JP3713051B2 - 癌治療の為のHMG CoAレダクターゼ阻害剤との組合せに於けるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
腫瘍遺伝子は、活性化された場合、細胞増殖及び分裂の異常刺激に導く信号導入経路のタンパク質成分をコード化する遺伝子である。培養細胞中の腫瘍遺伝子の発現は、細胞が軟寒天中で増殖する能力、及び形質転換されない細胞により示される接触阻害(contact inhibition)を欠くため、密集した集団となる細胞の増殖により、特徴づけられる細胞の形質転換に導く。
ある種の腫瘍遺伝子の突然変異及び/又は過剰発現は、しばしばヒトの癌及び異常(即ち、非制御の)細胞増殖を含むその他の疾患に関係する。例えば、良性及び悪性の腫瘍の成長は、活性化Ras腫瘍遺伝子の発現若しくは腫瘍遺伝子性の突然変異を受けたもう一つの遺伝子による、Rasタンパク質の活性化に起因され得る。他の増殖性疾患の良性及び悪性の細胞で起こる細胞の異常増殖は、異常型Rasの活性化に起因され得る。突然変異を受けたRasの腫瘍遺伝子型は、ヒトの癌に於いてしばしば、最も注目すべきは結腸及び膵臓癌腫の50%以上で(Kohl等、Science,Vol.260,1834−1837,1993)、見出されている。Ras腫瘍遺伝子は、通常の科学療法では効果のない固形悪性腫瘍の約40%で発現している。K−Rasイソフォームは、膵臓腫瘍の約90%,そして結腸直腸癌及び肺癌の約40%で発現している。H−Rasイソフォームは、頭部及び首部癌の約40%で発現している。N−Rasイソフォームは、殆どの甲状腺癌及び急性脊髄性白血病の25%で発現している。正常細胞を、癌細胞若しくは、以下に定義するような異常増殖を示す良性細胞に、形質転換する潜在能力を獲得するには、Ras腫瘍性タンパク質の前駆体は、カルボキシル−末端テトラペプチド内に存在するシステイン残基のファルネシル化を受けなければならない。従って、この修飾を触媒する酵素、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤が、形質転換にRasが寄与する腫瘍に対する抗癌剤として有用になる。
K−Rasイソフォームは、インタクトな(intact)細胞内でファルネシル化及びゲラニル−ゲラニル化の両方を受けることができる。ファルネシル酵素(FTアーゼ)に有効な阻害剤は、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼI(GGTアーゼI)に対して、FTアーゼに高い選択性があるが、突然変異性K−Rasのプレニル化を阻止できず、そしてそれゆえ腫瘍細胞を発現するK−Rasの増殖を阻害する効果がない。
本発明者は、有効な選択的FTアーゼ阻害剤と組合せた、低投与量のHMG CoAレダクターゼ阻害剤の投与が、K−Rasのプレニル化及びK−Rasの機能を、そして同様にH−Rasのプレニル化及び機能も、阻止するであろうことを知った。タンパク質プレニルトランスフェラーゼ、FTアーゼ及びGGTアーゼIの活性は、それぞれイソプレノイド基質、ファルネシル−及びゲラニルゲラニル−ピロリン酸の濃度に依存している。メバロン酸塩は、イソプレノイド経路中で最初に明らかにされた中間物であり、そしてその合成はHMG CoAの活性に依存している。HMG CoAレダクターゼに強固に結合する阻害剤であるロバスタチン(lovastatin)及びコンパクチン(compactin)のような化合物は、メバロン酸塩の形成を阻害し、従ってイソプレノイド経路を阻害する。従ってこれはFTアーゼ及びGGTアーゼIの両者を阻害する。
上記2種類の薬物(FTアーゼ阻害剤及びHMG CoAレダクターゼ阻害剤)からの化合物の治療効果は、相乗的であると考えられる。本発明者は、FTアーゼ阻害剤及びHMG CoAレダクターゼ阻害剤の組合せ投与が、それぞれを別個に投与した場合の限界を克服することを知った。組合せ投与は、従って、何れかの薬剤単独で効果がない場合、効果があることを期待させる。
1995年12月5日に公開された日本特許出願公開、特開平7−316076号は、FTアーゼ阻害剤ではないが、メバロン酸誘導イソプレン化合物のRas及びRas関連タンパク質への組込みを減ずることを示したリモネン、並びにHMG CoAレダクターゼ阻害剤であるプラバスタチン(pravastatin)、を含む抗癌性医薬用組成物について言及している。
本発明は、FTアーゼ阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤及び医薬的に受容可能な担体を含む、ヒトを含む哺乳動物に於ける癌又は良性増殖性疾患の治療の為の医薬用組成物であって、そのような組成物の活性成分(即ち、FTアーゼ阻害剤及びHMG CoAレダクターゼ阻害剤)が、前記組成物が癌若しくは良性増殖性疾患の治療に有効となる量存在する前記組成物に関する。
本発明は、又、ヒトを含む哺乳動物に、抗癌若しくは抗増殖に有効な量の、FTアーゼ阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤及び医薬的に受容可能な担体を含む、医薬用組成物を投与することを含む、そのような哺乳動物に於ける癌又は良性増殖性疾患の治療の方法にも関する。
本発明は、又、ヒトを含む哺乳動物に、FTアーゼ阻害剤及びHMG CoAレダクターゼ阻害剤を、そのような二種の活性薬剤の組合せが、癌若しくは良性増殖性疾患の治療に有効となる量を投与することを含む、そのような哺乳動物に於ける癌又は良性増殖性疾患の治療の方法にも関する。
本発明は、又、FTアーゼ阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤及び医薬的に受容可能な担体を含む、ヒトを含む哺乳動物に於ける細胞の異常増殖を抑制する為の医薬用組成物であって、そのような組成物の活性成分(即ち、FTアーゼ阻害剤及びHMG CoAレダクターゼ阻害剤)が、前記組成物が細胞の異常増殖を阻害するのに有効となる量存在する前記組成物にも関する。
本発明は、又、ヒトを含む哺乳動物に、FTアーゼ阻害剤及びHMG CoAレダクターゼ阻害剤を、そのような二種の活性薬剤の組合せが、細胞の異常増殖を阻害するのに有効となる量を投与することを含む、そのような哺乳動物に於ける細胞の異常増殖を阻害する方法にも関する。
本明細書での使用に於いて、“治療”の用語は、この用語が適用された疾患の予防若しくは阻止若しくは進行の阻害を指す。
本明細書での使用に於いて、“異常細胞増殖”の用語は、正常な制御機構に無関係な細胞増殖(例えば、接触阻害の喪失)を指す。これは(1)活性化Ras腫瘍遺伝子を発現する腫瘍細胞(腫瘍);(2)他の一つの遺伝子の腫瘍遺伝子突然変異の結果としてRasタンパク質が活性化された腫瘍細胞;並びに(3)異常型Ras活性化の起こった腫瘍以外の増殖性疾患の良性及び悪性の細胞、の異常増殖を含む。
このような良性の増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立腺肥大そして再狭窄である。
本発明の方法によるHMG CoAレダクターゼ阻害剤と組合せたFTアーゼ阻害剤で、或いは本発明の医薬用組成物を使用して治療出来る患者には、例えば、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部及び首部の癌、皮膚若しくは眼球内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、婦人科の腫瘍(例えば、子宮肉腫、ファロピアン管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、若しくは陰門の癌腫)、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌(例えば、甲状腺、上皮小体若しくは副腎の癌)、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性若しくは急性白血病、小児期の固形腫瘍、リンパ球のリンパ腫、膀胱癌、腎臓若しくは尿管の癌、(例えば、腎臓細胞癌腫、腎盂の癌)或いは中枢神経系の新生物(neoplasms)(例えば、原発性CNSリンパ腫、脊軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、若しくは下垂体腺腫)を持つと診断された患者を含む。
