CZ378099A3 - Léčivo na kožní edémy a puchýře - Google Patents

Abstract

Pro léčení cévní propustnosti, spojené s kožnímedémem, zvláště zvýšené cévní propustnosti způsobené faktoremcévní propustnosti VPF nebo vaskulámě-endoteliálnímrůstovým faktoremVEGF a projevující sejako bulózní femigoid, erythemamultiforme, dermatitis herpetiformis, kontaktní dermatitida/oddálenáhypersensitivita a alergická kožní onemocnění lze použít isozymselektivního inhibitoru proteinkinázyC, zejména (S)-[N,N'-l,l'-((2''-ethoxy)- 00 3’''(O)-4'''-(N,N-dimethylamino)-butan)-bis-(3,3'-indolyl)]- 1 -(H)-pyrrol-2,5-dion ajeho fannaceuticky akceptovatelné _ soli.

Description

Oblast techniky

Tento vynález se v širším smyslu týká způsobu inhibice nebo snížení cévní propustnosti spojené s kožním edémem, například s indurací, a zvláště inhibice nebo snížení zvýšené cévní propustnosti způsobené faktorem cévní propustnosti (vascular permeability factor VPF) nebo vaskulárně-endoteliálním růstovým faktorem (vascularendothetial growth fasctor - VEGF). Tento vynález je zvláště zaměřen na použití inhibitorů proteinkinázy C (PKC inhibitorů), a speciálně na použití určitého druhu izozymselektivních PKC inhibitorů pro léčbu bulózních femigoidů, erythema multiforme, dermatitis herpetiformis, kontaktní dermatitidy/oddálené hypersensitivity a alergických kožních onemocnění .

Dosavadní stav techniky

Tato přihláška vynálezu nárokuje výhody současně vyřizované prozatímní přihlášky vynálezu č.60/044 431, podané 30. dubna 1997, která je zde uvedena jako odkaz.

Pro kožní onemocnění jako je bulózní femigoid, erythema multiforme, dermatitis, herpetiformis, kontaktní dermatitida, nebo alergická kožní onemocnění je charakteristický kožní edém. Bulózní femigoid se obvykle vyskytuje u starších osob a může postihnout kteroukoliv část povrchu pokožky nebo sliznice. Pro dermatitis herpetiformis jsou charakteristické ve sku- 2

pinách se vyskytující svědivé puchýřky, které bývají symetricky rozmístěny na končetinách, na temeni hlavy, na hýždích a na zádech.

Syndromem multíformního erytému je charakteristická reakce kůže a membrán sliznic, která může mít nerůznější příčiny, včetně působení infekce (herpesvirus hominis, Mycoplasma pneumoniae) a léčiv (zvláště penicillinu, antipyretik, barbiturátů, hydantoinů a sulfonamidů). U 50 procent nemocných není možno stanovit příčinu onemocnění. V případě erythema multiforme je hlavní pathologickou změnou akutní výskyt lymfohistiocytického zánětlivého infiltrátu v okolí cév, mohou nastávat degenerativní změny endotheliálních buněk kapilár a může se vyvinout výrazný edém na pokožce bradavek. Léze mají charakteristická symetrická rozmístění a tento syndrom může rovněž být spojen s prudkou otravou krve, celkovým kolapsem, vysokou horečkou, kašlem a se skvrnitým zápalem plic.

Kontaktní dermatitida/oddálená hypersensitivita je kožní onemocnění, které je charakteristické rudými zatvrdlými kožními lézemi, vznikajícími několik hodin až několik dnů po styku se senzibilizátorem. Jed ivy je jedním z běžných senzibilizátorů, které způsobují taková kožní onemocnění.

Tato kožní onemocnění jsou spojena s nadměrnou propustností cév a s kožním edémem (D. Macvicar a kol., J. Invest. Dermatol. 41, 289, J. Pierard a I. Whimster, Br. J. Dermatol. 73, 253). Nadměrná propustnost okolní sítě cévních kapilár je jev, ke kterému vždy dochází při kontaktní dermatitidě/oddálené hypersensitivitě (Voisin a kol., Ann. Inst. Pasteur. 104, 169, 1963). Novější studie předpokládají účast VPF/VEGF při tvorbě kožního edému a subepidermálních bul (L. Brown a kol., J Invest. Dermatol. 104, 744) . Výsledky nedávných výzkumů založené na experimentálních modelech kontaktní dermatitidy/oddálené hypersensitivity prokázaly přítomnost VPF/VEGF v monocytech/makrofázích a v keratinocytech (Brown a kol., J. Immunol. 154, 2801, 1995). V kožních lézích, které jsou symptomy shora • · · · uvedených onemocnění, jsou koncentrace VEGF podstatně zvýšeny. U nemocných se shora uvedenými kožními lézemi se vyskytují mimořádně vysoké koncentrace VEGF v puchýřích těchto lézí. Během minulých let byly vyvinuty různé způsoby léčby těchto onemocnění, projevujících se tvorbou puchýřů, jako je léčba cortikosteroidy, sulfony nebo sulfopyridiny. Přesto však přetrvává potřeba vývoje nových léčiv, vhodných pro léčbu kožních lézí, zvláště léčiv zvýšené cévní propustnosti stimulované VPF/VEGF.

