JPH05221866A - Ｒａｓガン遺伝子誘発腫瘍性形質転換遮断剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ＣＡＡＸボックスを有するタンパク質、すな
わちｒａｓガン遺伝子産物などのプレニル化を遮断する
ことによる腫瘍の治療および／または予防剤の提供。 【構成】 プレニル化を遮断する化合物として例えば下
記式： ［式中、Ｒ^１〜Ｒ^４はＨ、低級アルキル、金属イオン、
プロドラッグエステル；Ｒ^５はＨ、ハロゲンまたは低級
アルキル；ＺはＣ７以上、１〜４個の２重結合を有する
置換アルケニル、１〜４個の３重結合を有する置換アル
キニルなどを示す］で示される化合物を用いる腫瘍の治
療および／または予防剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はＣＡＡＸボックスを有す
るタンパク質、すなわちｒａｓガン遺伝子産物などのプ
レニル化を遮断することによる腫瘍の治療および／また
は予防剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ｒａｓガン遺伝子産物は、真核細胞プロ
リフェレーション（proliferation）の制御機能を有す
るグアニンヌクレオチド結合タンパク質のファミリーか
らなるものである。特異点突然変異は、哺乳類の細胞を
腫瘍性形質転換する能力を有するｒａｓガンタンパク質
に起こり、活性化したｒａｓ遺伝子が、すべてのヒト腫
瘍の少なくとも１０％において認められている。直腸結
腸ガンおよび膵臓ガンなどの悪性腫瘍におけるそれらの
発現率は非常に大きい。遺伝学の研究により、ｒａｓタ
ンパク質（ｒａｓ−ｐ２１と称する）は、それらの生物
学的機能を働かせるためには、前駆体タンパク質が特定
のカルボキシ末端構造での翻訳後修飾によって形成され
ねばならないということが最初に確立された。ＣＡＡＸ
ボックスとして公知のこの構造は、カルボキシ末端から
４個のアミノ酸残基の位置にある維持されたシステイン
残基、ｒａｓの場合１８６部位である（システインが１
８５部位にあるＫ−ｒａｓ４Ｂｐ２１タンパク質を除
く）、次いで２個の脂肪族アミノ酸およびカルボキシ末
端アミノ酸残基から形成される。ｒａｓ−ｐ２１ガン遺
伝子タンパク質の基本的なＣＡＡＸボックスの構造に影
響を与える突然変異の形質転換活性が完全に廃止される
のは、おそらくそれらのタンパク質と血漿膜内側との相
互作用が妨げられることによる。このような相互作用
は、（ａ）ＣＡＡＸボックスのｃｙｓ残基のファルネシ
ル化；（ｂ）３個のカルボキシ末端アミノ酸残基の開
裂；および（ｃ）得られるカルボキシ末端ファルネシル
−システイン残基に生成される遊離のカルボキシ基のメ
チル化からなる、ＣＡＡＸボックスモチーフにおいて一
連の翻訳後修飾を命令する。これらのファルネシル化ｒ
ａｓ−ｐ２１タンパク質と細胞膜との相互作用は、シス
テイン残基の近傍上流のパルミトイル化によって、さら
に増強されるものもある。ハンコック（Hancock）らの
「Cell ５７」，１１６７〜１１７７，１９８９年６月
３０日、およびケイシー（Caysy）らの「Proc. Natl. A
cad. Sci. U.S.A.」，８６，８３２３〜８３２７参照。

【０００３】ｒａｓ−ｐ２１タンパク質に存在するファ
ルネシル残基供給体がピロリン酸ファルネシル（ＦＰ
Ｐ）であり、それはコレステロール生合成における前駆
体でもあることが最近の研究に示唆されている。供給体
分子であるＦＰＰからｒａｓタンパク質へのファルネシ
ル基の転移は酵素、タンパク質−ファルネシルトランス
フェラーゼによって媒介される。S. セレヴィシアエ（c
erevisiae)の細胞またはカエル(Xenopus)卵母細胞をＨ
ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、メバロン酸合
成の原因となる酵素、イソプレノイド化合物の前駆体で
処理することにより、これらの細胞のｒａｓタンパク質
の機能が遮断される。これらの結果から、ｒａｓガン遺
伝子誘発腫瘍性形質転換を遮断するために、コレステロ
ール生合成のインヒビター、すなわちＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼインヒビターの使用の可能性が提起される。
シャファー（Schafer）らの「Science」，２４５，３７
９〜３８５（１９８９年７月２８日）およびゴールドシ
ュタイン（Goldstein）およびブラウン（Brown）の「Na
ture」，３４３，４２５〜４３０（１９９０年２月１
日）参照。

【０００４】リン（Rine）およびキム（Kim）の[A Role
Isoprenoid Lipids in the Localization and Functio
n of an Oncoprotein]，「The New Biologist」，Vol.２,
No.3(March)，１９９０年、２１９〜２３６頁におい
て、２２２〜２２３頁に下記のような記載がある。「高
コレステロール血症の治療剤として発達してきたロバス
タチン［メバコール（Mevacor）として公知］、コンパ
クチンおよびそれらの関連薬剤は、３−ヒドロキシ−３
−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼ）（コレステロールおよび他のすべて
のポリイソプレノイドの生合成における速度制限段階を
触媒する酵素である）の抑制によって作用する.....。
該薬剤はカエル卵母細胞アッセイによってテストされ
た......活性化されたＨ−Ｒａｓ^va112を薬学的に抑制
する能力に対して.....。これらの実験はピロリン酸フ
ァルネシルがＲａｓタンパク質のファルネシル化の有望
な供給体分子であることを正確に指摘し、この重要なヒ
トガン遺伝子の作用を遮断するための新規薬学的経路に
対する理論的解釈を示唆した。」

【０００５】「３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル
（ＨＭＧ）−ＣｏＡレダクターゼのインヒビターの使用
によるイソプレノイド合成の抑制は動物における腫瘍の
成長を遅らせる。特に、継続した高レベルのロバスタチ
ンにより、マウス神経芽細胞腫瘍の実質的な成長抑制が
引き起こされた.....。この腫瘍の原因であるガン遺伝
子はまだ同定されておらず、腫瘍の抑制に必要な投与量
はかなり高いけれども、この研究はＲａｓ修飾の原因で
あるタンパク質プレニルトランスフェラーゼが化学療法
にとって有用な目標として役立つかもしれないという意
見を補助する.....。」

