CN1279617A - 醛糖还原酶抑制剂和糖原磷酸化酶抑制剂的组合物 - Google Patents

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Abstract

药物组合物和方法,包括醛糖还原酶抑制剂和糖原磷酸化酶抑制剂。该组合物和方法用于治疗抗胰岛素疾病例如糖尿病和减轻因局部缺血引发的组织损伤。

Description

醛糖还原酶抑制剂和糖原磷酸化 酶抑制剂的组合物
本发明涉及醛糖还原酶抑制剂和糖原磷酸化酶抑制剂的药物组合物，装这类组合物的试剂盒和用这类组合物治疗患有糖尿病、高血糖、高胆固醇血、高血压、高胰岛素血、高脂血、动脉粥样硬化和组织局部缺血的哺乳动物。
虽然早期发现了胰岛素，随后普遍用它们以治疗糖尿病，并且后期发现和使用磺酰脲(例如氯磺丙脲TM(Pfizer)、甲磺丁脲TM(Upjohn)、醋磺环己脲TM(E．I．Lilly)、甲磺氨脲TM(Upiohn)、双胍(例如苯乙双胍TM(Ciba Geigy)、二甲双胍TM(G．D．Searle)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如PrecoseTM(Bayer))和胰岛素致敏剂(例如RezulinTM(ParkeDavis))作为口服降血糖药，但是糖尿病的治疗仍存在着需求。大约10％的糖尿病人需要使用胰岛素，其中合成的降血糖药没有效果(Ⅰ型糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病mellitus)，需要多倍的日剂量，通常靠自己注射。胰岛素的合适剂量常常要通过尿样或血样中的糖量来确定。给以过量的胰岛素会引发低血糖症，从血葡萄糖中的中度异常到昏迷或甚至死亡。非胰岛素依赖性糖尿病mellitus(Ⅱ型糖尿病，NIDDM)的治疗通常采用饮食，锻炼，口服药例如磺酰脲，在大多数严重情况下是和胰岛素的结合疗法。但是，临床使用的降血糖药会产生其他的副作用，因而限制了它们的使用。在任何情况下，这些药物中的一种药物在个别情况下会失效，而另一种药物会获得成功。很显然对副作用小或其他药物失效场合下获得成功的降血糖药有持续的需求。
醛糖还原酶抑制剂构成了一类化合物，用它们预防和治疗因糖尿病例如糖尿病神经病和肾病的并发症引起的疾病已经广为人知。本领域中的熟练技术人员对于这些化合物是众所周知的并且通过标准生物学试验易于确定。
例如化合物zopolrestat、1-2，3-二氮杂萘乙酸、3，4-二氢-4-氧代-3-[[5-(三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-是已知的，例如共同转让给Larson等人的US4939140(该公开文本引入本文作为参考)连同与此有关的许多化合物已经用作醛糖还原酶抑制剂。zopolrestat具有下列结构并且作为醛糖还原酶抑制剂用于治疗因糖尿病mellitus引发的上述并发症。
人们已经指出某些醛糖还原酶抑制剂用于降低哺乳动物的脂质量。例如参见Kallai-sanfacon的US4492706(该公开文本引入本文作为参考)和EP0310931A2(Ethyl Corporation)。
Going共同转让的US5064830(该公开文本引入本文作为参考)公开了包括zopolrestat在内的某些氧代-2,3-二氮杂萘基乙酸的用途，用来降低血尿酸的量。
共同转让的美国专利申请号08／059688公开了包括zopolrestat在内的某些醛糖还原酶抑制剂的用途，用来降低人体的血脂的量。该公开文本提到了由治疗因血液中甘油三酯含量增加而引发的疾病所产生的治疗实用性，这类疾病包括心血管病症例如血栓形成、动脉硬化、心肌梗塞和心绞痛。
在美国和西欧，人们认识到动脉硬化，一种动脉疾病，是导致死亡的原因。众所周知，病理学后果导致动脉硬化和闭塞性心脏病。该后果的早期阶段是在颈动脉、冠状动脉和大脑动脉和主动脉上形成“脂肪条纹”。这些损害由于主要在平滑肌细胞内和动脉和主动脉内膜层的巨噬细胞中发现有脂质沉积而使颜色变黄。此外，假定在脂肪条纹内发现的大部分胆固醇依次引发“纤维斑”的发展，所述“纤维斑”是由充满脂质和周围有外细胞脂质、胶原、弹性蛋白和蛋白多糖的聚集内膜平滑肌细胞组成的。细胞与基质一起构成覆盖细胞碎片的深度沉积物和更外面的细胞脂的纤维冠。该脂主要是游离的和酯化的胆固醇。纤维斑形成缓慢，早晚会钙化和坏死，促成引起动脉闭塞和倾向壁血栓形成和动脉肌痉挛的“并发损害”，动脉肌痉挛是晚期的动脉硬化。
流行病学显示有力地证明了高血脂作为因动脉硬化引起心血管疾病(CVD)的主要危险因素。近年来，医学同行的领头人已经重新强调降低血浆胆固醇量和低脂蛋白胆固醇密度，特别是作为CVD预防的主要步骤。目前已知的“正常”上限要比至今已知的低很多。结果，大多数西方人现在认识到是特别危险的。这种依赖性危险因素包括葡萄糖不耐症、左心室肥大、高血压和呈男性性症。在糖尿病中特别流行的是心血管疾病，至少部分是因为在居民中有很多相关的危险因素存在。因此，在一般居民中，特别是在糖尿病中，高脂血的成功治疗对医学界来说是极其重大的。
高血压是一种存在于人类居民中的疾病，作为继发症状改变了其他病症例如肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤或内分泌病症。但是，在致病因素或病症未知的许多病人中也证明患有高血压。而这些“主要”的高血压常常与诸如多脂、糖尿病和高甘油三酯血症的病症有关，这些病症之间的关系尚不清楚。此外，许多病人在完全缺乏任何其他患病信号或病症的情况下显示出高血压症状。
已知高血压会直接导致心力衰竭、肾衰竭和中风(脑出血)。这些疾病会引发病人在短时间内死亡。高血压也会促进动脉粥样硬化和冠状疾病的发展。这些疾病使病人的体质逐渐衰弱，长期下去导致死亡。
虽然人们确信有许多因素诱发疾病发作，但是诱发自发高血压的确切原因尚不清楚。在这些因素中，包括紧张、失控的激动、失调的激素释放(肾素、血管紧张素、醛固酮系统)、由于肾功能失常引起的盐和水的过量、因压缩血管和遗传因素引起的血管系统的壁增厚和肥大。
人们已经考虑到了上述因素着手对自发高血压进行治疗。因此，已经开发和销售了作为抗高血压药用的广大范围的β-受体阻滞剂、血管收缩药、血管紧张素转化酶抑制剂等。已经证明：利用这些化合物治疗高血压明显地预防了短期死亡例如心力衰竭、肾衰竭和脑出血。但是，因高血压而造成动脉粥氧硬化或心脏病在较长的时间内仍然是一个问题。这暗示尽管高血压得到了降低，但是自发高血压的根本原因是对这种治疗无反应。
高血压与增加的血胰岛素量有关，这种疾病称为高胰岛素血。胰岛素，一种主要是促进葡萄糖利用率、蛋白质合成和中性脂的形成和贮藏的一种肽激素，它也促进了血管细胞的生长和增加肾钠滞留，这只是其中的原因之一。这后一种功能可在不影响葡萄糖量的情况下得以实现并且已知是引发高血压的原因。末梢血管系统生长例如会引发末梢毛细管的收缩；同时钠滞留增大了血液体积。因此，降低高胰岛素血中胰岛素的量可预防异常的血管生长和由高胰岛素数量引起的肾钠滞留，由此减轻高血压病。
心脏肥大是突发性死亡、心肌梗塞和充血性心力衰竭发展的主要危险因素。这些心脏疾病至少部分是由于在门诊病人以及手术前后期间发生的局部缺血和灌注(reperfusion)后增加了对心肌损害的敏感性而引起的。医学上仍然需要预防或减轻不利于心肌的手术前后的结果、尤其是手术前后的心肌梗塞的药物。非心脏和心脏外科都与心肌梗塞和死亡的基本危险有关。7百万病人中进行非心脏外科的一些病人被认为是危险的，手术前后死亡的发病率和严重的心脏并发症在一些组中高达20-25％。另外，每年进行冠状旁路外科的400000病人中，手术期间的心肌梗塞估计为5％，死亡为1-2％。目前，在降低手术前后心肌局部缺血造成的对心脏组织的损害或增强心脏抵抗局部缺血发作的领域中没有市售的药物可以治疗。这类治疗是先期进行的，旨在救生和缩短住院期，提高生命质量，降低高危病人的综合健康护理。
肝性葡萄糖产生是NIDDM治疗的一个重要目标。肝是后吸收(节制食欲)血浆葡萄糖量值的主要调节剂，NIDDM病人中肝性葡萄糖产生的速率与正常的个体相比明显提高。同样地，在膳食后(进食)，即在总血浆葡萄糖生供给中肝所起的作用成比例地降低时，在NIDDM病人中肝性葡萄糖的生产异常地高。
糖原分解是中止肝性葡萄糖生产的一个重要目标。肝通过糖原分解(葡萄糖聚合物糖原的分解)和糖异生(由2-和3-碳前体合成葡萄糖)而产生葡萄糖。几组证据表明糖原分解对NIDDM中肝性葡萄糖的排出具有重要的贡献。首先，在正常后吸收的人体中，估计因糖原分解有多达75％的肝性葡萄糖产生。其次，患有肝葡萄糖贮藏疾病，包括Hers′疾病(糖原磷酸化酶缺乏)的病人呈现出发作性低血糖症。这些观察提出了糖原分解可能是肝性葡萄糖产生的一个重要过程。
在肝、肌肉和脑中，糖原分解受到酶糖原磷酸化酶的组织特异性同种型的催化。这种酶裂解糖原大分子，以释放葡萄糖-1-磷酸酯和新的短葡萄糖大分子。两种类型的糖原磷酸化酶抑制剂至今已有报道：葡萄糖和葡萄糖类似物[Marton，J．L．等人，《生物化学》1991，30，10101]和咖啡因和其他嘌呤类似物[Kasvinsky，P．J．等人，《生物化学杂志》1978，253，3343-3351和9102-9106]。已经假定这些化合物，通常是糖原磷酸化酶抑制剂通过降低肝性葡萄糖产生和降低糖血而具有治疗NIDDM的潜在用途。[Blundell，T．B．等人，Diabetologia 1992，35，Suppl．2，569-576和Martin等人，《生物化学》1991，30，10101]。
在局部缺血和灌注后观察到的引起心肌损害的机理还不完全清楚。已有报道(M．F．Allard，等人，《美国生理学杂志》，267，H66-H74，1994)“在局部缺血前糖原降低…是与肥大的鼠心脏中改善的局部缺血后左心室功能恢复有关”。
因此，尽管有各种高血糖、高胆固醇血、高血压、高胰岛素血、高脂血、动脉粥样硬化和局部缺血的治疗，但是在该技术领域中仍然需要和继续寻求其他的治疗方法。
发明概况
本发明涉及含醛糖还原酶抑制剂和糖原磷酸化酶抑制剂的药物组合物和用这类组合物治疗抗胰岛素疾病，包括哺乳动物的糖尿病(例如男人或女人)的用途或用这类组合物减轻因局部缺血引起的组织损伤(例如主要是预防组织损伤，诱导组织保护)的用途。
所述组合物含有治疗性有效量的醛糖还原酶抑制剂和糖原磷酸化酶抑制剂。
醛糖还原酶抑制剂的理想剂量约为0．1-20毫克／千克，糖原磷酸化酶抑制剂的理想剂量约为0．1-15毫克／千克。
特别优选的醛糖还原酶抑制剂是1-2，3-二氮杂萘乙酸、3，4-二氢-4-氧代-3-[[5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-。
优选的糖原磷酸化酶抑制剂包括具有式Ⅰ的化合物和其可药用盐和其前药
Figure 9881132900171
式Ⅰ式中：
虚线(---)代表任意键；
当虚线(---)代表一个键时，A代表-C(H)=、-C(C1-C4)烷基)=或-C(卤素)=；当虚线(---)不代表一个键时，A代表亚甲基或-CH((C1-C4)烷基-；
R1、R1O或R11分别独立地代表H、卤素、4-、6-或7-硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R2代表H；
R3代表H或(C1-C5)烷基；
R4代表H、甲基、乙基、正丙基、羟基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、苯基(C1-C4)烷基、苯羟基(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、噻吩-2-或-3-基(C1-C4)烷基或呋喃-2-或-3-基(C1-C4)烷基，其中所述R4环独立地在碳上可被H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基或氰基一次、二次或三次取代；或
R4代表吡啶-2-、-3-或-4-基(C1-C4)烷基、噻唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、咪唑-1-、-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、吡咯-2-或-3-基(C1-C4)烷基、噁唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、吡唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、异噁唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、异噻唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、哒嗪-3-或-4-基(C1-C4)烷基、嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基(C1-C4)烷基、吡嗪-2-或-3-基(C1-C4)烷基或1，3，5-三嗪-2-基(C1-C4)烷基，其中所述的上述R4杂环任选地单独地被卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基或羟基一次或二次取代，所述的一次或二次取代基与碳连接；
R5代表H、羟基、氟、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)链烷醇基、氨基(C1-C4)烷氧基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基、羧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C5)烷氧基-羰基(C1-C4)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C4)烷氧基或碳酰氧基，其中所述碳酰氧基与苯基、噻唑基、、咪唑基、1H-吲哚基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基进行碳-碳连接，其中所述的上述R5环任选地被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、氨基或三氟甲基一次取代，所述的一次取代基与碳连接；
R7代表H、氟或(C1-C5)烷基；或
R5和R7一起可以是氧代的；
R6代表羧基、(C1-C8)烷氧基羰基、C(O)NR8R9或C(O)R12，
其中：
R8代表H、(C1-C3)烷基、羟基或(C1-C3)烷氧基；和
R9代表H、(C1-C8)烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基、亚甲基-全氟化(C1-C8)烷基、苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、吡喃基、哌啶基、吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基或1，3，5-三嗪基，其中所述的上述R9环是碳-氮连接的；或
R9代表一次、二次或三次取代的(C1-C5)烷基，其中所述的取代基独立地代表H、羟基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基；或
R9代表一次或二次取代的(C1-C5)烷基，其中所述的取代基独立地代表苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、吡喃基、吡啶基、哌啶基、吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基或1，3，5-三嗪基，
其中含非芳香氮的R9环任选地在氮原子上被(C1-C6)烷基、苄基、苄甲酰基或(C1-C6)烷氧基羰基一次取代，其中R9环任选地在碳原子上被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、氨基、或单-N-和二-N，N(C1-C5)烷基氨基一次取代，但条件是包括未季铵化的氮，并且无氮-氧键、氮-氮键或氮-卤素键存在；
R12代表哌嗪-1-基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、4-甲酰基哌嗪-1-基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代硫吗啉基、1，1-二氧代-硫吗啉基、噻唑烷-3-基、1-氧代-噻唑烷-3-基、1，1-二氧代-噻唑烷-3-基、2-(C1-C6)烷氧基羰基吡咯烷-1-基、噁唑烷-3-基或2(R)羟甲基吡咯烷-1-基；或
R12代表3-和／或4-一次或二次取代的氧氮杂环丁烷-2-基、2-、4-和／或5-一次或二次取代的氧氮杂环丁烷-3-基、2-、4-和／或5-一次或二次取代的噻唑烷-3-基、2-、4-和／或5-一次或二次取代的1-氧代噻唑烷-3-基、2-、4-和／或5-一次或二次取代的1，1-二氧代噻唑烷-3-基、3-和／或4-一次或二次取代的吡咯烷-1-基、3-、4-和／或5-一次、二次或三次取代的哌啶-1-基、3-、4-和／或5-一次、二次或三次取代的哌嗪-1-基、3-取代的氮杂环丁烷-1-基、4-和／或5-一次或二次取代的1，2-噁嗪烷(oxazinan)-2-基、3-和／或4-一次或二次取代的吡唑烷-1-基、4-和／或5-一次或二次取代的异噁唑烷-2-基、4-和／或5-一次和／或二次取代的异噻唑烷-2-基，其中所述的R12取代基独立地代表H、卤素、(C1-C5)烷基、羟基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基、甲酰基、氧、羟基亚氨基、(C1-C5)烷氧基、羧基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)烷氧基甲氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基(C1-C5)烷基或羟基(C1-C5)烷基；
条件是如果R4代表H、甲基、乙基或正丙基，那么R5代表OH；
条件是如果R5和R7代表H，那么R4不代表H、甲基、乙基、正丙基、羟基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基和R6代表C(O)NR8R9、C(O)R12或(C1-C4)烷氧基羰基。
第一组式Ⅰ的优选化合物由以下化合物组成，其中
R1代表5-H、5-卤素、5-甲基或5-氰基；
R10和R11分别独立地代表H或卤素；
A代表-C(H)=；
R2和R3代表H；
R4代表苯基(C1-C2)烷基，其中所述苯基独立地被H或卤素一次、二次或三次取代或独立地被H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基或氰基一次或二次取代；或
R4代表噻吩-2-或-3-基(C1-C2)烷基、吡啶-2-、-3-或-4-基(C1-C2)烷基、噻唑-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、咪唑-1-、-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、呋喃-2-或-3-基(C1-C2)烷基、吡咯-2-或-3-基(C1-C2)烷基、噁唑-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、吡唑-3-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、异噁唑-3-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基，其中所述的上述R4杂环独立地被卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基或羟基任选地一次或二次取代，所述的一次或二次取代基与碳连接；
R5代表羟基；
R6代表C(O)NR8R9或C(O)R12；和
R7代表H，
上述第一组式Ⅰ的优选化合物是下列第一组特别优选的化合物，其中：
碳原子a具有(S)立体化学；
碳原子b具有(R)立体化学；
R4代表苯基(C1-C2)烷基、噻吩-2-基(C1-C2)烷基、噻吩-3-基(C1-C2)烷基、呋喃-2－基(C1-C2)烷基或呋喃-3-基(C1-C2)烷基，其中所述环独立地被H或氟一次或二次取代；
R6代表C(O)NR8R9；
R8代表(C1-C3)烷基、羟基或(C1-C3)烷氧基；和
R9代表H、(C1-C8)烷基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C8)烷氧基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑基或噻唑基或被吡啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑基或噻唑基一次取代的(C1-C4)烷基。
上述第一组特别优选的化合物是下列特别优选的化合物：
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-二甲基氨基甲酰基-甲基)-2-苯基-乙基]酰胺，
5，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸{(1S)-[(R)-羟基-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-2-苯基-乙基}酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸{(1S)-[(R)-羟基-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-2-苯基-乙基}酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-{(R)-羟基-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基}-2-苯基-乙基]酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸{(1S)-[(R)-羟基-(甲基-吡啶-2-基-氨基甲酰基)-甲基)-2-苯基-乙基}酰胺或
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-{(R)-羟基-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基甲酰基]-甲基}-2-苯基-乙基]酰胺。
上述第一组特别优选的化合物是下列化合物：
其中：
a． R1代表5-氯；
  R10和R11代表H；
  R4代表苄基；
  R8代表甲基；和
  R9代表甲基；
b． R1代表5-氯；
  R11代表H；
  R10代表6-氯；
  R4代表苄基；
  R8代表甲基；和
  R9代表甲氧基；
c． R1代表5-氯；
  R10和R11代表H；
  R4代表苄基；
  R8代表甲基；和
  R9代表甲氧基；
d． R1代表5-氯；
  R10和R11代表H；
  R4代表苄基；
  R8代表甲基；和
  R9代表2-(羟基)乙基；
e． R1代表5-氯；
  R10和R11代表H；
  R4代表苄基；
  R8代表甲基；和
  R9代表吡啶-2-基；
f． R1代表5-氯；
  R10和R11代表H；
  R4代表苄基；
  R8代表甲基；和
  R9代表2-(吡啶-2-基)乙基。
上述第一组式Ⅰ的优选化合物内第二组特别优选的化合物是其中：
碳原子a具有(S)立体化学；
碳原子b具有(R)立体化学；
R4代表苯基(C1-C2)烷基、噻吩-2-基(C1-C2)烷基、噻吩-3-基(C1-C2)烷基、呋喃-2-基(C1-C2)烷基或呋喃-3-基(C1-C2)烷基，其中所述环独立地被H或氟一次或二次取代；
R6代表C(O)R12；
R12代表吗啉代、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、3-取代的氮杂环丁烷-1-基、3-和／或4-一次或二次取代的吡咯烷-1-基、4-和／或5-一次或二次取代的异噁唑烷-2-基、4-和／或5-一次或二次取代的1，2-噁嗪烷-2-基，其中所述的取代基分别独立地代表H、卤素、羟基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、氧、羟基亚氨基或烷氧基。