Podstata vynálezu

Stručný popis vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je poskytnout způsoby léčby kožních edémů.

Jiným předmětem tohoto vynálezu je poskytnout způsob inhibice zvýšené cévní propustnosti spojené s kožním edémem, stimulované VPF/VEGF.

Tyto a jiné předměty tohoto vynálezu jsou uskutečněny formou jednoho nebo více provedení, která jsou popsána dále.

Jedno provedení tohoto vynálezu poskytuje způsob léčby kožního edému, spočívající v podávání nemocnému, jehož onemocnění vyžaduje takovou léčbu, léčebně účinné množství inhibitoru proteinkinázy C.

Jiné provedení tohoto vynálezu poskytuje způsob snížení nebo inhibice zvýšené cévní propustnosti stimulované VPF/VEGF spojené s kožním edémem, spočívající v podávání nemocnému, jehož onemocnění vyžaduje takovou léčbu, léčebně účinné množství inhibitoru proteinkinázy C.

Předmětem tohoto vynálezu je způsob léčby umožňující snížení nebo inhibici cévní propustnosti spojené s kožním edémem, • · · · • · jako je toto onemocnění způsobené VPF/VEGF. Tento způsob je účinný v léčbě bulózních femigoidů, erythema multiforme, dermatitis herpetiformis, kontaktní dermatitidy/oddálené hypersensitivity a alergických kožních onemocnění.

Podrobný popis vynálezu

Podstatou tohoto vynálezu je zjištění, že použití inhibitorů PKC, zvláště určitého druhu inhibitoru proteinkinázy C, snižuje nebo odstraňuje zvýšenou cévní propustnost spojenou s kožním edémem, zvláště zvýšenou cévní propustnost způsobenou VPF/VEGF. Takové látky mohou tedy být použity k léčení kožních onemocnění spojených s kožním edémem, například bulózního femigoidu, erythema multiforme, dermatitis herpetiformis, kontaktní dermatitidy/oddálené hypersensitivity a alergických kožních onemocnění.

Způsob podle tohoto vynálezu s výhodou používá ty inhibitory proteinkinázy C, které účinně inhibují β-isozymy. Jedna vhodná skupina látek je obecně popsána v literatuře jako bisindolylmaleimidy nebo makrocyklické bis-indolylmaleimidy. Bisindolylmaleimidy, které jsou dobře popsány v literatuře zahrnují tyto látky popsané v patentech USA č. 5 621 098,

552 396, 5 545 636, 5 481 003, 5 491 242 a 5 057 614, které jsou zde všechny uvedeny jako odkaz. Makrocyklické bisindolylmaleimidy jsou zvláště látky obecného vzorce I. Tyto látky a způsoby jejich přípravy, jsou popsány v patentu USA č. 5 552 396, který je zde uveden jako odkaz. Tyto látky jsou podávány v léčebně účinném množství (ve množství inhibujícím tvorbu VPF/VEGF) snižujícím nebo inhibujícím zvýšenou cévní propustnost, zvláště snižující nebo inhibující cévní propustnost stimulovananou VPF/VEGF. Tyto látky mohou být zvláště použity pro léčbu kožního edému spojeného se zvýšenou cévní propustností, například bulózního femigoidů, erythema multiforme, • · dermatitis herpetiformis, kontaktní dermatitidy/oddálené hypersensitivity a alergických kožních onemocnění.

Jeden z preferovaných typů látek pro použití při postupech podle tohoto vynálezu je látka obecného vzorce:

R^?

I kde:

W je -0-, -S-, -S0-, -S0₂-, -C0-, C₂-C₆ alkylén, substituovaný alkylén, C₂-C₆ alkenylén, -aryl-, -aryl(CH₂) _m0-, -heterocyklus-, -heterocyklus-(CH₂) _m0-, -kondenzovaný bicyklus-, -kondenzovaný bicyklus-(CH₂) _m0~, -NR³-, -NOR³-, -CONH-, nebo -NHCO-;

X a Y jsou nezávisle na sobě C1-C4 alkylén, substituovaný alkylén, nebo kombinací X, Y, a W vzniká - (CH₂) _m-AA-;

skupiny R¹ jsou vodík nebo až čtyři substituenty nezávisle na sobě zvolené z halogenu, C1-C4 alkylu, hydroxyskupiny, C1-C4 alkoxyskupiny, halogenalkylu, nitroskupiny, NR⁴R⁵, nebo skupiny -NHC0(Ci-C4 alkyl);

R² je vodík, CH3CO-, NH₂, nebo hydroxyskupina;

R³ je vodík, (CH2)m aryl, C1-C4 alkyl, -COO(Ci-C4 alkyl), -CONR⁴R⁵, -(C=NH)NH2, -S0(Ci-C4 alkyl), -S0₂(NR⁴R⁵) nebo S0₂ (C1-C4 alkyl);

β • · · · · · · • · · · · ·«···· • · · · · • ······· ·· ··

R⁴ a R⁵ jsou nezávisle na sobě vodík, C1-C4 alkyl, fenyl, benzyl, nebo jsou zkombinovány s dusíkem, na který jsou vázány za vzniku nasyceného nebo nenasyceného pětičlenného nebo šestičlenného cyklu;

AA je zbytek aminokyseliny; m je nezávisle na sobě 0, 1, 2, nebo 3; a n je nezávisle na sobě 2, 3, 4, nebo 5; nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl, prekurzor léčiva nebo ester prekurzoru léčiva .