【０００６】バーバシッド（Barbacid）らの米国特許出
願第５２０５７０号（１９９０年５月８日出願）には、
ｒａｓガン遺伝子産物のファルネシル化を遮断する化合
物の同定のためのタンパク質−ファルネシルトランスフ
ェラーゼ（ＦＴ）アッセイが記載されている。バーバシ
ッドらの発明は部分的に、供給体であるピロリン酸ファ
ルネシル（ＦＰＰ）からｒａｓ−ｐ２１Ｃｙｓ¹⁸⁶残基
へのファルネシル基の転移を触媒するＦＴ酵素の発見と
同定に基づいている。ｒａｓタンパク質のファルネシル
化は細胞膜内側への結合に必要である。ｒａｓガン遺伝
子産物のファルネシル化はｒａｓ媒介形質転換活性に必
要である。バーバシッドらの発明のアッセイは、ＦＰＰ
（コレステロール鎖中の）合成に続く段階を目標として
作られているので、コレステロール、ユビキノン、ドリ
コールおよびヘムＡの合成における前駆体であるＦＰＰ
の合成を妨げず、ｒａｓガン遺伝子産物のファルネシル
化を妨げ、それらの形質転換活性を抑制する化合物の同
定することができる。従って、ＦＰＰを必要とする重要
な細胞通路を破壊しないＦＴ抑制化合物がバーバシッド
らのアッセイを用いて同定されるだろう。

【０００７】スクアレンシンセターゼは、ニコチンアミ
ドアデニンジヌクレオチドリン酸（還元型）の存在下、
ピロリン酸ファルネシル（ＦＰＰ）の２個の分子を還元
的二量体化してスクアレンを形成する反応を触媒するミ
クロソーム内の酵素である（ポウルター（Poulter）,C.
D.およびリリング（Rilling）,H.C.の「イソプレノイド
化合物の生合成」，Vol.Ｉ，８章，４１３〜４４１頁，
ウイリー・アンド・サンズ,１９８１年、およびその他
参考文献参照）。ピロリン酸ファルネシルの形成後にス
クアレンシンセターゼの作用を遮断するスクアレンシン
セターゼインヒビターが米国特許第４８７１７２１号お
よび同第５０２５００３号、米国特許出願第５０１２０
４号（１９９０年３月２９日出願）および米国特許出願
第６９９４２９号（１９９１年３月１３日出願）に記載
されている。

【０００８】

【発明の構成と効果】本発明に従って、タンパク質−プ
レニルトランスフェラーゼ酵素によるプレニル基［ファ
ルネシル（ｒａｓガン遺伝子産物の場合）、ゲラニルま
たはゲラニルゲラニルなど］のＣＡＡＸボックスのシス
テインへの転移を抑制するタンパク質−プレニルトラン
スフェラーゼインヒビターの投与によりＣＡＡＸボック
スを有するタンパク質の翻訳後修飾が、抑制されること
が発見された。該タンパク質−プレニルトランスフェラ
ーゼインヒビターは、ピロリン酸プレニルからＣＡＡＸ
ボックスのｃｙｓ残基（ｒａｓ−ｐ２１ｃｙｓなど）あ
るいは他のＣＡＡＸボックス含有タンパク質のＣＡＡＸ
ボックスシステインへのプレニル基（例えばファルネシ
ル、ゲラニルまたはゲラニルゲラニル）の転移を触媒す
ることから、タンパク質−プレニルトランスフェラーゼ
酵素を遮断する。ｒａｓ−ｐ２１ガン遺伝子産物の場
合、ｃｙｓはファルネシル化されないので、ｒａｓタン
パク質の膜との相互作用をもたらすことはできず、その
結果、細胞の腫瘍性形質転換が妨げられる。この方法
で、タンパク質−プレニルトランスフェラーゼインヒビ
ターは細胞の腫瘍性形質転換を妨げ、それによってｒａ
ｓ関連腫瘍の治療および／または予防のための抗ガン剤
として作用する。

【０００９】プレニル化が実証されるかあるいはその変
化をすると信じられているＣＡＡＸボックス含有タンパ
ク質の例として下記のものが上げられるがこれに限定さ
れるものではない。核ラミン、αまたはγサブユニット
ヘテロ三量体Ｇタンパク質、γサブユニットレチナール
トランスデューシン、Ｇ２５ＫおよびＫ−ｒｅｖ ｐ２
１、およびｒｈｏ，ｒａｐ，ｒａｃ，ｒａｌおよびｒａ
ｂを含むタンパク質ファミリーなどである。このよう
に、本発明はｒａｓガン遺伝子産物などのＣＡＡＸボッ
クス含有タンパク質のプレニル化の遮断または予防剤を
提供し、それによってＣＡＡＸボックス含有タンパク質
の疾患促進効果を抑制し、または治療を要する患者に治
療学的量のタンパク質−プレニルトランスフェラーゼイ
ンヒビターを投与することにより、より特異的にｒａｓ
関連腫瘍を予防および／または治療する。

【００１０】タンパク質−プレニルトランスフェラーゼ
インヒビター（ＨＭＧＣｏＡレダクターゼとは似ていな
い）は、ユビキノン、ドリコールおよびヘムＡの合成に
おける前駆体であるＦＰＰの合成を妨げるかもしれない
し、妨げないかもしれないけれども、ｒａｓガン遺伝子
産物のプレニル化を妨げ、それらの形質転換活性を抑制
する。ピロリン酸プレニルからＣＡＡＸボックスのｃｙ
ｓ残基へのプレニル基（例えばファルネシル、ゲラニル
またはゲラニルゲラニル）の転移を触媒することから、
タンパク質−プレニル（例えばファルネシル、ゲラニル
またはゲラニルゲラニル）トランスフェラーゼを遮断す
る際のタンパク質−プレニルトランスフェラーゼインヒ
ビターの活性は、バーバシッド（Barbacid）らの米国特
許出願第５２０５７０号（１９９０年５月８日出願）に
記載の操作によりアッセイされる。

【００１１】本発明に使用するのに適したタンパク質−
プレニルトランスファーゼインヒビターには、ビラー
（Biller）らの米国特許出願第６９９４２９号（１９９
１年５月１３日出願）に記載の化合物が含まれる。これ
らのタンパク質−プレニルトランスファーゼインヒビタ
ーは下記式で示される構造を有する。

【化４５】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なっ
て、Ｈ、低級アルキル、金属イオンまたはプロドラッグ
エステル；Ｒ⁵はＨ、ハロゲンまたは低級アルキル；Ｚ
は少なくとも６個の炭素原子を有する脂肪族基であり、
炭素鎖の炭素数が７〜２５であり、１〜４個の２重結合
を有する置換アルケニル、１〜４個の３重結合を有する
置換アルキニル、１〜３個の２重結合と１〜３個の３重
結合を有する混合置換アルケニルーアルキニル（ここで
アルケニルおよび／またはアルキニルは置換または非置
換であってよい）、もしくは構造式：

