JP2000510828A - 腫瘍崩壊剤および放射線療法の臨床効果を増強するためのプロテインキナーゼｃ阻害剤の使用 - Google Patents

腫瘍崩壊剤および放射線療法の臨床効果を増強するためのプロテインキナーゼｃ阻害剤の使用

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Abstract

(57)【要約】 腫瘍の治療方法が開示されており、特にβ-アイソザイム選択的PKC阻害剤、(S)-3,4-〔N,N'-1,1-((2''-エトキシ)-3'''(O)-4'''-(N,N-ジメチルアミノ)-ブタン)-ビス-(3,3'-インドリル)〕-1(H)-ピロール-2,5-ジオン、またはその塩のうちの一つを用いる方法が開示されており、このようなPKC阻害剤は腫瘍崩壊剤および放射線治療の臨床効果を増強させるものである。

Description

【発明の詳細な説明】 腫瘍崩壊剤および放射線療法の臨床効果を増強するための プロテインキナーゼＣ阻害剤の使用 本出願は、1996年５月１日に出願されたアメリカ合衆国仮出願通し番号60/016 ,658の優先権の利益を請求するものである。発明の背景 1． 発明の属する技術分野 本発明はおおまかに言えば、化学療法および放射線療法の抗腫瘍効果をPKC阻 害剤を用いて増強する方法を目的としたものである。本発明はとりわけ、プロテ インキナーゼＣ（PKC）阻害剤伸しよう、特にアイソザイム選択的PKC阻害剤の特 定のクラスを腫瘍崩壊剤あるいはγ-放射線照射と組み合わせて、腫瘍治療にお けるそれらの抗腫瘍効果を増強することを目的としている。 2．関連する技術の説明 腫瘍を治療するために治療方法が何年にもわたり開発されてきた。腫瘍を治療 するために２つの主要な方法がある。すなわち、１）腫瘍崩壊剤を用いる化学療 法、および2）例えばγ-放射線照射などの放射線療法である。腫瘍崩壊剤および γ-放射線照射は、腫瘍細胞に対して選択的な細胞障害効果をもたらし、細胞死 を引き起こす。 研究により、γ-放射線照射および腫瘍崩壊剤の特定のグループは、プログラ ム細胞死あるいはアポトーシスを活性化することによってその細胞障害効果を発 揮するということが示された。アポトーシスと抗アポトーシスとの細胞内シグナ ル伝達経路の活性のバランスが、上に述べた放射線療法および化学療法に対して 応答してアポトーシスを実行するという、細胞の決定にとって重要なのである。 PKC阻害剤は、癌治療に対して提案されており（例えばアメリカ合衆国5,552,3 91を参照）、PKC活性は、特にγ-放射線照射などの放射線療法に応答して抗アポ トーシス効果を働かせると示されている。とりわけ、例えばAra-c、2- クロロ-2-デオキシアデノシン、9-β-D-アラビノシル-2-フルオロアデニンなど の抗腫瘍剤、およびγ-放射線照射によって誘導されるアポトーシスを、PKCの活 性化が阻害するということが研究により示された。腫瘍細胞におけるPKC活性の 抑制制御が腫瘍崩壊剤によって刺激されるアポトーシスを増強するという指摘も ある。γ-放射線照射が誘導する細胞死は、PKC活性化により減弱されるというこ とが示された。 細胞内のアポトーシスシグナル伝達経路を増強し、それによって腫瘍崩壊剤お よび放射線治療の臨床効果を増強するような治療剤の開発が、この技術分野にお いて必要とされている。発明の概要 腫瘍の治療方法を提供することは、本発明の目的である。 腫瘍崩壊剤の抗腫瘍効果を増強する方法を提供することは、本発明の別の目的 である。 放射線療法の抗腫瘍効果を増強する方法を提供することは、本発明のさらに別 の目的である。 本発明のこれらおよび他の目的を、以下に記載する一つあるいはそれ以上の態 様によって提供する。 本発明の一態様においては、このような治療を必要とする哺乳類の個体に、腫 瘍崩壊剤あるいはγ-放射線照射をプロテインキナーゼＣ阻害剤と組み合わせて 投与することを含む、腫瘍の治療方法を提供する。 本発明のさらに別の態様においては、プロテインキナーゼＣ阻害剤を前記腫瘍 崩壊剤あるいは放射線療法と組み合わせて投与することを含む、化学療法および 放射線療法の抗腫瘍効果を増強する方法を提供する。 本発明は、細胞内でアポトーシス効果を増強する方法を伴う技術を提供し、従 って化学療法および放射線療法の抗腫瘍効果を増強するのに効果的である。図面の簡単な説明 図１は、PKCアイソフォームに対するブリオスタチン１の用量効果を示す。 図２は、PKCアイソフォームに対するブリオスタチン１のインキュベーション 時間効果を示したものである。 図３は、PKC-βの抑制制御がγ-放射線照射の効果を増強することを示したも のである。 図４は、PKC-βの発現上昇が、放射線によって剌激される細胞死に対する抵抗 性を説明する、ということを示す。発明の詳細な説明 PKC阻害剤、特にプロテインキナーゼＣ阻害剤の特定のクラスを用いると、細 胞内の抗アポトーシス効果が減弱あるいは阻害されるということは、本発明の発 見である。従って、このような化合物を用いて、化学療法および放射線療法の抗 腫瘍効果を増強するすることができる。 本発明の方法は、非特異的PKC阻害剤および様々なアイソフォームの特異的PKC 阻害剤を含む、この技術分野では既知のあらゆるPKC阻害剤を用い得る。PKC阻害 剤に関する情報、およびそれらの調製方法は、この技術分野では容易に利用でき る。例えば、様々な種類のPKC阻害剤およびそれらの調製物がアメリカ合衆国特 許5621101、5621098、5616577、5578590、5545636、5491242、5488167、5481003 、5461146、5270310、5216014、5204370、5141957、4990517、および4937232に 記載されており、これらのすべては本明細書中で参考文献として援用されている 。