JP2006508933A - エンドセリン受容体拮抗薬の投与に起因する頭痛の治療のための５−ｈｔ１ｂ／１ｄ受容体作動薬 - Google Patents

エンドセリン受容体拮抗薬の投与に起因する頭痛の治療のための５−ｈｔ１ｂ／１ｄ受容体作動薬 Download PDF

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Abstract

エンドセリン受容体拮抗薬の投与に起因する頭痛の治療または予防における５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬の使用、ならびにエンドセリン受容体拮抗薬および５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬を含む組み合わせ、について述べる。

Description

本発明は、エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩の投与に起因する頭痛の治療または予防における、５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩の使用に関する。本発明はさらに、エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩、および５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩を含む組み合わせに関する。
従来技術
癌は、世界全体で推定１０００万人に影響を及ぼしている。この数値は、発症、罹患、および致死を含む。世界で最も高い発症率を有する東アジアの２５０万例を含む、４４０万より多くの癌の症例がアジアから報告されている。比較すると、ヨーロッパは２８０万例、北米は１４０万例、およびアフリカは６２７，０００例を有する。
英国および米国においては、例えば３人に１人より多くがその生涯のある時点で癌を発症することになる。米国の癌による致死は、1年に約６００，０００例、４人の死亡当たり約１人、全死亡比率では心疾患のみには劣るものの第２位、１−１４歳の小児の死亡原因としては事故死に次いで第２位に及ぶと推定される。米国において推定される癌の発症は現在、非黒色（基底細胞および扁平上皮細胞）皮膚癌の約９００，０００例を除き、年間約１，３８０，０００の新規症例が認められている。
癌はまた、英国において１９９７年に登録されたほぼ２６０，０００の新規症例（悪性黒色腫以外の皮膚癌を除く）を含む、罹患の主要な原因である。癌は主に高齢者に影響を与える疾患であり、６５歳以上の高齢者に発症する症例の６５％を占める。英国における平均寿命の延長は１９世紀半ば以来ほぼ２倍になっており、癌のリスクのある人口は増大している。他の死亡原因、例えば心疾患による死亡は近年減少したが、癌による死亡は相対的に一定している。この結果３人に１人がその生涯の間に癌と診断され、４人に１人が癌で死亡することになる。７５歳以下の場合癌による死亡は、虚血性心疾患および脳卒中を含む循環器系疾患による死亡を上回る。２０００年に癌による死亡は１５１，２００例であった。これらの５分の１以上（２２パーセント）は肺癌により、４分の１（２６パーセント）は大腸、乳房および前立腺の癌によるものであった。
世界的に、癌のある種のタイプ（胃、乳房、前立腺、皮膚、等の癌）の発症率および致死率には、人種、文化、および特に環境の影響に起因すると思われる広範囲な地理的な差異が認められる。癌には２００以上の異なるタイプがあるが、４つの主要なタイプである肺、乳房、前立腺および結腸直腸の癌が、英国および米国で診断される全症例の半分以上を占める。前立腺癌は世界全体の男性における４番目の最も一般的な悪性腫瘍であり、年間推定４００，０００の新規症例を伴い、すべての新規癌症例の３．９パーセントを占める。
癌を治療するための現在の選択肢は、外科的切除、体外からの放射線療法、および/または全身の化学療法を含む。癌の一部の形にはこれらは部分的に奏効するが、他の形には有効ではない。近年、エンドセリンＡ受容体拮抗薬が、癌の治療において潜在的有用性を持つと同定された（Cancer Research, 56, 663-668, February 15th, 1996 およびNature Medicine, Volume 1, Number 9, September 1999, 944-949）。
エンドセリンは、３つのアイソフォームであるエンドセリン−１、エンドセリン−２、エンドセリン−３を含む、内因性の２１個のアミノ酸のペプチドのファミリーである。エンドセリンは、エンドセリン変換酵素によりそれらの対応するプロエンドセリンのＴｒｐ２１−Ｖａｌ２２結合が切断されることにより形成される。エンドセリンは、最も強力な公知の血管収縮物質のひとつであり、特徴的な長期間の作用を有する。これらは、細胞の増殖および有糸分裂誘発、管外遊出および化学走化性、ならびに相当数の他の血管活性物質との関連もまた含む、広範囲なその他の活性を示す。
