎/㎏이고, 글리코겐 포스포릴라제 억제제의 바람직한 양은 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 15㎎/㎏이다.
특히 바람직한 알도스 환원효소 억제제는 1-프탈라진아세트산, 3,4-디하이드로-4-옥소-3-[[5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴]메틸]-이다.
바람직한 글리코겐 포스포릴라제 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 프로드럭를 포함한다:
상기 식에서,
점선(---)은 임의의 결합이고;
A는 점선(---)이 결합인 경우, -C(H)=, -C((C1-C4)알킬)= 또는 -C(할로)=이고, 또는 점선(---)이 결합이 아닌 경우, 메틸렌 또는 -CH((C1-C4)알킬)-이고;
R1, R10또는 R11은 각각 독립적으로 H, 할로, 4-, 6- 또는 7-니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R2는 H이고;
R3는 H 또는 (C1-C5)알킬이고;
R4는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 하이드록시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, 페닐(C1-C4)알킬, 페닐하이드록시(C1-C4)알킬, 페닐(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 티엔-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬 또는 퍼-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬이고, 여기서 R4고리는 탄소에서 독립적으로 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노 또는 시아노로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고; 또는
R4는 피리드-2-, -3- 또는 -4-일(C1-C4)알킬, 티아졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 이미다졸 -1-, -2-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 피롤-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬, 옥사졸-2-, -4- 또는 -5-일-(C1-C4)알킬, 피라졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 이소옥사졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 이소티아졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 피리다진-3- 또는 -4-일(C1-C4)알킬, 피리미딘-2-, -4-, -5- 또는 -6-일(C1-C4)알킬, 피라진-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬 또는 1,3,5-트리아진-2-일(C1-C4)알킬이고, 여기서 R4헤테로사이클은 독립적으로 할로, 트리플루오로메틸,(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 아미노 또는 하이드록시로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되고, 상기 모노 또는 디-치환체는 탄소와 결합하고;
R5는 H, 하이드록시, 플루오로, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C6)알카노일, 아미노(C1-C4)알콕시, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알콕시, 카복시(C1-C4)알콕시, (C1-C5)알콕시-카보닐(C1-C4)알콕시, 벤질록시카보닐(C1-C4)알콕시, 또는 카보닐록시이고, 여기서 상기 카보닐록시는 페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 1H-인돌릴, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 1,3,5-트리아지닐와 함께 탄소-탄소 결합되고, 상기 R5고리는 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시, 아미노 또는 트리플루오로메틸로 임의로 모노-치환되고, 상기 모노-치환체는 탄소와 결합하고;
R7는 H, 플루오로 또는 (C1-C5)알킬이고; 또는
R5및 R7는 함께 옥소화될 수 있고;
R6는 카복시, (C1-C8)알콕시카보닐, C(O)NR8R9또는 C(O)R12이고,
여기서 R8는 H, (C1-C3)알킬, 하이드록시 또는 (C1-C3)알콕시이고;
R9는 H, (C1-C8)알킬, 하이드록시, (C1-C8)알콕시, 메틸렌 과불소화된(C1-C8)알킬, 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐 또는 1,3,5-트리아지닐이고, 여기서 R9고리는 탄소-질소 연결된 것이고; 또는
R9는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C5)알킬이고, 여기서 상기 치환체는 독립적으로 H, 하이드록시, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C5)알킬아미노이고; 또는
R9는 모노- 또는 디-치환된 (C1-C5)알킬이고, 여기서 상기 치환체는 독립적으로 페닐, 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐 또는 1,3,5-트리아지닐이고,
여기서 비방향족 질소-함유 R9고리는 임의로 질소에서 (C1-C6)알킬, 벤질, 벤조일 또는 (C1-C6)알콕시카보닐로 모노치환되고, 여기서 4가의 질소를 포함하지 않고 질소-산소, 질소-질소 또는 질소-할로 결합이 없는 경우, R9고리는 임의로 탄소에서 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시, 아미노, 또는 모노-N- 및 디-N,N (C1-C5)알킬아미노로 모노치환되고;
R12는 피페라진-1-일, 4-(C1-C4)알킬피페라진-1-일, 4-포르밀피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-옥소티오모르폴리노, 1,1-디옥소-티오모르폴리노, 티아졸리딘-3-일, 1-옥소-티아졸리딘-3-일, 1,1-디옥소-티아졸리딘-3-일, 2-(C1-C6)알콕시카보닐피롤리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일 또는 2(R)-하이드록시메틸피롤리딘-1-일이고; 또는
R12는 3- 및/또는 4-모노- 또는 디-치환된 옥사제티딘-2-일, 2-, 4- 및/또는 5-모노- 또는 디-치환된 옥사졸리딘-3-일, 2-, 4- 및/또는 5-모노- 또는 디-치환된 티아졸리딘-3-일, 2-, 4- 및/또는 5-모노- 또는 디-치환된 1-옥소티아졸리딘-3-일, 2-, 4- 및/또는 5-모노- 또는 디-치환된 1,1-디옥소티아졸리딘-3-일, 3- 및/또는 4- 모노- 또는 디-치환된 피롤리딘-1-일, 3-, 4- 및/또는 5- 모노-, 디- 또는 트리-치환된 피페리딘-1-일, 3-, 4- 및/또는 5-모노, 디-, 또는 트리-치환된 피페라진-1-일, 3-치환된 아제티딘-1-일, 4- 및/또는 5- 모노- 또는 디-치환된 1,2-옥사지난-2-일, 3- 및/또는 4-모노 또는 디-치환된 피라졸리딘-1-일, 4- 및/또는 5- 모노 또는 디-치환된 이소옥사졸리딘-2-일, 4- 및/또는 5- 모노- 및/또는 디-치환된 이소티아졸리딘-2-일이고, 여기서 상기 R12치환체는 독립적으로 H, 할로, (C1-C5)-알킬, 하이드록시, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C5)알킬아미노, 포르밀, 옥소, 하이드록시이미노, (C1-C5)알콕시, 카복시, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, (C1-C4)알콕시이미노, (C1-C4)알콕시메톡시, (C1-C6)알콕시카보닐, 카복시(C1-C5)알킬 또는 하이드록시(C1-C5)알킬이고;
R4가 H, 메틸, 에틸 또는 n -프로필인 경우, R5는 OH이고;
R5및 R7가 H인 경우, R4는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 하이드록시(C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬이 아니고, R6는 C(O)NR8R9, C(O)R12또는 (C1-C4)알콕시카보닐이다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 제 1 그룹은 하기 화합물로 이루어진다:
R1는 5-H, 5-할로, 5-메틸 또는 5-시아노이고;
R10및 R11는 각각 독립적으로 H 또는 할로이고;
A는 -C(H)=이고;
R2및 R3는 H이고;
R4는 페닐(C1-C2)알킬이고, 여기서 상기 페닐기는 독립적으로 H 또는 할로로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 또는 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노 또는 시아노로 모노- 또는 디-치환되고; 또는
R4는 티엔 -2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 피리드-2-, -3- 또는 -4-일(C1-C2)알킬, 티아졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 이미다졸-1-, -2-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 퍼-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 피롤-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 옥사졸-2-, -4- 또는 -5-일-(C1-C2)알킬, 피라졸-3-,-4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 이소옥사졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬이고, 여기서 상기 R4헤테로사이클은 독립적으로 할로, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 아미노 또는 하이드록시로 임의로 모노- 또는 디-치환되고, 상기 모노- 또는 디-치환체는 탄소와 결합하고;
R5는 하이드록시이고;
R6는 C(O)NR8R9또는 C(O)R12이고; 및
R7는 H이다.
상기 화학식 I의 화합물의 제 1 그룹에서 특히 바람직한 화합물의 제 1 그룹은 하기와 같다:
탄소 원자(a)는 (S)입체화학을 갖고;
탄소 원자(b)는 (R)입체화학을 갖고;
R4는 페닐(C1-C2)알킬, 티엔-2-일-(C1-C2)알킬, 티엔-3-일-(C1-C2)알킬, 퍼-2-일-(C1-C2)알킬 또는 퍼-3-일-(C1-C2)알킬이고, 여기서 상기 고리는 독립적으로 H 또는 플루오로로 모노- 또는 디-치환되고;
R6는 C(O)NR8R9이고;
R8는 (C1-C3)알킬, 하이드록시 또는 (C1-C3)알콕시이고; 및
R9는 피리딜, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 이미다졸릴 또는 티아졸릴로 H, (C1-C8)알킬, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C8)알콕시, 피리딜, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 이미다졸릴 또는 티아졸릴 또는 (C1-C4)알킬 모노-치환된다.
특히 바람직한 화합물의 상기 제 1 그룹에서 특히 바람직한 화합물은, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-(1R)-하이드록시-디메틸카바모일-메틸)-2-페닐-에틸]-아미드, 5,6-디클로로-1H-인돌-2-카복실산{(1S)-[(R)-하이드록시-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-2-페닐-에틸}-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산{(1S)-[(R)-하이드록시-(메톡시-메틸-카바모일)-메틸]-2-페닐-에틸}-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산((1S)-[(R)-하이드록시-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-카바모일]-메틸}-2-페닐-에틸)-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산{(1S)-[(R)-하이드록시-(메틸-피리딘-2-일-카바모일)-메틸]-2-페닐-에틸}-아미드, 또는 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산((1S)-{(R)-하이드록시-[메틸-(2-피리딘-2-일-에틸)-카바모일]-메틸}-2-페닐-에틸)-아미드이다.
특히 바람직한 화합물의 상기 제 1 그룹에서 화합물은 하기와 같다:
a. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 벤질이고;
R8는 메틸이고; 및
R9는 메틸이고;
b. R1는 5-클로로이고;
R11는 H이고;
R10는 6-클로로이고;
R4는 벤질이고;
R8는 메틸이고; 및
R9는 메톡시이고;
c. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 벤질이고;
R8는 메틸이고; 및
R9는 메톡시이고;
d. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 벤질이고;
R8는 메틸이고; 및
R9는 2-(하이드록시)에틸이고;
e. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 벤질이고;
R8는 메틸이고; 및
R9는 피리딘-2-일이고; 및
f. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 벤질이고;
R8는 메틸이고; 및
R9는 2-(피리딘-2-일)에틸이다.
상기 화학식 I의 바람직한 화합물의 제 1 그룹에서 특히 바람직한 화합물의 제 2 그룹은 하기와 같다:
탄소 원자(a)는 (S)입체화학을 갖고;
탄소 원자(b)는 (R)입체화학을 갖고;
R4는 페닐(C1-C2)알킬, 티엔-2-일-(C1-C2)알킬, 티엔-3-일-(C1-C2)알킬, 퍼-2-일-(C1-C2)알킬 또는 퍼-3-일-(C1-C2)알킬이고, 여기서 상기 고리는 독립적으로 H 또는 플루오로로 모노- 또는 디-치환되고;
R6는 C(O)R12이고;
R12는 모르폴리노, 4-(C1-C4)알킬피페라진-1-일, 3-치환된 아제티딘-1-일, 3- 및/또는 4- 모노- 또는 디-치환된 피롤리딘-1-일, 4- 및/또는 5- 모노- 또는 디-치환된 이소옥사졸리딘-2-일, 4- 및/또는 5- 모노- 또는 디-치환된 1,2-옥사지난-2-일이고, 여기서 상기 치환체는 각각 독립적으로 H, 할로, 하이드록시, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 옥소, 하이드록시이미노 또는 알콕시이다.
특히 바람직한 화합물의 상기 제 2 그룹에서 특히 바람직한 화합물은, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]-아미드 하이드로클로라이드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-3-옥소-프로필]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산((1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-이소옥사졸리딘-2-일-3-옥소-프로필)-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산((1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-[1,2]옥사지난-2-일-3-옥소-프로필)-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3S)-하이드록시-피롤리딘-1-일-3-옥소-프로필]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-3-((3S, 4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-(2R)-하이드록시-3-옥소-프로필]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-3-((3R, 4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-(2R)-하이드록시-3-옥소-프로필]-아미드, 또는 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산((1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-아미드이다.
특히 바람직한 화합물의 상기 제 2 그룹에서 화합물은 하기와 같다:
a. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 벤질이고; 및
R12는 4-메틸피페라진-1-일이고;
b. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 벤질이고; 및
R12는 3-하이드록시아제티딘-1-일이고;
c. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 벤질이고; 및
R12는 이소옥사졸리딘-2-일이고;
d. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 벤질이고; 및
R12는 (1,2)-옥사지난-2-일이고;
e. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 벤질이고; 및
R12는 3(S)-하이드록시피롤리딘-1-일이고;
f. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 벤질이고; 및
R12는 (3S, 4S)-디하이드록시피롤리딘-1-일이고;
g. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 벤질이고; 및
R12는 (3R, 4S)-디하이드록시피롤리딘-1-일이고; 및
h. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 벤질이고; 및
R12는 모르폴리노이다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 제 2 그룹은 하기와 같은 화합물로 이루어진다:
R1는 H, 할로, 메틸 또는 시아노이고;
R10및 R11는 각각 독립적으로 H 또는 할로이고;
A는 -C(H)=이고;
R2및 R3는 H이고;
R4는 페닐(C1-C2)알킬이고, 여기서 상기 페닐기는 독립적으로 H 또는 할로로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 또는 독립적으로 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노 또는 시아노로 모노- 또는 디-치환되고; 또는
R4는 -2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 피리드-2-, -3- 또는 -4-일(C1-C2)알킬, 티아졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 이미다졸-1-, -2-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 퍼-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 피롤-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 옥사졸-2-, -4- 또는 -5-일-(C1-C2)알킬, 피라졸-3-,-4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 이소옥사졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬이고, 여기서 상기 R4헤테로사이클은 독립적으로 할로, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 아미노 또는 하이드록시로 임의로 모노- 또는 디-치환되고, 상기 모노- 또는 디-치환체는 탄소와 결합하고;
R5는 하이드록시이고;
R6는 카복시 또는 (C1-C8)알콕시카보닐이고; 및
R7는 H, 플루오로 또는 (C1-C6)이다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 제 2 그룹에서 특히 바람직한 화합물은 하기와 같다:
탄소 원자(a)는 (S)입체화학을 갖고;
탄소 원자(b)는 (R)입체화학을 갖고;
R4는 페닐(C1-C2)알킬, 티엔-2-일-(C1-C2)알킬, 티엔-3-일-(C1-C2)알킬, 퍼-2-일-(C1-C2)알킬 또는 퍼-3-일-(C1-C2)알킬이고, 여기서 상기 고리는 독립적으로 H 또는 플루오로로 모노- 또는 디-치환되고;
R10및 R11는 H이고;
R6는 카복시이고; 및
R7는 H이다.
직접적으로 상기 그룹에서 바람직한 화합물은 하기와 같다:
R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고; 및
R4는 벤질이다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 제 3 그룹은 하기와 같은 화합물로 이루어진다:
R1는 H, 할로, 메틸 또는 시아노이고;
R10및 R11는 각각 독립적으로 H 또는 할로이고;
A는 -C(H)=이고;
R2및 R3는 H이고;
R4는 페닐(C1-C2)알킬이고, 여기서 상기 페닐기는 독립적으로 H 또는 할로로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 또는 독립적으로 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노 또는 시아노로 모노- 또는 디-치환되고; 또는
R4는 -2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 피리드-2-, -3- 또는 -4-일(C1-C2)알킬, 티아졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 이미다졸-1-, -2-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 퍼-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 피롤-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 옥사졸-2-, -4- 또는 -5-일-(C1-C2)알킬, 피라졸-3-,-4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 이소옥사졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬이고, 여기서 상기 R4헤테로사이클은 독립적으로 할로, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 아미노 또는 하이드록시로 임의로 모노- 또는 디-치환되고, 상기 모노- 또는 디-치환체는 탄소와 결합하고;
R5는 플루오로, (C1-C4)알킬, (C1-C5)알콕시, 아미노(C1-C4)알콕시, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알콕시, 카복시(C1-C4)알콕시, (C1-C5)알콕시-카보닐(C1-C4)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C4)알콕시이고;
R6는 카복시 또는 (C1-C8)알콕시카보닐이고; 및
R7는 H, 플루오로 또는 (C1-C6)이다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 제 4 그룹은 하기와 같은 화합물로 이루어진다:
R1는 H, 할로, 메틸 또는 시아노이고;
R10및 R11는 각각 독립적으로 H 또는 할로이고;
A는 -C(H)=이고;
R2및 R3는 H이고;
R4는 페닐(C1-C2)알킬이고, 여기서 상기 페닐기는 독립적으로 H 또는 할로로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 또는 독립적으로 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노 또는 시아노로 모노- 또는 디-치환되고; 또는
R4는 티엔-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 피리드-2-, -3- 또는 -4-일(C1-C2)알킬, 티아졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 이미다졸-1-, -2-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 퍼-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 피롤-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 옥사졸-2-, -4- 또는 -5-일-(C1-C2)알킬, 피라졸-3-,-4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 이소옥사졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬이고, 여기서 상기 R4헤테로사이클은 독립적으로 할로, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 아미노 또는 하이드록시로 임의로 모노- 또는 디-치환되고, 상기 모노- 또는 디-치환체는 탄소와 결합하고;
R5는 플루오로, (C1-C4)알킬, (C1-C5)알콕시, 아미노(C1-C4)알콕시, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알콕시, 카복시(C1-C4)알콕시, (C1-C5)알콕시-카보닐(C1-C4)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C4)알콕시이고;
R6는 C(O)NR8R9또는 C(O)R12이고; 및
R7는 H, 플루오로 또는 (C1-C6)알킬이다.
바람직한 글리코겐 포스포릴라제 억제제는 하기 화학식 2의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 프로드럭를 포함한다:
상기 식에서,
점선(---)은 임의의 결합이고;
A는 점선(---)이 결합인 경우, -C(H)=, -C((C1-C4)알킬)=, -C(할로)= 또는 -N=이고, 또는 점선(---)이 결합이 아닌 경우, 메틸렌 또는 -CH((C1-C4)알킬)-이고;
R1, R10또는 R11은 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 4-, 6- 또는 7-니트로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R2는 H이고;
R3는 H 또는 (C1-C5)알킬이고;
R4는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 하이드록시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, 페닐(C1-C4)알킬, 페닐하이드록시(C1-C4)알킬, (페닐)((C1-C4)알콕시)(C1-C4)알킬, 티엔-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬 또는 퍼-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬이고, 여기서 R4고리는 탄소에서 독립적으로 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, 시아노 또는 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고; 또는
R4는 피리드-2-, -3- 또는 -4-일(C1-C4)알킬, 티아졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 이미다졸 -2-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 피롤-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬, 옥사졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 피라졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 이소옥사졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 이소티아졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 피리다진-3- 또는 -4-일(C1-C4)알킬, 피리미딘-2-, -4-, -5- 또는 -6-일(C1-C4)알킬, 피라진-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬, 1,3,5-트리아진-2-일(C1-C4)알킬 또는 인돌-2-(C1-C4)알킬이고, 여기서 상기 R4헤테로사이클은 독립적으로 할로, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 아미노, 하이드록시 또는 시아노로 임의로 모노- 또는 디-치환되고, 상기 치환체는 탄소와 결합하고; 또는
R4는 R15-카보닐록시메틸이고, 여기서 상기 R15는 페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 1H-인돌릴, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 1,3,5-트리아지닐이고, 상기 R15고리는 독립적으로 할로, 아미노, 하이드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 모노- 또는 디-치환되고, 상기 모노- 또는 디-치환체는 탄소와 결합하고;
R5는 H 이고
R6는 카복시, (C1-C8)알콕시카보닐, 벤질록시카보닐, C(O)NR8R9또는 C(O)R12이고,
여기서, R8는 H, (C1-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬(C1-C5)알킬, 하이드록시 또는 (C1-C8)알콕시이고; 및
R9는 H, 사이클로(C3-C8)알킬, 사이클로(C3-C8)알킬(C1-C5)알킬, 사이클로(C4-C7)알케닐, 사이클로(C3-C7)알킬(C1-C5)알콕시, 사이클로(C3-C7)알킬록시, 하이드록시, 메틸렌 과불소화된(C1-C8)알킬, 페닐 또는 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클은 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티오크로마닐 또는 테트라하이드로벤조티아졸릴이고, 여기서 상기 헤테로사이클 고리는 탄소-질소 결합이고; 또는
R9는 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C8)알콕시이고, 여기서 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C8)알콕시는 사이클로(C4-C7)알켄-1-일, 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소티오모르폴리닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐 또는 인돌릴로 임의로 모노-치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C8)알콕시는 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C5)알콕시, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C5)알킬아미노, 시아노, 카복시 또는 (C1-C4)알콕시카보닐로 임의로 추가 모노- 또는 디-치환되고; 및
여기서, 임의의 R9헤테로사이클에 4급 질소가 포함되지 않는 가정하에서 R9고리는 탄소에서 독립적으로 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 시아노, 카복시, (C1-C5)알콕시카보닐, 카바모일, 포르밀 또는 트리플루오로메틸로 임의로 모노- 또는 디-치환되고, 여기서 R9고리는 독립적으로 (C1-C5)알킬 또는 할로로 임의로 모노- 또는 디-치환될 수 있고;
R12고리는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-옥소티오모르폴리노, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 티아졸리딘-3-일, 1-옥소티아졸리딘-3-일, 1,1-디옥소티아졸리딘-3-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페라진-4-일, 아제티딘-1-일, 1,2-옥사지난-2-일, 피라졸리딘-1-일, 이소옥사졸리딘-2-일, 이소티아졸리딘-2-일, 1,2-옥사제티딘-2-일, 옥사졸리딘-3-일, 3,4-디하이드록이소퀴놀린-2-일, 1,3-디하이드로이소인돌-2-일, 3,4-디하이드록-2H-퀴놀-1-일, 2,3-디하이드록-벤조[1,4]옥사진-4-일, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]-티아진-4-일, 3,4-디하이드로-2H-퀴녹살린-1-일, 3,4-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사진-1-일, 1,4-디하이드로-벤조[d][1,2]옥사진-3-일, 3,4-디하이드로-벤조[e][1,2]-옥사진-2-일, 3H-벤조[d]이소옥사졸-2-일, 3H-벤조[c]이소옥사졸-1-일 또는 아제판-1-일이고,
여기서 R12고리는 독립적으로 할로, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C5)알킬아미노, 포르밀, 카복시, 카바모일, 모노-N 또는 디-N,N-(C1-C5)알킬카바모일, (C1-C6)알콕시(C1-C3)알콕시, (C1-C5)알콕시카보닐, 벤질록시카보닐, (C1-C5)알콕시카보닐(C1-C5)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 카복시(C1-C5)알킬, 카바모일(C1-C5)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C5)알킬카바모일(C1-C5)알킬, 하이드록시(C1-C5)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 옥소, 하이드록시이미노 또는 (C1-C6)알콕시이미노이고, 여기서 둘 이하의 치환체는 옥소, 하이드록시이미노 또는 (C1-C6)알콕시이미노로부터 선택되고, 옥소, 하이드록시이미노 또는 (C1-C6)알콕시이미노는 비방향족 탄소에 있고; 및
상기 R12고리는 독립적으로 (C1-C5)알킬 또는 할로로 임의로 추가 모노- 또는 디-치환되고;
R6가 (C1-C5)알콕시카보닐 또는 벤질록시카보닐인 경우, R1는 5-할로, 5-(C1-C4)알킬 또는 5-시아노이고, R4는 (페닐)(하이드록시)(C1-C4)알킬, (페닐)((C1-C4)알콕시)(C1-C4)알킬, 하이드록시메틸 또는 Ar(C1-C2)알킬이고, 여기서 Ar은 티엔-2- 또는 -3-일, 퍼-2- 또는 3-일 또는 페닐이고, 여기서 상기 Ar은 독립적으로 할로로 임의로 모노- 또는 디-치환되고; R4가 벤질이고 R5가 메틸인 경우, R12는 4-하이드록시-피페리딘-1-일이 아니고 또는 R4가 벤질이고 R5가 메틸인 경우 R6는 C(O)N(CH3)2가 아니고;
R1및 R10및 R11가 H인 경우, R4는 이미다졸-4-일메틸, 2-페닐에틸 또는 2-하이드록시-2-페닐에틸이 아니고;
R8및 R9가 둘다 n-펜틸인 경우, R1는 5-클로로, 5-브로모, 5-시아노, 5-(C1-C5)알콕시 또는 트리프룰오로메틸이고;
R12가 3,4-디하이드로이소퀴놀-2-일인 경우, 상기 3,4-디하이드로이소퀴놀-2-일은 카복시((C1-C4)알킬로 치환되지 않고;
R8가 H이고 R9가 (C1-C6)알킬인 경우, R9는 NHR9의 질소 원자 N에 결합되는 탄소에서 카복시 또는 (C1-C4)알콕시카보닐로 치환되지 않고; 및
R6가 카복시이고, R1, R10, R11및 R5가 모두 H인 경우, R4는 벤질, H, (페닐)(하이드록시)메틸, 메틸, 에틸 또는 n-프로필이 아니다.
화학식 IA의 바람직한 화합물의 제 1 그룹은 하기 화합물로 이루어진다:
R1는 5-H, 5-할로, 5-메틸, 5-시아노 또는 5-트리플루오로메틸이고;
R10및 R11는 각각 독립적으로 H 또는 할로이고;
A는 -C(H)=이고;
R2및 R3는 H이고;
R4는 H, 메틸, 페닐(C1-C2)알킬이고, 여기서 상기 페닐기는 독립적으로 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노 또는 시아노로 모노- 또는 디-치환되고, 여기서 상기 R4기는 임의로 할로로 추가 모노-치환되고; 또는
R4는 티엔-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 피리드-2-, -3- 또는 -4-일(C1-C2)알킬, 티아졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 이미다졸, -2-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 퍼-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 피롤-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 옥사졸-2-, -4- 또는 -5-일-(C1-C2)알킬, 피라졸-3-,-4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 이소옥사졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 이소티아졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 피리다진-3- 또는 -4-일(C1-C2)알킬, 피리미딘-2-, -4-, -5- 또는 -6-일(C1-C2)알킬, 피라진-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬 또는 1,3,5-트리아진-2-일(C1-C2)알킬이고, 여기서 상기 R4헤테로사이클은 독립적으로 할로, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 아미노 또는 하이드록시로 임의로 모노- 또는 디-치환되고, 상기 모노- 또는 디-치환체는 탄소와 결합하고;
R5는 H이고;
R6는 C(O)NR8R9또는 C(O)R12이다.