【化４６】 （式中、（ＣＨ₂）ｐは炭素鎖の炭素数が１〜１５、好
ましくは２〜１２であり、そのノルマル鎖に０，１，２
または３個の２重結合および／または０，１，２または
３個の３重結合を有してもよく、および／または０，
１，２または３個の置換基を有してもよい；Ｒ⁶、Ｒ⁷お
よびＲ⁸は同一もしくは異なってＨ、炭素数１〜４０、
好ましくは３〜１５のアルキル、炭素数１〜４０、好ま
しくは３〜１５のアルコキシ、炭素数２〜４０、好まし
くは３〜１５のアルケニル、炭素数２〜４０、好ましく
は３〜１５のアルケニルオキシ、炭素数２〜４０、好ま
しくは３〜１５のアルキニル、炭素数２〜４０、好まし
くは３〜１５のアルキニルオキシ、アリールオキシ、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、チオール、アル
キルチオ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アル
キルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスル
ホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボ
ニルオキシ、アリールカルボニルアミノまたはアルキル
カルボニルアミノであり、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸の少なく
とも１つがアルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル
またはアルキニルオキシ：および炭素数の合計が１０以
上である）で示される置換フェニルアルキル基である］
で示される化合物。

【００１２】本明細書中でＺに関して用いる「置換アル
ケニル」および「置換アルキニル」とは、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリール
および／またはシクロアルキルから選ばれる１〜４個の
置換基で置換されたアルケニルまたはアルキニルを意味
する。（ＣＨ₂）ｐには１個以上のアルキル、アルコキ
シ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシおよび／また
はハロゲン置換基が含まれてもよい。

【００１３】式［Ｉ］のタンパク質−プレニルトランス
フェラーゼインヒビターの好ましい具体例は、構造式：

【化４７】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同意
義；およびＺａは１〜４個の２重結合を有し、１〜４個
のアルキル基で置換されている置換アルケニルである］
で示される。

【００１４】さらに他の、本発明に使用するのに適し
た、前記米国特許出願第６９９４２９号（１９９１年５
月１３日出願）に記載のタンパク質−プレニルトランス
ファーゼインヒビターは構造式：

【化４８】 で示され、この式中、Ｚｂは式：

【化４９】 ［上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およ
び（ＣＨ₂）ｐは、Ｒ⁶およびＲ⁷が前記Ｒ⁶およびＲ⁷の
定義に含まれる基のいずれかひとつであってもよい以外
は、限定なしに前記と同意義；Ｒ⁸’、Ｒ⁹およびＲ
¹⁰は、同一もしくは異なって、限定なしに前記Ｒ⁶およ
びＲ⁷に関する定義と同意義である］で示される。

【００１５】本発明の具体例として、構造式：

【化５０】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同意
義；およびＺｃはノルマル鎖の炭素数９〜１４であり、
１，２，３または４個のアルキル基で置換されているア
ルキルである］で示されるタンパク質−プレニルトラン
スファーゼインヒビター（米国特許出願第６９９４２９
号に記載）である化合物を用いてもよい。

【００１６】タンパク質−プレニルトランスファーゼイ
ンヒビターである化合物のさらに他の具体例（米国特許
出願第６９９４２９号に記載）は、構造式：

【化５１】 で示され、この式中、Ｚｄは式：

【化５２】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同意
義；および（ＣＨ₂）ｑは炭素鎖の炭素数が少なくとも
２であり、そのノルマル鎖に０，１，２または３個の２
重結合および／または０，１，２または３個の３重結合
を有してもよく、好ましくはノルマル鎖の炭素数が３〜
７であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコ
キシ、ヒドロキシおよび／またはハロゲンから選ばれる
１個以上の置換基を有してもよい；Ｒ¹⁵は炭素数２〜２
０のアルキル；およびＺｄの炭素数の合計は１０以上で
ある］で示される。

【００１７】本発明に使用するのに適した他のタンパク
質−プレニルトランスファーゼインヒビターには、ビラ
ー（Biller）らの米国特許出願第５０１２０４号（１９
９０年３月２９日出願）に記載の化合物が含まれる。こ
れらのタンパク質−プレニルトランスファーゼインヒビ
ターは下記式で示される構造を有する。

【化５３】 ［式中、ｍは０，１，２または３；ｎは０，１，２，３
または４；Ｙ¹およびＹ²はＨまたはハロゲン；Ｒ²、Ｒ³
およびＲ⁴は、それぞれ独立してＨ、金属イオン、Ｃ₁〜
Ｃ₈アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₁₂アルケニル；ＸはＯ、Ｎ
Ｈ、

【化５４】 （ここで、Ｒ¹⁵はＨまたはＣ₁〜Ｃ₅アルキル）または
Ｓ；およびＲ¹はＲ⁵−Ｑ¹−Ｑ²−Ｑ³−［ここで、Ｑ¹、
Ｑ²およびＱ³は同一もしくは異なって、それぞれ独立し
て、

【化５５】 または単結合、ただしＱ¹が単結合ならば、Ｑ²およびＱ
³は多重結合であり、Ｑ^２が単結合ならば、Ｑ^３は単結
合である（ここで、Ｒ⁶はＨ、低級アルキル、ハロまた
はハロアルキル（たとえば、ＣＨ₂Ｆ、ＣＦ₃）；Ｒ⁷は
Ｈ、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルキルチオ；
Ｒ⁸はＨ、ハロゲン、トリメチルシリルまたは低級アル
キル；およびＲ⁹はＨまたは低級アルキル）；Ｒ⁵は、

【化５６】 Ｒ¹⁶−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−（Ｒ¹⁶はＨまたは低級アルキ
ル）、

【化５７】 またはＣＨ₃（ＣＨ₂）ｐ（ｐは２〜７の整数）（ここ
で、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル
またはエチルなどの低級アルキル、ハロアルキル、ハロ
ゲンまたは低級アルケニル、もしくはＲ¹⁰およびＲ¹¹は
ともに（ＣＨ₂）s（Ｓは２〜７の整数）；Ｒ¹²はＨ、低
級アルキル、ハロゲンまたは低級アルケニル；および、
Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、それぞれ独立して、メチルまたはエ
チルなどの低級アルキル）である；ただし、Ｑ¹、Ｑ²お
よびＱ³のすべてが多重結合ならば、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は
両方ともがＨであることはできず、Ｒ⁵はｐが４以下の
ＣＨ₃（ＣＨ₂）ｐ−であることはできず、ｍが０ならば
ＸはＳ以外であり、ｍが０でＸがＯならば、ｎは１，
２，３または４である］で示され、そのすべての立体異
性体が含まれる。