好ましくは、本発明はβアイソザイムを効果的に阻害するようなプロテインキ ナーゼＣ阻害剤を利用する。化合物のグループのうち適した１つが、ビス-イン ドリルマレイミドあるいは大環式ビス-インドリルマレイミドとして先行技術に おいて一般的に記載されている。先行技術において十分認められているビス-イ ンドリルマレイミドには、アメリカ合衆国特許5621098、5552396、5545636、548 1003、5491242、および5057614に記載の化合物が含まれ、これらのすべては本明 細書中で参考文献として援用されている。大環式ビス-インドリルマレイミドは 詳しくは式Ｉの化合物によって表される。これらの化合物、およびそれらの調製 方法は、本明細書中で参考文献として援用しているアメリカ合衆国特許5,552,39 6に開示された。本発明に従い、これらの化合物を他の抗腫瘍療法と組み合わせ て、この ような治療を必要とする哺乳類の個体に投与する。特に、化学療法および放射線 療法の抗腫瘍効果を増強するのにこれらの化合物を用い得る。 本発明の方法における使用に関して好ましい化合物のクラスの１つは、以下の 式： 〔式中、Ｗは-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C6アルキレン、置換アルキレ ン、C2-C6アルケニレン、-アリール-、-アリール(CH2)mO-、-複素環-、-複素環( CH2)mO-、-融合二環式-、-融合二環式-(CH2)mO-、-NR3-、-NOR3-、-CONH-、ある いは-NHCO-であり； ＸおよびＹはそれぞれ独立にC1-C4アルキレン、置換アルキレンであるか、あ るいはＸ、Ｙ、およびＷが組み合わさって-(CH2)n-AA-を形成し； R1は水素であるか、あるいはハロ、C1-C4アルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコ キシ、ハロアルキル、ニトロ、NR4R5、あるいは-NHCO(C1-C4アルキル)から独立 に選択される４つまでの随意の置換基であり； R2は水素、CH3CO-、NH2、あるいはヒドロキシであり； R3は水素、(CH2)mアリール、C1-C4アルキル、-COO(C1-C4アルキル)、-CONR4R5 、-(C=NH)NH2、-SO(C1-C4アルキル)、-SO2(NR4R5)、あるいは-SO2(C1-C4アルキ ル)であり； R4およびR5は、それぞれ独立に水素、C1-C4アルキル、フェニル、ベンジルで あるか、あるいは結合して飽和または不飽和の５または６員環を形成するような 窒素に結合しており； AAはアミノ酸残基であり； ｍはそれぞれ独立に０、１、２、または３であり；そして、 ｎはそれぞれ独立に２、３、４、または５である〕 を有するか、あるいは薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、またはそれらのエ ステルである。 本発明における使用に関してより好ましい化合物のクラスは、部分構造-X-W-Y -が４から８つの原子を含む式Ｉによって表され、それは置換されているか、あ るいは置換されていない可能性がある。最も好ましくは、部分構造-X-W-Y-は６ つの原子を含む。 本発明の方法における使用に関して好ましい他の化合物は、R1およびR2が水素 であり、そしてＷが置換アルキレン、-O-、S-、-CONH-、-NHCO-あるいはNR3-で ある式Ｉの化合物である。とりわけ好ましい化合物は、式Ia： 〔式中、Ｚは-(CH2)p-あるいは-(CH2)p-O-(CH2)p-であり；R4は水素、-SH、C1 -C4アルキル、(CH2)mアリール、-NH（アリール）、-N(CH3)(CF3)、-NH(CF3)、あ るいは-NR5R6であり；R5は水素あるいはC1-C4アルキルであり；R6は水素、C1-C4 アルキルあるいはベンジルであり；pは０、１、または２であり；0そしてｍはそ れぞれ独立に２または３である〕 で表される化合物、あるいは薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、またはそれ らのエステルである。式Iaのうち最も好ましい化合物は、ＺがCH2であり、そし てR4が-NH2、-NH(CF3)、あるいは-N(CH3)2である化合物である。 本発明の方法における使用に関して好ましい他の化合物は、式ＩのＷが-O-で あり、Ｙが置換アルキレンであり、そしてＸがアルキレンである化合物である。 これらの好ましい化合物は、式Ib： 〔式中、Ｚは-(CH2)p-であり、R4は-NR5R6、-NH(CF3)、あるいは-N(CH3)(CF3) であり、R5およびR6はそれぞれ独立にＨあるいはC1-C4アルキルであり、ｐは０ 、１、または２であり、そしてｍはそれぞれ独立に２または３である〕 により表される化合物、あるいは薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、または それらのエステルである。式Ibの化合物のうち最も好ましい化合物は、ｐが１で あり、そしてR5およびR6がメチルである化合物である。 化合物が塩基性部分を含むため、式I、IaおよびIbの化合物は、薬学的に許容 可能な酸付加した塩としても存在し得る。このような塩を形成するのに一般的に 用いられる酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの 非有機酸、およびパラ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パ ラ-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸な どの有機酸、そして関連する非有機酸および有機酸などが含まれる。