화학식 IA의 바람직한 화합물의 제 1 그룹에서 특히 바람직한 화합물의 제 1 그룹은 하기와 같다:
R4는 H, 페닐(C1-C2)알킬, 티엔-2- 또는 티엔-3-일-(C1-C2)알킬, 퍼-2- 또는 -3-일-(C1-C2)알킬이고, 여기서 상기 R4고리는 독립적으로 H 또는 플루오로로 모노- 또는 디-치환되고;
R6는 C(O)R12이고; 및
R12는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-옥소티오모르폴리노, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 티아졸리딘-3-일, 1-옥소티아졸리딘-3-일, 1,1-디옥소티아졸리딘-3-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페라진-4-일, 아제티딘-1-일, 1,2-옥사지난-2-일, 이소옥사졸리딘-2-일, 이소티아졸리딘-2-일, 1,2-옥사제티딘-2-일, 옥사졸리딘-3-일, 1,3-디하이드로이소인돌-2-일 또는 아제판-1-일이고,
여기서 R12헤테로사이클 티아졸리딘-3-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페라진-4-일, 아제티딘-1-일, 1,2-옥사지난-2-일, 이소옥사졸리딘-2-일, 또는옥사졸리딘-3-일이 임의로 옥소, 하이드록시이미노, 또는 (C1-C6)알콕시이미노로 모노- 또는 디-치환되는 경우, 상기 R12고리는 독립적으로 할로, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C5)알킬아미노, 포르밀, 카복시, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C5)알킬카바모일, (C1-C5)알콕시카보닐, 하이드록시(C1-C5)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 옥소, 하이드록시이미노 또는 (C1-C6)알콕시이미노이고; 및
상기 R12고리는 독립적으로 (C1-C5)알킬로 임의로 추가 모노- 또는 디-치된다.
특히 바람직한 화합물의 상기 그룹에서 화합물은, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(3-하이드록시이미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-(시스-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-((3S, 4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(시스-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-(1,1-디옥소-티아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산(2-옥소-2-티아졸리딘-3-일-에틸)-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-(4-플루오로-벤질)-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-((3RS)-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-옥소-2-((1RS)-옥소-1-티아졸리딘-3-일)-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-(2-플루오로-벤질)-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-((3S,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(3-하이드록시이미노-아제티딘-1-일(-2-옥소-에틸]-아미드 또는 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(4-하이드록시이미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드이다.
특히 바람직한 화합물의 상기 그룹에서 특히 바람직한 제 1 그룹은 하기와 같다:
R4는 H이고; 및
R12는 티아졸리딘-3-일, 1-옥소-티아졸리딘-3-일, 1,1-디옥소-티아졸리딘-3-일 또는 옥사졸리딘-3-일이고 또는 상기 R12치환체는 독립적으로 카복시, (C1-C5)알콕시카보닐, 하이드록시(C1-C3)알킬, 아미노(C1-C3)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C3)알킬아미노(C1-C3)알킬로 임의로 모노- 또는 디-치환되고, 또는
R12는 모노- 또는 디-치환된 피롤리딘-1-일이고, 여기서 상기 치환체는 독립적으로 카복시, (C1-C5)알콕시카보닐, (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C3)알킬, 아미노, 아미노(C1-C3)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C3)알킬아미노(C1-C3)알킬 또는 아미노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노이고; 및
R12고리는 독립적으로 (C1-C5)알킬로 임의로 추가 디치환된다.
특히 바람직한 화합물의 상기 그룹에서 바람직한 화합물은 하기와 같은 화합물이다:
a. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고; 및
R12는 시스-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일이고;
b. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고; 및
R12는 (3S,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일이고;
c. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고; 및
R12는 1,1-디옥소-티아졸리돈-3-일이고;
d. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고; 및
R12는 티아졸리딘-3-일이고; 및
e. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고; 및
R12는 1-옥소-티아졸리딘-3-일이다.
특히 바람직한 화합물의 상기 그룹에서 특히 바람직한 화합물의 제 2 그룹은 하기와 같다:
R4는 페닐메틸, 티엔-2- 또는 -3-일메틸이고, 여기서 R4고리는 플루오로로 임의로 모노- 또는 디-치환되고; 및
R12는 티아졸리딘-3-일, 1-옥소-티아졸리딘-3-일, 1,1-디옥소-티아졸리딘-3-일 또는 옥사졸리딘-3-일이고, 또는 상기 R12치환체는 독립적으로 카복시 또는 (C1-C5)알콕시카보닐, 하이드록시(C1-C3)알킬, 아미노(C1-C3)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C3)알킬아미노(C1-C3)알킬로 임의로 모노- 또는 디-치환되고, 또는
R12는 모노- 또는 디-치환된 아제티딘-1-일 또는 모노- 또는 디-치환된 피롤리딘-1-일 또는 모노- 또는 디-치환된 피페리딘-1-일이고, 여기서 상기 치환체는 독립적으로 카복시, (C1-C5)알콕시카보닐, 하이드록시(C1-C3)알킬, 아미노(C1-C3)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C3)알킬아미노(C1-C3)알킬, 하이드록시, (C1-C5)알콕시, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C5)알킬아미노, 옥소, 하이드록시이미노 또는 (C1-C5)알콕시이미노이고, 및
R12고리는 독립적으로 (C1-C5)알킬로 임의로 추가 모노- 또는 디-치환된다.
특히 바람직한 화합물의 상기 그룹에서 직접적으로 바람직한 화합물은 하기와 같다:
a. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 4-플루오로벤질이고;
R12는 4-하이드록시피페리딘-1-일이고; 및
탄소(a)의 입체화학은 (S)이고;
b. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 벤질이고;
R12는 3-하이드록시피페리딘-1-일이고; 및
탄소(a)의 입체화학은 (S)이고;
c. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 벤질이고;
R12는 시스-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일이고; 및
탄소(a)의 입체화학은 (S)이고;
d. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 벤질이고;
R12는 3-하이드록시이미노-피롤리딘-1-일이고; 및
탄소(a)의 입체화학은 (S)이고;
e. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 2-플루오로벤질이고;
R12는 4-하이드록시피페리딘-1-일이고; 및
탄소(a)의 입체화학은 (S)이고;
f. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 벤질이고;
R12는 (3S, 4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일이고; 및
탄소(a)의 입체화학은 (S)이고;
g. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 벤질이고;
R12는 3-하이드록시-아제티딘-1-일이고; 및
탄소(a)의 입체화학은 (S)이고;
h. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 벤질이고;
R12는 3-하이드록시이미노-아제티딘-1일이고; 및
탄소(a)의 입체화학은 (S)이고; 및
i. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 벤질이고;
R12는 4-하이드록시이미노-피페리딘-1일이고; 및
탄소(a)의 입체화학은 (S)이다.
바람직한 화합물의 제 1 그룹에서 특히 바람직한 화합물의 제 2 그룹은 하기와 같은 화합물이다:
R4는 H, 페닐(C1-C2)알킬, 티엔-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 퍼-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬이고, 여기서 R4고리는 독립적으로 H 또는 플루오로로 모노- 또는 디-치환되고;
R6는 C(O)NR8R9이고; 및
R8는 H, (C1-C5)알킬, 하이드록시 또는 (C1-C4)알콕시이고; 및
R9는 H, 사이클로(C4-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬(C1-C5)알킬, 메틸렌 과불소화된(C1-C3)알킬, 피리딜, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피페리디닐, 벤조티아졸릴 또는 티오크로마닐이고; 또는
R9는 (C1-C5)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C5)알킬은 사이클로(C4-C6)알케닐, 페닐, 티에닐, 피리딜, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소티오모르폴리닐, 또는 1,1-디옥소티오모르폴리닐로 임의로 치환되고, 여기서 상기 (C1-C5)알킬 또는 (C1-C4)알콕시는 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C5)알콕시, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C5)알킬아미노, 시아노, 카복시, 또는 (C1-C4)알콕시카보닐로 임의로 추가 모노- 또는 디-치환되고; 및
여기서, R9고리는 탄소에서 독립적으로 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, (C1-C5)알콕시카보닐 또는 카바모일로 임의로 모노- 또는 디-치환된다.
특히 바람직한 화합물의 상기 제 2 그룹에서 직접적으로 화합물은 하기와 같다:
a. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 벤질이고;
R8는 메틸이고; 및
R9는 3-(디메틸아미노)프로필이고;
b. 탄소(a)의 입체화학은 (S)이고;
R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 벤질이고;
R8는 메틸이고; 및
R9는 3-피리딜이고;
c. 탄소(a)의 입체화학은 (S)이고;
R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 벤질이고;
R8는 메틸이고; 및
R9는 2-하이드록시에틸이고; 및
d. 탄소(a)의 입체화학은 (S)이고;
R1는 5-플루오로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 4-플루오로페닐메틸이고;
R8는 메틸이고; 및
R9는 2-모르폴리노에틸이다.
바람직한 화합물의 제 1 그룹에서 특히 바람직한 제 3 그룹은 하기와 같은 화합물이다:
R4는 H, 페닐(C1-C2)알킬, 티엔-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 퍼-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬이고, 여기서 상기 R4고리는 독립적으로 H 또는 플루오로로 모노- 또는 디-치환되고;
R6는 C(O)NR8R9이고; 및
R8는 H, (C1-C5)알킬, 하이드록시 또는 (C1-C4)알콕시이고; 및
R9는 (C1-C4)알콕시이고, 여기서 (C1-C4)알콕시는 사이클로(C4-C6)알케닐, 페닐, 티에닐, 피리딜, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소티오모르폴리닐, 또는 1,1-디옥소티오모르폴리닐로 임의로 치환되고 여기서 상기 (C1-C5)알킬 또는 (C1-C4)알콕시는 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C5)알콕시, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C5)알킬아미노, 시아노, 카복시 또는 (C1-C4)알콕시카보닐로 임의로 추가 모노- 또는 디-치환되고; 및
여기서 상기 R9고리는 탄소에서 독립적으로 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, (C1-C5)알콕시카보닐 또는 카바모일로 임의로 모노- 또는 디-치환된다.
특히 바람직한 화합물의 상기 제 3 그룹은 직접적으로 하기와 같은 화합물이다:
a. R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 벤질이고;
R8는 메틸이고; 및
R9는 2-하이드록시에톡시이고;
b. 탄소(a)의 입체화학은 (S)이고;
R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 4-플루오로페닐메틸이고;
R8는 메틸이고; 및
R9는 메톡시이고;
c. 탄소(a)의 입체화학은 (S)이고;
R1는 5-클로로이고;
R10및 R11는 H이고;
R4는 벤질이고;
R8는 메틸이고; 및
R9는 메톡시이고;
화학식 IA의 바람직한 화합물의 제 2 그룹은 하기와 같은 화합물이다:
R1는 5-할로, 5-메틸, 5-시아노 또는 트리플루오로메틸이고;
R10및 R11는 각각 독립적으로 H 또는 할로이고;
A는 -C(H)=이고;
R2및 R3는 H이고;
R4는 H, 페닐(C1-C2)알킬, 티엔-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 퍼-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬이고, 여기서 상기 고리는 독립적으로 H 또는 플루오로로 모노- 또는 디-치환되고;
R5는 H이고; 및
R6는 (C1-C5)알콕시카보닐이다.
화학식 IA의 바람직한 화합물의 제 3 그룹 하기와 같은 화합물이다:
R1는 5-할로, 5-메틸, 5-시아노 또는 트리플루오로메틸이고;
R10및 R11는 각각 독립적으로 H 또는 할로이고;
A는 -C(H)=이고;
R2및 R3는 H이고;
R4는 H, 메틸 또는 페닐(C1-C2)알킬이고, 여기서 상기 페닐기는 독립적으로 H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노 또는 시아노로 모노- 또는 디-치환되고, 여기서 상기 페닐기는 H 또는 할로로 추가 모노- 또는 디-치환되고; 및
R4는 티엔-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 피리드-2-, -3- 또는 -4-일-(C1-C2)알킬, 티아졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 이미다졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 퍼-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 피롤-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬, 옥사졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 피라졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 이소옥사졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 이소티아졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C2)알킬, 피리다진-3- 또는 -4-일(C1-C2)알킬, 피리미딘-2-, -4-, -5- 또는 -6-일(C1-C2)알킬, 피라진-2- 또는 -3-일(C1-C2)알킬 또는 1,3,5-트리아진-2-일(C1-C2)알킬이고, 여기서 상기 R4헤테로사이클은 독립적으로 할로, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 아미노 또는 하이드록시로 임의로 모노- 또는 디-치환되고, 상기 모노- 또는 디-치환체는 탄소와 결합하고;
R5는 H이고; 및
R6는 카복시이다.
바람직한 화합물의 제 3 그룹에서 특히 바람직한 화합물의 제 1 그룹은 하기와 같다:
R10및 R11는 H이고;
R4는 H이다.
직접적으로 상기 특히 바람직한 그룹에서, R1이 5-클로로인 화합물인 특히 바람직하다.
본 발명의 다른 양태는, (a)알도스 환원효소 억제제인 제 1 화합물 및 (b)글리코겐 포스포릴라제 억제제인 제 2 화합물의 치료학적으로 효과적인 양을, 인슐린 저항 상태인 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인슐린 저항 상태로 존재하는 포유동물의 치료 방법이다.
개개인 또는 그룹으로서 취해진 바람직한 인슐린 저항 상태는 당뇨병, 과인슐린혈증, 손상된 글루코스 내성, 식사후 과혈당증 및/또는 과지질혈증, II 유형의 당뇨병, 변화된 신체 상태, 저지방성 체중 감소, 비만증(특히 비정상적인 내장 비대), 고혈압, 불량지질혈증(예, 증가된 유리 지방산, 트리글리세라이드, VLDL 콜레스테롤, 및 LDL 콜레스테롤 수준, 및 감소된 HDL 콜레스테롤 수준), 아테롬성경화증, 조직 국소빈혈 및 심혈관병, 비만, 증후군X(또한 ″신진대사 증후군″으로 지칭됨), 임신, 감염 상태, 요독증, 고아드로겐증, 고코르티솔혈증 또는 다른 부신피질 호르몬 과다, 말단거대, 성장 호르몬 과다 상태 또는 다낭성 난소병을 포함한다.
개개인 또는 그룹으로서 취해진 특히 바람직한 인슐린 저항 상태는 불량지질혈증, 조직 국소빈혈, 비만, 다낭성 난소병, 증후군X 및 고혈압을 포함한다.
특정한 당뇨병에서 특히 바람직하다.
바람직한 알도스 환원효소 억제제는 1-프탈라진아세트산, 3,4-디하이드로-4-옥소-3-[[5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸]메틸]- 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
바람직한 글리코겐 포스포릴라제 억제제는 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-3-((3S,4S)-디하이드록시피롤리딘-1-일)-(2R)-하이드록시-3-옥소프로필]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-((R)-하이드록시-디메틸카바모일-메틸-2-페닐-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-((R)-하이드록시-메톡시-메틸-카바모일)-메틸-2-페닐-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-((R)-하이드록시-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-카바모일]-메틸)-2-페닐-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(3-하이드록시이미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-(시스-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-3-((시스)-디하이드록시피롤리딘-1-일)-(2R)-하이드록시-3-옥소프로필]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-((3S,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(시스-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-(1,1-디옥소-티아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-(4-플루오로-벤질)-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-((3RS)-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-옥소-2-((1RS)-옥소-티아졸리딘-3-일)-에틸]-아미드 또는 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드이다.
특히 바람직한 포유동물은 여성 또는 남성 사람이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 상기 제 1 화합물 및 제 2 화합물이 실질적으로 동시에 투여되는 것이다.
본 발명의 다른 양태는, (a)알도스 환원효소 억제제인 제 1 화합물의 양, 및 (b)글리코겐 포스포릴라제 억제제인 제 2 화합물의 양을 포함하는 포유동물에서 인슐린 감지작용 효과를 이루기 위한 상승적 약학 조성물 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체로, 여기서 상기 화합물중 하나만을 투여하는 경우 제 1 화합물 단독의 양 및 제 2 화합물 단독의 양은 인슐린 감지작용 효과를 이루는데 불충분하고, 제 1 화합물 및 제 2 화합물의 합량의 결합 효과는 각각의 제 1 및 제 2 화합물의 양으로 성취할 수 있는 인슐린 감지작용 효과의 결합 효과보다 더욱 크다.
본 발명의 다른 양태는, (a)제 1 단위 투여 형태에서 치료학적으로 효과적인 양의 알도스 환원효소 억제제 및 약학적으로 허용가능한 담체; (b)제 2 단위 투여 형태에서 치료학적으로 효과적인 양의 글리코겐 포스포릴라제 억제제 및 약학적으로 허용가능한 담체; 및 (c)상기 제 1 및 제 2 투여형태를 함유한 용기 수단을 포함하는 키트이다.
본 발명의 다른 양태는, (a)알도스 환원효소 억제제인 제 1 화합물의 양; 및 (b)글리코겐 포스포릴라제 억제제인 제 2 화합물의 양을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 인슐린 저항 상태에 있는 포유동물의 인슐린 감지작용 효과를 이루기위한 상승적 방법으로, 여기서 제 1 화합물 단독의 양 및 제 2 화합물 단독의 양은 상기 인슐린 감지작용 효과를 성취하는데 불충분하고, 제 1 및 제 2 화합물의 합량의 결합 효과는 각각의 제 1 및 제 2 화합물의 양으로 성취할 수 있는 인슐린 감지작용 효과의 결합 효과보다 더욱 크다.
본 발명의 다른 양태는, (a)알도스 환원효소 억제제; 및 (b)글리코겐 포스포릴라제 억제제의 치료학적으로 효과적인 양을 상기 치료를 위해 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 국소빈혈로부터 생성될 수 있는 조직 손상을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
개개인 또는 그룹으로서 취해진 바람직한 허혈성 조직은 심장, 뇌, 간, 신장, 폐, 장, 골격근, 지라, 췌장, 신경, 척수, 망막조직, 맥관구조, 또는 장조직이다.
특히 바람직한 허혈성 조직은 심장조직이다.
바람직하게는, 본 발명의 혼합물은 예방적으로 투여된다.
본 발명에 따라 치료가능한 허혈성 손상은 장기이식도중 발생할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 혼합물은 심장수술전에 투여된다.
용어 인슐린 저항 상태는, 포유동물의 신체내 장기, 조직 또는 세포에서 인슐린에 대한 감지작용 및/또는 반응이 정상(또는 인슐린 감각) 상태와 비교하여 감소된 상태(인슐린 내성 증후근 또는 상태)를 지칭한다. 이러한 저항성은 글루코스, 단백질, 및 지질 대사에서의 이상, 전해질 및 이온 불균형, 및 하기중 하나 이상에서 증명할 수 있는(그러나 이에 한정되지 않는다), 예를들어 장기, 조직, 및 세포에 의한 성장을 초래한다: 과인슐린혈증, 손상된 글루코스 내성(IGT), 식사후 과혈당증 및/또는 과지질혈증, II 유형의 당뇨병, 변화된 신체 상태, 저지방성 체중 감소, 비만증(특히 비정상적인 내장 비대), 고혈압, 불량지질혈증(예, 증가된 유리 지방산, 트리글리세라이드, VLDL 콜레스테롤, 및 LDL 콜레스테롤 수준, 및 감소된 HDL 콜레스테롤 수준), 아테롬성경화증, 조직 국소빈혈 및 심혈관병(1997년의 코플레만(Kopleman)과 알본(Albon); 1991년 드프론조(DeFronzo)와 페란니니(Ferrannini); 1991년의 리벤(Reaven); 1997년의 말름스트롬(Malmstrom) 등). 상기 인슐린 저항 상태의 결과로서, 보다 많은 인슐린을 분비(악화된 과인슐린혈증)하기 위해 췌장에서, 그리고 I유형의 당뇨 상태를 이끄는 가장 극도의 환경, 췌장부전 및 인슐린 부족에서 증가될 필요가 있는 정상(또는 인슐린 감지작용) 상태와 비교하여 장기, 조직, 및 세포에서 인슐린의 동일한 생물학적 활성에 접근하거나 또는 이를 이루기위해 보다 많은 양의 인슐린이 요구된다. 인슐린 저항 상태는, 예를들어 비만, 증후군X(또한 ″신진대사 증후군″으로 지칭됨), 임신, 또는 감염 상태, 요독증, 고아드로겐증, 고코르티솔혈증 또는 다른 부신피질 호르몬 과다, 말단거대 또는 성장 호르몬 과다 상태, 다낭성 난소병을 포함하고, 또는 보다 많은 나이 또는 특정 민족그룹에 관련될 수 있다(1997년의 코플레만과 알본).
용어 인슐린 감지작용 효과는, 환자의 조직이 주어진 양의 인슐린에 대해 정상적이거나 또는 정상 생물학적 반응보다 우수한 반응을 제공하도록 만들어진 상태를 지칭한다.
용어 ″감소″는, 약을 섭취하지 않거나 또는 가약을 섭취한 결과보다 더욱 크지만, 실질적으로 전체 방지를 비롯하여 100% 미만인 부분적 방지 또는 방지를 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 ″[..]국소빈혈로부터 초래된 손상″은, 예를들어 대상 조직에 혈액을 공급하고 상기 조직에 대한 저하된 산소 운반, 손상된 조직 성능, 조직 기능부전 및 괴사를 불활성 알라이로 생성하는 혈관의 응괴 또는 장애로 인한 조직에 대해 감소된 혈액 유동과 직접 관련된 상태를 지칭한다. 다르게는, 혈액 유동 또는 기관 관류는 양적으로 적절할 수 있지만, 혈액 또는 기관 관류 매질의 산소 운반 용량은, 상기 조직에 대한 산소 공급이 저하되도록 예를들어 저산소 환경에서 감소될 수 있고, 손상된 조직 성능, 조직 기능부전, 및 조직 괴사가 결과로서 일어난다.
용어 알도스 환원효소 억제제는 효소 알도스 환원효소에 의해 촉진된 소르비톨에 대해 글루코스의 생물학적변환(bioconversion)을 억제시키는 화합물을 지칭한다.
용어 글리코겐 포스포릴라제 억제제는 글리코겐 포스포릴라제의 효소 활성을 감소시키고, 지연시키고 또는 제거하는 임의의 물질 또는 제제 또는 물질 및/또는 제제의 임의의 혼합물을 지칭한다. 현재 공지된 글리코겐 포스포릴라제의 효소 활성은, 원래의 글리코겐 거대분자(글리코겐분해의 전방방향)보다 짧은 하나의 글루코실 잔기인 글리코겐 거대분자 및 글루코스-1-포스페이트인 무기 포스페이트의 가역 반응 촉매에 의한 글리코겐의 분해이다.
본원에서 사용되는 용어 ″치료″는 방지성(예, 예방성) 및 완화성 치료를 포함한다.
″약학적으로 허용가능한″은 담체, 희석제, 부형제 및/또는 염이 상기 형식의 다른 성분에 순응성이고, 이의 수용체에 유독하지 않아야 함을 의미한다.
용어 ″프로드럭″는, 하기 투여로 일부 화학적 또는 생리학적 방법을 통해 생체내로 상기 약물을 방출시키는 약물 전구체인 화합물을 지칭한다(예, 생리학적 pH를 갖고 또는 효소 활성을 통해 유입된 프로드럭는 바람직한 약물 형태로 전환된다). 절단시 예시적인 약물 전구체는 상응하는 유리산을 방출시킨다.
알킬렌은 각각의 말단 탄소로부터 수소 원자가 제거된 포화 탄화수소(직쇄 또는 분지됨)를 의미한다. 상기 그룹의 예(지정된 길이는 특정한 예를 한정한다고 가정함)로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌이다.
할로는 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로를 의미한다.
알킬은 직쇄 포화 탄화수소 또는 분지된 포화 탄화수소를 의미한다. 상기 알킬그룹의 예(지정된 길이는 특정한 예를 한정한다고 가정함)로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 및 옥틸이다.
알콕시는 옥시를 통해 결합된 직쇄 포화 알킬 또는 분지된 포화 알킬을 의미한다. 상기 알콕시 그룹의 예(지정된 길이는 특정한 예를 한정한다고 가정함)로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급 부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 3급 펜톡시, 헥스옥시, 이소헵톡시, 헵톡시 및 옥톡시이다.
본원에서 사용되는 용어 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-CX)알킬은, 이것이 디-N,N-(C1-CX)알킬(여기서 X는 정수임)인 경우 독립적으로 취해진 (C1-CX)알킬 부분을 지칭한다.
카보사이클 또는 헤테로사이클 부분이 특정한 부착 지점을 나타내지 않고 상이한 고리 원자를 통해 지정된 기질과 결합하거나 또는 이에 부착될 수 있는 경우, 탄소 원자 또는 예를들어 3가의 질소 원자를 통해, 가능한 모든 지점이 목적이 됨을 이해한다. 예컨대, 용어 ″피리딜″은, 예를들어 2- ,3-, 또는 4-피리딜을 의미하고, 용어 ″티에닐″은 예를들어 2-, 또는 3-티에닐 등을 의미한다.
표현 ″약학적으로 허용가능한 염″은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 메탄설포네이트 및 4-톨루엔-설포네이트(이에 한정하지 않음)와 같은 음이온을 함유한 무독성의 음이온성 염을 지칭한다. 상기 표현은 또한 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 또는 양성자화된 벤자틴(N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글라민(N-메틸-글루카민), 베네타민(N-벤질페네틸아민), 피페라진 또는 트로메타민(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올)과 같은 무독성의 양이온 염을 지칭한다.
본원에서 사용되는 표현 ″반응-불활성 용매″ 및 ″불활성 용매″는 바람직한 생성물의 수율에 반대로 작용하는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매 또는 용매 혼합물을 지칭한다.
본원의 명명에서 사용되는 삽입된 (-) 또는 (+)표시는 평면 편광의 방향이 특정한 입체이성질체에 의해 회전됨을 나타낸다.
당해 분야의 화학자는 본 발명의 특정한 화합물이 특정한 입체화학적 또는 기하학적 배열로 존재하고, 입체이성질체 및 배열상 이성질체를 생성시킬 수 있는 하나 이상의 원자를 함유한다는 것을 인식하고 있다. 상기 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 하이드레이트 및 용매도 또한 포함된다.
DTT는 디티오트레이톨을 의미한다. DMSO는 디메틸 설폭사이드를 의미한다. EDTA는 에틸렌디아민 테트라아세트산을 의미한다.
다른 특징 및 이점은 본 발명을 기술한 명세서 및 청구의 범위에서 명백할 것이다.
본 발명은 알도스 환원효소 억제제 및 글리코겐 포스포릴라제 억제제의 약학 혼합물, 상기 혼합물을 함유하는 키트(kit) 및 포유동물의 당뇨병, 과혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 과인슐린혈증, 과지질혈증, 동맥경화 및 조직 국소빈혈을 치료하기 위한 상기 혼합물의 용도에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 화학 분야에서, 특히 본원에서 기술된 것으로 공지된 방법을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조를 위한 특정한 방법은 본 발명의 추가의 특징으로서 제공되고 하기 반응식에 의해 예시된다.
임의의 알도스 환원효소 억제제는 본 발명의 화합물(활성 제제)로서 사용될 수 있다. 용어 알도스 환원효소 억제제는 효소 알도스 환원효소에 의해 촉진된 소르비탈로의 글루코스의 생물학적전환을 억제시키는 화합물을 지칭한다. 상기 억제는 표준 검정법에 따라 당해 분야의 숙련가들에 의해 용이하게 결정된다(J. Malone, Diabetes, 29:861-864, 1980. ″Red Cell Sorbital, an Indicator of Diabetic Control″). 각종 알도스 환원효소 억제제가 하기 기술되고 참고되어 있지만, 다른 알도스 환원효소 억제제가 당해 분야의 숙련가들에 공지되어 있다. 하기 제시된 미국 특허는 본원에서 참고로 인용된다. 또한, 통상적인 화학약품 USAN 명명 또는 다른 표시는, 상기 화합물을 개시하는 적합한 특허 문헌에서 참고로, 적용가능한 괄호로 나타낸다.