本発明の方法によるHMG CoAレダクターゼ阻害剤と組合せたFTアーゼ阻害剤で、或いは本発明の医薬用組成物を使用して治療出来る患者には、先に定義したような異常細胞増殖に侵された患者をも含む。
本発明のより具体的な態様は、FTアーゼ阻害剤が以下から選択された上記の医薬用組成物及び治療法に関する:
(a)以下の式
[ここに於いて、R1及びR2は、−(CH2)p(5−10員の複素環)、−(CH2)p(C6−C10アリール)、アリル、プロパルギル、及びC1−C6アルキルを含む基から独立に選択され、ここでpは0から3であり、上記アルキル並びに上記R1及びR2基のアルキル部分は、所望により1ないし3個のR9置換基で置換されており、そして上記R1及びR2基のアリール及び複素環部分は、所望によりハロ及びR9から独立に選択された1ないし3個の置換基で置換されている:
R3は、−(CH2)m(1−若しくは2−アダマンチル(adamantyl))、−(CH2)m(C3−C10シクロアルキル)、−(CH2)m(C6−C10アリール)、C1−C10アルキル、以下の式(A)又は(B)
であり、
ここで、mは、0ないし6であり、上記シクロアルキル及びアルキルは所望により1又は2個の二重若しくは三重結合を有する;
X1、X2、及びX3は、それぞれ独立に、所望により1又は2個の二重若しくは三重結合を含むC1−C7アルキレンであり、X4は単結合であるか又は所望により1又は2個の二重若しくは三重結合を含むC1−C7アルキレンであり、そして式(B)に於いては、X4部分は、X1部分の利用可能な何れかの炭素でX1部分に結合している;
R4はC6−C10アリール、5−10員の複素環又はC1−C6アルキルであり、上記R4基のそれぞれは所望により1ないし3個のR5置換基で置換されている;
それぞれのR5は、ハロ、ニトロ、シアノ、フェニル、−C(O)OR6、−SO2NR6R7、−NR6R8、−C(O)R6、−OR6、−C(O)NR6R8、−OC(O)NR6R8、−NR8C(O)NR8R6、−NR8C(O)R6、−NR8C(O)O(C1−C4アルキル)、−C(NR8)NR8R6、−C(NCN)NR8R6、−C(NCN)S(C1−C4アルキル)、−NR8C(NCN)S(C1−C4アルキル)、−NR8C(NCN)NR8R6、−NR8SO2(C1−C4アルキル)、nが0ないし2である−S(O)n(C1−C4アルキル)、−NR8C(O)C(O)NR8R6、−NR8C(O)C(O)R8、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、及び所望により1ないし3個のフッ素置換基で置換されたC1−C4アルキルを含む基から、独立に選択される;
それぞれのR6及びR7は、独立に水素又はC1−C4アルキルである;
それぞれのR8は、独立にR6又は−OR6である;そして、
それぞれのR9は、シアノ、R6、−OR6、−OC(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR6R7、−NR6R7、−NR6R8、−SO2NR6R7、及びヒドロキシで置換されたC1−C4アルキルから、独立に選択される]
の化合物;及び
(b)以下の式
[ここに於いて、R1は、水素、ハロ(例えば、塩素、フッ素、臭素又はヨー素)、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、−NHR5、−NR5R5、R5、−OR5又は−S(O)m−R5である;
R2は、−(CH2)n−Y又は−OCOR5である;
R3は、4−,3−,若しくは2−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、2−フルオロ−4−ピリジル、又は3−フルオロ−4−ピリジルである;
R4は、1−アダマンチル又は2−アダマンチルである;
Yは、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−NHR5、−NR5R5、−NHCOR5、−NHCO2R5、ハロ、−OR5、−S(O)mR5、−CO2H、−CO2R5、−CONR5R5、−CONHR5、−CONH2、−COR5、−CH=CHCO2R5、−OCOR5、フェニル、Wで置換されたフェニル、−C≡CCO2R5、−CH=CHR5又は−C≡CR5である;
それぞれのR5は、独立に(C1−C4)直鎖若しくは側鎖アルキル、フェニル又はベンジルであり、ここで前記フェニル及び前記ベンジルのフェニル部分は、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1−C4)直鎖若しくは側鎖アルキル、(C1−C4)直鎖若しくは側鎖アルコキシ、フェニル、ベンジル、(C1−C4)アルキルアミノ、ジ[(C1−C4アルキル]アミノ又は−SC(O)m−(C1−C4)直鎖若しくは側鎖アルキル、で置換されていてもよい;
それぞれのWは、独立にハロ、R5、ヒドロキシ、−OR5、ニトロ、アミノ、−NHR5、−NR5R5、シアノ、又は−S(O)m−R5である;
mは、0、1又は2である;
nは、1ないし7である;
pは、0又は1である;
E1及びE2は、水素、ハロ、(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C3)アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、(C1−C3)アルキルアミノ及びジ[(C1−C3)アルキル]アミノから、独立に選択される;
及びその医薬的に受容可能な塩。
Het’及びHet”は、環の一部として1ないし4個の窒素原子を含み、所望により(C1−C3)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C3)アルコキシ、アミノ、(C1−C3)アルキルアミノ及びジ[(C1−C3)アルキル]アミノから選択された一つの置換基で置換された6員の複素環から、独立に選択される]
の化合物;及び
(c)以下の式
[ここに於いて、両点線部は、所望による二重結合を示す;
Zは、それが環Aに二重結合している場合には、酸素又は硫黄であり、そしてZは、Zが環Aに一重結合している場合には、ヒドロキシ、(C1−C10)アルキル−S−、(C1−C10)アルキル−SO−、(C1−C10)アルキル−SO2−、アダマント−2−イル−S−、ナフチル−S−、ベンジル−S−、フェニル−C(=O)CH2−S−、(C1−C6)アルキル−C−C(=O)−CH2−S−又は(H,H)(即ち、Zは、その各々が環Aの同一炭素に一重結合している、2個の水素原子を示す)であり、そしてここで、前記ナフチル及びフェニル並びに前記ベンジルのフェニル部分は、所望により1ないし3個のフッ素原子で置換された(C1−C6)アルキル、所望により1ないし3個のフッ素原子で置換された(C1−C6)アルコキシ、ハロ(例えば、塩素、フッ素、臭素若しくはヨー素)、アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、[ジ−(C1−C6)アルキル]アミノ、シアノ、ニトロ、nが0、1若しくは2である(C1−C6)アルキル−SOn−、−COOH、−COO(C1−C6)アルキル及び−C(O)NH(C1−C6)アルキルから独立に選択された1ないし3個の置換基で、所望により置換されていてもよい;
Xは、NR1又はCHR1である;