エンドセリンは、血管内皮、血管平滑筋、腎臓、肝臓、子宮、気道、腸管および白血球を含む、ある範囲の組織および細胞ソースから放出される。放出は低酸素、剪断応力、物理的傷害、および広範囲のホルモンおよびサイトカインにより刺激され得る。エンドセリンレベルの上昇は、癌を含むヒトの相当数の疾患の状態で発見されている。
しかしエンドセリン受容体拮抗薬の投与は、ヒトにおいて頭痛をもたらすことが知られている。ボセンタン（Tracleer（登録商標））１２５−２５０ｍｇ、１日２回の推奨用量でヒトに投与すると、処方情報（Physicians Desk Reference, 2002）で報告されているように、このエンドセリン受容体拮抗薬は被験者の２２％に頭痛を誘発する。別のエンドセリン受容体拮抗薬であるアトラセンタンによる治療を受けている癌患者における頭痛の発症は、２０ｍｇおよびそれ以上の投与で、５０−１００％の被験者について言及されている(Carducci MA, Nelson JB, Bowling MK, Rogers T, Eisenberger MA, Sinibaldi V, Donehower R, Leahy TL, Carr RA, Isaacson JD, Janus TJ, Andre A, Hosmane BS, Padley RJ; “Atrasentan, an endothelin-receptor antagonist for refractory adenocarcinomas: safety and pharmacokinetics” J Clin Oncol. 2002 Apr 15; 20(8): 2171-80)。この後者の文献を引用すると、“頭痛は治療の開始に伴って始まり、アトラセンタン治療の数日後に解消された．．．これらの頭痛はコントロールでき、その場合標準的な鎮痛治療を必要とした”。
ZD4054は、最近臨床試験が開始された、やはりヒトにおいて頭痛を誘発するエンドセリン受容体拮抗薬である。Carducci（Carducci, 2002）による記載に基づけば、ZD4054誘発性の頭痛を治療するため、パラセタモール、イブプロフェンおよびコデインを含む相当数の“標準的な鎮痛治療”が試みられた。標準的な鎮痛治療にもかかわらず、数名の被験者ではなお頭痛の持続が報告された。驚くことに、偏頭痛の治療用に認可されている５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ作動薬のゾルミトリプタンの投与は、既に標準的な鎮痛治療の奏効しなかった一部の患者におけるZD4054誘発性の頭痛の強度を低減する上での有効性が証明された。
偏頭痛の間は、過剰な脳血管の拡張および神経原性炎症の過程が疼痛に寄与すると考えられている。５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体は脳血管の血管収縮を仲介し、神経原性炎症を阻害する。５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬は、脳血管床における血管拡張および神経原性炎症を示す疾患の状態の治療（予防を含む）に有益である。
本発明者らは驚くことに、エンドセリン拮抗薬誘発性の頭痛が偏頭痛の治療に反応することを発見した。上述のように頭痛に関する標準的な治療は、疼痛のメカニズムそのものを阻止することにより作用する従来の鎮痛薬である。５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬は、脳の動脈の血管収縮により作用するため、エンドセリン拮抗薬誘発性の頭痛が血管収縮に感受性があるという事実は意外である。この予想外の発見は予期し得なかったことであり、エンドセリン拮抗薬誘発性の頭痛の治療への新しいアプローチといえる。さらにエンドセリン拮抗薬は、実証され得る５ＨＴ受容体結合活性は有していない。
本発明は、エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩の投与に起因する頭痛の治療または予防における、５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩の使用に関する。
本発明のさらなる特徴により、エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩、および５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩を含む組み合わせを提供する。
当明細書において、“組み合わせ”という用語を使用する場合、この用語は同時、別個の、または逐次的（一定の間隔をおいた）投与をいうことと解釈されなければならない。本発明の１つの側面において“組み合わせ”は同時投与をいう。本発明のもう１つの側面において“組み合わせ”は別個の投与をいう。本発明のさらなる側面において“組み合わせ”は、逐次的投与をいう。投与が逐次的または別個である場合、第２の成分の投与の遅れが組み合わせの有益性を損なわないようにしなければならない。
