SA04240502B1 - توليفة متضمنة ن_(3_ميثوكسي_5_ميثيل بيرازان_2_يل)_2_[1,4,3_اوكسا داي ازول _2_يل]فينيل)بيردين -3_سلفون أميد ومثبط انزيم تيروسين كيناز لمستقبلة عامل نمو متعلق بالبشره - Google Patents
توليفة متضمنة ن_(3_ميثوكسي_5_ميثيل بيرازان_2_يل)_2_[1,4,3_اوكسا داي ازول _2_يل]فينيل)بيردين -3_سلفون أميد ومثبط انزيم تيروسين كيناز لمستقبلة عامل نمو متعلق بالبشره Download PDFInfo
- Publication number
- SA04240502B1 SA04240502B1 SA04240502A SA04240502A SA04240502B1 SA 04240502 B1 SA04240502 B1 SA 04240502B1 SA 04240502 A SA04240502 A SA 04240502A SA 04240502 A SA04240502 A SA 04240502A SA 04240502 B1 SA04240502 B1 SA 04240502B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- cancer
- combination
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- treatment
- Prior art date
Links
- NKFLEFWUYAUDJV-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 NKFLEFWUYAUDJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 86
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 71
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 36
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- XRYJULCDUUATMC-CYBMUJFWSA-N 4-[4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenol Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C=1C=2)=NC=NC=1NC=2C1=CC=C(O)C=C1 XRYJULCDUUATMC-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- FJHHZXWJVIEFGJ-UHFFFAOYSA-N N-(3-methoxy-5-methyl-2-pyrazinyl)-2-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-3-pyridinesulfonamide Chemical compound COC1=NC(C)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1C1=CC=C(C=2OC=NN=2)C=C1 FJHHZXWJVIEFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims 2
- XOVZAZBDRUJNCQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[1-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2H-pyridin-2-yl]phenyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound COC=1C(=NC=C(N=1)C)N1C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)C=1OC=NN=1 XOVZAZBDRUJNCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 claims 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 claims 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 29
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 16
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 13
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 12
- 230000034994 death Effects 0.000 description 11
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 11
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 10
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 9
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 9
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 9
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 9
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 8
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 7
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 7
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 7
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 7
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 6
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 6
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 6
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- ZUBDGKVDJUIMQQ-ZTNLKOGPSA-N endothelin i Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-ZTNLKOGPSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 5
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 4
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 4
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 4
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 4
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 4
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 4
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 4
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 4
- -1 tyrosine amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 3
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 3
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 3
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-(ca Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N 0.000 description 2
- XHCGTVHIQUXPRM-SSIREWOPSA-N (2s)-n-[(2r,4s,7r)-7-acetamido-2-amino-4-[[(2s)-2-amino-6-[(5-amino-1h-1,2,4-triazol-3-yl)amino]hexanoyl]-[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-6-[(5-amino-1h-1,2,4-triazol-3-yl)amino]hexanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]carbamoyl]-1-(4-chlorophenyl)-8-naphthalen-2-yl-3,6- Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N(C(=O)[C@@H](N)CCCCNC=1N=C(N)NN=1)C(=O)[C@@](CC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)(N(C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=NC=CC=1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCCNC(C)C)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC(Cl)=CC=1)CCCNC1=NNC(N)=N1 XHCGTVHIQUXPRM-SSIREWOPSA-N 0.000 description 2
- HJNZCKLMRAOTMA-BRBGIFQRSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2s)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(2-methyl-1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydr Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=C(C)NC2=CC=CC=C12 HJNZCKLMRAOTMA-BRBGIFQRSA-N 0.000 description 2
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKTRDWYCAUTRRL-YUMQZZPRSA-N Glu-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 HKTRDWYCAUTRRL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 102000008238 LHRH Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010021290 LHRH Receptors Proteins 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTYYWOYVBXILOJ-UHFFFAOYSA-N N-{4-[(3-bromophenyl)amino]quinazolin-6-yl}but-2-ynamide Chemical compound C12=CC(NC(=O)C#CC)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(Br)=C1 BTYYWOYVBXILOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 2
- 241000750002 Nestor Species 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 2
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 2
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 2
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 108010070670 antarelix Proteins 0.000 description 2
- 229950010887 avorelin Drugs 0.000 description 2
- 108700022499 azaline Proteins 0.000 description 2
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 2
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 2
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 description 2
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 description 2
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 2
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 description 2
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 description 2
- OFQNFLLLCMQNEP-MIPXGPCFSA-N deterelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OFQNFLLLCMQNEP-MIPXGPCFSA-N 0.000 description 2
- 108700027435 detirelix Proteins 0.000 description 2
- 229950003747 detirelix Drugs 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 2
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 description 2
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 2
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 2
- ONHXPWXXSUUCDR-SLMFISIISA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-(1-benzothiophen-3-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2SC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ONHXPWXXSUUCDR-SLMFISIISA-N 0.000 description 1
- WDYSQADGBBEGRQ-APSDYLPASA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-[(2r,3r,4r,5r,6s) Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WDYSQADGBBEGRQ-APSDYLPASA-N 0.000 description 1
- CLSJNXXMIVKULC-MUUNZHRXSA-N (2s)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy]-2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)oxy-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCOC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)[C@@H](C(O)=O)OC1=NC(C)=CC(C)=N1 CLSJNXXMIVKULC-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- YGGIRYYNWQICCP-LDRBRYNMSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2s)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-methylamino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydrox Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 YGGIRYYNWQICCP-LDRBRYNMSA-N 0.000 description 1
- OETKRDJJNWJFOP-FAYOUAAYSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S,7S,10S,13S,16R)-16-amino-7-benzyl-10-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15-tetraoxo-13-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14-tetrazacycloheptadecane-4-carbonyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-[[(2S,3S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(1S)-1-carboxy-2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC(=O)[C@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O OETKRDJJNWJFOP-FAYOUAAYSA-N 0.000 description 1
- OWOHLURDBZHNGG-YFKPBYRVSA-N (8ar)-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)[C@@H]2CCCN12 OWOHLURDBZHNGG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GEVQMCFWDDZLMU-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-ethoxyphenyl)propyl]-7-(pyrimidin-5-ylmethoxy)-4,5-dihydrobenzo[g]indazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C(CC)N2C=3C4=CC=C(OCC=5C=NC=NC=5)C=C4CCC=3C(C(O)=O)=N2)=C1 GEVQMCFWDDZLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCQSBGOFELXYIN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[5-[[benzyl(methyl)amino]methyl]-1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-2,4-dioxo-3-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-3-methoxyurea Chemical compound C1=CC(NC(=O)NOC)=CC=C1C1=C(CN(C)CC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)N2CC=3C(=CC=CC=3F)F)=C2S1 UCQSBGOFELXYIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZJQQNWSSLCLJN-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCC)=CC=C21 AZJQQNWSSLCLJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAALVYBICLMAMA-UHFFFAOYSA-N 4,5-dianilinophthalimide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC=1C=C2C(=O)NC(=O)C2=CC=1NC1=CC=CC=C1 AAALVYBICLMAMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNZOWSLQRURNA-HNRBIFIRSA-N 5-o-[(4s)-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carbonyl] 3-o-methyl (4r)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)OC(=O)C=2[C@@H](C(=C(C)NC=2C)C(=O)OC)C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PZNZOWSLQRURNA-HNRBIFIRSA-N 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- TZBZGNPXKXHFKI-VZUCSPMQSA-N BE-23372M Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C/1C(=O)OC(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C\1 TZBZGNPXKXHFKI-VZUCSPMQSA-N 0.000 description 1