R1は、環Aが飽和の場合(即ち、環Aが二重結合を含まない場合)、水素、(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)アルキルフェニルであり、そして環Aが二重結合を含む場合、R1は存在しない;
R2は、ナフチル、フェニル、(C1−C6)アルキルフェニル、1−アダマンチル、2−アダマンチル、(C1−C8)直鎖若しくは側鎖アルキル、(C3−C10)シクロアルキル及び(C8−C30)二環若しくは三環アルキルから選択され、ここで前記(C3−C10)シクロアルキル及び前記(C8−C30)二環若しくは三環アルキルは、所望によりヒドロキシ基で置換されていてもよく、そしてここで前記アダマンチル基は、所望により(C1−C6)アルキル、ハロ及びヒドロキシから独立に選択された1から3個の置換基で置換されていてもよい;そして
R3及びR4は、ベンジル、このベンジルのフェニル部分は所望によりアミノ、又はニトロ基で置換されていてもよい;水素、フェニル、(N≡C)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−O−C(=O)−(C1−C6)アルキル、並びにHetが2−,3−若しくは4−ピリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル及びトリアゾリルから選択されるHet−CH2、から独立に選択される;
但し、(a)二つの点線部の一つだけがいずれか一個の化合物の二重結合をしめすことができる、(b)Zが(H,H)の場合、XはCH2である、(c)Zが酸素又は(H,H)で、そしてXがCHR1である場合、R1は水素でなくてはならない、(d)Zが硫黄で、そしてXがNR1である場合、R1は水素でなくてはならない、そして(e)R3及びR4の一つはHet−CH2でなくてはならない、ことを条件とする]
の化合物、及び
(d)以下の式
の化合物、並びに上記化合物の医薬的に受容可能な塩。
本発明の他の更に特定の態様は、FTアーゼ阻害剤が、R1及びR2の両者が、pが1又は2である−(CH2)p(5−10員の複素環)である、先に定義したような式Iの化合物から選択された、上記いずれもの医薬用組成物及び治療法に関する。
本発明の他の更に特定の態様は、FTアーゼ阻害剤が、R3が、mが0、1又は2である−(CH2)m(ピナン)であり、そして更に好ましくは、R3がピナンメチルである、先に定義したような式Iの化合物から選択された、上記いずれもの医薬用組成物及び治療法に関する。
本発明の他の更に特定の態様は、FTアーゼ阻害剤が、R3が以下の式
[ここに於いて、X1、X2、X3及びX4は、先に定義した通りである。]である先に定義したような式Iの化合物から選択された、上記いずれもの医薬用組成物及び治療法に関する。
本発明の他の更に特定の態様は、FTアーゼ阻害剤が、R4が所望により1ないし3個のR5置換基で置換されたフェニルである、先に記載したような式Iの化合物から選択された、上記いずれもの医薬用組成物及び治療法に関する。
本発明の他の更に特定の態様は、FTアーゼ阻害剤が、以下に記載する化合物から選択された、上記いずれもの医薬用組成物及び治療法に関する:
2−[2−(4−プロモ−フェニル)−2−オキソ−エチリデン]−5,5−ビス−ピリジン−4−イルメチル−3−(2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルメチル)−イミダゾリジン−4−オン;
4−{[5−オキソ−4,4−ビス−ピリジン−4−イルメチル−1−(2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルメチル)−イミダゾリジン−2−イリデン]ーアセチル}−ベンゾニトリル;
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−オキソ−エチリデン]−5,5−ビス−ピリジン−4−イルメチル−3−(2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルメチル)−イミダゾリジン−4−オン;
2−[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−オキソ−エチリデン]−5,5−ビス−ピリジン−4−イルメチル−3−(2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルメチル)−イミダゾリジン−4−オン;
2−[2−(3−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−エチリデン]−5,5−ビス−ピリジン−4−イルメチル−3−(2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルメチル)−イミダゾリジン−4−オン;
2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−エチリデン]−5,5−ビス−ピリジン−4−イルメチル−3−(2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルメチル)−イミダゾリジン−4−オン;
2−[2−(3−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−エチリデン]−5,5−ビス−ピリジン−4−イルメチル−3−(2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルメチル)−イミダゾリジン−4−オン;
2−[2−(2−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−エチリデン]−5,5−ビス−ピリジン−4−イルメチル−3−(2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルメチル)−イミダゾリジン−4−オン;
2−(2−ビフェニル−4−イル−2−オキソ−エチリデン)−5,5−ビス−ピリジン−4−イルメチル−3−(2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルメチル)−イミダゾリジン−4−オン;
2−(2−ナフタレン−2−イル−2−オキソ−エチリデン)−5,5−ビス−ピリジン−4−イルメチル−3−(2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルメチル)−イミダゾリジン−4−オン;
2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−エチリデン]−5,5−ビス−ピリジン−4−イルメチル−3−(2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルメチル)−イミダゾリジン−4−オン;
2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−オキソ−エチリデン]−5,5−ビス−ピリジン−4−イルメチル−3−(2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルメチル)−イミダゾリジン−4−オン;
4−{[5−オキソ−4,4−ビス−ピリジン−4−イルメチル−1−(2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル)−イミダゾリジン−2−イリデン]−アセチル}−ベンゾニトリル;
2−[2−(4−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−エチリデン]−5,5−ビス−ピリジン−4−イルメチル−3−(2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルメチル)−イミダゾリジン−4−オン;
2−[2−オキソ−2−フェニル−エチリデン]−5,5−ビス−ピリジン−4−イルメチル−3−(2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルメチル)−イミダゾリジン−4−オン;
