SA03240393B1 - مضادات مستقبل 5-HT IB/Id لعلاج الصداع headache الناتج عن تناول مضاد مستقبل إندوثيلين endothelin receptor antagonist - Google Patents

مضادات مستقبل 5-HT IB/Id لعلاج الصداع headache الناتج عن تناول مضاد مستقبل إندوثيلين endothelin receptor antagonist Download PDF

Info

Publication number
SA03240393B1
SA03240393B1 SA03240393A SA03240393A SA03240393B1 SA 03240393 B1 SA03240393 B1 SA 03240393B1 SA 03240393 A SA03240393 A SA 03240393A SA 03240393 A SA03240393 A SA 03240393A SA 03240393 B1 SA03240393 B1 SA 03240393B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
cancer
pharmaceutically acceptable
combination
endothelin
acceptable salt
Prior art date
Application number
SA03240393A
Other languages
English (en)
Inventor
جون اوين كوروين
اندرو مارك هوجيز
دونا جونستون
كليف ديلان موريس
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9945528&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA03240393(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA03240393B1 publication Critical patent/SA03240393B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالى بوصف استخدام مساعد مستقبلHTLB/ID -5فى علاج أو الوقاية treatment or prevention من الصداع headache الذى ينتج عن تناول مضاد مستقبل إندوثيلين endothelin receptor antagonist, كما يتعلق بالتوليفة التى تشتمل على مضاد مستقبل إندوثيلين endothelin receptor antagonist ومساعد مستقبل HTib/id 5- .

Description

مضادات مستقبل 5-111713/0 العلاج الصداع ‎headache‏ الناتج عن تناول مضاد مستقبل ‎endothelin receptor antagonist (ul sail‏ الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع باستخدام مساعد مستقبل ‎HTwmp‏ -5 ) أو ملحة المقبول صيدلانيا ‎A‏ علاج أو
الوقاية ‎treatment or prevention‏ من الصداع ‎headache‏ الذى ينتج عن تناول مضاد مستقبل
إندو ثيلين ‎cendothelin receptor antagonist‏ أو ملحة ‎J gall‏ صيدلانيا . ويتعلق الاختراع الحال ° بالإضافة إلى ذلك بتوليفة 0 تشتمل على مضاد مستقبل إندوثيلين ‎endothelin‏
‎«receptor antagonist‏ أو ملحة ‎J gall‏ صيدلانيا ومساعد مستقبل ص11 -5 ¢ أو ملحة المقبول
‏صيدلانيا.
‏يقدر عدد المصابين ‎Cancer affects Ol JU‏ على مستوى العا 4 بعشرة ملايين مصاب.
‏ويحتوى ذلك الرقم على حالات حدوث المرض وانتشاره والحالات ال تفارق الحياة. م .1 تسجيل أكثر من ¢ , مليون حالة ‎a Cancer Ol‏ آسياء تتصمن ‎Y,o‏ مليون حالة 3 شرق
‏آسيا حيث يوجد أعلى معدل حدوث للسرطان ‎cancer‏ 3 العالم. بالمقارنة مع أوروبا الى ‎Ls‏
‎A ‏مليون حالة وأفريقيا الى بما 77 ألف‎ ١, 4 ‏مليون حالة وأمريكا الشمالية الى بها‎ YA
‏فى المملكة المتحدة والولايات المتحدة الأمريكية على سبيل ‎JE‏ يوجد شخص من بين ‎EW‏
‏أشخاص سوف يعان من السرطان ‎Cancer‏ ق وقت ‎TL‏ حياته. ويقدر عدد الوفيات بسبب ‎Vo‏ السرطان ‎cancer‏ 3( الولايات المتحدة الأمريكية بحوال ‎٠٠‏ ألف شخص فى السنة» ‎cl‏ حوال
‏واحد من كل أربع حالات وفاة»؛ حيث يمثل السرطان ‎Cancer‏ وحده نسبة مثوية من إجمال
‏عدد الوفيات تأتى ‎A‏ المرتبة ‎Ll‏ بعد أمراض ا لعل « ‎heart disease‏ وبالنسبة للأطفال من عمر
. سئة ‎VE oy‏ سنة يأتى السرطان © ف المرتبة الثانية كسبب للوفاة بعد الحوادث. وتقدر حالات السرطان ‎Cancer‏ الى تحدث فى الولايات المتحدة الأمريكية حالياً ‎VFA +e dE‏ حالة جديدة سنوياء منها على سبيل الحصر حوالل 800 ألف حالة سرطان جلد غير ميلانيئ ‎non-melanotic‏ ) حلية مفلطحة وأساسية ‎basal and squamous cell‏ (. ‎٠‏ وصف عام للاختراع ويعتبر السرطان ‎Cancer‏ أيضاً سبباً رئيسياً فى انتشار الأمراض فى المملكة المتحدة حيث كانت هناك 310 ألف حالة جديدة تقرياً ( باستثناء سرطان ‎A‏ الناتج عن ورم غير ميلانيئ ‎non-‏ ‎skin cancer‏ 09120002 ) تم تسجيلها 3 العام /1 ‎١‏ .ويعتبر السرطان ‎Cancer‏ من الأمراض الى تصيب كبار السن بشكل أساسى» حيث تحدث 9015 من تلك الحالات فى الأشخاص الذين ‎٠‏ يزيد عمرهم عن 69 سنة. وحيث أن متوسط العمر المتوقع فى المملكة المتحدة قد تضاعف ‎Ly‏ منذ منتصف القرن التاسع عشر» فقد زاد عدد الأشخاص المعرضين للإصابة بالسرطان ‎Cancer‏ وقد انخفضت معدلات الوفاة ‎AE‏ عن مسببات الوفاة الأخرى» مثل أمراض القلب ‎heart disease‏ » فى السنوات الأخيرة بينما ظلت الوفيات نتيجة للسرطان ثابتة نسبيا. ونتيجة لذلك فإن شخصاً واحداً من كل ثلائة أشخاص يخضع لتشخيص مرض السرطان ‎Cancer‏ أثناء 00 حياته بينما بموت شخص واحد من كل أربعة أشخاص بسب هذا المرض. وق الأشخاص الذين تقل أعمارهم عن ‎Yo‏ سنة؛ يزيد عدد الوفيات بسبب السرطان ‎Cancer‏ عن عدد الوفيات بسبب أمراض الجهاز الدرورى ‎diseases of the circulatory system‏ » ما ق ذلك أمراض القلب الى ينتج عنها فقر دم موضعى ‎ischaemic heart disease‏ والسكتة الدماغية ‎stroke‏ وق العام ‎(Yee‏ كانت هناك ‎١5917806‏ حالة وفاة من السرطان ‎Cancer‏ وكان خمس تلك ‎٠‏ الخحالات ) ‎sl) ayy‏ نتيجة لسرطان الرئة ‎lung cancer‏ ¢ وربعها ) 1 ق ‎as‏ ) تيجة لسرطانات الأمعاء الغليظة ‎large bowel‏ والثدى ‎breast‏ والبروستاتا ‎prostate‏
¢ وعلى المستوى العالى تختلف كثيراً معدلات حدوث بعض أنواع ‎Ub‏ ومعدلات الوفيات بسببها ( سرطان المعدة ‎stomach‏ والثدى ‎breast‏ والبروستاتا ‎prostate‏ والجلد ‎skin‏ ‏وغيرها من السرطانات ) باختلاف المنطقة الغرافية ويرجع ذلك إلى عوامل مؤثرة عرقية وثقافية وبيئية. ويوجد ‎ST‏ من ‎٠00‏ نوع مختلف من السرطان ولكن الأربعة أنواع الرئيسية هى : سرطان الرئة ‎lung‏ والثدى ‎breast‏ والبروستاتا ‎prostate‏ والقولون ‎colorectalcolorectal‏ ‏والمستقيم وال تكون مسئولة عن نصف الحالات الى يتم تشخيصها فى كل من المملكة المتحدة والولايات المتحدة الأمريكية. ويعخبر سرطان البروستاتا 06م هو رابع أكثر الأمراض الخبيثة ‎malignancy‏ المعروفة بين الرجال على مستوى العا 4 كله» حيث تقدر عدد الحالات الجديدة الى يتم تشخيصها سنوياً ب .4.6 ألف ‎٠‏ حالة تمثل 7,9 ق المائة من كل حالات السرطان ‎cancer‏ الحديدة. وتحتوى الاختيارات الحالية لعلاج أمراض السرطان ‎Je cancer‏ استفصال أجزاء ‎A‏ > ‎surgical resection‏ و/أو العلاج الاشعاعى بحزمة موجية خارجية ‎external beam radiation therapy‏ و/أر العلاج الكيميائى !$3( ‎systemic chemotherapy‏ وتحقق هذه الوسائل نجاحاً جزئياً 3 بعض صور السرطان ‎Cancer‏ ولكنها لا تكون ناجحة فى أمراض سرطانية أخرى. ‎ely‏ قد م تم ‎<UL‏ أن مضادات مستقبل إندوئيلين ‎endothelin A receptor antagonists‏ لها قيمة فعالة ق علاج السرطان ‎Cancer‏ ‎(Cancer Research, 56, 663 — 668 , February 1 58 1996 and Nature Medicine, Volume 1,‏ ‎Number 9, September 1999, 944 — 949).‏ وتعتبر الإندوثيلينات 005 عائلة من ‎Lz 7١‏ لحمض أميئ ‎amino acid peptides‏ داحلية ‎٠‏ المنشأ تشتمل على ‎LW‏ مكونات متشاكلة 5 تتمثل §( ‎endothelin-1, endothelin-2 and‏ ‎-endothelin-3‏ ويتم تشكيل الإندوثيلينات ‎endothelins‏ عن طريق إنشطار رابطة ‎Trp?! - Val‏ تحغا
° للإندوثيلينات الأولية المناظرة ‎corresponding proendothelins‏ الخاصة ما باستخدام إنزيم تحويل إندوثيلين ‎endothelin converting enzyme‏ وتدخل الإندوثيلينات ‎endotheling‏ ضمن المواد المعروفة القابضة ‎potent vasoconstrictors ie‏ الأكثر فعالية وتتميز بأن لها مفعول طويل الأجل. كما ‎Ul‏ تظهر مدى واسع من الفعاليات الأخرى وال تشتمل على ‎cell UDI SSS‏ ‎proliferation ~~ ©‏ والانقسام الفتيلى ‎mitogenesis‏ والتتاضح 0 والتجاذب والتدافع الكيميائى 5 وتتفاعل ‎Lad‏ مع عدد من العوامل الأخرى المنشطة للأوعية ‎vasoactive‏ ‎.agents‏ ‏وتتحرر الإندوثيلينات ‎endothelins‏ من سلسلة من مصادر الأنسجة والخلاإيا ‎tissue and cell‏ ‎ly sources‏ تحتوى على بطانة وعائية ‎vascular endothelium‏ وعضلة ملساء وعائية ‎vascular‏ ‎kidney als smooth muscle ٠‏ وكبد ‎liver‏ ورحم 5 وثر هوائى ‎intestine — airways‏ وكرات الدم البيضاء ‎leukocytes‏ ومن الممكن أن يتم حث عملية التحرر عن طريق تقليل الأأكسجين ‎hypoxia‏ وإجهادات القص ‎shear stress‏ والإصابات المادية ‎physical injury‏ وسلسلة كبيرة من الهرمونات والسيتو كينات ‎.hormones and cytokines‏ وقد تم اكتشاف مستويات عالية من الإندوئيلين ‎endothelin‏ فى عدد من الحالات المرضية 3 الإنسان ‎Le‏ 3 ذلك حالات ‎ve‏ السرطان ‎.cancers‏ ‏من ناحية ثانية» من المعروف أن تناول مضادات مستقبل إتندوثيلين ‎endothelin receptor‏ تؤدى إلى حدوث الصداع ‎headaches‏ 3( الإنسان .وعندما يتناول الإنسان بوستنتان ‎((Tracleer™ ( Bosentan‏ بجرعة موصى بها ى حدود من ‎VYo‏ إلى ‎You‏ ملى جرام مرتين ق اليوم؛ فإن مضاد مستقبل إندوثيلين ‎endothelin receptor antagonists‏ الملدكور سوف ‎٠‏ يتسبب فى الصداع ‎headach‏ ق 97077 من الحالات كما تم ‎ol)‏ ذلك فى المعلومات الواردة ق الوصف ) 2000 ‎Physicians Desk Reference‏ ). وقد نبت حدوث الصداع ‎YAQT‏
. ‎headach‏ ق مرضى السرطان ‎Cancer‏ الذين يتناولون علاجاً مع مضاد مستقبل إندوئيلين ‎endothelin receptor antagonists‏ > ¢ وهو أتراسينتان ‎Atrasentan‏ » 3( نسبة من الحالات المرضية تتراوح من ‎٠‏ © إل 70100 بجرعات تبلغ ‎٠١‏ ملى جرام أو ‎Jol‏ من ذلك ‎(Carducci M A, Nelson J 3, Bowling M K, Rogers T, Eisenberger M A, Sinibaldi V,‏ ‎Donehower R, Leahy 1 L, Carr R A, Isaacson J D, Janus T J, Andre A, Hosmane 8 5, ©‏ ‎Padley R J; 'Atrasentan, an endothelin-receptor antagonist for refractory‏ ‎adenocarcinomas: safety and pharmacokinetics" J Clin Oncol.