従って、こ のような薬学的に許容可能な塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩 、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、 ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸 塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピ オル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩 、フ マル酸塩、マレイン酸塩、2-ブチン-1,4-ジオエート、3-ヘキシン-2,5-ジオエー ト、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸 塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン 酸塩、フェニルブチル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ピプル酸塩、β-ヒドロキシ 酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロ パンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、 マンデル酸塩、などが含まれる。特に、塩酸塩およびメシル酸塩が用いられる。 薬学的に許容可能な塩に加えて、他の塩も存在し得る。それらは、他の塩の調 製において、あるいは化合物または中間体を同定および特徴付けにおいて、化合 物を精製する際の中間体となり得る。 式I、Ia、およびIbの化合物の薬学的に許容可能な塩は、水、メタノール、エ タノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどの様々な溶媒化合物としても 存在し得る。このような溶媒化合物の混合物も調製することができる。このよう な溶媒化合物源は、結晶化の溶媒に由来するか、調製または結晶化の溶媒にもと もと備わっているか、あるいはこのような溶媒に付随したものであり得る。 式I，Ia、およびIbの化合物の様々な立体異性体が存在し得るということが認 められており、例えば、Ｗは置換アルキル部分にキラル炭素原子を含み得る。こ れらの化合物は通常はラセミ体として調製され、便宜上そういうものとして用い ることができる。あるいは、個々のエナンチオマーの両方を、そう望むならば、 常法にて単離または合成することができる。このようなラセミ体および個々のエ ナンチオマーおよびそれらの混合物は、本発明の方法において用いる化合物の一 部を形成する。 本発明において利用する化合物には、式I、Ia、およびIbの化合物の薬学的に 許容可能なプロドラッグも含まれる。プロドラッグとは化学的に修飾を加えた薬 物であり、作用部位において生物学的に不活性であり得るが、一つあるいはそれ 以上の酵素過程またはその他のin vivoの過程によって、親の生物活性のある形 に分解または修飾され得る。このプロドラッグは、おそらく親とは異なる薬物動 態プロファイルを有する可能性があり、それにより、粘膜上皮を通る吸収をより 容易にすること、塩の形成または溶解度をより良くすること、および／または全 身の安定性を改善する（例えば、血漿半減期を長くする）ことが可能になる。一 般的には、このような化学修飾体には以下のものが含まれる。すなわち、 1）エステラーゼまたはリパーゼによって切断され得るエステルまたはアミド 誘導体； 2）特異的または非特異的プロテアーゼによって認識され得るペプチド；ある いは 3）膜選別を介して作用部位に集積するような、プロドラッグ型または修飾さ れたプロドラッグ型の誘導体；あるいは上記１から３のあらゆる組み合わせ、で ある。適したプロドラッグ誘導体の選別および調製のための従来の手順は、例え ばH.Bundgaard，Design of Prodrugs，(1985)に記載されている。 様々なビス-インドール-N-マレイミド誘導体の合成は、Davisらのアメリカ合 衆国特許5,057,614に記載されており、本発明における使用に適した好ましい化 合物の合成は、先に確認したアメリカ合衆国特許5,552,396およびFaulらのEP公 開0 657 411 A1に記載されているが、これらすべては本明細書中で参考文献とし て援用されている。 本発明の方法における使用に関して特に好ましいプロテインキナーゼＣ阻害剤 の一つは、実施例5gに記載の、前記アメリカ合衆国特許5,552,396の化合物であ る（(S)-3,4-［N,N'-1,1'-((2''-エトキシ)-3'''(O)-4'''-(N,N-ジメチルアミノ )-ブタン)-ビス-(3,3-インドリル)］-1(H)-ピロール-2,5-ジオン塩酸塩）。この 化合物は強力なプロテインキナーゼＣ阻害剤である。これは他のキナーゼよりも プロテインキナーゼＣに対して選択的であり、非常にアイソザイム選択的である 、すなわち、ベータ-1およびベータ-2アイソザイムに選択的である。この化合物 の他の塩、特にメシル酸塩も好まれるだろう。 好ましいメシル酸塩の一つは、式IIの化合物を、非反応性の有機溶媒、好ましくは有機／水混合液、そして最も好ましくは水 -アセトンの中でメタンスルホン酸と反応させることによって調製し得る。メタ ノール、アセトン、酢酸エチルおよびそれらの混合液などの他の溶媒が使用可能 である。溶媒対水の比は重大ではなく、一般的に試薬の溶解性によって決定され る。溶媒対水の好ましい比は、一般的に体積で0.1:1から100:1の溶媒対水である 。好ましくは、この比は1:1から20:1であって、最も好ましくは5:1から10:1であ る。至適な比は選択した溶媒に依存しており、好ましくは9:1の溶媒対水比のア セトンである。 他の比、特にメタンスルホン酸が過剰である場合も使用可能であるが、反応は 通常、およそ等モル量の２つの試薬を必要とする。