조직에서 알도스 환원효소의 활성은 조직 소르비톨을 저하시키고(즉, 블록킹 알도스 환원효소로 추가의 소르비톨의 생산을 억제시킴) 또는 조직 프룩토스를 저하(블록킹 알도스 환원효소에 대한 소르비톨의 생산을 억제시키고 결과로서 프룩토스의 생산을 억제시킴)시킬 필요가 있는 알도스 환원효소 억제제의 양을 시험함으로서 결정될 수 있다. 임의의 특정한 이론 또는 메카니즘에 구속되지 않지만, 알도스 환원효소를 억제시킴으로써 알도스 환원효소 억제제는 하기와 같이 허혈성 손상을 방지하거나 또는 감소시킨다고 생각된다.
따라서, 본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 알도스 환원효소 억제제의 예로 하기를 들 수 있다.
1. 3-(4-브로모-2-플루오로벤질)-3,4-디하이드로-4-옥소-1-프탈라진아세트산 (포날리스태트(ponalrestat), 미국 특허 제 4,251,528 호);
2. N[[(5-트리플루오로메틸)-6-메톡시-1-나프날레닐]티옥소메틸}-N-메틸글리신 (톨리스태트(tolrestat), 미국 특허 제 4,600,724 호);
3. 5-[(Z,E)-β-메틸신나밀리덴]-4-옥소-2-티옥소-3-티아졸리덴아세트산 (에팔리스태스(epalrestat), 미국 특허 제 4,464,382 호, 미국 특허 제 4,791,126 호, 미국 특허 제 4,831,045 호);
4.3-(4-브로모-2-플루오로벤질)-7-클로로-3,4-디하이드로-2,4-디옥소-1(2H)-퀴나졸린아세트산 (제나리스태스(zenarestat), 미국 특허 제 4,734,419 호 및 제 4,883,800 호);
5. 2R,4R-6,7-디클로로-4-하이드록시-2-메틸크로만-4-아세트산 (미국 특허 제 4,883,410 호);
6.2R,4R-6,7-디클로로-6-플루오로-4-하이드록시-2-메틸크로만-4-아세트산 (미국 특허 제 4,883,410 호);
7. 3,4-디하이드로-2,8-디이소프로필-3-옥소-2H-1,4-벤조옥사진-4-아세트산 (미국 특허 제 4,771,050 호);
8.3,4-디하이드로-3-옥소-4-[(4,5,7-트리플루오로-2-벤조티아졸)메틸]-2H-1,4-벤조티아진-2-아세트산 (SPR-210, 미국 특허 제 5,252,572 호);
9. N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-2-메틸-벤젠아세트아미드 (ZD5522, 미국 특허 제 5,270,342 호 및 미국 특허 제 5,430,060 호);
10. (S)-6-플루오로스피로[크로만-4',4'-이미다졸리딘]-2',5'-디온 (소르비닐(sorbinil), 미국 특허 제 4,130,714 호);
11. d-2-메틸-6-플루오로-스피로(크로만-4,4'-이미다졸리딘)-2,5'-디온 (미국 특허 제 4,540,704 호);
12. 2-플루오로-스피로(9H-플루오렌-9,4'이미다졸리딘)2',5'-디온 (미국 특허 제 4,438,272 호);
13. 2,7-디-플루오로-스피로(9H-플루오렌-9,4'이미다졸리딘)2',5'-디온 (미국 특허 제 4,436,745 호, 미국 특허 제 4,438,272 호);
14. 2,7-디-플루오로-5-메톡시-스피로(9H-플루오렌-9,4'이미다졸리딘)2',5'-디온 (미국 특허 제 4,436,745 호, 미국 특허 제 4,438,272 호);
15.7-플루오로-스피로(5H-인데놀[1,2-b]피리딘-5,3'-피롤리딘)2,5'-디온 (미국 특허 제 4,436,745 호, 미국 특허 제 4,438,272 호);
16.d-시스-6'-클로로-2',3'-디하이드로-2'-메틸-스피로-(이미다졸리딘-4,4'-4'-H-피라노(2,3-b)피리딘)-2,5-디온 (미국 특허 제 4,980,357 호);
17. 스피로[이미다졸리딘-4,5'(6H)-퀴놀린]2,5-디온-3'-클로로-7',8'-디하이드로-7'-메틸-(5'-시스) (미국 특허 제 5,066,659 호);
18. (2S,4S)-6-플루오로-2',5'-디옥소스피로(크로만-4,4'-이미다졸리딘)-2-카복시아미드 (미국 특허 제 5,447,946 호); 및
19. 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-플루오로스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론 (ARI-509, 미국 특허 제 5,037,831 호).
다른 알도스 환원효소 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 포함한다:
상기 식에서,
Z은 O 또는 S이고;
R1은 하이드록시 또는 화학식 I의 화합물을 생성하기 위해 생체내에서 제거될 수 있는 기(여기서 R1은 OH임)이고; 및
X 및 Y는 동일하거나 상이하고 수소, 트리플루오로메틸, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.
상기 알도스 환원효소 억제제의 그룹내에서 바라직한 하위그룹은 상기 번호 1,2,3,4,5,6,9,10 및 17, 및 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다:
20. 3,4-디하이드로-3-(5-플루오로벤조티아졸-2-일메틸)-4-옥소프탈라진-1-일-아세트산 [R1=하이드록시; X=F; Y=H];
21. 3-(5,7-디플루오로벤조티아졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈라진-1-일아세트산 [R1=하이드록시; X=Y=F];
22. 3-(5-클로로벤조티아졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈라진-1-일아세트산 [R1=하이드록시; X=Cl; Y=H];
23. 3-(5,7-디클로로벤조티아졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈라진-1-일아세트산 [R1=하이드록시; X=Y=Cl];
24. 3,4-디하이드로-4-옥소-3-(5-트리플루오로메틸벤조옥사졸-2-일메틸)프탈라진-1-일아세트산 [R1=하이드록시; X=CF3; Y=H];
25. 3,4-디하이드로-3-(5-플루오로벤조옥사졸-2-일메틸)-4-옥소프탈라진-1-일-아세트산 [R1=하이드록시; X=F; Y=H];
26. 3-(5,7-디플루오로벤조옥사졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈라진-1-일아세트산 [R1=하이드록시; X=Y=F];
27. 3-(5-클로로벤조옥사졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈라진-1-일아세트산 [R1=하이드록시; X=Cl; Y=H];
28. 3-(5,7-디클로로벤조옥사졸-2-일메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소프탈라진-1-일아세트산 [R1=하이드록시; X=Y=Cl]; 및
29. 조폴레스태트; 1-프탈라진아세트산, 3,4-디하이드로-4-옥소-3-[[5-(트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸]메틸]- [R1=하이드록시; X=트리플루오로메틸; Y=H].
화합물 20 내지 23, 및 29에서 Z은 S이다. 화합물 24 내지 28에서 Z은 O이다.
상기 하위그룹중 화합물 20 내지 29가 보다 바람직하고, 화합물 29가 특히 바람직하다.
본 발명의 알도스 환원효소 억제제 화합물은 용이하게 이용하고 또는 유기 합성의 종래 방법을 사용하여, 특히 관련 특허 명세서의 기술에 따라 당해 분야의 숙련가들에 의해 용이하게 합성될 수 있다.
임의의 글리코겐 포스포릴라제 억제제는 본 발명의 상기 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 용어 글리코겐 포스포릴라제 억제제는 글리코겐 포스포릴라제의 효소 활성을 감소시키고, 지연시키고 또는 제거하는 임의의 물질 또는 제제 또는 물질 및/또는 제제의 임의의 혼합물을 지칭한다. 현재 공지된 글리코겐 포스포릴라제의 효소 활성은, 원래의 글리코겐 거대분자(글리코겐분해의 전방 방향)보다 짧은 하나의 글루코실 잔기인 글리코겐 거대분자 및 글루코스-1-포스페이트인 무기 포스페이트의 가역 반응 촉매에 의해 글리코겐을 분해시키는 것이다. 상기 활성은 표준 검정법(예, 하기 기술된 것과 같음)에 따라 당해 분야의 숙련가들에 의해 용이하게 결정된다. 각종 상기 화합물은 하기의 공개공보된 PCT 특허 출원에 포함되어 있다: PCT 출원 공개공보 제 WO 96/39384 호 및 제 WO 96/39385 호. 그러나, 다른 글리코겐 포스포릴라제 억제제가 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다.
일반적으로, 하기 화학식 I 및 IA의 화합물은 화학자들에게, 특히 본원에서 짧게 기술된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I 및 IA의 화합물의 제조를 위한 특정한 방법은 본 발명의 추가의 특징이고 하기 반응식에 의해 예시된다.
상기 반응식 I에 따라 화학식 I의 화합물(여기서,R1, R10, R11, A, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 상기 정의된 바와 같다)은 2개의 일반적인 방법중 하나에 의해 제조될 수 있다. 제 1 방법에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 적합한 화학식 I 인돌-2-카복실산 또는 인돌린-2-카복실산을 적합한 화학식 III의 아민과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다(즉, 아민을 아실화시킴). 제 2 방법에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 적합한 화학식Ⅳ의 화합물(즉, R6가 카복시인 경우 화학식Ⅰ의 화합물)과 적절한 알콜 또는 화학식 R8R9NH 또는 R12H 아민 또는 알콜(여기서, R8,R9및 R12는 상기 정의된 것과 같음)을 커플링시킴으로써 제조될 수 있다(즉, 아민 또는 알콜을 아실화시킴)
전형적으로, 화학식Ⅱ의 화합물은 적합한 커플링제의 존재하에서 화학식Ⅲ의 화합물(또는 화학식Ⅳ의 화합물은 적절한 아민(예, R12H 또는 R8R9NH)과 결합한다) 또는 알콜과 결합한다. 적합한 커플링제는 카복실산을 아민 또는 알콜과 각각 반응시 아미드 또는 에스테르 결합을 형성시키는 반응성 종으로 변형시키는 제제이다.
상기 커플링제는, 카복실산 및 아민 또는 알콜과 함께 혼합되는 경우 하나의 포트(pot) 방법에서 상기 축합에 작용하는 시약일 수 있다. 알콜을 사용하여 산이 축합되는 경우, 1.0 내지 1.5당량의 디메틸아미노피리딘을 첨가하거나 첨가하지 않고, 반응 용매로서 과량의 알콜을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 커플링제의 예로는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드-하이드록시벤조트리아졸(DEC/HBT), 카보닐디이미다졸, 디사이클로헥실카보디이미드/하이드록시벤조트리아졸(HBT), 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ), 카보닐디이미다졸/HBT, 및 디에틸포스포릴시아나이드이다. 상기 커플링은 약 -20℃ 내지 약 50℃의 온도에서 약 1 내지 약 48시간 동안 불활성 용매, 특히 비양성자성 용매에서 수행된다. 용매의 예로는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 및 클로로포름을 포함한다.
상기 커플링제는 또한, 카복실산을 제 1 단계에서 단리되고/되거나 형성되고 제 2 단계에서 아민 또는 알콜과 반응되는 활성화된 중간체로 전환시키는 제제일 수 있다. 상기 커플링 제제 및 활성화된 중간체의 예로는 상기 산 클로라이드를 형성시키는 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드, 산 플루오라이드를 형성시키는 청뇨 플루오라이드 또는 상기 카복실산의 혼합 무수물을 형성시키는 이소부틸 또는 이소프로페닐 클로로포름에이트(3급 아민 염기)와 같은 알킬 클로로포름에이트이다. 상기 커플링제가 옥살릴 클로라이드인 경우, 상기 산 클로라이드의 형성을 촉진시키기 위해 다른 용매(예, 디클로로메탄)와 함께 공용매로서 소량의 디메틸포름아미드를 사용하는 것이 유리하다. 상기 커플링제의 사용 및 적절한 용매 및 온도의 선택이 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있고 또는 상기 문헌으로부터 용이하게 결정될 수 있다. 카복실산을 커플링시키는데 유용한 상기 및 다른 예시적 조건이 문헌[Houben-Wely, Vol XV, part II, E. Wunsch, Ed., G. Theime Verlag, 1974, Stuttgart] 및 문헌[M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag Berlin 1984] 및 문헌[The Peptides. Analysis, Synthesis and Biology(ed. E. Gross and J. Meienhofer), vols 1-5(Academic Press NY 1979-1983)]에 기술되어 있다.
R1, R10, R11, A, R2, R3, R4, R5, R6및 R7이 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅳ의 화합물은, 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도에서, 전형적으로 약 20℃에서 약 30분 내지 약 24시간 동안 수성 알칼리를 사용한 가수분해에 의해 상응하는 화학식 Ⅴ의 에스테르(즉, R6가 (C1-C5)알콕시카보닐 또는 벤질록시카보닐인 화학식 Ⅰ의 화합물)로부터 제조될 수 있다.
다르게는, 화학식 Ⅳ의 화합물은, R3, R4, R5,및 R7이 전술된 바와 같고 R6이 카복시인 화학식Ⅲ의 화합물과 반응하는 활성화된 중간체(예, 산 클로라이드, 산 플루오라이드, 또는 혼합 무수물)를 제공하는 커플링제(전술된 바와 같음)를 사용하여, 화학식Ⅱ의 인돌 카복실산의 활성에 의해 적합한 염기의 존재하에서 적합한 용매에서 제조된다. 적합한 용매로는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 또는 디옥산과 같은 공용매와 함께 물 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 염기로는 반응에 유리된 산을 소비시키기에 충분한 양의 나트륨, 칼륨 또는 리튬 하이드록사이드, 나트륨 또는 칼륨 바이카보네이트, 나트륨 또는 칼륨 카보네이트, 또는 칼륨 카보네이트 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드(1당량)를 포함한다. 상기 염기는 상기 활성화된 중간체와 함께 증가적으로 첨가되어 반응의 적합한 pH 조절 작용을 한다. 상기 반응은 일반적으로 -20℃ 및 50℃ 사이에서 수행된다. 단리 과정은 불순물을 제거하기 위해 당해분야의 숙련가들에 의해 조절되지만, 전형적으로 높은 pH에서 유기 용매를 이용한 불순물의 증발, 추출, pH(1-2)를 낮추는 산성화 및 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매를 사용하여 바람직한 생성물의 여과 또는 추출에 의해 수혼화성 공용매의 제거로 이루어져 있다.
화학식Ⅴ의 화합물은, R6가 알콕시카보닐인 화학식Ⅲ의 적합한 화합물 및 화학식Ⅱ의 적합한 화합물을 전술된 것과 유사한 과정(예, 과정A)으로 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
다르게는, 설폭사이드 또는 설폰 산화상태에서 황 원자를 함유한 화학식 Ⅰ의 화합물은, 디클로로메탄중 m-클로로퍼록시벤조산과 같은 적합한 산화제를 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 약 1 내지 약 48시간동안 처리시키고, 설폭사이드 산화 상태로 전환시키기 위해 약 1 내지 약 1.3 당량 및 설폰 산화 상태로 전환시키기 위해 약 2 당량 이상을 사용하여, 상기 황 원자를 비산화된 형태로 갖는 상응하는 화학식Ⅰ의 화합물로부터 제조될 수 있다.
다르게는, R5아미노알콕시에서 모노- 또는 디-알킬화된 상기 화학식Ⅰ의 화합물은, 바람직한 화학식Ⅰ의 화합물을 제조하기 위해 R5아민의 모노알킬화 또는 디알킬화에 의해 R5가 아미노알콕시인 상응하는 화학식Ⅰ의 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 모노- 또는 디-알킬화는, 1 당량의 적절한 카보닐 화합물(모노알킬화용) 또는 2 당량 이상의 적절한 카보닐 화합물(디알킬화용)을 갖는 R5아미노알콕시 화합물 및 적합한 용매중 적합한 환원제를 처리시켜 수행될 수 있다. 적합한 환원 조건은 약 0℃ 내지 약 60℃에서 1 시간 내지 48시간 동안 메탄올 또는 에탄올 중의 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 보로하이드라이드, 또는 물, 메탄올, 또는 에탄올과 같은 극성 용매중 수소/비수소화 촉매(예, 탄소상의 팔라듐)를 포함한다.
다르게는, R5가 알카노일시(RCOO-)인 화학식Ⅰ의 화합물은, 필요하다면 적합한 염기(예, 트리알킬아민 또는 피리딘과 같은 3급 아민 염기), 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매의 존재에서 적합한 산 클로라이드 또는 다른 활성화된 산 유도체를 사용하여 적합한 화학식Ⅰ의 화합물의 O-아실화에 의해 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 약 0.5 내지 약 48시간 동안 제조된다.
다르게는, R5및 R7이 함께 옥소로 취해진 화학식Ⅰ의 화합물은, 예를들어 R5가 하이드록시이고 R7이 H인 상응하는 화학식Ⅰ의 화합물을 적합한 산화제를 사용하여 산화시킴으로써 제조된다. 산화제의 예로는 디클로로메탄중 데스-마틴(Dess-Martin) 시약, 카보디이미드 및 디메틸설폭사이드 및 산촉매(수용성 카보디이미드를 사용하는 것과 같은 피츠너-모패트(Pfitzner-Moffatt) 조건 또는 이의 개질) 또는 스원(Swern)형 반응물(예, 옥살릴 클로라이드/DMSO/트리에틸아민)을 포함한다. 다른 산화 감지 기증을 갖는 화학식Ⅰ의 화합물은 적절한 보호 및 상기 기능의 무보호로부터 이점을 가질 수 있다.
예컨대, 반응식 Ⅰ에서 화학식Ⅰ의 화합물은, 화학식Ⅲ의 중간체, 또는 R12H 또는 R8R9NH 아민이 보호되지 않는 경우, 반응식Ⅰ의 의도된 커플링 반응과 상호작용할 수 있는 R5또는 R6으로 한정되는 분자부에서, 1급 아민, 2급 아민 또는 카복실산 작용을 함유한다. 따라서, 반응식Ⅰ의 커플링 반응도중 적합한 보호기에 의해 화학식Ⅲ의 화합물 또는 아민(R8R9NH 또는 R12H)의 R5또는 R6부분에 존재하는, 1급 또는 2급 아민 작용성은 보호될 수 있다. 상기 커플링 반응의 생성물은 보호기를 함유한 화학식Ⅰ의 화합물이다. 상기 보호기는 후속 단계에서 제거되어 화학식Ⅰ의 화합물을 제공한다. 아민 및 카복실산 보호를 위한 적당한 보호기는, 전술된 커플링 조건(그리고 과정 A로서 본원에서 즉시 전술된 예)하에서 화학적으로 무반응성인 펩티드 합성(예, 아민에 대해 N-t-부톡시카보닐, N-카보벤질록시, 및 9-플루레닐메틸렌옥시카보닐 및 카복실산에 대해 보다 낮은 알킬 또는 벤질 에스테르)에 통상적으로 사용되는 상기 보호기를 포함하고, 화학식Ⅰ의 화합물에서 다른 작용성을 화학적으로 변환시키는 것 없이 제거될 수 있다.
상업적으로 이용가능하지 못하거나 종래 기술(이 기술은 널리 공포됨)에서 공지되지 못한 경우, 상기 반응식Ⅰ에서 사용된 출발 인돌-2-카복실산 및 인돌린-2-카복실산은 종래의 합성 방법에 의해 사용할 수 있다. 예컨대, 반응식Ⅱ에 따라 화학식Ⅶ의 인돌 에스테르는 피셔 인돌(Fischer Indole) 합성(참고, The Fischer Indole Synthesis Robinson, B.(Wiley, NY, 1982))을 통해 화학식Ⅵ의 화합물로부터 제조될 수 있고, 생성한 화학식Ⅶ 인돌 에스테르를 가수분해시켜 상응하는 화학식Ⅶ의 산을 수득할 수 있다. 상기 출발 아릴 하이드라존은 적합한 카보닐 유도체를 사용하거나 또는 재프-클린게만(Japp-Klingeman) 반응을 통해 쉽게 이용가능한 하이드라진의 축합에 의해 제조될 수 있다(참조, Organic Reactions, Phillps, R.R., 1959, 10, 143).
다르게는, 화학식ⅧA의 인돌2-카복실산은 옥살레이트 에스테르를 사용하여 화학식Ⅸ의 오르토 메틸 니트로 화합물의 축합에 의해 제조되어 니트로기의 환원 및 후속적인 가수분해에 의해 화학식Ⅹ의 인돌 에스테르를 수득할 수 있다.
이러한 3단계 방법은 레이저트(Reissert) 인돌 합성(Reissert, Chemische Berichte 1897, 30, 1030)으로서 공지되어 있다. 이러한 경로를 수행하기 위한 조건 및 이의 참고는 문헌[케르맥(Kermack)등의, J.Chem.Soc. 1921, 119, 1602; 캐논(Cannon)등의, J.Med. Chem. 1981, 24, 238; 줄리안(Julian) 등의, Heterocyclic Compounds, vol 3(Wiley, New York, NY, 1962, R.C. Elderfield, ed) p.18]에 기술되어 있다. 상기 경로의 특정한 실행의 예는 본원의 실시예 10A-10C이다.
3-할로-5-클로로-1H-인돌-2-카복실산은 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산의 할로겐화에 의해 또한 제조될 수 있다.
다르게는, (반응식Ⅱ에서) 화학식 ⅩⅣ의 치환된 인돌린은, 메탄올중 마그네슘과 같은 환원제를 사용하여 약 25℃ 내지 약 65℃의 온도에서 약 1 내지 약 48시간 동안(반응식Ⅲ) 상응하는 화학식ⅩⅤ의 인돌린을 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식ⅩⅥ의 인돌린 카복실산은 상응하는 화학식ⅩⅦ의 에스테르의 비누화에 의해 제조된다(반응식Ⅲ). 화학식ⅩⅦ의 화합물은, 화학식ⅩⅤ의 화합물의 상기 화학식ⅩⅣ의 화합물로 전환시키기 위해 기술된 바와 같이, 메탄올중 마그네슘과 같은 환원제를 사용하여 상응하는 화학식Ⅶ의 인돌 에스테르의 환원에 의해 제조된다.
하기 단락은 상기 반응식에서 사용되는 다양한 아민의 제조방법을 기술한다.
반응식Ⅳ에 따라, 화학식ⅩⅩⅡ의 화합물(R5가 OH이고, R7이 H이고, R6가 에스테르인 반응식Ⅰ의 화학식Ⅲ의 아민) 또는 화학식ⅩⅩⅥ의 화합물(R6가 C(O)NR8R9또는 C(O)R12임)을 화학식ⅩⅩ의 N-보호성(PT로 명시됨) 알데히드로부터 출발하여 제조한다. 화학식ⅩⅩ의 알데히드 또는 화학식ⅩⅩ의 알데히드의 나트륨 바이설파이트 부가물을, 디옥산 또는 에틸 아세테이트와 같은 공용매를 사용하여 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수성 용액중 칼륨 또는 나트륨 시아나이드로 처리시켜, 화학식ⅩⅩⅠ의 시아노하이드린을 제공한다. 화학식ⅩⅩⅠ의 시아노하이드린을, 약 0℃ 내지 약 50℃에서 알콜(예, 메탄올과 같은 (C1-C6)알카노) 및 염화수소와 같은 강산 촉매를 처리시키고, 필요하다면 물을 첨가한다. 여전히 존재한다면 보호기(PT)를, 화학식ⅩⅩⅡ의 화합물을 수득하는 적합한 비보호 방법에 의해 제거한다. 예컨대, 화학식ⅩⅩ의 N-보호기 PT가 3원-부톡시카보닐(t-Boc)인 경우, 화학식ⅩⅩⅢ의 화합물은 화학식ⅩⅩⅠ의 화합물로부터 직접 형성되고, 물의 첨가는 필요없다. 화학식ⅩⅩⅡ의 화합물은 적절한 보호기를 사용하여 질소에서 보호되어, 상응하는 화학식ⅩⅩⅣ의 하이드록시 산을 생성하는 반응-불활성 용매에서 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 에스테르를 수성 알칼리로 가수분해시킴으로써 화학식ⅩⅩIII의 화합물을 형성시킬 수 있다. 화학식ⅩⅩⅣ의 화합물은 적합한 R8R9NH 또는 HR12아민과 커플링되어(반응식Ⅰ에 기술된 커플링 방법과 유사한 과정으로), 화학식ⅩⅩⅥ의 화합물을 생성하는 비보호된 화학식ⅩⅩⅤ의 화합물을 형성한다(즉, R5가 OH이고, R7이 H이고, R6가 C(O)R12또는 C(O)NR8R9인 화학식Ⅲ의 화합물). t-boc 보호기의 제거를 이용한 화학식ⅩⅩⅠ의 시아노하이드린을 상응하는 화학식ⅩⅩⅡ의 메틸 에스테르로 전환시키는 예가 PCT 공개공보 제 WO/9325574 호, 실시예 1a에 제공된다. 시아노하이드린이 화학식ⅩⅩⅢ의 보다 낮은 알킬 에스테르로 전환되는 다른 예는 미국 특허 제 4,814,342 호 및 유럽 특허 공개공보 제 O438233 호에서 찾을 수 있다.
특정한 화학식Ⅰ의 화합물은 (a) 및 (b)로 표시된 탄소에서 입체화학적 배열의 효과에 의해 입체 이성질체이다. 당해 분야의 숙련가들은, 반응식Ⅳ에 따라 바람직한 입체화학을 갖는 화학식ⅩⅩⅡ 및 화학식ⅩⅩⅥ의 중간체를 제조할 수 있다. 예컨대, 화학식ⅩⅩ의 알데히드는 하기 밑줄친 문헌의 과정에 의해 거울상이성질체형((a)에서의 입체화학)으로 이용가능하다(반응식Ⅴ를 참조). 화학식ⅩⅩⅠ의 시아노하이드린은, 탄소(a)에서 입체화학을 유지시키고 탄소(b)에서 입체이성질체를 생성하면서, 전술된 나트륨 또는 칼륨 시아나이드로 처리하여 화학식ⅩⅩ의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학자들은 상기 단계에서 결정화를 사용하여 이성질체를 분리시키거나 또는 하나의 이성질체를 정제시킨다.
예컨대, 재결정에 의한 정제와 함께 상기 경로를 사용하고, PT가 Boc이고, R3가 H이고, R4가 벤질이고 탄소(a) 및 (b)의 입체화학이 각각 (S) 및 (R)인 화학식ⅩⅩⅠ의 화합물의 제조가 문헌[Biochemistry 1992, 31, 8125-8141]에 기술되어 있다.
다르게는, 이성질체 분리는 화학식ⅩⅩⅠ의 화합물(이성질체 혼합물)을 화학식 ⅩⅩⅡ, ⅩⅩⅢ, ⅩⅩⅣ, ⅩⅩⅤ, ⅩⅩⅥ, Ⅴ, Ⅳ, 또는 Ⅰ로 전환시킨후 크로마토그래피 또는 재결정 기술에 의해, 본원에 기술된 과정 및/또는 경로에 의해 이루어질 수 있다. 탄소(a) 및 (b)에서 특정한 입체화학을 갖는 화학식ⅩⅩⅠ의 중간체는, 알콜 및 강산 촉매로 처리시키고난후, 필요하다면 전술된 바와 같이 물을 첨가시킴으로써 상기 입체화학을 유지하면서 화학식ⅩⅩⅡ의 중간체로 전환된다.