Apr. 15, 2000; 20(8): 2171-‏ )80 بالنسبة لذلك الاستشهاد الأخينء " يدا الصداع 0 مع بدء العلاج وينتهى بعد عدة أيام ‎0٠‏ من العلاج باستخدام أتراسينتان ‎Atrasentan‏ يتم التحكم 3 هذا الصداع؛ حسب اللزوم باستخدام علاج مسكن لأ 4 قياسى ‎.standard analgesic therapy‏ ويعتبر 4054 ‎ZD‏ مضاداً لمستقبل إندو ثيلين ‎endothelin receptor antagonists‏ والذى قد امستخدم مؤخراً 3( الفحص السريرى ‎clinical testing‏ والذى يتسبب ‎La]‏ ق إصابة الإنسان بالصداع. وبناء على الإستشهادات بواسطة كارديوسى ( 2002 , ‎Ob ) Carducci‏ عدداً من " الأدوية ‎٠‏ المسكنة القياسية ‎standard analgesic therapy‏ " قد تم تجربتها » مما ق ذلك باراسيتامول ‎paracetamol‏ وإبيوبروفين ‎ibuprofen‏ وكودين ‎codeine‏ 3( علاج الصداع ‎headach‏ الناتج عن ‎.ZD4054‏ وبرغم استخدام العلاج المسكن القياسى ‎Ob ¢ standard analgesic therapy‏ حالات مرضية مختلفة مازالت تعان من صداع مستمر. وبشكل مدهش؛ أثبت إعطاء مساعد -5 ‎Hp‏ المتمثل 3 زولميتربتان ‎zoimitriptan‏ المرخحص به لعلاج الصداع النتصفى ‎migraine‏ » فعالية ‎٠‏ ف تقليل شدة الصداع ‎headach‏ الناتج عن 4054 20 ى بعض الحالات المرضية ‎Gly‏ قد فشلت بالفعل فق علاجها الأدوية المسكنة القياسية. أثْناء الصداع النصفى 6 يعتبر إتساع أوعية المخ الزاند ‎cerebrovascular dilation‏ والنتوءات الإلتهابية عصبية ‎Ce Leal neurogenic inflammatory‏ ق حدوث إل 4 0. وتتسبب مستقبلات ‎Hp‏ -5 ق إنقباض أوعية الخ ‎cerebrovascular vasoconstriction‏ وظهور ال
إلتهابات عصبية ‎neurogenic inflammation‏ المنشاً. وتكون مساعدات مستقبل ‎HT‏ -5 مفيدة فى علاج ( وكذلك الوقاية من ) حالات مرضية يظهر فيها دلالات على إتساع أوعية ‎vasodilation‏ وإلتهابات عصبية ‎LeU neurogenic inflammation‏ ق ‎ida‏ الأوعية المخية ‎.cerbrovascular‏ ‏© وقد اكتشف المخترعون فى هذا الاختراع وبشكل مدهش أن الصداع ‎headach‏ الناتج عن
مضاد إندوئيلين ‎endothelin antagonist‏ يستجيب لعلاج الصداع النصفى ‎migraine‏ وكما ورد عالية فإن العلاج القياسى للصداع يكون عبارة عن مسكن تقليدى يعمل على قطع آلية الا 4 نفسه. وتعمل مساعدات مستقبل 111/0 -5 عن طريق إنقباض الأوعية ‎vasoconstriction‏ ‏الخاصة بشرايين المخ ‎cerebral arteries‏ وحقيقة أن الصداع ‎headach‏ الناتج عن مضاد ‎nko sl)‏
‎endothelin antagonist ٠‏ يكون سريع التأثر بإنقباض الأوعية المذكور والذى يعد من الأشضياء المفاجئة. وهذا الإكتشاف غير المتوقع لم يكن فى الحسبان ويعتبر طريقة جديدة لعلاج الصداع الناتج عن تناول مضاد إندوثيلين. وعلاوة على ذلك؛ لا يكون لمضادات إندوثيلين ‎endothelin antagonist‏ نشاط ربط مستقبل ‎SHT‏ يمكن إثباته. الوصف التفصيلي
‎3 ‏ويتعلق الاختراع الحالى باستخدام مساعد مستقبل ورور11 -5 ¢ أو ملحة المقبول صيدلانياً‎ ٠ endothelin ‏الناتج عن تناول مضاد مستقبل إندوثيلين‎ headach ‏علاج أو الوقاية من الصداع‎ . ‏أو ملحه المقبول صيدلانياً‎ creceptor ‏تشتمل على‎ ¢ combination ‏وطبقاً لمظهر آخر من مظاهر الاختراع الخال يتم توفير توليفة‎ ‏ومساعد‎ LNs ‏أو ملحة المقبول‎ endothelin receptor antagonist ‏مضاد مستقبل إندوثيلين‎
‎٠‏ مستقبل 5-1170 أو ملحة المقبول صيدلانيا.
‏تحخغا
A
‏فإنه يفهم من ذلك‎ " combination ‏عندما يتم استخدام التعبير " توليفة‎ (di Jl ‏وهنا 3 هذه‎ ‏الإشارة إلى إعطاء ىق نفس الوقت أو بشكل منفصل أو بشكل متتالى. وفى أحد مظاهر‎ ‏إلى إعطاء 3( نفس الوقت. وى مظهر آخر من‎ " combination ‏الاختراع؛ يشير التعبير "توليفة‎ ‏إلى إعطاء بشكل منفصل.وق مظهر آخر‎ " combination ‏مظاهر الاختراع يشير التعبير " توليفة‎ ‏عندما‎ simultaneous administration ‏الاختراع يشير التعبير المذذكور إلى إعطاء متتال‎ Alls ‏من‎ ‏لا يكون التأخير الزمئ 3( إعطاء‎ » “separate administration ‏منفصلا‎ of ‏يكون الإعطاء متتالياً‎ ‏تفقد الفائدة منها.‎ combination ‏بالقدر الذى يجعل التوليفة‎ second component ‏الم ركب الثان‎ ‏أو ملحة المقبول صيدلانياً " فإن‎ component ‏وقى أحد المظاهر» عند الإشارة إلى تعبير " مركب‎ ‏ذلك التعبير يدل على المركب فقط. وى مظهر آخر يشير ذلك التعبير إلى ملح ذلك المر كب‎ . ‏المقبول صيدلانياً‎ component ٠ ‏فإنه يفهم من ذلك أن هذا التعبير يحتوى على‎ " headache ‏عند الإشارة إلى التعبير " صداع‎ cluster headaches ‏والصداع الععمقودى‎ migraine ‏والصداع النتصفى‎ headache ‏الصداع‎ ‎.vascular disorders ‏المرتبط باضطرابات الأوعية‎ headache ‏والصداع‎ ‏فإنه يفهم أن ذلك يشير إل كل من‎ headach ‏هذه الوثيقة. عندما تحدث معالحة الصداع‎ (3 5- ‏لمساعدة مستقبل 111,0 -5 واستخدام مساعد مستقبل‎ prophylactic ‏الاستخدام الوقائى‎ ١ . headach ‏الصداع‎ oy ‏م111 عند‎ ‏إلى سرطان المرئ‎ saz ‏فإن ذلك يرجع بشكل‎ ¢ Cancer ‏وعند الإشارة إلى السرطان‎ ‏و سرطان‎ hepatocellular ‏والورم النخاعى 38 والسرطان الكبدى الخلوى‎ oesophageal ‏والورم‎ ewings tumour ‏وورم يوينج‎ cervical cancer ‏وسرطان عنق الرحم‎ pancreatic ‏الببكرياس‎ ‎ovarian ‏وسرطان المبيض‎ kaposis sarcoma ‏وسرطان كابوسيس‎ neuroblastoma ‏الجذعى العصبى‎ ٠ ‏والمستقيم وسرطان البروستاتا‎ colorectal ‏القولون‎ OU jv sbreast ‏وسرطان الثدى‎ cancer q
‎prostate‏ وسرطان المثانة ‎bladder‏ والورم الأسود 38 وسرطان الرثة ‎lung‏ — سرطان
‏الرئة ون[ ذو الخلايا غير الصغيرة ‎NSCLC)‏ ) وسرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة ‎small cell lung‏ ‎SCLC)‏ ) وسرطان المعدة ‎gastric‏ وسرطان الرأس والرقبة ‎head and neck‏ وسرطان الكلية ‎renal‏ ‏وسرطان المخ ‎brain cancer‏ )#5 اللمفى ‎lymphoma‏ واللو كيميا ‎leukaemia‏ وبشكل أكثر
‏° تحديداً فإنه يشير إلى سرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ بالإضافة إلى ذلك» فإنه بشكل مبحدد ‎ST‏ يشير إلى ©8010 و /أو ‎NSCLS‏ و/أو سرطان القولون ‎colorectal‏ والمستقيم و/أو سرطان المبيض ‎ovarian‏ و/أو سرطان الثدى 1. وبالإضافة إلى ما سبق وبشكل ‎As‏ أكثر فإنه
‏يشير إلى 5010. بالإضافة إلى ذلك وبشكل أكثر تحديداً فإنه يشير إلى ‎NSCLC‏ وبالإضافة
‏إلى كل ما سبق وبشكل محدد أكثر فإنه يشير إلى سرطان القولوث ‎colorectal‏ والمستقيي
‎٠‏ وبالإضافة إلى ذلك وبشكل محدد أكثر فإنه يشير إلى سرطان المبيض ‎«ovarian‏ وبالإضافة إلى ما تقدم فإنه يشير إلى سرطان التدى ‎breast‏ وعلاوة على ذلك وبشكل محدد أكثر فإنه يشير
‏إلى سرطان المثانة ‎bladder‏ و/أو سرطان المرئ ‎oesophageal‏ و/أو سرطان المعدة ‎gastric‏ و/أو الورم الأسود ‎melanoma‏ و/أو ‎Ob‏ علق > ‎cervical‏ و/أو سرطان الكلية ‎renal‏ ‏وبالإضافة إلى ما سبق فإنه يشير إلى سرطان بطانة الرحم ‎cervical‏ و/أو سرطان الكبد و/أو
‎Yo‏ سرطان المعدة ‎gastric‏ و/أو سرطان الغدة الدرقية و/أو سرطان الكلية اد«م:و/أو سرطان المخ. وق مظهر آخر من مظاهر الاختراع الحال» لا يكون السرطان ‎ole Cancer‏ عن ورم أسود ‎melanoma‏ وق نموذج آخر من تماذج الاختراع ‎(UH‏ يكون السرطان ‎Cancer‏ بشكل ‎saz‏
‏فى حالة ‎las)‏ وبشكل محدد أكثر ينتج السرطان ‎BW Cancer‏ إلى العظم. وق نموذج آخر
‏من نماذج الاختراع الحالى» وبشكل محدد يكون السرطان ‎Cancer‏ ى حالة ‎las)‏ وبشكل
‎(JL ‏آخر من نماذج الاختراع‎ TF ‏نقائل جلدية. وى‎ Cancer OW ‏أكثر ينتج‎ SA Ye ‏وبشكل محدد أكثر ينتج السرطان‎ Olas) ‏ق حالة‎ sas ‏بشكل‎ Cancer ‏يكون السرطان‎
‏اتحتخغا
Ye.