Více preferovaný typ látek pro použití při postupech podle tohoto vynálezu je znázorněn obecným vzorcem I, ve kterém sekvence skupin -X-W-Y- obsahuje 4 až 8 atomy, které mohou být substituované nebo nesubstituované, nejvýhodněji obsahují tyto sekvence skupin -X-W-Y- 6 atomů.

Jiné preferované látky pro použití při postupech podle tohoto vynálezu jsou látky obecného vzorce I, kde R¹ a R² jsou vodíkové atomy a W je substituovaný alkylén, -0-, -S-, -C0NH-, -NHCO- nebo -NR³-. Zvláště preferovanými látkami pro použití podle tohoto vynález jsou látky obecného vzorce la:

H

kde:

Z je -(CH₂)_p nebo - (CH₂)-0-(CH2)_p-, R⁴ je hydroxyskupina, SH, C1-C4 alkyl, (CH₂)_maryl, NH(aryl), -N(CH₃) (CF₃), -NH(CF₃) • · • · · nebo -NR⁵R⁶; R⁵ je vodík nebo C1-C4 alkyl; R⁶ je vodík, C1-C4 alkyl nebo benzyl; p je 0, 1 nebo 2; a m je nezávisle na sobě 2 nebo 3, nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl, nebo prekurzor, případně ester léčiva. Nejvíce preferovanými látkami obecného vzorce Ia jsou ty látky, ve kterých Z je CH2; a R⁴ je -NH2, -NH(CF₃), nebo -N(CH₃)₂.

Jinými preferovanými látkami pro použití při provádění postupů podle tohoto vynálezu jsou látky, ve kterých W ve vzorci I je -Ο-, Y je substituovaný alkylén, a X je alkylén. Tyto preferované látky mají obecný vzorec Ib:

Ib kde:

Z je -(CH₂)_P-, R⁴ je -NR⁵R⁶, -NH(CF₃) nebo -N (CH₃) (CF₃) ; R⁵ a R⁶ jsou nezávisle na sobě H nebo C1-C4 alkyl, p je 0, 1, nebo 2 a m je nezávisle na sobě 2 nebo 3, nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl, prekurzor léčiva nebo jeho ester. Nejvíce preferovanými látkami obecného vzorce Ib jsou látky, ve kterých p je 1 a R⁵ a R⁶ jsou methyly.

Protože látky obecných vzoreců I, Ia, a Ib jsou bazické povahy, mohou rovněž existovat ve formě farmaceuticky akceptovatelných adičních solí s kyselinami. Kyseliny, které jsou obvykle používány k přípravě těchto solí, jsou anorganické kyše- 8

99 9 líny jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková a sírová , jakož i organické kyseliny jako kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina šťavelová, p-bromfenylsulfonová, uhličitá, jantarová, citrónová, benzoová, octová a podobné anorganické a organické kyseliny. Příslušnými farmaceuticky akceptovatelnými solemi tedy jsou síran, pyrosíran, hydrogensíran, siřičitan, hydrogensiřičitan, fosfát, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, octan, propionan, dekanoát, kaprylát, akrylát, mravenčan, isobutyrát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, jantaran, suberát, sebakát, fumarát, maleát, 2-butyn-l,4-dioát, 3-hexyn-2,5-dioát, benzoát, chlorbenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, xylensulfonát, fenyloctan, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, hippurát, β-hydroxybutyrát, glykolát, maleát, tartarát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, mandelát a podobně. Užívány jsou zvláště hydrochloridy a mesylátové suli. Mesylátové sůli jsou popsány v patentu USA č. 5 710 145 (který je zde uveden jako odkaz).

Vedle farmaceuticky akceptovatelných solí mohou existovat i jiné soli. Tyto soli mohou sloužit jako meziprodukty při čištění látek, mohou být použity při přípravě jiných solí, nebo při identifikaci a charakterizaci látek nebo meziproduktů.

Farmaceuticky akceptovatelnými solemi látek obecných vzorců I, Ia, a Ib mohou rovněž existovat jako různé solváty, jako jsou solváty s vodou, metanolem, etanolem, dimethylformamidm, ethylacetátem a podobně. Mohou být připravovány i směsi takových solvátů. Takové solváty mohou být připravovány z krystalizačního rozpouštědla, z rozpouštědla používaného při přípravě nebo krystalizaci, nebo z jiného rozpouštědla.

Bylo zjištěno, že mohou existovat různé stereoisomerní formy látek obecných vzorců I, Ia, a Ib, například může W obsahovat chirální atom uhlíku v substituované alkylénové skupině. Látky jsou obvykle připravovány ve formě racemátů a mohou být ♦ ·· · bez obtíží používány jako takové. Pokud je třeba, mohou být oba individuální enantiomery izolovány nebo syntetizovány obvyklými technikami. Tyto racemáty a jednotlivé enantiomery a jejich směsi jsou některými z látek, používaných při postupech podle tohoto vynálezu.