- 102000004626 Colony-Stimulating Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010003384 Colony-Stimulating Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108010034003 Cys(11)-Cys(15)-endothelin-1 (11-21) Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000017914 EDNRA Human genes 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010090549 Endothelin A Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940121889 Endothelin A receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000003965 Endothelin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000387 Endothelin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100029109 Endothelin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010072844 Endothelin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000048186 Endothelin-converting enzyme 1 Human genes 0.000 description 1
- 108030001679 Endothelin-converting enzyme 1 Proteins 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102100035108 High affinity nerve growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010030872 IRL 3461 Proteins 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025654 Malignant melanoma of sites other than skin Diseases 0.000 description 1
- 206010027465 Metastases to skin Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700003013 Org 30850 Proteins 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010053959 RES 701-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010054051 RES 701-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100429091 Xiphophorus maculatus xmrk gene Proteins 0.000 description 1
- UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPPONSCISKROOD-OYLNGHKZSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-y Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 HPPONSCISKROOD-OYLNGHKZSA-N 0.000 description 1
- NGCGMRBZPXEPOZ-HBBGHHHDSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)- Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 NGCGMRBZPXEPOZ-HBBGHHHDSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006088 activator proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002414 ambrisentan Drugs 0.000 description 1
- OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N ambrisentan Chemical compound O([C@@H](C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=NC(C)=CC(C)=N1 OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000005735 apoptotic response Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- ZGOVYTPSWMLYOF-QEADGSHQSA-N chembl1790180 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CC=3C=CC=CC=3)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CCC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)[C@H](C)O)=O)NC(=O)[C@@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZGOVYTPSWMLYOF-QEADGSHQSA-N 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940002533 cystorelin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N darusentan Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(O[C@H](C(O)=O)C(OC)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229950008833 darusentan Drugs 0.000 description 1
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 1
- XIIPOLLCNQAOCP-XQTCEJMISA-N dnc012318 Chemical compound C([C@@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](C)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)N[C@H](CC(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CNC=N1 XIIPOLLCNQAOCP-XQTCEJMISA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229950004880 edonentan Drugs 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- MLFJHYIHIKEBTQ-IYRKOGFYSA-N endothelin 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 MLFJHYIHIKEBTQ-IYRKOGFYSA-N 0.000 description 1
- 239000003062 endothelin A receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229950005376 feloprentan Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- ASMGFLAYDQSOPU-UHFFFAOYSA-N hydroxy-[1-hydroxy-3-[methyl(3-phenoxypropyl)azaniumyl]-1-phosphonopropyl]phosphinate Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(P(O)(O)=O)CCN(C)CCCOC1=CC=CC=C1 ASMGFLAYDQSOPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N incadronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1CCCCCC1 LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006971 incadronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 108010083551 iturelix Proteins 0.000 description 1
- QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N iturelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)C=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003822 lutrelin Drugs 0.000 description 1
- 108700003825 lysine(6)-doxorubicin LHRH Proteins 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229950011129 minodronic acid Drugs 0.000 description 1
- VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N minodronic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=CN=C21 VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZSTZXTPKVSEIBF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;piperidine Chemical compound CN(C)C.C1CCNCC1 ZSTZXTPKVSEIBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYNHDZSSDUYHY-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetyl-4,6-dimethylphenyl)-3-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=CC(C)=CC(C)=C1NC(=O)C1=C(S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)C)C=CS1 IAYNHDZSSDUYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLGKMLRGKPKGKI-MUVLZESKSA-N n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2s)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3- Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C(CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 QLGKMLRGKPKGKI-MUVLZESKSA-N 0.000 description 1
- LFWCJABOXHSRGC-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=N1 LFWCJABOXHSRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188643 naamidine Natural products 0.000 description 1
- 229950010733 neridronic acid Drugs 0.000 description 1
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229950004969 olpadronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000009682 proliferation pathway Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 108010092834 ramorelix Proteins 0.000 description 1
- 229950000277 ramorelix Drugs 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 229960002578 sitaxentan Drugs 0.000 description 1
- PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N sitaxentan Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C2=C(SC=C2)C(=O)CC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C)=C1Cl PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 108700036944 surfagon Proteins 0.000 description 1
- 230000004654 survival pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229950011372 teverelix Drugs 0.000 description 1
- 229950000584 tezosentan Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005324 tiludronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 229960000434 triptorelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002164 tyrosine receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002550 vasoactive agent Substances 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالى بوصف توليفة، تشتمل على مضاد مستقبل endothelin أو ملحه المقبول صيدلانيا و EGFR TKI، أو ملحه المقبول صيدلانيا. ،
Description
- x - توليفة متضمنة ن- ( ؟ - ميثوكسى - ٠ - ميثيل بيرازان Ym -يل ) -1- )6 FO Tm ٠ - أوكسا داى أزول = ؟- يل ] فينيل ) بيريدين == سلفون أميد ومثبط انزيم تيروسين كيناز لمستقبلة عامل نمو متعلق بالبشرة A combination comprising N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2- yl]phenyl)pyridine -3-sulphonamide and an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor الوصف الكامل خلفية الإختراع ٠ يتعلق الاختراع الحالى بتوليفة تشتمل على مضاد مستقبل endothelin ؛ أو ملحه المقبول صيدلانياء و مثبط إنزيم (TKI) tyrosine kinase inhibitor لمستقبل عامل نمو متعلق بالبشرة (EGFR) ؛» أو ملحه المقبول صيد لانياً. وتكون تلك التوليفة combination مفيدة فى طريقة جديدة لعلاج أو الوقاية من السرطان cancer . ويتعلق أيضاً الاختراع بتركيبة صيدلانية تشتمل على تلك التوليفة وعلى الاستخدام الخاص بها فى تصنيع دواء يُسْتخْدَم فى العلاج أو الوقاية من ٠ السرطان cancer وبشكل محدد سرطان البروستاتا prostate cancer . يقدر عدد المصابين بالسرطان cancer على مستوى العالم بعشرة ملايين مصاب. ويحتوى ذلك الرقم على حالات حدوث المرض وانتشاره والحالات التى تفارق الحياة. تم تسجيل أكثر من 4,4 مليون Ala سرطان فى آسياء تتضمن 0,¥ مليون Ala فى شرق آسيا حيث يوجد أعلى معدل حدوث للسرطان فى العالم. بالمقارنة مع أوروبا التى بها YA مليون حالة وأمريكا الشمالية التى
Alla ألف 67١7 مليون حالة وأفريقيا التى بها ١٠,4 بها ١
LB يوجد شخص من بين JB فى المملكة المتحدة والولايات المتحدة الأمريكية على سبيل وقت ما أثناء حياته. ويقدر عدد الوفيات بسبب cancer أشخاص سوف يعانى من السرطان ألف شخص فى السنة.؛ أى ٠٠0١ فى الولايات المتحدة الأمريكية بحوالى cancer السرطان من Agha وحده نسبة cancer يمثل السرطان Cum elas حوالى واحد من كل أربع حالات