Cancer ‏نموذج آخر من نماذج الاختراع الحالى» لا يكون السرطان‎ ds ‏نقائل ليمفاوية.‎ Cancer ‏ق حالة إنتشار.‎ ‏عندما تتم الإشارة إلى التعبير " علاج أو الوقاية من الصداع" فإنه يفهم أن ذلك يدل على‎ ‏الوصول إلى‎ Jl) ‏والحالات المتعلقة به على سبيل‎ headach ‏العلاج أو الوقاية من الصداع‎ ‏وتقليل عدم احتمال الضوء 38 وعدم‎ decreasing nausea ‏تخفيف لل ¢ وتقليل الغثيان‎ © .phonophobia Jl ‏احتمال الصوت‎ ‏وتحتوى المركبات المناسبة أو أملاحها المقبولة صيدلانياً» والى يكون لا نشاط مضاد لمستقبل‎ ‏على تلك المركبات الى تم وصفها ق براءات الاختراع‎ endothelin receptor antagonist Crd ‏إندو‎ ‎US 5389620 ‏ررقم‎ US 5378715 ‏ورقم‎ US 5334598 ‏ورقم‎ US 5292740 ‏الأمريكية رقم‎
US ‏ورقم 1 05 ورقم‎ US 5482960 ‏ورقم‎ US 546853 ‏ورقم‎ US 5420123 ‏ورقم‎ ٠١ ‏ورقم‎ US 5571821 ‏ورقم‎ US 5559105 ‏ورقم‎ US 554321 ‏ورقم‎ US 5541186 ‏ورقم‎ 6
US 6420567 ‏ورقم‎ US 6080774 ‏ورقم‎ US 5965732 ‏ورقم‎ US 5962490 ‏ورقم‎ US 5780473 ‏ورقم‎ WO 93/21219 ‏ورقم‎ WO 93/0879 ‏والطلبات الدولية رقم‎ US 2002091272 (A) ‏ورقم‎ ‎WO ‏ورقم‎ WO 94/03483 ‏ورقم‎ WO 94/02474 ‏ورقم‎ WO 0 ‏ورقم‎ WO 93/23404
WO ‏ورقم‎ WO 94/24084 ‏ورقم‎ WO 94/21590 ‏ورقم‎ WO 94/21259 ‏ورقم‎ 49/14434 | ٠
WO ‏ررقم‎ WO 95/032295 ‏ورقم‎ WO 95/03044 ‏ورقسم‎ WO 94/27979 ‏ورقم‎ 3 wO ‏ورقم‎ WO 95/05374 ‏ورقم‎ WO 95/05372 ‏ورقم‎ WO 95/04534 ‏ورقم‎ 95/04530
WO 95/15944 ‏ورقم‎ WO 95/13262 ‏ورقم 95/12611 ورقم‎ WO 95/08989 ‏ورقم‎ 95/05376
WO ‏ورقم 95/26716 ورقم‎ WO 95/26360 ‏ورقم‎ WO 96/20177 ‏ورقم‎ WO 95/15963 ‏ورقم‎ ‎WO ‏ورقم‎ WO 95/33752 ‏ورقم‎ WO 95/33748 ‏ورقم‎ WO 95/26357 ‏ورقم‎ 95/26360 Ye
WO ‏ورقم‎ WO 96/07653 ‏ورقم‎ WO 96/06095 ‏ورقم‎ WO 96/04905 ‏ورقم‎ 95/35107
YA4R
١١
WO ‏ورقم‎ WO 9609818 ‏ورقم‎ WO 96/08487 ‏ورقسم‎ WO 96/08486 ‏ورقم‎ 23
WO ‏ورقم‎ WO 96/15109 ‏ورقسم‎ WO 96/12706 ‏ورقسم‎ WO 9611927 ‏ورقم‎ 4
WO ‏ورقم‎ WO 96022978 ‏ورقم‎ WO 96/22978 ‏ورقسم‎ WO 96/194539 ‏ورقم‎ 5 ‏ورقم 96/33790 ورقم‎ WO 96/33170 ‏ورقم‎ WO 9631492 ‏ورقم‎ WO 30358 ‏ورقم‎ 3
WO ‏ورقم‎ WO 95/08550 ‏ورقم‎ WO 98/09953 ‏ورقم‎ WO 97/30045 ‏ورقم‎ WO 96/40681 © ‏وبراءات الاختراع‎ WO 02164573 ‏ورقم‎ WO 01/49685 ‏ورقم‎ WO 99/06397 ‏ورقم‎ 2
EP ‏ورقم‎ EP 526708 ‏ورقم‎ EP 510526 ‏ورقم‎ EP 496452 ‏ورقم‎ EP 436189 ‏الأوروبية ورقم‎
EP ‏ورقم‎ EP 628569 ‏ورقم 80617001 ورقم‎ EP 601386 ‏ورقم‎ EP 555537 ‏ورقم‎ 7
EP ‏ورقم‎ EP 702012 ‏ورقم‎ EP 713875 ‏ورقم‎ EP 682016 ‏ورقم‎ EP 658548 ‏ورقم‎ 9
GB 2266890 ‏وبراءات الاختراع الإنجليزية رقم‎ EP 749964 ‏ورقم‎ EP 743307 ‏ورقم‎ 733626 ٠ ‏وبراءة‎ GB 2295616 ‏ورقم‎ GB 2277446 ‏ورقم‎ GB 2276383 ‏ورقم‎ GB 2275926 ‏ورقم‎ ‏ورقم‎ JP 6256261 ‏وبراءات الاختراع اليابانية رقم‎ DE 4341663 ‏الاختراع الألمانية ورقم‎
JP 71316188 ‏ورقم‎ JP 8059635 ‏ورقم‎ IP 7133254 ‏ورقم‎ JP 7330622 ‏ورقم‎ JP 6122625 ‏تم وصفها فى هذه‎ J) endothelin ‏وقد تم تضمين مضادات الإندوثيلين‎ JP 7258098 ‏ورقم‎ ‏والأمثلة اللذكورة ى‎ )١( ‏الوثيقة؛ وبشكل محدد تلك الى تم رصفها فى عنصر الحماية رقم‎ ٠ ‏براءات الاختراع والطلبات السابق ذكرهاء» هنا فى هذه الوثيقة بالإشارة إليها.‎
Ld ‏إضافية أو أملاحها المقبولة صيدلانيا وال‎ suitable compounds ‏وتحتوى مركبات مناسبة‎ : ‏على تلك الى تم وصفها فى‎ endothelin receptor antagonist ‏نشاط مضاد مستقبل إندوثيلين‎
J Med Chem Papers 1996,39, 2123 - 2128, 1997, 40,3, 322 - 330, 2001, 44, 1211-1216, 2001, 44, 3978 3984 7 ‏م‎
VY
‏الى تم وصفها‎ endothelin receptor antagonist ‏ويتم أيضاً تضمين مضادات مستقبل إندوثيلين‎ ‏بالإشارة إليها.‎ da ol ‏هنا ق هذه‎ ‏وتحتوى مركبات مناسبة أخرى» أو أملاحها المقبولة صيدلانياً» والى لها نشاط مضاد لمستقبل‎
BMS ‏)و 830-123و 50-788 و‎ ABT - 627) ‏إندوثيلين على 42 -ه وأتراستتان‎ ‏و‎ L-754142 ‏و‎ L-749329 ‏و 101-950 و‎ FR 139317 ‏و‎ BSF ‏وفلوبرنتان و420627‎ 4 °
RO ) ‏وبوسنتان‎ RO 46 - 2005 ‏و‎ PD 155080 ‏و‎ PD 156707 ‏و‎ LU 110897 ‏و‎ LU - 110896
TBC) ‏كستان‎ lw YM 598 ‏و‎ TAU - 044 ‏و‎ SB 209670 ‏و‎ SB 217242 ‏و‎ ( 0203 7 ‏)و 7201611و‎ 1 ambrisentan, tezosentan, darusentan, N-[[2"-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl}amino]sulphonyl]-4-(2- oxazoly)[1,1"-biphenyl]-2-yllmethyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(3-methoxy-5-methylpyrazin- Ve 2-yl)-2-(4-[1 13 4-oxadiazol-2-ylJphenyl)pyridine-3-sulphonamide (ZD4054). ‏وتحتوى مركبات مناسبة أخر أو أملاحها المقبولة صيدلانياء وال لها نشاط مضاد لمستقبل‎
A- ‏و158112 -ه و 182086 -ه و‎ A -104029 ‏على‎ endothelin receptor antagonist ‏إندوثيلين‎ ‎ABT- ‏و 207508 عله و 308165 هو‎ A-206377 ‏و‎ A- 203719 ‏ورقم‎ A-201661 4192621
J- 3 BQ- 928 3 BQ- 528 3 BQ- 238 y BQ- 017 ‏و‎ BE- 18257B ‏و‎ ABT- 546 306552 ١٠ ‏و‎ BMS- 187308 ‏و‎ BMS- 187328 ‏و‎ BSF- 461314 J- 112287 + J- 104132 ‏و‎ 1 ‏و‎ TBC- 10662 9 IRL- 1841 3 IRL- 1722 3 IRL- 1543 ‏و‎ edonentan 9 BMS- 193884
VML- 588 ‏ر‎ RO- 617900 3 RO- 48- 5694 ‏و‎ TBC- 3711 ‏و‎ TBC- 11299 ‏و‎ TBC- 11040 ‏و‎ K- 8794 5 LU- 127043 4 IPI- 616 3 RO- 46-8443 5 FR- 901533 ‏و‎ FR- 901367 ‏و‎ ‎3 EQ- 485 ‏و‎ BQ- 153 3s RES- 701-2 3 RES- 701-1 ‏و‎ RES- 1 169-1 ‏و‎ RES- 1214-1 | ٠٠ ‏و‎ EMD- 122946 ‏و‎ EMD- 122801 ‏ساو‎ 747844 3 L- 746072 ‏او‎ 744453 3 EQ- 610
YAR
‎EMD- 94246‏ و 49941 ‎CGP-‏ و 27830 ‎CGS-‏ و 1038 ‎IRL-‏ و 1666 ‎IRL-‏ و 3461 ‎IRL-‏ و ‎PD- 102566‏ و 152884 ‎PD-‏ و 155719 ‎PD-‏ و 156123 ‎PD-‏ و 156252 ‎PD-‏ و 159020 ‎PD-‏ و ‎PD- 159433‏ و 160672 ‎PD-‏ و 16160874 ‎PD-‏ و 162073 ‎PD-‏ و 163070 ‎PD-‏ و ‎PD-‏ ‎PD- 155218 4 166673‏ و 1034 ‎CI-‏ و 142893 ‎PD-‏ و 145065 ‎PD-‏ و 151242 ‎PD-‏ و ‎PD-‏ ‏° 159110 و 161721 ‎PD-‏ و 163610 ‎PD-‏ و 164800 ‎PD-‏ و 105227 ‎RPR-‏ و 111613 ‎RPR-‏ و ‎RPR- 110477‏ و 06-2687 ‎RO-‏ و 43-1736 ‎RO-‏ و 44-9099 ‎RO-‏ و 48-5695 80 و ‎SPP-‏ ‎S-0139,S- 1255 ( Shiongi & Co Ltd) 97-139 ,(Shiongi & Co Ltd) 301, 50-235‏ و 7 و 215355 ‎SB-‏ و 234551 ‎SB-‏ و ‎247083—SB‏ و 34520 ‎SQ-‏ و 35469 ‎SQ-‏ و ‎TAN- 2162‏ و 0201 ‎T-‏ و 1993 ‎ATZ-‏ و 62899 ‎YM-‏ و 2574 ‎ZD-‏ ويتمثل مركب خاص له ‎٠‏ نشاط مضاد مستقبل إندوثيلين —— ‎«—S" A (3 endothelin receptor‏ أتراسينتان ‎(ABT- 627) Atrasentan‏ أو ملحة المقبول صيدلانياً . ويتمثل مركب خاص له نشاط مضاد لمستقبل ‎endothelin receptor antagonist ks sb‏ فى المركب 598 ‎YM-‏ أو ملحة المقبول صيدلانياً . ويتمثل مركب خاص له نشاط مضاد مستقبل ‎endothelin receptor (rks sd!‏ ‎antagonist‏ فى المركب 4054 ‎ZD-‏ أو ‎ale‏ المقبول صيدلانيا. ويتمثل مركب خاص له نشاط ‎١‏ مضاد مستقبل إندوثيلين ‎A (3 endothelin receptor antagonist‏ كب 1611 ‎ZD-‏ أو ملحة
‎J sei‏ صيدلانيا. وى مظهر أخر من مظاهر الاختراع ‎(JH‏ يكون مضاد مستقبل إندوثيلين ‎endothelin‏ ‎receptor antagonist‏ أو ملحة المقبول صيدلانياً عبارة عن مضاد مستقبل إندوئيلين ‎endothelin‏ ‎receptor antagonist‏ ل. وق مظهر أخر من مظاهر الاختراع ‎(JU‏ يكون مضاد مستقبل ‎٠‏ إندوئيلين ‎endothelin receptor antagonist‏ أو ملحة المقبول صيدلانياً عبارة عن مضاد مستقبل إندو ‎.B endothelin receptor antagonist (nk‏ 34 مظهر أخر من مظاهر الاختراع ‎(JA‏
‏تم y¢ ‏أو ملحة المقبول صيدلانيا‎ endothelin receptor antagonist ‏يكون مضاد مستقبل إندوثيلين‎ .B ‏و‎ A endothelin receptor antagonist ‏عبارة عن خليط من مضاد مستقبل إندوثيلين‎ 5- ‏وتحتوى م ركبات مناسبة أو أملاحها المقبولة صيدلانياء وال ها نشاط مساعد مستقبل‎ ‏على تلك المواد الى تم وصفها 8 براءة الاختراع الأوروبية رقم 6 والطلب‎ HT 5- ‏ومساعدات مستقبل‎ EP 765322 ‏وبراءة الاختراع الأوروبية رقم‎ WO 97/06162 ‏الدولى رقم‎ © ( \ ) ‏ج111 المذكورة 4 وبشكل محدد يتم تضمين تلك المواد الي وردت 43 عنصر الحماية رقم‎ ‏والأمثلة المذكورة فى براءات الاختراع المذكورة و كذلك ف الطلبات الدولية الى سبق ذكرها‎ ‏بالإشارة إليها.‎ das Jl ‏هنا 3( هذه‎ ‏فى التربتانات؛ أو ملحها المقبول‎ 5- HT ‏محددة من مساعدات مستقبل‎ OLS ‏وتتمثل‎ ‏صيدلانيا.‎ ٠ ‏وتحتوى مركبات محددة أخرى أو أملاحها المقبولة صيدلانيا» وال لها نشاط مساعد مستقبل‎ ‏وفروفاتربان وناراتربتان وريزاتربتان‎ Oly Aly ‏على زولميتربتان وسوماتربتان‎ 5- 1110 ‏وألموتربتان.وبشكل محدد يتمثل المركب أو ملحة المقبول صيدلانيا» والذى له نشاط مساعد‎ ‏مستقبل 1110 -5 فى م ركب‎ zolmitriptan ((S)-4-{{-3-[2-(dimethylaminoethyl]-1H-indol-5-ylJmethyl]-2-oxazolidinone) Yo ‏أو ملحة المقبول صيدلانيا.‎ 5- ‏وتحتوى م ركبات محددة أخرى»؛ أو أملاحها المقبولة صيدلانياء وال ها نشاط مستقبل‎
JIS- 159 sMDL- 74721 3GR- 46611 3sBMS- 181885 sRU- 24969 ‏على المر كب‎ 1110
CP- ‏و‎ CP- 108509 ‏و 606 775 هاو 120665 -065) و‎ L- 772 405 sL- 741604 sL- 694247