Látkami používanými při postupech podle tohoto vynálezu jsou rovněž farmaceuticky akceptovatelné prekurzory léčiv obecných vzorců I, la, a Ib. Prekurzor léčiva je léčivo, které bylo chemicky modifikováno a může být v místě svého působení biologicky neaktivní, které však může být degradováno nebo modifikováno jedním nebo více enzymatickými nebo jinými in vivo procesy na příslušnou biologicky aktivní formu. Tento prekurzor léčiva může mít odlišný farmakokinetický profil než vlastní léčivo a tím umožnit snadnější průchod epitelem sliznic, může lépe vytvářet soli nebo být rozpustnější, a/nebo se může vyznačovat zlepšenou systémovou stabilitou (například může mít zvýšený poločas v plasmě). Obvykle spočívá taková chemická modifikace v tvorbě:

1) esterových nebo amidových derivátů, které mohou být štěpeny esterázami nebo lipázami;

2) peptidů, které mohou být rozpoznávány specifickými nebo nespecifickými proteázami; nebo

3) derivátů, které se hromadí v místě působení, v důsledku selektivního průchodu prekurzoru léčiva nebo modifikovaného prekurzoru léčiva;

nebo kterékoliv kombinace látek uvedených v bodech 1 až 3.

Běžné způsoby volby a přípravy vhodných prekurzorů léčiv jsou popsány například v knize H. Bundgaarda, Design of Prodrugs, (1985).

Syntéza různých bis-indol-N-maleimidových derivátů je popsána v patentu USA č. 5 057 614, autor Davis a kol., a syntéza preferovaných látek, vhodných pro použití při postupech podle tohoto vynálezu, jsou popsány v dříve uvedených patentech USA č. 5 552 396 a ve zveřejněném dokumentu • *· · ·· ·· > · · · 99 · ···

EP 0 657 411 Al, autor Faul a kol., které jsou zde uvedeny jako odkazy.

Jedním zvláště preferovaným inhibitorem proteinkinázy C, který je vhodný pro použití při postupech podle tohoto vynálezu, je látka popsaná v příkladu 5g dříve uvedeného patentu USA č 5,552,396, kterou je hydrochlorid (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2ethoxy)-3'(O)-4'-(N,N-dimethylamino)-butan)-bis-(3,3'indolyl)]-1-(H)-pyrrol-2,5-dionu, který je popsán ve shora uvedeném patentu USA č. 5 552 396. Tato látka je účinným inhibitorem proteinkinázy C. Na rozdíl od jiných kináz je vůči proteinkináze C selektivní a je vysoce isozymselektivní, t.j. je selektivní pro beta-1 a beta-2 isozymy. Vhodné mohou být i jiné soli této látky, zvláště mesylátové soli.

Preferovaná mesylátová sůl může být připravována reakcí látky obecného vzorce II

s kyselinou methansulfonovou v nereaktivním organickém rozpouštědle, s výhodou ve směsi organického rozpouštědla a vody, nejvýhodněji ve směsi voda-aceton. Mohou být použita i jiná rozpouštědla jako metanol, aceton, ethylacetát a jejich směsi. Poměr rozpouštědla k vodě není podstatně důležitý a obecně je určován rozpustností látek vstupujících do reakce. Preferované • ♦ * · objemové poměry rozpouštědlo/voda se obecně pohybují v rozmezí 0,1:1 až 100:1. Výhodné poměry se pohybují v rozmezí 1:1 až 20:1 a nejvýhodnější poměry se pohybují v rozmezí 5:1 až 10:1. Optimální poměr závisí na zvoleném rozpouštědle a v případě acetonu je to poměr aceton/voda 9:1.

Reakce je obvykle prováděna s přibližně ekvimolárními množstvími obou reaktantů, jsou však možné i jiné poměry, zvláště takové poměry, při kterých je kyselina methansulfonová v přebytku. Rychlost přidávání methansulfonové kyseliny neovlivňuje podstatným způsobem reakci a kyselina může být přidávána rychle (<5 minut) nebo pomalu, po dobu 6 nebo více hodin. Reakce je prováděna při teplotách v rozmezí 0°C až do teploty bodu varu rozpouštědla. Reakční směs je míchána až do okamžiku, kdy je ukončena tvorby soli. Tento okamžik se určí metodou difrakce rentgenových paprsků a může nastat po 5 minutách až 12 hodinách průběhu reakce.

Soli podle tohoto vynálezu jsou s výhodou a snadno připravovány v krystalické formě. Trihydráty solí mohou být snadno přeměněny na monohydráty sušením nebo působením vzduchu s relativní vlhkostí 20-60%. Sůl je možno považovat za v podstatě krystalickou, vykazuje-li ostrou teplotu tání, dvoj lom, a vzniká-li při její rentgenoskopické analýze rentgenografický obrazec. Obecně obsahují krystaly méně než 10% amorfní pevné fáze, s výhodou méně než 5% a nejvýhodněji méně než 1% amorfní pevné fáze.

Mesylátová sůl je izolována filtrací nebo jinou známou separační technikou přímo z reakční směsi s výtěžky v rozmezí 50% to 100%. Je-li třeba, může být k dalšímu čištění soli použita rekrystalizace a jiné známé čisticí techniky.