ب إجمالى عدد الوفيات تأتى فى المرتبة الثانية بعد أمراض القلب وبالنسبة للأطفال من عمر سنة وحتى VE سنة (Sl السرطان cancer فى المرتبة الثانية كسبب للوفاة بعد الحوادث. وتقدر حالات السرطان cancer التى تحدث فى الولايات المتحدة الأمريكية Wa بحوالى ١7800... dla جديدة سنوياء منها على سبيل الحصر حوالى 900 ألف Ala سرطان جلد skin cancer ٠ غير ميلانينى ( خلية مفلطحة وأساسية basal and squamous cell (. ويعتبر السرطان cancer أيضاً سبباً رئيسياً فى انتشار الأمراض فى المملكة المتحدة حيث كانت هناك 7760 ألف حالة جديدة تقريباً ( باستثناء سرطان الجلد الناتج عن ورم غير ميلانينى ) تم تسجيلها فى العام .١99١ ويعتبر السرطان cancer من الأمراض All تصيب كبار السن بشكل أساسى ٠ حيث تحدث 7765 من تلك الحالات فى الأشخاص الذين يزيد عمرهم عن 159 سنة. ٠ وحيث أن متوسط العمر المتوقع فى المملكة المتحدة قد تضاعف تقريباً منذ منتصف القرن التاسع «de فقد زاد عدد الأشخاص المعرضين للإصابة بالسرطان cancer . وقد انخفضت معدلات الوفاة الناتجة عن مسببات الوفاة cs AY مثل أمراض القلب؛ فى السنوات الأخيرة بينما ظلت الوفيات نتيجة للسرطان ثابتة نسبيا. ونتيجة لذلك فإن شخصاً واحداً من كل ثلاثة أشخاص يخضع لتشخيص مرض السرطان ©806» أثناء حياته بينما يموت شخص واحد من كل أربعة salad ve بسب هذا المرض. وفى الأشخاص الذين تقل أعمارهم عن VO سنة؛ يزيد عدد الوفيات بسبب السرطان cancer عن عدد الوفيات بسبب أمراض الجهاز الدورى. بما فى ذلك أمراض القلب التى ينتج عنها فقر دم موضعى والسكتة الدماغية stroke . وفى العام 70085 كانت هناك 1 حالة وفاة من السرطان cancer وكان خمس تلك الحالات ( "فى المائة ) نتيجة لسرطان الرئة lung cancer ؛ وربعها ( 776 فى المائة ) نتيجة لسرطانات الأمعاء الغليظة cancers of the large bowel ٠ والثدى .prostate li gyal breast
_ $ -_ وعلى المستوى العالمى تختلف كثيراً معدلات حدوث بعض أنواع السرطانات cancers ومعدلات الوفيات بسببها ( سرطان المعدة gastric cancer والثدى breast والبروستاتا prostate والجلد skin وغيرها من السرطانات ) باختلاف المنطقة الجغرافية ويرجع ذلك إلى عوامل مؤثرة عرقية وتقافية وبيئية. ويوجد أكثر من Yoo نوع مختلف من السرطان cancer ولكن الأربعة 0 أنواع الرئيسية هى : سرطان الرئة lung cancer والتدى breast والبروستاتا prostate والقولون والمستقيم colorectal والتى تكون مسئولة عن نصف الحالات التى يتم تشخيصها فى كل من المملكة المتحدة والولايات المتحدة الأمريكية. ويعتبر سرطان prostate cancer lis ll هو رابع أكثر الأمراض الخبيثة المعروفة بين الرجال على مستوى العالم كله؛ حيث تقدر عدد الحالات الجديدة التى يتم تشخيصها سنوياً ee ألف حالة تمثل 3,9 فى المائة من كل حالات ٠ السرطان cancer الجديدة. وتحتوى الاختيارات الحالية لعلاج أمراض السرطان cancer على استئصال أجزاء بالجراحة و/أو العلاج الاشعاعى بحزمة موجية خارجية و/أو العلاج الكيميائى النظامى. وتحقق هذه الوسائل alas جزئياً فى بعض صور السرطان cancer ولكنها لا تكون ناجحة فى أمراض سرطانية أخرى لذلك فإن هناك dale dala للعلاج الدوائى. J yal \o قد تم إثبات أن مضادات مستقبل Ld endothelin قيمة فعالة فى علاج السرطان cancer Cancer Research, 56, 663 — 668 , February 1 sth , 19 96 and Nature Medicine, Volume 1, (Number 9, September 1999, 944 — 949). وتعثبر endothelins عائلة YY من ببتيد حمض أمينى amino acid peptides داخلية المنشاً تشتمل على ثلاثة مكونات متشاكلة تتمتل فى :
من - (ET-1), endothelin-2 and endothelin-3 1-صناء0001 ويتم تشكيل endothelins عن طريق إنشطار رابطة 22 Trp? - Val لل endothelins )3 المناظرة الخاصة بها باستخدام إنزيم تحويل endothelin . وتدخل endothelins ضمن المواد المعروفة القابضة للأوعية الأكثر فعالية وتتميز بأن لها مفعول طويل الأجل. كما أنها تظهر مدى واسع من الفعاليات الأخرى والتى تشتمل على حث تكاثر الخلايا والانقسام الفتيلى وتثبيط زوال الخلية والتناضح والتجاذب والتدافع الكيميائى وتتفاعل أيضاً مع عدد من العوامل الأخرى المنشطة للأوعية. وتتحرر endothelins من سلسلة من مصادر الأنسجة والخلايا والتى تحتوى على بطانة وعائية وعضلة ملساء وعائية وكلية وكبد ورحم وممر هوائى والمعى وكرات الدم البيضاء. ومن الممكن أن يتم حث عملية التحرر عن طريق تقليل الأكسجين وإجهادات القص والإصابات ٠ المادية وسلسلة كبيرة من الهرمونات و cytokines . وقد تم اكتشاف مستويات عالية من endothelin فى عدد من الحالات المرضية فى الإنسان بما فى ذلك حالات السرطان cancer . وفى السنوات الأخيرة؛ قد تم اكتشاف أن إنزيمات Jalal tyrosine kinase نمو معين تكون هامة فى نقل إشارات كيميائية حيوية والتى تعمل على بدء الاستتساخ. وهى تعتبر بروتينات كبيرة تمتد فوق غشاء الخلية ويكون لها مجال ربط خارج الخلية لعوامل نمو مثل عامل النمو المتعلق ١ بالبشرة (EGF) وجزء داخل الخلية والذى يعمل كإنزيم kinase لفسفرة phosphorylate أحماض تيروسين أمينية tyrosine amino acids البروتينات وبالتالى التأثير على تكاثر الخلايا. os فئات مختلفة من إنزيمات مستقبل Wilks, Advances in Cancer ) tyrosine kinase (Research, 1993,60,43-73 بناء على عائلات معاملات النمو والتى ترتبط مع إنزيمات مستقبل tyrosine kinase مختلفة. ويحتوى التصنيف على إنزيمات مستقبل tyrosine kinase من الفئة J Y «9A
+ - والتى تشتمل على عائلة EGF من إنزيمات مستقبل tyrosine kinases _مثل مستقبلات EGF و 10و NEW و erbB و Xmrk و HER و 16023 وإنزيمات مستقبيل tyrosine kinase من الفئة 11 والتى تشتمل على عائلة insulin الخاصة بإنزيمات مستقبل tyrosine kinase مثل الإنسولين و مستقبلات 10171 والمستقبل المتعلق بال (IRR) insulin وإنزيمات مستقبل IT 48h (he tyrosine kinase ٠ والتى تشتمل على dle عامل نمو مشتق من الصفائح الدموية (PDGF) خاصة بإنزيمات مستقبل tyrosine kinase مثل مستقبلات PDGF, و PDGF} ومستقبل عامل حث المستعمرة 1 (CSF1) ومن المعروف أن إنزيمات kinase من الفئة 1 Jia عائلة EGF الخاصة بإنزيمات مستقبل تيروسين تتواجد كثيراً فى سرطانات ظهارية عامة تصيب البشر مثل سرطان البروستاتا .(Visakorpi et al., Histochem.J,1992,24,481) prostate cancer ٠ وطبقاً لذلك فقد تم إدراك أن مثبط إنزيمات مستقبل tyrosine kinase يجب أن يأخذ قيمة كمثبط منتقى خاص بنمو سرطانات معينة. وقد تم فى السابق إثبات أن حث Wa ليفية لفأر- ١ باستخدام ١- endothelin ناتج عن Luan) التحويلى ل EGFR فى المعمل (557 :379 al, Nature,1996 © 11,ط080). Cua يلعب كل من فد endothelin و EGFR دوراً فى حدوث السرطان «cancer فقد قام المخترعون فى الاختراع الحالى بالبحث فى إمكانية الاستخدام المشترك لمضادات endothelin مع EGFR TKIs لعلاج السرطان :© . وقد اكتشف المخترعون فى الاختراع الحالى وبشكل غير متوقع أن استخدام توليفة من مضادات مستقبل endothelin محددة؛ أو أملاحها المقبولة صيدلانياً مع EGFR TKIs محددة؛ أو أملاحها المقبولة صيدلانياً مع 11615 EGFR محددة؛ أو أملاحها المقبولة صيدلانياًء ٠ يمكن أن يكون لها تأثير مؤازر و/أو تأثير إضافى فى علاج السرطان cancer . غ١٠
د وصف عام للاختراع وبالتالى» فإنه طبقاً للاختراع الحالى؛ يتم توفير توليفة تشتمل على مضاد مستقبل endothelin ؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً و (EGFR TKI أو ملحه المقبول صيدلانياً. وهنا فى هذه الوثيقة؛ Lexie يتم استخدام التعبير " توليفة combination " فإنه يفهم من ذلك ٠ الإشارة إلى إعطاء فى نفس الوقت أو بشكل منفصل أو بشكل متتالى. وفى أحد مظاهر الاختراع؛ يشير التعبير combination Adds " إلى إعطاء فى نفس الوقت. وفى مظهر آخر من مظاهر الاختراع يشير التعبير " توليفة combination " إلى إعطاء بشكل منفصل.وفى مظهر آخر من مظاهر الاختراع يشير التعبير المذكور إلى إعطاء متتالى. وعندما يكون الإعطاء Lita أو منفصلاً ؛ لا يكون التأخير الزمنى فى إعطاء المركب الثانى بالقدر الذى يجعل التوليفة تفقد ٠ التأثير المؤازر و/أو التأثير المضاف. وفى أحد المظاهرء عند الإشارة إلى تعبير " مركب أو dale المقبول صيدلانياً " فإن ذلك التعبير يدل على المركب فقط. وفى مظهر آخر يشير ذلك التعبير إلى ملح ذلك المركب المقبول صيد لانياً . وعند الإشارة إلى السرطان :7 ؛ فإن ذلك يرجع بشكل محدد إلى سرطان المرئ oesophageal cancer ٠ والورم النخاعى myeloma والسرطان الكبدى الخلوى hepatocellular و سرطان البنكرياس pancreatic و سرطان عنق الرحم cervical cancer و ورم يوينج ewings tumour و الورم الجذعى العصبى neuroblastoma و سرطان كابوسيس kaposis sarcoma و سرطان المبيض ovarian cancer و سرطان التدى breast cancer و سرطان القولون و المستقيم colorectal cancer و سرطان البروستاتا prostate cancer و م١٠
م - سرطان المثائة bladder cancer و الورم الأسود melanoma و سرطان الرئة lung cancer - سرطان الرئة ذو الخلايا الغير صغيرة NSCLC) non small cell lung cancer ( وسرطان 350 ذو الخلايا الصغيرة SCLC ( small cell lung cancer ) و سرطان المعدة gastric cancer و سرطان الرأس والرقبة head and neck cancer و سرطان الكلية renal cancer و سرطان المخ brain cancer والورم اللمفى lymphoma و اللوكيميا leukaemia وبشكل أكثر تحديداً فإنه يشير إلى سرطان البروستاتا prostate cancer بالإضافة إلى ذلك؛ فإنه بشكل محدد أكثر يشير إلى SCLC و /أو NSCLS و/أو سرطان القولون و المستقيم colorectal cancer و/أو سرطان المبيض ovarian cancer و/أو سرطان breast cancer (sl . وبشكل محدد أكثر ails يشير إلى ©501. بالإضافة إلى ذلك وبشكل أكثر تحديداً فإنه يشير إلى NSCLC وبشكل محدد ٠ أكثر فإنه يشير إلى سرطان القولون والمستقيم colorectal cancer وبالإضافة إلى ذلك وبشكل محدد أكثر فإنه يشير إلى سرطان المبيض ovarian cancer . وبشكل محدد أكثر فإنه يشير إلى سرطان الثدى breast cancer . وبشكل محدد أكثر فإنه يشير إلى سرطان المستقيم renal cancer وبشكل محدد أكثر فإنه يشير إلى سرطان المثانة bladder cancer و/أو سرطان المرئ oesophageal cancer و/أو سرطان المعدة gastric cancer و/أو الورم الأسود melanoma Vo و/أو سرطان عنق الرحم cervical cancer و/أو سرطان الكلية renal cancer . وبالإضافة إلى ما سبق فإنه يشير إلى سرطان بطانة الرحم و/أو سرطان الكبد و/أو سرطان المعدة gastric cancer و/أو سرطان الغدة الدرقية thyroid و/أو سرطان الكلية renal cancer و/أو سرطان المخ brain cancer . وفى مظهر آخر من مظاهر الاختراع ead يكون السرطان cancer عبارة عن ورم أسود 108 . وفى نموذج آخر من نماذج الاختراع الحالى؛ يكون ٠ السرطان cancer بشكل محدد فى ling Ala وبشكل محدد أكثر ينتج السرطان cancer تقائل
و -
إلى العظم. وفى نموذج آخر من نماذج الاختراع الحالى؛ وبشكل محدد يكون السرطان cancer
فى حالة ling وبشكل محدد أكثر ينتج السرطان نقائل جلدية skin metastases وفى نموذج
آخر من نماذج الاختراع الحالى؛ يكون السرطان cancer بشكل محدد فى Als إنتشار. وبشكل
محدد أكثر ينتج السرطان تقائل ليمفاوية lymphatic metastases وفى نموذج Al من نماذج
الاختراع الحالى؛ لا يكون السرطان cancer فى حالة إنتشار.
عند الإشارة إلى علاج السرطان cancer بشكل محدد فإن ذلك يعنى علاج أورام سرطانية تعبر
عن كل من A endothelin و EGFR ويكون ذلك العلاج بدلالة واحد أو أكثر من مدى الاستجابة ومعدل الاستجابة ومن تقدم المرض ومعدل الاستجابة وزمن تقدم المرض ومعدل
البقاء على قيد الحياة. ومن المتوقع أيضاً أن استخدام التوليفة المكونة من مضادات مستقبل
٠ #ناءط000»_محددة؛ أو أملاحها المقبولة صيدلانياً و (EGFR TKIs أو أملاحها المقبولة صيدلانياً؛ء سوف يكون لها تأثير مفيد فى الوقاية من بدء إصابة الحيوانات ذوات الدم الحار؛ مثل
الإنسان بالسرطان cancer .
وتحتوى المركبات المناسبة أو أملاحها المقبولة صيدلانياً؛ والتى يكون لها نشاط مضاد لمستقبل le endothelin تلك المركبات التى تم وصفها فى براءات الاختراع الأمريكية رقم ٠ 8079792460 ورقم 64548 ؟؟ه ورقم 07978156 ورقّم 578437٠0 ورقم 547177 ورقم 4707© _ورقم 0OEVVAT gs ©©14547 dys 00VETAN ys OEAYAT. ورقم 0471© ورقم 0. )0008 OVAVEYY dys COVIAYY fy _ورقم 8937446 ورقم 7 ورقم 2085/07/4 dys 2470631 _ورقم 4179/7 I=Y 0 YL والطلبات الدولية رقم 17/87/44 ورقم 97/711719 ورقم 53/174604 ورقم 93/190850 ورقم vy. 6لا 4 ورقم 14/0747 ._ورقم E/VEEVE ورقم 44/711704 ورقم 4/1150
أ
- ١١.