다르게는, 화학식ⅩⅩⅠ의 화합물의 바람직한 이성질체는, 상기 화학식ⅩⅩⅠ의 중간체의 유도화 및 부분입체 유도체의 크로마토그래피 분리에 의해 수득될 수 있다(예를들어, 트리메틸실릴 클로라이드(TMS) 또는 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBDMS)을 사용하여 O-TMS 또는 O-TBDMS 유도체를 수득한다). 탄소(a) 및 (b)에 하나의 입체이성질체형을 갖는 화학식ⅩⅩⅠ의 중간체의 실릴 유도체는, 화학식ⅩⅩⅠ의 화합물을 화학식ⅩⅩⅡ의 화합물로 전화시키기 위한 전술된 방법에 의해, 상기 입체화학을 유지시키면서 화학식ⅩⅩⅡ의 중간체(실릴기가 상기 단계에서 제거되지 않는 경우, 테트라하이드로푸란중 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리시키는 것과 같은 적합한 방법에 의해 후속적으로 제거된다)로 전환된다.
반응식Ⅴ에 따라, 화학식ⅩⅩ의 알데히드(반응식Ⅳ을 위한 출발물질)는 상응하는 화학식ⅩⅩⅩ의 아미노산으로부터 제조된다. 상기 화학식ⅩⅩⅩ의 아미노산은 보호기(PT)를 사용하여 질소에서 보호된다(예, Boc). 상기 보호된 화합물은 알콜을 사용하여 에스테르화되고, 에스테르, 특히 상기 화학식ⅩⅩⅩⅠ의 메틸 또는 에틸 에스테르로 전환된다. 이는 화학식ⅩⅩⅩ의 화합물을 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매중 적당한 염기(예, K2CO3)의 존재하에서 메틸 또는 에틸 요오다이드로 처리시킴으로써 성취될 수 있다. 화학식ⅩⅩⅠ의 화합물은, 약 -78℃ 내지 약 -50℃의 온도에서 예를들어 헥산 또는 툴루엔 중 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 또는 이의 혼합물로 환원되고, 문헌[J. Med. Chem., 1985, 28, 1779-1790]에 기술된 바와 같이 -78℃에서 급냉시켜 화학식ⅩⅩ의 알데히드를 형성한다. 다르게는(반응식Ⅴ에 명시되지 않은), 에스테르의 알콜 치환체가 N(OMe)Me로 대체되는 화학식ⅩⅩⅩⅠ의 화합물에 상응하는 유사한 N-메톡시메틸아미드는 화학식ⅩⅩⅩ의 화합물, N,O-디메틸하이드록시아민 및 적당한 커플링제(예, 1-(3-디메틸아미노프로필)3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(DEC))로부터 형성된다. 생성된 화합물은, 예를들어 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 반응 불활성 용매 중 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원된다. 상기 2단계 방법은 N-보호된 a-아미노산을 화학식ⅩⅩ의 알데히드로 전환시키기 위한 일반적인 것이다(Fehrentz and Castro, Synthesis 1983, 676-678).
다르게는, 화학식ⅩⅩ의 알데히드는, 예를들어 약 -10℃ 내지 약 40℃의 온도에서 반응 불활성 용매, 특히 디메틸설폭사이드에서, 피리딘-SO3을 사용하여 화학식ⅩⅩⅩⅢ의 보호성 아미노알콜을 산화시킴으로써 제조될 수 있다. 상업적으로 이용 불가능한 경우, 화학식ⅩⅩⅩⅢ의 보호성 아미노알콜은 화학식ⅩⅩⅩⅡ의 아미노알콜의 보호에 의해 제조될 수 있다. 화학식ⅩⅩⅩⅡ의 아미노알콜은 바람직하게는 화학식ⅩⅩⅩ의 아미노산의 환원에 의해 제조된다. 이러한 환원은, 문헌[딕맨(Dickman) 등의 Organic Syntheses; Wiely:New York, 1990; Collect. Vol. Ⅶ, p530]에 기술된 과정에 따라 리튬 알루미늄 하이드라이드, 또는 문헌[아비코(Abiko)와 마사문(Masamune)의 Tetrahedron Lett. 1992 333, 5517-5518]의 과정에 의해 황산나트륨 보로하이드라이드로, 또는 화학식ⅩⅩⅩ의 아미노산을 화학식ⅩⅩⅩⅡ의 아미노 알콜로 전환시키기 위한 다른 적합한 과정을 또한 검토한 문헌[맥케논(McKennon)과 미어스(Meyers)의 L. Org. Chem. 1993, 58, 3568-3571]의 과정에 따라 나트륨 보로하이드라이드-아이오딘으로 화학식ⅩⅩⅩ의 화합물을 처리함으로써 성취된다.
반응식Ⅵ에 따라, 반응식Ⅴ에서 유용한 화학식ⅩⅩⅩ의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다. 화학식ⅩLⅠ의 아미노산을, 적합한 염기 및 알킬화제로 처리하여 화학식ⅩL의 보호성(PT)아미노산의 N-알킬화에 의해 제조할 수 있다. 이러한 알킬화를 위한 특정한 과정은 문헌[Benotion, Can. J. Chem 1977, 55, 906-910] 및 문헌[Hansen, J. Org. Chem. 1985, 50 945-950]에 기술되어 있다. 예컨대, R3가 메틸, 나트륨 하이드라이드인 경우, 테트라하이드로푸란중 메틸 요오다이드가 유용하다. 화학식ⅩLⅠ의 화합물의 비보호로 바람직한 화학식ⅩⅩⅩ의 화합물을 수득한다.
다르게는, 화학식ⅩLII의 아미노산은, 모노-N-벤질 유도체를 제공하기 위한 환원성 벤질화(예, 벤즈알데히드, Pd/C-촉매화된 수소화를 사용) 및 N-벤질, N- R3-치환된 아미노산을 제공하기 위한 적합한 아실 화합물(예, 메틸로서 R3을 도입하기 위해 포름알데히드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드)을 이용한 환원성 아민화를 포함하는 3단계 순서에 의해 N-알킬화될 수 있다. N-벤질 보호기는 편리하게 제거되어(예를들어 적합한 촉매를 사용한 수소화에 의해) 화학식ⅩⅩⅩ의 화합물을 수득한다. 상기 3단계 알킬화 과정에 대한 특정한 조건은 문헌[라인홀드(Reinhold) 등의 J. Med. Chem., 1968, 11, 258-260]에 기술되어 있다.
즉시 상기 제조는 R3부분을 화학식ⅩLⅠⅤ의 중간체로 도입시켜 화학식ⅩLⅤ의 중간체를 형성시키는데 또한 사용될 수 있다(R7이 OH인 화학식Ⅱ의 중간체). 즉시 상기 제조는 R3부분을 화학식ⅠⅠⅠa의 중간체로 도입시키는데 또한 사용될 수 있다(R3가 H인 화학식Ⅲ의 중간체).
상업적으로 이용 불가능한 경우, 본원의 개요(예, ⅩL, ⅩLⅡ)에서 사용되고 또는 상기 문헌에 보고된 아미노산은 당해분야의 숙련가들에게 공지된 각종 방법에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 스트렉커(Strecker) 합성 또는 이의 변형이 사용될 수 있다. 따라서, 알데히드(R4CHO), 나트륨 또는 칼륨 시아나이드 및 암모늄 클로라이드는 반응하여 상응하는 아미노니트릴을 형성한다. 이 아미노니트릴을 미네랄산을 사용하여 가수분해시켜 바람직한 화학식ⅩLⅠⅠ의 R4C(NH2)COOH 아미노산을 형성한다. 다르게는, 부케레르-베르그(Buchere-Berg)법이 사용될 수 있고, 여기서 히단토인은 암모늄 카보네이트 및 칼륨 시아나이드를 사용하여 알데히드(R4CHO)를 가열시키고, 바람직한 화학식ⅩLⅠⅠ의 R4C(NH2)COOH 아미노산을 형성시키기 위해 산 또는 염기를 사용하여 가수분해(예를들어, 디옥산 환류에서 바륨 하이드록사이드를 사용)시킴으로써 형성된다.
α-아미노산의 합성을 위한 다른 방법은, 당해 분야의 숙련가들이 화학식Ⅰ의 화합물을 합성하는데 필요한 바람직한 화학식ⅩLIⅠ의 R4C(NH2)COOH 중간체를 제조하도록 허용하는 상기 문헌에 또한 보고되고 있다.
화학식XLII의 화합물의 합성 또는 분해를 위한 적합한 방법은 두탈러(Duthaler)의 문헌[Tetrahedron 1994, 50, 1539-1650], 또는 윌리엄스(Williams)의 문헌[R. M. Williams, Synthesis of optically active amino acids. Pergamon: Oxford, U.K. 1989]에 의해 검토로 발견된다.
상응하는 R4X(X=Cl, Br 또는 I) 중간체로부터 화학식XLII의 중간체를 거울상이성질체형으로 합성시키기 위한 특정한 방법은 피렁(Pirrung)과 키르신아머르티(Krishnamurthy)의 문헌(J. Org. Chem. 1993,58,957-958), 또는 오도넬(O'Donnell)등의 문헌(J. Am. Chem. Soc. 1989,111,2353-2355)의 과정에 의한 것이다. 요구되는 R4X 중간체는 당해분야의 화학자들에게 친숙한 많은 방법에 의해 용이하게 제조된다. 예컨대, R4X가 ArCH2X인 경우 상기 화합물은 화합물 ArCH3의 라디칼 할로겐화 또는 아렌 Ar-H의 형성 및 알콜을 브로마이드로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식XLII의 중간체를 거울상이성질체형으로 합성시키기 위한 다른 특정한 방법은 코리(Corey)와 린크(Link)의 문헌(J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 1906-1908)의 방법이다. 따라서, 화학식 R4COCl3의 중간체는 거울상이성질체적으로, 중간체 R4CH(OH)CCl3로 환원되고, 여기서 R4CH(OH)CCl3는, 촉매반응의 할로겐화에 의해 바람직한 화학식XLII의 화합물로 환원되는 중간체 R4CH(N3)COOH로 아자이드 및 염기의 처리에 의해 전환된다. 필요한 트리클로로메틸 케톤 R4COCCl3은 트리클로로메타이드 음이온과 알데히드 R4CHO를 반응시키고 이어서 산화시킴으로써 수득된다(Gallina Giordano, Synthesis 1989, 466-468).
R5및 R7이 H인 화학식III의 중간체 아민(반응식I에서 사용됨)은 반응식VII에 따라 제조될 수 있다. 화학식L의 아미노산(적당히 보호된(PT))은 산 클로라이드, 플루오라이드 또는 혼합 무수물로 전환됨으로써(약 -0℃ 내지 약 -40℃에서 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 불활성 용매중 이소부틸 클로로포름에이트 및 트리에틸아민을 사용), 그리고 화학식LI의 디아조케톤을 수득하기 위해 디아조메탄으로 처리된 활성화된 중간체에 의해 활성화된다. 화학식LI의 디아조케톤은 알콜(ROH)(예, 메탄올과 같은 (C1-C6)알칸올), 및 가열, 산화은 또는 은 벤조에이트와 같은 적합한 촉매로 처리하여 화학식LII의 에스테르를 제조한다. 화학식LII의 에스테르는 비보호되어 화학식IIIA의 화합물을 형성한다(볼프 재배열). 다르게는, 화학식LII의 에스테르는 예를들어 알칼리를 사용하여 가수분해되고, 적합한 R12H 또는 HNR8R9아민과 커플링되어 전술된 바와 같은 화학식IIIB의 화합물을 제조한다.
반응식VIII에 따라 R5가 산소 결합된 치환체(예, 알콕시)(반응식I에서 사용됨)인 화학식III의 중간체 아민은 하기와 같이 제조될 수 있다. 화학식LXI의 화합물은, 약 0℃ 내지 약 150℃의 온도에서 적합한 극성 비양성자성 용매(예, 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란)중 알콜사이드를 형성하기 위해 적합한 알킬화제(예, 알킬요오다이드, 알킬브로마이드, 알킬클로라이드 또는 알킬토실레이트) 및 충분한 염기(나트륨 또는 칼륨 하이드라이드)로 처리함으로써 산소에서 알킬화되어 화학식LXII의 화합물을 생성한다. 화학식LXII의 화합물은 바람직한 아민 중간체를 위해 비보호된다.
R5가 (C1-C6)알콕시카보닐알콕시(반응식I에서 사용됨)인 화학식III의 중간체 아민은 하기와 같이 제조될 수 있다. 화학식LXI의 화합물은 할로-알카노에이트 에스테를 사용하여 알킬화되어 바람직한 아민을 형성하기 위해 비보호되는 화학식LXIII의 화합물을 형성한다. 상응하는 산은, 적합한 용매중 수성 알칼리를 사용하여 에스테르의 가수분해에 의해 제조될 수 있다. R6이 에스테르를 함유하고 R5가 카복시를 함유한 화학식III의 아민은, R6위치에서 에스테르를 가수분해시키지 않고 R5에서 상응하는 산을 제공하기 위해 산무수물로 처리시킴으로써 R5가 t-부틸 에스테르로서 보호된 카복실산 작용성을 함유한, 화학식LXIII의 아민(상기 단락에서 제조된 것과 같음)으로부터 제조될 수 있다. 화학식LXVI의 화합물(R5가 보호된 아미노알콕시인 화학식III의 증간체 아민)은 화학식LXI의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식LXI의 화합물을 할로-알칸-니트릴를 사용하여 알킬화시켜 화학식LXIV의 화합물을 형성한다. 화학식LXIV의 화합물은, 수소 및 물, 메탄올 또는 에탄올과 같은 바람직한 극성의 양성자성 용매중 암모니아의 존재하에서 적당한 촉매(예, 탄소상의 로듐)로 처리시켜 1급 아민으로 환원되어 화학식LXV의 1급 아민을 수득한다. 화학식LXV의 화합물은, 다른 보호성 그룹(PT)과 직각인 보호성 그룹(PT1)을 사용하여 질소상에서 보호되고난후, PT보호성 그룹을 비보호시킴으로써 바람직한 화학식III의 화합물을 수득한다. 보호된 화학식III의 화합물은 적합한 화학식II의 화합물과 커플링되고 생성한 보호된 화학식I의 화합물은 비보호된다.
n이 2인 화학식LXIII 및 LXIV의 화합물은, 적합한 용매, 바람직하게는 극성 양성자성 용매에서 칼륨 또는 나트륨 하이드록사이드와 같은 적합한 염기의 존재하에서 각각 화학식LXI의 화합물을 과량의 아크릴레이트 에스테르 또는 아클릴로니트로 처리시킴으로써 바람직하게 제조된다.
반응식IX에 따라 화학식LXVII 및 화학식LXIX의 화합물(R5가 F이고 또는 R5및 R7이 둘다 F인 화학식III의 화합물)은 화학식LXI의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식LXI의 화합물은 비양성자성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 반응 불활성 용매에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드과 같은 적합한 불소화제로 처리하여 화학식LXVII의 화합물을 형성한다. 화학식LXVII의 화합물은 편리하게 비보호된다.
화학식LXI의 화합물은, R5및 R7가 함께 옥소를 형성하는 화학식I의 화합물의 제조에 대해 전술된 조건을 이용하여 화학식LXVIII의 화합물로 산화된다. 화학식LXVIII의 화합물은 적합한 조건(예, 디클로로메탄중 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드)하에서 이불소화된다.
반응식X에 따라 R7이 알킬(R7이 알킬인 화학식 III의 화합물)인 화학식LXXIII의 화합물 또는 화학식LXIV의 화합물은 화학식LXX의 화합물로부터 제조된다(또한 유사한 아민 제조에 대해 반응식V를 참조). 화학식LXX의 화합물은 유기금속성 시약 R7M으로 처리하고 생성한 2급 알콜은 상기 단락에서 직접 산화되어 화학식LXXI의 화합물을 형성한다. 반응식IV에서 화학식LXXI의 화합물은 화학식LXXII의 시아노하이드린을 통해, 화학식XXI의 화합물을 화학식XXII의 화합물로 전환시키는데 사용되는 동일한 조건을 사용하여, 화합물LXXIII의 화합물로 전환된다.
다르게는, 화학식LXXII의 화합물은, 반응식V에서 시아노 중간체를 아미드로 전환시키기 위해 기술된 바와 같이 화학식LXIV의 화합물로 전환된다.
화학식 R8NH2또는 R9NH2의 화합물은 적합한 환원성 아민화 조건하에서 R8또는 R9에 각각 상응하는 카보닐 화합물를 사용하여 모노알킬화되어 화학식 R8R9NH의 아민을 수득한다. 디알킬화를 피하기 위해, 예를들어 벤즈알데히드 및 환원제를 반응시킴으로써 R8(PT)NH 또는 R9(PT)NH2를 수득하기 위한 적합한 보호성 그룹PT를 사용하여 아민(R8NH2또는 R9NH2)을 보호하는 것이 바람직할 수 있다. 보호된 아민은 적합한 환원성 아민화 조건하에서 R9또는 R8에 각각 상응하는 카보닐 화합물을 사용하여 모노알킬화되어 R8R9N(PT)를 수득한다. 보호성 그룹(PT)은 제거되어(예, PT)가 벤질인 경우 과도한 촉매성 수소화), 화학식 R8R9NH의 화합물을 수득한다. 적합한 환원성 아민화 조건은 상기 문헌 내지 당해 분야의 숙련가들에게 이용가능하다. 상기 조건은 보쉬(Borch)등의 문헌(J. Am. Chem. Soc. 1971, 2897-2904) 등에 의해 보고되고 에머슨(Emerson)등의 문헌(Ofganic Reactions, Wiley: New York, 1948(14), 174), 후췬스(Hutchins)등의 문헌(Org. Prep. Proced. Int 1979(11), 20), 및 라네(Lane)등의 문헌(Synthesis 1975, 135)에 의해 검토된다. N-모노알킬화에 유용한 환원성 아민화 조건은 모랄레스(Morales)등의 문헌(Synthetic Communications 1984, 1213-1220) 및 베라도(Verardo)등의 문헌(Synthesis 1992 121-125)에 보고된 것을 포함한다. R8NH2또는 R9NH2아민은, X가 클로라이드, 브로마이드, 토실레이트 또는 메실레이트인 R9X 또는 R8X를 사용하여 각각 또한 모노알킬화될 수 있다. 다르게는, 화학식 R8(PT)NH 또는 R9(PT)NH의 중간체는 R9X 또는 R8X로 알킬화될 수 있고, 보호성 그룹이 제거되어 화학식 R8R9NH의 화합물을 수득한다.
R8NH 또는 R9NH가 산소-질소 연결된 화학식 R8R9NH의 아민을 제조하기 위해 추가의 방법을 사용할 수 있다. 따라서, 화학식 (C1-C4)알콕시카보닐-NHOH 또는 NH2CONHOH의 용이하게 이용가능한 화합물을, 염기 및 과량의 적합한 알킬화제(R-X)로 처리하여 질소 및 산소에서 디알킬화시켜 상응하는 (C1-C4)알콕시카보닐-N(R)OR을 수득하고 이를 가수분해시켜 화학식 R8R9NH(여기서 R8=R9=R이다)의 화합물을 수득한다. 적합한 조건, 염기 및 알킬화제는 고엘(Goel)과 크롤스(Krolls)의 문헌(Org, Prep. Proced. Int. 1987, 19, 75-78) 및 메이어(Mayor)과 플렉(Fleck)의 문헌(J. Am. Chem. Soc. 1928, 50, 1479)에 기술된 것을 포함한다. 다르게는, 적합한 염기의 존재하에서 알킬화제 R'X 및 R″X로 각각 연속적으로 처리시켜, 화학식 NH2CONH(OH)의 아민을 산소에서 제 1 알킬화시켜 NH2CONH(OR')을 수득하고, 질소에서 알킬화시켜 NH2CON(R″)(OR')을 수득한다. 적합한 염기 및 알킬화제는 크레즈캄프(Kreutzkamp)와 메신거(Messinger)의 문헌(Chem. Ber. 100, 3463-3465(1967)) 및 다넨(Dannen)등의 문헌(J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 5716-5724)에 기술된 것을 포함한다. 상기 알킬화된 하이드록시우레아 유도체의 가수분해는 특정 화학식 R8R9NH 아민에 상응하는 아민 R'ONH2및 R'ONHR″을 수득한다. 당해 분야의 화학자들은 다른 알킬화제 R, R' 및 R″-X에 대해 상기 단락에 기술된 과정을 채택하여 화학식 R8R9NH의 다른 아민을 제조할 수 있고, 여기서 R8-N 또는 R9-N은 산소-질소 결합된다. 유노(Uno)등의 문헌(SynLett 1991, 559-560)은 화학식 R'CH=N-OR″의 O-알킬 옥사임에 유기금속성 시약 R-Li의 BF3촉매성 첨가로 인해 화학식 R'RCH-NH(OR″)의 화합물을 수득한다고 기술하고있다. 상기 경로는 또한 R8R9NH의 화합물을 수득하는데 사용될 수 있고, 여기서 R8-NH 또는 R9-NH은 산소-질소 결합된다.
화학식I의 카복실산중 카복실기를 에스테르로 대체시킨 본 발명의 프로드럭는, 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 약 1 내지 약 24시간 동안 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중 칼륨카보네이트와 같은 염기의 존재에서 상기 카복실산과 적합한 알킬할라이드를 결합시킴으로써 제조될 수 있다. 다르게는, 약 20℃ 내지 120℃의 온도에서, 바람직하게는 약 1 내지 약 24시간 동안 환류시키면서 농축 황산과 같은 촉매량의 산의 존재하에서 용매로서 적합한 알콜과 상기 산을 결합시킨다. 다른 방법은, 물리적(예, 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩) 또는 화학적(예, 분자체) 방법에 의해 제조된 물을 동시에 제거하면서 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 중 촉매량의 산의 존재에서 화학량론적 양의 알콜과 상기 산을 반응시키는 것이다.
알콜 작용이 에테르로서 유도된 본 발명의 프로드럭는 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 약 1 내지 약 24시간동안 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중 칼륨카보네이트와 같은 염기의 존재하에서 적합한 알킬브로마이드 또는 요오다이드와 상기 알콜을 결합시킴으로써 제조될 수 있다. 알카노일아미노에틸 에테르는, 미국 특허 제 4,997,984 호에 기술된 방법에 따라, 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 중 촉매량의 산의 존재하에서 비스-(알카노일아미노)메탄과 상기 알콜을 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 다르게는, 상기 화합물은 호프만(Hoffman) 등의 문헌[J. Org. Chem. 1994, 59, 3530]에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
디알킬포스페이트 에스테르는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중 염기의 존재하에서 디알칼 클로로포스페이트와 상기 알콜을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 디하이드로겐 포스페이트는 전술된 디아릴 또는 디벤질 클로로포스페이트를 상기 알콜과 반응시키고, 귀금속 촉매의 존재하에서 가수분해 또는 수소화시켜 각각 제조될 수 있다.
글리코사이드는 산의 존재하에서 톨루엔과 같은 불활성 용매중 알콜 및 카보하이드레이트를 반응시킴으로써 제조된다. 전형적으로, 상기 반응에서 형성된 물은 전술된 바와 같이 형성된만큼 제거된다. 다른 과정은 염기의 존재하에서 적당히 보호된 글리코실 할라이드를 알콜과 반응시켜 비보호시키는 것이다.
N-(1-하이드록시알킬)아미드, N-(1-하이드록시-1-(알콕시카보닐)메틸)아미드 또는 R2가 C(OH)C(O)OY로 대체되는 화합물은, 25 및 70℃ 사이의 온도에서 중성 또는 염기성 조건(예, 에탄올 중 나트륨 에톡사이드)하에서 적합한 알데히드를 모아미드 또는 모인돌과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. N-알콕시메틸 인돌 또는 N-1-(알콕시)알킬 인돌은, 불활성 용매중 염기의 존재하에서 필요한 알킬 할라이드를 N-비치환된 인돌과 반응시킴으로서 수득될 수 있다. 1-(N,N-디알킬아미노메틸)인돌, 1-(1-(N,N-디알킬아미노)에틸)인돌 및 N,N-디알킬아미노메틸 아미드(예, R3=CH2N(CH3)2)는 25 내지 70℃에서 알콜성 용매중 적합한 알데히드 및 아민을 모N-H화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
환식 프로드럭(예, R2및 R3가 통상적인 탄소인 본 발명의 프로드럭)는, 물 또는 메탄올을 동시에 제거하면서 촉매량의 산의 존재하에서 불활성 용매중 알데히드 또는 케톤 또는 이의 디메틸 아세틸을 모화합물(약물)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 다르게는, 상기 화합물은 불활성 용매(예, 디메틸포름아미드)중 염기(예, 칼륨카보네이트)의 존재하에서 겜-디브로모 알칸과 아미노 알콜 또는 하이드록시 아미드를 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식IA의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다.
본 명세서의 이 지점 이후에 언급된 식 번호 및 화학식 번호는 본 명세서에서 이 지점 이후에 나타나는 식 번호 및 화학식 번호를 지칭한다(즉, 이들은 전술된 것과 혼동해서는 안된다).
반응식XI에 따라 R1, R10, R11, A, R2, R3, R4, R5, 및 R6가 상기 정의된 바와 같은 화학식IA의 화합물은 2개의 일반적인 방법 중 하나에 의해 제조될 수 있다. 제 1 방법에 있어서, 화학식IA의 화합물은 적합한 화학식II의 인돌-2-카복실산, 인돌린-2-카복실산 또는 벤즈이미다졸-2-카복실산을 적합한 화학식III의 아민과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다(즉, 상기 아민을 아실화시킴). 제 2 방법에 있어서, 바람직한 화학식IA의 화합물은 적합한 화학식IV의 화합물(즉, R6이 카복시인 화합물IA의 화합물)과 적합한 알콜 또는 화학식 R8R9NH2또는 R12H의 아민을 커플링시킴으로써 제조될 수 있고, 여기서 R8, R9및 R12은 상기 정의된 바와 같다(즉, 상기 아민 또는 알콜을 아실화시킴). 상기 제 1 방법(화학식II의 화합물을 화학식III의 화합물을 커플링시킴)은 전형적으로 R4가 H가 아니고 R5가 H인 경우 바람직하다.
전형적으로, 화학식II의 화합물을 적합한 커플링제의 존재하에서 화학식III의 화합물(또는 화학식IV의 화합물을 적합한 아민(예, R12H 또는 R8R9NH)과 결합시킴) 또는 알콜과 결합시킨다. 적합한 커플링제는, 아민 또는 알콜과 각각 반응시 아미드 또는 에스테르 결합을 형성하는 반응성 종으로 카복실산을 변형시키는 제제이다.
카복실산 및 아민 또는 알콜과 함께 혼합되는 경우, 상기 커플링제는 하나의 포트 방법에서 상기 축합에 영향을 주는 시약일 수 있다. 산이 알콜로 축합되는 경우, 1.0 내지 1.5당량의 디메틸아미노피리딘을 첨가하거나 첨가하지 않고서 상기 반응 용매로서 과량의 알콜을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 커플링제의 예로는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드-하이드록시벤조트리아졸(DEC/HBT), 카보닐디이미다졸, 디사이클로헥실카보디이미드/하이드록시벤조트리아졸(HBT), 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ), 카보닐디이미다졸/HBT, 프로판포스폰 무수물(프로판포스폰산 무수물, PPA) 및 디에틸포스포릴시아나이드이다. 상기 커플링은 불활성 용매중에서, 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 3급 아민 염기의 임의의 존재하에서 약 -20℃ 내지 약 50℃의 온도에서 약 1 내지 약 48시간 동안 비양성자성 용매에서 수행된다. 용매의 예로는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드 및 클로로포름 또는 이들의 혼합물이다.