【００１８】本明細書中で用いる「低級アルケニル」ま
たは「アルケニル」とはそれ自身あるいはより大きな基
の一部として、ノルマル鎖の炭素数が２〜１２、好まし
くは３〜６であり、ノルマル鎖に１個の２重結合を有す
る直鎖もしくは分枝鎖基を意味し、ビニル、２−プロペ
ニル、２−ブテニル、３−フェニル−プロペニル、２−
ペンテニル、２−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−オ
クテニル、２−ノネニル、２−デセニル、２−ウンデセ
ニル、およびその他同種のものなどのアリールもしくは
アルキル置換基を有していてもよい。

【００１９】上記化合物［ＩＶ］の好ましい化合物は
式：

【化５８】 ［式中、Ｒ⁵は

【化５９】 Ｑ³は単結合；Ｑ²は

【化６０】 −ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−、または−ＣＨ₂−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ₂−；Ｑ¹は

【化６１】 ｎは０または１；ｍは１または２；ＸはＯ；Ｙ¹および
Ｙ²はそれぞれＨまたはＦである］で示される化合物お
よびその塩または酸である。

【００２０】さらに、上記化合物［ＩＶ］の好ましい化
合物は式：

【化６２】 ［式中、Ｑ

【化６３】 または単結合；ｎは１または２；ＸはＯ；Ｙ¹およびＹ²
はそれぞれＨまたはＦ；Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はアルキ
ル、Ｈまたは金属イオン；またはＸがＮＨでｎが０であ
る］で示される。

【００２１】本発明に使用するのに適したさらに他のタ
ンパク質−プレニルトランスファーゼインヒビターに
は、ビラーらの米国特許第５０２５００３号に記載の化
合物が含まれる。これらのタンパク質−プレニルトラン
スファーゼインヒビターは下記式で示される構造を有す
る。

【化６４】 ［式中、Ｒ²は金属イオン、低級アルキルまたはＨ；Ｒ³
は金属イオンまたは低級アルキル；ＲはＲ¹−（ＣＨ₂）
ｎ−、Ｒ¹−（ＣＨ₂）ｍＯ−またはＲ¹−（ＣＨ₂）ｍＯ
ＣＨ₂−（ここで、ｎは１〜４およびｍは０〜３）；お
よびＲ¹はＲ⁵−Ｑ¹−Ｑ²−Ｑ³−［ここで、Ｑ¹、Ｑ²お
よびＱ³はそれぞれ独立して、

【化６５】 または単結合、ただしＱ¹が単結合ならば、Ｑ²およびＱ
³は多重結合であり、Ｑ²が単結合ならば、Ｑ³は単結合
である、（ここで、Ｒ⁶はＨ、低級アルキル、フルオロ
またはフルオロアルキル（例えば、ＣＨ₂Ｆ、ＣＦ₃）；
Ｒ⁷はＨ、フルオロ、低級アルキルまたは低級アルキル
チオ；Ｒ⁸はＨ、フルオロ、トリメチルシリルまたは低
級アルキル；およびＲ⁹はＨまたは低級アルキル）；Ｒ⁵
は、

【化６６】 ＣＨ₃（ＣＨ₂）ｐ（ｐは２〜７）またはＲ¹⁶−Ｃ≡Ｃ−
ＣＨ₂−（Ｒ¹⁶はＨまたは低級アルキル）、（ここで、
Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、それぞれ独立してＨ、メチルまたは
エチルなどの低級アルキル、フルオロ、低級アルケニル
またはフルオロアルキル、もしくはＲ¹⁰およびＲ¹¹はと
もに（ＣＨ₂）s（Ｓは２〜７）；Ｒ¹²はＨ、低級アルキ
ル、フルオロまたは低級アルケニル；および、Ｒ¹³およ
びＲ¹⁴はそれぞれ独立して、メチルまたはエチルなどの
低級アルキル）である；ただし、Ｑ¹、Ｑ²およびＱ³の
すべてが多重結合ならば、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は両方ともが
Ｈであることはできず、Ｒ⁵はｐが４以下のＣＨ₃（ＣＨ
₂）ｐ−であることはできない］で示される化合物およ
びそのすべての立体異性体。「低級アルケニル」および
「アルケニル」は前記と同意義。

【００２２】化合物［ＶＩＩＩ］において、Ｒ¹が式：

【化６７】 ｎが１，２または３、ｍが１または２、Ｒ²がＨまたは
金属イオン、およびＲ³が低級アルキル、金属イオンま
たはＨである化合物が好ましい。

【００２３】本発明に使用するのに適したさらに他のタ
ンパク質−プレニルトランスファーゼインヒビターに
は、ビラーらの米国特許第４８７１７２１号に記載の化
合物が含まれる。これらのタンパク質−プレニルトラン
スファーゼインヒビターは下記式で示される構造を有す
る。

【化６８】 ［式中、Ｑは

【化６９】 または単結合；Ｚは−（ＣＨ₂）ｎ−または−（ＣＨ₂）
ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）ｍ−（ここで、ｎは１〜
５、ｐは０，１または２、ｍは０，１または２）；Ｒ、
Ｒ¹およびＲ^1aは同一もしくは異なって、Ｈ、低級アル
キルまたは金属イオン；Ｒ²およびＲ³は同一もしくは異
なって、Ｈまたはハロゲンである］で示される化合物。

【００２４】化合物［ＩＸ］において、式：

【化７０】 ［式中、Ｑは

【化７１】 Ｚは−ＣＨ₂ＣＨ₂−または−ＣＨ＝ＣＨ−；Ｒ²および
Ｒ³はそれぞれＨまたはＦ；Ｒ、Ｒ¹およびＲ^1aはＯＨま
たは金属イオンである］で示される化合物が好ましい。

【００２５】本発明の実施に際し、少なくとも１種のタ
ンパク質−プレニルトランスファーゼインヒビターを担
体もしくは希釈剤とともに含有する医薬組成物が用いら
れる。医薬組成物は通常の固体または液体担体もしくは
希釈剤、および所望の投与形態に適した医薬的添加物と
ともに製剤することができる。化合物はヒト、サル、イ
ヌなどの哺乳動物に経口（錠剤、カプセル剤、顆粒剤ま
たは粉末剤）、または非経口（注射用剤）で投与するこ
とができる。大人への投与量は２００〜２０００ｍｇ／
日が好ましく、１日一回または１〜４回に分割投与す
る。