Autoři této přihlášky jsou přesvědčeni, že VPF/VEGF vyvolává aktivací PKC, zvláště PKC-β zvýšenou cévní propustnost, spojenou s kožním edémem. Přítomnost PKC-β je rovněž nutná pro to, aby nastala tvorba antigenu monocytu jako reakce na přítomnost senzibilizátorů. Proto mohou být PKC inhibitory,

494 9 • · 9 9 9 9 9 4 9 9 9

9 9 9 9 4 9 9 ····«» 944 449 — lZ” ·· · · 9 9

994 · ··· 4494 94 44 zvláště PKC-β inhibitory použity k oslabení nebo inhibici kožního edému, zvláště kožního edému spojeného se zvýšenou buněčnou a/nebo cévní propustností, stimulovaného nebo způsobeného VPF/VEGF.

Látky, specifikované v tomto vynálezu, mohou být použity k léčení klinických projevů různých kožních onemocnění, spojených s kožním edémem. Kožní edém je charakterizován akumulací kapaliny, která přešla z vaskulárního prostoru do dermálního intersticiálního prostoru a která může způsobit tvorbu puchýřů. Tvorba puchýřů obecně probíhá dvěma hlavními způsoby: nastává tvorba puchýřků a tvorba velkých puchýřů, které jsou zvýšenými lézemi obsahujícími kapalinu.

Kožní edém je hlavním projevem řady kožních onemocnění: některých bakteriálních a virových infekcí; alergických kožních onemocnění, například angioneurotických edémů a atopické dermatititidy; projevuje se jím traumatizace působená mechanickými, tepelnými nebo chemickými vlivy; nejdůležitější kožními onemocněními ve vztahu ke kožním edémům jsou nemoci, jejichž příčina není známa a při kterých vznikají puchýře, jako je pemfigus. Kožní edém je hlavním symptomem erythema multiforme, dermatitis herpetiformis, kontaktní dermatitidy/oddálené hypersensitivity a alergických kožních onemocnění způsobených různými senzitizátory. Všechny shora popsané kožní nemoci mohou být léčeny látkami podle tohoto vynálezu.

Odborníkovi v příslušné oblasti je známo, že léčebně účinné množství (jako je množství dostatečné k inhibici VPF/VEGF) inhibitoru proteinkinázy C podle tohoto vynálezu je množství, které dostačuje k snížení cévní propustnosti, aktivity VPF/VEGF spojené s cévní propustností nebo s kožním edémem, a že toto množství je proměnlivé, mimo jiné v závislosti na velikosti a typu kožních lézí, koncentrací látky v lékové formě a na zdravotním stavu nemocného. Pro stanovení koncentrace nutné ke snížení cévní propustnosti a potlačení kožního edému je možno použít zkoušky in vivo a in vitro. Například může být »·♦» • · · #··» 9 4 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9

-- »··♦·* 999 999 — 1 3 — ·· ·· 9 4

999 9 »44 9949 44 *f po podání látky podle tohoto vynálezu měřena cévní propustnost sledováním propouštění fluoresceinu nebo trypanové modři z vaskulárního systému do kůže, případně jinými známými způsoby. Kožní edém může být snadno rozpoznán klinickým vyšetřením, které může bez problému provést lékař. Pro vyhodnocení účinnosti látek podle tohoto vynálezu může být použito testování na průběh kontaktní dermatitidy vyvolané u krys (Brown a kol., J. Immunol 154, 2801, 1995).

Pro klinické zkoušení účinnosti prováděné měřením velikosti, případně tvrdosti léze může být rovněž použit Urushiol, což je extrakt z jedu ivy. Obecně je množství inhibitoru proteinkinázy C, které je třeba podávat jako léčivo vhodné pro léčbu kožních lézí spojených s kožním edémem, stanovováno případ od případu lékařem. Při stanovení vhodné dávky se vychází z rozsahu léze a z tělesné hmotnosti a věku nemocného.

Obecně je vhodnou dávkou dávka odpovídající koncentraci inhibitoru proteinkinázy C v místě, které je léčeno, v rozmezí0.5 až 200 nM, častěji v rozmezí 20 až 80 nM. Předpokládá se, že koncentrace v séru v rozmetl 20 až 80 nM by měla být ve většině případů dostačující.

Aby byly dosaženy tyto koncentrace, je třeba, aby nemocnému, jehož stav vyžaduje toto léčení, bylo podáváno 0,1 mg/den/kg až 1,5 mg/den/kg. Obvykle není třeba více než 1,00 mg/den/kg inhibitoru proteinkinázy C. Jak již bylo uvedeno, shora uvedené koncentrace mohou být případ od případu různé .

V rámci tohoto vynálezu je rovněž uvažováno o profylaktickém použití látek, které jsou používány při postupech podle tohoto vynálezu, aby se zmírnil průběh takových kožních onemocnění. Lze předpokládat, že vhodné profylaktické dávky budou obvykle nižší, než dávky potřebné pro aktivní léčbu takových onemocnění.