ورقم 94/740084 ورقم 14/715007 ورقم 94/177974 ورقم 55/070414 ورقم 6.6 ورقم 95/048780 ورقم 6/4574 ورقم 95/007977 ورقم 50/5774 ورقم 55/059797 ورقم 16/8584 ورقم 98/17761١ ورقم 95/137737 ورقم 0/154 ورقم 16437/ف ورقم 53/70/09 ورقم 45/177376 ورقم 73716/ف
٠ ورقم 55/117760 ورقم qo/YIYOV ورقم 50/771748 ورقم 95/777507 ورقم 7/78 ورقم 1/4466 ورقم 13/6046 ورقم 13/097567 ررقم AEAY 41 ورقم 93/8485 ورقم TU AEAY ورقم 53/054818 ورقم 57/11914_ورقم 2/1157 ورقم 56/177656 ورقم AV) eq ورقم 43/195465 ورقم 12/1464 ورقم 13/779978 ورقم AT YYAVA ورقم 53/77/77 ._ورقم 775808 ورقم 12/714947
٠ ورقم 97/771760 ورقم 11/797460 ورقم 55/405481 ورقم 997/٠00546# ورقم 18/0907 ورقم 5/8556 ورقم 18/495157 ورقم 19/077497 ورقم ١/1786 ورقم ١7/714897 وبراءات الاختراع الأوروبية رقم 47711895 ورقم 491407 ورقم ٠ 871 ورقم 7719/08© ورقم 0779/00 ورقم 80411 ورقم 008077 ورقم 1013856 ورقم 1٠ ١ ورقم 17/8594 ورقم 1777894 ورقم 1980548 ورقم 187016 ورقم
VITAYE ١٠ ورقم 107017 ورقم 771776 ورقم 14370١7 ورقم 7149974 وبراءات الاختراع الانجليزية رقم 77777846 ورقم 1779977 ورقم 777767487 ورقم YYVVEET ورقم + YY OT وبراءة الاختراع الالمانية رقم 4741777 وبراءة الاختراع اليابانية رقم 1701731 ورقم 11777175 ورقم 770577 ورقم VATYYOE ورقم 0099776 ورقم 217111 ورقم 170/044 . وقد تم تضمين مضادات المستقبل التى تم وصفها فى هذه
١١ - - (As وبشكل محدد تلك التى تم وصفها فى عنصر الحماية رقم )١( والأمثلة المذكورة فى براءات الاختراع والطلبات السابق cla SS هنا فى هذه الوثيقة بالإشارة إلبها. وتحتوى مركبات مناسبة إضافية أو أملاحها المقبولة صيدلانيا والتى لها نشاط مضاد لمستقبل endothelin على تلك All تم وصفها فى : - J Med Chem Papers 1996,39, 2123 — 2128, 1997, 40,3, 322 - 330, 2001, 44, 1211 - 3984 — 44,3978 ,2001 ,1216 ويتم أيضاً تضمين مضادات مستقبل endothelin التى تم وصفها هنا فى هذه الوثيقة بالإشارة إليها. وتحتوى مركبات مناسبة أخرىء أو أملاحها المقبولة صيدلانياً؛ والتى لها نشاط مضاد لمستقبل endothelin ٠ على : A - 127722 و ABT - 627 ( atrasentan ( و 123 - 380و 788 - 30و 182874 BMS FR 139317 BSF 420627 5 feloprentan و LU- sL-754142 5L-749329 51IPI-950 PD 155080 5 PD 156707 5 LU 110897 5 110896 و 2005 - 46 RO و RO 47) bosentan —0203 ( و 217242 TBC ) sitaxsentan YM 598 s TAU - 044 5 SB 209670 5 SB
ambrisentan (1 1251 ٠ و tezosentan, darusentan, N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3 -isoxazolyl)amino]sulphonyl]-4-(2- oxazolyD)[1,1'-biphenyl]-2-ylJmethyl]}-N,3,3 -trimethylbutanamide, ZD1611 and N-(3- methoxy-5-methylpyrazin-2-y1)-2-(4-[1,3 .4-oxadiazol-2-yl]phenyl)pyridine-3- sulphonamide (ZD4054).
- yy - وتحتوى مركبات مناسبة أخر أو أملاحها المقبولة صيدلانياء والتى لها نشاط مضاد لمستقبل endothelin على 104029 - A- 201661 5 A- 192621 5A- 182086 3A - 1581125 A ورقم 203719 A- و 206377 A- و 207508 A- و 308165 A- و 306552 ABT- 546 ABT- و BE- 182578 و 017 5J- 104121 5BQ- 928 5 BQ- 528 5 BQ- 238 4 BQ- 104132 1 و ٠ 112287 .لو 461314 SBMS- 193884 5BMS- 187308 5s BMS- 187328 5 BSF- edonentan و 1543 TBC- 11040 5 TBC- 10662 5IRL- 1841 5IRL- 1722 5IRL- 5 VML- 588 5RO- 61790C 5 RO- 48-5694 5 TBC-3711 5 TBC- 11299 و 901367 FR- و 901533 FR- و 46-8443 RO- و 616 SRES- 1214-1 5K- 8794 5LU- 127043 5IPI- L- 3EQ- 610 5EQ- 485 5BQ- 153 RES- 701-2 و RES- 701-1 و RES- 1169-1
EMD- 94246 و EMD- 122946 و EMD- 122801 L- 747844 و L- 746072 5744453 0٠ و PD- 102566 5 IRL- 3461 5IRL- 1666 5 IRL- 1038 و CGS- 27830 و CGP- 49941
PD- 159433 و PD- 159020 و PD- 156252 و PD- 156123 و PD- 155719 و PD- 152884
PD- 4 PD- 166673 و PD- 163070 5 PD- 162073 و PD- 16160874 و PD- 160672 و PD- و 159110 لوط و PD- 151242 و PD- 145065 و PD- 142893 و 01-1034 5 155218 RPR- 110477 و RPR- 111613 و RPR- 105227 و PD- 164800 و PD- 163610 5161721 ١
SPP- 301, 50-235 و RO- 48-5695 5 RO- 44-9099 و RO- 43-1736 و RO- 06-2687 و S-0139,S- 1255 ) Shiongi & Co Ltd) 97-139 ,(Shiongi & Co Ltd) و SB255757 و SB- 215355 و 234551 SB- و 247083—SB و 34520 SQ- و 35469 SQ- و 2162 TAN- و . 20-2574 و YM- 62899 و ATZ- 1993 و T- 0201
س١ - ويتمتل مركب خاص له نشاط مضاد لمستقبل endothelin فى المركب ABT- ( atrasentan 7) أو dale المقبول صيدلانياً. ويتمثل مركب خاص له نشاط مضاد مستقبل i endothelin المركب 598 YM- أو dale المقبول صيدلانياً. ويتمثل مركب خاص له نشاط مضاد مستقبل endothelin 8( المركب 4054 ZD- أو ملحة المقبول صيدلانيا. ويتمثل مركب © خاص له نشاط مضاد مستقبل endothelin فى المركب 1611 ZD- أو dale المقبول صيدلانياً. وفى مظهر أخر من مظاهر الاختراع الحالى؛ يكون مضاد مستقبل endothelin أو dale المقبول صيدلانياً عبارة عن مضاد مستقبل endothelin A وفى مظهير آخر من مظاهر الاختراع ead يكون مضاد مستقبل endothelin أو ملحة المقبول صيدلانياً عبارة عن مضاد مستقبل endothelin B وفى مظهر al من مظاهر الاختراع ٠ الحالى؛ يكون مضاد مستقبل endothelin أو ملحة المقبول صيد Ly عبارة عن خليط من مضاد مستقبل endothelin A و .B وتحتوى مركبات مناسبة؛ أو أملاحها المقبولة (Vana والتى لها نشاط EGFR TKI على تلك المركبات التى تم وصفها فى براءة الاختراع الأوروبية رقم 0337776 ورقم ؟ لالاملا. والطلب الدولى رقم 49 55/707 ررقم 4856/حة ورقم 997/50078 ورقم 4/015 ٠ ورقم 597//7/8987 ورقم 35/707497 ورقم 41/374856 و 33/771480 ورقم AV [oun TA ورقم 44/5017 ورقم 47/984487 ورقم 34/0074 ورقم 34/030176 ورقم 1/7 4 ورقم مح م/ح و 2000,6,1024-1028 Nature Medicine وبراءة الاختراع الأمريكية رقم Tee Ye oA _ويتم تضمين EGFR TKIs المذكورة؛ وبشكل محدد تلك الواردة فى عنصر الحماية رقم )١( والأمثلة المذكورة فى براءات الاختراع والطلبات المذكورة؛ هنا فى هذه ٠ - الوثيقة بالإشارة إليها.
— $ \ ب_ وتتمثل الفئات المحددة من 11618 EGFR فى quinazolines ¢ أو أملاحها المقبولة صيدلانياً. وتحتوى المركبات المحددة؛ أو أملاحها المقبولة صيدلانياً والتى لها نشاط EGFR TKI على:- N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3 -morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (ZD1839); N-(3 -ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine, ora ° pharmaceutically-acceptable salt thereof (linked to the code numbers CP 358774 and (the monomethanesulphonate salt)); 051-774 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3 -morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (linked to the code numbers PD 183805 and CI 1033); 4-[(1R)-1 -phenylethylamino]-6-(4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (linked \ to the code numbers PKI-166, CGP 75166 and CGP 59326); N-[4-(3 -bromoanilino)quinazolin-6-yl]but-2-ynamide (linked to the code numbers CL- and EKB-785); 387785 و 4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-3 -cyano-6-(4-dimethylaminobut-2(E)-enamido)-7- Vo ethoxyquinoline (EKB-569). وتحتوى مركبات محددة os al أو أملاحها المقبولة صيدلانياً؛ والتى لها نشاط EGFR TKI على: -1839 7و 358774 CP و 011033 و PKI-166 و CL-387758 و .EKB-569 وبشكل محدد؛ يتمثل المركب؛ أو ملحه المقبول صيدلانياء والذى له نشاط EGFR TKI فى 1839 ZD أو غ١٠
— م \ — (CP 4 وبشكل محدد أكثر؛ يتمثل المركب؛ أوملحه المقبول صيدلانياً؛ والذى له نشاط EGFR TKI فى 1839 20. وتحتوى مركبات محددة أخرىء أو أملاحها المقبولة صيدلانياً؛ والتى لها نشاط EGFR TKI على:- BE-23372M و Banyu مشتق من BE-23372M و 8137-1382 و 888-1611 و A naamidine © و AS-23 و DAB-720 و ADL-681 و «CGP-52411 و CGP-60261 و CGP-6270 Jud و cetuximab و PKI-166 و CP-292597 و PD-0158780 erlotinib و RG-13022 5 toxin, Prizm—hbEGF و RG-14620 و VRCTC- 5 AG-1478 5 RG-50875 SU-5271 5310 وتحتوى التوليفات الخاصة طبقاً للاختراع الحالى على ما يلى:- ZD 4054 * أو dale المقبول LN ana و 1839 ZD أو dale المقبول صيدلانياً ؛ و ٠ * 204054؛ أو dale المقبول صيدلانياًء و358774 «CP أو ملحة المقبول صيدلانيا؛ و * 1611 20؛ أو ملحة المقبول صيدلانياًء و 1839 ZD أو dale المقبول صيدلانياً + و * 1611 20؛ أو ملحة المقبول صيدلانياء و358774 (CP أو dale المقبول صيدلانيا ؛ و atrasentan * « أو dale المقبول صيد Ly و 201839 أو ملحة المقبول صيد لانياً 5 atrasentan * ؛ أو dake المقبول صيدلانياًء و 358774 (CP أو dale المقبول صيدلانياً ؛ و ٠ . * 724598؛ أو ملحة المقبول صيدلانياًء و 1839 ZD أو dale المقبول صيدلانياً ؛ و (YM 598 * أو ملحة المقبول صيدلانياء و358774 dale «CP المقبول صيدلانياً ؛ و bosentan * ؛ أو dake المقبول صيدلانياًء و 1839 20؛ أو dale المقبول صيدلانياً ؛ و