상기 커플링제는 제 1 단계에서 단리되고/되거나 형성되고 제 2 단계에서 아민 또는 알콜과 반응하는 활성화된 중간체로 카복실산을 전환시키는 제제일 수 있다. 상기 커플링제 및 활성화된 중간체의 예는, 카복실산의 혼합물 무수물을 형성하기 위한 산 플루오라이드 또는 알킬 클로로포름에이트를 형성하기 위한 산 클로라이드, 청뇨 플루오라이드를 형성하기 위한 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드이다. 상기 커플링제가 옥살릴 클로라이드인 경우, 산 클로라이드의 형성을 촉진시키기 위해 다른 용매(예, 디클로로메탄)와 함께 공용매로서 소량의 디메틸포름아미드를 사용하는 것이 유리하다. 상기 산 클로라이드는 적합한 염기와 함께 적합한 용매에서 화학식III의 중간체와 혼합시킴으로써 커플링될 수 있다. 적합한 용매/염기 혼합물의 예는, 예를들어 트리에틸아민과 같은 3급 아민 염기의 존재하에서 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물이다. 다른 적합한 용매/염기 혼합물은 물 또는 (C1-C5)알콜 또는 이의 혼합물을 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 공용매 및 상기 반응에 유리된 산을 소비하기에 충분한 양의 나트륨 또는 칼륨 카보네이트, 리튬 하이드록사이드의 나트륨 칼륨 또는 나트륨 바이카보네이트와 같은 염기를 포함한다. 4급 암모늄 할라이드(예, 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드)와 같은 상 변환 촉매의 용도는 부분적으로만 혼화가능한 공용매의 혼합물을 사용하는 경우(예, 디클로로메탄-물 또는 디클로로메탄-메탄올) 유용하다. 상기 커플링제 의 사용 및 적절한 용매 및 온도의 선택이 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있고 또는 상기 문헌으로부터 용이하게 결정될 수 있다. 카복실산을 커플링시키는데 유용한 상기 및 다른 예시적 조건이 문헌[Houben-Wely, Vol XV, part II, E. Wunsch, Ed., G. Theime Verlag, 1974, Stuttgart] 및 문헌[M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag Berlin 1984] 및 문헌[The Peptides. Analysis, Synthesis and Biology(ed. E. Gross and J. Meienhofer), vols 1-5(Academic Press NY 1979-1983)]에 기술되어 있다.
R1, R10, R11, A, R2, R3, R4및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅳ의 화합물은, 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도에서, 전형적으로 약 20℃에서 약 30분 내지 약 24시간 동안 수성 알칼리를 이용한 가수분해에 의해 상응하는 화학식 Ⅴ의 에스테르(즉, R6가 (C1-C5)알콕시카보닐 또는 벤질록시카보닐인 화학식ⅠA의 화합물)로부터 제조될 수 있다.
다르게는, 화학식 Ⅳ의 화합물은, R3, R4및 R5가 전술된 바와 같고 R6은 카복시인 화학식Ⅲ의 화합물과 반응하는 활성화된 중간체(예, 산 클로라이드, 산 플루오라이드, 또는 혼합무수물)를 제공하는 커플링제(전술된 바와 같음)를 사용하여, 화학식Ⅱ의 인돌 카복실산의 활성에 의해 적합한 염기의 존재하에서 적합한 용매에서 제조된다. 적합한 용매로는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 또는 디옥산과 같은 공용매와 함께 물 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 염기로는 반응에 유리된 산을 소비시키기에 충분한 양의 나트륨, 칼륨 또는 리튬 하이드록사이드, 나트륨 또는 칼륨 바이카보네이트, 나트륨 또는 칼륨 카보네이트, 또는 칼륨 카보네이트 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드(1당량)를 포함한다. 상기 염기는 상기 활성화된 중간체와 함께 증가적으로 첨가되어 반응의 적합한 pH 조절 작용을 한다. 상기 반응은 일반적으로 -20℃ 및 50℃ 사이에서 수행된다. 단리 과정은 불순물을 제거하기 위해 당해분야의 숙련가들에 의해 조절되지만, 전형적으로 높은 pH에서 유기 용매를 이용한 불순물의 증발, 추출, pH(1-2)를 낮추는 산성화 및 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매를 사용하여 바람직한 생성물의 여과 또는 추출에 의해 수혼화성 공용매의 제거로 이루어져 있다.
화학식Ⅴ의 화합물은, R6가 알콕시카보닐인 화학식Ⅲ의 적합한 화합물 및 화학식Ⅱ의 적합한 화합물을 전술된 것과 유사한 과정에서 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
다르게는, 설폭사이드 또는 설폰 산화상태에서 황 원자를 함유한 화학식 Ⅰ의 화합물은, 디클로로메탄중 m-클로로퍼록시벤조산과 같은 적합한 산화제를 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 약 1 내지 약 48시간동안 처리시키고, 설폭사이드 산화 상태로 전환시키기 위해 약 1 내지 약 1.3 당량 및 설폰 산화 상태로 전환시키기 위해 약 2 당량 이상을 사용하여, 상기 황 원자를 비산화된 형태로 갖는 상응하는 화학식Ⅰ의 화합물로부터 제조될 수 있다.
예컨대, 반응식XⅠ에서 화학식ⅠA의 화합물은, 화학식Ⅲ의 중간체, 또는 R12H 또는 R8R9NH 아민이 보호되지 않는 경우, 반응식XⅠ의 의도된 커플링 반응과 상호작용할 수 있는 R6으로 정의되는 분자부에서, 1급 아민, 2급 아민 또는 카복실산 작용을 함유한다. 따라서, 반응식XⅠ의 커플링 반응도중 적합한 보호기에 의해 화학식Ⅲ의 중간체 또는 R8R9NH 또는 R12H 아민의 R6부분에 존재하는, 1급, 2급 아민 또는 카복실산 작용성은 보호될 수 있다. 상기 경우에서 상기 커플링 반응의 생성물은 보호기를 함유한 화학식ⅠA의 화합물이다. 상기 보호기는 후속 단계에서 제거되어 화학식ⅠA의 화합물을 제공한다. 아민 및 카복실산 보호를 위해 적합한 보호기는, 전술된 커플링 조건하에서 화학적으로 무반응성인 펩티드 합성(예, 아민에 대해 N-t-부톡시카보닐, N-카보벤질록시, 및 9-플루레닐메틸렌옥시카보닐 및 카복실산에 대해 보다 낮은 알킬 또는 벤질 에스테르)에서 통상적으로 사용되는 상기 보호기를 포함하고, 화학식ⅠA의 화합물에서 다른 작용성을 화학적으로 변화시키는 것 없이 제거될 수 있다.
상업적으로 이용가능하지 못하거나 종래 기술(이 기술은 널리 공포됨)에서 공지되지 못한 경우, 상기 반응식XⅠ에서 사용된 출발 인돌-2-카복실산 및 인돌린-2-카복실산은 종래의 합성 방법에 의해 사용할 수 있다. 예컨대, 반응식XⅡ에 따라 화학식Ⅶ의 인돌 에스테르는 피셔 인돌(Fischer Indole) 합성(참고, The Fischer Indole Synthesis Robinson, B.(Wiley, NY, 1982))을 통해 화학식Ⅵ의 화합물로부터 제조될 수 있고, 생성한 화학식Ⅶ 인돌 에스테르를 가수분해시켜 상응하는 화학식VIII 산을 수득할 수 있다. 상기 출발 아릴 하이드라존은 적합한 카보닐 유도체를 사용하거나 또는 재프-클린게만(Japp-Klingeman) 반응을 통해 쉽게 이용가능한 하이드라진의 축합에 의해 제조될 수 있다(참조, Organic Reactions, Phillps, R.R., 1959, 10, 143).
다르게는, 화학식VIIIA의 인돌2-카복실산은 옥살레이트 에스테르를 사용하여 화학식Ⅸ의 오르토 메틸 니트로 화합물의 축합에 의해 제조되어 니트로기의 환원 및 후속적인 가수분해에 의해 화학식Ⅹ의 인돌 에스테르를 수득할 수 있다.
이러한 3단계 방법은 레이저트(Reissert) 인돌 합성(Reissert, Chemische Berichte 1897, 30, 1030)으로서 공지되어 있다. 이러한 경로를 수행하기 위한 조건 및 이의 참고는 문헌[케르맥(Kermack)등의, J.Chem.Soc. 1921, 119, 1602; 캐논(Cannon)등의, J.Med. Chem. 1981, 24, 238; 줄리안(Julian) 등의, Heterocyclic Compounds, vol 3(Wiley, New York, NY, 1962, R.C. Elderfield, ed) p.18]에 기술되어 있다.
3-할로-5-클로로-1H-인돌-2-카복실산은 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산의 할로겐화에 의해 또한 제조될 수 있다.
반응식XIII에 따라 화학식XI의 벤즈이미다졸-2-카복실산 중간체는 글리콜산을 사용하여 화학식XIII의 오르토-디아민 화합물을 축합시키고, 생성한 화학식XII의 벤즈이미다졸-2-메탄올을 산화시킴으로써 제조될 수 있다(Bristryzycki, A. and Przeworsi, G. Ber. 1912, 45, 3483). 다르게는, (반응식XⅡ에서) 화학식 ⅩⅣ의 치환된 인돌린은, 메탄올중 마그네슘과 같은 환원제를 사용하여 약 25℃ 내지 약 65℃의 온도에서 약 1 내지 약 48시간 동안(반응식Ⅲ) 상응하는 화학식ⅩⅤ의 인돌의 환원에 의해 제조될 수 있다.
화학식ⅩⅥ의 인돌 카복실산은 상응하는 화학식ⅩⅦ의 에스테르의 비누화에 의해 제조된다(반응식XⅢ). 화학식ⅩⅦ의 에스테르 화합물은, 화학식ⅩⅤ의 화합물을 상기 화학식ⅩⅣ의 화합물로 전환시키기 위해 기술된 바와 같이, 메탄올중 마그네슘과 같은 환원제를 사용하여 상응하는 화학식Ⅶ의 인돌 에스테르의 환원에 의해 제조된다.
하기 단락은 상기 반응식에서 사용되는 다양한 아민의 제조방법을 기술한다.
반응식XIV에 따라 화학식XXIII의 α-아미노산은 적합한 보호기(PT)(예, t-Boc)를 사용하여 질소에서 보호되어 화학식XXIV의 화합물을 형성할 수 있다. 당해분야의 숙련가들은 적합한 보호기 및 이의 도입을 위한 방법을 용이하게 선택할 수 있다. 예컨대, 2개의 통상적인 보호기는 t-Boc(바람직하게 높은 pH에서 양성자성의 적합한 용매 또는 용매 혼합물에서 아미노산을 디-t-부틸 디카보네이트로 처리시켜 도입함) 및 CBZ(적합한, 바람직하게는 앵성자성 용매 및 용매 혼합물 또는 염기중 벤질클로로포름에이트로 아미노산을 처리함으로써 도입됨)이다. 화학식XXIV의 화합물은 적합한 R8R9NH 또는 HR12아민으로 커플링시켜 화학식IIIb의 화합물(즉, R6가 C(O)R12또는 C(O)NR8R9인 화학식III의 화합물)을 생성하여 비보호되는 화학식XXV의 화합물을 형성한다. 적합한, 바람직하게는 비양성자성 용매중 산으로 화학식XXV의 화합물을 처리시킴으로서 상기 보호기가 t-Boc인 경우, 상기 비보호를 위한 산은 HCl, MeSO3H 또는 트리플루오르아세트산을 포함한다.
반응식XV에 따라 화학식XXXI의 화합물(R6가 (C1-C8)알콕시카보닐 또는 벤질록시카보닐인 N-보호된 화학식III의 아민)은 N-보호(화학식XXXIII의 보호된 아미노산)를 통해 상응하는 화학식XXX의 비보호된 아미노산으로부터 제조되고난후 에스테르화될 수 있다. 예컨대, 화학식XXIII의 화합물은 적합한 알콜 및 염화수소 또는 티오닐 클로라이드와 같은 산 촉매를 사용하여, 또는 이소부틸렌 및 농축 황산과 같은 산 촉매로 아미노산을 처리하고 또는 알킬 할라이드(예, 메틸 요오다이드) 및 염기(예, 칼륨 카보네이트)로 처리함으로써 3원 부탄원의 경우에서 에스테르화될 수 있다. 다르게는, 상기 에스테르화는 보호 단계를 선행시킬 수 있다.
반응식XⅥ에 따라, R3는 H가 아닌 반응식Ⅴ에서 유용한 화학식ⅩⅩⅩ의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다. 화학식ⅩLⅠ의 아미노산은, 적합한 염기 및 알킬화제로 처리하여 화학식ⅩL의 보호성(PT)아미노산의 N-알킬화에 의해 제조될 수 있다. 이러한 알킬화를 위한 특정한 과정은 문헌[Benotion, Can. J. Chem 1977, 55, 906-910] 및 문헌[Hansen, J. Org. Chem. 1985, 50 945-950]에 기술되어 있다. 예컨대, R3가 메틸이고 PT가 Boc인 경우, 테트라하이드로푸란중 나트륨 하이드라이드 및 메틸 요오다이드가 유용하다. 화학식ⅩLⅠ의 화합물의 비보호로 바람직한 화학식ⅩⅩⅩ의 화합물을 수득한다.
다르게는, 화학식ⅩLII의 아미노산은, 모노-N-벤질 유도체를 제공하기 위한 환원성 벤질화(예, 벤즈알데히드, Pd/C-촉매화된 수소화) 및 N-벤질, N- R3-치환된 아미노산을 제공하기 위한 적합한 카보닐 화합물(예, 메틸로서 R3을 도입하기 위해 포름알데히드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드)로 환원성 아민화를 포함하는 3단계 경로에 의해 N-알킬화될 수 있다. N-벤질 보호기는 편리하게 제거되어(예를들어 적합한 촉매를 사용한 수소화에 의해) 화학식ⅩⅩⅩ의 화합물을 수득한다. 상기 3단계 알킬화 과정에 대한 특정한 조건은 문헌[라인홀드(Reinhold) 등의 J. Med. Chem., 1968, 11, 258-260]에 기술되어 있다.
즉시 상기 제조는 R3부분을 화학식ⅠⅠⅠa의 중간체로 도입시키는데 또한 사용될 수 있다(R3가 H인 화학식Ⅲ의 중간체).
상업적으로 이용 불가능한 경우, 본원의 식(예, ⅩL, ⅩLⅡ)에서 사용되고 또는 상기 문헌에 보고된 아미노산은 당해분야의 숙련가들에게 공지된 각종 방법에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 스트렉커 합성 또는 이의 변형이 사용될 수 있다. 따라서, 알데히드(R4CHO), 나트륨 또는 칼륨 시아나이드 및 암모늄 클로라이드는 반응하여 상응하는 아미노니트릴을 형성한다. 이 아미노니트릴은 미네랄산으로 가수분해되어 바람직한 화학식ⅩLⅠⅠ의 R4C(NH2)COOH 아미노산을 형성한다. 다르게는, 부케레르-베르그법이 사용될 수 있고, 여기서 히단토인은 암모늄 카보네이트 및 칼륨 시아나이드를 사용하여 알데히드(R4CHO)를 가열시키고, 바람직한 화학식ⅩLⅠⅠ의 R4C(NH2)COOH 아미노산을 형성시키기 위해 산 또는 염기를 사용하여 가수분해(예를들어, 디옥산의 환류에서 바륨 하이드록사이드를 사용)시킴으로써 형성된다.
α-아미노산의 합성을 위한 다른 방법은, 당해 분야의 숙련가들이 화학식ⅠA의 화합물을 합성하는데 필요한 바람직한 화학식ⅩLⅠⅠ의 R4C(NH2)COOH 중간체를 제조하도록 허용하는 상기 문헌에 또한 보고되고 있다.
화학식XLII의 화합물의 합성 및 분해를 위한 적합한 방법은 두탈러의 문헌[Tetrahedron 1994, 50, 1539-1650], 또는 윌리엄스의 문헌[R. M. Williams, Synthesis of optically active amino acids. Pergamon: Oxford, U.K. 1989]에 의해 검토로 발견된다.
상응하는 R4X(X=Cl, Br 또는 I) 중간체로부터 화학식XLII의 중간체를 거울상이성질체형으로 합성시키기 위한 특정한 방법은 피렁과 키르신아머티(J. Org. Chem. 1993,58,957-958), 또는 오도넬(J. Am. Chem. Soc. 1989,111,2353-2355)의 과정에 의한 것이다. 요구되는 R4X 중간체는 당해분야의 화학자들에게 친숙한 많은 방법에 의해 용이하게 제조된다. 예컨대, R4X가 ArCH2X인 경우 상기 화합물은 화합물 ArCH3의 라디칼 할로겐화 또는 아렌 Ar-H의 형성 및 알콜이 브로마이드로 전환됨으로써 제조될 수 있다.
화학식XLII의 중간체를 거울상이성질체형으로 합성시키기 위한 다른 특정한 방법은 코리와 린크(J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 1906-1908)의 방법이다. 따라서, 화학식 R4COCl의 중간체는 거울상이성질체적으로 중간체 R4CH(OH)CCl3로 환원되고, 여기서 R4CH(OH)CCl3는, 촉매반응의 할로겐화에 의해 바람직한 화학식XLII의 화합물로 환원되는 중간체 R4CH(N3)COOH로 아자이드 및 염기의 처리에 의해 전환된다. 필요한 트리클로로메틸 케톤 R4COCCl3은 트리클로로메타이드 음이온과 알데히드 R4CHO를 반응시키고 이어서 산화시킴으로써 수득된다(Gallina Giordano, Synthesis 1989, 466-468).
화학식 R8NH2또는 R9NH2의 화합물은 적합한 환원성 아민화 조건하에서 R8또는 R9에 각각 상응하는 카보닐 화합물을 사용하여 모노알킬화되어 화학식 R8R9NH의 아민을 수득한다. 디알킬화를 피하기 위해, 예를들어 벤즈알데히드 및 환원제를 반응시킴으로써 R8(PT)NH 또는 R9(PT)NH2를 수득하기 위한 적합한 보호성 그룹PT를 사용하여 아민(R8NH2또는 R9NH2)을 보호하는 것이 바람직할 수 있다. 보호된 아민은 적합한 환원성 아민화 조건하에서 R9또는 R8에 각각 상응하는 카보닐 화합물을 사용하여 모노알킬화시켜 R8R9N(PT)를 수득한다. 보호성 그룹(PT)은 제거되어(예, PT가 벤질인 경우 과도한 촉매성 수소화), 화학식 R8R9NH의 화합물을 수득한다. 적합한 환원성 아민화 조건은 상기 문헌 내지 당해 분야의 숙련가들에게 이용가능하다. 상기 조건은 보쉬 등의 문헌(J. Am. Chem. Soc. 1971, 2897-2904) 등에 의해 보고되고 에머슨 등의 문헌(Ofganic Reactions, Wiley: New York, 1948(14), 174), 후췬스 등의 문헌(Org. Prep. Proced. Int 1979(11), 20), 및 라네 등의 문헌(Synthesis 1975, 135)에 의해 검토된다. N-모노알킬화에 유용한 환원성 아민화 조건은 모랄레스 등의 문헌(Synthetic Communications 1984, 1213-1220) 및 베라도 등의 문헌(Synthesis 1992 121-125)에 보고된 것을 포함한다. R8NH2또는 R9NH2아민은, X가 클로라이드, 브로마이드, 토실레이트 또는 메실레이트인 R9X 또는 R8X를 사용하여 각각 또한 모노알킬화될 수 있다. 다르게는, 화학식 R8(PT)NH 또는 R9(PT)NH의 중간체는 R9X 또는 R8X로 알킬화될 수 있고, 보호성 그룹이 제거되어 화학식 R8R9NH의 화합물을 수득한다.
R8NH 또는 R9NH가 산소-질소 연결된 화학식 R8R9NH의 아민을 제조하기 위해 추가의 방법을 사용할 수 있다. 따라서, 화학식 (C1-C4)알콕시카보닐-NHOH 또는 NH2CONHOH의 용이하게 이용가능한 화합물을, 염기 및 과량의 적합한 알킬화제(R-X)로 처리하여 질소 및 산소에서 디알킬화시켜 상응하는 (C1-C4)알콕시카보닐-N(R)OR을 수득하고 이를 가수분해시켜 화학식 R8R9NH(여기서 R8=R9=R이다)의 화합물을 수득한다. 적합한 조건, 염기 및 알킬화제는 고엘과 크롤스의 문헌(Org, Prep. Proced. Int. 1987, 19, 75-78) 및 메이어와 플렉의 문헌(J. Am. Chem. Soc. 1928, 50, 1479)에 기술된 것을 포함한다. 다르게는, 적합한 염기의 존재하에서 알킬화제 R'X 및 R″X로 각각 연속적으로 처리시켜, 화학식 NH2CONH(OH)의 아민을 산소에서 제 1 알킬화시켜 NH2CONH(OR')을 수득하고, 질소에서 알킬화시켜 NH2CON(R″)(OR')을 수득한다. 적합한 염기 및 알킬화제는 크레즈캄프와 메신거의 문헌(Chem. Ber. 100, 3463-3465(1967)) 및 다넨등의 문헌(J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 5716-5724)에 기술된 것을 포함한다. 상기 알킬화된 하이드록시우레아 유도체의 가수분해는 특정 화학식 R8R9NH 아민에 상응하는 아민 R'ONH2및 R'ONHR″을 수득한다. 당해 분야의 화학자들은 다른 알킬화제 R, R' 및 R″-X에 대해 상기 단락에 기술된 과정을 채택하여 화학식 R8R9NH의 다른 아민을 제조할 수 있고, 여기서 R8-N 또는 R9-N은 산소-질소 결합된다. 유노등의 문헌(SynLett 1991, 559-560)은 화학식 R'CH=N-OR″의 O-알킬 옥사임에 유기금속성 시약 R-Li의 BF3촉매성 첨가로 인해 화학식R'RCH-NH(OR″)의 화합물을 수득한다고 기술하고있다. 상기 경로는 또한 R8R9NH의 화합물을 수득하는데 사용될 수 있고, 여기서 R8-NH 또는 R9-NH은 산소-질소 결합된다.
화학식I의 카복실산중 카복실기를 에스테르로 대체시킨 본 발명의 프로드럭는, 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 약 1 내지 약 24시간 동안 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매에서 칼륨카보네이트와 같은 염기의 존재에서 상기 카복실산과 적합한 알킬할라이드를 결합시킴으로써 제조될 수 있다. 다르게는, 약 20℃ 내지 120℃의 온도에서, 바람직하게는 약 1 내지 약 24시간 동안 환류시키면서 농축 황산과 같은 촉매량의 산의 존재하에서 용매로서 적합한 알콜과 상기 산을 결합시킨다. 다른 방법은, 물리적(예, 딘-스타크 트랩) 또는 화학적(예, 분자체) 방법에 의해 제조된 물을 동시에 제거하면서, 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 중 촉매량의 산의 존재에서 화학량론적 양의 알콜과 상기 산을 반응시키는 것이다.
알콜 작용이 에테르로서 유도된 본 발명의 프로드럭는 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 약 1 내지 약 24시간동안 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매중 칼륨카보네이트와 같은 염기의 존재하에서 적합한 알킬브로마이드 또는 요오다이드와 상기 알콜을 결합시킴으로써 제조될 수 있다. 알카노일아미노에틸 에테르는, 미국 특허 제 4,997,984 호에 기술된 방법에 따라, 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매에서 촉매량의 산의 존재하에서 비스-(알카노일아미노)메탄과 상기 알콜을 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 다르게는, 상기 화합물은 호프만(Hoffman) 등의 문헌[J. Org. Chem. 1994, 59, 3530]에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
디알킬포스페이트 에스테르는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중 염기의 존재하에서 디알칼 클로로포스페이트와 상기 알콜을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 디하이드로겐 포스페이트는 전술된 디아릴 또는 디벤질 클로로포스페이트를 상기 알콜과 반응시키고, 귀금속 촉매의 존재하에서 가수분해 또는 수소화시켜 각각 제조될 수 있다.
글리코사이드는 산의 존재하에서 톨루엔과 같은 불활성 용매중 알콜 및 카보하이드레이트를 반응시킴으로써 제조된다. 전형적으로, 상기 반응에서 형성된 물은 전술된 바와 같이 형성된만큼 제거된다. 다른 과정은 염기의 존재하에서 적당히 보호된 글리코실 할라이드를 알콜과 반응시켜 비보호시키는 것이다.
N-(1-하이드록시알킬)아미드, N-(1-하이드록시-1-(알콕시카보닐)메틸)아미드 또는 R2가 C(OH)C(O)OY로 대체되는 화합물은, 25 및 70℃ 사이의 온도에서 중성 또는 염기성 조건(예, 에탄올 중 나트륨 에톡사이드)하에서 적합한 알데히드를 모아미드 또는 모인돌과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. N-알콕시메틸 인돌 또는 N-1-(알콕시)알킬 인돌은, 불활성 용매중 염기의 존재하에서 필요한 알킬 할라이드를 N-비치환된 인돌과 반응시킴으로서 수득될 수 있다. 1-(N,N-디알킬아미노메틸)인돌, 1-(1-(N,N-디알킬아미노)에틸)인돌 및 N,N-디알킬아미노메틸 아미드(예, R3=CH2N(CH3)2)는 25 내지 70℃에서 알콜성 용매중 적합한 알데히드 및 아민을 모N-H화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R2및 R3가 통상적인 탄소인 본 발명의 프로드럭는, 물 또는 메탄올을 동시에 제거하면서 촉매량의 산의 존재하에서 불활성 용매중 알데히드 또는 케톤 또는 이의 디메틸 아세틸을 모화합물(약물)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
전술된 대부분의 제조이지만, 전술된 반응식에 대해 출발 물질 및 시약(예, 아민, 치환된 인돌 카복실산, 치환된 인돌린 카복실산, 아미노산)은 통상적인 유기 합성의 방법을 사용하는 당해 분야의 숙련가들에 의해 용이하게 이용가능하고 또는 용이하게 합성될 수 있다. 예컨대, 화학식I 및 IA의 화합물을 제조하기 위해 본원에서 사용되는 많은 중간체는 과학적 관심 및 상업적으로 요구되는 자연에서 발견되는 아미노산과 관련되고 또는 이로부터 유도된 것으로, 따라서 많은 상기 중간체는 상업적으로 이용가능하고 또는 상기 문헌에 보고되거나 또는 상기 분헌에 보고된 방법에 의해 통상적으로 이용가능한 다른 물질로부터 용이하게 제조된다.