上述第二组特别优选的化合物内是下列特别优选的化合物：
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]酰胺盐酸盐，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代-丙基]酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-苄基-(2R)-羟基-3-异噁唑烷-2-基-3-氧代-丙基)酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-苄基-(2R)-羟基-3-[1，2]噁嗪烷-2-基-3-氧代-丙基]酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3S)-羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧代-丙基]酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((3R，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧代-丙基]酰胺或
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸((1S)-苄基-(2R)-羟基-3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基]酰胺。
上述第二组特别优选的化合物内是下列化合物：
其中：
a． R1代表5-氯；
  R10和R11代表H；
  R4代表苄基；和
  R12代表4-甲基哌嗪-1-基；
b． R1代表5-氯；
  R10和R11代表H；
  R4代表苄基；和
  R12代表3-羟基氮杂环丁烷-1-基；
c． R1代表5-氯；
  R10和R11代表H；
  R4代表苄基；和
  R12代表异噁唑烷-2-基；
d． R1代表5-氯；
  R10和R11代表H；
  R4代表苄基；和
  R12代表(1，2)-噁嗪烷-2-基；
e． R1代表5-氯；
  R10和R11代表H；
  R4代表苄基；和
  R12代表3(S)-羟基吡咯烷-1-基；
f． R1代表5-氯；
  R10和R11代表H；
  R4代表苄基；和
  R12代表(3S，4S)-二羟基吡咯烷-1-基；
g． R1代表5-氯；
  R10和R11代表H；
  R4代表苄基；和
  R12代表(3R，4S)-二羟基吡咯烷-1-基；和
h． R1代表5-氯；
  R10和R11代表H；
  R4代表苄基；和
  R12代表吗啉代基。
第二组式Ⅰ的优选化合物包括下列化合物，其中：
R1代表H、卤素、甲基或氰基；
R10和R11分别独立地代表H或卤素；
A代表-C(H)=；
R2和R3代表H；
R4代表苯基(C1-C2)烷基，其中所述苯基独立地被H或卤素一次、二次或三次取代或独立地被H、卤素，(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基或氰基一次或二次取代；或
R4代表噻吩-2-或-3-基(C1-C2)烷基、哌啶-2-、-3-或-4-基(C1-C2)烷基、噻唑-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、咪唑-1-、-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、呋喃-2-或-3-基(C1-C2)烷基、吡咯-2-或-3-基(C1-C2)烷基、噁唑-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、吡唑-3-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、异噁唑-3-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基，其中所述上述R4杂环独立地被卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基或羟基任选地-次或二次取代，所述的一次或二次取代基与碳连接；
R5代表羟基；
R6代表羧基或(C1-C8)烷氧基羰基；和
R7代表H、氟或(C1-C6)烷基。
第二组式Ⅰ的优选化合物中下列是特别优选的化合物，其中：
碳原子a具有(S)立体化学；
碳原子b具有(R)立体化学；
R4代表苯基(C1-C2)烷基、噻吩-2-基(C1-C2)烷基、噻吩-3-基(C1-C2)烷基、呋喃-2-基(C1-C2)烷基或呋喃-3-基(C1-C2)烷基，其中所述环独立地被H或氟一次或二次取代；
R10和R11代表H；
R6代表羧基；和
R7代表H。
上述组中优选的化合物是下列化合物，其中：
R1代表5-氯；
R10和R11代表H；和
R4代表苄基。
第三组式Ⅰ的优选化合物包括以下化合物，其中：
R1代表H、卤素、甲基或氰基；
R10和R11分别独立地代表H或卤素；
A代表-C(H)=；
R2和R3代表H；
R4代表苯基(C1-C2)烷基，其中所述苯基独立地被H或卤素一次、二次或三次取代或独立地被H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基或氰基一次或二次取代；或
R4代表噻吩-2-或-3-基(C1-C2)烷基、哌啶-2-、-3-或-4-基(C1-C2)烷基、噻唑-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、咪唑-1-、-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、呋喃-2-或-3-基(C1-C2)烷基、吡咯-2-或-3-基(C1-C2)烷基、噁唑-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、吡唑-3-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、异噁唑-3-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基，其中所述上述R4杂环独立地被卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基或羟基任选地一次或二次取代和所述一次或二次取代基与碳连接；
R5代表氟、(C1-C4)烷基、(C1-C5)烷氧基、氨基(C1-C4)烷氧基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基、羧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C5)烷氧基羰基(C1-C4)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C4)烷氧基；
R6代表羧基或(C1-C8)烷氧基羰基；和
R7代表H、氟或(C1-C6)烷基。
第四组式Ⅰ的优选化合物包括以下化合物，其中：
R1代表H、卤素、甲基或氰基；
R10和R11分别独立地代表H或卤素；
A代表-C(H)=；
R2和R3代表H；
R4代表苯基(C1-C2)烷基，其中所述苯基独立地被H或卤素一次、二次或三次取代或独立地被H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基或氰基一次或二次取代；或
R4代表噻吩-2-或-3-基(C1-C2)烷基、吡啶-2-、-3-或-4-基(C1-C2)烷基、噻唑-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、咪唑-1-、-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、呋喃-2-或-3-基(C1-C2)烷基、吡咯-2-或-3-基(C1-C2)烷基、噁唑-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、吡唑-3-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、异噁唑-3-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基，其中所述上述R4杂环独立地被卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基或羟基任选地一次或二次取代和所述一次或二次取代基与碳连接；
R5代表氟、(C1-C4)烷基、（C1-C5)烷氧基、氨基(C1-C4)烷氧基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基、羧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C5)烷氧基羰基(C1-C4)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C4)烷氧基；
R6代表C(O)NR8R9或C(O)R12；和
R7代表H、氟或(C1-C6)烷基。
优选的糖原磷酸化酶抑制剂包括式ⅠA的化合物和其可药用盐和其前药：
Figure 9881132900261
式ⅠA式中：
虚线(---)代表任意键；
当虚线(---)代表一个键时，A代表-C(H)=、-C((C1-C4)烷基)=、-C(卤素)=或-N=，或当虚线不代表键时，A代表亚甲基或-CH((C1-C4)烷基)；
R1、R10或R11分别独立地代表H、卤素、氰基、4-、6-号7-硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；
R2代表H；
R3代表H或(C1-C5)烷基；
R4代表H、甲基、乙基、正丙基、羟基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、苯基(C1-C4)烷基、苯羟基(C1-C4)烷基、(苯基)((C1-C4)烷氧基)(C1-C4)烷基、噻吩-2-或-3-基(C1-C4)烷基或呋喃-2-或-3-基(C1-C4)烷基，其中所述R4环独立地在碳原子上被H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、氰基或4，5-二氢-1H-咪唑-2-基一次、二次欠或三次欠取代；或
R4代表吡啶-2-、-3-或-4-基(C1-C4)烷基、噻唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、咪唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、吡咯-2-或-3-基(C1-C4)烷基、噁唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、吡唑-3、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、异噁唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、异噻唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、哒嗪-3-或-4-基(C1-C4)烷基、嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基(C1-C4)烷基、吡嗪-2-或-3-基(C1-C4)烷基或1，3，5-三嗪-2-基(C1-C4)烷基或吲哚-2-(C1-C4)烷基，其中所述的上述R4杂环单独地被卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基、羟基或氰基任选地一次或二次取代，所述的取代基与碳连接；或
R4代表R15碳酰氧基甲基，其中所述的R15代表苯基、噻唑基、咪唑基、1H-吲哚基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，其中所述的上述R15环独立地被卤素、氨基、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或三氟甲基任选地一次或二次取代，所述的一次或二次取代基与碳连接；
R5代表H；
R6代表羧基、(C1-C8)烷氧基羰基、苄氧基羰基、C(O)NR8R9或C(O)R12
其中R8代表H、(C1-C6)烷基、环(C3-C6)烷基、环(C3-C6)烷基(C1-C5)烷基、羟基或(C1-C8)烷氧基；和
R9代表H、环(C3-C8)烷基、环(C3-C8)烷基(C1-C5)烷基、环(C4-C7)链烯基、环(C3-C7)烷基(C1-C5)烷氧基、环(C3-C7)烷氧基、羟基、亚甲基-全氟化(C1-C8)烷基、苯基或杂环，其中所述的杂环代表吡啶基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、吡喃基、吡啶基、哌啶基、吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、二氢苯并噻喃基或四氢苯并噻唑基，其中所述的杂环是碳-氮连接的；或
R9代表(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基，其中所述的(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基任选地被环(C4-C7)链烯-1-基、苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代硫吗啉基、1，1-二氧代硫吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基或吲哚基一次取代，其中所述的(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基任选地再次独立地被卤素、羟基、(C1-C5)烷氧基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基、氰基、羧基或(C1-C4)烷氧基羰基一次或二次取代；和
其中R9环独立地在碳原子上被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氰基、羧基、(C1-C5)烷氧基羰基、氨基甲酰基、甲酰基或三氟甲基任选地一次或二次取代，所述的R9环可以任选地再次独立地被(C1-C5)烷基或卤素一次或二次取代；
条件是包括在任何R9杂环上未季铵化的氮；
R12代表吗啉代、硫吗啉代、1-氧代硫吗啉代、1，1-二氧代硫吗啉代、噻唑烷-3-基、1-氧代噻唑烷-3-基、1，1-二氧代噻唑烷-3-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、氮杂环丁烷-1-基、1，2-噁嗪烷-2-基、吡唑烷-1-基、异噁唑烷-2-基、异噻唑烷-2-基、1，2-氧氮杂环丁烷-2-基、噁唑烷-3-基、3，4-二氢异喹啉-2-基、1，3-二氢异吲哚-2-基、3，4-二氢-2H-喹啉-1-基、2,3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基、2，3-二氢-苯并[1，4]-噻嗪-4-基、3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基、3，4-二氢-苯并[c][1，2]噁嗪-1-基、1，4-二氢-苯并[d][1，2]噁嗪-3-基、3，4-二氢-苯并[e][1，2]噁嗪-2-基、3H-苯并[d]异噁唑-2-基、3H-苯并[c]异噁唑-1-基或氮杂(azepan)-1-基，
其中所述R12环独立地被卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、羟基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基甲酰基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷氧基、(C1-C5)烷氧基羰基、苄氧基羰基、(C1-C5)烷氧基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羧基(C1-C5)烷基、氨基甲酰基(C1-C5)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基甲酰基(C1-C5)烷基、羟基(C1-C5)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、氧、羟基亚氨基或(C1-C6)烷氧基亚氨基任选地一次、二次或三次取代，其中两个以下的取代基是选自氧、羟基亚氨基或(C1-C6)烷氧基亚氨基中以及氧、羟基亚氨基或(C1-C6)烷氧基亚氨基并连接在非芳香碳上；和
其中所述的R12环独立地被(C1-C5)烷基或卤素任选地再次一次或二次取代；
条件是如果R6代表(C1-C5)烷氧基羰基或苄氧基羰基，那么R1代表5-卤素、5-(C1-C4)烷基或5-氰基和R4代表(苯基)(羟基)(C1-C1)烷基、(苯基)((C1-C4)烷氧基)(C1-C4)烷基、羟甲基或Ar(C1-C2)烷基，其中Ar代表噻吩-2-或-3-基、呋喃-2-或-3-基或苯基，其中所述的Ar独立地被卤素任选地一次或二次取代；其条件是当R4代表苄基和R5代表甲基时，R12不代表4-羟基-哌啶-1-基或当R4代表苄基和R5代表甲基时，R6不代表C(O)N(CH3)2；
其条件是当R1和R10和R11代表H时，R4不代表咪唑-4-基甲基、2-苯基乙基或2-羟基-2-苯基乙基；
条件是当R8和R9都代表正戊基时，R1代表5-氯、5-溴、5-氰基、5(C1-C5)烷基、5(C1-C5)烷氧基或三氟甲基；
条件是当R12代表3，4-二氢异喹啉-2-基时，所述的3，4-二氢异喹啉-2-基不被羧基(C1-C4)烷基取代；
条件是当R8代表H和R9代表(C1-C6)烷基时，R9在与NHR9的氮原子N连接的碳原子上不被羧基或(C1-C4)烷氧基羰基取代；和
条件是如果R6代表羧基和R1、R10、R11和R5都代表H时，那么R4不代表苄基、H、(苯基)(羟基)甲基、甲基、乙基或正丙基。
第一组式ⅠA的优选化合物包括的化合物，其中：
R1代表5-H、5-卤素、5-甲基、5-氰基或5-三氟甲基；
R10和R11分别独立地代表H或卤素；
A代表-C(H)=；
R2和R3代表H；
R4代表H、甲基、苯基(C1-C2)烷基，其中所述苯基独立地被H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基或氰基一次或二次取代，其中所述R4基团任选地再次被卤素一次取代；或
R4代表噻吩-2-或-3-基(C1-C2)烷基、吡啶-2-、-3-或-4-基(C1-C2)烷基、噻唑-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、咪唑-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、呋喃-2-或-3-基(C1-C2)烷基、吡咯-2-或-3-基(C1-C2)烷基、噁唑-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、吡唑-3-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、异噁唑-3-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、异噻唑基-3-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、哒嗪-3-或-4-基(C1-C2)烷基、嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基(C1-C2)烷基、吡嗪-2-或-3-基(C1-C2)烷基或1，3，5-三嗪-2-基(C1-C2)烷基，其中所述的上述R4杂环独立地被卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基或羟基任选地一次或二次取代，所述的一次或二次的取代基与碳连接；
R5代表H；和
R6代表C(O)NR8R9或C(O)R12。
上述第一组式ⅠA的优选化合物中的特别优选的第一组化合物是，其中：
R4代表H、苯基(C1-C2)烷基、噻吩-2-或-3-基(C1-C2)烷基、呋喃-2-或-3-基(C1-C2)烷基，其中所述R4环独立地被H或氟-次或二次取代；
R6代表C(O)R12；和
R12代表吗啉代、硫吗啉代、1-氧代硫吗啉代、1，1-二氧硫吗啉代、噻唑烷-3-基、1-氧代噻唑烷-3-基、1，1-二氧代噻唑烷-3-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、氮杂环丁烷-1-基、1，2-噁嗪烷-2-基、异噁唑烷-2-基、异噻唑烷-2-基、1，2-氧氮杂环丁烷-2-基、噁唑烷-3-基、1，3-二氢异吲哚-2-基或氮杂(azepan)-1-基，
其中所述的R12环独立地被卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、羟基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基甲酰基、(C1-C5)烷氧基羰基、羟基(C1-C5)烷基、氨基(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、氧、羟基亚氨基或(C1-C6)烷氧基亚氨基任选地一次或二次取代，其条件是只有R12杂环噻唑烷-3-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、氮杂环丁烷-1-基、1，2-噁嗪烷-2-基、异噁唑烷-2-基或噁唑烷-3-基被氧、羟基亚氨基或(C1-C6)烷氧基亚氨基任选地一次或二次取代；和
其中所述的R12环独立地被(C1-C5)烷基任选地再次一次或二次取代。
上述特别优选的化合物是下列化合物：
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基亚氨基吡咯烷-1-基-2-氧代-乙基]酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(顺-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-((3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(顺-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(1，1-二氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(2-氧代-2-噻唑烷-3-基-乙基)-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-(4-氟-苄基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-((3RS)-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-2-((1RS)-氧代-1-噻唑烷-3-基)-乙基]-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-(2-氟-苄基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-((3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基亚氨基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺或