１つの側面において、ある化合物または医薬的に受容可能なその塩をいう場合、この用語は該化合物のみをいう。もう１つの側面においてこの用語は、医薬的に受容可能な該化合物の塩をいう。
“頭痛”という用語をいう場合、この用語は頭痛、偏頭痛、群発頭痛、および血管障害に伴う頭痛を含むことと解釈されなければならない。
当明細書において頭痛の治療を行う場合、この用語は５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬の予防的使用、および頭痛開始時の５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬の使用の双方をいうことと解釈されなければならない。
癌をいう場合、特に食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、骨髄原性腫瘍、神経芽腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭部および頸部の癌、腎臓癌、脳の癌、リンパ腫、ならびに白血病をいう。より特に前立腺癌をいう。加えてより特にＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、卵巣癌、および/または乳癌をいう。加えてより特にＳＣＬＣをいう。加えてより特にＮＳＣＬＣをいう。加えてより特に結腸直腸癌をいう。加えてより特に卵巣癌をいう。加えてより特に乳癌をいう。さらにより特に膀胱癌、食道癌、胃癌、黒色腫、子宮頸癌、および/または腎臓癌をいう。加えて子宮内膜、肝臓、胃、甲状腺、腎臓、および/または脳の癌をいう。本発明のもう１つの側面において、該癌は黒色腫ではない。本発明のもう１つの態様において特に該癌は転移状態にあり、より特に該癌は骨転移を生じている。本発明のさらなる態様において、特に該癌は転移状態にあり、より特に該癌は皮膚転移を生じている。本発明のさらなる態様において特に該癌は転移状態にあり、より特に該癌はリンパ転移を生じている。本発明のさらなる態様において、該癌は非転移状態にある。
“頭痛の治療または予防”をいう場合、この用語は頭痛および関連する状態の治療または予防、例えば疼痛の軽減の提供、悪心の低減、羞明および音声恐怖の低減をいうことと解釈されなければならない。
エンドセリン受容体拮抗薬活性を有する適切な化合物または医薬的に受容可能なその塩としては、US 5292740, US 5334598, US 5378715, US 5389620, US 5420123, US 5464853, US 5482960, US 5514691, US 5514696, US 5541186, US5543521, US 5559105, US 5571821, US 5780473, US 5962490, US 5965732, US 6080774, US 6420567, US 2002091272(A1), WO 93/08799, WO 93/21219, WO 93/23404, WO 93/25580, WO 94/02474, WO 94/03483, WO 94/14434, WO 94/21259, WO 94/21590, WO 94/24084, WO 94/25013, WO 94/27979, WO 95/03044, WO 95/03295, WO 95/04530, WO 95/04534, WO 95/05372, WO 95/05374, WO 95/05376, WO 95/08989, WO 95/12611, WO 95/13262, WO 95/15944, WO 95/15963, WO 96/20177, WO 95/26360, WO 95/26716, WO 95/26360, WO95/26957, WO 95/33748, WO 95/33752, WO 95/35107, WO 96/04905, WO 96/06095, WO 96/07653, WO 96/08483, WO 96/08486, WO 96/08487, WO 96/09818, WO 96/11914, WO 96/11927, WO 96/12706, WO 96/15109, WO 96/19455, WO 96/19459, WO 96/22978, WO 96/23773, WO 96/30358, WO 96/31492, WO 96/33170, WO 96/33190, WO96/40681, WO 97/30045, WO 98/09953, WO 95/08550, WO 98/49162, WO 99/06397, WO 01/49685, WO 02/64573, EP 436189, EP 496452, EP 510526, EP 526708, EP 552417, EP 555537, EP 601386, EP 617001, EP 628569, EP 633259, EP 658548, EP 682016, EP 713875, EP 702012, EP 733626, EP 743307, EP 749964, GB2266890, GB 2275926, GB 2276383, GB 2277446, GB 2295616, DE 4341663, JP 6256261, JP 6122625, JP 7330622, JP 7133254, JP 8059635, JP 7316188, および JP 7258098に記載されている物質が挙げられ、これらに記載されているエンドセリン受容体拮抗薬、特に上記特許および出願の請求項１および言及されている実施例に記載されている物質を、参照として当明細書に援用する。