CP- 122288 4 CP- 94253 ‏و‎ CP- 161242 ‏و‎ CP- 135807 5 CP- 124439 ‏119333و‎ ٠ yo
SB- ‏و‎ SB- 205209 ‏و‎ SKF- 99101H ‏و‎ GMC- 2021 ‏وبارثيندليد و‎ MT-400 ‏ودزنيتربتان و‎ .5-(nonyloxy)tryptamine 4 236057 ‏وتحتوى التوليفات الخاصة طبقا للاختراع الحالى على ما يلى:-‎ ‏أو ملحة المقبول‎ » zoimitriptan ‏أو ملحة المقبول صيدلانيا» وزولميتربتان‎ 20 4054 * ‏صيدلانيا “و‎ © ‎«<ZD 1611 *‏ أو ملحة المقبول صيدلانياء وزولميتربتان ‎zolmitriptan‏ ¢ أو ملحة ‎J yall‏ صيدلانيا 9¢ * أتراسنتان ‎atrasentan‏ ¢ أو ملحة المقبول صيدلانياء» وزولميتربتات ‎zolmitriptan‏ ¢ أو ملحة المقبول صيدلانياءو ‎٠‏ * ووذ ‎(YM‏ أو ملحة المقبول صيدلانيا» وزولميتربتان ‎zolmitriptan‏ ¢ أو ملحة المقبول صيدلانياء.و ‎Olu *‏ 80880180 « أو ملحة المقبول صيدلانياء وزولميتربتات ‎zolmitriptan‏ ¢ أو ملحة المقبول صيدلانيا )و * 4054 270 أو ملحة المقبول ‎(LNA oo‏ وسوماتريتات ‎sumatriptan‏ ¢ أو ملحة اللقبول صيدلانياء.و ‎٠‏ * 1611 20 أو ملحة المقبول صيدلانياء؛ وسوماتربتان ‎sumatriptan‏ » أو ملحة المقهبول صيدلانيا “و * أتراسنتان ‎atrasentan‏ ¢ أو ملحة المقبول صيدلانيا وسوماتريتات ‎sumatriptan‏ ¢ أو ملحة المقبول صيدلانيا»و
‎«YM 598 *‏ أو ملحة المقبول ‎(WY po‏ وسوماتريتان ‎sumatriptan‏ ¢ أو ملحة المقبول صيدلانياء؛و ‎Oluw & *‏ 80580180 ¢ أو ملحة المقبول صيدلانيا وسوماتربتان ‎sumatriptan‏ « أو ملحة المقبول ‎Ve‏
‎SLY ‏أو ملحة المقبول‎ ¢ naratriptan ‏أو ملحة المقبول صيدلانياء وناراتربتات‎ ZD 4054 * o ‏أو ملحة المقبول صيدلانياءو‎ ¢ naratriptan Oly 5, 4 ‏أو ملحة المقبول صيدلانياء‎ 70 1611 * ‏أو ملحة المقبول‎ ¢ naratriptan ‏أو ملحة المقبول صيدلانياء وناراتربتات‎ ¢ atrasentan ‏أتراسنتان‎ * ‏صيدلا نياءو‎ ‏أو ملحة المقبول صيدلانياءو‎ ¢ naratriptan ‏أو ملحة المقبول صيدلانياء وناراتربتان‎ (YM 598 * £ 2 - - £ . ¥*
‎٠١‏ بوسنتان 80880180 » او ملحة المقبول صيدلانياء وناراتربتان ‎naratriptan‏ » أو ملحة المقبجبول صيدلانيا “و وتحتوى توليفات خاصة أخرى على الأربع توليفات المذكورة مباشرة فيما سبق ولكن عندما يتم إستبدال زولميتربتان ‎zolmitriptan‏ بواحدة من سوماتربتات ‎sumatriptan‏ أو |= ‎eletriptan Oly‏ أو فروفاتربتات ‎frovatriptan‏ أو ناراتربتات ‎naratriptan‏ أو ريزاتربتات ‎rizatriptan‏ أو الموتربتان
‎.almotriptan ٠ ‏يتم تضمين‎ aay, ‏من التوليفات الى م وصفها هنا ق هذه‎ combination ‏وق أى توليفة‎ ‏استخدام تلك التوليفات والمجموعات الطبية أو التركيبات الى تحتوى على تلك التوليفات‎ ‏وغيرهاء وممكن بشكل إختيارى أن يوجد مركب أو مركبات إضافية ( أنظر المركبات‎ ‏أدناه ). ومن الممكن أن يتم بشكل إختيارى إعطاء توليفات من مضاد مستقبل إندوثيلين» أو‎
‏الا
لل ملحة المقبول صيدلانيا ومساعد مستقبل دصرو 111 -ىفى أو ملحة المقبول صيدلانيا 3 توليفات اخحرى مع ب ‎(LHRH BL (i)‏ و/أو ‎(ii)‏ بس فوسفات ‎.bisphosphonate‏ ‎٠‏ وف هذه الوثيقة عند استخدام التعبير ‎"LHRH BU"‏ فإنه يفهم أن ذلك يشير إلى أى مركب كيميائى أو ملحه المقبول صيدلانيا» مما ق ذلك ببتيدات ‎peptides‏ وجزيئات صغيرة ‎molecules‏ ‏» والذى يعمل كمساعد أو مضاد لمستقبل ‎(LHRH‏ إما بالتفاعل مع موضع ربط ‎LHRH‏ أو بواسطة آليه تجاسم متباين» أى يعمل عند موضع على مستقبل 3 مختلف عن موضع ربط ‎LHRH‏ وى أحد مظاهر الاختراع يشير التعبير ‎"LHRH BL"‏ إلى مضاد ‎LHRH‏ 4 ملحة ‎٠‏ القبول صيدلانيا. وفى أحد مظاهر الاختراع الخال يشير التعبير ‎"LHRH BU"‏ إلى مساعد 1 أو ملحة المقبول صيدلانيا. وى مظهر آخر طبقا للاختراع الحالى يشير التعبير " بماثل ‎"LHRH‏ إلى توليفة ‎combination‏ من مضاد ‎LHRH‏ أو ملحة المقبول صيدلانيا ومساعد ‎LHRH‏ ‏وتحتوى مركبات خاصة» أو أملاحها المقبولة صيدلانيا ‎oly‏ يكون لها نشاط بماثل ل ‎LHRH‏ ‎yo‏ على ‎Azaline 3, A-198401, A-75998, A-76154, A-84861, abarelix, AN-152, AN-207, Antide,‏ ‎avorelin, cetrorelix, D-21775, D-23487, D-26344, D-63153, D-85108, degarelix,‏ ‎deslorelin, detirelix, FE 200486, ganirelix, gonadimmune, goserelin, histrelin, leuprolide,‏ ‎leuprorelin, metarelin, nafarelin, NBI-42902 (Neurocrine), Org-30850, PH-45 (Pherin‏ ‎Corp), PTL-03001, ramorelix, RWJ-47428-021, SPD-424, surfagon, 1-66 (Matrix ٠‏ ححا
YA
Therapeutics Ltd), TAK-013, TAK-810, teverelix, triptorelin acetate, triptorelin pamoate, vomeropherin or ZK-157348. .peptides or peptide derivatives J ‏الخاصة ق ببتيدات أو مشتقات‎ LHRA ‏وتتمثل ممائلات‎ ‏الخاصة؛ ولكن ليس على سبيل الحصر على:-‎ LHRA diel ‏وتحتوى‎ ‎)4024 248 ‏بسريلين (براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ ( (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-S er(Bul) 6_Leu-Arg-Pro-NHCH2CH3 (40 10 125 ‏(نذ) تربتوريلين (براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 (4005 063 ‏ليبروريلين (براءاة الاختراع الأمريكية رقم‎ (Gi) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHCH2CH3 ~~ ٠ (4100274 ‏جوسيريلين (براءاة الاختراع الامريكية رقم‎ (iV) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr- D-Ser(Bu')®-Leu-Arg-Pro-(Azygly)NH2 (4659695 ‏ديسلوريلين (براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ (v) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH2-NH2 (4244946 ‏هستريلين (براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ (vi) ٠ (pyr)Glu-His-Trp- Ser-Tyr-D-His(Bzl)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3 (5668254 ‏أفوريلين (براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ (vi) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp(2-Me)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3
YAQT
‎(vi)‏ نافاريلين (براءة الاختراع الأمريكية رقم 4234571) ‎(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Nal(2)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3;‏ ‏لوتريلين ‎lutrelin‏ أو سيستوريلين ‎cystorelin‏ أو جوناندوريين ‎gonadorelin‏ أو ديستير يليكس ‎.detirelix‏ ‏© ويتم بشكل محدد اختيار مساعد ‎LHRH‏ من ‎leuprorelin, buserelin, triptorelin and goserelin‏ . وبشكل ‎dA‏ أكثر يكون مضاد ‎LHRH‏ عبارة عن جوسبريلين ‎.goserelin‏ ‏وتحتوى أمثلة مناسبة لمضادات ‎(LHRH‏ ولكن ليس على سبيل الحصرء على : أنتيد ‎antide‏ ‏وأنتاريليكس ‎antarelix‏ وسيترو ريليكس ‎cetrorelix‏ وأزالين 6 وجائير يليبكس ‎ganirelix‏ ‏وتلك المركبات الي تم الكشف عنها فى براءات الاختراع الأمريكية رقم 947 5470 ‎(Folkers)‏ ‎Ye‏ ورقم 5413990 ورقم 492 5300 ‎(Haviv)‏ ورقم 5371070 ) ‎(Koerber‏ ورقم 468 5296 ‎(Hoeger)‏ ورقم 5 5171 ‎(Janaky)‏ ورقم 5003011 ورقم 635 4431 ‎.(Coy)‏ ورقم 4992 ‎(De) 1‏ ورقم 577 4801 ‎(Nestor)‏ ورقم 485/385 ورقم 4689 ورقم 901 843 5 ‎.(Roeske)‏ ‏وتحتوى أمثلة أخرى لمضادات ‎(LHRH‏ ولكن ليس على سبيل الحصر» على:- المركبات الى تم وصفها 3( الطلب الدولى رقم 02066478 ‎WO‏ والطلب الدولى رقم 02/066459 ‎WO‏ والطلب ‎١٠‏ الدولى رقم 02/092565 ‎WO‏ والطلب الدولى رقم 03/003603 ‎PCT/ GB‏ والطلب الدولى رقم ‎PCT/ GBO3/ 003606‏ ويتم تضمين المركبات الي تم وصفها فى تلك الطلبات» وبشكل محدد المركبات الواردة فى عنصر الحماية رقم ‎)١(‏ والأمثلة المذكورة هنا فى هذه الوثيقة بالإضارة إليها. ححا
X ٠ ‏مركباء أو ملحة المقبول صيدلانيا والذى يكون‎ " bisphosphonate ‏التعبير " بس فوسفونات‎ J ‏وبصفة خحاصة =$ الكالسيوم‎ ( metal cations ‏قادرا على تنظيم محتوى كاتيونات فلرية‎ carbon phosphorous ‏فى البشر ويعتبر مركبا يحتوى على رابطتين فوسفور كريوت‎ (calcium ‏يتم لفت انتباه‎ " bisphosphonate ‏ومن أجل التوضيح الإضاق للتعبير " بس فوسفونات‎ .5
Endocrine Reviews , 1998 , 19 (1) : 80 - 100-: eo ‏ه القارئٌ‎ ‏بالإشارة إليها.‎ ag gl) ‏والذدى € تضمين محتوياته هنا 3( هذه‎ ‏محددة للاستخدام 3 الاختراع الخال من‎ bisphosphonate ‏بس فوسفات‎ ols ‏يتم اختيار م‎ tiludronic acid, ibandronic acid, incadronic acid, risedronic acid, zoledronic acid, clodronic acid, neridronic acid, pamidronic acid, alendronic acid, minodronic acid, olpadronic acid, TRK 530, CGP 47072, calcium clodronate or EB 1053. Further particular ٠ bisphosphonates for use in the present invention are selected from etidronic acid, PNU- 91638, NE-21650, NE-58025, NE-10790 or NE-10446. ‏من التوليفات الى تم وصفها هناق هذه‎ combination ‏علاوة على ما سبق» فى أى توليفة‎ ‏يتم تضمين الاستخدام الخاص بتلك التوليفات والمجموعات الطبية والتركيبات المحتوية‎ (das ll ‏عليها أيضاء ومن الممكن أن يتواجد م ركب أو م ركبات إضافية أخرى أو بشكل بديل ) أنظر‎ Vo ‏المر كبات أدناه ( ومن الممكن أن يتم بشكل إختيارى إعطاء توليفات من مضاد إندوثئيلين‎ ‏أو ملحه‎ » 5- HT ‏أو ملحه المقبول صيدلانيا ومساعد مستقبل‎ ¢ endothelin antagonist -: ‏المقبول صيدلانيا ؛ قى توليفات أخرى مع مواد مسكنة قياسية »؛ على سبيل المثال‎ ‏»و‎ paracetamol ‏باراستيامول‎ 0) ‏“و‎ acetaminophen ‏أسيتامينوفين‎ (id) 7٠.