メタンスルホン酸を加える速 度は反応に重大ではなく、急速に（<5分）、あるいは６時間またはそれ以上の時 間をかけてゆっくりと加えることが可能である。反応は0℃から還流するまでの 範囲の温度で行う。反応混合液は塩の形成が完了するまで撹拌するが、それはＸ 線の粉末回折にて決定し、５分から12時間かかり得る。 本発明の塩は、好ましくはそして容易に結晶形として調製される。塩の三水和 物形は、乾燥あるいは20-60%の相対湿度に曝露することによって容易に一水和物 に変換し得る。塩は、定められた融点、複屈折、およびＸ線回折パターンを示す 実質的な結晶である。一般的に、結晶は10%以下のアモルファス固体を、好まし くは5%以下の、そして最も好ましくは1%以下のアモルファス固体を有する。 メシル酸塩は、濾過あるいはこの技術分野で評価されている他の分離法にて、 50%から100%の範囲の収率で反応混合液から直接単離される。もし望むならば、 再結晶およびこの技術分野で既知の他の精製法を用いて塩をさらに精製し得る。 上で記載した化合物を含め、PKC阻害剤は、哺乳類の個体、特に腫瘍のあるヒ トを治療するのに、従来の抗腫瘍療法と組み合わせて用いられる。例えば腫瘍崩 壊剤などを用いた化学療法、および例えばγ-放射線照射などの放射線療法を含 め、従来の抗腫瘍療法の手順は、この技術分野では既知で、容易に利用でき、そ して日常的に実行される（例えば、Harrison's PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICI NE 11thedition，McGraw-Hill Book Companyを参照）。 腫瘍は、しばしば正常組織に浸潤することになる、細胞の異常な増殖により、 例えば原発腫瘍あるいは転移などの遠隔臓器への広がりにより特徴づけられる。 従来の抗腫瘍療法によるあらゆる腫瘍の治療は、本発明によって増強され得る。 このような腫瘍性増殖には、原発腫瘍、外科的手法によって不完全に取り除かれ た原発腫瘍、適切に治療されたが、後に転移病変を起こす危険性が高い状態にあ る原発腫瘍、および定着した転移病変が含まれるが、これらに限定はされない。 特に、上に記載のPKC阻害剤は腫瘍崩壊剤の抗腫瘍効果を増強し得る。入手可 能な腫瘍崩壊剤の幅広い多様性は、本発明に従った併用療法に関して意図される 。好ましい一態様においては、プログラム細胞死あるいはアポトーシスを活性化 することによってその抗細胞障害効果を発揮するような腫瘍崩壊剤を、記載した PKC阻害剤と組み合わせて用いる。これらには、1-β-D-アラビノフラノシルシト シンまたはAra-c、エトポシドまたはVP-16、シス-ジアミンジクロロプラチナ(II )またはシスプラチン、ドキソルビシンまたはアドリアマイシン、2-クロロ-2-デ オキシアデノシン、9-β-D-アラビノシル-2-フルオロアデニン、および糖質コル チコイドが含まれるが、これらに限定はされない。 このような腫瘍崩壊剤を用いて治療可能なすべての腫瘍状態を、PKC阻害剤を 一つあるいはそれ以上の腫瘍崩壊剤と組み合わせて用いることにより本発明に従 い治療し得る。腫瘍崩壊剤は、様々な特異的腫瘍状態において細胞障害あるいは 抗腫瘍効果を発揮する。例えば、Ara-cは、小児-ヌル急性リンパ性白血病（ALL ）、 胸腺ALL、B細胞ALL、急性骨髄性白血病、急性顆粒球白血病とその変異体、非ホ ジキンリンパ腫、骨髄単球様白血病、急性巨核球様白血病およびバーキットリン パ腫、成人B-ALL、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病 、およびＴ細胞白血病の治療に通常用いられる。VP-16は、精巣癌腫、小および 大非小細胞肺癌腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、絨毛癌腫、ユーイ ング肉腫、および急性顆粒球白血病の治療に通常用いられる。シスプラチンは、 精巣癌腫、生殖細胞の腫瘍、卵巣癌腫、前立腺癌、肺癌、肉腫、子宮頚癌、子宮 内膜癌、胃癌、乳癌、頭部および頚部の癌の治療に用いられる。2-クロロ-2-デ オキシアデノシンおよび9-β-D-アラビノシル-2-フルオロアデニンは、慢性リン パ性白血病、リンパ腫およびヘアリー細胞リンパ肺の治療に用いられ得る。ドキ ソルビシンは、急性顆粒球リンパ腫とその変異種、ALL、乳癌、膀胱癌、卵巣癌 、甲状腺癌、肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、肉腫、胃癌腫、前 立腺癌、子宮内膜癌、ウィルム腫瘍および神経芽腫の治療に用いられ得る。同定 されたPKC阻害剤を本発明に従って用いた併用療法を利用することにより、上で 議論したものを含めた腫瘍崩壊剤を用いて治療可能な、すべての腫瘍状態におけ る腫瘍崩壊剤の臨床効果を増すことができる。 本発明中で同定されるPKC阻害剤は、放射線療法の抗腫瘍効果を増強すること もできる。通例、γ-放射線照射が直接固形腫瘍部位を治療するのに用いられる 。 本発明中に提供される実験結果により、プロテインキナーゼC-βの完全な抑制 制御または欠失が、ヒトリンパ腫細胞において腫瘍崩壊により誘導されるアポト ーシスの相乗的な増強に関与することが示されている（図１）。同様に、U937ヒ ト白血病細胞におけるプロテインキナーゼC-βの有意な抑制制御が、放射線によ り刺激される細胞死を増強する（図２）。プロテインキナーゼC-βを過剰発現し ているU937ヒト白血病細胞は、放射線により刺激される細胞死に対して耐性を示 す（図３）。これらのデータは本発明にしたがって好ましく用いられるPKC阻害 剤、特にβアイソザイム選択的阻害剤は、化学療法および放射線療法の腫瘍殺あ るいは抗腫瘍効果を増強し、現在用いられているこれらの治療様式に対する臨床 応答を改善し得る。 本発明のPKC阻害剤を、腫瘍崩壊剤および放射線療法を含む他の抗腫瘍療法と 組み合わせて投与する。