Látky obecného vzorce I, a preferované látky obecných vzorců Ia a Ib jsou s výhodou podávány ve formě léčivých přípravznámými postupy za Při přípravě léči- 14 ků. Vhodné léčivá přípravky jsou získávány použití známých a snadno dostupných přísad vých přípravků vhodných pro použití při postupech podle tohoto vynálezu, se aktivní přísada obvykle smísí s nosičem,, nebo se zředí nosičem, nebo se uzavře do nosiče, který může mít formu kapsle, váčku, nebo papírového či jiného obalu. Slouží-li nosič jako zřeďovadlo, může jím být pevná, polotekutá nebo tekutá látka, která působí jako vehikulum, excipient nebo medium pro aktivní přísadu. Příslušné kompozice mohou tedy mít formu tablet, potahových tablet, prášků, pastilek, tobolek, oplatek, léčebných nápojů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (pevných látek nebo kapalných látek), měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních roztoků pro injikování a balených prášků buď pro perorální nebo místní použití.

Některými příklady vhodných nosičů, excipientů a zřeďovadel jsou laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, arabská guma, fosforečnany vápenaté, algináty, tragant, želatina, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, celulóza, vodný sirup, methylcelulóza, methyl a propylhydroxybenzoáty, mastek, stearát hořečnatý a minerální oleje. Léčebné přípravky mohou dále obsahovat mazadla, smáčedla, emulgační a suspengační činidla, konzervační činidla, sladidla a vonné látky. Léčebné přípravky podle tohoto vynálezu mohou mít takové složení, aby umožňovaly rychlé, rovnoměrné a kontrolované uvolňování aktivní látky po jejich podání nemocnému. Tyto léčebné přípravky s výhodou existují ve formě dávkových lékových forem, z nichž každá obsahuje 0,05 mg až 3 g, obvykleji 64 mg aktivní látky. Rozumí se však, že velikost podávaných léčebných dávek bude určována lékařem na základě příslušných okolností včetně rozsahu léčeného onemocnění, zvoleného léčiva a způsobu podávání. Proto není účelem shora uvedených rozsahů dávkování, jakýmkoliv způsobem omezit předmět vynálezu. Slovní spojení dávková léková forma se vztahuje k lékovým formám existujícím jako fyzikálně oddělené jednotky, které jsou vhodné jako jednotlivé dávky používané k léčbě lidí nebo jiných savců, přičemž každá jednotka obsahuje množství aktivní látky vypočtené tak, aby ve spojení se vhodným farmaceutickým nosičem způsobovalo žádoucí léčebný efekt.

Vedle shora uvedených léčebných přípravků, z nichž většina může být podávána perorálně, látky vhodné pro použití při postupech podle tohoto vynálezu mohou být ve většině případů podávány rovněž topicky. Topickými léčebnými přípravky jsou masti, krémy a gely.

Masti jsou obecně připravovány za užití buď 1) olejnatého základu, sestávajícího ze směsí olejů nebo uhlovodíků jako je bílá vazelína nebo minerální olej, nebo 2) absorbentového základu, t.j.základu, sestávajícího z bezvodé látky nebo látek, který může absorbovat vodu, například bezvodého lanolinu. Obvykle se do vytvořeného základu, ať již olejnatého nebo absorbentového, přidá aktivní přísada (látka) ve množství odpovídajícím žádané koncentraci.

Krémy jsou emulze olej/voda. Sestávají z olejové fáze (vnitřní fáze), obvykle obsahující vázané oleje, uhlovodíky a podobně, jako jsou vosky, vazelína, minerální oleje a podobně, a z vodné fáze (kontinuální fáze), kterou je voda a různé vodorozpustné látky, jako jsou přidané soli. Obě fáze jsou stabilizovány pomocí emulgačního činidla, například pomocí povrchově aktivní látky, jako je sodná sůl laurylsulfátu, nebo pomocí hydrofilních koloidů, jako jsou akáciové koloidní hlinky, veegum a podobně. Po vytvoření emulze se obvykle přidá aktivní látka ve množství, které je potřebné pro získání žádané koncentrace .

Gely obsahují bázi, kterou je buď olejovitá báze, voda, nebo emulzně-suspenzní báze. K této bázi se přidá gelační činidlo, které v bázi vytváří matrici a tím zvyšuje její viskozitu. Příklady gelačních činidel jsou hydroxypropylcelulóza, kyselina akrylová polymery a podobě. Obvykle se do směsi přidává • · · · • · ·

- 16 aktivní látka (látky) v potřebné koncentraci bezprostředně před přidáním gelačního činidla.

Koncentrace aktivní látky použité v topickém léčebném přípravku není zcela přesně určeno, tato koncentrace má být uvnitř rozmezí umožňujícím pohotovou aplikaci přípravku na postiženou oblast tkáně ve množství, které je schopno uvolnit požadované množství aktivní látky.

Obvykle používané množství pro topickou aplikaci na postiženou oblast tkáně závisí na velikosti této oblasti a na koncentraci aktivní látky v léčebném přípravku. Obecně se přípravek aplikuje na postiženou tkáň ve množství obsahujícím 1 až 500 pg látky na cm² postižené tkáně. S výhodou, je toto množství 30 až 300 ug/cm², výhodněji, 50 až 200 pg/cm², a nejvýhodněji 60 až 100 pg/cm².

Dále uvedené příklady léčebných přípravků jsou pouze ilustrativní a jejich účelem není jakýmkoliv způsobem omezit předmět tohoto vynálezu.