ف ‎(iii)‏ عوامل مضادة للالتهاب غير ستيرويذيه ‎anti inflammatory‏ 000-51601021 و ‎(iv)‏ مستحضرات أفيون ‎.opiates‏ ‏وتحتوى أملاح مقبولة صيدلانياً ‎lin‏ على سبيل المثال» على أملاح فازات قلوية شل الصوديوم ‎sodium‏ أو البوتاسيوم ‎potassium‏ أو الليئيوم ‎(lithium‏ وفلزات أقلاء أرضية ‎alkaline‏ ‎earth metals ©‏ (مثل الكالسيوم ‎calcium‏ أو الماغنسيوم ‎(magnesium‏ وأملاح الأمونيوم وأملاح قواعد عضوية تنتج كاتيونات ‎cations‏ مقبولة فسيولوجياء مثل أملاح ميثيل أمين ‎methylamine‏ ‏وداى ميثيل أمين ‎dimethylamine‏ وتراى ‎Jie‏ أمين ‎trimethylamine‏ وبيبريدين ‎piperidine‏ ‏ومورفولين ‎morpholine‏ بالإضافة إلى ذلك» بالنسبة لتلك المركبات وال تكون قلوية ‎basic‏ ‏بشكل كاف, تحتوى الأملاح المقبولة صيدلانياً المناسبة على أملاح إضافة حمضية ‎acid‏ مقبولة ‎١‏ صيدلانياً مع هاليدات الحهيدروجين ‎hydrogen halides‏ وحمض الكبريتيك ‎sulphuric acid‏ وحمض الفوسفوريك ‎phosphoric acid‏ ومع أحماض عضوية ‎organic acids‏ مثل حمض الستريك ‎citric acid‏ ‎UR‏ الماليك ‎maleic acid‏ و-مض ‎Ole‏ سلفونيك ‎methanesulphonic acid‏ و-مض [-طولوين سلفونيك ‎.p-toluenesulphonic acid‏ وبشكل بديل» يمكن أن تتواجد المركبات فى صورة أيونات زويتر ‎.zwitterionic‏ ‎٠‏ فى حالات مرضية تعان من صداع ناتج عن تناول ‎(ZDA0s4‏ وجد أن الجرعة الى تتراوح من 5,؟ ملى جرام إلى 5 ملى جرام من زولميتربتان ‎oY pzolmitriptan‏ تعطى عن طريق الفم تكون فعالة فى تقليل حدة الصداع ‎headach‏ عندما يفشل فى ذلك العلاج المسكن القياسى. وطبقاً للاختراع الحالى» يتم توفير استخدام مساعد مستقبل 5-3700 أو ملحه المقبول صيدلانياً فى علاج أو الوقاية من الصداع ‎headach‏ الناتج عن تناول مضاد مستقبل إندوثيلين ‎endothelin receptor antagonist ٠‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً : ححا
YY
‏أو ملحه‎ 5-HTmp ‏وق هذا المظهر من مظاهر الاختراع؛ يتم توفير استخدام مساعد مستقبل‎ ‏الناتج من تناول مضاد‎ headach ‏المقبول صيدلانياء فى تصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من الصداع‎ ‏أو ملحه المقبول صيدلانيا؛ 3( الحيوانات‎ ¢ endothelin receptor antagonist (aks so) ‏مستقبل‎ ‏ذات الدم الحار» مثل الانسان.‎ ‎٠‏ وطبقا لمظهر آخر من مظاهر الاختراع» يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مساعد مستقبل ممع 111-ف أو ملحه المقبول صيدلانياء بالاشتراك مع ‎sole‏ مخففة أو ماده حاملة مقبولة صيدلانيا للاستخدام 3 علاج أو الوقاية من الصداع ‎headach‏ الناتج من ‎Jas‏ مضاد مستقبل إندوثيلين» أو ملحه المقبول صيدلانيا. وق هذا المظهر من مظاهر الاختراع» يتم توفير طريقة لعلاج أو الوقاية من الصداع ‎headach‏ ‎٠‏ الذى ينتج عن تناول مضاد مستقبل إندوثيلين ‎endothelin receptor antagonist‏ « أو ملحه المقبول ‎(LNA‏ وتشتمل تلك الطريقة المذكورة على إعطاء مساعد مستقبل ‎(S-HTpp‏ أو ملحه ‎J geil)‏ صيدلانياء لحيوان ذى دم حار مثل ‎OLY‏ ‏ومن مظهر آخر من مظاهر الاختراع ‎(SUH‏ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مضاد مستقبل إندوثيلين ‎endothelin receptor antagonist‏ « أو ملحه المقبول صيد لانيا ومساعد 0 مستقبل ‎HTpp‏ 5 أو ملحه المقبول صيدلانيا ؛ بالاشتراك مع مادة مخففة ‎diluent‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً . وطبقا لمظهر آخر من مظاهر الاختراع؛ يتم توفير تر ‎LS‏ صيدلانية تشتمل على مضاد مستقبل إندوثيلين» أو ملحه المقبول صيدلانيا بالاشتراك مع مادة ‎diz‏ أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياء فى توليفة ‎combination‏ مع تركيبة صيدلانية تشتمل على مساعد مستقبل -5 ‎HIgp ٠‏ أو ملحه المقبول صيدلانيا» بالاشتراك مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانيا. تخا
YY
وبناء على ذلك فإنه طبقاً للاختراع الحالى» يتم توفير طريقة لعلاج السرطان ‎cancer‏ » فى حيوان ذى دم حار ‎«warm-blooded‏ مثل الانسان يكون فى حاجة لذلك العلاج» وتشتمل تلك الطريقة المذكورة على إعطاء الحيوان المذكور كمية فعالة من مضاد مستقبل إندوثيلين ‎endothelin receptor antagonist‏ ¢ أو ملحه المقبول صيدلانياً ق توليفة ‎combination‏ مع كمية ‎٠‏ فعالة من مساعد مستقبل 5-117/,0» أو ملحه المقبول صيدلانياً ‏ولتجنب الشك؛ عند التعرض إلى تعبير علاج السرطان» فإنه يجب إدراك أن ذلك التعبير يشير ‏أيضاً إلى منع انتقال المرض وإلى علاج ذلك الانتقال إذا تم حدوثه؛ أى الوقاية من وعلاج ‏إنتشار السرطان. وبالتالى من الممكن أن يتم استخدام التوليفة ‎combination‏ الخاصة بالاختراع ‏الحالى لعلاج مريض لا ‎ale‏ من انتقال المرض وذلك لمع حدوث ذلك الانتقال؛ أو لإطالة ‎٠‏ الفترة الزمنية الى تسبق حدونه» وتستخدم التوليفة ‎combination‏ المذكورة لعلاج مريض يعان ‏بالفعل من وجود انتقال للمرض وذلك لعلاج ذلك الانتقال. وعلاوة على ما سبق؛ يشير أيضاً ‏علاج السرطان ‎Cancer‏ إلى علاج ورم أو أورام أولية ثابتة أو علاج ورم أو أورام أولية نامية. ‏وقى أحد مظاهر الاختراع؛ يتعلق علاج السرطان ‎Cancer‏ ينع انتقال المرض. وى مظهر آخر ‏من مظاهر الاختراع» يتعلق علاج السرطان ‎Cancer‏ بعلاج انتقال المرض. وى مظهر آخر من ‎١‏ مظاهر الاختراع» يتعلق علاج السرطان ‎Cancer‏ بعلاج ورم ‎tumour‏ أو أورام أولية ‎primary‏ ‎tumour‏ ثابتة أو علاج ورم أو أورام أولية نامية ‎developing primary tumour‏ وى هذه الوثيقة؛ ‏يعزى ‎Lal‏ علاج السرطان ‎Cancer‏ إلى الوقاية من السرطان ‎Cancer‏ فى حد ذاته. ‏بالإضافة إلى ما سبق؛ يشير أيضاً تعبير علاج السرطان ‎Cancer‏ إلى إحداث تأثير مضاد لتكون ‏الأوعية 3 حيوان ذى دم حار.
Y¢ ‏يتم توفير مجموعة طبية تشتمل على مضاد‎ J ‏وطبقا لمظهر آخر من مظاهر ا لاختراع‎ ‏ملحه المقبول صيدلانياومساعد‎ le endothelin receptor antagonist ‏مستقبل إندوثيلين‎ ‏مستقبل ور 5-111 أو ملحه المقبول صيدلانياء وبشكل اختيارى تعليمات الاستخدام.‎ ‏وطبقا لمظهر آخر من مظاهر الاختراع الخال يتم توفير مجموعة طبية تشتمل على مضاد‎ ‏أو ملحه المقبول ص يدلانياء ومساعد‎ ¢ endothelin receptor antagonist (nk sl ‏مستقبل‎ © : ‏مستقبل ور 5-111 أو ملحه المقبول صيدلانياء وبشكل اختيارى تعليمات الاستخدام‎ ‏يتم توفير مجموعة طبية تشتمل على:-‎ JU ‏وطبقا لمظهر آخر من مظاهر الاختراع‎ ‏أو ملحه المقبول صيدلانياء‎ « endothelin receptor antagonist ‏مضاد مستقبل إندوئيلين‎ 0 3 (Jal ‏صورة جرعة معايرة‎ a ‏معايرة ثانية‎ ie or ‏ب مساعد مستقبل رم ا ل-ى أو ملحه المقبول صيدلانياء 3 صورة‎ Ye
J
‏واختيارياء‎ sll REN ‏عبوة لاحتواء صورتى الجرعة المعايرة‎ @) ‏د) تعليمات الاستخدام.‎ ‏وطبقا لمظهر آخر من مظاهر الاختراع الحالى يتم توفير بجموعة طبية تشتمل على:-‎ ‏أو ملحه المقبول صيدلانياء إلى‎ » endothelin receptor antagonist ‏د أ مضاد مستقبل إندوئيلين‎ ‏مقبولة صيدلانياء ق صورة جرعة معايرة‎ carrier ‏أو مادة حاملة‎ diluent dads ‏جانب مادة‎ sed ‏و‎ isl ‏معايرة‎ de or ‏صيدلانياء 3 صورة‎ J sal ‏أو ملحه‎ S-HT mip ‏ب مساعد مستقبل‎ ‏الي‎ :
Yo ‏ج) عبوة لاحتواء صورتى الجرعة المعايرة الأولى والثانية؛ واختيارياء‎ : ‏د) تعليمات الاستخدام‎ ‏وطبقاً لمظهر آخر من مظاهر الاختراع» يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مضاد مستقبل‎ 5- ‏أو ملحه المقبول صيدلانياً ومساعد مستقبل‎ « endothelin receptor antagonist ‏إندوثيلين‎ ‎carrier ‏أو مادة حاملة‎ diluent ‏أو ملحه المقبول صيدلانياً بالاشتراك مع مادة مخففة‎ (Hp © ‏مقبولة صيدلانياً للاستخدام فى علاج السرطان.‎ ‏لمظهر آخر من مظاهر الاختراع» يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مضاد مستقبل‎ lib ‏أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ بالاشتراك مع مادة‎ ¢ endothelin receptor antagonist ‏إندوئيلين‎ ‏مع تركيبة صيدلانية تشتمل‎ combination ‏مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانيا ق توليفة‎ ‏على مساعد مستقبل 5-1110 أو ملحه المقبول صيدلانياء بالاشتراك مع مادة مخففة أو مادة‎ ٠ ‏حاملة مقبولة صيدلانياً للاستخدام فى علاج السرطان.‎ oral ‏ومن الممكن أن تكون التركيبات الصيدلانية 3 صورة مناسبة للإعطاء عن طريق القم‎ ‏(التقليدية‎ capsule ‏أو الكبسولات‎ tablet ‏على سبيل المثال» كالأقراص‎ » administration parenteral ‏أو الحقن عن غير طريق القناة الهمضمية‎ )" fast-melt ‏أو "سريعة الانصهار‎ conventional 3 ‏أو‎ subcutaneous ‏أى تحت الجلد‎ intravenous ‏(ويتضمن ذلك الحقن فى الوريد‎ injection VO ‏كمحلول معقم‎ (infusion ‏أو التسريب‎ intravascular ‏أو داخل الأوعية‎ intramuscular ‏العضل‎ ‎topical ‏وذلك للإعطاء الموضعى‎ » emulsion ‏أو مستحلب‎ suspension ‏أو معلق‎ sterile solution ‏أو الإعطاء‎ rectal ‏أو الإعطاء داخحل المستقيم‎ ¢ cream ‏أو كريم‎ ointment ‏كمرهم‎ administration ‏داخحل الأنف.‎ nasal spray ‏بالترذيذ‎ Jax ‏والذى يتضمن تركيبات‎ intranasal ‏الأنف‎ Jes excipients ‏وبشكل عام يمكن تحضير التركيبات السابق ذكرها بطريقة تقليدية باستخدام أسوغة‎ ٠ ‏تقليدية وطبقاً لطرق معروفة بشكل عام فى الفن الخاص بتقنية المستحضرات الطبية. ومن‎ ‏الاي‎
YA
‏الممكن أن يتم على سبيل المثال تحضير مستحضرات من مساعد مستقبل مع 5-111 عبارة عن‎ ‏والطلب الدولى رقم‎ EP 486666 ‏طبقا لبراءة الاختراع الأوروبية رقم‎ zolmitriptan ‏زولميتربتان‎ ‏وبراءة الاختراع الأمريكية رقم‎ US 5.178.878 ‏وبراءة الاختراع الأمريكية رقم‎ WO 01/39772
US 6024981 ‏على سبيل المثال يمكن صياغة المستحضر 4054 20 فى صورة أقراص باستخدام الأسوغة‎ ٠ ‏5م التالية:‎ ‏04و‎ ٠ ‏و‎ 201056 monohydrate (filler) (y=) ‏لاكتوز مونوهيدرات‎ . ¢ Croscarmellose sodium {disintegrant) ‏كروسكارملوز صوديوم (مفتت)‎ ٠. ‏و‎ ¢ Povidone (binder) ‏بوفيدون (رابط)‎ 0 ٠١ ‏و‎ « Magnesium stearate (lubricant) ‏إستيارات ماغنسيوم (مزلق)‎ . ‏)و‎ Hypromellose (film coat component) ‏هيبروميلوز (مكون تغليف رقيق)‎ ٠.