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(4-羟基亚氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺。
上述特别优选的化合物是特别优选的化合物的第一组，其中：
R4代表H；和
R12代表噻唑烷-3-基、1-氧代-噻唑烷-3-基、1，1-二氧代-噻唑烷-3-基或噁唑烷-3-基或所述的R12取代基独立地被羧基、(C1-C5)烷氧基羰基、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C3)烷基氨基(C1-C3)烷基任选地一次或二次取代或
R12代表一次或二次取代的吡咯烷-1-基，其中所述的取代基独立地代表羧基、(C1-C5)烷氧基羰基、(C1-C5)烷氧基、羟基、羟基(C1-C3)烷基、氨基、氨基(C1-C3)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C3)烷基氨基(C1-C3)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基；和
R12环任选地再次独立地被(C1-C5)烷基二次取代
紧靠上述特别优选的化合物组中优选的化合物是以下化合物，其中：
a．R1代表5-氯；
   R10和R11代表H；和
   R12代表顺-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基；
b．R1代表5-氯；
   R10和R11代表H；和
   R12代表(3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基；
c．R1代表5-氯；
   R10和R11代表H；和
   R12代表1，1-二氧代-噻唑烷-3-基；
d．R1代表5-氯；
   R10和R11代表H；和
   R12代表噻唑烷-3-基；和
e．R1代表5-氯；
   R10和R11代表H；
   R12代表1-氧代-噻唑烷-3-基。
上述特别优选的化合物组是特别优选的化合物的第二组，其中：
R4代表苯甲基、噻吩-2-或-3-基甲基，其中所述的R4环任选地被氟一次或二次取代；和
R12代表噻唑烷-3-基、1-氧代-噻唑烷-3-基、1，1-二氧代-噻唑烷-3-基或噁唑烷-3-基或所述的R12取代基独立地被羧基或(C1-C5)烷氧基羰基、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C3)烷基氨基(C1-C3)烷基任选地一次或二次取代或
R12代表一次或二次取代的氮杂环丁烷-1-基或一次或二次取代的吡咯烷-1-基或一次或二次取代的哌啶-1-基，其中所述的取代基独立地代表羧基、(C1-C5)烷氧基羰基、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C3)烷基氨基(C1-C3)烷基、羟基、(C1-C5)烷氧基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基、氧、羟基亚氨基或(C1-C5)烷氧基亚氨基；和
R12环独立地被(C1-C5)烷基任选地再次一次或二次取代。
紧接上述特别优选化合物组中的优选化合物是下列化合物，其中：
a．R1代表5-氯；
   R10和R11代表H；
   R4代表4-氟苄基；
   R12代表4-羟基哌啶-1-基；和
   碳(a)的立体化学是(S)；
b．R1代表5-氯；
   R10和R11代表H；
   R4代表苄基；
   R12代表3-羟基哌啶-1-基；和
   碳(a)的立体化学是(S)；
c．R1代表5-氯；
   R10和R11代表H；
   R4代表苄基；
   R12代表顺-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基；和
   碳(a)的立体化学是(S)；
d．R1代表5-氯；
   R10和R11代表H；R4代表苄基；
   R12代表3-羟基亚氨基-吡咯烷-1-基；
   碳(a)的立体化学是(S)；
e．R1代表5-氯；
   R10和R11代表H；
   R4代表2-氟苄基；
   R12代表4-羟基哌啶-1-基；和
   碳(a)的立体化学是(S)；
f．R1代表5-氯；
   R10和R11代表H；
   R4代表苄基；
   R12代表(3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基；和
   碳(a)的立体化学是(S)；
g．R1代表5-氯；
    R10和R11代表H；
    R4代表苄基；
    R12代表3-羟基-氮杂环丁烷-1-基；和
碳(a)的立体化学是(S)；
h． R1代表5-氯；
    R10和R11代表H；
    R4代表苄基；
    R12代表3-羟基亚氨基-氮杂环丁烷-1-基；和
    碳(a)的立体化学是(S)；和
i． R1代表5-氯；
    R10和R11代表H；
    R4代表苄基；
    R12代表4-羟基亚氨基-哌啶-1-基；和
    碳(a)的立体化学是(S)。
第一组优选化合物中的特别优选化合物的第二组包括的化合物是，其中：
R4代表H、苯基(C1-C2)烷基、噻吩-2-或-3-基(C1-C2)烷基、呋喃-2-或-3-基(C1-C2)烷基，其中所述R4环独立地被H或氟一次或二次取代；
R6代表C(O)NR8R9；和
R8代表H、(C1-C5)烷基、羟基或(C1-C4)烷氧基；和
R9代表H、环(C4-C6)烷基、环(C3-C6)烷基(C1-C5)烷基、亚甲基-全氟化(C1-C3)烷基、吡啶基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、哌啶基，苯并噻唑基或二氢苯并噻喃基；或
R9代表(C1-C5)烷基，其中所述的(C1-C5)烷基任选地被环(C4-C6)链烯基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代硫吗啉基、或1，1-二氧代硫吗啉基取代和其中所述的(C1-C5)烷基或(C1-C4)烷氧基任选地再次独立地被卤素、羟基、(C1-C5)烷氧基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基、氰基、羧基或(C1-C4)烷氧基羰基一次或二次取代；和
其中R9环独立地在碳原子上被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、(C1-C5)烷氧基羰基或氨基甲酰基任选地一次或二次取代。
紧接上述特别优选化合物的第二组是下列化合物，其中：
a．R1代表5-氯；
   R10和R11代表H；
   R4代表苄基；
   R8代表甲基；和
   R9代表3-(二甲基氨基)丙基；
b．碳(a)的立体化学是(S)；
   R1代表5-氯；
   R10和R11代表H；
   R4代表苄基；
   R8代表甲基；和
   R9代表3-吡啶基；
c．碳(a)的立体化学是(S)；
   R1代表5-氯；
   R10和R11代表H；
   R4代表苄基；
   R8代表甲基；和
   R9代表2-羟乙基；
d．碳(a)的立体化学是(S)；
   R1代表5-氟；
   R10和R11代表H；
   R4代表4-氟苯基甲基；
   R8代表甲基；和
   R9代表2-吗啉代乙基。
第一组优选的化合物中的第三组特别优选的化合物是下列化合物，其中：
R4代表H、苯基(C1-C2)烷基、噻吩-2-或-3-基(C1-C2)烷基、呋喃-2-或-3-基(C1-C2)烷基，其中所述的R4环独立地被H或氟一次或二次取代；
R6代表C(O)NR8R9；和
R8代表H、(C1-C5)烷基、羟基或(C1-C4)烷氧基；和
R9代表(C1-C4)烷氧基，其中所述的(C1-C4)烷氧基任选地被环(C4-C6)链烯基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代硫吗啉基、或1，1-二氧代硫吗啉基取代和其中所述的(C1-C5)烷基或(C1-C4)烷氧基任选地再次独立地被卤素、羟基、(C1-C5)烷氧基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基、氰基、羧基或(C1-C4)烷氧基羰基一次或二次取代；和
其中R9环独立地在碳原子上被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、(C1-C5)烷氧基羰基或氨基甲酰基任选地一次或二次取代。
紧接上述特别优选化合物的第三组是下列化合物，其中：
a．R1代表5-氯；
   R10和R11代表H；
   R4代表苄基；
   R8代表甲基；和
   R9代表2-羟基乙氧基；
b．碳(a)的立体化学是(S)；
   R1代表5-氯；
   R10和R11代表H；
   R4代表4-氟苯基甲基；
   R8代表甲基；和
   R9代表甲氧基；
c．碳(a)的立体化学是(S)；
   R1代表5-氯；
   R10和R11代表H；
   R4代表苄基；
   R8代表甲基；和
   R9代表甲氧基；
式ⅠA的优选化合物的第二组是下列化合物，其中：
R1代表5-卤素、5-甲基、5-氰基或三氟甲基；
R10和R11分别独立地代表H或卤素；
A代表-C(H)=；
R2和R3代表H；
R1代表H、苯基(C1-C2)烷基、噻吩-2-或-3-基(C1-C2)烷基、呋喃-2-或-3-基(C1-C2)烷基，其中所述的环独立地被H或氟一次或二次取代；
R5代表H；和
R6代表(C1-C5)烷氧基羰基。
式ⅠA优选化合物的第三组是下列化合物，其中：
R1代表5-卤素、5-甲基、5-氰基或三氟甲基；
R10和R11分别独立地代表H或卤素；
A代表-C(H)=；
R2和R3代表H；
R4代表H、甲基或苯基(C1-C2)烷基，其中所述的苯基独立地被H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基或氰基一次或二次取代，其中所述苯基独立地被H或卤素再次一次或二次取代；或
R4代表噻吩-2-或-3-基(C1-C2)烷基、吡啶-2-、-3-或-4-基(C1-C2)烷基、噻唑-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、咪唑-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、呋喃-2-或-3-基(C1-C2)烷基、吡咯-2-或-3-基(C1-C2)烷基、噁唑-2-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、吡唑-3-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、异噁唑-3-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、异噻唑-3-、-4-或-5-基(C1-C2)烷基、哒嗪-3-或-4-基(C1-C2)烷基、嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基(C1-C2)烷基、吡嗪-2-或-3-基(C1-C2)烷基或1，3，5-三嗪-2-基(C1-C2)烷基，其中所述的上述R4杂环独立地被卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基或羟基任选地一次或二次取代，所述一次或二次取代基与碳连接；
R5代表H；和
R6代表羧基。
优选化合物的第三组是特别优选化合物的第一组，其中：
R10和R11代表H；和
R4代表H。
紧接上述特别优选的组内的特别优选的化合物是下列化合物，其中：
R1代表5-氯。
本发明另一方面涉及患有抗胰岛素疾病的哺乳动物的治疗方法，包括向患有抗胰岛素疾病的哺乳动物给以治疗有效量的下列化合物：
a．第一种化合物，所述的第一种化合物是醛糖还原酶抑制剂；和
b．第二种化合物，所述的第二种化合物是糖原磷酸化酶抑制剂。
个别或作为一组的常见抗胰岛素疾病包括：糖尿病、高胰岛素血、削弱的葡萄糖耐药量、高血糖和／或食物引发的高脂血、Ⅱ型糖尿病、交替性体组分、弱体质的下降、肥胖(特别是腹部内脏的肥胖)、高血压、不良脂血症(dyslipidemia)(例如增加的游离脂肪酸、甘油三脂、VLDL胆甾醇和LDL胆甾醇量，和降低的HDL胆甾醇量)、动脉粥样硬化、组织局部缺血和心血管疾病、肥胖、综合症X(也称为“代谢综合症”)、妊娠、传染疾病、尿毒症、高产气症(hyperadrogenism)、皮质醇过多血(hypercortisolemia)或其他促肾上腺皮质激素过剩、肢端肥大症、生长激素过剩或多囊卵巢疾病。
个别或作为一组的更常见的抗胰岛素疾病包括不良脂血症(dyslipidemia)、组织局部缺血、肥胖、多囊卵巢疾病、综合症X和高血压。
尤其是糖尿病是最常见的。
一种优选的醛糖还原酶抑制剂是1-2，3-二氮杂萘乙酸、3，4-二氢-4-氧代-3-[[5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-或其可药用盐。
一种优选的糖原磷酸化酶抑制剂是
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3S)-羟基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((3S,4S)-二羟基吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧代丙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-二甲基氨基甲酰基-甲基)-2-苯基-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基)-2-苯基-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基)-2-苯基-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基亚氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(顺-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((顺)-二羟基吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧代丙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-((3S，4S)-二羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(顺-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(1，1-二氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-(4-氟-苄基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-((3RS)-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-2-((1RS)-氧代-噻唑烷-3-基)-乙基]-酰胺；或
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺。
特别常见的哺乳动物是女人或男人。
该方法的其他优选方面是将第一种化合物和第二种化合物基本上同时给药。
本发明的其他方面涉及一种使哺乳动物具有胰岛素致敏效果的协同药物组合物，该组合物含有：
a．一定量的第一种化合物，所述第一种化合物是醛糖还原酶抑制剂；和
b．一定量的第二种化合物，所述第二种化合物是糖原磷酸化酶抑制剂
其中如果只单独给药则其中一定量的第一种化合物和一定量的第二种化合物是不足以达到胰岛素的致敏效果，而一定量第一种化合物和第二种化合物的组合效果要比使用单独量的第一种化合物和第二种化合物，和可药用稀释剂或载体所达到的总胰岛素致敏效果为好。
本发明的另一方面涉及试剂盒，含有：
a．第一单位剂量形式的治疗有效量的醛糖还原酶抑制剂和可药用载体；
b．第二单位剂量形式的治疗有效量的糖原磷酸化酶抑制剂和可药用载体；和
c．装有所述第一剂量和第二剂量形式的容器。
本发明的再一方面涉及使患有抗胰岛素疾病的哺乳动物具有胰岛素致敏效果的协同方法，包括向这类哺乳动物给药以下列化合物：
a．一定量的第一种化合物，所述第一种化合物是醛糖还原酶抑制剂；和
b．一定量的第二种化合物，所述第二种化合物是糖原磷酸化酶抑制剂
其中单独给药一定量的第一种化合物和单独一定量的第二种化合物不足以达到所述的胰岛素致敏效果，而一定量第一种化合物和第二种化合物的组合效果要比使用单独量的第一种化合物和第二种化合物所达到的总胰岛素致敏效果为好。
本发明的再一方面涉及降低因局部缺血引发的组织损伤的方法，包括向需要这类治疗的哺乳动物给药以有效量的下列化合物：
a．醛糖还原酶抑制剂；和
b．糖原磷酸化酶抑制剂。
个别或作为一组的常见局部缺血组织是心、脑、肝、肾、肺、肠、骨胳肌肉、脾、胰、神经、脊髓、视网膜组织、脉管系统或肠组织。
最常见的局部缺血组织是心脏组织。
理想地是，预防性地给药本发明的组合物。
按照本发明，可治疗的局部缺血损伤可在器官移植期间发生。
理想地是，在进行心外科之前给药本发明的组合物。
术语“抗胰岛素疾病”是指这样的一类疾病(抗胰岛素综合症或抗胰岛素状态)，其中与正常(或胰岛素致敏性)状态相比，对哺乳动物体内的器官、组织或细胞中的胰岛素的致敏性和／或反应降低。这种抗性导致葡萄糖、蛋白质、和脂代谢异常、电解质和离子失调、和诸如器官、组织和细胞生长的许多异常，它们在下列一种或多种疾病中可证明(并不限于此)：高胰岛素血、削弱的葡萄糖耐药量(IGT)、高血糖和／或食物引发的高脂血、Ⅱ型糖尿病、交替性体组成、弱体质的下降、肥胖(特别是腹部内脏的肥胖)、高血压、脂血异常症(dyslipidemia)(例如增加的游离脂肪酸、甘油三脂、VLDL胆固醇和LDL胆固醇量，和降低的HDL胆固醇量)、动脉粥样硬化、组织局部缺血和心血管疾病(Kopelman和albon，1997；DeFronzo和Ferrannini，1991；Reaven，1991；Malmstrom等人，1997)。作为抗胰岛素状态的结果，与正常的(或胰岛素致敏性)状态相比，为了接近或达到器官、组织和细胞内胰岛素的相同生物作用，需要更大量的胰岛素，这种结果导致在胰内要求分泌更多的胰岛素(恶化的高胰岛素血)，并且在最极端的情况下，胰衰竭和胰岛素不足导致Ⅰ型糖尿病。抗胰岛素状态例如可包括肥胖、综合症X(也称为“代谢综合症”)、妊娠、传染疾病、尿毒症、高产气症、皮质醇过多血症或其他促肾上腺皮质激素过剩、肢端肥大症或生长激素过剩、多囊卵巢、或者与年龄较大或特定人种有关(Kopelman和Albon，1997)。
术语“胰岛素致敏效果”是指使病人组织达到正常或要比对指定量的胰岛素的正常生物反应更好的状态。
术语“降低”是指部分预防或预防，其预防效果尽管比不用药物或使用安慰剂的好，但是除了实质上的总预防外，其预防效果低于100％。
本文使用的术语“由[…[局部缺血引发的损伤”是指直接与流向组织的血流量降低、例如因血块或向受治疗者组织供血量的血管梗阻降低和尤其是向这些组织的供氧量降低，损伤组织的机能、组织机能障碍和坏死有关的疾病。另外，在血流或器官的灌注量充足时，例如在含氧量低的情况下，会降低血液或器官灌注介质的载氧能力，使得供给组织的氧量降低并引发损伤组织的机能、组织机能障碍和组织坏死。
术语“醛糖还原酶抑制剂”是指抑制葡萄糖向山梨糖醇生物转化的化合物，所述的山梨糖醇是由酶醛糖还原酶催化的。
术语“糖原磷酸化酶抑制剂”是指降低、阻滞或排除糖原磷酸化酶酶催作用的任何物质或药物或物质和／或药物的任何组合物。目前已知的糖原磷酸化酶的酶促作用是糖原的降解，它们是由糖原大分子和无机磷酸盐向葡萄糖-1-磷酸盐和糖原大分子的可逆反应的催化引起的，所述的糖原大分子是一种比原始糖原大分子(朝向糖原分解)更短的葡糖基。
本文使用的术语“治疗”包括预防(例如预防性地)和缓解治疗。
术语“可药用的”是指载体、稀释剂、赋形剂和／或盐必须与制剂的其他组分是相容的，并且对其受体无害。
术语“前药”是指这样的一类化合物，它们是药物的前体，在给药后，通过一些化学或生理步骤在体内释放药物(例如，使前药在生理pH值下或通过酶作用转变成所需的药物形式)。例如在裂解期间前药释放出相应的游离脂肪酸。
术语“亚烷基”是指饱和烃(直链或支链)，其中氢原子从每个端部碳原子处除去。这类基团的实例(假定所指的长度包括特定的实施例)是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基。
术语“卤素”是指氯、溴、碘或氟。
术语“烷基”是指直链饱和烃或支链饱和烃。这类烷基的实例(假定所指的长度包括特定的实施例)是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、异己基、庚基和辛基。
术语“烷氧基”是指通过氧连接的直链饱和烷基或支链饱和烷基。这类烷氧基的实例(假定所指的长度包括特定的实施例)是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基和辛氧基。
本文所使用的术语“单-N-或二-N，N-(C1-Cx)烷基…”是指当它们是二-N，N-(C1-Cx)烷基…(x代表整数)时，(C1-Cx)烷基部分是独立的。
应该清楚如果碳环或杂环部分通过未指明连接具体点的不同环原子可以连接或另外与指定的基质连接，那么所有可能的点都是可行的，无论是通过碳原子还是通过例如三价氮原子连接。例如，术语“吡啶基”是指例如2-、3-或4-吡啶基，术语“噻吩基”是指例如2-或3-噻吩基等。
术语“可药用盐”是指无毒性的包括阴离子的阴离子盐，例如(但不限于此)氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐和4-甲苯-磺酸盐。该术语也指无毒性的阳离子盐，例如(但不限于此)钠、钾、钙、镁、铵或质子化的苄星(N，N＇-二苄基亚乙基二胺)、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、亚乙基二胺、meglamine(N-甲基-葡糖胺)、苯乙苄胺(N-苄基苯乙基胺)、哌嗪或氨基丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)。
本文使用的术语“反应惰性溶剂”和“惰性溶剂”是指不与起始原料、试剂、中间产物或产物以对所需产物的产率产生不利影响的方式发生相互作用的溶剂或这些溶剂的混合物。
本文使用的括号中的正或负符号在命名法中指出方向平面偏振光是由具体立体异构体旋转的。
普通熟练的化学人员将认识到本发明的一些化合物将包括一个或多个原子，它们在具体的立体化学或几何构型中产生立体异构体和构型异构体。本发明包括所有的这类异构体和它们的混合物。也包括本发明化合物的水合物和溶剂。
DTT代表二硫苏糖醇。DMSO代表二甲基亚砜。EDTA代表乙二胺四乙酸。
通过描述本发明的说明书和权利要求书本发明的其他特点和优点将显而易见。本发明的详细描述
本发明的化合物一般可按许多方法制备，包括化学领域中已知的方法，尤其是按照本文描述的方法制备。本发明化合物的一些制备方法是以本发明的其他特征提供的并通过下面的反应流程进行说明。在实验部分可描述其他方法。
任何醛糖还原酶抑制剂可用作本发明的化合物(活化剂)。术语“醛糖还原酶抑制剂”是指抑制葡萄糖因醛糖还原酶催化而向山梨糖醇的生物转化的化合物。这类抑制易于被本领域的那些熟练技术人员按照标准实验而确定(J．Malone，《糖尿病》，29：861-864，1980，“红细胞山梨糖醇，一种糖尿病控制的指示剂”)。下面描述和参照了许多醛糖还原酶抑制剂，但是其他的醛糖还原酶抑制剂对于本领域的熟练技术人员来说是众所周知的。下面所列的美国专利公开文件引入本文作为参考。此外，所用的括号中的普通化学USAN命名或其他命名都是适用的，并一起参考适当公开化合物的专利文献。