“他の治療法と組み合わせて”という表現は、このよう な他の抗腫瘍療法の直前、直後、または同時に化合物を投与し得るということを 意味する。化合物は一つより多い抗腫瘍療法と組み合わせて投与し得る。好まし い一態様においては、化合物はあらゆる化学療法の２週間から１日前か、あるい はあらゆる放射線療法の２週間から１日前に投与する。あるいは、PKC阻害剤を 化学療法および放射線療法を行っている間に投与することができる。化学療法あ るいは放射線療法に続いて投与する場合は、最初の治療から１から14日以内にPK C阻害剤を与えるべきである。 当業者は、本発明に従って他の抗腫瘍剤あるいは治療法と組み合わせて投与さ れるPKC阻害剤の量は、腫瘍崩壊剤または放射線療法の抗腫瘍効果を増強するの に十分な量、あるいはアポトーシスまたは細胞死を誘導するのに十分な量である ことを理解するだろう。この量は、とりわけ腫瘍の大きさと種類、治療用の製剤 における化合物濃度、用いる特異的抗腫瘍剤、他の治療法に対してPKC阻害剤を 投与するタイミング、および患者の年齢、大きさ、状態に依存して変わり得る。 アポトーシスを誘導するのに必要な化合物の量を評価するのに、in vivoおよ びin vitroの両方の試験を利用し得る。例えば、本発明で用いるPKC阻害剤化合 物の存在下または非存在下で、ヒト白血病細胞をin vitroで様々な濃度のAra-c などの腫瘍崩壊剤または放射線にさらすことができた。様々な腫瘍崩壊剤に対し て、適切な腫瘍細胞の種類を選択し得る。他のプロテインキナーゼＣ選択的阻害 剤を比較のために用いることもできる。様々な時点で、従来の方法またはこの技 術分野で利用可能なあらゆる手段を用いて、細胞の生存率を調べるだろう。アポ トーシスあるいは細胞死を、この技術分野で既知のあらゆる手段によって測定し 得る。細胞死は、トリパンブルー排除法、および軟寒天中でのクローン原性の減 少によって決定し定量することができる。当業者が十分理解するとおり、アポト ーシスは、エンドヌクレオリシス（DNAラダー）、異常なDNA破壊、およびクロマ チンと細胞質の凝縮（凝縮した斑点状の核）を含むがこれらに限定されない、形 態的、生化学的、および分子的な変化の特徴的なパターンによって認められる、 細胞死の特定の様式である。これらの変化は、例えば顕微鏡；変性に対するDNA の感受性の上昇と光分散特性の変化に基づいたフローサイトメトリー法；アガロ ースゲル電気泳動にて評価されるようなDNA断片化；ターミナルDNAトランスフェ ラーゼアッセイ（TdTアッセイ）およびニックトランスレーションアッセイ（NT アッセイ）などの、この技術分野で既知のあらゆる手段を用いて容易に検出し得 る。 in vivoの研究は、免疫無防備状態あるいは同系の動物個体に接種した腫瘍異 種移植片を用いて行い得る。最初の移植片の接種および増殖後に、望ましい腫瘍 崩壊剤あるいは放射線療法にさらす前に、動物個体を本発明の化合物にて処置す る。本発明の化合物の存在下または非存在下で各処置の前後の腫瘍移植片の大き さを、処置の治療効果の指標として用い得る。 一般的に、他の抗腫瘍療法と組み合わせて投与されるプロテインキナーゼＣ阻 害剤の量は、担当の医師によって一件一件に基づいて決定される。指針としては 、適切な用量を設定する際には、他の要素のうち、患者の腫瘍の程度、体重、お よび年齢を考慮するだろう。通常、本発明のPKC阻害剤は、腫瘍崩壊剤および放 射線療法の抗腫瘍効果を約２倍から約10倍に増強することが期待される。 一般的に、適切な用量は、癌細胞の部位でプロテインキナーゼＣの濃度が0.5n Mから200μMの範囲、さらに通常は20nMから80nMの範囲になるような用量である 。血清濃度が40nMからl50nMまでであるのが、ほとんどの状況で適切であろう。 これらの治療濃度を得るために、治療を必要としている患者に、体重1kgあた り一日約0.1mgから、1kgあたり一日1.5mgのあいだで投与することになるだろう 。たいてい、せいぜい体重1kgあたり一日約1.0mgのプロテインキナーゼＣ阻害剤 が必要とされるべきである。上で言及したように、上記の量は一件一件に基づい て変え得る。 式Ｉの化合物および式IaとIbの好ましい化合物を、好ましくは投与に先立って 処方する。適切な薬剤製剤を、十分既知で容易に利用可能な成分を用いて既知の 手順により調製する。本発明の方法における使用に適切な組成物を作る際、活性 な成分をたいてい、キャリアーと混ぜるか、あるいはキャリアーで希釈するか、 あるいはカプセル、袋（sachet）、紙、または他の入れ物の形態であり得るよう なキャリアー内に封入するだろう。キャリアーを希釈剤として用いる場合、キャ リアーは、活性な成分の媒体、賦形剤、または媒質として作用する固体、半固体 、または液体の物質であり得る。従って、この組成物は、経口あるいは局所塗布 のいずれかのための、錠剤、丸薬、粉末、薬用ドロップ、袋(sachet)、カシェ(c achet)、エリキシール、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、噴霧（固体と してあるいは液体媒質中に）、軟および硬ゼラチンカプセル、座薬、無菌注入可 能な溶液および無菌包装した粉末であり得る。 適切なキャリアー、賦形剤、および希釈剤の例のいくつかには、ラクトース、 デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アラビ アガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カ ルシウム、ミクロクリスタリンセルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース 、ウォーターシロップ、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロキシ安 息香酸塩、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイルが含まれる 。