【００２６】経口投与用の典型的なカプセル剤には、タ
ンパク質−プレニルトランスファーゼインヒビター（２
５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）およびステアリン
酸マグネシウム（１５ｍｇ）が含まれる。この混合物を
６０メッシュシーブを通し、Ｎｏ．１ゼラチンカプセル
に充填する。典型的な注射用剤は、滅菌タンパク質−プ
レニルトランスファーゼインヒビター２５０ｍｇを無菌
的にバイアルに入れ、無菌的に凍結乾燥して封をするこ
とによって製造される。使用時にバイアルの内容物を生
理的食塩水２ｍｌと混合して注射用剤を製造する。

フロントページの続き (72)発明者 マリアノ・バーバシッド アメリカ合衆国ニュージャージー州ローレ ンスビル、ストーニー・クリーク・プレイ ス５番 (72)発明者 エリック・エム・ゴードン アメリカ合衆国カリフォルニア州パロ・ア ルト、サンド・ヒル・ロード560番 (72)発明者 デイビッド・アール・マグニン アメリカ合衆国ニュージャージー州ハミル トン、コテージ・コート40番 (72)発明者 チェスター・エイ・メイヤーズ アメリカ合衆国ニュージャージー州メッド フォード、フォックス・トレイル５番 (72)発明者 ビーラスウァミー・マンヌ アメリカ合衆国ペンシルベニア州ヤードリ ー、マーブル・コート260番