Polyethylene glycol 300 (film ‏(مكون تغليف رقيق)‎ Tov ‏بولى إثيلين جليكول‎ . ‏و‎ © coat component)
Titanium dioxide (film coat ‏أكسيد التيتانيوم (مكون تغليف رقيق)‎ ab ٠. yo ‏و‎ ¢ component) ‏وطبقا لمظهر آخر من مظاهر الاختراع الخال يتم توفير بجموعة طبية تشتمل على مضاد‎ ‏أو ملحه المقبول صيدلانيا» ومساعد‎ ¢ endothelin receptor antagonist ‏مستقبل إندوثيلين‎
Y AQ
ف مستقبل ‎H Tap‏ 5 أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ وإختيارياً تعليمات الاستخدام وذلك لاستخدامها فى علاج السرطان. وطبقاً لمظهر آخر من مظاهر الاختراع الحالى» يتم توفير بجموعة طبية تشتمل على:- 0 مضاد مستقبل إندوثيلين ‎endothelin receptor antagonist‏ ¢ أو ملحه المقبول صيدلايا 3 ° صورة جرعة معايرة أولى؛ و ب) مساعد مستقبل 0 5-137» أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ ق صورة جرعة معايرة ثانية؛ و ج) عبوة لاحتواء صورتى الجرعة المعايرة الأولى والثانية؛ واختياريً. د) تعليمات الاستخدام. وذلك لاستخدامها فى علاج السرطان. ‎٠‏ وطبقا لمظهر آخر من مظاهر الاختراع ‎(JH‏ يتم توفير مجموعة طبية تشتمل على:- 0 مضاد مستقبل إندوثيلين ‎endothelin receptor antagonist‏ ¢ أو ملحه المقبول صيدلانياء إلى جانب مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياء 8 صورة جرعة معايرة أولى» و ب) مساعد مستقبل ‎S-HT mip‏ أو ملحه المقبول صيدلانياء 8 صورة جرعة معايرة ثانية؛ و ( عبوة لاحتواء صورتى الجرعة المعايرة الأولى والثانية» واختياريا؛ ‎Yo‏ د) تعليمات الاستخدام. وذلك لاستخدامها فى علاج السرطان. م"
YA
‏وطبقاً لمظهر آخر من مظاهر الاختراع الحالى» يتم توفير استخدام مضاد مستقبل إندوئيلين‎ 5- ‏مع‎ combination ‏أو ملحه المقبول صيدلانياً 3 توليفة‎ ¢ endothelin receptor antagonist ‏ق‎ Cancer ‏علاج السرطان‎ 3 pay ‏ف تصنيع دواء‎ Low ‏رول أو ملحه المقبول‎ ‏حيوان ذى دم حار مثل الانسان.‎ ‎٠‏ وطبقاً لمظهر آخر من مظاهر الاختراع ‎(JU‏ يتم توفير استخدام مضاد مستقبل إندوثيلين ‎endothelin receptor antagonist‏ ¢ أو ملحه المقبول صيدلانياً 3( توليفة ‎combination‏ مع -5 ‎HTmmp‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ قَّ علاج السرطان ‎Cancer‏ 3( حيوان ذى دم حار» شل الانسان. ‎Gb‏ لمظهر إضاق من مظاهر الاختراع ‎(JU‏ يتم توفير توليفة ‎combination‏ تشتمل على ‎las Ve‏ مستقبل )95 ‎endothelin receptor antagonist Od‏ ¢ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ ومساعد مستقبل 0م5-117» أو ملحه المقبول صيدلانيا للاستخدام فى علاج السرطان. ومن المعروف ‎Lal‏ أن مضادات الإندوثيلين ‎endothelin‏ تكون مفيدة فى علاج أمراض أوعية القلب ‎cardiovascular diseases‏ 0 الحالات المرضية مثل ارتفاع الضغط ‎hypertension‏ وارتفاع الضغط 3( ‎pulmonary hypertension © JI‏ وقصور القلب الاحتقان ‎congestive heart failure‏ ‎٠‏ واضطراب نسبة الدهون ق الدم 58 والتصلب العصيدى ‎atherosclerosis‏ ومعاودة التضيق والفشل الكلوى الحاد والمزمن ‎acute and chronic renal failure‏ والصدمة بسبب قلة الدم الملوضعى ‎ischaemic stroke‏ والنزف تحت العنكبوتية ‎subarachnoid haemorrhage‏ والعرج المتقطع ‎intermittent claudication‏ وفقر الدم الموضعى 3( الأطراف الرئيسية ‎critical limb ischaemia‏ والفشل العضوى بعد الجراحة العامة ‎organ failure after general surgery‏ أو عمليات الغرس ‎٠‏ 18091202060 ومن الممكن ‎Lal‏ أن تكون تلك المضادات المذكورة مفيدة فى علاج مقدمة الارتعاج ‎pre-eclampsia‏ والولادة البتسرة ‎premature labour‏ والاحتشاء العضلى القلبى
Ya
‎myocardial infarction‏ والذبحة الصدرية ‎angina pectoris‏ وخلل النطق المنتظم والصدمة القلبية والصدمة الناتجة عن التسمم الباطئ ومرض السكر ومرض راينود وتصلب الجلد ومرض برجر والتصلب النظامى والالتهاب الشعى ومتلازمة ضيق التنفس الحاد وتليف الكبد ومسامية العظم ومرض كرون وإلتهاب القولون التقرحى ومتلازمة الامعاء القابلة للتهيج وسلس البول ‎٠‏ والصداع النصفى ‎migraine‏ والماء الأزرق فى العين وإلتهاب المفاصل. وبالتالل» سوف تكون
‎La‏ توليفات الاختراع الحالى مفيدة فى علاج تلك الأمراض. علاوة على ما سبق» من الممكن ‎Lad‏ أن تكون مضادات الإندوثيلين ‎endothelin‏ مفيدة فى علاج و/أو الوقاية من آلام مختلف الأعضاء والحالات؛ الى تتضمن حلات الألم الحادة بالإضافة إلى المزمنة. ومن أمثلة ذلك الألم الناتج عن جرح نسيجى معدى أو التهاب أو
‎٠‏ سرطان أو ألم ما بعد الخراحة أو ألم ما بعد الولادة» والألم المصاحب لحالات المفاصل (مثشل التهاب المفاصل الرثيان والالتهاب العظمى) والألم المصاحب لحالات الأسنان (مثل تسوس الأسنان والتهاب اللثة)؛ ‎Uy‏ لم الناتج عن الالتهاب العضلى الصفاقى وألم الظهر الخفيف» والألم المصاحب لاضطرابات العظم (مثل مسامية العظم وفرط الكالسيوم فى الدم من النوع الخيث ومرض باحت) والألم الذى يصاحب لى المفاصل دون خلعها والإصابات داخل الملاعب.
‎٠‏ ومن الممكن ‎Lad‏ أن تتم معالحة حالات الألم الناتج عن أمراض عصبية منشأها عضو مركزى أو محيطى باستخدام مضادات إندوثيلين. ومن أمثلة حالات ال لي المذكورة ذلك الألم المصاحب لألم العصب ثلاثى القوائم ‎lal) Yi‏ لوجع العصب بعد الحلاً ‎fy (PHN)‏ المصاحب للإعتلال العصبى الواحد أو المتعدد الناتج عن مرض ‎Sl‏ والألم المصاحب للجروح العصبية والألم المصاحب لإصابة الحبل الشوكى» والألم المصاحب لما بعد السكتة الدماغية المركزية
‎"٠‏ والألم المصاحب للتصلب العصيدى المتعدد والأألم اللصاحب لمرض با ركنسون.
‏حي r. ‏ومن الممكن أيضاً أن يتم علاج أو الوقاية من حالات ألم أخرى لأعضاء حشوية مثل تلك الى‎ ‏ومتلازمة الأمعاء القابلة للتهيج‎ cervical ‏تنتج عن القرحة وعسر الطمث والتهاب بطانة الرحم‎ ‏وسوء الهضم وغير ذلك» وذلك باستخدام مضادات إندوثيلين.‎ ‏أن تكون مضادات إندوثيلين مفيدة فى العلاج عن طريق الفم للأمراض‎ Lad ‏ومن الممكن‎ ‏العصبية أو حالات الألم المركزى.‎ ٠ ‏سوف تكون أيضاً التوليفات الخاصة‎ (JU ‏وبالتاللكمظهر آخر من مظاهر الاختراع‎
Las ‏مفيدة فى علاج الأل» والذى يتضمن الحالات من الألم الى تم إدراجها‎ JU ‏بالاختراع‎ ‏علاج تشتمل‎ combination ‏وطبقاً لمظهر آخر من مظاهر الاختراع الحال» يتم توفير توليفة‎ ‎٠‏ على إعطاء كمية فعالة من مضاد مستقبل إندوثيلين» أو ملحه المقبول صيدلانيا» إختيارياً مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً؛ ق توليفة ‎as combination‏ كمية فعالة من مساعد مستقبل مالي أو ملحه المقبول صيدلانيا اختيارياً مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة ‎LY ds‏ لحيوان ذى دم حارء مثل الانسان يكون فى حاجة لذلك العلاج الدوائى للاستخدام فى علاج السرطان. ‎١٠‏ وسوف يتم بشكل طبيعى إعطاء مضاد مستقبل الإندوثيلين» أو ملحه المقبول صيدلانياً لحيوان ذى دم حار بجرعة معايرة تبلغ ‎١‏ جرام أو أقل ‎Low‏ ولكنها تزيد عن 5,؟ ملى جرام ومن التوقع أن يؤدى ذلك إلى جرعة فعالة علاجيا. ومن ناحية ثانية؛ من الضرورى أن تكون الجرعة اليومية متغيرة إعتماداً على الحاضن الذى يخضع للعلاج وطريقة الإعطاء المحددة ودرجة خطورة المرض الذى تتم معالحته. وبناء على ذلك؛ من الممكن أن يتم تحديد الجرعة المثالية عن ‎٠‏ طريق الطبيب الممارس والذى يقوم بعلاج أى مريض محدد. وبشكل محدد يمكن أن يتم إعطاء مضاد إندوثيلين ‎endothelin antagonist‏ لحيوان ذى دم حار بجرعة معايرة أقل من ‎You‏ ملى ‏الأ
جرام 3 اليوم. وق مظهر آخر من مظاهر الاختراع ‎(JG‏ من الممكن أن يتم إعطاء مضاد الإندوثيلين ‎endothelin‏ لحيوان ذى دم حار بجرعة معايرة تقل عن ‎١7١‏ ملى جرام فى اليوم. وق مظهر آخر من مظاهر الاختراع ‎CSG‏ من ‎SS‏ أن يتم إعطاء مضاد الإندوئيلين ‎endothelin‏ لحيوان ذى دم حار بجرعة معايرة تقل عن ‎5٠‏ ملى جرام ق اليوم.