본원에 기술된 화합물의 제조에 유용한 일부의 제조 방법은 먼 작용성의 보호를 필요로할 수 있다. 상기 보호에 대한 요구는 먼 작용성의 특성 및 제조 방법의 조건에 따라 다양하다. 상기 보호에 대한 요구는 당해분야의 숙련가들에 의해 용이하게 결정된다. 상기 보호/비보호 방법의 용도는 당해 분야의 기술내에 또한 존재한다. 보호기의 일반적인 진술 및 이의 용도에 대해, 문헌[T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiely＆Sons, New York, 1991]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 일부는 비대칭성 탄소 원자를 가지므로 거울상이성질체 도는 부분입체이성질체이다. 다이아스테레오머성 혼합물은, 예를들어 크로마토그래피 및/또는 분별결정에 의한 공지된 방법 자체에 의해 이의 물리화학적 상이함에 근거하여 이들 각각의 다이아스테레오머로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는, 적합한 시각적 활성 화합물(예, 알콜)과 반응시킴으로서 다이아스테레오머성 혼합물로 상기 거울상이성질체성 혼합물을 전환시키고, 상기 다이아스테레오머를 분리시키고 각각의 다이아스테레오머를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환(예, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다. 다이아스테레오머, 거울상이성질체 및 이의 혼합물을 포함하는 상기 모든 이성질체는 본 발명의 일부분으로서 고려된다. 또한 본 발명의 화합물의 일부는 회전장애이성질체(예, 치환된 바이아릴)이고 본 발명의 일부분으로서 고려된다.
본 발명의 많은 화합물은 산성이고 약학적으로 허용가능한 양이온과 함께 염을 형성한다. 본 발명의 화합물의 일부는 염기성이고 약학적으로 허용가능한 음이온과 함께 염을 형성한다. 상기 모든 염은 본 발명의 범주내에 존재하고 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 상기 염은 산성 및 염기성 전부를, 일반적으로 화학양론적 비율로, 수성, 비수성 또는 부분적으로 수성 매질에서 적절히 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 염은 여과에 의해, 비용매를 사용한 침전후 여과에 의해, 상기 용매의 증발에 의해 또는 수용액의 경우에서 동결탈수에 의해 적절히 회수된다.
추가로, 본 발명의 화합물이 하이드레이트 또는 솔베이트인 경우 이 화합물도 또한 본 발명의 범주내에 존재한다.
포유동물(예, 사람)에서 상세화된 질병을 치료하는데 있어서 의학적 제제로서 본 발명의 혼합물의 유용성은, 종래의 검정법으로 본 발명의 화합물의 활성 및 하기 기술된 시험관내 및 생체내 검정법에 의해 증명된다. 상기 검정법은, 본 발명의 화합물의 활성을 다른 공지된 화합물의 활성과 비교할 수 있는 수단을 제공한다. 상기 비교의 결과는 사람을 포함하는 포유동물에서 투여량 수준을 또한 결정하고, 상기 질병을 치료하는데 유용하다.
알도스 환원효소 억제제 검정법
알도스 환원효소 억제제의 활성은, 조직 소르비톨을 저하시키고 하기 검정법에 따라 조직 프룩토스를 저하시키기위해 필요한 알도스 환원효소 억제제의 양에 의해 결정될 수 있다.
pH 4.5의 구연산염 완충액 중 약 55㎎/㎏의 스트렙토조신을 숫컷 스프라구-다윌레이 래트의 정맥내에 주입하여 당뇨병에 걸리게 한다. 우리, 온도 및 빛이 조절된 조건하에서 상기 래트에게 추가 리비텀(libitum)을 공급한다. 당뇨병이 걸린지 5주 후, 과량의 펜토바르비탈로 상기 래트를 마취시키고, 조직을 신속히 제거하여 소프비톨 및 프룩토스에 대해 분석한다.
도날드 엠. 이데스(Donald M. Eades) 등의 문헌[Journal of Chromatogrphy. 490. 1-8. (1989) ″Rapid Analysis of Sorbital, Galactitol, Mannitol and Myoinositol Mixtures From Biological Sources″]의 방법에 따라 소르비톨 수준을 분석한다.
아메이아마(Ameyama)의 문헌(Method in Enzymology, 89: 20-29, 1982)의 방법의 변형을 사용하여 래트 조직내 프룩토스를 효소적으로 측정하고, 여기서 페리시아나이드는 레사주린, 고도의 형광 레소루핀으로 환원되는 염료에 의해 대체된다. 레소루핀 형광의 양은 프룩토스 디하이드로게나제에 의해 산화된 프룩토스의 양에 화학양론적이다. 상기 검정법은 1.5㎖의 최종 부피에서 0.1㎖의 중성화된 6%의 과염소산 신경 추출물을 함유한다. 실온에서 60분 동안 폐쇄된 서랍에서 배양한 후, 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 모델 650-40 형광 분광광도계로 5㎜의 슬릿을 갖는 흥분=560㎚, 방출=580㎚에서 샘플 형광을 결정한다. 일련의 공지된 프룩토스 표준과 비교하여 프룩토스 농도를 계산한다.
글리코겐 포스포릴라제 억제제 검정법
글리코겐 포스포릴라제가 활성화된 ″a″ 상태로 존재하고(글리코겐 포스포릴라제(a) 또는 약자로 GPa로 지칭됨), 사람 간의 글리코겐 포스포릴라제(a)(HLGPa), 사람 근육 글리코겐 포스포릴라제(a) (HMGPa), 및 사람 뇌 글리코겐 포스포릴라제(a)(HBGPa)로 본원에서 지칭되는 3개의 상이한 정제된 글리코겐 포스포릴라제(GP) 이소효소는 하기 과정에 의해 수득될 수 있다.
표현 및 발효
HLGP 및 HMGP cDNAs는 E. coli 균주 XL-1 블루에서 플라즈미드 pKK233-2(뉴저지주 피스캐타웨이 소재의 파마시아 바이오텍(Pharmacia Biotech))로 표현된다(캘리포니아주 라졸라 소재의 스트라타진 클로닝 시스템스(Stratagene Cloning Systems, LaJolla, CA)). 상기 균주를 LB 매질(10g의 트립톤, 5g의 효모 추출물, 5g의 NaCl, 및 1㎖의 1N NaOH/ℓ)과 100㎎/ℓ의 암피실린, 100㎎/ℓ의 피리독신 및 600㎎/ℓ의 MnCl2의 혼합물에 접종시키고, 37℃에서 OD550=1.0의 세포 밀도로 성장시킨다. 이 지점에서, 상기 세포를 1mM의 이소프로필-1-티오-β-D-칼락토시드(IPTG)를 사용하여 자극시킨다. 자극 후 3시간 동안 원심분리에 의해 상기 세포를 수득하고 정제를 위해 필요할때까지 -70℃에서 세포 펠렛(pellet)을 냉동시킨다.
HBGP cDNA는 여러개의 방법에 의해, 예를들어 크레러(Crerar) 등의 문헌(J. Biol. Chem. 270:13748-13756)에 기술된 방법에 의해 표현될 수 있다. HBGP의 표현에 대한 크레러의 문헌에 기술된 방법은 하기와 같다: HBGP cDNA는 E. Coli 균주 25A6에서 플라즈미드 pTACTAC로부터 표현될 수 있다. 상기 균주를 LB 매질(10g의 트립톤, 5g의 효모 추출물, 5g의 NACl 및 1㎖의 1N NaOH/ℓ)과 50㎎/ℓ의 암피실린의 혼합물에 접종시키고, 밤새도록 성장시키고, 신규 LB매질과 50㎎/ℓ의 암피실린에서 재현탁시키고, 250μM의 이소프로필-1-티오-β-D-칼락토시드(IPTG), 0.5mM의 피리독신 및 3mM의 MgCl2를 함유한 40X 부피의 LB/amp 매질에 재접종시키고 22℃에서 48 내지 50시간 동안 성장시킨다. 상기 세포를 원심분리에 의해 수득하고 정제를 위해 필요할 때까지 -70℃에서 세포 펠렛을 냉동시킨다.
HLGP cDNA는, Sf9 세포내로 BaculoGold Linear Viral DNA(캘리포니아주 산디에고의 파밍엔(Pharmingen))를 사용하여 동시에 세포에 감염된 플라즈미드 pBlueBac III(캘리포니아주 산디에고 소재의 인비트로겐 코포레이션(Invitrogen Corp.))으로부터 표현된다. 이어서 제조합 바이러스를 플라크 정제시킨다. 단백질의 생성에 대해, 혈청-유리 매질에서 성장된 Sf9 세포를 0.5의 다중 감염(moi) 및 2×106세포/㎖의 세포 밀도로 감염시킨다. 27℃에서 72시간 동안 성장시킨 후, 세포를 원심분리시키고, 정제를 필요로 할 때까지 -70℃에서 냉동시킨다. 글리코겐 포스포릴라제의 정제는 E.coli에서 표현된다.
전술된 펠렛에서 E.coli는 0.2mM의 DTT, 1mM의 MgCl2및 하기의 단백질분해효소 억제제를 갖는 25mM의 β-글리세로포스페이트(pH7.0)에서 재현탁되고, 200㎍/㎖의 리소자임 및 3㎍/㎖의 DNAase로 전처리시켜 용해시키고난후 브란손(Branson) 모델 450 초음파성 세포 분쇄기(코넥티컷주 단부리 소재의 브란손 소닉 파워코포레이션(Branson sonic Power Co.))를 사용하여 얼음에서 5×1.5분 동안 250㎖의 배치로 음파처리시킨다:
0.7㎍/㎖ 펩스타틴 A
0.5㎍/㎖ 루펩틴
0.2mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드(PMSF) 및
0.5mM EDTA
E. coli세포 용해물을 35.000×g에서 1시간 동안 원심분리에 의해 세정하고, 0.45μ 여과기에를 통해 여과시킨다. 상기 용해물의 용해성 분획에서 GP(전체 단백질의 1% 낮게 평가됨)를 하기 일련의 크로마토그래피 단계로부터 효소 활성을 감시함으로써(하기 GPa 활성 검정법에서 기술된 바와 같음) 정제한다.
고정된 금속 친화성 크로마토그래피(IMAC)
본 단계는 루옹(Luong) 등의 문헌(Journal of Chromatography(1992) 584, 77-84)의 방법을 근거로 한다. 500㎖의 여과된 세포 용해물의 용해성 분획(대략 160 내지 250g의 원래 세포 펠렛으로 제조)은, 50mM의 CuCl2및 25mM의 β-글리세로포스페이트, 250mM의 NaCl 및 1mM의 이미다졸로 pH 7의 평형 완충액에서 충전된 130㎖의 IMAC 킬레이팅-세파로스(뉴저지주 피스캐타웨이 소재의 파마시아 LKB 바이오테크놀로지(Pharmacia LKB Biotechnology)) 칼럼에 적재된다. A280이 바셀린으로 바뀔 때까지 상기 칼럼을 평형 완충액으로 세척한다. 그다음, 100mM의 이미다졸을 함유한 동일한 완충액을 사용하여 칼럼으로부터 상기 샘플을 용출시켜 결합된 GP 및 다른 결합된 단백질을 제거한다. GP활성을 함유한 분획을 풀화시키고(대략 60㎖), 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), DL-디티오트레이톨(DTT), 페닐메틸설포닐 플루오라이드(PMSF), 루펩틴 및 펩스태틴 A를 첨가하여 0.3mM, 0.2mM, 0.5㎍/㎖ 및 0.7㎍/㎖ 농도를 각각 수득한다. 풀화된 GP를 25mM의 트리스-HCl(pH7.3), 3mM의 DTT 완충액(완충액 A)과 평형을 이룬 세파딕스 G-25 칼럼(미소우리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 코포레이션(Sigma Chemical Co.))으로 탈염시켜 이미다졸을 제거하고, 제 2의 크로마토그래피 단계까지 얼음에 저장한다.
5'-AMP-세파로스 크로마토그래피
상기 탈염되고 풀화된 GP 샘플(대략 600㎖)을 완충액 A와 평형을 이루는 5'-AMP 세파로스(뉴저지주 피스캐타웨이 소재의 파마시아 LKB 바이오테크놀로지) 70㎖와 혼합한다. 상기 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 교반시키고, 칼럼에 채워 A280이 바셀린으로 바뀔때까지 완충액 A로 세척한다. GP 및 다른 단백질을 25mM의 트리스-HCl, 0.2mM의 DTT 및 10mM의 아디노신 5'-모노포스페이트(AMP)을 갖는 칼럼로부터 pH 7.3(완충액 B)에서 용출시킨다. 효소 활성(하기 기술됨)을 결정하고 Mr 대략 97kdal의 GP 단백질띠를 나트륨 도데실 설페이트 폴리아클리아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)에 의해 시각화하여 GP 함유 분획을 풀화시키고나서, 은 착색시키고(일본 도쿄 소재의 다이찌 퓨어 케미칼스 코포레이션(Daiichi Pure Chemicals Co.)의 2D-은 스테인 II ″Daiichi Kit″) 풀화시킨다. 상기 풀화된 GP를 25mM β-클리세로포스페이트, 0.2mM의 DTT, 0.3mM의 EDTA, 200mM NaCl, pH 7.0 완충액(완충액 C)으로 투석하고 사용할 때까지 얼음에 저장한다.
GP 효소를 사용하기 전에, 상기 효소는 E. coli 균주 XL-1 블루(GPb로 명시됨)(캘리포니아주 라졸라 소재의 스트라진 클로닝 시스템스)에서 표현된 바와 같은 불활성 형태로부터 하기 구획(A) Gp의 활성에 기술된 과정에 의해 활성 형태로 전환된다.
Sf9 세포에서 표현된 글리코겐 포스포릴라제의 정제
전술된 펠렛에서 Sf9 세포는 0.2mM의 DTT, 1mM의 MgCl2, 하기의 단백질분해효소 억제제를 갖는 25mM의 β-글리세로포스페이트(pH7.0)에서 재현탁되고, 브란손 모델 450 초음파성 세포 분쇄기(커넥티커주 단부리 소재의 브란손 소닉 파워코포레이션)를 사용하여 얼음에서 3×1분 동안 배치로 음파처리시킨다:
0.7㎍/㎖ 펩스타틴 A
0.5㎍/㎖ 루펩틴
0.2mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드(PMSF) 및
0.5mM EDTA
Sf9 세포 용해물을 35.000×g에서 1시간 동안 원심분리에 의해 세정하고, 0.45μ 여과기를 통해 여과시킨다. 상기 용해물의 용해성 분획에서 GP(전체 단백질 중 1.5%로 평가됨)를 하기 일련의 크로마토그래피 단계로부터 효소 활성을 감시함으로써(하기 GPa 활성 검정법에서 기술된 바와 같음) 정제한다.
고정된 금속 친화성 크로마토그래피(IMAC)
고정된 금속 친화성 크로마토그래피는 하기에 기술된 바와 같이 수행한다. 풀화되고, 탈염된 GP를 추가로 처리할 때까지 얼음에 저장한다.
GP의 활성
추가의 크로마토그래피 전에, Sf9 세포에서 표현된 바와 같은(GPb로 명시됨) 불활성 효소의 분획은 하기 구획(A) Gp의 활성에 기술된 과정에 의해 활성 형태(GPa로 명시됨)로 전환된다.
음이온 교환 크로마토그래피
고정된 포스포릴라제 키나제와 반응함으로써 GPa에 대해 IMAC 정제된 GPb의 활성이후, 상기 풀화된 GPa 분획을 0.5mM의 DTT, 0.2mM의 EDTA, 1.0mM의 페닐메틸설포닐 플루오라이드(PMSF), 1.0㎍/㎖의 루펩틴, 1.0㎍/㎖의 펩스태틴A를 함유한 25mM의 트리스-HCl에 대해 pH 7.5에서 투석시켰다. 그다음, 상기 샘플을 모노Q 음이온 교환 크로마토그래피 칼럼(뉴저지주 미스캐타웨이 소재의 파마시아 바이오테크 인코포레이티드(Pharmacia Biotech Inc.))상에 적재시킨다. 상기 칼럼을 A280이 바셀린으로 바뀔 때까지 평형 완충액으로 세척한다. 상기 샘플을 0 내지 0.25M의 NaCl의 선형 구배를 갖는 칼럼으로부터 용출시켜 결합된 GP 및 다른 결합된 단백질을 제거한다. GP 함유 분획은 A280에서 피크 단백질 흡광도에 대한 용출을 감시함으로써 감지된 바와 같은 0.1 내지 0.2M 사이의 NaCl에서 용출한다. Mr 대략 97kdal의 GP 단백질띠를 나트륨 도데실 설페이트 폴리아클리아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)에 의해 시각화하여 GP 함유 단백질을 확인하고, 은 착색시키고(일본 도쿄 소재의 다이찌 퓨어 케미칼스 코포레이션)의 2D-은 스테인 II ″Daiichi Kit″) 풀화시킨다. 상기 풀화된 GP를 25mM의 N,N-비스[2-하이드록시에틸]-2-아미노에탄설폰산, 1.0mM의 DTT, 0.5mM의 EDTA, 5mM NaCl, pH 6.8 완충액으로 투석하고 사용할 때까지 얼음에 저장한다.
GP 효소 활성의 결정
A) GP의 활성: GPb의 GPa로의 전환
GP 효소 활성을 결정하기 전에, 상기 효소는 E.coli 균주 XL-1 블루(GPb로 명시됨)(캘리포니아주 라 졸라 소재의 스트라진 클로닝 시스템스)에서 표현된 바와 같은 불활성 형태로부터 하기와 같은 포스포릴라제 키나제를 사용한 GP의 인산화에 의해 활성 형태(GPa로 명시됨) 전환된다. Sf9 세포(GPb로 명시됨)로 표현된 불활성 효소의 분획은 하기 과정에 의해 활성 형태(GPa로 명시됨)로 또한 전환된다.
고정된 포스포릴라제 키나제와 GP의 반응
포스포릴라제 키나제(미소우리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 캄파니)는 제조업자의 지시에 따라 Affi-Gel 10(뉴욕주 멜빌 소재의 바이오래드 코포레이션(BioRad Corp.))상에 고정된다. 간단히, 포스포릴라제 키나제 효소(10㎎)를, 세척된 Affi-Gel 비이드(1㎖)를 사용하여 4℃에서 4시간 동안 pH 7.2에서 100mM의 HEPES 및 80mM의 CaCl22.5㎖에서 배양시킨다. 그다음, 실온에서 1시간 동안 pH 8.0에서 50mM의 HEPES 및 1M의 글리신 메틸 에스테르를 사용하여 블록킹하기 전에, Affi-Gel 비이드를 동일한 완충액으로 1회 세척한다. 블록킹 완충액을 제거하고 저장을 위해 50mM의 HEPES(pH 7.4), 1mM의 β-머캡토에탄올 및 0.2%의 NaN3로 교환시킨다. GPb를 GPa로 전환시키기 위한 용도에 앞서, Affi-Gel 고정된 포스포릴라제 키나제 비이드는, pH 7.8에서 25mM의 β-글리세로포스페이트, 0.3mM의 DTT 및 0.3mM의 EDTA로 이루어진(키나제 검정법 완충액) 키나제 반응을 수행하기 위해 사용된 완충액에서 세척함으로써 평형이된다.
부분적으로 정제되고, 상기 5'-AMP-세파로스 크로마토그래피(E. coli로부터) 또는 상기 IMAC로부터 수득된 GPa 및 GPb의 혼합물로(Sf9 세포로부터)부터 수득된 불활성 GPb를 키나제 검정법 완충액을 사용하여 1:10으로 희석시키고, Affi-Gel 비이드상에서 고정된 상기 포스포릴라제 키나제 효소와 혼합시킨다. NaATP을 5mM로 첨가하고 MgCl2를 6mM로 첨가한다. 생성한 혼합물을 25℃에서 30 내지 60 분동안 부드럽게 혼합한다. 상기 샘플을 비이드로부터 제거하고 GPa로 전환시킴으로써 3.3mM의 AMP의 존재 및 부재에서 GP효소 활성을 결정함으로써 GPb의 활성(%)을 평가한다. GPa 효소 활성에 기인한 전체 GP 효소 활성의 %(AMP에 독립적)는 하기와 같이 계산된다:
전체 HLGPa의 %= (HLGP 활성- AMP)/(HLGP 활성 + AMP)
다르게는, GPb를 GPa로 전환시키는 것은, GPb을 GPa로 전환시킨 이후 주목된 전기영동 움직임의 이동을 근거로 등전 초점에 의해 감시될 수 있다. GP 샘플은 미리만든 겔(pl 범위 4 내지 6.5) 및 제조업자가 추천하는 방법을 사용한 파마시아 파스트겔 시스템(Pharmacia PfastGel Systems)(뉴저지주 피스캐타웨이 소재의 파마시아 바이오텍)을 이용한 등전 초점(IEF)에 의해 분석된다. 해결된 GPa 및 GPb띠는 은 염색(일본 도쿄 소재의 다이찌 퓨어 케미칼스 코포레이션(Daiichi Pure Chemicals Co.)의 2D-은 스테인 II ″Daiichi Kit″)에 의해 겔상에서 시각화된다. 실험의 샘플로서 동일한 겔상에서 평행으로 진행하는 E. coli 유도된 GPa 및 GPb 표준과 비교함으로써 GPa 및 GPb를 확인한다.
B)GPa 활성 검정법
본 발명의 글리코겐 포스포릴라제 억제제의 상기 기술된 질병/상태 치료/방지 활성은, 2개의 방법 중 하나에 의해 글리코겐 포스포릴라제(GPa)의 활성화된 형태의 활성에서 본 발명의 화합물의 작용을 평가함으로써 간접적으로 결정될 수 있다;글리코겐 포스포릴라제 활성은 글리코겐으로부터 글루코스-1-포스페이트의 생성을 감시하고, 또는 가역 반응시키고, 무기 포스페이트의 방출에 의한 글루코스-1-포스페이트로부터 글리코겐의 합성을 측정함으로써 전방 방향으로 측정된다. 모든 반응은 96-웰 마이크로타이터 판에서 3배로 진행될 수 있고, 반응 생성물의 형성에 기인한 흡광도에서의 변화는 MCC/340 MKII Elisa Reader(핀란드 랩 시스템스(Lab Systems))에서 하기 특정화된 파장에서 측정되고, Titertec Microplate Stacker(알라바마주 훈트스빌 소재의 ICN 바이오메디칼(ICN Biomedical))과 연관된다.
전방 방향으로 GPa 효소 활성을 측정하기 위해, 글리코겐으로부터 글루코스-1-포스페이트의 생성은 하기와 같이 개질된 페스(Pesce) 등의 문헌[Pesce, M.A., Bodourin, S. H. Harris, R. C. and Nicholson, J.F.(1997) Clinical Chemisry 23, 1711-1717]의 다중 효소 커플링화의 일반적 방법에 의해 감시될 수 있다: 1 내지 100㎍의 GPa, 10단위의 포스포글루코무타제 및 15 단위의 글루코스-6-포스페이트 디하이드로게나제(인디아나주 인디아나폴리스 소재의 보흐링거 만하임 바이오케미칼스(Boehringer Mannheim Biochemicals))는 완충액(A)에서 1㎖로 희석된다. 완충액(A)는 pH 7.2이고, 50mM의 HEPES, 100mM의 KCl, 2.5mM의 에틸렌글리콜테트라아세트산(EGTA), 2.5mM의 MgCl2, .5mM의 KH2PO4및 0.5mM의 디티오트레이톨을 함유한다. 상기 원료 중 20㎕를 0.47㎎/㎖의 글리코겐, 9.4mM의 글루코스, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(NADP+)의 산화된 형태 0.63mM을 함유한 완충액(A) 80㎕에 첨가한다. 시험된 화합물은, 효소를 첨가하기 전에 14%의 디메틸설폭사이드(DMSO)중 5㎕의 용액으로서 첨가한다. 억제제의 부재에서 GPa 효소 활성의 기본 속도는 14%의 DMSO 5㎕를 첨가함으로써 결정되고, GPa 효소 활성의 전체 억제된 속도는 50mM의 (+) 조절 시험 물질, 카페인 중 20㎕을 첨가함으로써 수득된다. 상기 반응은 340㎚에서 산화된 NADP+를 환원된 NADPH로 전환시키는 것을 측정함으로써 실온에서 시행된다.
상기 가역 반응에서 GPa 효소 활성을 측정하기 위해, 글루코스-1-포스페이트가 글리코겐 및 무기 포스페이트로 전환하는 것은 하기와 같이 개질된 엔거스(Engers) 등의 문헌[Engers, H.D., Shechosky, S. and Madsen, N.B.(1970) Can. J. Biochem. 48, 746-754]에 의해 기술된 일반적인 방법에 의해 측정된다: 1 내지 100㎍의 GPa는 완충액(B)에서 1㎖로 희석된다(하기 기술됨). 완충액(B)는 pH 7.2이고, 50mM의 HEPES, 100mM의 KCl, 2.5mM의 EGTA, 2.5mM의 MgCl2, 0.5mM의 디티오트레이톨을 함유한다. 상기 원료 중 20㎕를 1.25㎎/㎖의 글리코겐, 9.4mM의 글루코스, 0.63mM의 클루코스-1-포스페이트를 갖는 완충액(B) 80㎕에 첨가된다. 시험된 화합물은, 효소를 첨가하기 전에 14%의 DMSO 중 5㎕의 용액으로서 첨가한다. 억제제의 부재에서 GPa 효소 활성의 기본 속도는 14%의 DMSO 5㎕를 첨가함으로써 결정되고, GPa 효소 활성의 전체 억제된 속도는 50mM의 카페인 중 20㎕을 첨가함으로써 수득된다. 상기 혼합물은 1시간 동안 실온에서 배양되고, 글루코스-1-포스페이트로부터 방출된 무기 포스페이트는 하기와 같이 개질된 란제타(Lanzetta) 등의 문헌[Lanzetta, P. A. Alvarez, L.J., Reinach, P.S. and Candia, O.A. (1979) Anal. Biochem. 100, 95-97]의 일반적인 방법에 의해 측정된다: 10㎎/㎖의 암모늄 몰리브데이트 150㎕, 1N의 HCl 중 0.38㎎/㎖의 말라차이트 그린을 100㎕의 효소 혼합물에 첨가한다. 실온에서 20분의 배양 후, 흡광도는 620㎚에서 측정된다.
시험 화합물의 농도 범위와 함께 수행된 상기 검정법은 시험 화합물에 의해 GPa 효소 활성의 시험관내 억제제에 대한 IC50값(50%의 억제제에 대해 요구되는 시험 화합물의 농도)을 결정한다.
인슐린 저항성 표시 검정법
본 발명의 혼합물은 저혈당증제로서 임상 용도로 용이하게 채택될 수 있다. 본 발명의 혼합물의 저혈당증성 활성은 숫컷 ob/ob 마우스에서 시험 화합물 없이 비히클에 비해 글루코스 수준을 감소시키는 시험 화합물의 양에 의해 결정될 수 있다. 상기 시험은 상기 시험 화합물에 대해 상기 마우스에서 플라즈마 글루코스 농도의 생체내 감소에 대해 대략 최소의 효과적인 투여량(MED) 값을 결정시킨다.
혈중 글루코스의 농도가 당뇨병의 발달에 근접하게 관련되므로, 이의 저혈당성 행동의 효과의 의해 상기 혼합물은 당뇨병을 방지하고, 멈추게하고/하거나 퇴화시킨다.