bosentan * « أو dala المقبول LY ana و358774 «CP أو ملحة المقبول صيد Ly 5 وفى أى توليفة من التوليفات التى تم وصفها هنا فى هذه الوثيقة يتم تضمين استخدام تلك التوليفات والمجموعات الطبية أو التركيبات التى تحتوى على تلك التوليفات وغيرهاء ويمكن بشكل إختيارى أن يوجد مركب أو مركبات إضافية ( أنظر المركبات أدناه ). ومن الممكن أن يتم بشكل إختيارى إعطاء توليفات من مضاد مستقبل endothelin ؛ أو ملحة المقبول «basa و (EGFR TK أو ملحة المقبول صيدلانياً فى توليفات أخرى مع :-— ‘bisphosphonate (ii) ٠ وفى هذه الوثيقة عند استخدام التعبير " ممائل 111811 فإنه يفهم أن ذلك يشير إلى أى مركب كيميائى أو ملحه المقبول صيد لانياً؛ بما فى ذلك peptides وجزيئات صغيرة ؛ والذى يعمل كمساعد أو مضاد لمستقبل 111811 إما بالتفاعل مع موضع ربط LHRH أو بواسطة آليه تجاسم متباين» أى يعمل عند موضع على مستقبل LHRH مختلف عن موضع ربط LHRH وفى أحد مظاهر الاختراع يشير التعبير " مماثل "LHRH إلى مضاد LHRH أو ملحة المقبول صيدلاتياً. ٠ وفى أحد مظاهر الاختراع الحالى يشير التعبير " ممائل "LHRH إلى مساعد LHRH أو ملحة المقبول صيدلانياً. وفى مظهر آخر طبقاً للاختراع الحالى يشير التعبير ' مماثل 11811 إلى توليفة من مضاد LHRH أو dale المقبول صيدلانياً ومساعد LHRH أو ملحة المقبول صيدلانياً. وتحتوى مركبات duals أو أملاحها المقبولة صيدلانياً والتى يكون لها نشاط ممائل ل LHRH على B Azaline أو 1- A أر 76154 حم 5 A-84861 أر abarelix أى AN- J AN-152
D- J D- 26344 أو D- 23487 أو 0-21775 أو cetrorelix avorelin أو Antide أو 7 أو ganirelix § FE 200486 detirelix sl deslorelin أو degarelix أو D-85108 أو 3 أو metarelin او leuprorelin_s leuprolide 0 histrelin أو goserelin أو gonadimmune
PTL- 4 (Pherin (شركة PH-45 § Org- 30850 sf (Neurocrine) NBI- 42902 nafarelin
Matrix ) T- 66 أر surfagon 5 SPD- 424 أو RWI- 47428- 021 ramorelix أو 03001 ٠ أو triptorelin acetate أو teverelix أو TAK- 810 0 TAK- 013 ليمتد) أو Therapeutics
ZK- 157348 أو vomeropherin أو triptorelin pamoate peptide أو مشتقات peptides الخاصة فى LHRA وتتمثل مماثلات الخاصة؛ ولكن ليس على سبيل الحصر على:- LHRA وتحتوى أمثلة )4 0747448 (براءة الاختراع الأمريكية رقم buserelin )( ٠ (pyr)Glu-His-Trp- Ser-Tyr-D-Ser(But)®-Leu-Arg-Pro-NHCH2CH3 (£41210 (براءة الاختراع الأمريكية رقم triptorelin (ii) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 (£000) (براءاة الاختراع الأمريكية رقم leuprorelin (iii) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHCH2CH3 Vo (8) 0+ YVE (براءاة الاختراع الامريكية رقم goserelin (iv) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr- D-Ser(But)0-Leu-Arg-Pro-(Azygly)NH2 (£104790 (براءة الاختراع الأمريكية رقم deslorelin (v)
(pyr)Glu-His-Trp-S er-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH2-NH2 (£Y£69¢7 (براءة الاختراع الأمريكية رقم histerelin (vi) (pyr)Glu-His-Trp- Ser-Tyr-D-His(Bzl)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3 (0TTAY OE (براءة الاختراع الأمريكية رقم avorelin (vii) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp(2-Me)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3 ° )477 481/1 (براءة الاختراع الأمريكية رقم nafarelin (viii) (pyr)Glu-His-Trp-S er-Tyr-D-Nal(2)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3; . detirelix أو lutrelin, cystorelin, gonadorelin .goserelin و leuprorelin, buserelin, triptorelin من LHRH ويتم بشكل محدد اختيار مساعد . goserelin عبارة عن LHRH وبشكل محدد أكثر يكون مضاد ٠ ولكن ليس على سبيل الحصرء على: (LHRH مناسبة لمضادات ahd وتحتوى وتلك المركبات التى تم الكشف antide, abarelix, antarelix, cetrorelix, azaline, ganirelix ورقم +0 ورقم (Folkers) .لام ALY عنها فى براءات الاختراع الأمريكية رقم ورقم (Hoeger) OYATETA ورقم (Koerber ) 5977١ ورقم (Haviv) 9... 7 (De) 347471 ورقم (Coy) 4471578 ورقم 007011 ورقم (Janaky) 001675 ٠ (Roeske) 8 817040 ورقم 18074865 ورقم 1184 ررقم (Nestor) EA+VOVY ورقم ولكن ليس على سبيل الحصر؛ على:- المركبات الى (LHRH وتحتوى أمثلة أخرى لمضادات والطلب ١7/057489 والطلب الدولى رقم ١7057498 تم وصفها فى الطلب الدولى رقم ٠١م
الدولى رقم ١7/097875 والطلب الدولى رقم 0+7757/< PCT/ GB والطلب الدولى رقم م 1 pus ٠ تضمين المركبات التى ثم وصفها فى تلك الطلبات ٠ وبشكل محدد المركبات الواردة فى عنصر الحماية رقم )١( والأمثلة المذكورة هنا فى هذه الوثيقة بالإشارة إليها. ويمثل التعبير "' bisphosphonate ' مركباء أو ملحة المقبول صيدلانياً والذى يكون قادراً على 0 تنظيم محتوى metal cations ) وبصفة خاصة محتوى (calcium فى البشر ويعتبر مركباً يحتوى على رابطتين carbon phosphorous . ومن أجل التوضيح الإضافى للتعبير " bisphosphonate " يتم لفت انتباه القارئ 100—~Endocrine Reviews , 1998 , 19 )1( : 80 -: aa yall والذى تم تضمين محتوياته هنا فى هذه الوثيقة بالإشارة إليها. يتم اختيار مركبات bisphosphonate محددة للاستخدام فى الاختراع الحالى من : tiludronic acid, ibandronic acid, incadronic acid, risedronic acid, zoledronic acid, ٠١ clodronic acid, neridronic acid, pamidronic acid, alendronic acid, minodronic acid, olpadronic acid, TRK 530, CGP 47072, calcium clodronate or EB 1053. ويتم اختيار مركبات bisphosphonate محددة أخرى للاستخدام فى الاختراع الحالى من etidronic acid أو 8 NE- 21650 sl PNU- ار 58025 NE- أو 10790 J NE- .NE- 10446 ٠ وتحتوى أملاح مقبولة صيدلانياً مناسبة؛ على سبيل المثال؛ على أملاح فلزات قلوية (مثل sodium أر potassium أو o(lithium و فلزات أقلاء أرضية alkaline earth metals (مثل calcium أو (magnesium وأملاح ammonium وأملاح 5 ac) عضوية تنتج cations مقبولة فسيولوجياًء مثل أملاح piperidine trimethylamine s dimethylamine s methylamine و
YY. - - morpholine بالإضافة إلى ذلك؛ بالنسبة لتلك المركبات والتى تكون قلوية بشكل كاف»؛ تحتوى hydrogen halides و sulphuric acid و phosphoric acid ومع أحماض عضوية citric acid J——2 organic acids و maleic acid و methanesulphonic acid و .p-toluenesulphonic acid ٠ وبشكل «Jay يمكن أن تتواجد المركبات فى صورة zwitterionic . من الممكن أن يتم اختبار التأثير العلاجى Je) سبيل المثال على تكاثر الخلايا و/أو التأثير على بقاء الخلايا على قيد الحياة أو إحداث استجابة مزيلة للخلايا) للتوليفة فى المعمل بوضع مضادات مستقبل endothelin و TKI +2011 فى مزارع خلايا سرطانية بشرية تعبر عن كل من endothelin ذو .EGFR ٠١ وبالتالى ‘ طبقاً للاختراع الحالى ‘ يتم توفير توليفة ¢ تشتمل على مضاد مستقبل endothelin « أو ملحه المقبول صيد لانياًء و (EGFR TKI أو ملحه المقبول صيد Ly للاستخدام كدو oe J ومن مظهر آخر من مظاهر الاختراع الحالى؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مضاد مستقبل endothelin « أو ملحه المقبول صيد لانياً و EGFR TKI « أو ملحه المقبول صديدلانياً ‘ ١٠ بالاشتراك مع مادة مخففة diluent أو مادة حاملة carrier مقبولة صيد لانياً . وطبقا لمظهر آخر من مظاهر الاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مضاد مستقبل endothelin ¢ أو ملحه المقبول صيدلانياًء بالاشتراك مع مادة مخففة diluent أو مادة i lala © مقبولة صيدلانياًء فى توليفة مع تركيبة صيدلانية مع (EGFR TKI أو ale 4 المقبول صيدلانياًء بالاشتراك مع مادة مخففة diluent أو مادة حاملة carrier مقبولة صيدلانياً.