2−{2−オキソ−2−[4−(2H−テトラゾル−5−イル)フェニル]−エチリデン}−5,5−ビス−ピリジン−4−イルメチル−3−(2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルメチル)−イミダゾリジン−4−オン;
3−{[5−オキソ−4,4−ビス−ピリジン−4−イルメチル−1−(2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルメチル)−イミダゾリジン−2−イリデン]−アセチル}−ベンゾニトリル;
4−{[5−オキソ−4,4−ビス−ピリジン−4−イルメチル−1−(2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルメチル)−イミダゾリジン−2−イリデン]−アセチル}−安息香酸エチルエステル;
2−[2−オキソ−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチリデン]−5,5−ビス−ピリジン−4−イルメチル−3−(2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルメチル)−イミダゾリジン−4−オン;
2−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−オキソ−エチリデン]−5,5−ビス−ピリジン−4−イルメチル−3−(2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルメチル)−イミダゾリジン−4−オン;
4−{[1−(6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イルメチル)−5−オキソ−4,4−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2−イリデン]−アセチル}−ベンゾニトリル;
4−[(1−ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イルメチル−5−オキソ−4,4−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2−イリデン)−アセチル]−ベンゾニトリル;
4−{[1−(2−エチル−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルメチル)−5−オキソ−4,4−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2−イリデン]−アセチル}−ベンゾニトリル;
4−{[1−(2−ベンジル−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルメチル)−5−オキソ−4,4−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2−イリデン]−アセチル}−ベンゾニトリル;
4−{[1−(2−イソプロペニル−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルメチル)−5−オキソ−4,4−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2−イリデン]−アセチル}−ベンゾニトリル;
4−{[1−(2−イソプロピル−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルメチル)−5−オキソ−4,4−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2−イリデン]−アセチル}−ベンゾニトリル;
4−{[1−(2−(1−メトキシイミノ−エチル)−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルメチル]−5−オキソ−4,4−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2−イリデン}−アセチル)−ベンゾニトリル;
4−{[1−(6,6−ジメチル−2−メチレン−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルメチル)−5−オキソ−4,4−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2−イリデン]−アセチル}−ベンゾニトリル;
4−{[1−(2−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルメチル)−5−オキソ−4,4−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2−イリデン]−アセチル}−ベンゾニトリル;
4−{[1−(6,6−ジメチル−2−オキソ−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イルメチル)−5−オキソ−4,4−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2−イリデン]−アセチル}−ベンゾニトリル;
3−tert−ブチル−2−(2−オキソ−2−フェニル−エチリデン)−5,5−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−4−オン;
4−{[1−(2,2−ジメチル−プロピル)−5−オキソ−4,4−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2−イリデン]−アセチル}−ベンゾニトリル;
4−{[1−(2−アダマンタン−1−イル−エチル)−5−オキソ−4,4−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2−イリデン]−アセチル}−ベンゾニトリル;
3−シクロヘキシル−2−(2−オキソ−2−フェニル−エチリデン)−5,5−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−4−オン;
4−[(1−アダマント−1−イルメチル−5−オキソ−4,4−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2−イリデン)−アセチル]−ベンゾニトリル;
4−[(1−シクロヘキシルメチル−5−オキソ−4,4−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2−イリデン)−アセチル]−ベンゾニトリル;
3−ヘキシル−2−(2−オキソ−2−フェニル−エチリデン)−5,5−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−4−オン;
3−ナフタレン−1−イル−2−(2−オキソ−2−フェニル−エチリデン)−5,5−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−4−オン;
3−アダマンタン−1−イル−2−(2−オキソ−2−フェニル−エチリデン)−5,5−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−4−オン;
3−アダマンタン−1−イル−2−[2−(4−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−エチリデン]−5,5−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−4−オン;
4−[(1−ベンジル−5−オキソ−4,4−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2−イリデン)−アセチル]−ベンゾニトリル;