2 وسوف يتم بشكل طبيعى إعطاء مساعد مستقبل ‎5-HT mp‏ أو ملحه المقبول صيدلانياً لحيوان ذى دم حار بجرعة معايرة تتراوح على سبيل المثال من حوالى 0,5 ملى جرام إلى ‎٠١‏ ملى جرام (على سبيل المثال» ‎١,8‏ ملى جرام و ‎١‏ ملى جرام و 7,8 ملى جرام و 5 ملى جرام و ‎٠‏ ملى جرام) من المكون الفعال. عندما يكون مساعد مستقبل ‎HT‏ عبارة عن زولميتربتان؛ من الممكن أن يتم استخدام مستحضر تقليدى عبارة عن قرص وذلك للإعطاء عن
‎٠‏ طريق الفم حيث يحتوى ذلك القرص على ‎Yio‏ ملى جرام أو © ملى جرام من المادة الفعالة. ومن ناحية ثانية؛ من الضرورى أن تكون الجرعة اليومية متغيرة إعتماداً على الحاضن الذى ‎as‏ للعلاج وطريقة الإعطاء المحددة ودرجة خحطورة الملرض ‎J‏ تتم معالحته. وبناء على ذلك» من الممكن أن يتم تحديد الجرعة المثالية عن طريق الطبيب الممارس والذى يقوم بعلاج أى مريض ‎DAS‏
‏00 ويجب أن يتم تركيب الجرعة العيارية لكل عقار من العقارين وكذلك النسبة الى يشارك بما كل منهماء بحيث يتم تحقيق أفضل نتائج علاج ‎Se‏ كما هو محدد بالمقاييس المحلية ‎i Jy‏ ‎ly)‏ يتم بشكل دورى مراجعتها وإعادة تحديدها) دراسة سريرية تجريبية للدلالة على أن زولميتريتات ‎zolmitriptan‏ يكون ‎Ya‏ 3 علاج الصداع ‎headach‏ الناتج عن 704054
YY
‏تم إجراء دراسة لتقييم ما تتمتع به جرعات متعددة من 204054 من أمان وقابلية تحمل المريض‎ ‏ملى جرام و 50 ملى‎ ٠٠١ ‏لتلك الجرعات فى شباب متطوعين أصحاء بمستويات جرعة تبلغ‎ ‏ملى جرام.‎ Yo ‏جرام و‎ ١١ ‏ملى جرام (تتاول‎ ٠٠١ ‏شارك 16 من المتطوعين تناول كل منهم مستوى جرعة يبلغ‎ ‏ملى جرام من‎ ٠٠١ ‏وتناول 4 منهم جرعات إرضائية). وتناول المتطوعون‎ A ‏منهم جرعات‎ 0 ‏أو من علاج إرضائى فى جرعة واحدة وبعد مرور أسبوع بدأت الجرعات اليومية.‎ 4 ‏خلال من © إلى ه أيام من الجرعات المستمرة فى معظم الحالات‎ ole A ‏وتوقف إعطاء‎ ‏حالة خاضعة‎ ١١ ‏الناتج عن 204054. ومن بين‎ headach ‏من الصداع‎ ts ‏المرضية الى‎ ‏بشكل‎ zolmitriptan ‏للعلاج من الذين تناولوا 04 £ إعطاء عشرة منهم زولميتربتان‎ ‏ملى جرام فى صورة أقراص) فى مرحلة ما (بالإضافة إلى باراسيتامول وى بعض‎ Yo) Bla ٠ ‏الحالات إبيوبروفين)‎ ‏جرام كل ؛ ساعات فى‎ ١( ‏ملاحظة: كل الحالات الخاضعة للعلاج تم إعطاؤها باراسيتامول‎ ‏ساعة الأولى بعد الجرعة الأولى من 20-4054) 3( اليوم الأول من الجرعات المتعددة.‎ V1) ‏للحاجة.‎ Gb ‏ويتم إعطاء المسكنات‎ ‏النتائج:-‎ Vo zolmitriptan ‏لاحظ سبعة من المرضى على الأقل فى مرحلة واحدة أثناء العلاج أن زولميتربتان‎ ‏لديهم. بالنسبة لهؤلاء المرضى السبعة تعتبر الملاحظات التالى‎ headach ‏قد خحفف آلام الصداع‎ ‏ذكرها بالغة الأهمية:-‎ ‏مع تتاول‎ GW ‏فى اليوم‎ CTC ‏المريض رقم (7): حدث صداع من الدرجة الثانية وفقا لمعايير‎ ‏جرعات متعددة مع تنحسن طفيف باستخدام الباراسيتامول. وتم بعد ذلك إعطاء زوليتربتان‎ ٠٠ ‏م"‎
YY
مامت تا020 ,3 ملى جرام) مع 8 ملى جرام أخرى بعد ‎5٠‏ دقيقة وقل الصداع ‎headach‏ إلى أن أصبح من الدرجة الأولى بمعايير ‎(CTC‏ من ‎١‏ إلى ‎١5‏ ساعة بعد ذلك. المريض رقم ) أ : ‎a3‏ مرحلة الجرعة ‎(dda)‏ بعد الجرعة الأولى» ‎ok‏ ملاحظة حدوث صداع من الدرجة الأولى ممعايير ©01. وى اليوم ‎all‏ زاد الصداع ‎headach‏ إلى أن أصبح من ‎0)zolmitriptan‏ ,7 ملى جرام) انخفض مستوى الصداع ‎headach‏ إلى ‎CTC‏ من الدرجة الثانية. وفى اليوم الثالث إزداد الصداع ‎headach‏ مرة أخرى إلى أن أصبح من الدرجة الثالشة بمعايير ‎.CTC‏ وتم تناول زولميتربتان ‎oz0lmitriptan‏ ,3 ملى جرام كما تم تناول ‎Y,0‏ ملى جرام إضافية بعد مرور ‎5٠‏ دقيقة وانخفض الصداع ‎headach‏ إلى أن أصبح من الدرجة الأولى بمعايير ‎(CTC‏ ‎٠١‏ بعد مرور © ¥ ساعة. ويمكن أن ‎ad‏ شرحا لدرجات ‎CTC‏ وال تعى معايير السمية العامة» فى وثيقة من المعهد الوطئ الصحى نسخة ن ‎(DHHS (NIH (NCI «(DCTD‏ مارس ‎١557‏ ‏دراسة سريرية للدلالة على أن زولميتربتان ‎zolmitriptan‏ الذى يعطى داخل ‎a‏ يكون فعالا فى علا ‎z‏ الصدا 2 ‎headach‏ النات تج عن تداول ‎.ZD4054‏ ‎Vo‏ من الممكن تب دراسة عابرة ‎dae‏ بعلاج إرضائى ومحجوبة عن الطرفين وذلك لتقييم فعالية زولميتربتان ‎Uizolmitriptan‏ يعطى داخل الأنف مقارنة بالعلاج الإرضائى فى تخفيف الصداع ‎headach‏ الناتج عن تناول 704054 بشكل مكثف ق متطوعين أصحاء. ومن الممكن أيضا أن تقوم الدراسة بتقييم تأثير زولميتربتان ‎Jezolmitriptan‏ حدوث الغثيان و/أو القىء الذى يلى تناول 4054 20 مقارنة بالعلاج الإرضائى. ‏الا
Ye ‏وسوف يقوم اثنا عشر من الذكور الإصحاء الخاضعين للعلاج بإتمام هذه الدراسة. وسوف‎ ‏يشارك الخاضعون للعلاج بإتمام هذه الدراسة. وسوف يشارك الخاضعون للعلاج فى فترتسى‎ ‏الخاضعون للعلاج فى كل فترة‎ a ‏يوماً على الأقل. وسوف‎ VF ‏علاج بجرعتين يفصل بينها‎ ‏ملى جرام من 4054 20 . وبعد مرور ساعة‎ 5 ٠ ‏علاج جرعة فردية عن طريق الفم عبارة عن‎ ‏الخاضعون للعلاج إما 0 ملى جرام من‎ a ‏واحدة = على بدء الصداع»سوف‎ © ‏طريق الأنف أو جرعة إرضائية مقارنة. وسوف يتم تقييم شدة‎ ezolmitriptan ‏زولميتربتان‎ ‏و كذلك تخفيف الأ ¢ باستخدام مقاييس قياسية مرئية ومقاييس تقدير وصفية‎ headach ‏الصداع‎ ‎B Schachtel et ‏الناتج عن تقلص العضلات‎ headach ‏(بدء تأثير إموبروفين ق علاج الصداع‎ ‏لتقييم ومقارنة الفعالية على‎ headach ‏ونموذج آلام الصداع‎ al; Headache 28:471-474,1988 ‏ونموذج آلام‎ B. Schachtel et al; Headache 28:471-474,1988 A ‏العوامل المضادة لتخفيف الا‎ ٠
B.Schachtel et ) : 4 YI ‏لتقييم ومقارنة الفعالية على العوامل المضادة لتخفيف‎ headach ‏الصداع‎ ‎4 ‏دواء آخر مخفف للا‎ Jal ‏وسوف يسمح‎ .(al; Clin Pharmacol Ther: 500 1 ‏(باراسيتامول) وذلك بعد مرور ساعتين على إعطاء علاج زولميتربتان/العلاج الإرضائى حسب‎ ‏الحاجة. وسوف يُغْطى الخاضعون للعلاج الدواء البديل فى فترة علاجهم الثانية.‎ ‏تقييم الفعالية‎ yo ‏أثناء الدراسة بواسطة متطوعين على مقياس شدة الألم‎ headach ‏سوف يتم تقدير شدة الصداع‎ ‏ليصبح من‎ headach ‏الصداع‎ Jin ‏ملى متر. ويتم تحديد تخفيف الألم‎ ٠٠١ SU ‏القياسى‎ ‏النوع المعتدل أو لا يصبح هناك صداع على الإطلاق بعد ساعتين من تناول زولميتربتان.‎ ‏وسوف يدرك الشخص ذو الخبرة أن أى دراسة من الدراستين السابق ذكرهما عالية يمكن أيضاً‎ 5-HTmip ‏و/أو مساعد مستقبل‎ endothelin antagonist ‏إجراؤها باستخدام مضاد إندوئيلين‎ | ٠ ‏آخر.‎ ‏تم‎

Claims (1)

  1. vo ‏عناصر الحماية‎ ‏استخدام مساعد مستقبل ورو5-111) أو ملحه المقبول صيدلانياء قى تصنيع دواء لعلاج‎ -١ ١ ‏الناتج عن إعطاء مضاد مستقبل إندوثئيلين‎ headach ‏أو الوقاية من الصداع‎ v Je ‏أو ملحه المقبول صيدلانياء ق حيوان ذى دم حار»‎ ¢ endothelin receptor antagonist v ‏الإنسان.‎ ¢ 5- ‏حيث يتم اختيار مساعد مستقبل‎ (V) ‏لعناصر الحماية رقم‎ Gb ‏الاستخدام‎ -" ١ eletriptan ‏وإليتربتات‎ sumatriptan ‏و سوماتربتان‎ zolmitriptan ‏من زوليتربتان‎ »11( Y ‏وألموتربتان‎ rizatriptan ‏وريزاتربتان‎ naratriptan ‏وناراتربتان‎ frovatriptan ‏وفروفاتربتات‎ v ‏أو أملاحها المقبولة صيدلانياً.‎ calmotriptan 1 ‏رقم (7)) حيث يكون مساعد‎ Ah ‏لعناصر الحماية من رقم‎ Gl ‏الاستخدام‎ -٠ ١ . ‏أو ملحه المقبول صيدلانياً‎ zolmitriptan ‏مستقبل ن/ى5-111» عبارة عن زولميتربتات‎ Y ‏إلى رقم )7( حيث يتم اختيار مضاد‎ )١( ‏لعناصر الحماية من رقم‎ Gd ‏الاستخدام‎ — 8 ١ ‏من:‎ endothelin ‏مستقبل الإندوثيلين‎ v A-127722, atrasentan (ABT-627), BQ-123, BQ-788, BMS 182874, feloprentan, BSF ¥ 420627, FR139317, 101-950, L-749,329, 1-754,142, LU 110896, LU 110897, PD t 156707, PD 155080, Ro 46-2005, bosentan (Ro 47-0203), SB 217242, SB 209670, ° TAK-044, 711598, sitaxsentan (TBC11251),ZD1611, ambrisentan, tezosentan, 1 darusentan, N- ] [2'- ] [ (4, 5-dimethyl-3-isoxazolyl) amino]sulphonyl]-4-(2-oxazolyl) v [1, 1'-biphenyl]-2-yl] methyl]-N, 3,3- trimethylbutanamide and N- (3-methoxy-5- A methylpyrazin-2-yl)-2-(4- [1, 3,4-oxadiazol-2- yl] phenyl) pyridine-3-sulphonamide 1 (ZD4054) ye ‏تحقهغا‎
    . ‏أو أملاحها المقبولة صيدلانيا‎ vA ‏م الاستخدام طبقا لعناصر الحماية من رقم ) \ ( إلى رقم )& )» حيث يتم اختيار مضاد‎ ١ .ZD4054 ‏من‎ endothelin receptor antagonist ‏مستقبل الإندوئيلين‎ 7 ‏مستقبل إندوثيلين‎ las ‏على‎ Jozi combination ‏توليفة‎ -7 ١ ‏أو ملحه المقبول صيدلانيا ومضاد مستقبل ووو:5-111ى أو‎ ¢ endothelin receptor antagonist v ‏ملحه المقبول صيدلانيا.‎ 1 ‏حيث يتم اختيار مضاد مستقبل الإندوئيلين‎ (T) ‏تركيبة طبقا لعنصر الحماية رقم‎ -١ \ ‏على‎ endothelin receptor antagonist Y A-127722, atrasentan (ABT-627), BQ-123, BQ-788, BMS 182874, feloprentan, BSF r 420627, FR139317,IPI-950, 1-749,329, 1-754,142, LU 110896, LU 110897, PD ¢ 156707, PD 155080, Ro 46-2005, bosentan (Ro 47-0203), SB 217242, SB 209670, ° TAK-044, 7711598, sitaxsentan (TBC11251), 72101611, ambrisentan, tezosentan, 1 darusentan,N- [ ]2-] [ (4, 5-dimethyl-3-isoxazolyl) amino] sulphonyl}-4-(2-oxazolyl) v [1, 1-biphenyl]-2-yl] methyl] -N, 3,3-trimethylbutanamide and N- (3-methoxy-5- A methylpyrazin-2-yl)-2- (4- [1, 3,4-oxadiazol-2- yl] phenyl) pyridine-3-sulphonamide A (ZD4054) y. ‏حيث يتم اختيار‎ (VY) ‏رقم‎ JY ‏طبقا لعنصر الحماية رقم‎ combination ‏التوليفة‎ —A \ sumatriptan Ol 5b sw 3 zolmitriptan ‏من زوليتربتان‎ S-HTpp ‏مساعد مستقبل‎ v rizatriptan ‏وريزاتربتان‎ naratriptan ‏وناراتربتان‎ frovatriptan ‏وفروفاتربتان‎ eletriptan Oly =) v