- 17 -	····· · ·· ·· ·· ·· · · · · · · · · · • · · ····· • · · · ·♦······ • · · · · ♦ •·· · ······· ·· · ·
Příklady provedení vynálezu
Léčebný přípravek 1
Tvrdé želatinové kapsle se připraví žek:	za použití těchto slo-
složka	množství (mg/kapsle)
aktivní složka	250
škrob, sušený	200
stearát hořečnatý	10
celkově	460
Uvedené složky se smíchají a plní se vých kapslí po 460 mg na jednu kapsli.	do tvrdých želatino-

Léčebný přípravek 2
Tablety se připraví za použití	těchto složek:
složka	množství (mg/kapsle)
aktivní složka	250
mikrokrystalická celulóza	400
oxid křemičitý	10
kyselina stearová	5
celkově	665

• · · tablety o hmot- 18

Uvedené složky se smíchají a lisují se na nosti 665 mg

Léčebný přípravek 3

Tablety obsahující 60 mg aktivní látky se připraví za použití těchto složek:

složka	množství (mg/tableta)
aktivní složka	60
škrob	45
mikrokrystalická celulóza	35
polyvinylpyrrolidon ve formě 10% vodného roztoku	4
sodná sůl karboxymethylškrobu	4,5
stearát hořečnatý	0, 5
talek	1
celkově	150

Aktivní složka, škrob a celulóza se sítují přes síto 45 mesh a pečlivě se promíchají. Získaná práškovitá směs se potom smísí s roztokem polyvinylpyrrolidonu a protlačuje se přes síto 14 mesh. Takto získané granule se suší při 50 °C a sítují se přes síto 18 mesh. Ke granulím se potom přidá směs sodné soli karboxymethylškrobu, stearátu hořečnatého a talku, které byly předem přesítovány přes síto 60 mesh, a po promísení jsou tyto granule lisovány na tabletovacím stroji za vzniku tablet o hmotnosti 150 mg.

• ·

Podstata, preferovaná provedení a způsoby provedení tohoto vynálezu byly popsány v předcházejícím popisu. Vynález, který má být chráněn tímto dokumentem, však není možno interpretovat v tom smyslu, že by byl omezen na popsaná určitá provedení, protože tato provedení je třeba chápat spíše jako ilustrativní, než jako omezující. Odborníky v dané oblasti mohou být provedeny obměny a změny, bez toho, aniž by se odchýlili od ducha tohoto vynálezu.

Claims (14)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití inhibitoru proteinkinázy C pro výrobu léčiva na kožní edémy, snižujícího cévní propustnost stimulovanou VPF/VEGF, u lidí nebo jiných savců.
2. 2. Použití podle nároku 1 inhibitoru proteinkinázy C, který je isozymselektivní.
3. 3. Použití podle nároku 2 inhibitoru proteinkinázy C, který selektivně inhibuje β-isozymy proteinkinázy C.
4. 4. Použití podle nároku 4 inhibitoru proteinkinázy C, jímž je sloučenina obecného vzorce I

   R² v nemz

   W je -0-, s ubs t i tuovaný - aryl-(CH2)_m0-,

   -S-, -S0-, -SO₂-_: alky lén, C2-C6

   -heterocyklus-,

   -CO- C2-C6 alky lén, alkenylén, -aryl-, -heterocyklus-CCH2)mO-,

   -kondenzovaný bicyklus-, -kondenzovaný bicyklus-CCífe )m0-, -NR³-, -NOR³-, -CONH- nebo -NHC0-,

   X a Y značí nezávisle na sobě Ci-C-4 alkylén nebo substituovaný alkylén, nebo X, Y a V tvoří společně skupinu

   -(CH2)_m-AA-,

   R¹ substituenty značí vodík nebo až čtyři substituenty nezávisle vybrané ze skupiny zahrnujíc halogen, Ci-C4 alkyl, hydroxyl, Ci-C-4 alkoxyl, halogenalkyl, nitroskupinu, NR^R⁵, nebo skupiny -NHC0-(Ci-C4 alkyl),

   R² je vodík, CH3CO-, NH2 nebo hydroxyskupina,

   R³ je vodík, (CH2 )m aryl, Ci-C4 alkyl, -COO<Ci-CLj> alkyl),

   -CONR^R⁵, -<C=NH)NH2, -SCKC1-C4 alkyl), -SO2(NR⁴R⁵) nebo -S02(Ci~C.4 alkyl).

   R⁴ a R⁵ jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-C4 alkyl, fenyl, benzyl, nebo společně s dusíkem, na který jsou vázané, tvoří nenasycený nebo nasycený pětičlenný nebo šestičlenný cyklus,

   AR je zbytek aminokyseliny, m je 0, 1, 2 nebo 3 a N je 2, 3, 4 nebo 5, nebo adiční sůl této sloučeniny s kyselinou.
5. 5. Použití podle nároku 3 inhibitoru proteinkinázy C, jímž je sloučenina obecného vzorce la

   H

   I

   C Λ (la)