组织中醛糖还原酶抑制剂的活性可通过测试降低组织山梨糖醇(即通过抑制山梨糖醇的进一步产生而封闭醛糖还原酶)或降低组织果糖(通过抑制山梨糖醇的产生而封闭醛糖还原酶并因此产生果糖)所必要的醛糖还原酶抑制剂的量来确定。尽管人们不希望被任何具体的理论或机理来限制，但是，人们相信通过抑制醛糖还原酶的醛糖还原酶抑制剂可预防或减轻下文描述的局部缺血损伤。
因此，在本发明的组合物和方法中所使用的醛糖还原酶抑制剂的实例包括：
1．3-(4-溴-2-氟苄基)-3，4-二氢-4-氧代-1-2，3-二氮杂萘乙酸(ponalrestat，US4251528)；
2．N[[(5-三氟甲基)-6-甲氧基-1-萘基]硫代甲基]-N-甲基甘氨酸(tolrestat，US4600724)；
3．5-[(Z，E)-β-甲基亚肉桂基]-4-氧代-2-硫代-3-亚噻唑乙酸(epalrestat，US4464382，US4791126，US4831045)；
4．3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-3，4-二氢-2，4-二氧代-[(2H)-喹唑啉乙酸(zenarestat，US4734419和4883800)；
5．2R，4R-6，7-二氯-4-羟基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸(US4883410)；
6．2R，4R-6，7-二氯-6-氟-4-羟基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸(US4883410)；
7．3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸(US4771050)；
8．3，4-二氢-3-氧代-4-[(4，5，7-三氟-2-苯并噻唑基)甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-2-乙酸(SPR-210，US5252572)；
9．N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰基]苯基]-2-甲基-苯乙酰胺(ZD5522，US5270342和US5430060)；
10．(S)-6-氟螺[苯并二氢吡喃-4，4＇-咪唑烷]-2，5＇-二酮(sotbinil，US4130714)；
11．d-2-甲基-6-氟-螺(苯并二氢吡喃-4＇，4＇-咪唑烷)-2＇，5＇-二酮(US4540704)；
12．2-氟-螺(9H-芴-9，4＇-咪唑烷)-2＇，5＇-二酮(US4438272)；
13．2，7-二氟-螺(9H-芴-9，4＇-咪唑烷)-2＇，5＇-二酮(US4436745，US4438272)；
14．2，7-二氟-5-甲氧基-螺(9H-芴-9，4＇-咪唑烷)-2＇，5＇-二酮(US4436745，US4438272)；
15．7-氟-螺(5H-茚酚[1，2-b]吡啶-5，3＇-吡咯烷)-2，5＇-二酮(US4436745，US4438272)；
16．d-顺-6＇-氯-2＇，3＇-二氢-2＇-甲基-螺-(咪唑烷-4,4′-4′-H-吡喃(2，3-b)哌啶)-2，5-二酮(US4980357)；
17．螺-[咪唑烷-4，5＇(6H)-喹啉]-2，5-二酮-3＇-氯-7＇，8＇-二氢-7＇-甲基-(5＇-顺)(US5066659)；
18．(2S，4S)-6-氟-2＇，5＇-二氧代螺(苯并二氢吡喃-4，4＇-咪唑烷)-2-碳酰胺(US5447946)；和
19．2-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-6-氟螺[异喹啉-4(1H)，3＇-吡咯烷]-1，2＇，3，5＇(2H)-四酮(ARI-509，US5037831)。
其他醛糖还原酶抑制剂包括式Ⅰ的化合物或其可药用盐，其中：
Z代表O或S；
R1代表羟基或一个能够在体内除去以产生式Ⅰ的化合物的基团，其中R1代表OH；和
X和Y相同或不同，选自氢、三氟甲基、氟和氯。
上述醛糖还原酶抑制剂组内的优选小组包括数个化合物1，2，3，4，5，6，9，10和17，和下列式Ⅰ的化合物：
20．3，4-二氢-3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲基)-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R1=羟基；X=F；Y=H]；
21．3-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R1=羟基；X=Y=F]；
22．3-(5-氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R1=羟基；X=Cl；Y=H]；
23．3-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R1=羟基；X=Y=Cl]；
24．3，4-二氢-4-氧代-3-(5-三氟甲基苯并噁唑-2-基甲基)-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R1=羟基；X=CF3；Y=H]；
25．3，4-二氢-3-(5-氟苯并噁唑-2-基甲基)-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R1=羟基；X=F；Y=H]；
26．3-(5，7-二氟苯并噁唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R1=羟基；X=Y=F]；
27．3-(5-氯苯并噁唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R1=羟基；X=Cl；Y=H]；
28．3-(5，7-二氯苯并噁唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代-2，3二氮杂萘-1-基乙酸[R1=羟基；X=Y=Cl]；
29．zopolrestat；1-2，3-二氮杂萘乙酸，3，4-二氢-4-氧代-3-[[5-(三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-[R1=羟基；X=三氟甲基；Y=H]。
在化合物20-23和29中，Z代表S。在化合物24-28中，Z代表O。
上述小组中，化合物20-29是更优选的，化合物29特别优选。
本发明的醛糖还原酶抑制剂化合物易于购得并易于被本领域的熟练的技术人员采用有机合成的常规方法，尤其是按照适当的专利说明书的描述进行合成。
任何糖原磷酸化酶抑制剂可用作本发明的第二种化合物。术语“糖原磷酸化酶抑制剂”是指降低、延缓、消除糖原磷酸化酶的酶催作用的任何物质或药物或任何物质和／或制剂的组合物。目前已知的糖原磷酸化酶的酶催作用是通过催化糖原大分子和无机磷酸盐的可逆反应而使糖原降解成葡萄糖-1-磷酸酯和一个葡糖基比起始糖原大分子短的糖原大分子(朝向糖原分解)。这种作用易于由本领域的技术人员按照标准测定法而确定(例如下文描述的)。下列公开的PCT专利申请中包括了各种这样的化合物：PCT申请公开WO96／39384和WO96／39385。但是，其他糖原磷酸化酶抑制剂对于本领域的技术人员来说是已知的。
通常，式Ⅰ和ⅠA的化合物可按包括化学技术中已知的方法制备，尤其是按照本文中描述的方法制备。制备式Ⅰ和ⅠA化合物的某些方法是本发明的其他特征并通过下列反应流程说明。
流程Ⅰ
Figure 9881132900471
流程Ⅱ
Figure 9881132900481
流程Ⅲ
Figure 9881132900491
流程Ⅳ
Figure 9881132900501
流程Ⅴ
流程Ⅵ
Figure 9881132900521
流程Ⅶ
流程Ⅷ
Figure 9881132900541
流程Ⅸ
Figure 9881132900551
根据反应流程Ⅰ，其中R1、R10、R11、A、R2、R3、R4、R5、R6和R7定义如上的式Ⅰ化合物可按两种普通方法的一种制备。在第一种方法中，通过将合适的式Ⅰ吲哚-2-羧酸或二氢吲哚-2-羧酸与合适的式Ⅲ胺(即酰化胺)偶合而制备要求的式Ⅰ化合物。在第二种方法中，通过将合适的式Ⅳ化合物(即其中R6代表羧基的式Ⅰ化合物)与合适的醇或其中R8、R9、和R12定义如上的式R8R9NH或R12H胺或醇(即酰化胺或醇)偶合而制备要求的式Ⅰ化合物。
通常，在合适偶合剂的存在下将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物(或将式Ⅳ化合物与合适的胺(例如R12H或R8R9NH)化合)或醇化合。合适的偶合剂是一种将羧酸转变成活性组分的物质，所述的活性组分在反应中分别与胺或醇形成酰胺或酯键。
偶合剂可以是在一种罐法工艺中当与羧酸和胺或醇一起混合时发生缩合的试剂。如果用该酸与醇缩合，那么优选使用大量过量的醇作为反应溶剂，添加或不加1．0-1．5当量的二甲基氨基哌啶。偶合剂的实例是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐-羟基苯并三唑(DEC／HBT)、羰基二咪唑、二环己基碳化二亚胺／羟基苯并三唑(HBT)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、羰基二咪唑／HBT和二乙基磷酰基氰化物。偶合是在惰性溶剂，优选是非质子传递溶剂中进行，反应温度约为-20-50℃，反应时间约为1-48小时。溶剂的实例包括乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺和氯仿。
偶合剂也可以是将羧酸转化成活性中间体的物质，中间体在第一步中分离和／或形成，并在第二步中使其与胺或醇反应。这类偶合剂和活性中间体的实例是形成酰基氯的亚硫酰氯或草酰氯、形成酰基氟的氰尿酰氟或形成羧酸的混合酐的氯甲酸烷基酯例如氯甲酸异丁酯或氯甲酸异丙酯(与叔胺碱)。如果偶合剂是草酰氯，那么最好使用少量的二甲基甲酰胺作为助溶剂和其它溶剂(例如二氯甲烷)以催化酰基氯的形成。使用这些偶合剂和对溶剂和温度进行适当的选择对于本领域的技术人员来说是众所周知的或根据文献易于确定。偶合羧酸用的这些或其他示例性条件描述于Houben-Weyl，第ⅩⅤ卷，第Ⅱ部分，E．Wunsch，第G版，Theime出版社，1974，Stuttgart，和M．Bodansky,“肽合成原理”，Springer出版社，柏林，1984，和“肽、分析、合成和生物学”(第E版，Gross和J．Meienhofer)，第1-5卷(Academic Press NY 1979-1983)。
其中R1、R10、R11、A、R2、R3、R4、R5和R7定义如上的式Ⅳ化合物可由相应的式Ⅴ酯(即R6代表(C1-C5)烷氧基羰基或苄氧基羰基的式Ⅰ化合物)通过用碱溶液水解而制备，水解温度约为-20-100 ℃，优选约20℃，水解时间约为30分钟-24小时。
另外，按下列方法制备式Ⅳ化合物，用偶合剂(如上所述)活化式Ⅱ吲哚羧酸，得到活性中间体(例如酰基氯、酰基氟或酐的混合物)，然后使其与R3、R4、R5和R7定义如上和R6代表羧基的式Ⅲ化合物在合适的溶剂中在合适碱的存在下进行反应。合适的溶剂包括水或甲醇或它们的混合物，与其一起使用的助溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃或二噁烷。合适的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂、碳酸氢钠或碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾、或一起使用的溴化四丁铵(1当量)，其用量足以能消耗掉反应中释放出来的酸(通常其用量足以保持反应的pH值大于8)。可将碱与活性中间体一起逐渐地添加以控制反应的合适pH。反应一般在-20-50℃下进行。本领域的熟练技术人员采用的离析步骤以除去杂质，但通常是通过蒸发除去与水混溶的助溶剂，在高pH值下用有机溶剂萃取杂质，酸化至低pH(1-2)，过滤或用合适的溶剂例如乙酸乙酯或二氯甲烷萃取所需产物。
按与上述方法类似的步骤(例如步骤A)将R6是烷氧基羰基的合适的式Ⅲ化合物和合适的式Ⅱ化合物偶合而可制备式Ⅴ化合物。
另外，在亚砜或砜氧化态下的含硫原子的式Ⅰ化合物可由相应的在未氧化状态下含有硫原子的式Ⅰ化合物进行制备，可通过用合适的氧化剂例如间-氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液在约0-25℃的温度下处理约1-48小时，采用约1-1．3当量的氧化剂时使其转化成亚砜氧化态，采用高于约2当量的氧化剂时使其转化为砜氧化态。
另外，在R5氨基烷氧基上单烷基化或二烷基化的式Ⅰ化合物可由相应的R5是氨基烷氧基的式Ⅰ化合物通过在R5胺上进行单烷基化或二烷基化而制备所需的式Ⅰ化合物。这类单或二烷基化可通过用1当量的合适羰基化合物(用于单烷基化)或高于2当量的合适羰基化合物(用于二烷基化)和合适的还原剂在合适的溶剂中处理R5氨基烷氧基化合物而进行。适宜的还原条件包括使用氰基硼氢化钠或硼氢化钠的甲醇或乙醇溶液或在极性溶剂例如水、甲醇或乙醇中的氢／氢化催化剂(例如碳上钯)，温度为0-60℃，时间为1-48小时。
另外，R5是链烷醇氧基(RCOO-)的式Ⅰ化合物可按下列方式制备：由合适的酰基氯或其他活化酸衍生物对合适的式Ⅰ化合物进行O酰化，必要时在适宜碱(例如叔胺碱，如三烷基胺或吡啶)和优选在非质子传递溶剂例如四氢呋喃或二氯甲烷的存在下进行，温度约为0-50℃，时间约为0．5-48小时。
另外，R5和R7一起代表氧基的式Ⅰ化合物是通过用适宜的氧化剂氧化相应的例如R5是羟基和R7是H的式Ⅰ化合物。氧化剂的实例包括在二氯甲烷中的Dess-Martin试剂、碳化二亚胺和二甲基亚砜和酸催化剂(Pfitzner-Moffatt条件或其改性，例如使用水溶性碳化二亚胺)或Swern型反应剂(例如草酰氯／DMSO／三乙胺)。具有其他氧化致敏性官能度的式Ⅰ化合物有利于对这些官能度的合适保护和脱保护。
例如，在反应流程Ⅰ中，一些式Ⅰ化合物在由R5或R6定义的分子部分具有伯胺、仲胺或羧酸官能度，如果式Ⅲ中间体、或R12H或R8R9NH胺未受到保护，那么R5或R6就会受反应流程Ⅰ的偶合反应的干扰。因此，在反应流程Ⅰ的偶合反应过程中，用合适的保护基团保护式Ⅲ中间体或胺(R12H或R8R9NH)的R5或R6部分存在的伯胺或仲胺官能度。这类偶合反应的产物是含保护基团的式Ⅰ化合物。在后续步骤中除去保护基团，获得式Ⅰ化合物。用于胺和羧酸保护的合适的保护基团包括肽合成中通常使用的那些保护基团(例如用于胺的N-丁氧基羰基、N-羰苄氧基、和9-芴基亚甲基氧羰基和用于羧酸的低级烷基或苄基酯)，这些基团在进行上述偶合反应时不发生化学反应(和紧接本文上述实施例作为步骤A)并且可被除去，而不化学改变式Ⅰ化合物中的其他官能度。
如果反应流程Ⅰ中使用的原料吲哚-2-羧酸和二氢吲哚-2-羧酸不能从市场上买到或本领域中未知的(这类技术广为人知)，那么可用常规合成方法制备。例如，根据反应流程Ⅱ，式Ⅶ吲哚酯可用式Ⅵ化合物(如上所述，对Q进行选择，以实现所需A)通过费歇尔吲哚合成(参见“费歇尔吲哚合成”Robinson，B．(Wiley，纽约)1982)而制备，接着皂化得到的式Ⅶ吲哚酯，以制得对应的式Ⅷ酸，原料芳基腙可通过使市售的肼与合适的羰基衍生物进行缩合或通过Japp-Klingeman反应而制备(参见“有机反应”，Phillips，R．R．，1959，10，143)。
另外，式ⅧA吲哚2-羧酸可通过使式Ⅸ原甲基硝基化合物与草酸酯进行缩合而得到式Ⅹ吲哚酯，接着还原硝基和进行水解而制备。
用作Reissert吲哚合成的三步法是已知的(Reissert，ChemischeBerichte 1897，30，1030)。实现该步骤的条件和有关的参考描述于文献中(Kermack等人，《化学协会杂志》，1921，119，1602；Cannon等人《医学化学杂志》，1981，24，238；Julian等人“杂环化合物”，第3卷(Wiley，纽约，NY，1962，R．C．Elderfield版)第18页)。具体实现这些步骤的实例是本文实施例10A-10C。
3-卤素-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸也可通过卤化5-氯-1H-吲哚-2-羧酸而制备。
另外，根据反应流程Ⅱ，式ⅩⅣ取代的二氢吲哚可通过用还原剂例如镁的甲醇溶液还原相应的式ⅩⅤ吲哚而制备(反应流程Ⅲ)，其中还原温度约25-65℃，时间为1-48小时。
式ⅩⅥ二氢吲哚羧酸通过皂化相应的式ⅩⅦ酯而制备(反应流程Ⅲ)。按上述将式ⅩⅤ化合物转化成上述式ⅩⅣ化合物的方式，通过用还原剂例如镁的甲醇溶液还原相应式Ⅶ吲哚而制备式ⅩⅦ化合物。
下面的内容描述了如何制备上述反应流程中使用的各种胺。
根据反应流程Ⅳ，式ⅩⅫ化合物(反应流程Ⅰ的式Ⅲ胺，其中R5代表OH，R7代表H和R6代表酯)或式ⅩⅩⅥ化合物(R6代表C(O)NR8R9或C(O)R12)用式ⅩⅩ N-保护(用PT表示)的醛制备。用含有助溶剂例如二噁烷或乙酸乙酯的氰化钾或氰化钠水溶液在约0-50℃的温度下处理式ⅩⅩ醛或式ⅩⅩ醛的硫酸氢钠加合物而得到式ⅩⅪ氰醇。用醇(例如(C1-C6)链烷醇，如甲醇)和强酸催化剂例如氯化氢在约0-50℃的温度下处理式ⅩⅪ氰醇，必要时接着加水。如果仍有保护基团(PT)存在，就按合适的脱保护法除去保护基团，得到式ⅩⅫ化合物。例如，式ⅩⅩ N-保护基团PT是叔丁氧基羰基(t-BOc)，则式ⅩⅩⅢ化合物直接由式ⅩⅪ化合物制备，无需再加水。式ⅩⅫ化合物可在氮原子上用合适的保护基团保护，以形成式ⅩⅫ化合物，接着用碱液在约0-50℃的温度下在反应惰性溶剂中水解酯，而得到相应的式ⅩⅩⅣ羟基酸。用合适的R8R9NH或HR12胺偶合式ⅩⅩⅣ化合物(按与反应流程Ⅰ中描述的偶合方法类似的方法)形成式ⅩⅩⅤ化合物，脱保护该化合物即获得式ⅩⅩⅥ化合物(即R5代表OH，R7代表H和R6代表C(O))R12或C(O))NR8R9的式Ⅲ化合物)。将式ⅩⅪ氰醇转变成相应的除去t-boc保护基团的式ⅩⅫ甲基酯的实例公开于PCT公开WO／9325574，实施例1a中。将氰醇转化成式ⅩⅩⅢ低级烷基酯的其他实施例公开于US4814342和EPO公开O438233中。
某些式Ⅰ化合物在标有a和b的碳上由于立体化学构型而立体异构化，本领域中熟练的技术人员根据反应流程Ⅳ可制备具有要求立体化学的式ⅩⅫ和ⅩⅩⅥ中间体。例如，式ⅩⅩ醛通过下面示意的文献步骤以对映体的形式(在a处的立体化学)获得(参见反应流程Ⅴ)。式ⅩⅪ氰醇可通过用上述的氰化钠或氰化钾处理式ⅩⅩ化合物同时保持碳a上的立体化学而得到碳b上的立体异构体的混合物来制备。
熟练的化学人员可在该阶段通过结晶分离出异构体或纯化-种异构体。
例如，制备PT代表Boc、R3代表H、R4代表苄基和碳a和b的立体化学分别是(S)和(R)的式ⅩⅪ化合物时，同时采用了《生物化学》1992，31，8125-8141中描述的重结晶纯化方法。
另外，在通过本文描述的步骤和／或后续步骤将式ⅩⅪ化合物(异构体的混合物)转化成式ⅩⅫ、ⅩⅩⅢ、ⅩⅩⅣ、ⅩⅩⅤ、ⅩⅩⅥ、Ⅴ、Ⅳ或Ⅰ后，可通过色谱法或重结晶技术分离异构体。如上所述，通过用醇和强酸催化剂进行处理，必要时加水，将碳a和b上特定异构化学的式ⅩⅪ中间体转化成保持该立体化学的式ⅩⅫ中间体。
另外，式ⅩⅪ化合物的所需异构体也可通过式ⅩⅪ中间体的衍生和色谱分离非对映体衍生物(例如用三甲基甲硅烷基氯(TMS)或叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMS)以得到O-TMS或O-TBDMS衍生物)而获得。通过上述将式ⅩⅪ化合物转化成式ⅩⅫ化合物的方法，用保留的立体化学将在碳a和b上具有单个立体异构体形式的式ⅩⅪ中间体的甲硅烷基衍生物转化成式ⅩⅫ中间体(如果在该步骤中不除去甲硅烷基基团的话，那么在后续步骤中用合适的方法，例如用氟化四丁铵的四氢呋喃溶液除去该基团)。
根据反应流程Ⅴ，式ⅩⅩ醛(反应流程Ⅳ的起始原料)可用相应的式ⅩⅩⅩ氨基酸制备。用保护基团(PT)(例如Boc)在氮原子上保护式ⅩⅩⅩ氨基酸。用醇酯化经保护的化合物，转化成一种酯，优选地是式ⅩⅩⅪ化合物的甲基酯或乙基酯。这可通过在合适碱(例如K2CO3)的存在下，在极性溶剂例如二甲基甲酰胺中用甲基碘或乙基碘处理式ⅩⅩⅩ化合物而实现。例如，用二异丁基氢化铝的己烷或甲苯溶液或它们的混合物在约-78--50℃的温度下还原式ⅩⅩⅪ化合物，接着在-78℃用甲醇骤冷(按《医学化学杂志》，1985，28，1779-1790描述的)制备式ⅩⅩ醛。另外(在反应流程Ⅴ中来描述)，对应于式ⅩⅩⅪ化合物的类似N-甲氧基甲基酰胺(其中用N(OMe)Me代替酯的醇取代基)是用式ⅩⅩⅩ化合物、N，O-二甲基羟基胺和合适的偶合剂(例如，1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(DEC)制备。例如，在反应惰性溶剂例如醚或四氢呋喃中，在约0-25℃的温度下用氢化锂铝还原得到的化合物，形成式ⅩⅩ醛。该两步法一般是用来将N保护的a-氨基酸转化成式ⅩⅩ醛(Fehrentz和Castro合成，1983，676-678)。
另外，式ⅩⅩ醛可通过用吡啶-SO3在约-10-40℃的温度下在反应惰性溶剂，优选二甲基亚砜中氧化式ⅩⅩⅩⅢ保护氨基醇而制备。式ⅩⅩⅩⅢ保护氨基醇如果不能从市场上买到，则可通过保护式ⅩⅩⅫ氨基醇而制备。式ⅩⅩⅫ氨基醇可通过还原式ⅩⅩⅩ氨基酸而制备。还原是根据Dickman等人，《有机合成》；Wiley：纽约，1990；Collect，第Ⅶ卷，第530页的描述用氢化锂铝或通过Abiko和Masamune，Tetrahedron Lett．1992 333，5517-5518的方法用硫酸-硼氢化钠或根据Mckennon和Meyers，《有机化学杂志》，1993，58，3568-3571的方法用硼氢化钠-碘进行，也可考虑其他合适的方法将式ⅩⅩⅩ氨基酸转化成式ⅩⅩⅫ氨基醇。
根据反应流程Ⅵ，反应流程Ⅴ中使用的式ⅩⅩⅩ化合物可按下列方法制备：式XLI氨基酸可用合适的碱和烷基化剂处理，由N-烷基化式XL保护(PT)氨基酸而制备。烷基化的具体步骤描述于Benoition，《加拿大化学杂志》1977，55，906-910和Hansen，《有机化学杂志》1985，50 945-950中。例如，当R3代表甲基时，可使用氢化钠和甲基碘的四氢呋喃溶液。脱保护式XLⅠ化合物得到所需的式ⅩⅩⅩ化合物。
另外，式XLⅡ氨基酸可通过三步进行N-烷基化，包括还原苄基化(例如用苯甲醛、Pd／C催化氢化)得到单-N-苄基衍生物和用合适的酰基化合物还原氨化(例如用甲醛和氰基硼氢化钠以引入R3，例如甲基)得到N-苄基、N-R3-取代的氨基酸。N-苄基保护基团易于除去(例如用合适的催化剂进行氢化)得到式ⅩⅩⅩ化合物。这三步烷基化步骤的具体条件描述于Reinhold等人《医学化学杂志》，1968，11，258-260中。
也可采用紧接上述的制备方法以将R3部分引入到式XLⅣ中间体中以形成式XLⅤ中间体(R7代表OH的式Ⅲ中间体)，也可采用紧接其上的制备方法将R3部分引入式Ⅲa中间体中(R3代表H的式Ⅲ中间体)。
在本文的反应流程中使用的氨基酸(例如XL、XLⅡ)如果不能从市场上买到或文献中未报道，则可通过本领域中熟练人员已知的各种方法制备，例如，可使用Strecker合成或其改进方法。因此，将醛(R4CHO)、氰化钠或氰化钾和氯化铵反应形成相应的氨基腈。用无机酸水解氨基腈而制备所需的式XLⅡ R4C(NH2)COOH氨基酸。另外，可采用Bucherer-Berg法，其中通过加热醛(R4CHO)以及碳酸铵和氰化钾而制备海因，接着用酸或碱进行水解(例如在回流二噁烷中的氢氧化钡)以制备所需式XLⅡ R4C(NH2)COOH氨基酸。
文献中也报道了合成α-氨基酸的其他方法，本领域熟练技术人员根据该文献可制备合成式Ⅰ化合物所需的式XLⅡ的R4C(NH2)COOH中间体。
在Duthaler(Tetrahedron 1994，50，1539-1650)或Williams(R．M．Williams，“旋光性氨基酸的合成”，Pergamon：Oxford，U．K．，1989)的综述中公开了适于合成或拆分式XLⅡ化合物的方法。