Claims (46)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 タンパク質−プレニルトランスフェラー
   ゼインヒビターからなるｒａｓ関連性ガンの治療および
   ／または予防剤。
2. 【請求項２】 タンパク質−プレニルトランスフェラー
   ゼインヒビターからなるｒａｓガン遺伝子産物のファル
   ネシル化遮断剤。
3. 【請求項３】 タンパク質−プレニルトランスフェラー
   ゼインヒビターからなるｒａｓガン遺伝子誘発腫瘍性形
   質転換遮断剤。
4. 【請求項４】 タンパク質−プレニルトランスフェラー
   ゼインヒビターからなる、ｒａｓガン遺伝子活性予防の
   ためのｒａｓタンパク質のＣＡＡＸボックスのｃｙｓ残
   基のプレニル化予防剤。
5. 【請求項５】 タンパク質−プレニルトランスフェラー
   ゼインヒビターがビスホスホネートである請求項１、
   ２、３または４のいずれかに記載の薬剤。
6. 【請求項６】 タンパク質−プレニルトランスフェラー
   ゼインヒビターが構造式： 【化１】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なっ
   て、Ｈ、低級アルキル、金属イオンまたはプロドラッグ
   エステル；Ｒ⁵はＨ、ハロゲンまたは低級アルキル；Ｚ
   は炭素鎖の炭素数が少なくとも７であり、１〜４個の２
   重結合を有する置換アルケニル、１〜４個の３重結合を
   有する置換アルキニル、１〜３個の２重結合と１〜３個
   の３重結合を有する混合置換アルケニルーアルキニル
   （ここでアルケニルおよび／またはアルキニルは置換ま
   たは非置換であってよい）、もしくは構造式： 【化２】 （式中、（ＣＨ₂）ｐは炭素鎖の炭素数が１〜１５であ
   り、そのノルマル鎖に０，１，２または３個の２重結合
   および／または０，１，２または３個の３重結合を有し
   てもよく、および／またはアルキル、アルケニル、アル
   コキシ、アルキニル、ヒドロキシおよび／またはハロゲ
   ンから選ばれる０，１，２または３個の置換基を有して
   もよい；Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一もしくは異なって
   Ｈ、炭素数１〜４０のアルキル、炭素数１〜４０のアル
   コキシ、炭素数２〜４０のアルケニル、炭素数２〜４０
   のアルケニルオキシ、炭素数２〜４０のアルキニル、ア
   ルキニルオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
   ン、ニトロ、アミノ、チオール、アルキルチオ、アリー
   ルチオ、アリールスルフィニル、アルキルスルフィニ
   ル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、カルボ
   キシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキ
   シ、アリールカルボニルオキシ、アミノカルボニル、ア
   リールカルボニルアミノまたはアルキルカルボニルアミ
   ノであり、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸の少なくとも１つがアル
   ケニル、アルケニルオキシ、アルキニルまたはアルキニ
   ルオキシであり、 【化３】 における炭素数の合計が１０以上である）で示される置
   換フェニルアルキル基である］で示される請求項１、
   ２、３または４のいずれかに記載の薬剤。
7. 【請求項７】 Ｚが置換アルケニルまたは置換アルキニ
   ルである請求項６記載の薬剤。
8. 【請求項８】 置換アルケニルまたは置換アルキニルが
   １〜４個の置換基で置換されている請求項６記載の薬
   剤。
9. 【請求項９】 置換アルケニルまたは置換アルキニルが
   アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロ
   キシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキ
   シ、アリールおよび／またはシクロアルキルがら選ばれ
   る１〜４個の置換基で置換されている請求項６記載の薬
   剤。
10. 【請求項１０】 置換アルケニルが１〜３個の２重結合
    および１〜３個のアルキル置換基を有する請求項６記載
    の薬剤。
11. 【請求項１１】 置換アルケニルが１〜３個のメチル基
    で置換されている請求項６記載の薬剤。
12. 【請求項１２】 Ｚがｘが１〜１５である（ＣＨ₂）ｘ
    結合鎖を有する請求項６記載の薬剤。
13. 【請求項１３】 Ｚが式： 【化４】 である請求項６記載の薬剤。
14. 【請求項１４】 Ｚが置換アルキニルまたは混合置換ア
    ルケニル−アルキニルである請求項６記載の薬剤。
15. 【請求項１５】 Ｒ⁵がＨである請求項６記載の薬剤。
16. 【請求項１６】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が独立して
    Ｈ、アルキルまたはＮａもしくはＫである請求項６記載
    の薬剤。
17. 【請求項１７】 Ｚが 【化５】 【化６】 から選ばれる請求項６記載の薬剤。
18. 【請求項１８】 タンパク質−プレニルトランスフェラ
    ーゼインヒビターが構造式： 【化７】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なっ
    て、Ｈ、アルキル、金属イオンまたはプロドラッグエス
    テル；Ｒ⁵はＨ、ハロゲンまたはアルキル；およびＺａ
    は１〜４個の２重結合を有し、１〜４個の低級アルキル
    基で置換されている置換アルケニルである］で示される
    請求項１、２、３または４のいずれかに記載の薬剤。
19. 【請求項１９】 Ｚａが１〜３個の２重結合を有し、１
    〜３個のアルキル基で置換されている置換アルケニルで
    ある請求項１８記載の薬剤。
20. 【請求項２０】 Ｚａがｘが１〜１５である（ＣＨ₂）
    ｘ結合鎖を有する請求項１８記載の薬剤。
21. 【請求項２１】 タンパク質−プレニルトランスフェラ
    ーゼインヒビターが構造式： 【化８】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なっ
    て、Ｈ、アルキル、金属イオンまたはプロドラッグエス
    テル；Ｒ⁵はＨ、ハロゲンまたはアルキル；Ｚｂは構造
    式： 【化９】 （式中、（ＣＨ₂）ｐは炭素鎖の炭素数が１〜１５であ
    り、そのノルマル鎖に０，１，２または３個の２重結合
    および／または０，１，２または３個の３重結合を有し
    てもよく、および／またはアルキル、アルコキシ、アル
    ケニル、アルキニル、ヒドロキシおよび／またはハロゲ
    ンから選ばれる０，１，２または３個の置換基を有して
    もよい；Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸’、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同一もしく
    は異なってＨ、炭素数１〜４０のアルキル、炭素数１〜
    ４０のアルコキシ、炭素数２〜４０のアルケニル、炭素
    数２〜４０のアルケニルオキシ、炭素数２〜４０のアル
    キニル、炭素数２〜４０のアルキニルオキシ、アリール
    オキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、チオ、アルキルチ
    オ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アルキルス
    ルフィニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニ
    ル、カルボキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリール
    カルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、アミノカル
    ボニル、アリールカルボニルアミノまたはアルキルカル
    ボニルアミノである）で示される基である］で示される
    請求項１、２、３または４のいずれかに記載の薬剤。
22. 【請求項２２】 Ｒ⁸’、Ｒ⁹およびＲ¹⁰−置換フェニル
    がＲ⁶、Ｒ⁷−置換フェニレンに対してパラ位にある請求
    項２１記載の薬剤。
23. 【請求項２３】 Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸’、Ｒ⁹およびＲ