製剤にはさらに、潤滑剤、湿潤剤、乳化および懸濁剤、保存剤、甘味剤または 芳香剤を含み得る。本発明の組成物は、患者に投与した後に活性な成分のすみや かな、持続する、あるいは遅れる放出を提供するように製剤され得る。この組成 物は、好ましくは単位用量剤形で、各用量は約0.05mgから約３g、さらに通常は 約64mgの活性成分を含むように製剤する。しかし、投与される治療用の用量は、 治療するべき状態の深刻さ、投与すべき化合物の選択および選択した投与経路を 含めた、関係する状況を考慮して医師によって決定されるだろう。それゆえ、上 の用量範囲は、本発明の範囲をどのように制限することも意図しない。“単位用 量剤形”という言葉は、ヒト患者および他の咄乳類個体向けの一元の用量として 適切な、物理的に分離した単位であって、各単位は適切な薬剤キャリアーとあわ せて、望ましい治療効果をうみだすように計算された、あらかじめ決められた量 の活性物質を含むような単位を意味している。 そのほとんどが経口で投与される上の製剤に加えて、本発明の方法において用 いる化合物は、局所的にも投与可能である。局所製剤には軟膏、クリームおよび ゲルが含まれる。 軟膏は、一般的に(1)油性基剤、すなわち白色ワセリン（ペトロラタム）また はミネラルオイルなどの固形油または炭化水素を含むもの、あるいは(2)吸収性 基剤、 すなわち例えば無水ラノリンなどの無水基質または水を吸収することができる基 質を含むもの、のいずれかを用いて調製される。通例、油性あるいは吸収性の基 剤のいずれかの形成に続き、望ましい濃度を与える量になるように活性成分（化 合物）を加える。 クリームは油／水のエマルジョンである。それらは、ロウ、ペトロラタム、ミ ネラルオイルなどの固形油、炭化水素などを典型として含む油相（内相）と、水 および添加した塩などのあらゆる水溶性基質を含む水相（連続相）を含む。この ２つの相は例えば、ラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤などの乳化剤； アカシアコロイド粘土、ヴィーガム（veegum）などのような親水性コロイドを用 いて安定化される。エマルジョンの形成の際には、活性成分（化合物）は通例、 望ましい濃度を達成するような量を加える。 ゲルは、油脂性基剤、水、またはエマルジョン-懸濁基剤から選択される基剤 を含む。基剤内でマトリックスを形成し、その粘性を上げるゲル化剤を基剤に加 える。ゲル化剤の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリル酸ポリ マーなどがある。通例、活性成分（化合物）は、ゲル化剤を先に加えた時点で、 望ましい濃度になるように製剤に加える。 局所製剤に混合する化合物の量は、重要ではない。すなわち、望ましい治療部 位に望ましい量の化合物を運ぶような量で、冒された組織領域に対する製剤の塗 布を容易にするのに十分な範囲内に、濃度があるべきである。 冒された組織に塗布する局所製剤の通常の量は、冒された組織の大きさと製剤 中の化合物濃度に依存するだろう。一般的に、製剤は、冒された組織１cmあたり 約1から約500μｇの化合物を与えるような量で冒された組織に塗布するだろう。 好ましくは、塗布する化合物量は約30から約300μｇ/cm2、さらに好ましくは、 約50から約200μｇ/cm2、そして最も好ましくは、約60から約100μｇ/cm2の範囲 にあるだろう。 以下の製剤例は単に実例であって、本発明の範囲のどのような制限も意図しな い。製剤１ 硬ゼラチンカプセルを以下の成分を用いて調製する。 量（mg/カプセル） 活性剤 250 乾燥スターチ 200 ステアリン酸マグネシウム 10 計 460mg 上の成分を460mg量にて混合し、硬ゼラチンカプセルに充填する。 製剤２ 以下の成分を用いて錠剤を調製する。 量（mg/カプセル） 活性剤 250 セルロース、ミクロクリスタリン 400 二酸化ケイ素、発煙 10 ステアリン酸 5 計 665mg 構成成分を混合し、圧縮してそれぞれ665mgの重さの錠剤を形成する。製剤３ 活性成分をそれぞれ60mg含む錠剤を、以下のように作製する。 量（mg/錠） 活性剤 60mg スターチ 45mg ミクロクリスタリンセルロース 35mg ポリビニルピロリドン（10％の水溶液として） 4mg カルボキシメチルスターチナトリウム 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg タルク 5mg 計 150mg 活性成分、スターチおよびセルロースを、No.45メッシュのU.S.ふるいに通し 、完全に混合する。その結果できた粉末とポリビニルピロリドンの溶液を混ぜ、 それからNo.14メッシュのU.S.ふるいに通す。そうして作製された顆粒を50℃で 乾燥し、No.18メッシュのU.S.ふるいに通す。あらかじめNo.60メッシュのU.S.ふ るいに通した、カルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウ ムおよびタルクを、つぎにこの顆粒に加え、それを混ぜた後それぞれ150mgの重 さの錠剤が得られるように打錠機で圧縮する。 実施例実施例1． PKCアイソフォームに対するブリオスタチンの効果 本実施例は、PKCアイソフォームに対するブリオスタチンの用量および時間の 効果を示す。 0.5ｘ106個のヒト白血病細胞U937を様々な量のブリオスタチン１にて24時間処 理した。続いて、型通りの手順に従ってタンパク質サンプルの調製のために細胞 を溶解した。