用相应的R4X(X=Cl、Br、或I)中间体合成任一对映体形式的式XLⅡ中间体的具体方法是采用Pirrung和Krishnamurthy(《有机化学杂志》，1993，58，957-958)的方法或O＇Donnell等人(《美国化学协会杂志》，1989，111，2353-2355)的方法。所需R4X中间体通过本领域熟练的化学人员熟悉的许多方法易于制备。例如，R4X代表ArCH2X的那些化合物可通过化合物ArCH3的基团卤化或芳烃Ar-H的形成和醇向溴化物的转化而制备。
任一对映体形式的式XLⅡ中间体合成的其他具体方法是采用Corey和Link的方法(《美国化学协会杂志》，1992，114，1906-1908)。因此，将式R4COCCl3的中间体对映地还原成中间体R4CH(OH)CCl3，它们在用叠氮化物和碱处理后转化成中间体R4CH(N3)COOH，该化合物经催化氢化还原成所需式XLⅡ化合物。所需要的三氯甲基酮R4COCCl3是通过将醛R4CHO与三氯甲基化物阴离子进行反应，接着进行氧化而获得(Gallina和Giordano，《合成》，1989，466-468)。
R5和R7代表H的式Ⅲ中间体胺(使用于反应流程Ⅰ中)可根据反应流程Ⅶ制备。将式L氨基酸(适当保护(PT))通过转化成酰基氯、氟化物或混合酐(例如用氯甲酸异丁酯和三乙胺在惰性溶剂例如四氢呋喃或二噁烷中，在约-0-40℃下)进行活化，用重氮甲烷处理活化中间体制备式LⅠ重氮酮。用醇(ROH)(例如(C1-C6)链烷醇例如甲醇)和合适的催化剂例如加热的氧化银或苯甲酸银处理式LⅠ重氮酮以制备式LⅡ酯。将式LⅡ酯脱保护以制备式ⅢA化合物(通过Wolff重排)。另外，如上所述，例如用碱水解式LⅡ酯，并用合适的R12H或HNR8R9胺偶合而制备式ⅢB化合物。
根据反应流程Ⅷ，R5代表一个氧连接的取代基(例如烷氧基)的式Ⅲ中间体胺(用于反应流程Ⅰ)可按下列方法制备。通过用合适的烷基化剂(例如烷基碘、烷基溴、烷基氯或对甲苯磺酸烷基酯)和足量的碱处理而在氧上烷基化式LⅪ化合物而制备醇盐(氰化钠或氰化钾)，在合适的极性溶剂(例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中，在约0-150℃的温度下制得式LⅫ化合物。式LⅫ化合物脱保护制得所需的胺中间体。
R5代表(C1-C6)烷氧基羰基烷氧基的式Ⅲ中间体胺(用于反应流程Ⅰ)可按下列方法制备。用卤素-链烷酸酯烷基化式LⅪ化合物而制备式LⅩⅢ化合物，然后脱保护该化合物以制备所需胺。相应的酸可通过用碱的水溶液在合适的溶剂中水解酯而制备。R6含有酯和R5含有羧基的那些式Ⅲ胺可用式LⅩⅢ胺(按该段落中的上述方法制备)制备，其中用无水酸处理制得在R5上不发生水解和在R6位置上具有酯的对应酸时，R5具有叔丁基酯保护的羧酸官能度。式LⅩⅥ化合物(R5代表保护的氨基烷氧基的式Ⅲ中间体胺)可用式LⅪ化合物制备。用卤素-烷基-腈烷烷基化式LⅪ化合物以制备式LⅩⅣ化合物。将式LⅪⅤ化合物用氢和合适的催化剂(例如碳上铑)在氨的存在下优选在极性、质子溶剂例如水、甲醇或乙醇中进行处理而还原成伯胺以得到式LⅩⅤ伯胺。用与其他保护基团(PT)正交的保护基团(PT1)在氮上保护式LⅩⅤ化合物，接着脱保护PT保护基团以制得所需的式Ⅲ化合物。用合适的式Ⅱ化合物偶合经保护的式Ⅲ化合物，并脱保护得到的经保护的式Ⅰ化合物。
n是2的式LⅪⅡ和LⅩⅣ化合物可通过在合适碱例如氢氧化钾或氢氧化钠的存在下，在合适的溶剂中优选在极性生质子溶剂中分别用过量的丙烯酸酯或丙烯腈处理式LⅪ化合物而制备
根据反应流程Ⅸ，式LⅩⅦ和式LⅩⅨ化合物(R5代表F或R5和R7都代表F的式Ⅲ化合物)可用式LⅪ化合物制备。用合适的氟化剂例如二乙基氨基硫三氟化物在反应惰性溶剂例如非质子溶剂中，优选二氯甲炕中处理式LⅪ化合物，以制备式LⅩⅦ化合物。式LⅩⅦ化合物易于被脱保护
采用上述制备式Ⅰ化合物(其中R5和R7一起形成氧)的条件将式LⅪ化合物氧化成式LⅩⅧ化合物。在合适的条件下(例如二乙基氨基硫三氟化物的二氯甲烷溶液)二氟化式LⅩⅧ化合物。
根据反应流程Ⅹ，R7代表烷基的式LⅩⅩⅢ化合物或式LⅩⅣ化合物(即R7代表烷基的式Ⅲ化合物)用式LⅩⅩ化合物制备(也参见类似于胺制备的反应流程Ⅴ)。用有机金属试剂R7M处理式LⅩⅩ化合物并按紧接其上节中氧化所得的仲醇以制备式LⅩⅪ化合物。采用将式ⅩⅪ化合物转化成反应流程Ⅳ中式ⅩⅫ化合物的相同条件通过式LⅩⅫ氰醇将式LⅩⅪ化合物转化成式LⅩⅩⅢ化合物。
另外，按将氰基中间体转变成反应流程Ⅴ中酰胺的描述，将式LⅩⅫ化合物转化成式LⅩⅣ化合物。
在合适的还原胺化条件下分别用对应于R8或R9的羰基化合物单烷基化式R8NH2或R9NH2的化合物而制备式R8R9NH胺。为了避免二烷基化，最好用合适的保护基团PT保护胺(R8NH2或R9NH2)以制备R8(PT)NH或R9(PT)NH，例如与苯甲醛和还原剂进行反应。在合适的还原胺化条件下，分别用对应于R9或R8的羰基化合物单烷基化保护胺以制备R8R9N(PT)。除去保护基团(PT)(例如当PT代表苄基时通过完全催化氢化)以制备式R8R9NH的化合物。本领域的技术人员可从文献中查到合适的还原胺化条件。这些条件包括Borch等人(《美国化学协会杂志》1971，2897-2904)报道的那些条件和Emerson(《有机研究》，Wiley：纽约，1948(14)，174)、Hutchins等人(Org．Prep．Proced．Int 1979(11)，20和Lane等人(《合成》1975，135))综述的那些条件。有助于N-单烷基化的还原胺化条件包括Morales等人(《合成通讯》1984，1213-1220)和Verardo等人(《合成》1992 121-125)报道的那些。R8NH2或R9NH2胺也可分别用R9X或R8X单烷基化，其中X代表氯、溴、甲苯磺酸酯或甲磺酰酯(mesylate)。另外，可用R9x或R8X烷基化式R8(PT)NH或R9(PT)NH的中间体，并除去保护基团得到式R8R9NH的化合物。
可用其他方法制备式R8R9NH胺，其中R8-NH或R9-NH是氧-氮连接的。因此，通过用碱和过量的合适烷基化剂(R-H)进行处理，在氮和氧上对易于获得的式(C1-C4)炕氧基碳基-NHOH或NH2CONHOH化合物进行二烷基化以制备对应的(C1-C4)烷氧基羰基-N(R)OR，然后进行水解制得式R8R9NH(其中R8=R9=R)的化合物。合适的条件、碱和烷基化剂包括Goel和Krolls(Org．Prep．Proced．Int．1987，19，75-78)和Major和Fleck(《美国化学协会杂志》1928，50，1479)中描述的那些。另外，在合适碱的存在下通过分别用烷基化剂R＇X和R″X连续进行处理，按顺序对式NH2CONH(OH)胺进行烷基化，首先在氧上进行烷基化制备NH2CONH(OR＇)，然后在氮上进行烷基化制备NH2CON(R″)(OR＇)。合适的碱和烷基化剂包括Kreutzkamp和Messinger(“化学报告”100，3463-3465(1967))和Danen等人《美国化学协会杂志》1973，95，5716-5724)描述的那些。水解这些烷基化羟基脲衍生物制得胺R′ONH2和R′ONHR″，它们对应于某些式R8R9NH胺。本领域的化学人员可采用本段落中描述的步骤和其他的烷基化剂R、R＇和R″-X以制备式R8R9NH的其他胺，其中R8-N或R9-N是氧-氮连接的。Uno等人(SynLett 1991，559-560)描述了向式R′CH=N-OR″的O-烷基肟中添加有机金属试剂R-Li进行BF3催化以制备式R′RCH-NH(OR″)化合物。也可使用该方法以制备式R8R9NH的化合物，其中任一R8-NH或R9-NH是氧-氮连接的。
式Ⅰ羧酸上的羧基被酯取代的本发明的前药可在碱例如碳酸钾的存在下，在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中在约0-100℃的温度下将羧酸与合适烷基卤化合约1-24小时而制备。另外，将该酸与合适的作溶剂的醇在催化量酸例如浓硫酸的存在下在约20-120℃的温度下化合，优选回流约1-24小时。另一种方法是使酸与化学计量的醇在催化量的酸存在下在惰性溶剂例如四氢呋喃中进行反应，通过物理方式(例如Dean-Stark阱)或化学方式(例如分子筛)除去产生的水。
醇官能团已经作为醚衍生的本发明前药可通过在碱例如碳酸钾的存在下在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中在约0-100℃的温度下使醇与合适的烷基溴或烷基碘化合约1-24小时而制备。根据US4997984描述的方法，链烷醇氨基甲醚可在催化量酸的存在下在惰性溶剂例如四氢呋喃中使醇与双-(链烷醇氨基)甲烷反应而制备。另外，这些化合物可按Hoffman等人在《有机化学杂志》1994，59，3530中描述的方法制备。
二烷基磷酸酯可在碱的存在下在惰性溶剂例如四氢呋喃中使醇与氯磷酸二烷基酯反应而制备。二氢磷酸酯可按上述方法使醇与氯磷酸二芳酯或氯磷酸二苄酯反应，接着分别在贵金属催化剂的存在下进行水解或氢化而制备。
苷是通过在惰性溶剂例如甲苯中在酸的存在下使醇和碳水化合物反应而制备的。通常一旦有水形成时，按上述方法除去反应中产生的水。另一种方法是在碱的存在下使醇与合适的经保护的糖基卤反应，接着进行脱保护。
N-(1-羟基烷基)酰胺、N-(1-羟基-1-(烷氧基羰基)甲基)酰胺或R2已经被C(OH)C(O)OY取代的化合物可在中性或碱性条件(例如乙醇钠的乙醇溶液)下在25-70℃的温度下使母体酰胺或吲哚与合适的醛反应而制备。N-烷氧基甲基吲哚或N-1-(烷氧基)烷基吲哚可在碱存在下在惰性溶剂中通过使N-未取代的吲哚与所需的烷基卤反应而获得。1-(N，N-二烷基氨基甲基)吲哚、1-(1-(N，N-二烷基氨基)乙基)吲哚和N，N-二烷基氨基甲基酰胺(例如R3=CH2N(CH3)2)可在醇溶剂中在25-70℃下通过使母体N-H化合物与合适的醛和胺反应而制备。
环状前药(例如R2和R3是普通碳的本发明前药)可在惰性溶剂中在催化量的酸的存在下使母体化合物(药物)与醛或酮或其二甲基缩醛反应而制备，同时除去水或甲醇。另外，这些化合物可在碱(例如碳酸钾)的存在下在惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺)中使氨基醇或羟基酰胺与偕二溴烷反应制备。
式ⅠA化合物可按下列描述的制备。
在本文这点以后所提到的流程数和式数是指在本文这点以后所出现的流程数和式数(即不要将它们与前面公开的混淆)。
流程Ⅺ
流程Ⅻ
流程ⅩⅢ
Figure 9881132900691
流程ⅩⅣ
Figure 9881132900702
流程ⅩⅤ
Figure 9881132900711
流程ⅩⅥ
根据反应流程Ⅺ，其中R1、R10、R11、A、R2、R3、R4、R5和R6定义如上的式ⅠA化合物可用两种常规方法的任一种制备。在第一种方法中，所需式ⅠA化合物可通过用合适的式Ⅲ胺(即酰化胺)偶合合适的式Ⅱ吲哚-2-羧酸、二氢吲哚-2-羧酸或苯并咪唑-2-羧酸而制备。在第二种方法中，所需式ⅠA化合物可通过用合适的醇或式R8R9NH或R12H胺(其中R8、R9和R12定义如上)(即酰化的胺或醇)偶合合适的式Ⅳ化合物(即R6代表羧基的式ⅠA化合物)而制备。第一种方法(用式Ⅲ化合物偶合式Ⅱ化合物)通常优选在R4不代表H和R5代表H时采用。
通常在合适的偶合剂的存在下将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物(或将式Ⅳ化合物与合适的胺(例如R12H或R8R9NH))或醇化合。合适的偶合剂是将羧酸转化成反应组分的物质，所述的反应组分在反应中分别与胺或醇形成酰胺或酯键。
偶合剂可以是在一种罐法中当与羧酸和胺或醇混合时影响缩合的试剂。如果要将该酸与一种醇缩合，那么优选使用大量过量的醇作为反应溶剂，有或没有1．0-1．5当量的二甲基氨基吡啶。偶合剂的实例是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二酰亚胺盐酸盐-羟基苯并三唑(DEC／HBT)、羰基二咪唑、二环己基碳化二酰亚胺／羟基苯并三唑(HBT)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、羰基二咪唑／HBT、丙基膦酸酐(丙基膦酸酐，PPA)和二乙基磷酰基氰化物。偶合是在惰性溶剂，优选非质子溶剂中，任选地在叔胺碱例如三乙胺的存在下在约-20-50℃的温度下进行1-48小时。溶剂的实例包括乙腈、二氯甲烷，乙酸乙酯、二甲基甲酰胺和氯仿或它们的混合物。
偶合剂也可以是将羧酸转化成活性中间体的试剂，在第一步中分离和／或形成中间体，在第二步中与胺或醇发生反应。这类偶合剂和活性中间体的实例是形成酰基氯的亚硫酰氯或草酰氯、形成酰基氟的氰尿酰氟或形成羧酸混合酐的氯甲酸烷基酯例如氯甲酸异丁酯或氯甲酸异丙烯酯(具有叔胺碱)。如果偶合剂是草酰氯，那么优选使用少量的二甲基甲酰胺作为其他溶剂(例如二氯甲烷)的助溶剂，以催化酰基氯的形成。可将酰基氯在合适溶剂和合适碱的存在下与式Ⅲ中间体混合而进行偶合。合适溶剂／碱的混合物例如是在叔胺碱例如三乙胺存在下的二氯甲烷、二甲基甲酰胺或乙腈或它们的混合物。其他合适溶剂／碱的混合物包括水或(C1-C5)醇或其与助溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃或二噁烷的混合物和碱例如碳酸钠或碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂或碳酸氢钠，其量足以消耗掉反应中释放出来的酸，当混合物仅使用部分可混的助溶剂(例如二氯甲烷-水或二氯甲烷-甲醇)时，最好使用相转移催化剂(一般为1-10摩尔％)例如季铵卤(例如四丁基铵溴或甲基三辛基铵氯)。使用这些偶合剂和对溶剂和温度进行适当选择的溶剂对本领域的熟练技术人员来说是众所周知的或根据文献易于确定。偶合羧酸用的这些或其他示例性条件描述于Houben-Weyl，第ⅩⅤ卷，第Ⅱ部分，E．Wunsch，第G版，Theime出版社，1974，Stuttgart，和M．Bodansky，“肽合成原理”，Springer出版社，柏林，1984，和“肽、分析、合成和生物学”(第E版，Gross和J．Meienhofer)，第1-5卷(AcademicPress NY1979-1983)。
其中R1、R10、R11、A、R2、R3、R4和R5定义如上的式Ⅳ化合物可用相应的式Ⅴ酯(即R6代表(C1-C5)烷氧基羰基或苄氧基羰基的式ⅠA化合物)通过水性碱溶液水解制备，水解温度约为-20-100℃，优选约20℃，水解时间约为30分钟-24小时。
另外，按下列方法制备式Ⅳ化合物，用偶合剂(如上所述)活化式Ⅱ吲哚羧酸，得到活性中间体(例如酰基氯、酰基氟或酐的混合物)，然后使其与R3、R4和R5定义如上和R6，代表羧基的式Ⅲ化合物在合适的溶剂中在有合适碱的存在下进行反应。合适的溶剂包括水或甲醇或它们的混合物，与其一起使用的助溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃或二噁烷。合适的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂、碳酸氢钠或碳酸氢钾或碳酸钠或碳酸钾，与溴化四丁铵(1当量)一起使用，其用量足以能消耗掉反应中释放出来的酸(通常其用量足以保持反应的pH值大于8)。可将碱与活性中间体一起逐渐地加入以实施反应的合适pH控制。反应一般在-20-50℃下进行。本领域的技术人员采用的离析步骤以除去杂质，但通常是通过蒸发除去与水混溶的助溶剂，在高pH值下用有机溶剂萃取杂质，酸化至低pH(1-2)，过滤或用合适的溶剂例如乙酸乙酯或二氯甲烷萃取所需产物。
按与上述方法类似的步骤将R6代表烷氧基羰基的合适的式Ⅲ化合物和合适的式Ⅱ化合物偶合可制备式Ⅴ化合物。
另外，以亚砜或砜氧化态下的含硫原子的式ⅠA化合物可用相应的以未氧化状态具有硫原子的式ⅠA化合物制备，即通过用合适的氧化剂例如间-氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液在约0-25℃的温度下处理约1-48小时，采用约1-1．3当量的氧化剂以使其转化成亚砜氧化态，采用高于约2当量的氧化剂以使其转化为砜氧化态。
例如，在反应流程Ⅺ中，如果式Ⅲ中间体或R12H或R8R9NH胺未被保护，那么某些式ⅠA化合物在R6定义的部分分子含有伯胺、仲胺或羧酸官能度，所述的官能团会受到要进行的反应流程Ⅺ的偶合反应的干扰。此外，伯胺、仲胺或羧酸官能团可被保护，在这种情况下，在反应流程Ⅺ的偶合反应过程中，式Ⅲ中间体R8R9NH或R12H胺的R6部分被适当保护基团保护。在这种情况下，这类偶合反应的产物是具有保护基团的式ⅠA化合物。在后续步骤中除去该保护基团获得式ⅠA化合物。用于胺和羧酸保护的合适保护基团包括肽合成中通常使用的那些保护基团(例如用于胺的N-叔丁氧基羰基、N-羰基苄氧基、和9-芴基亚甲基氧羰基和用于羧酸的低级烷基或苄基酯)，这些基团在进行上述偶合反应时不发生化学反应并且可被除去，而没有化学改变式ⅠA化合物中的其他官能度。
如果反应流程Ⅺ中使用的原料吲哚-2-羧酸和二氢吲哚-2-羧酸不能从市场上买到或本领域中已知的(这类技术广为人知)，那么可用常规合成方法制备。例如，根据反应流程Ⅻ，式Ⅶ吲哚酯(其中A不代表氮)可用式Ⅵ化合物(如上所述，对Q进行选择，以实现所需A，而N除外)通过费歇尔吲哚合成(参见“费歇尔吲哚合成”Robinson，B．(Wiley，纽约，1982))而制备，接着皂化得到的式Ⅶ吲哚酯，以制得对应的式Ⅷ酸。原料芳基腙可通过使市售的肼与合适的羰基衍生物进行缩合或通过Japp-Klingeman反应而制备(参见《有机反应》，Phillips，R．R．，1959，10，143)。
另外，式ⅧA吲哚2-羧酸可通过使式Ⅸ原甲基硝基化合物与草酸酯进行缩合而制得式Ⅹ吲哚酯，接着还原硝基和进行水解而制备。
用作Reissert吲哚合成的三步法是已知的(Reissert，ChemischeBerichte 1897，30，1030)。实施该步骤的条件和有关的参考描述于文献中(Kermaek等人，《化学协会杂志》，1921，119，1602；Cannon等人《医学化学杂志》，1981，24，238；Julian等人《杂环化合物》，第3卷(Wiley，纽约，NY，1962，R．C．Elderfield版)第18页)。
3-卤素-5-氯-1H-吲哚-2-羧酸也可通过卤化5-氯-1H-吲哚-2-羧酸制备。
另外，根据反应流程ⅩⅢ，式Ⅺ苯并咪唑-2-羧酸中间体可通过使式ⅪⅡ邻-二氨基化合物与乙醇酸进行缩合，接着氧化得到的式Ⅻ苯并咪唑-2-甲醇而制备(Bistrzycki，A．和Przeworski，G．Ber．1912，45，3483)。另外，根据反应流程Ⅻ，式ⅩⅣ取代的二氢吲哚可通过用还原剂例如镁的甲醇溶液还原相应的式ⅩⅤ吲哚而制备(反应流程Ⅲ)，其中还原温度约25-65℃，时间为1-48小时。
式ⅩⅥ二氢吲哚羧酸通过皂化相应的式ⅩⅦ酯制备(反应流程Ⅲ)。按如上所述的将式ⅩⅤ化合物转化成式ⅩⅣ化合物的方式，通过用还原剂例如镁的甲醇溶液还原相应式Ⅶ而制备式ⅩⅦ酯。
下面的内容描述了制备上述反应流程中所使用的各种胺的方法。
根据反应流程ⅩⅣ，式ⅩⅩⅢα-氨基酸可在氮上用合适的保护基团(PT)(例如叔-Boc)保护以制备式ⅩⅩⅣ化合物。本领域的技术人员易于选择合适的保护基团和引入这种保护基团的方法。例如，两种常规的保护基团是叔-Boc(优选在合适的质子溶剂或溶剂混合物中，在高pH值下用二碳酸二-叔-丁酯处理氨基酸而引入)和CBZ(在合适的、优选质子溶剂或它们的混合物和碱中用苄基氯甲酰胺处理氨基酸而引入)。将式ⅩⅩⅣ化合物与合适的R8R9NH或HR12胺偶合(与反应流程Ⅺ描述的偶合方法类似)以制备式ⅩⅩⅤ化合物，然后脱保护该化合物而制备式Ⅲb化合物(即R6代表C(O)R12或C(O)NR8R9的式Ⅲ化合物)。如果保护基团是叔-Boc，那么在合适的、优选非质子溶剂中用一种酸处理式ⅩⅩⅤ化合物。脱保护用的酸包括HCl、MeSO3H或三氟乙酸。
根据反应流程ⅩⅤ，式ⅩⅩⅪ化合物(R6代表(C1-C8)烷氧基羰基或苄氧基羰基的N-保护的式Ⅲ胺)可由对应的式ⅩⅩⅩ未保护的氨基酸通过N-保护(制得式ⅩⅩⅩⅢ保护氨基酸)接着进行酯化而制备。例如，可用合适的醇和酸催化剂例如氯化氢或亚硫酰氯酯化、或在叔丁醇情况下用异丁烯和酸性催化剂例如浓硫酸处理氨基酸或用烷基卤(例如甲基碘)和碱(例如碳酸钾)进行处理而制备式ⅩⅩⅩⅢ化合物。另外，可在酯化前先进行保护步骤。
根据反应流程ⅩⅥ，在反应流程Ⅴ中所使用的R3不代表H的式ⅩⅩⅩ化合物可按下列方法制备。式XLⅠ氨基酸可通过用合适的碱和烷基化试剂进行处理N-烷基化式XL保护(PT)的氨基酸而制备。烷基化的具体步骤描述于Benoiton，《加拿大化学杂志》1977，55，906-910，和Hansen，《有机化学杂志》，1985，50945-950中，例如，当R3代表甲基，和P1代表Boc时，使用氢化钠和甲基碘的四氢呋喃溶液。脱保护式XLⅠ化合物，可制得所需式ⅩⅩⅩ化合物。
另外，式XLⅡ氨基酸可用三步进行N-烷基化，包括还原苄基化(例如用苯甲醛、Pd／C-催化氢化)以制备单-N-苄基衍生物和用合适的羰基化合物(例如用甲醛和氰基硼氢化钠以引入R3，例如甲基)还原氨基化而制备N-苄基、N-R3取代的氨基酸。N-苄基保护基团易于除去(例如用合适的催化剂进行氢化)以制得式ⅩⅩⅩ化合物。这三步烷基化步骤的具体条件描述于Reinhold等人，《医学化学杂志》，1968，11，258-260中。
也可采用紧接其上的制备方法去以向式Ⅲa中间体(R3代表H的式Ⅲ中间体)中引入R3部分。
本文反应流程中使用的氨基酸如果不能从市场上买到或文献中报道过，那么可用本领域技术人员已知的各种方法制备。例如，可采用Strecker合成法或其改进方法。因此，使醛(R4CHO)、氰化钠、氰化钾和氯化铵发生反应以制备对应的氨基腈。用无机酸水解氨基腈制备所需式XLⅡR4C(NH2)COOH氨基酸。或者，可采用Bucherer-Berg方法，其中通过加热醛(R4CHO)与碳酸铵和氰化钾以制得海因，接着用酸或碱进行水解(例如用在回流二噁烷中的氢氧化钡溶液)制得所需式XLⅡR4C(NH2)COOH氨基酸。
文献中也报道了合成α-氨基酸的其他方法，借助于该文献，本领域的技术人员可制备用于合成式ⅠA化合物所需的式XLⅡR4C(NH2)COOH中间体。
合成和／或拆分式XLⅡ化合物的合适方法公开于Duthaler(Tetrahedron 1994,50，1539-1650)或Williams(R．M．Williams，“旋光性氨基酸的合成”。Pergamon：Oxford,U．K．，1989)的综述中。
由对应的R4X(X=Cl、Br、或I)中间体合成任一对映异构体的式XLⅡ中间体的具体方法是Pirrung和Krishnamurthy(《有机化学杂志》1993，58，957-958)的方法，或O′Donnell等人(《美国化学协会杂志》1989，111，2353-2355)的方法。用本领域的化学人员所熟悉的许多方法易于制备所需的R4X中间体。例如，R4X代表ArCH2X的那些化合物可通过游离基卤化化合物ArCH3或形成芳烃Ar-H并将醇转变成溴而制备。
合成任一对映异构体的式XLⅡ中间体的其他具体方法是Corey和Link的方法(《美国化学协会杂志》，1992，114，1906-1908)。因此，将式R4COCCl3的中间体对映特异性地还原成中间体R4CH(OH)CCl3，它们经叠氮化物和碱处理转化成中间体R4CH(N3)COOH，通过催化氢化还原成为所需式XLⅡ化合物。所需三氯甲基酮R4COCCl3通过使醛R4CHO与三氯甲基化物阴离子发生反应，接着进行氧化而获得(Gallina和Giordano，《合成》1989，466-468)。
在适当的还原氨基化条件下，分别用对应于R8或R9的羰基化合物单烷基化式R8NH2或R9NH2的化合物而制备式R8R9NH胺。为避免二烷基化，最好用合适的保护基团PT保护胺(R8NH2或R9NH2)，例如与苯甲醛和还原剂反应制得R8(PT)NH或R9(PT)NH，在合适的还原氨基化条件下，分别用对应于R9或R8的羰基化合物单烷基化保护胺而制得R8R9N(PT)。除去保护基团(PT)(例如当PT代表苄基时完全催化氢化)制得式R8R9NH化合物。对于本领域技术人员来说，合适的还原氨基化条件易于从文献中查到。这些条件包括Borch等人报道的那些(《美国化学协会杂志》1971，2897-2904)和Emerson(《有机研究》，Wiley：纽约，1948(14)，174)、Hutchins等人(Org．Prep．Proced．Int 1979(11)，20)和Lane等人《合成》1975，135)综述的那些条件。合适的N-单烷基化还原氨基化条件包括Morales等人(《合成通讯》，1984，1213-1220)和Verardo等人《合成》1992 121-125)报道的那些条件。R8NH2或R9NH2胺也可分别用R9X或R8X单烷基化，其中X代表氯、溴、甲苯磺酸盐或甲磺酰盐。另外，可用R9X或R8X烷基化式R8(PT)NH或R9(PT)NH的中间体并除去保护基团而制备式R8R9NH化合物。