エンドセリン受容体拮抗薬活性を有するさらなる適切な化合物または医薬的に受容可能なその塩として、the J Med Chem の論文 1996, 39, 2123-2128; 1997, 40, 3, 322-330; 2001, 44, 1211-1216; 2001, 44, 3978-3984に記載されたものが挙げられ、同文献に記載されているエンドセリン受容体拮抗薬もまた参照として当明細書に援用する。
エンドセリン受容体拮抗薬活性を有するさらなる適切な化合物または医薬的に受容可能なその塩として、A-127722、アトラセンタン(ABT-627)、BQ-123、BQ-788、BMS 182874、フェロプレンタン（feloprentan）、BSF 420627、 FR 139317、IPI-950、L-749,329、L-754,142、LU 110896、LU 110897、PD 156707、PD 155080、Ro 46-2005、ボセンタン(Ro 47-0203)、SB 217242、SB 209670、TAK-044、YM598、シタキセンタン(sitaxsentan )(TBC11251)、ZD1611、アンブリセンタン(ambrisentan)、テゾセンタン、ダルセンタン、N-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]-4-(2-オキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N,3,3-トリメチルブタンアミド、およびN-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド(ZD4054)が挙げられる。
エンドセリン受容体拮抗薬活性を有するさらに適切な化合物または医薬的に受容可能なその塩として、A-104029, A-158112, A-182086, A-192621, A-201661, A-203719, A-206377, A-207508, A-308165, ABT-306552, ABT-546, BE-18257B, BQ-017, BQ-145, BQ-238, BQ-518, BQ-928, J-104121, J-104132, J-112287, BSF-461314, BMS-187308, BMS-193884, エドネンタン(edonentan), IRL-1543, IRL-1722, IRL-1841, TBC-10662, TBC-11040, TBC-11299, TBC-3711, Ro-48-5694, Ro-61790C, VML-588, FR-901367, FR-901533, Ro-46-8443, IPI-616, LU-127043, K-8794, RES 1214-1, RES-1149-1, RES-701-1, RES-701-2, BQ-153, BQ-485, BQ-610, L-744453, L-746072, L-747844, EMD-122801, EMD-122946, EMD-94246, CGP-49941, CGS-27830, IRL-1038, IRL-1666, IRL-3461, PD-102566, PD-152884, PD-155719, PD-156123, PD-156252, PD-159020, PD-159433, PD-160672, PD-160874, PD-162073, PD-163070, PD-166673, PD-155218, CI-1034, PD-142893, PD-145065, PD-151242, PD-159110, PD-161721, PD-163610, PD-164800, RPR-105227, RPR-111613, RPR-110477, Ro-06-2687, Ro-43-1736, Ro-44-9099, Ro-48-5695, SPP-301, 50-235 (Shionogi & Co Ltd), 97-139 (Shionogi & Co Ltd), S-0139, S-1255, SB-255757, SB-215355, SB-234551, SB-247083, SQ-34520, SQ-35469, TAN-2162, T-0201, ATZ-1993, YM-62899 およびZD-2574が挙げられる。