١ cancer وبناء على ذلك فإنه طبقاً للاختراع الحالى؛ يتم توفير طريقة لعلاج السرطان لذلك العلاج؛ وتشتمل تلك الطريقة المذكورة dala الانسان يكون فى Jie حيوان ذى دم حارء أو ملحه المقبول « endothelin على إعطاء الحيوان المذكور كمية فعالة من مضاد مستقبل أو ملحه المقبول صيدلانياً. 5078. TKI صيدلانياً فى توليفة مع كمية فعالة من
٠ ولتجنب الشك؛ عند التعرض إلى تعبير علاج السرطان «cancer فإنه يجب إدراك أن ذلك التعبير يشير أيضاً إلى منع انتقال المرض وإلى علاج ذلك الانتقال إذا تم حدوثه؛ أى الوقاية من وعلاج إنتشار السرطان :© . وبالتالى من الممكن أن يتم استخدام التوليفة الخاصسة بالاختراع الحالى لعلاج مريض لا يعانى من انتقال المرض وذلك لمنع حدوث ذلك الانتقال» أو لإطالة الفترة الزمنية التى تسبق حدوثه؛ وتستخدم التوليفة المذكورة لعلاج مريض يعانى ails
٠ من وجود انتقال للمرض وذلك لعلاج ذلك الانتقال. وعلاوة على ما سبق؛ يشير أيضاً علاج السرطان إلى علاج ورم أو أورام أولية ثابتة أو علاج ورم أو أورام أولية نامية. وفى أحد مظاهر الاختراع؛ يتعلق علاج السرطان بمنع انتقال المرض. وفى مظهر آخر من مظاهر الاختراع؛ يتعلق علاج السرطان بعلاج JE المرض. وفى مظهر آخر من مظاهر الاختراع؛ يتعلق علاج السرطان cancer بعلاج ورم أو أورام أولية ثابتة أو علاج ورم أو أورام أولية
١ _نامية. وفى هذه الوثيقة؛ يعزى أيضاً علاج السرطان إلى الوقاية من السرطان فى حد ذاته. بالإضافة إلى ما سبق؛ يشير أيضاً تعبير علاج السرطان إلى إحداث تأثير مضاد لتكون الأوعية فى حيوان ذى دم حار. وطبقاً لمظهر آخر من مظاهر الاختراع الحالى يتم توفير مجموعة طبية تشتمل على مضاد مستقبل sfc endothelin ملحه المقبول «liana و1161 EGFR ؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛
T- وبشكل اختيارى تعليمات الاستخدام.
م
وطبقا لمظهر آخر من مظاهر الاختراع الحالى يتم توفير مجموعة طبية تشتمل على:- ( مضاد مستقبل endothelin أو ملحه المقبول صيد Ly فى صورة جرعة معايرة أولى و ب) EGFR TKI ؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ فى صورة جرعة معايرة ثانية؛ و )©( عبوة لاحتواء صورتى الجرعة المعايرة | لأولى والثانية واختياريا؛ 0 د تعليمات الاستخدام. وطبقا لمظهر آخر من مظاهر الاختراع الحالى يتم توفير مجموعة طبية تشتمل على:- 1 مضاد مستقبل endothelin ¢ أو ملحه المقبول صيدلانباًء إلى جانب مادة مخففة diluent أو sala حاملة carrier مقبولة صيدلانياً؛ فى صورة جرعة معايرة أولى؛ و ب) EGFR TKI أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ فى صورة جرعة معايرة ثانية؛ و ٠ ج) عبوة لاحتواء صورتى الجرعة المعايرة الأولى والثانية؛ واختيارياً د تعليمات الاستخدام. وطبقا لمظهر آخر من مظاهر الاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مضاد مستقبل endothelin « أو ملحه المقبول صيدلانياء EGFR TKI « أو ملحه المقبول صيدلانياًء بالاشتراك مع مادة مخففة diluent أو مادة حاملة carrier مقبولة صيد Ly للاستخدام فى علاج ١٠ السرطان .cancer
Y Y —_ _ وطبقا لمظهر آخر من مظاهر الاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مضاد مستقبل endothelin ؛ أو ملحه المقبول (Lana بالاشتراك مع مادة مخففة diluent أو مادة حاملة ae Aid 5 (8 (LY ara 4 gia carrier ل isle J المقبول صيدلانياًء بالاشتراك مع مادة مخففة diluent أو مادة حاملة carrier مقبولة صيدلانياً هه للاستخدام فى علاج السرطان cancer . ومن الممكن أن تكون التركيبات الصيدلانئية فى صورة مناسبة للإعطاء عن طريق ail على سبيل JE كالأقراص أو الكبسولات أو الحقن عن غير طريق القناة الهضمية (ويتضمن ذلك الحقن فى الوريد أو تحت الجلد أو فى العضل أو داخل الأو عية أو التسريب) كمحلول معقم أو معلق أو مستحلب؛ وذلك للإعطاء الموضعى كمرهم أو كريم؛ أو الإعطاء داخل المستقيم مثل ٠ التحاميل. وبشكل عام يمكن تحضير التركيبات السابق ذكرها بطريقة تقليدية باستخدام أسوغة تقليدية. على سبيل المثال (Sa صياغة المستحضر 4054 20 فى صورة أقراص باستخدام الأسوغة التالية: ZD 4054 . و Lactose monohydrate . Vo (حشو filler ( 5 Croscarmellose sodium . (مفتت (disintegrant Povidone . (رابط «(binder و Magnesium stearate ٠ (مزلق «(lubricant و
yg - - Hypromellose . (مكون تغليف رقيق (film coat component ٠٠١ Polyethylene glycol . (مكون تغليف رقيق «(film coat component و Titanium dioxide . (مكون تغليف رقيق «(film coat component و وطبقاً لمظهر آخر من مظاهر الاختراع الحالى» يتم توفير مجموعة طبية تشتمل على مضاد ٠ مستقبل endothelin ؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ EGFR TKI ؛ أو ملحه المقبول صيد Ay وإختيارياً تعليمات الاستخدام؛ وذلك لاستخدامها فى علاج السرطان cancer . وطبقاً لمظهر آخر من مظاهر الاختراع الحالى؛ يتم توفير مجموعة طبية تشتمل على:- ( مضاد مستقبل endothelin ¢ أو ملحه المقبول La فى صورة جرعة معايرة أولى؛ و ب) 850181151 أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ فى صورة جرعة معايرة ثانية؛ و ٠ ج) عبوة لاحتواء صورتى الجرعة المعايرة الأولى والثانية؛ واختيارياً. د) تعليمات الاستخدام. وذلك لاستخدامها فى علاج السرطان cancer . وطبقاً لمظهر آخر من مظاهر الاختراع الحالى؛ يتم توفير مجموعة طبية تشتمل على:- أ) مضاد مستقبل endothelin ؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ إلى جانب مادة مخففة diluent أو carrier Ala sale ٠ مقبولة صيد ay فى صورة جرعة معايرة أولى؛ و ب) EGFR TKI ؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛. فى صورة جرعة معايرة ثانية؛ و غحخ ٠١
Yo — - ج) عبوة لاحتواء صورتى الجرعة المعايرة الأولى والثانية؛ Lal s د) تعليمات الاستخدام. وذلك لاستخدامها فى علاج السرطان cancer . وطبقاً لمظهر AT من مظاهر الاختراع الحالى؛ يتم توفير استخدام مضاد مستقبل endothelin © ¢ أو ملحه المقبول صيدلانياً فى توليفة مع EGFR TKI ؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ فى تصنيع RFC el ga فى علاج السرطان cancer فى حيوان ذى دم حار ٠ مثل الانسان. وطبقاً لمظهر آخر من مظاهر الاختراع الحالى؛ يتم توفير استخدام مضاد مستقبل endothelin ؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً فى توليفة مع EGFR TKI ؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ ٠ فى علاج السرطان cancer فى حيوان ذى دم la مثل الانسان. وطبقا لمظهر إضافى من مظاهر الاختراع الحالى؛ يتم توفير توليفة تشتمل على مضاد مستقبل endothelin « أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ ومساعد مستقبل EGFR TKI « أو ملحه المقبول صيد لانياً للاستخد ام فى علاج السرطان cancer . وطبقاً لمظهر آخر من مظاهر الاختراع الحالى؛ يتم توفير توليفة علاج تشتمل على إعطاء كمية ١ فعالة من مضاد مستقبل endothelin » أو ملحه المقبول صيد Ly إختيارياً مع مادة مخففة diluent أو مادة حاملة carrier مقبولة صيدلانياًء فى توليفة مع كمية Alla من EGFR TKI أو ملحه المقبول صيد Ly اختيارياً مع مادة مخففة diluent أو مادة حاملة carrier مقبولة صيد Ly لحيوان ذى دم حار مثل الانسان يكون فى حاجة لذلك العلاج الدوائى للاستخدام فى علاج السرطان cancer .