可用其他方法制备式R8R9NH胺的化合物，其中R8-NH或R9-NH是氧-氮连接的。因此，通过用碱和过量的合适烷基化剂(R-X)处理，而对易于获得的式(C1-C4)烷氧基羰基-NHOH或NH2CONHOH化合物在氮和氧上进行二烷基化，制备对应的(C1-C4)烷氧基羰基-N(R)OR，然后进行水解制得式R8R9NH(其中R8=R9=R)的化合物。合适的条件、碱和烷基化剂包括Goel和Krolls(Org．Prep．Proced．Int．1987，19，75-78)和Major和Fleck(《美国化学协会杂志》1928，50，1479)中描述的那些。另外，在合适碱的存在下分别用烷基化剂R′X和R″X连续处理，而按顺序对N-羟基脲(NH2CONH(OH))进行烷基化，首先在氧上进行烷基化制备NH2CONH(OR＇)，然后在氮上进行烷基化制备NH2CON(R″)(OR′)，合适的碱和烷基化剂包括Kreutzkamp和Messinger(《化学报告》100，3463-3465(1967))和Danen等人(《美国化学协会杂志》1973，95，5716-5724)描述的那些。水解这些烷基化羟基脲衍生物制得胺R′ONH2和R′ONHR″，它们对应于某些式R8R9NH的胺。本领域的热练化学人员可采用该段落中描述的步骤和其他的烷基化剂R、R＇和R〃-X以制备式R8R9NH的其他胺，其中R8-N或R9-N是氧-氮连接的。Uno等人(SynLett 1991，559-560)描述了向式R′CH=N-OR″的O-烷基肟中添加有机金属试剂R-Li的BF3催化而制备式R′RCH-NH(OR″)化合物。也可使用本流程制备式R8R9NH的化合物，其中任一R8-NH或R9-NH中之一是氧-氮连接的。
式ⅠA羧酸上的羧基被酯取代的本发明的前药可在碱例如碳酸钾的存在下，在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中在约0-100℃的温度下将羧酸与合适烷基卤结合约1-24小时而制备。另外，将该酸与合适的作为溶剂的醇在催化量酸例如浓硫酸的存在下在约20-120℃的温度下化合，优选回流约1-24小时。另一种方法是使酸与化学计量的醇在催化量的酸存在下在惰性溶剂例如四氢呋喃中进行反应，通过物理方式(例如Dean-Stark阱)或化学方式(例如分子筛)同时除去产生的水。
醇官能团已经作为醚衍生的本发明前药可通过在碱例如碳酸钾的存在下在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中在约0-100℃的温度下使醇与合适的烷基溴或烷基碘化合约1-24小时而制备。根据US4997984描述的方法，链烷醇氨基甲醚可在催化量酸的存在下在惰性溶剂例如四氢呋喃中使醇与双-(链烷醇氨基)甲烷反应而制备。另外，这些化合物可按Hoffman等人在《有机化学杂志》1994，59，3530中描述的方法制备。
磷酸二烷基酯可在碱的存在下在惰性溶剂例如四氢呋喃中使醇与氯磷酸二烷基酯反应而制备。二氢磷酸酯可按上述方法使醇与氯磷酸二芳酯或氯磷酸二苄酯反应，接着分别在贵金属催化剂的存在下进行水解或氢化而制备。
苷是通过在惰性溶剂例如甲苯中在酸的存在下使醇和碳水化合物反应而制备的。通常一旦有水形成时，按上述方法除去反应中产生的水。另一种方法是在碱的存在下使醇与合适的经保护的糖基卤反应，接着进行脱保护。
N-(1-羟基烷基)酰胺、N-(1-羟基-1-(烷氧基羰基)甲基)酰胺或R2已经被C(OH)C(O)OY取代的化合物可在中性或碱性条件（例如乙醇钠的乙醇溶液)下在25-70℃的温度下使母体酰胺或吲哚与合适的醛反应而制备。N-烷氧基甲基吲哚或N-1-(烷氧基)烷基吲哚可在碱存在下在惰性溶剂中通过使N-未取代的吲哚与所需的烷基卤反应而而获得。1-(N，N-二烷基氨基甲基)吲哚、1-(1-(N，N-二烷基氨基)乙基)吲哚和N，N-二烷基氨基甲基酰胺(例如R3=CH2N(CH3)2)可在醇溶剂中在25-70℃下通过使母体N-H化合物与合适的醛反应而制备。
R2和R3是共用碳的本发明前药可在惰性溶剂中在催化量的酸的存在下使母体化合物(药物)与苯甲醛或酮或其二甲基缩醛反应而制备，同时除去伴生的水或甲醇。
用于上述反应流程的起始原件和试剂(例如胺、取代的吲哚羧酸、取代的二氢吲哚羧酸、氨基酸)尽管可用上面描述的许多制备方法制备，但是也易于获得或本领域中熟练的技术人员采用有机合成的常规方法易于合成。例如，本发明制备式Ⅰ和ⅠA化合物中使用的许多中间体与此有关或由天然界中发现的氨基酸衍生，其中许多有科件学意义或工业上需要的，因此，许多这类中间体可从市场上买到或在文献中有报道或用其他通常可获得的物质按文献中报道的方法易于制备。
用于制备本发明所述化合物(例如式Ⅰ化合物、式ⅠA化合物)的一些制备方法要求保护远距官能度。是否需要这类保护将取决于远距官能度的性质和制备方法的条件。本领域熟练的技术人员易于确定是这类保护的必要性。这类保护／脱保护的方法的应用是文献中熟知的。对于保护基团和其应用的一般描述参见T．W．Greene，《有机合成的保护基团》，John Wiley & Sons,纽约，1991。
本发明的一些化合物具有不对称碳原子，因此具有对映体或非对映体。根据它们的物理化学差异用本身已知的方法例如色谱法和／或分部结晶，可将非对映体混合物分离成它们的单个非对映体。可通过将对映体的混合物与合适的旋光性化合物(例如醇)反应转化成非对映体混合物，分离非对映体并将单个非对映体转化成(例如水解)对应的纯对映体而分离对映体。所有这些异构体，包括非对映体、对映体和它们的混合物都被认为构成本发明的一部分。此外，本发明的一些化合物是阿托异构体(atropisomer)(例如取代的联芳基)并被认为构成本发明的一部分。
本发明的许多化合物是酸性的，它们与可药用阳离子反应形成盐。本发明的一些化合物是碱性的，它们与可药用阴离子反应形成盐。所有这些盐都包括在本发明的范围内，它们可按常规方法制备。方便时，例如，可简单地使酸本体和碱本体通常按化学计量比在水溶液、非水溶液或部分水溶液介质中接触而制备。方便时，可通过过滤、用非溶剂沉淀接着过滤、蒸发溶剂或在水溶液的情况下通过冷冻干燥而回收该盐。
另外，当本发明的化合物形成水合物或溶剂化物时，也包括在本发明的范围内。
通过用下面描述的常规试验和体外、体内试验中的本发明化合物的活性来证明本发明的组合物作为药物制剂在治疗哺乳动物(例如人)疾病(例如本文详细描述的)中的实用性。这类试验也提供了一些方法，借此方法可将本发明化合物的活性与其他已知化合物的活性进行对比。这些对比结果用来确定治疗哺乳动物(包括人)的这类疾病时的剂量。醛糖还原酶抑制剂分析
按照下面的试验，通过降低组织山梨糖醇和由此降低组织果糖所必要的醛糖还原酶抑制剂的量可确定醛糖还原酶抑制剂的活性。
向患有糖尿病的雄性Sprague-Dawley鼠静脉内注射55毫克／千克在pH4．5柠檬酸盐缓冲液中的链脲霉素。在控制的居住、温度和日光条件下任意喂养。患糖尿病5周后，用过量的戊巴比妥麻醉这些鼠，迅速取出组织并分析其山梨糖醇和果糖量。
按照Donald M．Eades等人“由生物源的山梨糖醇、半乳糖醇、甘露糖醇和肌醇混合物的快速分析”，《色谱法杂志》，490，1-8(1989)的方法分析山梨糖醇的量。
采用Ameyama的改进方法(《酶学方法》，89：20-29，1982)酶学法测定鼠组织中的果糖量，其中用刃天青代替氰铁酸盐，将染剂还原成高荧光试卤灵。试卤灵荧光的量是和果糖脱氢酶氧化的果糖量是化学计量的。试验包括0．1毫升中和的6％高氯酸神经提取物，其最终体积为1．5毫升。在关闭的橱柜中在室温下温育60分钟后，分别在Perkin-Elmer型650-40荧光分光光度计中测定其激发时=560纳米，发射时=580纳米，其狭缝为5毫米处试样的荧光。根据与一系列已知果糖标准进行比较的结果计算果糖浓度。糖原磷酸化酶抑制剂分析
按下列步骤可获得三种纯度不同的糖原磷酸化酶(GP)异酶，其中糖原磷酸化酶处于活性“a”状态下(称为糖原磷酸化酶a，或缩写GPa)，在本文中称为人体肝糖原磷酸化酶(HLGPa)、人体肌肉糖原磷酸化酶a(HMGPa)和人脑糖原磷酸化酶a(HBGPa)。表达和发酵
用质粒pKK232-2(Pharmacia Biotech．Inc．，Piscataway，New Jersey)在大肠杆菌菌株XL-1蓝(Stratagene Cloning Systems，LaJolla，CA)中表达HLGP和HMGP cDNAs。将该菌株接种到LB培养基中(由10克胰化蛋白胨，5克酵母提取物，5克氯化钠和1毫升1N氢氧化钠／升组成)，加入100毫克／升氨苄青霉素、100毫克／升吡哆醇和600毫克／升MnCl2并在37℃下生长到OD550=1．0的细胞密度。这里，用1mM异丙基-1-硫代-β-D-半乳糖酐(IPTG)诱导细胞。温育后三小时，离心收集细胞，并将细胞丸在-70℃下冷冻直到需要时进行提纯。
HBGP cDNA可用几种方法表达，例如Crerar等人描述的方法(《生物化学杂志》，270：13748-13756)。用于HBGP表达的Crerar等人描述的方法(《生物化学杂志》，270：13748-13756)如下：用质粒pTACTAC在大肠杆菌菌株25A6中可表达HBGP cDNA。将该菌株接种到LB培养基中(由10克胰化蛋白胨，5克酵母提取物，5克氯化钠和1毫升1N氢氧化钠／升组成)，加入50毫克／升氨苄青霉素，生长过夜，然后再悬浮在新鲜的LB培养基中，加入50毫克／升氨苄青霉素，再接种到40X体积的LB／amp培养基中，在22℃下生长48-50小时，所述培养基含250μM异丙基-1-硫代-β-D-半乳糖酐(IPTG)，0．5mM吡哆醇和3mMMgCl2。然后通过离心收集细胞，将细胞丸在-70℃下冷冻直到需要时进行提纯。
由质粒pBlueBacⅢ(Invitrogen Corp．，San Diego，CA)表达HLGPcDNA，用BaculoGold Linear Viral DNA(Pharmingen，San Diego，CA)将它们共转染到Sf9细胞中。接着噬斑纯化重组病毒。为了生产蛋白质，将在无血清培养基中生长的Sf9以多重感染(moi)0．5和细胞密度为2×106细胞／毫升下进行感染．在27℃下生长72小时后，离心细胞，将细胞丸在-70℃下冷冻直到需要时进行提纯。提纯在大肠杆菌中表达的糖原磷酸化酶
将上述丸状大肠杆菌细胞再悬浮在有0．2mM DTT的25mM β-甘油磷酸酯(pH7．0)溶液中，加入下列蛋白酶抑制剂：
      0．7微克／毫升    胃酶抑素A
      0．5微克／毫升    亮肽素
      0．2mM            苯基甲基磺酰氟(PMSF)，和
      0．5mM             EDTA，用200微克／毫升溶菌酶和3微克／毫升DNA酶预处理进行溶解，接着以250毫升在冰上，采用Branson型450超声细胞破碎机(Branson Sonic Power公司，Danbury CT)分批超声处理5×1．5分钟。然后以35000×g通过离心澄清大肠杆菌细胞裂解液1小时，接着通过0．45微米过滤器过滤。采用下面详细描述的一系列色谱步骤，通过监测酶活性提纯裂解液可溶部分中的GP(估计低于总蛋白质量的1％)(正如下面GPa活性分析部分描述的)。固定化金属亲和色谱(IMAC)
按照Luong等人的方法进行该步骤(Luong等人，《色谱法杂志》(1992)584，77-84)。将500毫升细胞裂解物的过滤可溶性部分(用大约160-250克原始细胞丸制备的)加入到130毫升IMAC Chelating-Sepharose柱中(Pharmacia LKB《生物工程》，Piscataway，New Jersey)，所述柱中已经装入了用pH7缓冲液平衡的50 mM CuCl2和25 mMβ-甘油磷酸盐，250 mM NaCl和1 mM咪唑。用平衡缓冲液冲洗该柱直到A280恢复到基线。然后用相同的含100 mM咪唑的缓冲液洗脱该试样，除去结合的GP和其他结合的蛋白质。汇集含GP活性的部分(大约600毫升)，加入乙二胺四乙酸(EDTA)，DL-二硫苏糖醇(DTT)，苯基甲基磺酰氟(PMSF)，亮肽素和胃酶抑素A，使其浓度分别为0．3 mM，0．2 mM，0．2 mM，0．5微克／毫升和0．7微克／毫升。将汇集的GP在Sephadex G-25柱(Sigma化学股份有限公司，Louis街，Missouri)上脱盐，用25 mMTris-HCl(pH7．3)，3mMDTT缓冲液(缓冲液A)平衡，除去咪唑并贮藏在冰上直到进行第二次色谱步骤。5′-AMP-Sepharose色谱
下一步将脱盐汇集的GP试样(大约600毫升)与已经用缓冲液A平衡的70毫升5＇-AMP-Sepharose(Phamacia LKB生物工程，Piscataway，NewJersey)混合(参见上文)。在22℃下缓慢搅拌混合物1小时，然后装入柱中，用缓冲液A冲洗直到A280恢复到基线。用pH7．3(缓冲液B)的25 mMTris-HCl，0．2 mM DTT和10 mM腺苷-5＇-单磷酸(AMP)从该柱中洗脱GP和其他蛋白质。汇集含GP的部分，接着通过测定酶活性进行鉴定(下文中描述的)，并观察通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)，接着进行银染色(2D-银染剂Ⅱ“Dalichi试剂盒”，Dalichi Pure化学股份有限公司，日本东京)的Mr约97Kdal的GP蛋白质，随后将其汇集。将汇集的GP透析到25 mM β-甘油磷酸酯，0．2 mM DTT，0．3 mMEDTA，200 mM NaCl，pH7．0缓冲液(缓冲液C)中并贮藏在冰上直到使用。
在使用GP酶之前，通过下面节(A)GP的活化中描述的步骤将酶从在大肠杆菌菌株XL-1蓝(称为GPb)中表达的失活形式(Stragene克隆系统，La Jolla，Califomia)转化成活性形式(称为GPa)。在Sf9细胞中表达的糖原磷酸化酶的提纯
将上述丸状Sf9细胞再悬浮在有0．2 mMDTT和1 mM MgCl2的25 mMβ-甘油磷酸盐(pH7．0)溶液中，加入下列蛋白酶抑制剂：
        0．7微克／毫升    胃酶抑素A
        0．5微克／毫升    亮肽素
        0．2mM            苯基甲基磺酰氟(PMSF)，和
        0．5mM            EDTA，用3微克／毫升DNA酶预处理进行裂解，接着在冰上，采用Branson型450超声细胞破碎机(Branson Sonic Power公司，Danbury CT)分批超声处理3×1分钟。然后以35000×g通过离心澄清Sf9细胞裂解液1小时，接着通过0．45微米过滤器过滤。采用下面详细描述的一系列色谱步骤，通过监测酶活性提纯裂解液可溶部分的GP(估计低于总蛋白质量的1．5％)(正如下面GPa活性分析部分描述的)。固定化金属亲和色谱(IMAC)
按照上述方法进行固定化金属亲和色谱。然后将汇集的脱盐的GP贮藏在冰上直到进一步进行处理。GP的活化
在进一步进行色谱之前，按下节(A)GP的活化中描述的下列步骤将在Sf9细胞中表达的失活酶部分(称为GPb)转化成活性形式(称为GPa)。阴离子交换色谱
IMAC活化后通过与固定化磷酸化酶激酶反应使其从纯化的GPb成为GPa，将汇集的GPa部分再次透析到25 mM Tris-HCl溶液中，所述溶液pH7．5，含0．5 mM DTT，0．2 mM EDTA，1．0 mM苯基甲基磺酰氟(PMSF)，1．0微克／毫升亮异肽素和1．0微克／毫升胃酶抑素A。然后将该试样加到MonoQ阴离子交换色谱柱中(Phamacia生物工程，Inc．，Piscataway，New Jersey)。用平衡缓冲液冲洗该柱直到A280恢复到基线。然后用线性梯度的0-0．25M NaCl洗脱柱中的试样，除去结合的GP和其他结合蛋白质。将含GP的部分洗脱在0．1-0．2M NaCl的范围内，通过监测A280处的蛋白质吸光度峰进行检测。然后观察通过由十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)，接着进行银染色(2D-银染剂Ⅱ“Dalichi试剂盒”，Dalichi Pure化学股份有限公司，日本东京)的Mr大约97Kdal GP蛋白质带，随后将其汇集而鉴定GP蛋白质。将汇集的GP透析到25 mM N，N-双[2-羟基乙基]-2-氨基乙基磺酸，1．0 mM DTT，0．5 mM EDTA，5 mMNaCl，pH6．8缓冲液中并贮藏在冰上直到使用。GP酶活性的测定
A)GP的活性：GPb转变成Gpa
在测定GP酶活性之前，通过下面描述的采用磷酸化酶激酶磷酸化GP将酶从在大肠杆菌茵株XL-1蓝(称为GPb)中表达的失活形式(Stragene克隆系统，La Jolla，Calfomia)转变成活性形式(称为GPa)。也按下列步骤将在Sf9细胞中表达的失活酶部分(称为GPb)转化成活性形式(称为GPa)。GP与固定化磷酸化酶激酶反应
按每位制造商的指导将磷酸化酶激酶(Sigma化学股份有限公司，Louis，MO)固定在Affi-凝胶10上(BioRad Corp．，Melvile，NY)。简单地说，就是用在2．5毫升100 mM HEPES和80 mM CaCl2溶液中洗涤的Affi-凝胶珠(1毫升)在pH7．4和4℃下温育磷酸化酶激酶(10毫克)4小时。然后在用pH8．0的50 mM HEPES和1M甘氨酸甲基酯封闭之前，再次用相同的缓冲液在室温下洗涤Affi-凝胶珠1小时。除去封闭缓冲液，换上50 mMHEPES(pH7．4)，1 mM β-巯基乙醇和0．2％NaN3便于贮藏．在使用前，将GPb转化成GPa，通过在用于进行激酶反应的缓冲液中洗涤来平衡Affi-凝胶固定的磷酸化酶激酶珠，缓冲液由25 mM β-甘油磷酸盐，0．3 mM DTT和0．3mM EDTA组成pH为7．8(激酶测定缓冲液)。
用激酶测定缓冲中液以1∶10稀释由上述5′-AMP-Sepharose色谱获得的部分纯化失活的GPb(从大肠杆菌中)或由上述IMAC获得的GPa和GPb的混合物(从Sf9细胞中)，然后与固定在Affi-凝胶珠上的上述磷酸化酶激酶混合。加入NaATP至5 mM，MgCl2至6 mM。将得到的混合物在25℃下缓慢混合30-60分钟。从珠上除去试样，通过测定在3．3 mM AMP存在下和没有3．3 mM AMP下的GP酶活性而估计GPb转化成GPa的活性百分率。然后按下列等式计算由于GPa酶活性(AMP无关的)的总GP酶活性的百分率：
Figure 9881132900861
另外，根据下面GPb向GPa转化的电泳迁移率的移动，通过等电点聚焦监测GPb向GPa的转化。采用Pharmacia PfastGel系统(Pharmacia生物工程股份有限公司，Piscataway，Nem Jersey)，使用预制凝胶(pl范围4-6．5)和制造商推荐的方法通过等电点聚焦(IEF)分析GP试样。然后通过银染色目测凝胶上已分辨的GPa和GPb带(2D-银染剂Ⅱ“Dalichi试剂盒”，Dalichi Pure化学股份有限公司，日本东京)。通过与大肠杆茵衍生的GPa和GPb标准进行对比，鉴定GPa和GPb，所述标准是用试验试样在相同的凝胶上进行平行试验得到的结果。B)Gpa活性测定
本文描述的本发明糖原磷酸化酶抑制剂化合物的疾病／疾病治疗／预防活性可按下列两种方法中的一种通过测定本发明化合物对糖原磷酸化酶活化形式(GPa)活性的影响间接测定，包括：糖原磷酸化酶a活性直接通过监测由糖原产生的葡萄糖-1-磷酸盐或通过进行的逆反应而测定。通过无机磷酸盐的释放测量由葡萄糖-1-磷酸盐合成的糖原而进行测定。所有反应可分三份在96孔微量滴定板中进行，并在MCC／340 MKII Elisa Reader(Lab系统，Finland)(与Titertech Microplate Stacker(ICN生物医药公司，Huntsville，Alabama)连接)之下特定波长处测定因产物形成的吸光度的变化。
为了直接测定GPa酶活性，采用多酶并结合按下列改进的Pesce等人的一般方法(Pesce，M．A．，Bodourian，S．H．，Harris，R．C．和Nicholson，J．F．(1977)《临床化学》23，1711-1717)监测由糖原产生的葡萄糖-1-磷酸盐，其中：将1-100微克GPa，10单位的葡糖磷酸变位酶和15单位的葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶(Boehringer Mannheim生物化学，Indianapolis，IN)稀释到1ml的缓冲液A(下文描述)中。缓冲液A的pH为7．2，并含有50 mM HEPES，100 mM KCl，2．5 mM乙二醇-四乙酸(EGTA)，2．5 mM MgCl2，3．5 mM KH2PO4和0．5 mM二硫苏糖醇。将20微升的贮存物加入到80微升的缓冲液A中，缓冲液A含有0．47毫克／毫升糖原，9．4 mM葡萄糖，0．63 mM氧化形式的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)。在加酶之前，要试验的化合物以5微升14％二甲基亚砜(DMSO)溶液加入。通过加入5微升14％DMSO测定无抑制剂时的Gpa酶活性的基本速率，通过加入20微升50 mM正控制试验物质，caffeine而获得GPa酶活性的完全抑制的速率。在室温下通过测定在340纳米处氧化的NADP+向还原的NADPH的转化而进行该反应。
为了测定逆向反应中GPa酶活性，按如下改进的Engers等人描述的一般方法测定葡萄糖-1-磷酸盐向糖原+无机磷酸盐的转化[Engers，H．D．，Shechosky，S．和Madsen，N．B．(1970)Can．《生物化学杂志》，48，746-754]，包括：将1-100微克GPa稀释到1毫升的缓冲液B(下文描述)。缓冲液B的pH为7．2，并含有50 mM HEPES，100 mM KCl，2．5 mMEGTA，2．5 mM MgCl2，和0．5 mM二硫苏糖醇。将20微升的贮存物加入到80微升的缓冲液B中，缓冲液B含有1．25毫克／毫升糖原，9．4 mM葡萄糖和0．63 mM葡萄糖-1-磷酸盐。在加酶之前，要试验化合物以5微升14％DMSO溶液加入。通过加入5微升14％DMSO测定无抑制剂时的Gpa酶活性的基本速率，通过加入20微升50 mM咖啡因而获得GPa酶活性的完全抑制速率。将混合物在室温下温育1小时，按如下改进的Lanzetta等人描述的一般方法测定从葡萄糖-1-磷酸盐中释放的无机磷酸盐[Lanzetta，P．A．，Alvarez，L．J．，Reinach，P．S．和Candia，O．A．(1979)Anal．Biochem．100，95-97]，包括：将150微升10毫克/毫升钼酸铵，0．38毫克/毫升孔雀绿的1NHCl溶液加入到100微升酶混合物中。在室温下温育20分钟后，测定620纳米处的吸光度。
用试验化合物的浓度范围进行上述测定，使得通过该试验化合物测定GPa酶活性的体外抑制的IC50值(需进行50％抑制的试验化合物的浓度)。
抗胰岛素指示法测定
本发明的组合物易于用作临床抗血糖药。本发明组合物的抗血糖活性可通过在雄性ob／ob小鼠中相对于无试验化合物的载体的降低葡萄糖量的试验化合物用量来确定，试验也可确定用这类试验化合物在这类小鼠中体内降低血浆葡萄糖浓度的近似的最小有效剂量(MED)值。
由于血液中葡萄糖的浓度与糖尿病的发展密切相关，因此，这些组合物由于其抗血糖作用而预防、阻止和／或消退糖尿病。