5 내지 8주된 숫컷 C57BL/6J-ob/ob 마우스(미들랜드 잉글리쉬주 바 하버 소재의 잭슨(Jackson) 실험실로부터 수득됨)를 표준 동물 치료 실행하에서 우리당 5마리를 가두었다. 1주간의 새환경 순응 기간 후, 상기 동물을 칭량하고 25㎕의 혈액을 임의의 치료전에 레트로-오비탈(retro-drbital) 도관으로부터 수집한다. 상기 혈액 샘플을 0.025%의 나트륨 헤파린을 함유한 염수를 사용하여 1:5로 즉시 희석시키고 대사물질 분석을 위해 얼음에 고정시킨다. 각각의 그룹이 글루코스 플라즈마 농도에 대해 유사한 의미를 갖도록 동물을 치료 그룹으로 지정한다. 그룹 지정 후, 1) pH 조정없이 수중 0.25%w/v의 메틸 셀룰로스; 또는 2)pH 조정없이 0.1%의 염수 중 0.1%의 플루로닉(Pluronic 등록상표) P105 Block Copolymer Surfactant(뉴저지주 파시퍼니 소재의 BASF 코포레이션)로 이루어진 비히클을 사용하여 4일 동안 매일 동물에게 경구투여한다. 5일째 되는 날, 상기 동물을 다시 칭량하고 시험 화합물 또는 상기 비히클 만을 경구 투여한다. 1)pH 조정없이 수중 0.25%w/v의 메틸 셀룰로스; 또는 2) pH 조정없이 0.1%의 염수중 10%의 DMSO/0.1%의 플루로닉(Pluronic 등록상표) P105 (뉴저지주 파시퍼니 소재의 BASF 코포레이션) 중 하나로 이루어진 비히클에 모든 약물을 투여한다. 혈액 대사물질 수준을 결정하기 위해 3시간 후 레트로-오비탈 도관으로부터 상기 동물을 출혈시킨다. 새롭게 수집된 샘플을 실온에서 10,000×g으로 2분 동안 원심분리시킨다. 상기 부유물을, 예를들어 아보트 VP(Abbott VP 등록상표)(텍사스주 얼빙 소재의 진단부, 아보트 실험실) 및 VP 슈퍼 시스템(Super Systems)(등록상표) 자동분석기(텍사스주 얼빙 소재의 진단부 아보트 실험실), 또는 A-Gent(등록상표) 글루코스-UV 시험 시약 시스템(텍사스주 얼빙 소재의 아보트 실험실)을 사용하는 아보트 스펙트럼 CCX(등록상표) 자동분석기(텍사스주 얼빙 소재의 진단부 아보트 실험실)에 의해 100㎎/㎗의 표준을 사용하여 글루코스에 대해 분석한다(Richterich and Dauwalder, Schweizerische Medizinische Wocheschfirt. 101. 860(1971)의 방법의 개질)(헥소키나제 방법). 플라즈마 글루코스는 하기 수학식에 의해 계산된다:
플라즈마 글루코스(㎎/㎗)= 샘플 값 × 8.14
여기서, 8.14는 희석 인자로 플라즈마 헤마토크리트에 대해 조정된다(헤마토크리트는 44%이라고 가정함).
비히클로 복용된 동물은 실질적으로 변하지 않은 과혈당증 글루코스 수준(예, 250㎎/㎗ 이상)을 유지하고, 적합한 투여량의 시험 화합물로 처리된 동물은 상당히 감소된 글루코스 수준을 갖는다. 상기 시험 화합물의 저혈당증성 활성은 5일째 되는 날 시험 화합물 및 비히클 처리된 그룹 사이의 평균 플라즈마 글루코스 농도의 통계적 분석(짝짓지 않은 t-시험)에 의해 결정된다. 시험 화합물의 투여량 범위로 수행된 상기 검정법은 플라즈마 글루코스 농도의 생체내 감소에 대해 대략 최소의 효과적인 투여량(MED)을 결정시킨다.
본 발명의 화합물은 과인슐린혈증 전환제, 트리글리세라이드 저하제 및 저콜레스테롤혈성제로서 임상적인 용도로 용이하게 채택된다. 상기 활성은 숫컷 ob/ob 마우스에서 시험 화합물없이 대조 비히클에 비례하여 인슐린, 트리글리세라이드 또는 콜레스테롤 수준을 감소시키는 시험 화합물의 양에 의해 결정될 수 있다.
혈중 콜레스테롤의 농도가 심혈관, 뇌 맥관 또는 말초 맥관 장애의 발달과 근접하게 관련되므로, 고콜레스테롤혈증 작용의 효능에 의한 본 발명의 혼합물은 동맥경화를 방지하고, 멈추게 하고/하거나 퇴화시킨다.
혈중 인슐린의 농도가 맥관 세포 성장의 증진 및 증가된 신장 나트륨 보유와 관련되고, (추가로 글루코스 유용성의 증진과 같은 다른 활성) 상기 작용은 고혈압의 공지된 원인이므로, 이의 저인슐린혈증성 작용의 효능에 의해 본 발명의 혼합물은 고혈압을 방지하고, 저지시키고/시키거나 퇴화시킨다.
혈중 트리글리세라이드 및 유리 지방산의 농도가 혈액 지질의 전체 수준에 기여하므로, 활성을 저하시키는 이의 트리글리세라이드 및 유리 지방산의 효능에 의해 본 발명의 혼합물은 과지질혈증을 방지하고, 멈추게 하고/하거나 퇴화시킨다.
유리 지방산은 혈액 지질의 전체 수준에 기여하고, 독립적으로 각종 생리적 및 병리학적 상태에서 인슐린 감지작용와 부정적으로 관련된다.
5 내지 8주된 숫컷 C57BL/6J-ob/ob 마우스(미들랜드 잉글리쉬주 바 하버 소재의 잭슨 실험실로부터 수득됨)를 표준 동물 치료 실행하에서 우리당 5마리를 가두고, 표준 설치류 식이 추가 리비텀을 공급한다. 1주간의 새환경 순응 기간 후, 상기 동물을 칭량하고 25㎕의 혈액을 임의의 치료전에 레트로-오비탈 도관으로부터 수집한다. 상기 혈액 샘플을 0.025%의 나트륨 헤파린을 함유한 염수를 사용하여 1:5로 즉시 희석시키고 플라즈마 글루코스 분석을 위해 얼음에 고정시킨다. 각각의 그룹이 플라즈마 클루코스 농도에 대해 유사한 의미를 갖도록 동물을 치료 그룹으로 지정한다. 1)pH 조정없이 0.1%의 염수 중 10%의 DMSO/0.1%의 플루로닉(Pluronic 등록상표) P105 Block Copolymer Surfactant(뉴저지주 파시퍼니 소재의 BASF 코포레이션); 또는 2) pH 조정없이 수중 0.25%w/v의 메틸 셀룰로스 중 하나에 약 0.02% 내지 2.0%의 용액으로서 경구 위관공급에 의해 상기 시험된 화합물을 투여한다. 하루 1회 투여(s.i.d.) 또는 하루 2회 투여(b.i.d.)를 예를들어 1 내지 15일 동안 유지시킨다. 조절 마우스는 pH 조정없이 0.1%의 염수 중 10%의 DMSO/0.1%의 플루로닉(Pluronic 등록상표) P105 또는 pH 조정없이 수중 0.25%w/v의 메틸 셀룰로스를 수용한다.
최종 복용 후 3시간 동안 투여하고, 상기 동물의 목을 베고, 1:1(중량/중량)의 나트륨 플루오라이드 대 칼륨 옥살레이트 혼합물 3.6㎎을 함유한 0.5㎖의 혈청 분리기 관내로 몸통 혈액을 수집한다. 새롭게 수집된 샘플을 실온에서 10,000×g로 2분동안 원심분리시키고, 상기 혈청 상청액을 이동시키고, pH 조정없이 0.1%의 염수중 1TIU/㎖의 아프로티닌을 사용하여 1:1(부피/부피)로 희석시킨다.
상기 희석된 혈청 샘플을 분석할 때까지 -80℃에 저장한다. 해동되고 희석된 혈청 샘플을 인슐린, 트리글리세라이드, 유리 지방산, 및 콜레스테롤 수준에 대해 분석한다. 혈청 인슐린 농도는 미들랜드 잉글리쉬주 사우쓰 포틀랜드 소재의 비낙(Binax)사에서 시판중인 Equate(등록상표) RIA 인슐린 키트(제조업자에 의해 특정화된 바와 같은 이중 항체 방법)를 사용하여 결정된다. 변화를 갖는 상기 상호 검정법 계수는 10% 이하이다. 아보트 VP(Abbott VP 등록상표)(텍사스주 얼빙 소재의 진단부, 아보트 실험실) 또는 A-Gent(등록상표) 글루코스-UV 시험 시약 시스템(텍사스주 얼빙 소재의 아보트 실험실)을 사용하는 아보트 스펙트럼 CCX(등록상표)(텍사스주 얼빙 소재의 진단부 아보트 실험실)을 사용하여 혈청 트리글리세라이드를 분석한다(삼손(Sampson) 등의 문헌[Clinical Chemistry 21, 1983(1975)]) 방법의 개질). 아보트 VP(등록상표) 및 VP 슈퍼 시스템스(등록상표) 자동 분석기(텍사스주 얼빙 소재의 아보트 실험실), 또는 100 및 300㎎/㎗의 표준을 사용하는 아보트 스펙트럼 CCX(등록상표)(텍사스주 얼빙 소재의 아보트 실험실) 및 A-Gent(등록상표) 콜레스테롤 시험 시약 시스템(콜레스테롤 에스테라제-커플링된 효소 방법; 알라인(Allain) 등의 문헌[Clinical Chemistry 20, 470(1974)]의 방법의 개질)을 사용하여 결정된다. 혈청 유리 지방산의 농도는, 아보트 VP(등록상표) 및 VP 슈퍼 시스템스(등록상표) 자동분석기(텍사스주 얼빙 소재의 아보트 실험실), 또는 아보트 스펙트럼 CCX(등록상표)(텍사스주 얼빙 소재의 아보트 실험실)을 사용하기 위해 채택된 것으로서, 아마노 인터내셔날 엔자임 코포레이션 인코포레이티드(Amano International Enzyme Co. Inc.)로부터 이의 키트를 이용하여 결정한다. 혈청 인슐린, 트리글리세라이드, 유리 지방산 및 전체 콜레스테롤 수준은 하기 수학식에 의해 계산된다:
혈청 인슐린(μU/㎖)= 샘플값 × 2
혈청 트리글리세라이드(㎎/㎗)=샘플값 × 2
혈청 전체 콜레스테롤(㎎/㎗)= 샘플값 × 2
혈청 유리 지방산(μEq/ℓ)= 샘플값 × 2
여기서, 2는 희석 인자이다.
비히클로 투여된 동물은 실질적으로 변하지 않고, 상승된 혈청 인슐린(예, 275μU/㎖), 혈청 트리글리세라이드(예, 235㎎/㎗), 혈청 유리 지방산(예, 1500μEq/㎖) 및 혈청 전체 콜레스테롤(예, 190㎎/㎗)를 유지하지만, 본 발명의 화합물로 처리된 동물은 감소된 혈청 인슐린, 트리글리세라이드, 유리 지방산 및 전체 콜레스테롤 수준을 일반적으로 나타낸다. 상기 시험 화합물의 상기 혈청 인슐린, 트리글리세라이드, 유리 지방산 및 전체 콜레스테롤 저하 활성은 상기 시험 화합물 그룹 및 비히클 처리된 대죠 그룹 사이의 혈청 인슐린, 트리글리세라이드, 유리 지방산 또는 전체 콜레스테롤 농도의 평균에 대한 통계적 분석(짝짓지 않은 t-시험)에 의해 결정된다.
본 발명의 화합물에 대한 국소빈혈(예, 심장 조직의 손상)로부터 보호를 제공하는 활성은 부트웰(Butwell) 등의 문헌[Am. J. Physiol, 264, H1884-H1889, 1993] 및 알라드(Allard) 등의 문헌[Am. J. Pyhsio. 1994, 267, H66-H74]에서 밑줄친 선을 따라 시험관내에서 증명될 수 있다. 특히 상기 참고 문헌에 기술된 동일 부피의 단리된 래트 심장 제조를 사용하여 실험을 수행한다. 정상적인 숫컷 스프라구-다윌레이 래트, 대동맥 밴딩 조절에 의해 심장 비대를 소유하도록 처리된 숫컷 스프라구-다윌레이 래트, 심각한 당뇨병을 앓고 있는 숫컷 BB/W 래트 또는 당뇨병이 없는 BB/W의 나이에 맞는 대조 래트를 헤파린(1000u, i.p.)으로 전처리시키고, 펜토바비탈(65㎎/㎏, i.p.)로 처리한다. 발 반사가 없는 것으로 결정된 깊은 마취를 수행한 후, 심장은 신속히 흥분되고 이를 냉동 염수내에 두었다. 심장을 2분 내에 대동맥을 통해 역행으로 관류시킨다. 심장 속도 및 심실 압력은 압력 변환기에 연결된 고압력 관이 구비된 좌심실에서 유액 풍선을 사용하여 결정된다. 상기 심장을 NaCl 118, KCl 4.7, CaCl21.2, MgCl21.2, NaHCO325, 글루코스 11로 이루어진 관류 용액으로 관류시킨다. 상기 관류 장치는 관류액에 대해, 37℃의 가열 온도를 유지하기 위한 관류관 주위를 덮고있는 불에 대해 사용되는 가열욕을 사용하여 확실하게 온도 조절된다. 상기 관류액의 산소화는 소아과 할로우 섬유 산화기(일본 도쿄 테루모 코포레이션(Terumo Corp.)의 캐피악(Capiax))에 의해 상기 심장에 즉시 인접하게 제공된다. 심장을 약 10분 이상동안 관류 용액±시험 화합물에 노출시키고, 시험 화합물의 부재에서 20분간 전체적인 국소빈혈 및 60분간 관류시킨다. 심장 처리된 대조 및 시험 화합물의 심장 박동을 하기 국소빈혈 주기와 비교한다. 심장 처리된 대조 및 시험 화합물의 좌심실 압력을 하기 국소빈혈 주기와 비교한다. 실험의 끝에서, 심장을 또한 관류시키고 착색시켜 하기와 같은 위험 범위에 대해 경색 범위의 비(%IA/AAR)를 결정한다.
허혈성 손상을 일으키는 심장 조직 손상을 방지하는 본 발명의 화합물의 치료적 효과는, 하기 구체적으로 기술된 바와 같이 리우(Liu) 등의 문헌[Circulation, Vol. 84, No. 1,(1991 7월)]에서 대표되는 선에 따라 생체내에서 증명될 수 있다. 생체내 검정은 염수 비히클을 수용하는 대조 그룹에 비해 시험 화합물의 심장보호를 시험한다. 배경 정보로서, 심장 동맥 재관류에 의한 심근 국소빈혈의 단기간은 후속적인 심각한 심근 국소빈혈로부터 심장을 보호한다(머리(Murry) 등의 Circulation 74:1124-1136, 1986). 심근 경색의 감소에 의해 표시되는 것으로서 심장보호는 변하지 않은 정맥내에 투여된 아데노신 수용체 작용약을 사용하여 약학적으로 유도될 수 있고, 심근 허혈성 예비조건화의 동일계 모델로서 연구된(리우 등의 Circulation 84:350-356, 1991) 래빗에 마취될 수 있다. 화합물이 약학적으로 심장보호를 유도할 수 있는지, 즉 변하지 않고 비경구적으로 투여되는 경우 감소된 심근 경색 크기, 마취된 래빗에 대해 생체내 검정법 시험을 한다. 본 발명의 화합물의 효과를, 동일 반응계에서 연구된 마취된 래빗을 변하지 않고 약학적으로 심장보호를 유도하는 것으로 보여지는 A1 아데노신 작용약물, N6-1-(페닐-2R-이소프로필) 아데노신(PIA)을 사용하는 허혈성 예비조건화와 비교할 수 있다(리우 등의 Circulation 84:350-356, 1991). 정확한 방법이 하기 기술된다.
수술: 뉴질랜드산 백색의 숫컷 래빗(3 내지 4㎏)을 나트륨 펜토바비탈(30㎎/㎏, i.v.)을 사용하여 마취시킨다. 복부 중심선 경부 절개를 통해 기관 절개술을 수행하고, 상기 래빗을 (+) 압력 환기장치를 사용하여 100%의 산소로 환기시킨다. 도뇨관을 약물의 투여에 대해 좌경정맥에 놓고, 혈압 측정을 위해 좌경동맥에 놓는다. 좌 개흉술 및 좌 관상동맥의 주된 분지주위에 놓여진 스네어(00실크)를 통해 심장을 노출시킨다. 국소빈혈은 스네어 꽉조임을 끌어내고 제자리에 조임으로써 유도된다. 스네어 방출은 작용받은 범위를 관류시키게 한다. 심근 국소빈혈은 국부의 치아노제에 의해 증명되고, 관류는 반응성 충혈에 의해 증명된다.
프로토콜: 일단 동맥압력 및 심장 속도를 실험이 시작되는 30분 이상 동안 안정화시킨다. 허혈성 예비조건화는 5분 동안 관상 동맥을 2회 폐쇄시키고 10분간 재관류시킴으로써 유도된다. 약학적 예비조건화는, 예를들어 추가의 간섭전 5분 및 10분간 시험 화합물을 2회 주입하고, 아데노신 작용약물 PIA(0.25㎎/㎏)을 침제시킴으로써 유도된다. 허혈성 예비조건화, 약학적 예비조건화 또는 조건화되지 않은(비조건화된, 비히클 조절) 후, 동맥을 30분동안 폐쇄시키고 그다음 2시간동안 재관류시켜 심근경색을 유도한다. 상기 시험 화합물 및 PIA를 염수 또는 다른 적합한 비히클에 용해시키고, 1 내지 5㎖/㎏으로 각각 이동시킨다.
염색(리우 등의 84:350-356, 1991): 2시간의 재관류 기간이 끝날 무렵, 심장을 신속히 제거하고, 라겐도르프(Langendorff) 장치에 매달고, 신체 온도(38℃)로 가열된 정상적인 염수을 사용하여 1분동안 흐르게 한다. 스네어로서 사용된 실크 솔기를 단단히 묶고 동맥을 재폐쇄시키고, 두크 사이언트픽 코포레이션(Duke Scientific Corp.)(센트롤 아메리카주 팔로 알토(Palo Alto))의 0.5%의 형광 입자 현탁액(1 내지 10㎛)을 위험한 범위(비형광 심실)를 제외하고 모든 심근을 염색시키기 위해 상기 관류액으로 침제시킨다. 심장을 신속히 냉동시키고 밤새도록 -20℃에 저장한다. 다음날, 상기 심장을 2㎜의 조각으로 절단하고 1%의 트리페닐 테트라졸리윰 클로라이드(TTC)로 염색시킨다. TTC가 살아있는 조직과 반응하므로,살아있는(붉게 염색됨) 조직 및 죽은 조직(염색되지 않은 경색된 조직) 사이에서 상이하게 염색시킨다. 경색된 범위(염색되지 않음) 및 위험한 범위(비형광성 입자)는 미리 눈금이 정해진 이미지 분석기를 사용하여 좌심실 각각의 조각에 대해 계산한다. 심장 사이의 위험한 범위에서 상이함에 대한 허혈성 손상을 정상화하기 위해, 상기 자료를 경색 범위 대 위험한 범위의 비로서 나타낸다(%IA/AAR). 모든 자료는 평균±SEM으로 나타내고, 단일한 인자 아노바(ANOVA) 또는 짝짓지 않은 t-시험을 사용하여 통계적으로 비교한다. p〈0.05인 경우 위험한 것으로 간주한다.
본 발명은 비심장 조직, 예를들어 뇌 또는 간에서 허혈성 손상을 감소시키거나 또는 방지시키기고, 상기 과학 문헌에서 보고된 과정을 이용하기 위한 이의 유용성에 대해 시험할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 포함되는 경우 허혈성 에피소드(재관류 기간) 이후 허혈성 에피소드 도중, 또는 임의의 하기 실험 단계 도중, 허혈성 에피소드전에 바람직한 시간에서 바람직한 투여 경로 및 비히클에 의해 투여될 수 있다.
뇌 손상을 감소시키기 위한 본 발명의 이점은, 예를들어 파크(Park) 등의 문헌(Ann. Neurol. 1988;24:543-551)의 방법을 사용하여 포유동물게 투여될 수 있다. 간단히, 파크 등의 과정에서, 성인 숫컷 스프라그 다윌레이 래트를 2%의 할로탄으로 초기 마취시키고, 0.5 내지 1%의 할로탄을 함유한 질소의 산화물-산소 혼합물(70%:30%)을 사용하여 기계적으로 환기시킨다. 그다음, 기관 개구술을 수행한다. 환기장치의 박동 부피를 대략 35㎜Hg에서 동맥 이산화탄소 압력 및 적합한 동맥 산소화(PaO2〉90㎜Hg)를 유지시키도록 조정한다. 신체 온도를 직장 온도계로 감시하고, 필요하다면 외부 가열에 의해 동물을 정상온도로 유지시킬 수 있다. 그다음 상기 동물을 일시적인 두개골절제술하에 두고 작동 현미경하에서 좌중간 뇌동맥(MCA)의 주된 몸통을 노출시키고, 상기 노출된 동맥을 미세양극 응고물로 폐쇄시켜 뇌피질 및 기저의 신경절에서 허혈성 장애를 발현시킨다. 3시간의 MCA 폐쇄 후, 상기 래트를 2%의 할로탄으로 깊히 마취시키고, 개흉술을 수행하여 좌심실내로 헤파린화된 염수을 침제시킨다. 우심방 절개를 통해 상기 방출물을 수집한다. 40%의 포름알데히드, 아세트산 및 순수한 메탄올 용액(FAM; 1:1:8, v/v/v) 대략 200㎖에 의해 염수이 유실되고, 상기 동물의 목을 베어 머리를 24시간동안 고정된 상태로 저장한다. 그다음 뇌를 제거하고, 해부하고, 가공처리하고, 파라핀 왁스에 넣고, 구획화한다(대략 뇌당 100 구획). 그다음, 상기 구획을 헤마톡실린-에오신 또는 크레실 보라색 및 룩솔(Leuxol) 신속 블루의 혼합물로 염색시키고, 광학현미경에 의해 시험하여 이미지 분석기(예, Quantimet 720)를 사용하여 허혈성 손상을 확인하고 정량한다. 허혈성 부피 및 범위를 절대 단위(㎣ 및 ㎟) 및 시험된 전체 범위의 %로서 표현한다. MCA 폐쇄에 의해 유도된 허혈성 뇌 손상을 감소시키는 본 발명의 조성물 및 방법의 효과는, 플라시보 처리된 대조 그룹의 래트로부터의 뇌 구획과 비교된 처리 그룹의 래트로부터 뇌 구획의 범위 또는 상대적 부피 또는 절대적 허혈성 손상의 감소에 근거함을 주목한다.
다르게는, 허혈성 뇌 손상을 감소시키기 위한 본 발명의 이점을 증명하는데 유용할 수 있는 다른 방법은 나카야마(Nakayama) 등의 문헌[Neurology 1988;38:1667-1673], 메메자와(Memezawa) 등의 문헌[Stroke 1992;23:552-559], 폴베르그로바(Folbergrova) 등의 문헌[Proc, Natl. Acad. Sci 1995;92:5057-5059] 및 고티(Gotti) 등의 문헌[Brain Res.1990;522:290-307]에 의해 기술된 것을 포함한다.
허혈성 간 손상을 감소시키기 위한 본 발명의 조성물 및 방법의 이점은, 예를들어 야코야마(Yakoyama) 등의 문헌[Am. J. Physiol. 1990;258:G564-G570]의 방법을 사용하여 포유동물에서 증명될 수 있다. 간단하게, 야코야마의 과정에서, 신속히 어른이 된 숫컷 스프래그 다윌레이 래트를 나트륨 펜토바비탈(40㎎/㎏, i.p.)을 사용하여 마취시키고, 상기 동물을 개흉술시켜 기계적으로 실험실 공기로 환기시킨다. 간을 적출시켜 일정한 온도(37℃)에서 유지된 환경의 챔버에 두고, 개질된 헤모글로빈-유리 크레브스-헨셀라이트(Krebs-Henseleit) 완충액(mM으로: 118 NaCl, 4.7 KCl, 27 NaHCO3, 2.5 CaCl2, 1.2 MgSO4, 1.2 KH2PO4, 0.05 EDTA 및 11mM의 글루코스 및 300U이 헤파린)을 사용하여 15㎝의 H2O의 일정한 압력에서 문맥 정맥을 통해 관류시킨다. 95%의 O2및 5%의 CO2를 갖는 완충액을 취함으로써 상기 관류액의 pH를 7.4로 유지시킨다. 30분간의 유실 및 평형 기간(예비허혈성 기간) 동안 단일 통과 방식으로 20㎖/min의 유동 속도로 각각의 간을 관류시키고, 2시간동안 전체적으로 국소빈혈되고, 상기 예비허혈성 기간과 동일한 조건하에서 2시간 동안 관류시킨다. 상기 관류액의 부분(20㎖)을 상기 예비허혈성 기간도중, 폐쇄적인 허혈성 기간 후 즉시, 그리고 2시간의 관류 기간중 30분 마다 수집한다. 상기 관류액 샘플을, 간세포 효소의 출현에 대해, 예를들어 과정도중 허혈성 간 조직 손상의 정도를 정량적으로 반영하기 위해 취해진 아스파레이트 아미노-전이효소(AST), 알라닌 아미노-전이효소(ALT) 및 락테이트 탈수소효소(LDH)에 대해 검정한다. 상기 관류액중 AST, ALT 및 LDH의 활성은, 예를들어 나카노(Nakano) 등의 문헌[Hepatology 1995;22:539-545]에 보고된 자동적 코닥 엑타힘(Kodak Ektahem) 500 분석기를 사용하는 반사광측정 방법에 의한 여러가지 방법에 의해 결정될 수 있다. 폐쇄에 의해 유도된 허혈성 간 손상을 감소시키는데 있어서 본 발명의 조성물 및 방법의 효과는 상기 폐쇄 기간후 즉시 간세포 효과의 방출에서 및/또는 플라시보-처리된 대조 그룹의 래트로부터 관류된 간과 비교된 처리 그룹의 래트로부터 관류된 간에서 후허혈성 관류 기간 도중 환원에 근거함을 주목한다.
다르게는, 허혈성 간 손상을 감소시키는데 있어서 본 발명의 조성물 및 방법의 이점을 증명하는데 유용할 수 있는 다른 방법 및 파라미터는 나카노 등의 문헌[Hepatology 1995;22:539-545]에 기술된 것을 포함한다.
본 발명의 조성물의 투여는 바람직한 조직(예, 간 및/또는 심장 조직)에 바람직하게 본 발명의 조성물을 이동시키는 임의의 방법을 통해서 일 수 있다. 상기 방법은 경구 경로, 비경구, 십이지장내 경로 등을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 단일(매일 1회) 또는 다중 복용으로 투여된다.