    ¹⁰がＨである請求項２１記載の薬剤。
24. 【請求項２４】 タンパク質−プレニルトランスフェラ
    ーゼインヒビターが構造式： 【化１０】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なっ
    て、Ｈ、アルキル、金属イオンまたはプロドラッグエス
    テル；Ｒ⁵はＨ、ハロゲンまたはアルキル；Ｚｃはその
    ノルマル鎖が炭素数９〜１４であり、１〜４個の低級ア
    ルキル基で置換されている置換アルキルである］で示さ
    れる請求項１、２、３または４のいずれかに記載の薬
    剤。
25. 【請求項２５】 タンパク質−プレニルトランスフェラ
    ーゼインヒビターが構造式： 【化１１】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なっ
    て、Ｈ、低級アルキル、金属イオンまたはプロドラッグ
    エステル；Ｒ⁵はＨ、ハロゲンまたは低級アルキル；Ｚ
    ｄは構造式： 【化１２】 （式中、（ＣＨ₂）ｑは炭素鎖の炭素数が２〜１５であ
    り、そのノルマル鎖に０，１，２または３個の２重結合
    および／または０，１，２または３個の３重結合を有し
    てもよく、および／またはアルキル、アルケニル、アル
    コキシ、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシおよび／
    またはハロゲンから選ばれる１個以上の置換基を有して
    もよい；Ｒ¹⁵は炭素数２〜２０のアルキル；およびＺｄ
    の炭素数の合計は１０以上である）で示される基であ
    る］で示される請求項１、２、３または４のいずれかに
    記載の薬剤。
26. 【請求項２６】 Ｒ¹⁵がパラ位にある請求項２５記載の
    薬剤。
27. 【請求項２７】 タンパク質−プレニルトランスフェラ
    ーゼインヒビターが構造式： 【化１３】 ［式中、ｍは０，１，２または３；ｎは０，１，２，３
    または４；Ｙ¹およびＹ²はＨまたはハロゲン；Ｒ²、Ｒ³
    およびＲ⁴は同一もしくは異なって、それぞれ独立して
    Ｈ、金属イオン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₁₂ア
    ルケニル；ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたは−ＮＣＨ₂Ｒ¹⁵（こ
    こで、Ｒ¹⁵はＨまたはＣ₁〜Ｃ₅アルキル）；およびＲ¹
    はＲ⁵−Ｑ¹−Ｑ²−Ｑ³−［ここで、Ｑ¹、Ｑ²およびＱ³
    は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、 【化１４】 または単結合、ただしＱ¹が単結合ならば、Ｑ²およびＱ
    ³は多重結合であり、Ｑ²が単結合ならば、Ｑ³は単結合
    である（ここで、Ｒ⁶はＨ、低級アルキル、ハロまたは
    ハロアルキル；Ｒ⁷はＨ、ハロゲン、低級アルキルまた
    は低級アルキルチオ；Ｒ⁸はＨ、ハロゲン、トリメチル
    シリルまたは低級アルキル；およびＲ⁹はＨまたは低級
    アルキル）；Ｒ⁵は、 【化１５】 ＣＨ₃（ＣＨ₂）ｐ（ｐは２〜７の整数）またはＲ¹⁶−Ｃ
    ≡Ｃ−ＣＨ₂−（Ｒ¹⁶はＨまたは低級アルキル）、（こ
    こで、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同一もしくは異なって、それぞ
    れ独立して、Ｈ、低級アルキル、ハロアルキル、ハロゲ
    ンまたは低級アルケニル、もしくはＲ¹⁰およびＲ¹¹はと
    もに（ＣＨ₂）s（Ｓは２〜７の整数）；Ｒ¹²はＨ、低級
    アルキル、ハロゲンまたは低級アルケニル；および、Ｒ
    ¹³およびＲ¹⁴は同一もしくは異なって、それぞれ独立し
    て、低級アルキル）である；ただし、Ｑ¹、Ｑ²およびＱ
    ³のすべてが多重結合ならば、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は両方と
    もがＨであることはできず、Ｒ⁵はｐが４以下のＣＨ
    ₃（ＣＨ₂）ｐ−であることはできず、ｍは０ならばＸは
    Ｓ以外であり、ｍが０でＸがＯならば、ｎは１，２，３
    または４である］で示される化合物およびそのすべて立
    体異性体である請求項１、２、３または４のいずれかに
    記載の薬剤。
28. 【請求項２８】 タンパク質−プレニルトランスフェラ
    ーゼインヒビターが構造式： 【化１６】 ［式中、ｍは０，１，２または３；ｎは０，１，２，３
    または４；Ｙ¹およびＹ²はＨまたはハロゲン；Ｒ²、Ｒ³
    およびＲ⁴は同一もしくは異なって、それぞれ独立して
    Ｈ、金属イオン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₁₂ア
    ルケニル；ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたは−ＮＣＨ₂Ｒ¹⁵（こ
    こで、Ｒ¹⁵はＨまたはＣ₁〜Ｃ₅アルキル）；およびＲ¹
    はＲ⁵−Ｑ¹−Ｑ²−Ｑ³−［ここで、Ｑ¹、Ｑ²およびＱ³
    は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、 【化１７】 または単結合、ただしＱ¹が単結合ならば、Ｑ²およびＱ
    ³は多重結合であり、Ｑ^２が単結合ならば、Ｑ^３は単結
    合である、（ここで、Ｒ⁶はＨ、低級アルキル、ハロま
    たはハロアルキル；Ｒ⁷はＨ、ハロゲン、低級アルキル
    または低級アルキルチオ；Ｒ⁸はＨ、ハロゲン、トリメ
    チルシリルまたは低級アルキル；およびＲ⁹はＨまたは
    低級アルキル）；Ｒ⁵は、 【化１８】 ＣＨ₃（ＣＨ₂）ｐ（ｐは２〜７の整数）またはＲ¹⁶−Ｃ
    ≡Ｃ−ＣＨ₂−（Ｒ¹⁶はＨまたは低級アルキル）、（こ
    こで、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同一もしくは異なって、それぞ
    れ独立して、Ｈ、低級アルキル、ハロアルキル、ハロゲ
    ンまたは低級アルケニル、もしくはＲ¹⁰およびＲ¹¹はと
    もに（ＣＨ₂）s（Ｓは２〜７の整数）；Ｒ¹²はＨ、低級
    アルキル、ハロゲンまたは低級アルケニル；および、Ｒ
    ¹³およびＲ¹⁴は同一もしくは異なって、それぞれ独立し
    て、低級アルキル）である；ただし、Ｑ¹、Ｑ²およびＱ
    ³のすべてが多重結合ならば、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は両方と
    もがＨであることはできず、Ｒ⁵はｐが４以下のＣＨ
    ₃（ＣＨ₂）ｐ−であることはできず、ｍは０ならばＸは
    Ｓ以外であり、ｍが０でＸがＯならば、ｎは１，２，３
    または４である］で示される化合物およびそのすべて立
    体異性体である請求項１、２、３または４のいずれかひ
    とつに記載の薬剤。
29. 【請求項２９】 ＸがＯ、Ｙ¹およびＹ²がそれぞれＦま
    たはＨ、ｍが１または２およびｎが０または１、および
    Ｒ¹がＲ⁵−Ｑ¹−Ｑ²（ここで、Ｑ¹およびＱ²は単結合以
    外である）である請求項２７または２８記載の薬剤。
30. 【請求項３０】 Ｒ⁵が 【化１９】 Ｑ¹が 【化２０】 およびＱ²がＱ¹と同一もしくは異なって、 【化２１】 およびＱ³が単結合、ＸがＯまたはＮＨ、ｎがg、ｍが
    １、Ｙ¹およびＹ²がＨである請求項２９記載の薬剤。
31. 【請求項３１】 Ｒ⁵が 【化２２】 Ｑ¹が 【化２３】 およびＱ²が−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−、およびＱ³が単
    結合である請求項２７または２８記載の薬剤。
32. 【請求項３２】 Ｒ⁵がＣＨ₃（ＣＨ₂）ｐ−、Ｑ¹が 【化２４】 およびＱ²がＱ¹と同一もしくは異なって、 【化２５】 およびＱ³が単結合である請求項２７または２８記載の
    薬剤。
33. 【請求項３３】 Ｒ⁵が 【化２６】 Ｑ¹が 【化２７】 およびＱ²がＱ¹と同一もしくは異なって、 【化２８】 およびＱ³が単結合である請求項２７または２８記載の
    薬剤。
34. 【請求項３４】 タンパク質−プレニルトランスフェラ
    ーゼインヒビターが構造式： 【化２９】 ［式中、Ｑは 【化３０】 または単結合；ｎは０〜４；ＸはＯ、−ＮＨ−またはＮ
    ＣＨ₂Ｒ¹⁵；Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なっ