4−[(1−アリル−5−オキソ−4,4−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2−イリデン)−アセチル]−ベンゾニトリル;
4−[(1−メチル−5−オキソ−4,4−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2−イリデン)−アセチル]−ベンゾニトリル;
4−{[1−(2,2−ジエトキシ−エチル)−5−オキソ−4,4−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2−イリデン]−アセチル}−ベンゾニトリル;
4−[(1−アダマンタン−2−イルメチル−5−オキソ−4,4−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2−イリデン)−アセチル]−ベンゾニトリル;
4−[(1−アダマンタン−2−イルメチル−5−オキソ−4,4−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2−イリデン)−アセチル]−ベンゾニトリル;
4−[(1−アダマンタン−2−イル−5−オキソ−4,4−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2−イリデン)−アセチル]−ベンゾニトリル;
4−[(5−オキソ−1−フェニル−4,4−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2−イリデン)−アセチル]−ベンゾニトリル;
及び
4−[(4−tert−ブチル−フェニル−5−オキソ−4,4−ビス−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2−イリデン)−アセチル]−ベンゾニトリル;
並びにこのような化合物の医薬的に受容可能な塩。
本発明の他の更に特定の態様は、そのような組成物に含まれ、又はそのような方法で使用される、HMG CoAレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン(atorvastatin)、プラバスタチン(pravastatin)、ナイアシン、ゲムフィブロジル(gemfibrozil)、クロフィブレート、ロバスタチン(lovastatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、シンバスタチン(simvastatin)及びコンパクチン(compactin)からなるグループ、並びにそれらの化合物の医薬的に受容可能な塩から選択される、上記いずれもの医薬用組成物及び治療法に関する。
本発明の他の更に特定の態様は、そのような組成物に含まれ、又はそのような方法で使用されるHMG CoAレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチンである、上記いずれもの医薬用組成物及び治療法に関する。
本発明の他の更に特定の態様は、そのような組成物に含まれ、又はそのような方法で使用されるHMG CoAレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチンである、上記いずれもの医薬用組成物及び治療法に関する。
本発明の他の更に特定の態様は、そのような組成物に含まれ、又はそのような方法で使用される、FTアーゼ阻害剤が;
(a)R3が4−ピリジル、4−ピリミジル又は2−フルオロ−4−ピリジルである、先に定義した、式IIAの化合物;
(b)R2が−(CH2)nYである、先に定義した、式IIAの化合物;
(c)R2が−(CH2)nYであり、そしてnが1ないし5の整数である、先に定義した、式IIAの化合物;
(d)R1、E1、E2及びR4の各々が、存在する場合は、水素である、先に定義した、式IIA又はIIBの化合物;及び
(e)R2が−(CH2)nYであり、R1が4−ピリジル、4−ピリミジル又は2−フルオロ−4−ピリジルであり、R5が(C1−C2)アルキルであり、そしてYが−CO2R5、シアノ、−CONHR4、CH=CHCO2R5又は−OCOR5である、先に定義した、式IIAの化合物;
から選択される、上記いずれもの医薬用組成物及び治療法に関する。
本発明の他の更に特定の態様は、そのような組成物に含まれ、又はそのような方法で使用されるFTアーゼ阻害剤が、リモネン若しくはd−リモネンではない、上記いずれもの医薬用組成物及び治療法に関する。
本明細書で使用される“アルキル”の用語は、他の明記しない限り、直鎖、側鎖若しくは環状分子又はその組合せを持つ飽和の一価の炭化水素ラジカルを含む。
本明細書で使用される“ハロ”の用語は、塩素、フッ素、臭素又はヨー素を指す。
上記の式I、IIA、IIB、III及びIVの化合物は、一個以上のキラル中心を含んでいてもよく、そしてそれゆえ二個以上の鏡像異性体及びジアステレオ体で存在できる。式I、IIA、IIB、III及びIVの化合物の上記の定義は、それらの化合物の全ての鏡像異性体、ジアステレオ体及び他の立体異性体、又それらの混合物も同様に含む。
次の参考文献は、FTアーゼ阻害剤として活性を示し、そして本発明の医薬用組成物及び方法に於いて、HMG CoAレダクターゼ阻害剤との組合せで使用でき、そしてその調製法に使用できる、化合物について言及している:米国を指定しそして1993年7月22にWO93/14085として公開された国際特許出願PCT/US92/11292、;1989年10月24日に発行された、米国特許第4,876,259号;1994年8月2日に発行された、米国特許第H1345号;1993年11月9日に発行された米国特許第5,260,332号;1993年11月16日に発行された、米国特許第5,262,435号;1994年11月29日に発行された、米国特許第5,369,125号;1993年12月9日に公開された、国際特許出願公開WO93/24633;1994年2月17日に公開された、国際特許出願公開WO94/03597;1994年6月21日に公開された、国際特許出願公開WO94/16069;G.L.Bulton等、209回American Chem.Soc.Nat’l Meeting,Anaheim,Ca,1995年4月2−6日、Division of Med.Chem.,Abs.No.032;1995年1月5日に公開された、国際特許出願公開WO95/00497;1993年11月9日に公開された、米国特許第5,260,479号;国際特許出願公開WO95/10514;国際特許出願公開WO95/10515;国際特許出願公開WO95/10516;1995年5月11日に公開された、国際特許出願公開WO95/12572;1995年5月4日に公開された、国際特許出願公開WO95/11917;1994年11月24日に公開された、国際特許出願公開WO94/26723;1995年9月21日に公開された、国際特許出願公開WO95/25086;カンダ等、AFMC.International Medical Chemistry Symposium AIMECS 95、東京,日本、ポスター、P7M153、1995年9月4日;1996年4月4日に公開された、国際特許出願公開WO96/10037;1996年4月4日に公開された、国際特許出願公開WO96/10035;1996年4月4日に公開された、国際特許出願公開WO96/10034;2996年4月6日に公開された、国際特許出願公開WO96/10011;1996年4月6日に公開された、国際特許出願公開WO96/10011;1996年4月4日に公開された、国際特許出願公開WO96/09821;1996年4月4日に公開された、国際特許出願公開WO96/09820;Quin等、211回American Chemical Society National Meeting、New Orleans、La.