وسوف يتم بشكل طبيعى إعطاء مضاد مستقبل endothelin ؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً لحيوان ذى دم حار بجرعة معايرة تبلغ ١ جرام أو أقل يومياً ولكنها تزيد عن *,؟ ملى جرام ومن المتوقع أن يؤدى ذلك إلى جرعة فعالة علاجياً. ومن ناحية Al من الضرورى أن تكون الجرعة اليومية متغيرة إعتماداً على الحاضن الذى يخضع للعلاج وطريقة الإعطاء المحددة ٠ ودرجة خطورة المرض الذى تتم معالجته. وبناء على ذلك؛ من الممكن أن يتم تحديد الجرعة المثالية عن طريق الطبيب الممارس والذى يقوم بعلاج أى مريض محدد. وبشكل محدد يمكن أن يتم إعطاء مضاد endothelin لحيوان ذى دم la بجرعة معايرة أقل من You ملى جرام فى اليوم. وفى مظهر آخر من مظاهر الاختراع الحالى؛ من الممكن أن يتم إعطاء مضاد endothelin لحيوان ذى دم حار بجرعة معايرة تقل عن ٠١١١ ملى جرام فى اليوم. وفى مظهر ٠ آخر من مظاهر الاختراع الحالى؛ من الممكن أن يتم إعطاء مضاد endothelin لحيوان ذى دم حار بجرعة معايرة تقل عن leon جرام فى اليوم. وسوف يتم بشكل طبيعى إعطاء (EGFR TKI أو dale المقبول صيدلانياً لحيوان ذى دم حار بجرعة معايرة تتراوح على سبيل المثال من حوالى ١*ملى جرام إلى ٠٠٠١ ملى جرام من المكون الفعال. عندما يكون (EGFR TKI عبارة عن 1839 20 من الممكن أن يتم استخدام مستحضر تقليدى عبارة عن قرص وذلك للإعطاء عن طريق الفم Cum يحتوى ذلك القرص على ٠ ملى جرام أو ٠٠١ ملى جرام أو ملى جرام أو 90860 ملى جرام من المادة الفعالة. وبشكل تقليدى؛ تكون الجرعة اليومية من 1839 70 أعلى من ٠95١0 ملى cal ya على سبيل المثال؛ فى الحدود من ١5٠0 إلى Vou ملى جرام؛ ومن المفضل فى الحدود من 700 إلى 500 ملى جرام وبالنسبة لصورة جرعة فردية؛ يمكن أن تندمج المكونات الفعالة مع كمية مناسبة ٠ وتقليدية من الأسوغة والتى يمكن أن تتغير من © إلى 98 فى المائة بالوزن من التركيبة الكلية. وسوف تحتوى صور الجرعة المعايرة على كمية تتراوح من حوالى ٠١ ملى جرام إلى
حوالى Orr ملى جرام من كل مكون فعال. ومن ناحية ثانية؛ من الضرورى أن تكون الجرعة اليومية متغيرة إعتماداً على الحاضن الذى يخضع للعلاج وطريقة الإعطاء المحددة ودرجة خطورة المرض الذى تتم معالجته. وبناء على ذلك؛ من الممكن أن يتم تحديد الجرعة المثالية عن طريق الطبيب الممارس والذى يقوم بعلاج أى مريض محدد. ٠ ويجب أن يتم تركيب الجرعة العيارية لكل عقار من العقارين وكذلك النسبة التى يشارك بها كل منهماء بحيث يتم تحقيق أفضل نتائج علاج ممكنة؛ كما هو محدد بالمقاييس المحلية والعالمية (والتى يتم بشكل دورى مراجعتها وإعادة تحديدها). شرح مختصر للرسومات شكل رقم ( :)١ عبارة عن طبعة Western تبين عملياً أن ET-1 يحفز فسفرة phosphorylation MC-3T3.E1/J1 P44/42 MAPK ٠٠ phosphorylation يحفز فسفرة EGF تبين عملياً أن Western شكل رقم (7): عبارة عن طبعة .110-31321/11 0 phosphorylation يحفز فسفرة EGF تبين عملياً أن Western شكل رقم (7): عبارة عن طبعة .P44/42MAPK علط 116-313.21/[11و الوصف التفصيلي vo : التجربة عملياً فى كل من مسارى إرسال إشارات تقويم MAPK تم تنفيذ الدارسة التالية لبيان تضمين
EGF و ET-1 العظم
0" - الطريقة : تم عزل سلالة الخلية 140313.51/11 من سلالة خلايا أصلية؛ 140313-81 (متاحة من (Invitrogen » والتى بدورها تم اشتقاقتها من الجزء العلوى من قحف فأر /05781/6 مولود حديثاً. ويتم وصف سلالة 31381/11 MC كسلالة متعلقة بتقويم العظم. وتم توخى الحذر فى المزرعة حتى لا يتم استخدام وسط يكون الأس الهيدروجبنى 11م به أعلى من 7.5 أو السماح للخلايا أن تصبح رافدة؛ حيث يتسبب ذلك فى أن تشكل عدم التجزئة نمطاً ظاهرياً ليفياً مرناً. ويمثل ذلك الإرتداد إلى النمط الظاهرى الليفى المرن ظاهرة عامة لمزارع الخلايا المتعلقة بتقويم العظم. ويتم بشكل تقليدى المحافظة على بقاء خلايا 281/1 .313 MC فى أوساط كاملة (وسط eagle ٠ أساسى أقل ما يمكن معدل » + 7٠١ مصل جنين عجل+١7 (M17) ++ glutamine وتم وضع خلايا (AMC STEIN طبق بمعدل "٠١7,7 خلية فى كل عين (أطباق ذات Ye عين) فى أوساط كاملة وتمت حضانتها عند درجة حرارة تبلغ “م فى 75 ثانى أكسيد كربون CO, لمدة £4 ساعة. تم غسل الخلايا مرتين بمحلول ملحى تم تنظيم أسه الهيدروجينى pH باستخدام phosphate ومن ثم تمت إعادة حضانته لمدة VV ساعة تقريباً فى أوساط خالية من ١ المصل (وسط Ji eagle ما يمكن معدل » glutamine 7١+) ). تم بعد ذلك تحفيز الخلايا باستخدام عامل نمو ( 2017أو (ET لمدة ثلاث دقائق. ومن ثم تمت إزالة كل الأوساط وتم تحلل الخلايا فى منظم الأس الهيدروجينى Laemli 11م مرتين. وتبع ذلك عملية استشراد وطبع بطريقة Western وتم اختبار الأغشية باستخدام بروتين إنزيم Kinase منشط مولد للانقسام الفتيلى محتوى على phosphor s (MAPK) ™222%p44/42 phosphor - x. اس مضادة خاصة تتمثل فى .Phospho-EGF Receptor! Y 4A
Y 9 _ _ النتائج: انظر الاشكال الملحقة. الخلاصة : قمنا ببيان أن EGF تقوم بتحفيز نفس التكاثر ومسارات البقاء على قيد الحياه فى بانية العظم مثل .ET-1 © وقد أظهر MAPK أنه يتسبب فى تعزيز التكاثر فى بانية العظم؛ بالإضافة إلى تعزيز اتتاج عوامل النمو والتى تساعد خلايا الورم على البقاء على قيد الحياة فى العظم (YY) وتكون مضادات endothelin عبارة عن مثبطات فعالة لنشاط MAPK الذى يسببه ET-1 فى بانية العظم. وبالتالى فإن العلاج بتوليفة مضاد EGFR TKI 5 endothelin سوف يكون له تأثير مفيد فى الوقاية من التغييرات المرضية فى كثافة العظم . Kawamura et. al. (1999) “Involvement of p42/p44 MAP kinase in endothelin-1- ye .1 induced interleukin-6 synthesis in osteoblast-like cells” Bone 24: 315-320 Gonzalez, E et. al. (1996). “Retinoids Modulate the effect of PTH and Calcitriol on .2 EGF Receptor Expression in UMR 106-01 Cells.” Calcif Tissue Int 58 (6): 429-434.
Claims (1)
- الس pals الحمابة -١ ١ توليفة combination ؛ تشتمل على : N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[1,3 ,4-oxadiazol-2-yl]phenyl)pyridine Y -3-sulphonamide (ZD4054) ¥؛ . أو ملحه المقبول صيدلانياًء و1161 (EGFR أو ملحه المقبول صيدلانياً. ١ ؟- توليفة combination طبقاً لعنصر الحماية )¢ حيث يتم اختيار EGER TKI Y من :- N N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3 -morpholinopropoxy)quinazolin- ¥ 4-amine (ZD1839); ¢ N-(3 _ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine, ora 8 pharmaceutically-acceptable salt thereof (linked to the code numbers CP 358774 1 and 051-774 (the monomethanesulphonate salt); v 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3 -morpholinopropoxy)quinazolin- A 4-amine (linked to the code numbers PD 183805 and CI 1033); 1 4-[(1R)-1-phenylethylamino]-6- (4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Ye (linked to the code numbers PK1-166, CGP 75166 and CGP 59326); ١ N-[4-(3-bromoanilino)quinazolin-6-yl]but-2-ynamide (linked to the code VY numbers CL-387785 and EKB-785); Vw ٠١ و ب 4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-3-cyano-6-(4-dimethylaminobut-2(E)-enamido)-7- ethoxyquinoline (EKB-569); 1 Y 4A١١ أو املاحها المقبولة صيدلانياً. ١ *- توليفة combination ؛ طبقا للعتصرين ١ أو ؟ حيث EGFR TKI يتم اختياره من "| 201839؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً. ١ 4- توليفة combination طبقاً لأى عنصر من عناصر الحماية من رقم )١( إلى رقم أ )9( للاستخدام كدواء . ١ *- تركيبة صيدلانية pharmaceutical composition تشتمل على توليفة طبقاً لأى عنصر من عناصر الحماية من رقم ) \ ( إلى رقم 3 ( Le لاشتر اك مع مادة مخففة diluent ¥ أو مادة حاملة carrier مقبولة صيد لانيا : ١ 1— استخدام التوليفة combination طبقاً لعناصر الحماية من رقم )١( إلى رقم (7)؛ فى تصنيع دواء AT فى علاج السرطان cancer ¢ فى حيوان ذى دم حارء مثل الانسان. -١/ ١ توليفة combination تشتمل على توليفة combination طبقاً لعناصر الحماية من رقم ١ ) Y ( إلى رقم )*( ¢ وذلك للاستخدام فى علاج السرطان cancer . =A استخدام طبقاً لعناصر الحماية من رقم )1( إلى رقم oY) حيث يكون السرطان ؟ - Le cancer 3 عن سرطان المرئ oesophageal cancer والورم النناعى myeloma Y والسرطان cancer الكبدى الخلوى و سرطان البنكرياس pancreatic وسرطان عنق ¢ الرحم cervical cancer وورم يوينج tumour 1085© والورم الجذعى العصبى neuroblastoma © وسرطان كابوسيس kaposis sarcoma وسرطان المبيض ovarian غ١٠ colorectal cancer وسرطان القولون والمستقيم breast cancer وسرطان الثدى cancer والورم الأسود bladder cancer وسرطان المثانة prostate cancer وسرطان البروستاتا ١١ ذو الخلايا lung cancer سرطان الرئة - lung cancer وسرطان الرئة melanoma A الخلايا الصغيرة 53 lung cancer وسرطان الرئة ( NSCLC) الغير صغيرة 4 head and neck الرأس والرقبة Ua sus gastric cancer وسرطان المعدة (SCLC) ٠ والورم اللمفى brain cancer وسرطان المخ renal cancer وسرطان الكلية cancer ١١ . leukaemia LaS ll و lymphoma VY١ 4- استخدام طبقاً لعناصر الحماية من رقم )١( إلى رقم (©)؛ فى تصنيع دواء يُمتْتخْدَم " - فى إحداث تأثير مضاد لتكون الأوعية؛ فى حيوان ذى دم حارء مثل الانسان.-٠ ١ استخدام طبقاً لعنصر الحماية من رقم (A) حيث؛ يكون السرطان cancer عبارة ¥ عن سرطان البروستاثا prostate cancer .-١١ ١ استخدام طبقاً لعنصر الحماية من رقم (A) حيث؛ يكون السرطان cancer عبارة VY عن NSCLC-١١ ١ استخدام طبقاً لعنصر الحماية رقم Cune(A) يكون السرطان cancer حالة X انتشار .-١“ ١ استخدام طبقاً لعنصر الحماية رقم o(A) حيث يكون السرطان cancer حالة Y عدم انتشار .اسه _ ١ 6- استخدام طبقاً لعنصر الحماية رقم (A) حيث يكون السرطان cancer عبارة عن Y سرطان الكلية renal cancer أو سرطان الغدة الدرقية thyroid أو سرطان الرئة lung cancer Y أو سرطان التقدى breast cancer أو سرطان البروستاتا prostate cancer ¢ والذى ينتج عنه نقائل عظيمة. غ١٠
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0223854.1A GB0223854D0 (en) | 2002-10-12 | 2002-10-12 | Therapeutic treatment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA04240502B1 true SA04240502B1 (ar) | 2008-09-14 |
Family
ID=9945876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA04240502A SA04240502B1 (ar) | 2002-10-12 | 2004-02-18 | توليفة متضمنة ن_(3_ميثوكسي_5_ميثيل بيرازان_2_يل)_2_[1,4,3_اوكسا داي ازول _2_يل]فينيل)بيردين -3_سلفون أميد ومثبط انزيم تيروسين كيناز لمستقبلة عامل نمو متعلق بالبشره |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060122180A1 (ar) |
| EP (1) | EP1553950B1 (ar) |
| JP (1) | JP2006510605A (ar) |
| KR (1) | KR20050056238A (ar) |
| CN (1) | CN100342853C (ar) |