   Z __ v nemz rc

   Z je -CCH₂)p nebo -(CH2)-0-(CH2)_P

   R⁴ je hydroxyskupina,

   -SH, C1-C4 alkyl, -NHCCF3) nebo NR⁵R⁶ (CH₂)_m alkyl, NH(aryl), -N(CH₃)CCF₃), kde R⁵ je vodík nebo Ci-C4 alkyl, R⁶ je 1 nebo 2 a m je 2 vodík, Ci-C4 alkyl nebo benzyl, p je 0, nebo 3, nebo adiční sůl této sloučeniny s kyselinou.
6. 6. Použití podle nároku 3 inhibitoru proteinkinázy C, jímž je sloučenina obecného vzorce Ib

   H

   CIb)

   R‘

   v němž

   Z je -CCH₂)_P-, R⁴ je -NR5R⁶ , -NHCCF₃) nebo -NCCH₃) CCF₃ >, R⁵ a R⁶ značí nezávisle vodík nebo Ci-C4 alkyl, p je 0, 1 nebo 2 a m je 2 nebo 3, nebo adiční sůl této sloučeniny s kyselinou.
7. 7. Použití podle nároku 3 inhibitoru proteinkinázy C, jímž je CSj-3,4-[N,Ν'-l,1'C2-ethoxy)-3 '-CN.N-dimethylamino)butan-bis-C3,3 -indolyl)]-l-CH)-pyrrol-2,5-dion nebo jeho adiční sul s kyselinou.
8. 8. Použití inhibitoru proteinkinázy C pro výrobu léčiva na puchýře, snižujícího cévní propustnost stimulovanou VPF/VEGF a podávaného člověku nebo jinému savci.
9. 9- Použití podle nároku 8 inhibitoru proteinkinázy C, který je isozymselektivní.
10. 10. Použití podle nároku 9 inhibitoru proteinkinázy C, který selektivně inhibuje β-isozymy proteinkinázy C
11. 11. Použití podle nároku 10 inhibitoru proteinkinázy C, jímž je sloučenina obecného vzorce I

    R^£

    R· v nemz

    V je -0-, substituovaný - aryl-CCIfe )m0-,

    -S-, -S0-, -SO2-, alkylén, C2 ~Cď

    -heterocyk1us-,

    -CO- C2-C6 alkylén, alkenylén, -aryl-, -heterocyklus-CCH2 >m0-,

    -kondenzovaný bicyklus-, -kondenzovaný bicyklus-CCH2)m0-, -NR³-, -NOR³-, -CONH- nebo -NHC0-,

    X a Y jsou nezávisle na sobě Ci-C4 alkylén nebo substituovaný alkylén, nebo X, Y a W tvoří společně skupinu -CCH₂

    R¹ substituenty značí vodík nebo až čtyři substituenty nezávisle vybrané ze skupiny zahrnujíc halogen, C1-C4 alkyl, hydroxyl, C1-C4 alkoxyl, halogenalkyl, nitroskupinu, NR^R⁵, nebo skupiny -HHC0-(Ci-C4 alkyl),

    R² je vodík, CH3CO-, NH2 nebo hydroxyskupina,

    R³ je vodík, (CH2)m aryl, Ci-C4 alkyl, -COOÍCi-C^J alkyl), -CONR^R⁵, -<C=NH)NH₂, -SCKC1-C4 alkyl), -SCfeCNR^R⁵) nebo -SO2<Ci-C4 alkyl).

    R⁴ a R⁵ jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-C4 alkyl, fenyl, benzyl, nebo společně s dusíkem, na který jsou vázané, tvoří nenasycený nebo nasycený pětičlenný nebo šestičlenný cyklus,

    AA je zbytek aminokyseliny, m je O, 1, 2 nebo 3 a N je 2, 3, 4 nebo 5, nebo adiční sfil této sloučeniny s kyselinou.
12. 12. Použití podle nároku 10 inhibitoru proteinkinázy C, jímž je sloučenina ohecného vzorce Ia

    H v němž

    Z je -<CH₂)p nebo -(CH₂)-O-(CH2)p, R⁴ je hydroxyskupina, -SH, C1-C4 alkyl, (CH₂)m alkyl, NH(aryl), -N<CH₃)(CF₃), -NH(CF₃) nebo NR⁵R⁶ , kde R⁵ je vodík nebo C1-C.4 alkyl, R⁶ je vodík, Ci —C<t alkyl nebo benzyl, p je 0, 1 nebo 2 a m je 2 nebo 3, nebo adiční sul této sloučeniny s kyselinou.
13. 13. Použití podle nároku 10 inhibitoru proteinkinázy C, jímž je sloučenina obecného vzorce lb • · · · · · · ♦ · * « • · · •« · ·

    Η v němž

    Z je -(Cífe)p-, R⁴ je -NR⁵R⁶ , -NH(CF3> nebo -N(CIfe)(CF3), R5 a R⁶ značí nezávisle vodík nebo Ci-C4 alkyl, p je 0, 1 nebo 2 a m je 2 nebo 3, nebo adiční sfil této sloučeniny s kyselinou.
14. 14. Použití podle nároku 10 inhibitoru proteinkinázy C,jímž je (S)-3,4-[N,N -1,1 -((2-ethoxy)-3“Υθ)-4“ ~(N,N-dimethylamino)butan-bis-(3,3 '-indoIyDl-l-(H)-pyrrol-2,5-dion nebo jeho adiční sůl s kyselinou.