    て、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニルまたは金属イオ
    ン；Ｙ¹およびＹ²は同一もしくは異なって、Ｈまたはハ
    ロゲン；およびＲ¹⁵はＨまたは低級アルキル；ただし、
    ＸがＯの場合、ｎは１，２，３または４である］で示さ
    れる請求項１、２、３または４のいずれかひとつに記載
    の薬剤。
35. 【請求項３５】 タンパク質−プレニルトランスフェラ
    ーゼインヒビターが構造式： 【化３１】 ［式中、Ｘは−ＮＨ−または−ＮＲ⁴−である］で示さ
    れる請求項３４記載の化合物。
36. 【請求項３６】 タンパク質−プレニルトランスフェラ
    ーゼインヒビターが構造式： 【化３２】 ［式中、Ｑ'は 【化３３】 または単結合；ｎ'は１，２，３または４；ＸはＯ、−
    ＮＨ−またはＮＣＨ₂Ｒ¹⁵；Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一も
    しくは異なって、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニルま
    たは金属イオン；Ｙ¹およびＹ²は同一もしくは異なっ
    て、Ｈまたはハロゲン；およびＲ¹⁵はＨまたは低級アル
    キル；ただし、ＸがＯの場合、ｎは２，３または４であ
    る］で示される請求項１、２、３または４のいずれかひ
    とつに記載の薬剤。
37. 【請求項３７】 タンパク質−プレニルトランスフェラ
    ーゼインヒビターが構造式： 【化３４】 ［式中、ｍ’は１，２または３；ｎ”は０，１，２また
    は３；Ｙ¹およびＹ²はＨまたはハロゲン；Ｒ²、Ｒ³およ
    びＲ⁴は同一もしくは異なって、それぞれ独立してＨ、
    金属イオン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₁₂アルケ
    ニル；ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたは−ＮＣＨ₂Ｒ¹⁵（ここ
    で、Ｒ¹⁵はＨまたはＣ₁〜Ｃ₅アルキル）；およびＲ¹は
    Ｒ⁵−Ｑ¹−Ｑ²−Ｑ³−［ここで、Ｑ¹、Ｑ²およびＱ³は
    同一もしくは異なって、それぞれ独立して、 【化３５】 または単結合、ただしＱ¹が単結合ならば、Ｑ²およびＱ
    ³は多重結合であり、Ｑ²が単結合ならば、Ｑ³は単結合
    である、（ここで、Ｒ⁶はＨ、低級アルキル、ハロまた
    はハロアルキル；Ｒ⁷はＨ、ハロゲン、低級アルキルま
    たは低級アルキルチオ；Ｒ⁸はＨ、ハロゲン、トリメチ
    ルシリルまたは低級アルキル；およびＲ⁹はＨまたは低
    級アルキル）；Ｒ⁵は、 【化３６】 ＣＨ₃（ＣＨ₂）ｐ（ｐは２〜７の整数）またはＲ¹⁶−Ｃ
    ≡Ｃ−ＣＨ₂−（Ｒ¹⁶はＨまたは低級アルキル）、（こ
    こで、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同一もしくは異なって、それぞ
    れ独立して、Ｈ、低級アルキル、ハロアルキル、ハロゲ
    ンまたは低級アルケニル、もしくはＲ¹⁰およびＲ¹¹はと
    もに（ＣＨ₂）s（Ｓは２〜７の整数）；Ｒ¹²はＨ、低級
    アルキル、ハロゲンまたは低級アルケニル；および、Ｒ
    ¹³およびＲ¹⁴は同一もしくは異なって、それぞれ独立し
    て、低級アルキル）である；ただし、Ｑ¹、Ｑ²およびＱ
    ³のすべてが多重結合ならば、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は両方と
    もがＨであることはできず、Ｒ⁵はｐが４以下のＣＨ
    ₃（ＣＨ₂）ｐ−であることはできない］で示される化合
    物およびそのすべて立体異性体である請求項１、２、３
    または４のいずれかひとつに記載の薬剤。
38. 【請求項３８】 タンパク質−プレニルトランスフェラ
    ーゼインヒビターが式： 【化３７】 ［式中、Ｒ²は金属イオン、低級アルキルまたはＨ；Ｒ³
    は金属イオンまたは低級アルキル；ＲはＲ¹−（ＣＨ₂）
    ｎ−、Ｒ¹−（ＣＨ₂）ｍＯ−またはＲ¹−（ＣＨ₂）ｍＯ
    ＣＨ₂−（ここで、ｎは１〜４の整数およびｍは０〜３
    の整数）；およびＲ¹はＲ⁵−Ｑ¹−Ｑ²−Ｑ³−［ここ
    で、Ｑ¹、Ｑ²およびＱ³はそれぞれ独立して、 【化３８】 または単結合、ただしＱ¹が単結合ならば、Ｑ²およびＱ
    ³は多重結合であり、Ｑ²が単結合ならば、Ｑ³は単結合
    である、（ここで、Ｒ⁶はＨ、低級アルキル、フルオロ
    またはフルオロアルキル；Ｒ⁷はＨ、フルオロ、低級ア
    ルキルまたは低級アルキルチオ；Ｒ⁸はＨ、フルオロ、
    トリメチルシリルまたは低級アルキル；およびＲ⁹はＨ
    または低級アルキル）；Ｒ⁵は、 【化３９】 ＣＨ₃（ＣＨ₂）ｐ（ｐは２〜７の整数）またはＲ¹⁶−Ｃ
    ≡Ｃ−ＣＨ₂−（Ｒ¹⁶はＨまたは低級アルキル）、（こ
    こで、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、それぞれ独立してＨ、低級ア
    ルキル、フルオロ、低級アルケニルまたはフルオロアル
    キル、もしくはＲ¹⁰およびＲ¹¹はともに（ＣＨ₂）s（Ｓ
    は２〜７の整数）；Ｒ¹²はＨ、低級アルキル、フルオロ
    または低級アルケニル；および、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれ
    ぞれ独立して、低級アルキル）である；ただし、Ｑ¹、
    Ｑ²およびＱ³のすべてが多重結合ならば、Ｒ¹⁰およびＲ
    ¹¹は両方ともがＨであることはできず、Ｒ⁵はｐが４以
    下のＣＨ₃（ＣＨ₂）ｐ−であることはできない］で示さ
    れる化合物およびそのすべて立体異性体である請求項
    １、２、３または４のいずれかひとつに記載の薬剤。
39. 【請求項３９】 タンパク質−プレニルトランスフェラ
    ーゼインヒビターが式： 【化４０】 である請求項３８記載の薬剤。
40. 【請求項４０】 タンパク質−プレニルトランスフェラ
    ーゼインヒビターが構造式： 【化４１】 ［式中、Ｑは 【化４２】 または単結合；Ｚは−（ＣＨ₂）ｎ−または−（ＣＨ₂）
    ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）ｍ−（ここで、ｎは１〜
    ５、ｐは０，１または２、ｍは０，１または２）；Ｒ、
    Ｒ¹およびＲ^1aは同一もしくは異なって、Ｈ、低級アル
    キルまたは金属イオン；Ｒ²およびＲ³は同一もしくは異
    なって、Ｈまたはハロゲン；およびＸは 【化４３】 である］で示される請求項１、２、３または４のいずれ
    かひとつに記載の薬剤。
41. 【請求項４１】 タンパク質−プレニルトランスフェラ
    ーゼインヒビターが構造式： 【化４４】 である請求項４記載の薬剤。
42. 【請求項４２】 ピロリン酸プレニルからＣＡＡＸボッ
    クスのシステインへプレニル基を転移することを触媒す
    ることから、タンパク質−プレニルトランスフェラーゼ
    酵素を遮断することによって、ｒａｓガン遺伝子産物ま
    たは関連のＣＡＡＸボックス含有タンパク質のプレニル
    化を遮断することを特徴とする、その他関連のＣＡＡＸ
    ボックス含有タンパク質によって引き起こされるｒａｓ
    −関連性ガンの治療および／または予防剤。
43. 【請求項４３】 タンパク質−ファルネシルトランスフ
    ェラーゼインヒビター、タンパク質−ゲラニルトランス
    フェラーゼインヒビターまたはタンパク質−ゲラニルゲ
    ラニルトランスフェラーゼインヒビターからなる、ｒａ
    ｓガン遺伝子産物または関連のＣＡＡＸボックス含有タ
    ンパク質のプレニル化を遮断する請求項４２記載の薬
    剤。
44. 【請求項４４】 タンパク質−ファルネシルトランスフ
    ェラーゼインヒビターによりｒａｓガン遺伝子のファル
    ネシル化を遮断する請求項４２記載の薬剤。
45. 【請求項４５】 タンパク質−プレニルトランスフェラ
    ーゼインヒビターからなる、ＣＡＡＸボックス含有タン
    パク質の疾病促進効果を抑制するためのＣＡＡＸボック
    ス含有タンパク質のプレニル化の予防剤。
46. 【請求項４６】 タンパク質−プレニルトランスフェラ
    ーゼがタンパク質−ファルネシルトランスフェラーゼイ
    ンヒビター、タンパク質−ゲラニルトランスフェラーゼ
    インヒビターまたはタンパク質−ゲラニルゲラニルトラ
    ンスフェラーゼインヒビターである請求項４５記載の薬
    剤。