、1996年3月24−28日、Lecture、COMP012、1996年3月24日;1996年3月7日に両者が公開された、国際特許出願公開WO96/06609及びWO96/06604;1996年2月14日に公開された、欧州特許出願EP696,593;Hartman G.C.、14回International Symposium on Medical Chemistry、Maastricht、Netherlands、1996年9月8−12日、Lectura、SL−08.3、1996年9月10日;1996年10月3日に公開された、国際特許出願公開WO96/30363;1996年10月3日に公開された、国際特許出願公開WO96/30343;国際特許出願公開WO97/03050;1994年11月24日に公開された、国際特許出願公開WO94/26723;米国を指定しそして1995年3月20日に出願された、国際特許出願PCT/95/00189;1994年4月29日出願された、米国特許出願08/236,743;1996年5月28日、R.A.Volkmann及びJ.P.Lyssikatosの名前で出願された、“医薬剤としてのアダマンチル置換オキシインドール”と題する米国特許仮出願;1994年9月27日に発行された、米国特許第5,350,867、1994年10月4日に発行された、米国特許第5,352,705号;1996年10月15日に発行された、米国特許第5,565,489号;1997年1月2日に公開された、欧州特許出願EP750,609;1991年12月18日に公開された、欧州特許出願461,869;及び1996年7月18日に公開された、国際特許出願公開96/21456。
次の参考文献は、HMG CoAレダクターゼ阻害剤として活性を示し、そして本発明の医薬用組成物及び方法に於いて、FTアーゼ阻害剤との組合せで使用でき、そしてその調製法に使用できる化合物について言及している;1987年7月21日に発行された、米国特許第4,681,893号;1993年12月28日に発行された、米国特許第5,273,995号;1995年1月31日に発行された、米国特許第5,385,929号;1990年9月18日に発行された、米国特許第4,957,971号;1992年4月7日に発行された、米国特許第5,102,893号;1990年9月18日に発行された、米国特許第4,957,940号;1990年8月21日に発行された、米国特許第4,950,675号;1990年5月29日に発行された、米国特許第4,929,620号;1990年5月8日に発行された、米国特許第4,923,861号;1990年3月6日に発行された、米国特許第4,906,657号;1989年9月19日に発行された、米国特許第4,868,185号;1992年6月23日に発行された、米国特許第5,124,482号;1991年3月26日に発行された、米国特許第5,003,080号;1992年3月17日に発行された、米国特許第5,097,045号;1992年9月22日に発行された、米国特許第5,149,837号;1990年3月6日に発行された、米国特許第4,906,624号;1988年8月2日に発行された、米国特許第4,761,419号;1988年4月5日に発行された、米国特許第4,735,950号;1989年2月28日に発行された、米国特許第4,808,621号;1987年3月3日に発行された、米国特許第4,647,576号;1992年6月2日に発行された、米国特許第5,118,882号;1993年5月25日に発行された、米国特許第5,214,197号;1994年6月14日に発行された、米国特許第5,321,046号;1993年11月9日に発行された、米国特許第5,260,440号;及び1993年5月4日に発行された、米国特許第5,208,258号;1994年11月29日に発行された、米国特許第5,369,125号;1994年8月2日に発行された、米国特許第H1345号;1993年11月16日に発行された、米国特許第5,262,435号;及び1993年11月9日に発行された、米国特許第5,260,332号。1981年2月25日に公開された、英国特許出願GB2,055,100;1983年2月12日に発行された、米国特許第4,499,289号;1987年2月24日に発行された、米国特許第4,645,854号;1986年9月23日に発行された、米国特許第4,613,610号;1987年5月26日に発行された、米国特許第4,668,699号;1989年7月25日に発行された、米国特許第4,851,436号;1987年7月7日に発行された、米国特許第4,678,806号;1988年9月20日に発行された、米国特許第4,772,626号;1989年8月8日に発行された、米国特許第4,855,321号;1987年11月4日に公開された、欧州特許出願EP244364;1988年8月23日に発行された、米国特許第4,766,145号;1989年10月24日に発行された、米国特許第4,876,279号;1989年7月11日に発行された、米国特許第4,847,306号;1991年9月17日に発行された、米国特許第5,049,696号;1987年11月19日に公開された、欧州特許出願EP245,990;1988年1月7日に公開された、欧州特許出願EP251,625;1988年1月12日に公開された、米国特許第4,719,229号;1988年1月21日に公開された、日本特許出願公開、特開昭63−014722号;1988年4月5日に発行された、米国特許第4,736,064号;1988年4月19日に発行された、米国特許第4,738,982号;1989年7月4日に発行された、米国特許第4,845,237号;1992年3月18日に付与された、欧州特許第EP306,263号;1991年6月25日に発行された、米国特許第5,026,708号;1989年9月5日に発行された、米国特許第4,863,957号;1990年8月7日に発行された、米国特許第4,946,841号;1994年7月13日に付与された、欧州特許第339358号;1998年6月26日に発行された、米国特許第4,937,264号;1989年10月24日に発行された、米国特許第4,876,366号;1990年5月1日に発行された、米国特許第4,921,974号;1990年10月16日に発行された、米国特許第4,963,538号;1992年7月14日に発行された、米国特許第5,130,306号;1990年2月13日に発行された、米国特許第4,900,754号;1991年6月25日に発行された、米国特許第5,026,698号;1990年12月11日に発行された、米国特許第4,977,161号;1990年5月22日に発行された、米国特許第4,927,851号;1990年6月20日に公開された、欧州特許出願EP373,507;1990年7月3日に発行された、米国特許第4,939,143号;1990年7月3日に発行された、米国特許第4,939,159号;1990年7月10日に発行された、米国特許第4,940,727号;1992年5月26日に発行された、米国特許第5,116,870号;1993年3月25日に付与された、オーストラリア特許第AU635,545号;1992年3月24日に発行された、米国特許第5,098,391号;1994年3月15日に発行された、米国特許第5,294,724号;1991年3月19日に発行された、米国特許第5,001,255号;1992年9月22日に発行された、米国特許第5,149,834号;1992年2月18日に発行された、米国特許第5,089,523号;1992年1月8日に公開された、欧州特許出願EP465,265;1995年12月19日に発行された、米国特許第5,476,846号;1994年6月14日に発行された、米国特許第5,321,046号;1992年4月21日に発行された、米国特許第5,106,992号;1994年9月13日に発行された、米国特許第5,347,039号;1992年7月13日に公開された、日本特許出願公開、特開平4−193836号;1992年9月23日に公開された、英国特許出願2253787;1995年5月2日に発行された、米国特許第5,411,969号;1992年12月10日に公開された、日本特許出願公開、特開平4−356,435号;1993年11月30日に発行された、米国特許第5,266,707号;1995年10月3日に発行された、米国特許第5,455,247号;1995年12月12日に発行された、米国特許第5,475,029号;1997年1月7日に発行された、米国特許第5,591,772号、1994年2月15日に発行された、米国特許第5,286,746号;1995年4月4日に公開された、日本特許出願公開、特開平7−089898号;1995年10月18日に公開された、欧州特許出願EP677,039及び1996年3月21日に公開された、国際特許出願公開96/08248。