それから、ブリオスタチン処理細胞由来のタンパク質サンプルを、 Waysら（Cell Growth & Differentiarion 1994，5:1195-1203）に以前記載され たプロテインキナーゼC-β特異的抗血清を用いたウエスタンブロット解析に使用 した。図１および２に示すように、ブリオスタチン処理によりある時間内にPKC- β活性が減少した、すなわち、10nMブリオスタテンは２時間以内にPKC-βに影響 し、あるいは１nMブリオスタチンは24時間以内にPKC-βに影響した。再実験にお いて、同様の結果が得られた。実施例2． PKC-βの抑制制御により引き起こされる、γ-放射線照射効果の増強 本実験は、PKC-βの抑制制御がγ-放射線照射の効果を増強することを示す。 ヒト白血病細胞U937を24時間、それぞれ３nMブリオスタチン１あるいは対照溶 液、すなわちブリオスタチン１の賦形剤にて処理した。それから、細胞にそれぞ れ500あるいは1000ラッドのγ-放射線照射にて照射した。照射72時間後に、細胞 の生存率をヨウ化プロピジウム排除法を用いて求め、Waysら（Cel1 Growth & Di fferentiation 1994，5:1195-1203）に以前記載されているように、FACS解析に て定量した。生存率アッセイはトリプリケートで行った。図３に示すように、γ -放射線照射によって誘導されるアポトーシスは、ブリオスタチン１を用いてPKC -βが有意に抑制制御を受けた条件下で増強された。同様の結果がいくつかの再 実験において得られた。実施例.４ PKC-βを過剰発現した細胞は、放射線によって刺激される細胞死に 対して耐性を示す 親のU937細胞およびPKC-ζを過剰発現したU937細胞（PKC-ζ細胞）を、0、500 、あるいは1000ラッドのγ-放射線照射にて処理した。PKC-ζ細胞は上昇したPKC -βレベルを示すことが知られている（Ways et al.，Cell Growth & Differenti ation 1994，5:1195-1203）。照射72時間後に、細胞の生存率をヨウ化プロピジ ウム排除法を用いて求め、Waysら（Cell Growth & Differentiation 1995，6:37 1-382）に以前記載されているように、FACS解析にて定量した。生存率アッセイ はトリプリケートで行った。図４に示すように、上昇したPKC-βレベルを有する 細胞は、放射線によって刺激される細胞死に対して耐性を示した。同様の結果が いくつかの再実験において得られた。 本発明の原理、好ましい態様および実施様式は前記の明細書に記載した。しか し、本明細書中で保護しようと意図する発明は、開示されている特定の形態は制 限というよりはむしろ実例としてみなされるゆえ、それらに限定されるとは解釈 されない。変化および変更は、本発明の精神から離れることなく当業者によって なされ得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/7076 Ａ６１Ｋ 31/70 ６２０ 33/24 33/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ウェイズ，ダグラス・カーク アメリカ合衆国インディアナ州46205，イ ンディアナポリス，ノース・パーク・アベ ニュー 4565

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 腫瘍の治療を必要とする哺乳類の個体に対して、抗腫瘍作用を有する腫 瘍崩壊剤と、腫瘍崩壊剤の抗腫瘍作用を増強するプロテインキナーゼＣ阻害剤と を組み合わせて投与することを含む、腫瘍の治療方法。 ２． プロテインキナーゼＣ阻害剤がプロテインキナーゼＣのβアイソザイム の阻害剤であり、そしてビス−インドリルマレイミドまたは大環式ビス−インド リルマレイミドである、請求項１の方法。 ３． プロテインキナーゼＣ阻害剤がアイソザイム選択的であり、該アイソザ イム選択性がβ-1およびβ-2アイソザイムからなる群から選択される、請求項１ の方法。 ４． プロテインキナーゼＣ阻害剤が、以下の式： 〔式中、Ｗは、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C6アルキレン、置換アルキ レン、C2-C6アルケニレン、-アリール-、-アリール(CH2)mO-、-複素環-、-複素 環-(CH2)mO-、-融合二環式-、-融合二環式-(CH2)mO-、-NR3-、-NOR3-、-CONH-、 あるいは-NHCO-であり； ＸおよびＹは、それぞれ独立にC1-C4アルキレン、置換アルキレン、または Ｘ、ＹおよびＷが組合わさって-(CH2)n-AA-を形成し； R1は、水素、またはハロ、C1-C4アルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、 ハロアルキル、ニトロ、NR4R5、あるいは-NHCO(C1-C4アルキル)から独立に選択 され る４つまでの随意の置換基であり； R2は、水素、CH3CO-、NH2、あるいはヒドロキシであり； R3は、水素、(CH2)mアリール、C1-C4アルキル、-COO(C1-C4アルキル)、-CON R4R5、-(C=NH)NH2、-SO(C1-C4)アルキル、-SO2(NR4R5)、あるいは-SO2(C1-C4ア ルキル)であり； R4およびR5は、それぞれ独立に水素、C1-C4アルキル、フェニル、ベンジル 、あるいは結合して飽和または不飽和の５または６員環を形成するような窒素に 結合しており； AAは、アミノ酸残基であり； ｍは、それぞれ独立に0、1、2、または３であり；そして ｎは、それぞれ独立に2、3、4、または５である。〕 を有するか、あるいは薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、またはそのエステ ルである、請求項３の方法。 ５． プロテインキナーゼＣ阻害剤が、以下の式： 〔式中、Ｚは、-(CH2)p-あるいは-(CH2)p-O-(CH2)p-であり；R4は、ヒドロキ シ、 -SH、C1-C4アルキル、(CH2)mアリール、-NH（アリール）、-N(CH3)(CF3)、-NH(C F3)、あるいは-NR5R6であり；R5は、水素あるいはC1-C4アルキルであり；R6は、 水素、C1-C4アルキル、あるいはベンジルであり；pは、0、1、または２であり； そしてｍは、それぞれ独立に２または３である。〕 を有するか、または薬学的に許容可能な塩、プロドラッグまたはそのエステルで ある、請求項４の方法。 ６． プロテインキナーゼＣ阻害剤が、以下の式： 〔式中、Ｚは、-(CH2)p-であり；R4は、-NR5R6、-NH(CF3)、あるいは-N(CH3)( CF3)であり;R5およびR6は、それぞれ独立にＨあるいはC1-C4アルキルであり；p は、0、1、または２であり；そしてｍは、それぞれ独立に２または３である。〕 を有するか、または薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、またはそのエステル である、請求項４の方法。 ７． プロテインキナーゼＣ阻害剤が、(S)-3,4-〔N,N'-1,1'-((2''-エトキシ )-3'''(O)-4'''-(N,N-ジメチルアミノ)-ブタン)-ビスー(3,3'-インドリル)〕-1( H)-ピロール-2,5-ジオン、またはその薬学的に許容可能な酸塩を含む、請求項４ の方法。 ８． 腫瘍崩壊剤が、Ara-c、VP-16、cis-プラチナ、アドリアマイシン、2-ク ロロ-2-デオキシアデノシン、9-β-D-アラビノシル-2-フルオロアデニン、そし て糖質コルチコイドからなる群から選択される、請求項１の方法。 ９． 腫瘍の治療を必要とする哺乳類の個体に対して、抗腫瘍作用を有するγ -放射線照射と、γ-放射線照射の抗腫瘍作用を増強するプロテインキナーゼＣ阻 害剤とを組み合わせて投与することを含む、腫瘍の治療方法。 １０．プロテインキナーゼＣ阻害剤がプロテインキナーゼＣのβアイソザイム の阻害剤であり、そしてビス−インドリルマレイミドまたは大環式ビス−インド リルマレイミドである、請求項９の方法。 １１． プロテインキナーゼＣ阻害剤がアイソザイム選択的であり、当該アイ ソザイム選択性がβ-1およびβ-2アイソザイムからなる群から選択される、請求 項９の方法。 １２． プロテインキナーゼＣ阻害剤が、以下の式： 〔式中、Ｗは、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C6アルキレン、置換アルキ レン、C2-C6アルケニレン、-アリール-、-アリール(CH2)mO-、-複素環-、-複素 環-(CH2)mO-、-融合二環式-、-融合二環式-(CH2)mO-、-NR3-、-NOR3-、-CON-、 あるいは-NHCO-であり； ＸおよびＹは、それぞれ独立にC1-C4アルキレン、置換アルキレン、あるい はＸ、ＹおよびＷが組合わさって-(CH2)n-AA-を形成し； R1は、水素、またはハロ、C1-C4アルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、 ハロアルキル、ニトロ、NR4R5、あるいは-NHCO(C1-C4アルキル)から独立して選 択される４つまでの随意の置換基であり； R2は、水素、CH3CO-、NH2、あるいはヒドロキシであり； R3は、水素、(CH2)mアリール、C1-C4アルキル、-COO(C1-C4アルキル)、-CON R4R5、-(C=NH)NH2、-SO(C1-C4アルキル)、-SO2(NR4R5)、あるいは-SO2(C1-C4ア ルキル)であり； R4およびR5は、それぞれ独立に水素、C1-C4アルキル、フェニル、ベンジル 、あるいは結合して飽和または不飽和の５または６員環を形成するような窒素と 結合しており； AAは、アミノ酸残基であり； ｍは、それぞれ独立に0、1、2、または３であり；そして ｎは、それぞれ独立に2、3、4、または５である。〕 を有するか、または薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、またはそのエステル である、請求項１１の方法。 １３． プロテインキナーゼＣ阻害剤が、以下の式： 〔式中、Ｚは、-(CH2)p-あるいは-(CH2)p-O-(CH2)p-であり；R4は、ヒドロキ シ、-SH、C1-C4アルキル、(CH2)mアリール、-NH（アリール）、-N(CH3)(CF3)、- NH(CF3)、あるいは-NR5R6であり；R5は、水素あるいはC1-C4アルキルであり；R6 は、水素、C1-C4アルキル、あるいはベンジルであり；pは、0、1、または２であ り；そしてｍは、それぞれ独立に２または３である。〕 を有するか、または薬学的に許容可能な塩、プロドラッグまたはそのエステルで ある、請求項４の方法。 １４． プロテインキナーゼＣ阻害剤が、以下の式： 〔式中、Ｚは、-(CH2)p-であり；R4は、-NR5R6、-NH(CF3)、あるいは-N(CH3)( CF3)であり；R5およびR6は、独立してＨあるいはC1-C4アルキルであり；pは、0 、1、または２であり；そしてｍは、それぞれ独立に２または３である。〕 を有するか、または薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、またはそのエステル である、請求項１２の方法。 １５． プロテインキナーゼＣ阻害剤が、(S)-3,4-〔N,N'-1,1-((2''-エトキ シ)-3'''(O)-4'''-(N,N-ジメチルアミノ)-ブタン)-ビス-(3,3'-インドリル)〕-1 (H)-ピロール-2,5-ジオンであるか、またはその薬学的に許容可能な酸塩である 、請求項１２の方法。
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