| AR (1) | AR041595A1 (ar) |
| AT (1) | ATE369136T1 (ar) |
| AU (1) | AU2003269259B2 (ar) |
| BR (1) | BR0315140A (ar) |
| CA (1) | CA2501959A1 (ar) |
| CY (1) | CY1107605T1 (ar) |
| DE (1) | DE60315490T2 (ar) |
| DK (1) | DK1553950T3 (ar) |
| ES (1) | ES2289316T3 (ar) |
| GB (1) | GB0223854D0 (ar) |
| HK (1) | HK1078784A1 (ar) |
| IS (1) | IS2473B (ar) |
| MX (1) | MXPA05003808A (ar) |
| MY (1) | MY135441A (ar) |
| NO (1) | NO20051658L (ar) |
| NZ (1) | NZ539137A (ar) |
| PL (1) | PL375584A1 (ar) |
| PT (1) | PT1553950E (ar) |
| RU (1) | RU2005114487A (ar) |
| SA (1) | SA04240502B1 (ar) |
| TW (1) | TW200412971A (ar) |
| UA (1) | UA82492C2 (ar) |
| UY (1) | UY28017A1 (ar) |
| WO (1) | WO2004035057A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA200502874B (ar) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0218526D0 (en) * | 2002-08-09 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| GB0219660D0 (en) | 2002-08-23 | 2002-10-02 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| WO2004100991A1 (en) * | 2003-05-15 | 2004-11-25 | Universite Catholique De Louvain | Use of endothelin-1 antagonists for improving cancer therapy |
| GB0320806D0 (en) * | 2003-09-05 | 2003-10-08 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| GB0403744D0 (en) | 2004-02-20 | 2004-03-24 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0425854D0 (en) * | 2004-11-25 | 2004-12-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| DK2209501T3 (da) * | 2007-10-12 | 2012-02-27 | Astrazeneca Ab | Zibotentan-sammensætning, der indeholder mannitol og mikrokrystallinsk cellulose |
| EP2464218B1 (en) * | 2009-08-10 | 2015-05-27 | Board of Regents, The University of Texas System | Treatment of brain metastases with inhibitors of endothelin receptors in combination with a cytotoxic chemotherapy agent |
| US20220265628A1 (en) * | 2019-07-17 | 2022-08-25 | Enb Therapeutics, Inc. | Treatment of urothelial and kidney cancers by use of endothelin b receptor antagonists |
| JPWO2022270487A1 (ar) | 2021-06-22 | 2022-12-29 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5464853A (en) * | 1993-05-20 | 1995-11-07 | Immunopharmaceutics, Inc. | N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5514691A (en) * | 1993-05-20 | 1996-05-07 | Immunopharmaceutics, Inc. | N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| GB9300059D0 (en) * | 1992-01-20 | 1993-03-03 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| US6063911A (en) * | 1993-12-01 | 2000-05-16 | Marine Polymer Technologies, Inc. | Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders |
| GB9508538D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| UA58494C2 (uk) * | 1995-06-07 | 2003-08-15 | Зенека Лімітед | Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну |
| US5780435A (en) * | 1995-12-15 | 1998-07-14 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Methods for treating prostate cancer with LHRH-R antagonists |
| TR200003166T2 (tr) * | 1998-04-29 | 2001-02-21 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-etinilfenilamino)-6, 7-bis(2-metoksietoksi)-4-kuinozolamin mesilat anhidrat ve monohidrat. |
| US6355678B1 (en) * | 1998-06-29 | 2002-03-12 | Parker Hughes Institute | Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use |
| GB0008368D0 (en) * | 2000-04-06 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination product |
| US20020055457A1 (en) * | 2000-08-07 | 2002-05-09 | Janus Todd J. | Methods of treating cancer and the pain associated therewith using endothelin antagonists |
| US20030092757A1 (en) * | 2001-04-11 | 2003-05-15 | Amitabh Singh | Favorable modulation of health-related quality of life and health-related quality-adjusted time-to-progression of disease in patients with prostate cancer |
| DE10155076A1 (de) * | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Tumorerkrankungen |
-
2002
- 2002-10-12 GB GBGB0223854.1A patent/GB0223854D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-07-10 UA UAA200504329A patent/UA82492C2/uk unknown
- 2003-10-07 WO PCT/GB2003/004347 patent/WO2004035057A1/en active IP Right Grant
- 2003-10-07 DE DE60315490T patent/DE60315490T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-07 PL PL03375584A patent/PL375584A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-10-07 BR BR0315140-9A patent/BR0315140A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-07 ES ES03751038T patent/ES2289316T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-07 AU AU2003269259A patent/AU2003269259B2/en not_active Ceased
- 2003-10-07 JP JP2004544431A patent/JP2006510605A/ja active Pending
- 2003-10-07 US US10/530,794 patent/US20060122180A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-07 MX MXPA05003808A patent/MXPA05003808A/es active IP Right Grant
- 2003-10-07 CN CNB2003801013102A patent/CN100342853C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-07 AT AT03751038T patent/ATE369136T1/de active
- 2003-10-07 CA CA002501959A patent/CA2501959A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-07 DK DK03751038T patent/DK1553950T3/da active
- 2003-10-07 EP EP03751038A patent/EP1553950B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-07 KR KR1020057006232A patent/KR20050056238A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-10-07 RU RU2005114487/15A patent/RU2005114487A/ru unknown
- 2003-10-07 NZ NZ539137A patent/NZ539137A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-07 PT PT03751038T patent/PT1553950E/pt unknown
- 2003-10-09 TW TW092128113A patent/TW200412971A/zh unknown
- 2003-10-10 AR ARP030103717A patent/AR041595A1/es unknown
- 2003-10-10 MY MYPI20033877A patent/MY135441A/en unknown
- 2003-10-13 UY UY28017A patent/UY28017A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-02-18 SA SA04240502A patent/SA04240502B1/ar unknown
-
2005
- 2005-04-04 NO NO20051658A patent/NO20051658L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-04-08 ZA ZA200502874A patent/ZA200502874B/en unknown
- 2005-04-26 IS IS7825A patent/IS2473B/is unknown
- 2005-11-28 HK HK05110831A patent/HK1078784A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-08 CY CY20071101275T patent/CY1107605T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE369136T1 (de) | 2007-08-15 |
| AR041595A1 (es) | 2005-05-26 |
| ES2289316T3 (es) | 2008-02-01 |
| NO20051658L (no) | 2005-05-06 |
| PT1553950E (pt) | 2007-09-26 |
| UA82492C2 (uk) | 2008-04-25 |
| AU2003269259B2 (en) | 2007-03-15 |
| AU2003269259A1 (en) | 2004-05-04 |
| MXPA05003808A (es) | 2005-06-08 |
| CY1107605T1 (el) | 2013-03-13 |
| MY135441A (en) | 2008-04-30 |
| EP1553950B1 (en) | 2007-08-08 |
| EP1553950A1 (en) | 2005-07-20 |
| CA2501959A1 (en) | 2004-04-29 |
| PL375584A1 (en) | 2005-11-28 |
| CN100342853C (zh) | 2007-10-17 |
| NZ539137A (en) | 2008-01-31 |
| GB0223854D0 (en) | 2002-11-20 |
| US20060122180A1 (en) | 2006-06-08 |
| DE60315490D1 (de) | 2007-09-20 |
| IS2473B (is) | 2008-12-15 |
| BR0315140A (pt) | 2005-08-16 |
| RU2005114487A (ru) | 2006-02-10 |
| DK1553950T3 (da) | 2007-10-15 |
| KR20050056238A (ko) | 2005-06-14 |
| UY28017A1 (es) | 2004-04-30 |
| HK1078784A1 (en) | 2006-03-24 |
| ZA200502874B (en) | 2006-02-22 |
| TW200412971A (en) | 2004-08-01 |
| WO2004035057A1 (en) | 2004-04-29 |
| IS7825A (is) | 2005-04-26 |
| CN1703224A (zh) | 2005-11-30 |
| JP2006510605A (ja) | 2006-03-30 |
| DE60315490T2 (de) | 2008-05-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lippuner | The future of osteoporosis treatment–a research update | |
| Rachner et al. | New horizons in osteoporosis | |
| Liebow et al. | Somatostatin analogues inhibit growth of pancreatic cancer by stimulating tyrosine phosphatase. | |
| CN104220057B (zh) | 药物组合物和方法 | |
| ZA200502874B (en) | Therapeutic treatment. | |
| US20080254106A1 (en) | Use Of Pirlindole For The Treatment Of Diseases Which Are Characterized By Proliferation Of T-Lymphocytes And/Or Hyperproliferation Of Keratinocytes In Particular Atopic Dermatitis And Psoriasis | |
| US20080032989A1 (en) | Method of treating inflammatory diseases using tyroskine kinase inhibitors | |
| SA03240393B1 (ar) | مضادات مستقبل 5-HT IB/Id لعلاج الصداع headache الناتج عن تناول مضاد مستقبل إندوثيلين endothelin receptor antagonist | |
| Roskoski Jr | Properties of FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors: a 2024 update | |
| EP4358965A1 (en) | Erk1/2 and shp2 inhibitors combination therapy | |
| KR20020075797A (ko) | 엔도텔린 유발성 질환 치료제 | |
| JP2023517194A (ja) | コロナウイルス感染の処置における組合せに使用するためのｐｌｄ | |
| US10456365B2 (en) | Methods and formulations for supporting and promoting bone health | |
| KR20140036336A (ko) | Src 키나제 억제제에 의한 골용해성 병변의 억제 | |
| CN109248171A (zh) | 含有伊马替尼与植物多糖的组合物 | |
| US20160220639A1 (en) | Methods and compositions for treating bone diseases | |
| Guay | Ibandronate: A new oral bisphosphonate for postmenopausal osteoporosis | |
| TW202139992A (zh) | 用於癌症治療之醫藥組合 | |
| US20050159426A1 (en) | Treatment of neuroblastoma | |
| CA3168936A1 (en) | Combination comprising alpelisib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid | |
| JP2021063014A (ja) | 白血病治療薬 | |
| CN117897158A (zh) | Erk1/2和shp2抑制剂组合疗法 | |
| NZ737544A (en) | Micronized compound a, compositions and use thereof | |
| NZ737544B2 (en) | Micronized compound a, compositions and use thereof |