本発明は、同一医薬用組成物の一部として、FTアーゼ阻害剤及びHMG CoAレダクターゼ阻害剤を一緒に投与する癌の治療の方法と、同様に組合せ治療の利益を得るように意図された適切な投与管理の一部として、これら二つの活性剤を別個に投与する方法の両者に関する。適切な投与管理、投与する各投与量、及び各活性剤の投与の特定の間隔は、治療される対象、癌或いは異常細胞増殖の型及び状態の激しさに依存するであろう。本発明の方法を実行する場合、FTアーゼ阻害剤は、癌の治療若しくは異常細胞増殖の阻害の為の単一活性剤としてそのような化合物を投与する為に、文献に開示された量、或いはさもなければ効果的であると信じる量を投与するであろう、そしてHMG CoAレダクターゼ阻害剤は、高コレステロール血症の治療の為の単一活性剤としてそのような化合物を投与する為に、文献に開示された量の約四分の一から半分、或いはさもなければ効果的であると信じる量を投与するであろう。例えば、本発明を実行する場合、式I、IIA、IIB及びIIIのFTアーゼ阻害剤は、典型的には平均70kgの成人に、一日当り治療の対象の体重kg当り約0.005から0.6mgの範囲の量が、一回若しくは分割投与で投与されるであろう、そしてHMG CoAレダクターゼ阻害剤、アトルバスタチンは、典型的には一日当り体重kg当り約0.07から3.6mgの範囲の量が、一回若しくは分割投与量で投与されるであろう。にもかかわらず治療する動物の種類、及びこれら薬剤に対するそれの個々の反応、同様に選択された医薬処方の形態、及びそのような投与の行われる期間並びに間隔によって、量の変化は起こるであろう。ある場合には、上記範囲の最低限より低い投与量で充分以上であり得るし、一方他の場合には上記一日当りの上限より高い投与量を、そのようなより大量の投与量を一日を通して投与するような数個の少量の投与量で投与することにより、いかなる有害な副作用を起こすことなく使用できる。
本発明の医薬用組成物並びに方法で使用されるFTアーゼ阻害剤及びHMG CoAレダクターゼ阻害剤は、本明細書中で以降“治療剤”とも言及する。治療剤は、経口若しくは非経口の経路により投与出来る。FTアーゼ阻害剤及びHMG CoAレダクターゼ阻害剤の両者を含む組成物は、一般的に、経口的に若しくは非経口的に、投与する各活性剤の総量が上記の指針に合うように、一回若しくは分割投与で、毎回投与されるであろう。
治療剤は、単独で若しくは医薬的に受容可能な担体又は希釈剤との組合せで前記に示した何れかの経路で投与してもよく、そしてその投与は一回若しくは複数の投与で行ってもよい。更に特定的には、本発明の新規な治療剤は、広範囲にわたる異なった投与形態で投与出来る。即ち、これらは、錠剤、カプセル剤、口内錠、トローチ剤、飴玉、座薬、懸濁水溶液、注射溶液、エリキシル剤、シロップ剤、等の形で各種の医薬的に受容可能な不活性な担体と組合せてもよい。そのような担体には、固体希釈剤若しくは増量剤、滅菌水性溶媒及び各種の無毒有機溶媒、等を含む。更に、経口用医薬用組成物には、適当に甘味及び/又は香りをつけることが出来る。一般的に、本発明の治療用化合物は、別個に(即ち、同一医薬用組成物内ではなく)投与されるとき、そのような投与形態中に約5.0%から70重量%の範囲の濃度で存在する。
経口投与の為には、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような種々の賦形剤を含む錠剤を、澱粉(そして好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ、若しくはタピオカ澱粉)、アルギン酸及びある種のケイ酸複合体のような種々の分解物質に加えて、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような造粒結合剤と共に、使用してもよい。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑剤も錠剤製造の目的にしばしば非常に有用である。同様な形態の固形組成物はゼラチンカプセルの増量剤として使用してもよい;これに関連した好ましい物質には、ラクトース或いは乳糖、同様に高分子量ポリエチレングリコールも又含まれる。経口投与に懸濁水溶液及び/又はエリキシル剤が所望の場合、活性成分は、種々の甘味剤若しくは香料、着色物質若しくは染料、そして所望により同様に乳濁剤及び/又は懸濁剤も、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの種々の同様な組合せの希釈剤と共に、組合せてもよい。
非経口投与の為には、ゴマ油若しくはピーナッツ油中或いはプロピレングリコール水溶液中の治療剤の溶液を使用してもよい。水溶液は、必要に応じて適切に緩衝しなければならず、そして液体希釈物はまず等浸透圧にしなければならない。この水溶液は、静脈注射用に適当である。油性溶液は、関節、筋肉及び皮下注射に適当である。滅菌条件下でのこれら全ての溶液の調製は、当業者の周知の標準的な医薬製造技術により容易に達成できる。
FTアーゼ阻害剤としての治療用化合物の活性は、対照との比較に於いて、in vitroでFTアーゼを抑制するこれらの能力により、決定することができる。この方法を、以下に記載する。
均質化した脳組織の細胞質ゾル画分からなるFTアーゼの原料調製物を、96ウエルアッセイ式での化合物のスクリーニングに使用する。細胞質ゾル画分は、約40グラムの新鮮な組織を、100mlのスクロース/MgCl2/EDTA緩衝液中でホモジナイズし(ダウンス(Dounce)ホモジェナイザーを使用、10−15ストローク)、ホモジェネートを1000グラムで10分間4Gで遠心し、上清を17,000グラムで15分間4Gで再度遠心し、次いで得られた上清を収集することにより調製する。この上清を、50mM トリスHCl(pH7.5)、5mN DTT、0.2M KCl、20mM ZnCl2、1mM PMSFの最終濃度を持つように希釈し、そして178,000グラムで90分間4Gで再度遠心する。上清を、“粗FTアーゼ”と命名し、タンパク質濃度を分析し、等分し、−70℃で貯蔵した。
ヒトFTアーゼのin vitro抑制の測定に使用した分析法は、Amersham LifeScienceによって彼等のファルネシルトランスフェラーゼ(3H)シンチレーションプロキシミティーアッセイ(SPA)キット(TRKQ7010)を使用するために記述された方法の改良である。FTアーゼ酵素の活性は、50mMのN−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N¢−(2−エタンスルフォン酸)(HEPES)、pH7.5、30mMのMgCl2、20uMのKCl、5mMのNa2HPO4、5mMのジチオスレイトール(DTT)、0.01%のTriton X−100、5%のジメチルスルフォキシド(DMSO)、20mMの粗FTアーゼ、0.12mMの[3H]−ファルネシルピロリン酸([3H]FPP;36000dpm/pmole、Amersham LifeScience)、及びそのアルファアミノ基でN末端となるようにビオチニル化され、そして実験室で合成しそしてHPLCで精製した、0.2mMのビオチニル化RasペプチドKTKCVIS(Bt−KTKCVIS)を含む、100mlの容積中で決定される。反応は酵素の添加で開始され、そして37℃で45分間のインキュベーションに続くEDTA(TRKQ7010キット中にSTOP剤として供給)の添加で終結される。ピレニル化及び非ピレニル化Bt−KTKCVISを、10mlのステプタビジン(steptavidin)で被覆したSPAビーズ(TRKQ7010)をウェル毎に加え、そして反応混合物を室温で30分間インキュベートすることにより捕獲する。SPAビーズに結合した放射能の量は、MicroBetal450プレートカウンターを使用して測定する。これらの分析条件下で、酵素の活性は、プレニル基受容体、Bt−KTKCVIS、及び粗FTアーゼの濃度について線形であるが、しかしプレニル供与体、FPPについては飽和していく。分析の反応時間も又線形範囲である。