在普通动物养护培养中，每笼圈养5只成年的雄性C57BL／6J-ob／ob小鼠(由Jackson实验室,Bar Harbor，MR处获得)5-8周。在一周的适应期后，称重动物，在进行任何治疗前，通过后眶窦(retro-orbital sinus)采集25微升血液。立即用含0．025％钠肝素的盐水将血液试样稀释到1∶5，并保持在冰上以用于代谢物分析。将动物划分处置组，以便每组动物具有的血浆葡萄糖浓度类似平均值。在划分组后，每天给动物口服赋形剂持续4天，所述赋形剂由下列两种物质中的一种组成：1)未调节pH的0．25％w／v的甲基纤维素水溶液；或2)未调节pH的PluronicP105嵌段共聚物表面活性剂(BASF公司，Parsippany，NJ)的0．1％盐水溶液。在第5天，再次称重动物，然后口服试验化合物或仅口服赋形剂。所有的药物都是以在赋形剂中的形式给药的，所述赋形剂由下列两种物质中的一种组成：1)未调节pH的0．25％w／v甲基纤维素水溶液；或2)未调节pH的10％DMSO／0．1％PluronicP105嵌段共聚物表面活性剂(BASF公司，Parsippany，NJ)的0．1％盐水溶液。然后通过后眶窦(retro-orbital sinus)给动物放血，3小时后测定血液代谢物量。将新采集的试样在室温下以10000×克的速度离心2分钟。例如通过Abbott VPTM(Abbott实验室，Diagnostics Division，Irving，TX)和VP Super System自动分析仪(Abbott实验室，Irving，TX)，或Abbott Spectrum CCXTM自动分析仪(Abbott实验室，Irving，TX)，采用A-GentTM葡萄糖UV试验试剂系统(Abbott实验室，Irving，TX)(Richterich和Dauwalder，Schweizerische Medizinische Wochenschrift，101，860(1971))的改进方法(己糖激酶法)，采用100毫克／分升的标准分析上清液的葡萄糖。然后按照下列等式计算血浆葡萄糖量：血浆葡萄糖(毫克／分升)=试样值×8．14
式中：8．14是调节血浆血细胞比容的稀释因子(测定的血细胞比容为44％)。
服用赋形剂的动物的高血糖葡萄糖量基本上不变(例如大于或等于250毫克／分升)，而用适当剂量试验化合物治疗的动物明显地降低了葡萄糖量。试验化合物的高血糖活性在第5天通过统计分析(不成对的t试验)确定试验化合物组和赋形剂治疗组之间的平均血浆葡萄糖浓度。在试验化合物的剂量范围内进行上述测定，以确定体内降低血浆葡萄糖浓度的近似最小有效剂量(MED)值。
本发明的化合物易于在临床用作胰岛素过多血症的逆转药、降低甘油三酯药和血胆固醇过少药。这类活性可通过试验化合物的量确定，在雄性ob／ob小鼠中与无试验化合物的对照赋形剂进行对比，所述的试验化合物降低了胰岛素、甘油三酯或胆固醇的量。
由于血液中胆固醇的浓度与心血管、脑血管或末梢血管疾病密切相关，因此，这些组合物由于其血胆固醇过少作用可预防、阻止和／或消退动脉粥样硬化。
由于血液中胰岛素的浓度与促进血管细胞生长有关并增加了肾的钠滞留(除了其他作用例如促进葡萄糖利用外)，已知这些功能引发高血压，因此本发明组合物由于其血胰岛素过少作用可预防、阻止和／或消退高血压。
由于血液中甘油三酯和游离脂肪酸的浓度提供了总血脂量，因此本发明组合物由于其降低甘油三酯和游离脂肪酸的活性可预防、阻止和／或消退高脂血。
游离脂肪酸提供了总血脂量并独立、消极地与许多生理和病理状态下的胰岛素致敏性有关。
在普通动物养护实施中，每笼圈养5只成年的雄性C57BL／6J-ob／ob小鼠(由Jackson实验室，Bar Harbor，MR处获得)5-8周并任意喂以标准啮齿动物的食物。在一周的适应期后，称重动物，在进行任何治疗前，通过后眶窦采集25微升血液。立即用含0．025％钠肝素的盐水将血液试样稀释到1∶5，并保持在冰上用于分析血浆葡萄糖。将动物分成处理组，以使每组动物具有血浆葡萄糖浓度的类似平均值。以约0．02-2．0％浓度在以下两种溶液(重量／体积(w／v))之一种的形式管饲法口服要试验化合物，所述溶液1)未调节pH的10％DMSO／0．1％PluronicP105嵌段共聚物表面活性剂(BASF公司，Parsippany，NJ)的0．1％盐水溶液或2)未调节pH的0．25％w／v甲基纤维素的水溶液。保持单日剂量(s．i．d)或二次日剂量(b．i．d)1至例如15天。向对照小鼠给药未调节pH的10％DMSO／0．1％PluronicP105的0．1％盐水溶液或未调节pH的0．25％w／v甲基纤维素水溶液。
在最后一次给药3小时后，断头杀死动物，将躯干血液采集到0．5毫升血清分离试管中，试管中装有3．6毫克1∶1重量／重量氟化钠∶草酸钾混合物。在室温下以10000×克的速率离心新采集的试样2分钟，然后转移血清上清液并用未调节pH的1TIU／毫升抑蛋酶酞的0．1％盐水溶液稀释到1∶1体积／体积。
然后将稀释的血清试样贮藏在-80℃下直到进行分析。分析解冻、稀释血清试样的胰岛素、甘油三酯、游离脂肪酸和胆固醇的量。采用从Binax，South Portland，ME购买的EquateRIAINSULIN试剂盒测定血清胰岛素浓度(双抗体法；正如制造商指定的)。变异的中间测定系数(inter assaycoefficent)≤10％。采用Abbott VPTM和VP Super System自动分析仪(Abbott实验室，Irving，TX)，或Abbott Spectrum CCXTM自动分析仪(Abbott实验室，Irving,TX)，采用A-GentTM甘油三酯试验试剂系统(Abbott实验室，Diagnostics Division Irving，TX)(脂酶偶合酶法；Sampson等人方法的改进，《临床化学》21，1983(1975))测定血清甘油三酯数量。采用Abbott VPTM和VP Super System自动分析仪(Abbott实验室，Irving，TX)，或Abbott Spectrum CCXTM自动分析仪(Abbott实验室，Irving，TX)，采用A-GentTM胆固醇试验试剂系统(胆固醇酯酶偶合酶法；Allain等人方法的改进，《临床化学》20，470(1974)，采用100和300毫克／分升的标准测定血清总胆固醇量。采用从Amamo国际酶股份有限公司购买的试剂合适用于使用Abbott VPTM和VP Super System自动分析仪(Abbott实验室，Irving，TX)，或Abbott Spectrum CCXTM(Abbott实验室，Irving，TX)测定血清游离脂肪酸浓度。然后按照下列等式计算血清胰岛素、甘油三酯、游离脂肪酸和总胆固醇量：
血清胰岛素(μU／毫升)=试样值×2
血清甘油三酯(毫克／分升)=试样值×2
血清总胆固醇(毫克／分升)=试样值×2
血清游离脂肪酸(μEq／L)=试样值×2其中2代表稀释因子。
服用赋形剂的动物基本保持不变，提高了血清胰岛素(例如275μU／毫升)，血清甘油三酯(例如235毫克／分升)，血清游离脂肪酸(例如1500μEq／毫升)和血清总胆固醇(例如190毫克／分升)的量，而用本发明化合物治疗的动物则显示出通常降低血清胰岛素，甘油三酯，游离脂肪酸和总胆固醇的量。试验化合物的血清胰岛素，甘油三酯，游离脂肪酸和总胆固醇降低活性通过统计分析(不成对的t试验)试验化合物组和赋形剂治疗的对照组之间的平均血清胰岛素，甘油三酯，游离脂肪酸和总胆固醇的浓度进行测定。
用本发明化合物防止局部缺血(例如心脏组织损坏)的活性可在体外通过Butwell等人《美国生理学杂志》，264，H1884-H1889，1993和Allard等人《美国生理学杂志》1994，267，H66-H74中公开的方法证明。试验主要是按上述文章公开的方法，采用等容分离的鼠心脏制剂而进行的。对正常的雄性Sprague-Dawley大鼠、通过主动脉绑扎手术使患有心肥大的雄性Sprague-Dawley鼠、急性糖尿病雄性BB／W鼠、或非糖尿病BB／W年龄匹配的对照鼠先用肝素(1000u，腹膜内)预治疗，再用戊巴比妥(65毫克／千克，腹膜内)预治疗。通过无足反射确定深度麻醉后，迅速摘除心脏并置于冰盐水中。心脏在2分钟内通过主动脉衰退地被灌注。用与压力转换器管道连接的高压采用乳胶球测定在左心室内的心跳速率和心室压。用由(mM)NaCl 118，KCl 4．7，CaCl2，MgCl2 1．2，NaHCO3 25，葡萄糖11组成的灌注液灌注心脏。灌注装置是致密地温控，有用于灌注液和用于灌注管周围水夹套的加热浴以使心脏的温度保持在37℃。通过直接与心脏靠近的儿科用空心纤维充氧器对灌注液进行充氧(Capiax，Terumo公司，日本东京)。心脏被浸渍在灌注液±试验化合物中约10分钟或10分钟以上，接着在无试验化合物的情况下，完全局部缺血20分钟并再灌注60分钟。在局部缺血后的期间比较对照和试验化合物处理过的心脏的心跳。在局部缺血后的期间比较对照和试验化合物处理过的心脏的左心室压力。在试验结束时，再次灌注和染色心脏，按如下描述测定梗塞区域与危险区域之比(％IA／AAR)。
本发明化合物在预防因局部缺血损害引发的心脏组织损伤方面的治疗效果也可通过体内按照本文具体描述的Liu等人，Circulation，第84卷，第1期，(1991年7月)的方法证明。体内测定试验了试验化合物与盐水赋形剂对照组相比的心脏保护。作为背景资料，应该注意短暂的心肌局部缺血，接着是冠动脉灌注防止心脏继续发生的严重的心肌局部缺血(Murry等人，Circulation74：1124-1136，1986)。正如梗塞心肌减少所显示的，心脏保护可通过向未受损的、经麻醉的兔静脉内给药腺苷受体兴奋剂进行药理学诱导，所述兔是作为心肌局部缺血预处理的就地模型研究的(Liu等人，Circulation 84：350-356，1991)。体内测定试验了当向未受损的、经麻醉的兔肠胃外给药何种化合物时可药理学地诱导心脏保护，即减少心肌损伤的大小。本发明化合物的治疗效果可与采用A1腺苷兴奋剂、N6-1-(苯基-2R-异丙基)腺苷(PIA)进行预处理时的局部缺血的治疗效果相比较，对比用的物质对就地研究的未受损麻醉兔已经显示出药理学诱导的心脏保护(Liu等人，Circulation84：350-356，1991)。下面描述精确的方法论。外科学：用戊巴比妥钠(30毫克／千克，静脉内)麻醉新西兰白色雄性兔(3-4千克)。通过腹部中线颈切口进行气管切开术，采用正压通氧器对该兔通入100％氧。将导管插入左颈静脉中用于给药，并测定左颈动脉的血压。然后通过左胸廓切开术打开心脏，在左冠状动脉的突起支脉的周围安装线(00丝线)。通过拉动线使它在适当位置牢固地卡紧来诱导局部缺血。放松线，灌注受影响的区域。通过局部发绀证明心肌局部缺血；通过反应性充血证明灌注。原始记录：一旦动脉压力和心跳速率稳定至少30分钟就开始进行试验。通过两次闭合冠状动脉5分钟，接着灌注10分钟诱导局部缺血预处理。通过在5分钟内两次灌注试验化合物并在进一步干预前灌注10分钟或通过灌注腺苷兴奋剂、PIA(0．25毫克／千克)诱导药理学预处理。在下面的局部缺血预处理、药理学预处理或不处理(未处理的，赋形剂对照组)情况下，闭合动脉30分钟，然后灌注2小时以诱导心肌梗塞。将试验化合物和PIA溶解在盐水或其他合适的赋形剂中，分别以1-5毫升／千克供使用。染色(Liu等人，Circulation84：350-356，1991)：在灌注2小时结束时，迅速地摘除心脏，悬挂在Langendorff装置上，用加热到体温(38℃)的普通盐水冲洗1分钟。然后用丝线作为线牢固地扎紧，重新闭合动脉，用灌注液灌注0．5％荧光颗粒(1-10微米)悬浮液(Duke Scientific公司，Palo Alto，CA)，染色全部心肌，危险区域除外(非荧光室)。然后迅速冷冻心脏并贮藏在-20℃下过夜。在第二天，将心脏切成2毫米的薄片，用1％三苯基四唑氯(TTC)进行染色。由于TTC与活组织发生反应，因此活组织(红色染色)和死组织(未染色的梗塞组织)之间存在染色区别。采用预先校正的成象分析仪计算左心室每一切片的梗塞区域(未染色)和危险区域(无荧光颗粒)。为了标准化心脏之间危险区域处不同的局部缺血损伤，用梗塞区域与危险区域之比(％IA／AAR)表示该数据。所有的数据用平均±SEM表示并采用单个因子ANOVA或未成对的t试验进行统计比较。明显地认为p＜0．05。
可采用科学文献中报道的步骤试验本发明在非心脏组织例如脑、或肝组织中减轻或预防局部缺血损伤的实用性。本发明的化合物给药可按优选的途径和给药的赋形剂并在优选的给药时间内，或在局部缺血发作前，局部缺血发作期间，在局部缺血发作后(灌注期间)(如果包括的话)，或者在下面提到的任一试验阶段期间给药。
本发明减轻局部缺血脑损伤的有益效果例如可在哺乳动物，采用Park等人的方法证明(Ann．Neurol，1988；24：543-551)。简言之，在Park等人的步骤中，最初用2％氟烷麻醉成年雄性Sprague Dawley鼠，然后用含0．5-1％卤烷的硝基氧化物-氧气混合物(70％∶30％)机械通风。然后进行气管切开术。调节通气器的冲击体积，以保持动脉的二氧化碳压为大约35mmHg并保持足够的动脉充氧(PaO2＞90mmHg)。可通过直肠温度计监测体温，必要时可通过外部加热使动物保持体温正常。对动物进行颞下颅骨切除术，使左中部大脑动脉(MCA)的主要躯干置于操作显微镜下，用微两极凝固闭合裸露的动脉，以在大脑皮质和基底神经节处产生大面积的局部缺血损伤。在MCA闭合3小时后，用2％卤烷深度麻醉鼠，进行胸廓切开术，将肝素化的盐水灌注到左心室中。通过切开右心房采集流出物。用盐水冲洗，接着用大约200毫升的40％的甲醛、冰醋酸和无水甲醇溶液(FAM；1∶1∶8，v／v／v)冲洗，然后断头杀死动物，将头贮藏在固定液中24小时。取出脑、解剖、处理、埋置在石蜡中，并切片(每个脑大约100片)。然后用苏木精-曙红或用羟甲苯基紫和Luxol固定蓝的混合物染色切片，并通过光显微术进行检查，采用成象分析仪(例如Quantimet720)鉴别和定量局部缺血的损伤。用绝对单位(毫米3和毫米2)表示局部缺血体积和区域并作为检查的总区域的百分率。与安慰治疗对照组中鼠的脑切片进行对比，根据治疗组中鼠脑切片的相对或绝对局部缺血损伤的区域或体积来表明本发明组合物和方法在减轻MCA闭合诱导的局部缺血脑损伤方面的效果。
能交替使用以证明本发明减轻局部缺血脑损伤的有益效果的其他方法包括Nakayama等人在《神经学》1988；38：1667-1673，Memezawa等人在《中风》1992；23：552-559，Folbergrova等人在Proc．Natl，Acad．Sci1995；92：5057-5059和Gotti等人在《脑研究》1990；522：290-307中公开的那些方法。
本发明组合物和方法减轻局部缺血肝损伤的有益效果例如可用哺乳动物采用Yokoyama等人的方法证明(《美国生理学杂志》，1990；258：G564-G570)。简言之，在Yokoyama等人的步骤中，用戊巴比妥钠(40毫克／千克，腹膜内)麻醉禁食的成年雄性Sprague Dawley鼠，然后对动物进行气管切开术并在室内空气下进行机械通风。摘除肝并置于保持恒温(37℃)的环境室内，然后通过门静脉以15cmH2O的恒压用改性的、无血红蛋白的Krebs-Henseleit缓冲液(按mM计：NaCl 118，KCl 4．7，NaHCO327，CaCl22．5，MgSO4 1．2，，KH2PO4 1．2，EDTA0．05和葡萄糖11mM，+300U肝素)灌注。通过向缓冲液中通入95％O2-5％CO2气使灌注液的pH保持在7．4。以20毫升／分的流速，按一次通过的方式灌注每片肝达30分钟冲洗和平衡期(预局部缺血期)，接着进行全面缺血2小时，然后在与预局部缺血期相同的条件下再灌注2小时。收集预局部缺血期、闭合局部缺血期和2小时灌注期每30分钟内的灌注液部分(20毫升)。测定灌注液试样的肝细胞酶例如天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)和乳酸脱氢酶(LDH)的外观，它可定量反映该步骤期间局部缺血肝组织损伤的程度。灌注液中的AST、ALT和LDH活性可通过几种方法测定，例如Nakano等人报导的方法(《肝脏学》1995；22：539-545)使用自动Kodak Ektachem 500分析仪的反射测定法。与安慰治疗对照组中鼠的灌注肝进行对比，根据治疗组鼠灌注肝中直接在闭合期后和／或后期局部缺血灌注期期间肝细胞酶释放的减少来表明本发明组合物和方法在减轻因闭合诱导的局部缺血肝损伤方面的效果。
另一种用来证明本发明组合物和方法在减轻局部缺血肝损伤方面有益效果的其他方法和参数包括Nakano等人公开的那些方法(《肝脏学》1995；22：539-545)。
可通过各种方法给药本发明的组合物，所述方法将本发明的化合物优先地输送到所需组织(例如肝和／或心脏组织)。这些方法包括口服、肠胃外、十二指肠内途径等。通常本发明的化合物是以单剂量(例如每日一次)或多剂量给药的。
本发明的组合物用于减轻或减小直接作用于任何组织的损伤，由于局部缺血(例如心肌损伤)，导致这些组织对局部缺血／灌注损伤(例如心、脑、肺、肾、肝、肠、骨胳肌肉、视网膜)敏感。因此，活性化合物用于预防性地防止(即预料或预防)、减弱或停止对有局部缺血危险(例如心肌局部缺血)的病人的组织损伤(例如心肌组织)。
通常本发明的化合物是口服给药的，但是，例如在口服给药不适宜紧急目标或病人不能吞入药物时，也可采用肠胃外给药(例如静脉内、肌内、皮下或髓内)。也可进行局部给药，例如在病人患胃肠疾病时或通过主治医生确诊最好将药物施加在组织或器官表面处的场合。
可将两种不同的本发明化合物同时给药或以任何先后顺序给药，或可以给药单个的药物组合物，所述组合物含有在可药用载体中载带的上述醛糖还原酶抑制剂和上述糖原磷酸化酶抑制剂。
当然，在任何情况下，化合物的给药量和给药时间将由待治疗对象、受折磨的严重程度、给药方式和开处方主治医生的见解决定。因为病人与病人不同，下面给出的剂量是一种指导，主治医生可以滴定化合物的剂量以实现主治医生认为适合病人的治疗(例如葡萄糖降低活性；胰岛素数量)。在考虑所需的治疗程度时，主治医生必须权衡各种因素例如病人的年龄、所患的疾病、以及所患的其他疾病(例如心血管病)。
因此，例如在给药本发明组合物的一种模式中，可就在有心肌局部缺血危险的心脏外科手术前不久给药(例如在外科手术的24小时内)。在另一种示例性模式中，可在有心肌局部缺血危险的心脏外科手术后给药(例如在外科手术后的24小时内)。本发明化合物也可以长期的日模式给药。
本发明组合物的用量一般要足以达到合适的胰岛素致敏效果。
另一种情况，本发明组合物的用量要足以达到胰岛素在“正常浓度”下正常的生物作用，这种正常浓度通过保持血糖正常、血糖量正常、和正常的脂血(例如甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸)将是明显的，除了血压正常和正常葡萄糖耐量。
组合物的用量应有效地进行局部缺血保护。本发明醛糖还原酶抑制剂的用量对本发明的活性是有效的，例如使用的甘油三酯、胆固醇降低活性和高胰岛素血逆转活性。通常，本发明醛糖还原酶抑制剂的有效剂量是约0．1-100毫克／千克／天(一次剂量或分批剂量)，优选0．1-20毫克／千克／天(一次剂量或分批剂量)。
用于本发明活性例如本发明糖原磷酸化酶抑制剂化合物的血液葡萄糖、甘油三酯、游离脂肪酸和胆固醇降低活性和高胰岛素血逆反活性的有效剂量一般为0．005-50毫克／千克／天，优选0．01-25毫克／千克／天，更优选0．1-15毫克／千克／天。
本发明的化合物一般是以含至少一种本发明化合物和可药用赋形剂或稀释剂的药物组合物形式给药的。因此，本发明的化合物可以任何常规的口服、肠胃外、直肠或经皮剂量形式单独或一起给药。
对于口服给药药物组合物，可采用溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、粉剂等形式。将含各种赋形剂例如乙酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂与各种崩解剂例如淀粉和优选的马铃薯或木薯淀粉和一些复合硅酸盐、与粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。另外，润滑剂例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石常常用于片剂目的。在柔质和硬质填料的明胶胶囊中也可使用类型类似的固态组分作为填料；与此有关的优选物质也包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。当要求口服悬浮液和／或酏剂时，可将本发明的化合物与各种甜味剂、香味剂、着色剂、乳化剂和／或悬浮剂以及诸如水、乙醇、丙二醇、甘油和各种它们的混合物混合使用。
对于肠胃外给药形式，可使用芝麻或花生油溶液或丙二醇水溶液以及相应水溶性盐的无茵水溶液。必要时，可适当缓冲这类水溶液，首先用足量的盐水或葡萄糖使稀释液体等渗。这些水溶液特别适合于静脉内注射、肌内注射、皮下注射和腹膜内注射。在这方面，所使用的无菌水溶液介质都易于由本领域熟练的技术人员通过众所周知的普通技术获得。
对于经皮(例如局部)给药形式，制备稀释无菌的水溶液或部分水溶液(浓度通常为约0．1-5％)，它们与上述肠胃外溶液类似地进行制备。
制备含一定量活性成分的各种药物组合物的方法对于本领域熟练的技术人员来说是已知的或者根据该公开文本将是显而易见的。制备药物组合物方法的一些实施例参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing公司，Easter，Pa，第15版(1975)。
本发明的药物组合物可含有0．1-95％的本发明化合物，优选1-70％。在任何情况下，药用组合物或制剂将含有一定量的本发明化合物，其量要有效于治疗待治疗客体的疾病。
由于本发明一方面是涉及治疗例如抗胰岛素类的疾病，它们是通过用可分开给药的活性成分组合物进行治疗的，因此本发明也涉及以试剂盒的形式组合分开的药物组合物。试剂盒包括两种分开的药物组合物：上述醛糖还原酶抑制剂和糖原磷酸化酶抑制剂。试剂盒包括分装组合物的容器例如分开的瓶子或分开的箔制袋。试剂盒通常包括直接用于给药的分开组合物。当分开的组分最好以不同的药剂形式(例如口服和肠胃外)给药、以不同的剂量间隔给药时或当处方的主治医生需要滴定组合物的个别组分时，试剂盒形式是特别有利的。
这类试剂盒的一个实施例是众所周知的所谓泡包(blister pack)。在包装工业中泡包是众所周知的，广泛用于包装药物单位药剂形式(片剂、胶囊等)。泡包通常由一层较硬的材料制成，上面覆盖有一层理想的透明塑料材料箔。在进行包装过程中，在塑料箔上形式凹处。凹处具有需包装片剂或胶囊的尺寸和形状。接着，将片剂或胶囊置于凹处，用一片较硬的材料面对箔(与形成凹处的方向相对)而密封塑料箔。结果，片剂或胶囊被密封在塑料箔和片材之间的凹处。片材的强度最好能通过手工对凹处施压，由此在凹处位置的片材上形成开口而可从泡包中取出片剂或胶囊。然后能通过所述开口取出片剂或胶囊。
要求可在试剂盒上注明记忆备忘录，例如邻近片剂或胶囊以数字形式注明的数字相当于要摄取的片剂或胶囊规定的方法的天数。这类记忆备忘录的另一个实例是印在卡片上的日历，例如如下的“第一周、星期一、星期二、…等…第二周、星期一、星期二…”等。其他的各种记忆备忘绿将是很显然的。“日剂量”可以是指定日摄取的单个片剂或胶囊或几个片剂或胶囊。第一种化合物的日剂量可以是一个片剂或胶囊，而第二种化合物的日剂量可以是几个片剂或胶囊，反之易然。记忆备忘录应该反映这些内容。
在本发明另一个具体实施例中，为了实现预定目的，由指定的配药员配药每次的日剂量。优选地，配药员撰写记忆备忘录，以便进一步满足制度要求。这类记忆备忘录的一个实例是机械计数器，它指示出已经配药的日剂量的数量。这类记忆备忘录的另一个实例是电池发电的微晶片记忆器，配有液晶读出器，或可见提示信号，例如读取已经摄取的最后日剂量和／或当摄取下一次剂量时剩余剂量的数据。
可将本发明化合物单独地或彼此地或与其他化合物一起按常规制剂给药。下面的制剂实施例仅用于说明，并不是对本发明的限制。
在制剂中，下列的“活性成分”是指本发明的化合物，因此也称为醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂或它们两者的混合物。制剂1：明胶胶囊
采用下列组分制备硬明胶胶囊：
成分       数量(毫克服囊)
活性成分         0．25-100淀粉，NF         0-650淀粉的可流动粉末  0-50硅酮液体350厘沱   0-15
采用下列组分制备片剂：制剂2：片剂
成分        数量(毫克／片)
活性成分         0．25-100纤维素，微晶     200-650二氧化硅，烟雾状 10-650硬脂酸           5-15
混合各组分，压制成片。
另外，按下列组分制备分别含0．25-100毫克活性成分的片剂：制剂3：片剂
成分       数量(毫克／片)
活性成分    0．25-100