    1 وألموتربتان ‎calmotriptan‏ أو أملاحها المقبولة صيدلانيا . ‎١‏ 4- التوليفة ‎combination‏ طبقا لأى عنصر من عناصر حماية من رقم (1) إلى رقم ‎(A)‏ ‎y‏ حيث يكون مضاد مستقبل الإندوثيلين ‎endothelin receptor antagonist‏ عبارة عن 704054 ‎v‏ أو ملحه المقبول صيدلانياء ويكون مساعد مستقبل دوو 11--يى عبارة عن زولميتربتان ‎zolmitriptan ¢‏ ¢ أو ملحه المقبول صيدلانيا ‎-٠ ١‏ التوليفة ‎Gb combination‏ لأى عنصر حماية من رقم (7) إلى رقم )3( حيث يتم ‎Y‏ استخدام تلك التوليفة ‎combination‏ كدواء. ‎-١ ١‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على توليفة ‎combination‏ طبقا لأى ‎a‏ حماية من رقم ‎Y‏ (, إل رقم )1 1 بالاشتراك مع مادة ‎diluent is‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة ‎v‏ صيدلانيا. ‎-٠ \‏ استخدام التوليفة ‎ib combination‏ لعناصر الحماية من رقم ‎SY‏ رقم )1( فى ‎v‏ تصنيع دواء للاستخدام 3 علاج السرطان :7 فى حيوان ذى دم حارء مثل الانسان. ‎=v \‏ استخدام التوليفة ‎combination‏ طبقا لعناصر الحماية من رقم ‎(VD)‏ إلى رقم )3( 3 ‎v‏ تصنيع دواء للاستخدام 3 إحداث ‎wb‏ مضاد ‎SS‏ الأوعية ‎anti-angiogenic effect‏ ¢ 3 \ - الاستخدام طبقًا لعنصر الحماية رقم ‎(VY)‏ حيث يكون السرطان ‎Cancer‏ عبارة عن ‎Y‏ سرطان ‎Ls A‏ 08001188621 والورم النخاعى ‎myeloma‏ والسرطان ‎Cancer‏ الكبدى الخلوى ‎hepatocellular v‏ و سرطان الببكرياس ‎pancreatic‏ وسرطان عنق الرحم ‎cervical‏ وورم يوينج
    YAR
    YA kaposis ‏وسركوما كابوسيس‎ neuroblastoma ‏والورم الجذعى العصبى‎ ewings tumour ¢ ‏وسرطان القولون‎ 1 s+ ‏رس رطان المبيض 20 وسرطان‎ 8 ° ‏والورم الأسود‎ bladder HLL ‏وسرطان‎ prostate ‏المستقيم وسرطان البروستاتا‎ geolorectal 7 ( NSCLC) ‏ذو الخلايا الغير صغيرة‎ Tung ‏سرطان الرئة‎ — lung ‏وسرطان الرئة‎ melanoma 7 ‏وسرطان الرأس‎ gastric ‏وسرطان المعدة‎ ( SCLC) ‏الصغيرة‎ LOL ‏ذو‎ lung ‏وسرطان الرئة‎ A ‏والورم اللمفى‎ brain cancer ‏وسرطان المخ‎ renal ‏وسرطان الكلية‎ head and neck ‏والرقبة‎ 9 .leukaemia ‏واللوكيميا‎ lymphoma \ ‏عبارة عن‎ Cancer ‏حيث يكون السرطان‎ (VY) ‏لعنصر الحماية رقم‎ ib ‏الاستخدام‎ -0 ١ .prostate cancer ‏سرطان البروستاتا‎ Y ‏حيث يكون‎ (V0) ‏إلى رقم‎ )١( ‏الاستخدام طبقا لأحد عناصر الحماية من رقم‎ - \ .metastatic ‏حالة انتشار‎ (3 Cancer ‏السرطان‎ 0 ‏حيث يكون‎ (V0) ‏إلى رقم‎ )١( ‏الاستخدام طبقا لأحد عناصر الحماية من رقم‎ -١١7 ١ nonmetastatic ‏حالة عدم انتشار‎ (3 Cancer ‏السرطان‎ 7 ‏حيث يكون‎ (V0) ‏إلى رقم‎ )١( ‏-الاستخدام طبقا لأحد عناصر الحماية من رقم‎ 8 ١ ‏أو‎ thyroid ‏أو سرطان الغدة الدرقية‎ renal ‏عبارة عن سرطان المستقيم‎ Cancer ‏السرطان‎ : ws ‏أو سرطان البروستاتا 6 والذى ينتج‎ breast ‏أو سرطان الثدى‎ lung ‏سرطان الرئة‎ ٍٍ .bone metastases ‏عظمية‎ Plas ¢
    Y AQT
SA03240393A 2002-10-09 2003-11-17 مضادات مستقبل 5-HT IB/Id لعلاج الصداع headache الناتج عن تناول مضاد مستقبل إندوثيلين endothelin receptor antagonist SA03240393B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0223367.4A GB0223367D0 (en) 2002-10-09 2002-10-09 Therapeutic treatment

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA03240393B1 true SA03240393B1 (ar) 2007-10-29

Family

ID=9945528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA03240393A SA03240393B1 (ar) 2002-10-09 2003-11-17 مضادات مستقبل 5-HT IB/Id لعلاج الصداع headache الناتج عن تناول مضاد مستقبل إندوثيلين endothelin receptor antagonist

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20060009512A1 (ar)
EP (1) EP1551395B1 (ar)
JP (1) JP2006508933A (ar)
AR (1) AR041553A1 (ar)
AT (1) ATE366572T1 (ar)
AU (1) AU2003274307A1 (ar)
DE (1) DE60314896T2 (ar)
ES (1) ES2287520T3 (ar)
GB (1) GB0223367D0 (ar)
MY (1) MY137620A (ar)
SA (1) SA03240393B1 (ar)
TW (1) TW200416031A (ar)
UY (1) UY28007A1 (ar)
WO (1) WO2004032922A1 (ar)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0219660D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Astrazeneca Ab Therapeutic use
GB0320806D0 (en) * 2003-09-05 2003-10-08 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0403744D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0425854D0 (en) * 2004-11-25 2004-12-29 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
KR20130136010A (ko) * 2005-04-13 2013-12-11 네우렉슨 인코포레이티드 Ｎｏｓ 저해 활성을 갖는 치환된 인돌 화합물
JP2009507890A (ja) * 2005-09-12 2009-02-26 シュペーデル・ファルマ・アーゲー 血管移植片機能不全の予防のためのピリジルスルホンアミジル−ピリミジン類
JP5350219B2 (ja) * 2006-04-13 2013-11-27 ニューラクソン，インコーポレーテッド Ｎｏｓ阻害活性を有する１，５および３，６−置換インドール化合物
SI2124556T1 (sl) 2006-10-09 2015-01-30 Charleston Laboratories, Inc. Farmacevtske sestave
US20090163451A1 (en) * 2007-11-16 2009-06-25 Frank Porreca Methods for treating visceral pain
KR20100103799A (ko) * 2007-11-16 2010-09-28 네우렉슨 인코포레이티드 내장통을 치료하기 위한 인돌 화합물 및 방법
US20090131503A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-21 Annedi Subhash C 3,5 - substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity
ES2620672T3 (es) 2008-01-09 2017-06-29 Charleston Laboratories, Inc. Comprimidos de doble capa que comprenden oxicodona y prometazina
TWI539959B (zh) * 2008-02-11 2016-07-01 菲瑞茵國際中心股份有限公司 治療轉移階段攝護腺癌的方法
EP3311667A1 (en) 2009-07-08 2018-04-25 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
WO2011068208A1 (ja) * 2009-12-05 2011-06-09 国立大学法人名古屋大学 球脊髄性筋萎縮症治療薬
WO2013063216A1 (en) * 2011-10-25 2013-05-02 The Johns Hopkins University 5-nonyloxytrptamine and related intracellular ph acidifiers for the treatment and prevention of cancer
US10179109B2 (en) 2016-03-04 2019-01-15 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 5HT receptor agonist and antiemetic particulates

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5464853A (en) * 1993-05-20 1995-11-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5780435A (en) * 1995-12-15 1998-07-14 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Methods for treating prostate cancer with LHRH-R antagonists
US20020055457A1 (en) * 2000-08-07 2002-05-09 Janus Todd J. Methods of treating cancer and the pain associated therewith using endothelin antagonists
GB0104554D0 (en) * 2001-02-23 2001-04-11 Glaxo Group Ltd New uses
US20030092757A1 (en) * 2001-04-11 2003-05-15 Amitabh Singh Favorable modulation of health-related quality of life and health-related quality-adjusted time-to-progression of disease in patients with prostate cancer
DE10155076A1 (de) * 2001-11-09 2003-05-22 Merck Patent Gmbh Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Tumorerkrankungen

Also Published As

Publication number Publication date
EP1551395A1 (en) 2005-07-13
DE60314896D1 (de) 2007-08-23
ES2287520T3 (es) 2007-12-16
US20060009512A1 (en) 2006-01-12
DE60314896T2 (de) 2008-03-13
JP2006508933A (ja) 2006-03-16
AU2003274307A1 (en) 2004-05-04
WO2004032922A1 (en) 2004-04-22
TW200416031A (en) 2004-09-01
UY28007A1 (es) 2004-04-30
MY137620A (en) 2009-02-27
GB0223367D0 (en) 2002-11-13
AR041553A1 (es) 2005-05-18
ATE366572T1 (de) 2007-08-15
EP1551395B1 (en) 2007-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA03240393B1 (ar) مضادات مستقبل 5-HT IB/Id لعلاج الصداع headache الناتج عن تناول مضاد مستقبل إندوثيلين endothelin receptor antagonist
EP1663236B1 (en) Combination comprising n-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl)pyridine-3-sulphonamide and a biphosphonate
US20080234230A1 (en) Pharmaceutical Composition for Regulation of Pancreatic Juice Secretion Comprising a LPA Receptor Modulator
ZA200502874B (en) Therapeutic treatment.
KR20110132371A (ko) Ｒｄｅａ１１９／ｂａｙ ８６９７６６을 포함하는 특정 암의 치료를 위한 제약 조합물
AU2003240113A1 (en) Formulation of nefopam and its use in the treatment of pain
JP2018515587A (ja) 医薬組成物およびその使用
WO2004081012A1 (ja) 抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍剤
CA2433409C (en) Use of mglur5 antagonists for the treatment of pruritic conditions
CN113347975A (zh) 用于治疗侵蚀性手骨关节炎的孟鲁司特
KR100709531B1 (ko) 당뇨병성 합병증의 예방 또는 진전저지용 의약조성물
JP2004123558A (ja) 片頭痛の予防、治療剤
US10675271B2 (en) Clonidine and/or clonidine derivatives for use in the prevention and/or treatment of adverse side effects of chemotherapy
MX2024004372A (es) Formulacion oral.
US20060004104A1 (en) Methods and compositions for treatment of cancer pain
KR20060123329A (ko) 월경 곤란증의 예방 및/또는 치료제
JP2006524658A (ja) カテプシンｓ阻害剤およびオピオイドを含む医薬組成物