試験化合物は基本操作として100%のDMSOに溶解する。ファルネシルトランスフェラーゼ活性の抑制は、試験化合物の存在下でのトリチウム化ファルネシルの組込みの、対照ウェル(阻害剤の非存在)での組込みに対するパーセントの計算により決定する。Bt−KTKCVISのファルネシル化の最大値の半分を産生するに必要な濃度であるIC50値は、得られた用量作用曲線から決定する。
FTアーゼ阻害剤のスクリーニングに使用できるFTアーゼ活性の蛍光分析は、1993年12月22日に公開された英国特許出願GB2,267,966に記載されている。
HMG CoAレダクターゼ阻害剤としてのある種の治療剤の活性は、Dugan等、Achiv.Biochem.Biophys.,(1972),152,21−27に記載された方法で決定してもよい。この方法では、標準的な実験室のラット内でのHMG CoA酵素の活性の水準を、5%のコレスチラミン(cholestyramine)を含む規定食を四日間ラットに与える事により増加させ、その後ラットを解剖する。ラットの肝臓をホモジナイズし、そしてラット肝臓のホモジェネートにより鹸化できない脂質へのコレステロール−14C−酢酸の組込みを測定する。一時間にわたるステロール合成の50%抑制の為に必要な化合物のマイクロモル濃度を測定し、そしてIC50値として表現する。
第二の方法(CORスクリーンと表示)は、T.Kita等、J.Clin.Invest.,(1980),66:1094−1100に記載された方法である。この方法では、HMG CoAレダクターゼの精製酵素調製物の存在下で、14Cメバロン酸に転換された、14C−HMG−CoAの量を測定する。コレステロール合成の50%抑制の為に必要な化合物のマイクロモル濃度を測定しそしてIC50値として記録する。
本発明の種々の方法を、例えば、分裂阻止剤、例えば、ビンプラスチン;アルキル化剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチン及びシクロホスファミド;抗代謝剤、例えば、5−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素、又は、例えばN−{5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル}−L−グルタミン酸のような欧州特許出願第239362で開示された、好ましい抗代謝剤の一つ;介在性(intercalating)抗生物質、例えば、アドリアマイシン及びブレオマイシン;酵素、例えば、アスパラギナーゼ;トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エトポシド(etoposide);生反応修飾剤、例えば、インターフェロン;並びに抗ホルモン剤、例えば、‘NOLVADEX’(タモキシフェン)(tamoxifen)のような抗エストロゲン剤若しくは‘CASODEX’(4’シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリドのような抗アンドロゲン剤から選択される、他の一つ以上の抗腫瘍物質の投与を含め、治療の一部として実行してもよい。そのような治療は、治療の個別の成分の同時、連続若しくは別個の投与で行ってもよい。本発明のこの側面によれば、上に記載したような、医薬的に受容可能な担体、HMG CoAレダクターゼ阻害剤及びFTアーゼ阻害剤の一方若しくは両者、及び上に記載したような付加的な抗腫瘍剤を含む、医薬用製品を提供する。
下記の表1に示すように、本発明者は、以下の式
の構造を持つ化合物1の効果を、ロバスタチンの最小の有効投与量により増加出来ることを示した。
*変異体K−Ras4Bを過剰発現したNIH−3T3トランスフェクタントの半密集(semi−confluent)細胞単層を、CP−390,392の濃度を増加させながら、5μMの加水分解したロバスタチンの存在及び非存在下で、37℃で18時間処置した。細胞を、1mMのDTT(ジチオスレイトール;Boehringer Mannheim,Indianapolis,IN)及びプロテアーゼ阻害剤(アプロチニン(Aprotinin)、ロイペプチン、アニトペイン(Anitpain)、ペファブロック(Pefabloc)、各々の最終濃度10μg/ml、2μg/ml、2μg/ml、及び50μM;Boehringer Mannheim,Indianapolis,IN)を含むRIPA溶菌緩衝液(50mMのトリス[ヒドロキシメチル]アミノ−メタン、0.15Mの塩化ナトリウム、1%のデオキシコール酸、1%のTriton X−100、0.1%のSDS、0.25のアジ化ナトリウム;ph8.5)に溶解し、そして3分間沸騰した。同量のタンパク質(100μg/レーン)を12.5%ゲル上のSDS−PAGEにより分離し、そしてImmobilon−P膜(Integrated Separation Systems,Natick,MA.)に転写した。膜を5μg/mlの抗−Pan−ras(Ab−3)モノクローナル抗体(Calbiochem,La Jolla,CA)でイムノブロットした。ブロットをペルオキシダーゼ複合第二抗体と共にインキュベートし、そしてイムノブロットしたRasタンパク質を高感度(enhanced)化学ルミネセンス(Amersham Life Products,Arlington Heights,IL)で検知した。プレニル化RasのパーセントをMasterScan 3.0(Scanalytics,Billerica,Massachusettes)を使用したデンシトメータースキャンにより決定した。
Claims (4)
- FTアーゼ阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤及び医薬的に受容可能な担体を含む、哺乳動物の癌又は良性増殖性疾患の治療の為の医薬用組成物であって、前記FTアーゼ阻害剤及びHMG CoAレダクターゼ阻害剤が、前記組成物が癌又は良性増殖性疾患の治療に於いて有効となる量存在し、そしてFTアーゼ阻害剤が、次式:
HMG CoAレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン(atorvastatin)、プラバスタチン(pravastatin)、ロバスタチン(lovastatin)、コンパクチン(compactin)、フルバスタチン(fluvastatin)及びシンバスタチン(simvastatin)、並びに前記化合物の医薬的に受容可能な塩からなるグループから選択される;
前記医薬用組成物。 - 請求項1に記載の医薬用組成物を、ヒト以外の哺乳動物に投与することを含む、ヒト以外の哺乳動物の癌又は良性増殖性疾患を治療する方法。
- 請求項3に記載の医薬用組成物を、ヒト以外の哺乳動物に投与することを含む、ヒト以外の哺乳動物の細胞の異常増殖を抑制する方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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