본 발명의 혼합물은 허혈성 경과의 결과로서(예, 심근 경색) 국소빈혈/재관류 손상(예, 심장, 뇌, 폐, 신장, 간, 장, 골격근, 망막)을 수용할 수 있는 임의의 조직에 직접적으로 작용하는 손상을 감소시키거나 또는 최소화시키는데 유용하다. 따라서, 상기 활성 화합물은 국소빈혈로 위험한 상태에 있는(예, 심근 국소빈혈), 환자에게서 조직 손상(예, 심근 조직)을 방지하는데, 즉 무디게하거나 또는 저지하는데 예방적으로 유용하게 사용된다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구 투여되지만, 예를들어 경구 투여가 절박한 표적에 대해 부적합하거나 또는 환자가 약물을 섭취할 수 없는 경우 비경구 투여(예, 정맥내, 근육내, 피하 사이 또는 골수내 주사)가 유용할 수 있다. 국부 투여는, 예를들어 환자가 위장병을 앓고 있거나 또는 주치의에 의해 결정된 것으로서 상기 약물치료가 조직 또는 기관의 표면에 적용되는 것이 가장 적합한 경우, 또한 사용할 것을 지적한다.
본 발명의 2개의 상이한 화합물은, 동시에 또는 이어서 임의의 순서로, 또는 전술된 바와 같은 알도스 환원효소 억제제 및 투여될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체에서 전술된 바와 같은 글리코겐 포스포릴라제 억제제를 포함하는 단일한 약학 조성물로 동시 투여될 수 있다.
임의의 경우에 있어서, 물론 투여되는 양 및 화합물의 투여시간은, 고통의 심각성, 투여 방식 및 처방 의사의 판단에 따른다. 따라서, 환자의 다양성으로 인해, 하기 주어진 투여량은 지침일뿐이고, 의사가 화합물의 투여량을 적정하여 환자에게 적합하다고 생각하는 치료(예, 글루코스 저하 활성; 인슐린 수준)를 성취한다. 바람직한 치료의 정도를 생각해 볼 때, 의사는 환자의 연령, 선재한 질환의 존재, 이외에 다른 질환(예, 심혈관병)의 존재와 같은 다양한 인자를 조화시켜야 한다.
따라서, 예를들어 투여의 한 방식에 있어서, 심근 국소빈혈로 위험한 상태에 있는 심장 수술 전에(예, 24시간의 수술내에) 본 발명의 혼합물을 투여할 수 있다. 다른 예시적인 방식에 있어서, 심근 국소빈혈로 위험한 상태에 있는 후속적인 심장 수술(예, 수술후 24시간내에)에 대해 상기 화합물을 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 매일 방식으로 장기간에 걸쳐 투여될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 혼합물은 인슐린 감지작용 효과를 달성하기에 충분한 양으로 사용한다.
다르게는, 본 발명의 혼합물은, 정상 혈압 및 정상 글루코스 내성을 비롯하여 혈당증, 정상혈당증 및 저상 지질혈증(예, 트리글리세라이드, 콜레스테롤, 유리 지방산)을 유지시킴으로써 분명한 인슐린의 정상적인 생물학적 활성을 ″정상 농도″로 성취시키기에 충분한 양으로 사용한다.
본 발명의 혼합물은 또한 허혈성 보호에 효과적인 양으로 사용된다.
본 발명의 첨가제, 예를들어 트리글리세라이드, 콜레스테롤 저하 첨가제 및 과인슐린혈증 전환 첨가제의 활성에 효과적인 양의 본 발명의 환원효소 억제제를 사용한다. 전형적으로, 본 발명의 알도스 환원효소 억제제에 대해 효과적인 투여량은 약 0.1㎎/㎏/day 내지 약 100㎎/㎏/day의 단일 또는 분할된 투여량, 바람직하게는 0.1㎎/㎏/day 내지 20㎎/㎏/day 의 단일 또는 분할된 투여량의 범위내이다.
일반적으로 본 발명의 첨가제, 예를들어 혈액 글루코스, 트리글리세라이드, 유리 지방산 및 콜레스테롤 저하 활성 및 본 발명의 글리코겐 포스포릴라제 억제제 화합물의 과인슐린혈증 전환 첨가제에 대해 효과적인 투여량은 0.005 내지 50㎎/㎏/day, 바람직하게는 0.01 내지 25㎎/㎏/day 및 가장 바람직하게는 0.1 내지 15㎎/㎏/day의 범위내이다.
본 발명의 화합물은, 약학적으로 허용가능한 비히클 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물을 하나 이상 포함하는 약학 조성물의 형태로 일반적으로 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 개별적으로 또는 함께 임의의 종래의 경구, 비경구, 직장 또는 혈관 투여 형태로 함께 투여될 수 있다.
경구 투여에 대해, 약학 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환약, 캡슐, 분말 등의 형태를 취할 수 있다. 나트륨 시트레이트, 칼슘 카보네이트 및 칼슘 포스페이트와 같은 각종 부형제를 함유한 정제는 전분 및 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분과 같은 각종 붕괴제 및 특정한 실리케이트, 이외에 폴리비닐피롤리돈, 자당, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제에 따라 사용될 수 있다. 추가로, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 광택제는 종종 정제화 목적에 대해 매우 유용하다. 유사한 형태의 고체 조성물은, 연질 및 경질의 채워진 젤라틴 캡슐로서 또한 사용되고; 이러한 연결에서 바람직한 물질은 락토스 또는 우유 설탕, 이외에 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 경구 투여에 대해 수성 현탁액 및/또는 일릭서가 바람직한 경우, 본 발명의 화합물은 각종 감미제, 향미료, 착색제, 유화제 및/또는 현탁제, 이외에 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 각종 이의 혼합물과 같은 희석제와 결합할 수 있다.
비경구 투여의 목적에 대해, 참깨 용액 또는 땅콩 기름 또는 수성 프로필렌 글리콜 용액, 이외에 상응하는 수용성 염을 갖는 무균의 수성 용액을 사용할 수 있다. 필요하다면, 상기 수성 용액을 적당히 완충시킬 수 있고, 충분한 염수 또는 글루코스를 사용하여 등장 용액으로 만들 수 있다. 상기 수성 용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 골수내 주사의 목적을 적합하다. 이러한 관계로, 사용된 무균의 수성 매질은 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 표준 기술에 의해 모두 용이하게 수득될 수 있다.
혈관(예, 국부) 투여의 목적에 대해, 묽게한 무균의, 수성 또는 부분적으로 수성 용액(보통, 약 0.1% 내지 5%의 농도로), 이외에 상기 비경구 용액과 유사한 용액을 제조한다.
특정한 양의 활성 성분을 갖는 각종 약학 조성물의 제조 방법은 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있고, 약간의 개시로 명백하다. 예컨대, 약학 조성물의 제조 방법은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition(1975)]를 참조한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 0.1% 내지 95%의 본 발명의 화합물, 바람직하게는 1% 내지 70%를 함유할 수 있다. 임의의 경우에 있어서, 투여되기 위한 조성물 및 형식은, 치료되는 대상의 질병/상태를 치료하기에 효과적인 양으로 본 발명에 따른 화합물의 양을 함유한다.
본 발명은, 예를들어 개별적으로 투여될 수 있는 활성 성분의 혼합물을 사용하는 치료에 의해 인슐린 저항 상태의 치료와 관련되는 양태를 가지므로, 본 발명의 개별적인 약학 조성물을 키트 형태로 결합시키는 것에 또한 관련된다. 상기 키트는 2개의 개별적인 약학 조성물로, 전술된 알도스 환원효소 억제제 및 글리코겐 포스포릴라제 억제제를 포함한다. 상기 키트는 분할된 용기 또는 분할된 얇은 금속 포켓과 같은 개별적인 조성물을 함유하기 위한 용기를 포함한다. 전형적으로, 상기 키트는 개별적인 성분의 투여에 대한 방향을 포함한다. 상기 키트 형태는, 개별적 성분이 상이한 투여 형태(예, 경구 및 비경구)로 바람직하겐 투여되고 상이한 투여 간격으로 투여되고, 또는 상기 혼합물 각각의 성분의 적정이 처방 의사에 의해 기술되는 경우, 특히 유리하다.
상기 키트의 예는 소위 발포제 팩이다. 발포제 팩은 포장 산업에서 널리 공지되어 있고, 약학적 단위의 투여 형태를 포장하는데 널리 사용된다(정제, 캡슐 등). 발포제 팩은 일반적으로 투명한 플라스틱 물질을 갖는 박판으로 덮혀진 비교적 강성 물질의 시트로 이루어져 있다. 포장 공정 도중, 플라스틱 박판에 리세스( recess)가 형성된다. 상기 리세스는 포장되는 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 갖는다. 그다음, 상기 정제 또는 캡슐을 상기 리세스에 놓고 상기 리세스가 형성되는 방향에 반대로 박판의 표면에서 플라스틱 박판에 대향하여 비교적 강성 물질의 시트를 밀봉한다. 결과로서, 상기 정제 또는 캡슐은 상기 플라스틱 박판 및 상기 시트 사이의 리세스에서 밀봉된다. 바람직하게는, 상기 시트의 강도는 상기 정제 또는 캡슐이 상기 리세스에 압력을 수동적으로 적용함으로써 발포제 팩으로부터 제거될 수 있도록 하기 위한 것으로, 이로인해 상기 리세스 장소에서 시트내에 개구가 형성된다. 상기 정제 또는 캡슐은 상기 개구를 통해 제거될 수 있다.
키트 상에, 예를들어 상기 정제 또는 캡슐의 다양한 형태에서, 특정화된 상기 저제 또는 캡슐이 섭취되어야 하는 섭생하는 날에 대해 상기 횟수를 상응시킴으로써 기억 보조제를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 기억 보조제의 다른 예는 카드에 인쇄된 칼렌더, 예를들어 ″First Week, Monday, Tuesday,..etc.. Second Week, Monday, Tuesday,...″와 같다. 다른 기억 보조제의 변형은 용이하게 명백하다. ″매일 투여″는 주어진 날에 섭취되는 단일 정제 또는 캡슐 또는 여러개의 정제 또는 캡슐일 수 있다. 또한 제 1 화합물의 매일 투여는 하나의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있지만 제 2 화합물의 매일 투여는 여러개의 정제 또는 캡슐 및 바이스 베르사(vice versa)로 이루어질 수 있다. 상기 기억 보조제는 이를 반영시켜야만 한다.
본 발명의 다른 특정한 양태에 있어서, 의도된 목적의 순서로 매일 1회에 하나를 투여하도록 관된 약제기가 제공된다. 바람직하게는, 상기 약제기는 기억 보조제가 구비되어 있어 섭생의 순응을 추가로 용이하게 한다. 상기 기억 보조제의 예는 투여되는 매일 투여의 횟수를 나타내는 기계적 카운터이다. 상기 기억 보조제의 다른 예는 액체 결정 해독, 또는 예를들어 최종 투여로 취해진 자료를 해독하고/하거나 다음 투여가 이루어지는 경우 하나를 생각나게 하는, 들을 수 있는 신호와 커플링되는 배터리 전원의 마이크로칩 기억이다.
단독 또는 서로 또는 다른 화합물과 혼합한 본 발명의 화합물은 종래의 형식으로 투여된다. 하기 형식의 예는 예시적인 것이고 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
하기를 따르는 본 발명의 형식에 있어서, ″활성 성분″은 본 발명의 화합물을 의미하고, 알도스 환원효소 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제 또는 이 둘의 혼합물을 지칭할 수 있다.
형식 1: 젤라틴 캡슐
경질 젤라틴 캡슐은 하기를 사용하여 제조된다:
성분 양(㎎/캡슐)
활성 성분 0.25 내지 100
전분, NF 0 내지 650
전분 유동성 분말 0 내지 50
실리콘 유체 350센티스토크(centistokes) 0 내지 15
정제 형식은 하기 성분을 사용하여 제조된다:
형식 2: 정제
성분 양(㎎/정제)
활성 성분 0.25 내지 100
셀룰로스, 미세결정 200 내지 650
이산화실리콘, 증발됨 10 내지 650
스테아레이트산 5 내지 15
성분을 블렌드시키고 압축시켜 정제를 형성한다.
다르게는, 0.25 내지 100㎎의 활성 성분을 함유한 각각의 정제는 하기와 같이 구성된다:
형식 3: 정제
성분 양(㎎/정제)
활성 성분 0.25 내지 100
전분 45
셀룰로스, 미세결정 35
폴리비닐피롤리돈(수중 10%의 용액으로) 4
나트륨카복시메틸 셀룰로스 4.5
마그네슘 스테아레이트 0.5
탈크 1
활성 성분, 전분 및 셀룰로스는 제 45 메쉬 미국 체를 통해 통과되고 절처히 혼합된다. 상기 폴리비닐피롤리돈 용액을 제 14 메쉬 미국 체를 통해 통과되는 생성된 분말과 혼합한다. 상기와 같이 생성된 미립자를 50℃ 내지 60℃에서 건조시키고 제 18 메쉬 미국 체를 통해 통과시킨다. 상기 나트륨카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 제 60 미국 체를 통해 통과시키고, 혼합한 후 상기 미립자에 첨가하고 정제 기계에서 압축시켜 정제를 수득한다.
5㎖당 0.25 내지 100㎎의 활성 성분의 투여를 함유하는 각각의 현탁액은 하기와 같이 제조된다:
형식 4: 현탁액
성분 양(㎎/5㎖)
활성 성분 0.25 내지 100㎎
나트륨카복시메틸 셀룰로스 50㎎
시럽 1.25㎎
벤조산 용액 0.10㎖
향미료 q.v.
착색제 q.v.
정제된 물 5㎖
상기 활성 성분을 제 45 메쉬 미국 체를 통해 통과시키고 상기 나트륨카복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 풀로 형성한다. 상기 벤조산 용액, 향미료 및 착색제를 물로 희석시키고 교반하면서 첨가한다. 충분한 물을 첨가하여 요구되는 부피를 생성한다.
연무제 용액은 하기 성분을 함유하도록 제조된다:
형식 5: 연무제
성분 양(중량%)
활성 성분 0.25
에탄올 25.75
추진체22(클로로이플루오로메탄) 70.00
상기 활성 성분을 에탄올과 혼합하고 이 혼합물을 상기 추진체22의 일부에 첨가하고 30℃로 냉각시키고, 충전 장치로 이동시킨다. 요구되는 양을 스테인레스 스틸 용기에 공급하고 잔류하는 추진체를 사용하여 희석시킨다. 상기 밸브 단위를 상기 용기에 맞춘다.
좌약을 하기와 같이 제조한다:
형식 6: 좌약
성분 양(㎎/좌약)
활성 성분 250
포화된 지방산 글리세라이드 2,000
상기 활성 성분을 제 60 메쉬 미국 체를 통해 통과시키고 최소로 필요한 가열을 사용하여 미리 용융된 상기 포화된 지방산 글리세라이드내로 현탁시킨다. 상기 혼합물을 정상 용량이 2g인 좌약틀에 붓고 냉각시킨다.
정맥내 주사 형식을 하기와 같이 제조한다:
형식 7: 정맥내 주사 용액
성분 양
활성 성분 20㎎
등장 염수 1,000㎖
상기 성분을 갖는 용액을 약 1㎖/min의 속도로 환자에게 정맥 주사로 투여한다.
상기 활성 성분은 제제의 혼합물일 수 있다.

Claims (53)

  1. (a)알도스 환원효소 억제제, (b)글리코겐 포스포릴라제 억제제 및 (c)약학적 담체를 치료학적으로 효과적인 양으로 포함하는 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    알도스 환원효소 억제제가 1-프탈라진아세트산, 3,4-디하이드로-4-옥소-3-[[5-(트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴]메틸]- 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염인 약학 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제 억제제가 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-3-((3S,4S)-디하이드록시피롤리딘-1-일)-(2R)-하이드록시-3-옥소프로필]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-((R)-하이드록시-디메틸카바모일-메틸)-2-페닐-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-((R)-하이드록시-메톡시-메틸-카바모일)-메틸)-2-페닐-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-((R)-하이드록시-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-카바모일]-메틸)-2-페닐-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(3-하이드록시이미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-(시스-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-((3S,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-3-((시스)-디하이드록시피롤리딘-1-일)-(2R)-하이드록시-3-옥소프로필]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(시스-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-(1,1-디옥소-티아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-(4-플루오로-벤질)-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-((3RS)-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-옥소-2-((1RS)-옥소-티아졸리딘-3-일)-에틸]-아미드 또는 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드인 약학 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    알도스 환원효소 억제제를 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 20㎎/㎏ 포함하는 약학 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제 억제제를 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 15㎎/㎏ 포함하는 약학 조성물.
  6. (a)알도스 환원효소 억제제 및 (b)글리코겐 포스포릴라제 억제제의 치료학적으로 효과적인 양을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유 동물의 인슐린 저항 상태 치료 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    인슐린 저항 상태가 당뇨병, 과인슐린혈증, 손상된 글루코스 내성, 식사후 과혈당증 및/또는 과지질혈증, II 유형의 당뇨병, 변화된 신체 상태, 저지방성 체중 감소, 비만증, 고혈압, 불량지질혈증, 아테롬성경화증, 조직 국소빈혈, 심혈관병, 비만, 증후군X, 임신, 감염 상태, 요독증, 고아드로겐증, 고코르티솔혈증 또는 다른 부신피질 호르몬 과다, 말단거대, 성장 호르몬 과다 상태 또는 다낭성 난소병인 방법.
  8. 제 6 항에 있어서,
    인슐린 저항 상태가 당뇨병인 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    알도스 환원효소 억제제가 1-프탈라진아세트산, 3,4,-디하이드로-4-옥소-3-[[5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴]메틸]- 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제 억제제가 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-3-((3S,4S)-디하이드록시피롤리딘-1-일)-(2R)-하이드록시-3-옥소프로필]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-((R)-하이드록시-디메틸카바모일-메틸)-2-페닐-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-((R)-하이드록시-메톡시-메틸-카바모일)-메틸)-2-페닐-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-((R)-하이드록시-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-카바모일]-메틸)-2-페닐-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(3-하이드록시이미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-(시스-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-((3S,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(시스-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-(1,1-디옥소-티아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-3-((시스)-디하이드록시피롤리딘-1-일)-(2R)-하이드록시-3-옥소프로필]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-(4-플루오로-벤질)-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-((3RS)-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-옥소-2-((1RS)-옥소-티아졸리딘-3-일)-에틸]-아미드 또는 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드인 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    알도스 환원효소 억제제를 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 20㎎/㎏ 포함하고 글리코겐 포스포릴라제 억제제를 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 15㎎/㎏ 포함하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    포유동물이 여성 또는 남성 사람인 방법.
  13. 제 6 항에 있어서,
    인슐린 저항 상태가 비만증인 방법.
  14. 제 6 항에 있어서,
    인슐린 저항 상태가 다낭성 난소병인 방법.
  15. 제 6 항에 있어서,
    인슐린 저항 상태가 증후군 X인 방법.
  16. 제 6 항에 있어서,
    인슐린 저항 상태가 고혈압인 방법.
  17. (a) 제 1 단위 투여 형태에서 치료학적으로 효과적인 양의 알도스 환원효소 억제제 및 약학적으로 허용가능한 담체;
    (b) 제 2 단위 투여 형태에서 치료학적으로 효과적인 양의 글리코겐 포스포릴라제 억제제 및 약학적으로 허용가능한 담체; 및
    (c) 상기 제 1 및 제 2 투여 형태를 함유하는 용기 수단을 포함하는 키트(kit).
  18. 제 17 항에 있어서,
    알도스 환원효소 억제제가 1-프탈라진아세트산, 3,4,-디하이드로-4-옥소-3-[[5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴]메틸]- 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 키트.
  19. 제 18 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제가 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-3-((3S,4S)-디하이드록시피롤리딘-1-일)-(2R)-하이드록시-3-옥소프로필]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-((R)-하이드록시-디메틸카바모일-메틸)-2-페닐-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-((R)-하이드록시-메톡시-메틸-카바모일)-메틸)-2-페닐-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-((R)-하이드록시-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-카바모일]-메틸)-2-페닐-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(3-하이드록시이미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-(시스-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-((3S,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(시스-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-(1,1-디옥소-티아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-3-((시스)-디하이드록시피롤리딘-1-일)-(2R)-하이드록시-3-옥소프로필]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-(4-플루오로-벤질)-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-((3RS)-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-옥소-2-((1RS)-옥소-티아졸리딘-3-일)-에틸]-아미드 또는 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드인 키트.
  20. 제 19 항에 있어서,
    알도스 환원효소 억제제를 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 20㎎/㎏ 포함하는 키트.
  21. 제 20 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제 억제제를 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 15㎎/㎏ 포함하는 키트.
  22. (a)알도스 환원효소 억제제인 제 1 화합물, (b)글리코겐 포스포릴라제 억제제인 제 2 화합물 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하되, 상기 제 1 화합물 단독의 양 및 제 2 화합물 단독의 양은 인슐린 감지작용 효과를 성취하는데 불충분하고, 상기 제 1 화합물 및 제 2 화합물의 합량의 결합 효과는 각각의 제 1 및 제 2 화합물의 양으로 성취할 수 있는 인슐린 감지작용 효과의 결합 효과보다 크게 하는 양으로 제 1 화합물 및 제 2 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    알도스 환원효소 억제제가 1-프탈라진아세트산, 3,4,-디하이드로-4-옥소-3-[[5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴]메틸]- 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 약학 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제 억제제가 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-3-((3S,4S)-디하이드록시피롤리딘-1-일)-(2R)-하이드록시-3-옥소프로필]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-((R)-하이드록시-디메틸카바모일-메틸)-2-페닐-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-((R)-하이드록시-메톡시-메틸-카바모일)-메틸)-2-페닐-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-((R)-하이드록시-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-카바모일]-메틸)-2-페닐-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(3-하이드록시이미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-(시스-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-((3S,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(시스-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-3-((시스)-디하이드록시피롤리딘-1-일)-(2R)-하이드록시-3-옥소프로필]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-(1,1-디옥소-티아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-(4-플루오로-벤질)-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-((3RS)-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-옥소-2-((1RS)-옥소-티아졸리딘-3-일)-에틸]-아미드 또는 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드인 약학 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    알도스 환원효소 억제제를 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 20㎎/㎏ 포함하는 약학 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제를 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 15㎎/㎏ 포함하는 약학 조성물.
  27. (a)알도스 환원효소 억제제인 제 1 화합물 및 (b)글리코겐 포스포릴라제 억제제인 제 2 화합물을, 상기 제 1 화합물 단독의 양 및 제 2 화합물 단독의 양은 인슐린 감지작용 효과를 성취하는데 불충분하고, 상기 제 1 화합물 및 제 2 화합물의 합량의 결합 효과는 각각의 제 1 및 제 2 화합물의 양으로 성취할 수 있는 인슐린 감지작용 효과의 결합 효과보다 크게 하는 양으로 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인슐린 저항 상태의 포유동물에서 인슐린 감지작용 효과를 성취하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서,
    알도스 환원효소 억제제가 1-프탈라진아세트산, 3,4,-디하이드로-4-옥소-3-[[5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴]메틸]- 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  29. 제 28 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제 억제제가 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-3-((3S,4S)-디하이드록시피롤리딘-1-일)-(2R)-하이드록시-3-옥소프로필]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-((R)-하이드록시-디메틸카바모일-메틸)-2-페닐-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-((R)-하이드록시-메톡시-메틸-카바모일)-메틸)-2-페닐-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-((R)-하이드록시-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-카바모일]-메틸)-2-페닐-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(3-하이드록시이미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-(시스-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-((3S,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(시스-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-(1,1-디옥소-티아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-3-((시스)-디하이드록시피롤리딘-1-일)-(2R)-하이드록시-3-옥소프로필]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-(4-플루오로-벤질)-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-((3RS)-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-옥소-2-((1RS)-옥소-티아졸리딘-3-일)-에틸]-아미드 또는 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드인 방법.
  30. 제 29 항에 있어서,
    알도스 환원효소 억제제를 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 20㎎/㎏ 포함하는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제 억제제를 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 15㎎/㎏ 포함하는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서,
    동물이 여성 또는 남성 사람인 방법.
  33. (a)알도스 환원효소 억제제 및 (b)글리코겐 포스포릴라제 억제제를 치료학적으로 효과적인 양으로 상기 치료시 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 국소빈혈로부터 생성된 조직 손상을 감소시키는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서,
    조직이 심장, 뇌, 간, 신장, 폐, 장, 골격근, 지라, 췌장, 신경, 척수, 망막조직, 맥관구조, 또는 장조직인 방법.
  35. 제 34 항에 있어서,
    알도스 환원효소 억제제가 1-프탈라진아세트산, 3,4,-디하이드로-4-옥소-3-[[5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴]메틸]- 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  36. 제 35 항에 있어서,
    글리코겐 포스포릴라제 억제제가 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-(2R)-하이드록시-3-((3S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-3-((3S,4S)-디하이드록시피롤리딘-1-일)-(2R)-하이드록시-3-옥소프로필]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-((R)-하이드록시-디메틸카바모일-메틸)-2-페닐-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-((R)-하이드록시-메톡시-메틸-카바모일)-메틸)-2-페닐-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-((R)-하이드록시-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-카바모일]-메틸)-2-페닐-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(3-하이드록시이미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-(시스-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-((3S,4S)-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(시스-3,4-디하이드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-(1,1-디옥소-티아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-3-((시스)-디하이드록시피롤리딘-1-일)-(2R)-하이드록시-3-옥소프로필]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-(4-플루오로-벤질)-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-((3RS)-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드, 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[2-옥소-2-((1RS)-옥소-티아졸리딘-3-일)-에틸]-아미드 또는 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산[(1S)-벤질-2-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아미드인 방법.
  37. 제 36 항에 있어서,
    알도스 환원효소 억제제를 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 20㎎/㎏ 포함하고 글리코겐 포스포릴라제 억제제를 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 15㎎/㎏ 포함하는 방법.
  38. 제 37 항에 있어서,
    포유동물이 여성 또는 남성 사람인 방법.
  39. 제 38 항에 있어서,
    조직이 심장 조직인 방법.
  40. 제 38 항에 있어서,
    조직이 뇌 조직인 방법.
  41. 제 38 항에 있어서,
    조직이 간 조직인 방법.
  42. 제 38 항에 있어서,
    조직이 신장 조직인 방법.
  43. 제 38 항에 있어서,
    조직이 폐 조직인 방법.
  44. 제 38 항에 있어서,
    조직이 장 조직인 방법.
  45. 제 38 항에 있어서,
    조직이 골격근 조직인 방법.
  46. 제 38 항에 있어서,
    조직이 지라 조직인 방법.
  47. 제 38 항에 있어서,
    조직이 췌장 조직인 방법.
  48. 제 38 항에 있어서,
    조직이 망막 조직인 방법.
  49. 제 39 항에 있어서,
    혼합물을 예방적으로 투여하는 방법.
  50. 제 38 항에 있어서,
    혼합물을 심장 수술 전에 투여하는 방법.
  51. 제 33 항에 있어서,
    국소빈혈로부터 생성된 조직 손상이 장기 이식도중 발생하는 허혈성 손상인 방법.
  52. 청구항 1의 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 인슐린 저항 상태 치료방법.
  53. 상기 치료시 청구항 1의 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 국소빈혈로부터 생성된 조직 손상을 감소시키는 방법.
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