淀粉                       45纤维素，微晶               35聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)  4羧甲基纤维素钠             4．5硬酯酸镁                   0．5滑石                      1
将活性成分、淀粉和纤维素通过45号目美国筛并混合均匀。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与制成的粉末混合，然后使其过14号目美国筛。在50-60℃下干燥由此制备的颗粒，并使其过18号目美国筛。然后将预先过60号目美国筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石加入到颗粒中，将它们混合后在压片机上压制成片剂。
按下列组分制备每5毫升剂量各含0．25-100毫克活性成分的悬浮液：制剂4：悬浮液
成分    数量(毫克／5毫升)
活性成分   0．25-100毫克羧甲基纤维素钠    50毫克糖浆           1．25毫克苯甲酸溶液     0．10毫升香味剂              适量颜料                适量纯净水加至         5毫升
使活性成分通过45号目美国筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合制成均匀的浆液。搅拌下加一些水稀释苯甲酸溶液、香味剂和颜料。然后向混合物中加足量的水至所需体积。
制备含下列组分的气溶胶溶液：制剂5：气溶胶
成分                 数量(％重量)
活性成分                    0．25乙醇                        25．75Propellant22(氯二氟甲烷)    70．00
将活性成分与乙醇混合，然后将该混合物加入到部分Propellant22中，冷却到30℃，转移到填充装置中。然后将额定量的混合物装入不锈钢管容器中并用剩余的推进剂稀释。数值单位与该容器相符。
按下列组分制备拴剂：制剂 6：栓剂
成分    数量(毫克／栓剂)
活性成分            250饱和脂肪酸甘油酯    2000
使活性成分通过60号目美国筛，并悬浮在预先采用最低需热量溶化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入额定容量为2克的栓剂模具中，使其冷却。
按下列组分制备静脉内针剂：制剂7：静脉内注射液
成分        数量
活性成分    20毫克等渗盐水    1000毫升
将上述组分的溶液以约1毫升／分钟的速率静脉内给药病人。活性成分也可以是各种药物的组合物。

Claims (53)

1．一种药物组合物，含治疗有效量的下列化合物：
a．醛糖还原酶抑制剂；
b．糖原磷酸化酶抑制剂；和
c．药物载体。
2．根据权利要求1的药物组合物，其中．醛糖还原酶抑制剂是1-2，3-二氮杂萘乙酸、3，4-二氢-4-氧-3-[[5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-或其可药用盐。
3．根据权利要求2的药物组合物，其中糖原磷酸化酶抑制剂是
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3S)-羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧代-丙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-二甲基氨基甲酰基-甲基)-2-苯基-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基)-2-苯基-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基-甲基)-2-苯基-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基亚氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(顺-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-((3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((顺)-二羟基吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧代丙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(顺-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(1，1-二氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基］酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-(4-氟-苄基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
5-氟-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-((3RS)-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基］-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-2-((1RS)-氧代-1-噻唑烷-3-基)-乙基]-酰胺；或
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基-氮杂环丁炕-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺。
4．根据权利要求3的药物组合物，其中醛糖还原酶抑制剂的用量为约0．1-20毫克／千克。
5．根据权利要求4的药物组合物，其中糖原磷酸化酶抑制剂的用量为约0．1-15毫克／千克。
6．治疗患抗胰岛素疾病的哺乳动物的方法，包括向所述哺乳动物给药药物有效量的下列化合物；
a．醛糖还原酶抑制剂；和
b．糖原磷酸化酶抑制剂。
7．根据权利要求6的方法，其中抗胰岛素疾病是糖尿病、高胰岛素血、削弱的葡萄糖耐药量、高血糖和／或食物引发的高脂血、Ⅱ型糖尿病、交替性体组成、弱体质的下降、肥胖、高血压、脂血异常症、动脉粥样硬化、组织局部缺血和心血管疾病、肥胖、综合征X、妊娠、传粢疾病、尿毒症、高产气症、皮质醇过多血或其他促肾上腺皮质激素过剩、肢端肥大症、生长激素过剩或多囊卵巢疾病。
8．根据权利要求6的方法，其中抗胰岛素疾病是糖尿病。
9．根据权利要求8的方法，其中醛糖还原酶抑制剂是1-2，3-二氮杂萘乙酸、3，4-二氢-4-氧-3-[[5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-或其可药用盐。
10．根据权利要求9的方法，其中糖原磷酸化酶抑制剂是
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3S)-羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧代-丙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-二甲基氨基甲酰基-甲基)-2-苯基-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲引哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基)-2-苯基-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基-甲基)-2-苯基-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基亚氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲引哚-2-羧酸[2-(顺-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-((3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(顺-3，4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(1，1-二氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((顺)-二羟基吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧代丙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-(4-氟-苄基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-((3RS)-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-2-((1RS)-氧代-1-噻唑烷-3-基)-乙基]-酰胺；或
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺。
11．根据权利要求10的方法，其中醛糖还原酶抑制剂的用量为约0．1-20毫克／千克和糖原磷酸化酶抑制剂的用量为约0．1-15毫克／千克。
12．根据权利要求11的方法，其中哺乳动物是男人或女人。
13．根据权利要求6的方法，其中抗胰岛素疾病是糖尿病。
14．根据权利要求6的方法，其中抗胰岛素疾病是多囊卵巢疾病。
15．根据权利要求6的方法，其中抗胰岛素疾病是综合征X。
16．根据权利要求6的方法，其中抗胰岛素疾病是高血压。
17．试制盒，含有：
a．以第一单位剂量形式的治疗有效量的醛糖还原酶抑制剂和可药用载体；
b．以第二单位剂量形式的治疗有效量的糖原磷酸化酶抑制剂和可药用载体；和
c．装所述第一剂量形式和第二剂量形式的容器。
18．根据权利要求17的试剂盒，其中醛糖还原酶抑制剂是1-2，3-二氮杂萘乙酸、3，4-二氢-4-氧-3-[[5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-或其可药用盐。
19．根据权利要求18的试剂盒，其中糖原磷酸化酶抑制剂是
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3S)-羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧代-丙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-二甲基氨基甲酰基-甲基)-2-苯基-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基)-2-苯基-乙基]酰胺；
5-氯-1H吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基-甲基)-2-苯基-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸p(1S)-苄基-2-(3-羟基亚氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(顺-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-((3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(顺-3，4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(1，1-二氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((顺)-二羟基吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧代丙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-(4-氟-苄基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-((3RS)-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-2-((1RS)-氧代-1-噻唑烷-3-基)-乙基]-酰胺；或
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺。
20．根据权利要求19的试剂盒，其中醛糖还原酶抑制剂的用量为约0．1-20毫克／千克。
21．根据权利要求20的试剂盒，其中糖原磷酸化酶抑制剂的用量为约0．1-15毫克／千克。
22．用于哺乳动物达到胰岛素敏化效果的药物组合物，含有
a．一定量的第一种化合物，所述第一种化合物是醛糖还原酶抑制剂；和
b．一定量的第二种化合物，所述第二种化合物是糖原磷酸化酶抑制剂
其中一定量的第一种化合物和一定量的第二种化合物单独使用不足以达到胰岛素的敏化效果，而一定量第一种化合物和第二种化合物的混合效果要比使用单独量的第一种化合物和第二种化合物，和可药用稀释剂或载体所达到的总胰岛素敏化效果好。
23．根据权利要求22的药物组合物，其中醛糖还原酶抑制剂是1-2，3-二氮杂萘乙酸、3，4-二氢-4-氧-3-[[5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-或其可药用盐。
24．根据权利要求23的药物组合物，其中糖原磷酸化酶抑制剂是
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3S)-羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧代-丙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-二甲基氨基甲酰基-甲基)-2-苯基-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基)-2-苯基-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基-甲基)-2-苯基-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基亚氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(顺-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-((3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(顺-3，4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(1，1-二氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((顺)-二羟基吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧代丙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-(4-氟-苄基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-((3RS)-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-2-((1RS)-氧代-1-噻唑烷-3-基)-乙基]-酰胺；或
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺。
25．根据权利要求24的药物组合物，其中醛糖还原酶抑制剂的用量为约0．1-20毫克／千克。
26．根据权利要求25的药物组合物，其中糖原磷酸化酶抑制剂的用量为约0．1-15毫克／千克。
27．用于患抗胰岛素疾病的哺乳动物达到胰岛素敏化效果的方法，包括向哺乳动物给药
a．一定量的第一种化合物，所述第一种化合物是醛糖还原酶抑制剂；和
b．一定量的第二种化合物，所述第二种化合物是糖原磷酸化酶抑制剂
其中一定量的第一种化合物和一定量的第二种化合物单独使用不足以达到胰岛素的致敏效果，而一定量第一种化合物和第二种化合物的混合效果-要比使用单独量的第一种化合物和第二种化合物总胰岛素的致敏效果好。
28．根据权利要求27的方法，其中醛糖还原酶抑制剂是1-2，3-二氮杂萘乙酸、3，4-二氢-4-氧-3-[[5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-或其可药用盐。
29．根据权利要求28的方法，其中糖原磷酸化酶抑制剂是
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3S)-羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-(3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧代-丙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-二甲基氨基甲酰基-甲基)-2-苯基-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基)-2-苯基-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基-甲基)-2-苯基-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基亚氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(顺-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-((3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(顺-3，4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(1，1-二氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((顺)-二羟基吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧代丙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-(4-氟-苄基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-((3RS)-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-2-((1RS)-氧代-1-噻唑烷-3-基)-乙基]-酰胺；或
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基-氮杂环丁炕-1-基)-2-氧代-乙基1-酰胺。
30．根据权利要求29的方法，其中醛糖还原酶抑制剂的用量为约0．1-20毫克／千克。
31．根据权利要求30的方法，其中糖原磷酸化酶抑制剂的用量为约0．1-15毫克／千克。
32．根据权利要求31的方法，其中哺乳动物是女人或男人。
33．减轻因局部缺血引起的组织损伤的方法，包括向需要这种治疗的哺乳动物给药治疗有效量的下列化合物
a．醛糖还原酶抑制剂；和
b．糖原磷酸化酶抑制剂。
34．根据权利要求33的方法，其中组织是心、脑、肝、肾、肺、肠、骨胳肌肉、脾、胰、神经、脊髓、视网膜、脉管系统或肠组织。
35．根据权利要求34的方法，其中醛糖还原酶抑制剂是1-2，3-二氮杂萘乙酸、3，4-二氢-4-氧-3-[[5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-或其可药用盐。
36．根据权利要求35的方法，其中糖原磷酸化酶抑制剂是
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3S)-羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧代-丙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-二甲基氨基甲酰基-甲基)-2-苯基-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基)-2-苯基-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-((R)-羟基-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酰基-甲基)-2-苯基-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基亚氨基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(顺-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-((3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(顺-3，4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-(1，1-二氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((顺)-二羟基吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧代丙基]酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-(4-氟-苄基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-((3RS)-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-2-((1RS)-氧代-1-噻唑烷-3-基)-乙基]-酰胺；或
5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺。
37．根据权利要求36的方法，其中醛糖还原酶抑制剂的用量为约0．1-20毫克／千克和糖原磷酸化酶抑制剂的用量为约0．1-15毫克／千克。
38．根据权利要求37的方法，其中哺乳动物是女人或男人。
39．根据权利要求38的方法，其中所述组织是心脏组织。
40．根据权利要求38的方法，其中所述组织是脑组织。
41．根据权利要求38的方法，其中所述组织是肝组织。
42．根据权利要求38的方法，其中所述组织是肾组织。
43．根据权利要求38的方法，其中所述组织是肺组织。
44．根据权利要求38的方法，其中所述组织是肠组织。
45．根据权利要求38的方法，其中所述组织是骨胳肌肉。
46．根据权利要求38的方法，其中所述组织是脾组织。
47．根据权利要求38的方法，其中所述组织是胰组织。
48．根据权利要求38的方法，其中所述组织是视网膜。
49．根据权利要求39的方法，其中预防性地给药所述组合物。
50．根据权利要求38的方法，其中在进行心脏外科前给药所述组合物。
51．根据权利要求33的方法，其中因局部缺血损伤引发的组织损伤是在器官移植期间引起的。
52．治疗患抗胰岛素的哺乳动物的方法，包括向哺乳动物给药权利要求1的组合物。
53．减轻因局部缺血引发的组织损伤的方法，包括向需要这种治疗的哺乳动物给药权利要求1的组合物。
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