エンドセリン受容体拮抗薬活性を有する具体的な化合物は、アトラセンタン（ABT-627）または医薬的に受容可能なその塩である。エンドセリン受容体拮抗薬活性を有する具体的な化合物は、YM598または医薬的に受容可能なその塩である。エンドセリン受容体拮抗薬活性を有する具体的な化合物は、ZD4054または医薬的に受容可能なその塩である。エンドセリン受容体拮抗薬活性を有する具体的な化合物は、ZD1611または医薬的に受容可能なその塩である。
本発明のもう１つの側面において、エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩は、エンドセリンＡ受容体拮抗薬である。本発明のさらなる側面において、エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩は、エンドセリンＢ受容体拮抗薬である。本発明のさらなる側面において、エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩は、エンドセリンＡおよびＢの受容体拮抗薬の混合物である。
５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬活性を有する適切な化合物または医薬的に受容可能なその塩として、EP 486666, WO 97/06162, EP 765322に記載されている物質が挙げられ、これらの５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬、特にこれらの特許および出願の請求項１および言及されている実施例の物質を、当明細書において参照として援用する。
５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬の具体的なクラスは、トリプタンまたは医薬的に受容可能なその塩である。
５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬活性を有するさらなる具体的な化合物または医薬的に受容可能なその塩として、ゾルミトリプタン、スマトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、およびアルモトリプタンが挙げられる。特に５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬活性を有する化合物または医薬的に受容可能なその塩は、ゾルミトリプタン((S)-4-{{3-[2-(ジメチルアミノエチル]-1H-インドール -5-イル]メチル)-2-オキサゾリジノン}または医薬的に受容可能なその塩である。
５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬活性を有するさらなる具体的な化合物または医薬的に受容可能なその塩として、RU-24969、BMS-181885、GR-46611、MDL-74721、IS-159、L-694247、L-741604、L-772405、L-775606、CGS-12066B、CP-108509、 CP-119333、CP-124439、CP-135807、CP-161242、CP-94253、CP-122288、ドニトリプタンMT-400、パルテノリド、GMC-2021、SKF-99101H、SB-205209、SB-236057 および5-(ノニルオキシ)トリプタミンが挙げられる。
本発明の具体的な組み合わせとして以下を挙げる：
・ZD4054または医薬的に受容可能なその塩、およびゾルミトリプタンまたは医薬的に受容可能なその塩；
・ZD1611または医薬的に受容可能なその塩、およびゾルミトリプタンまたは医薬的に受容可能なその塩；
・アトラセンタンまたは医薬的に受容可能なその塩、およびゾルミトリプタンまたは医薬的に受容可能なその塩；ならびに
・YM598または医薬的に受容可能なその塩、およびゾルミトリプタンまたは医薬的に受容可能なその塩。
・ボセンタンまたは医薬的に受容可能なその塩、およびゾルミトリプタンまたは医薬的に受容可能なその塩。
・ZD4054または医薬的に受容可能なその塩、およびスマトリプタンまたは医薬的に受容可能なその塩；
・ZD1611または医薬的に受容可能なその塩、およびスマトリプタンまたは医薬的に受容可能なその塩；
・アトラセンタンまたは医薬的に受容可能なその塩、およびスマトリプタンまたは医薬的に受容可能なその塩；ならびに
・YM598または医薬的に受容可能なその塩、およびスマトリプタンまたは医薬的に受容可能なその塩。
・ボセンタンまたは医薬的に受容可能なその塩、およびスマトリプタンまたは医薬的に受容可能なその塩。
・ZD4054または医薬的に受容可能なその塩、およびナラトリプタンまたは医薬的に受容可能なその塩；
・ZD1611または医薬的に受容可能なその塩、およびナラトリプタンまたは医薬的に受容可能なその塩；
・アトラセンタンまたは医薬的に受容可能なその塩、およびナラトリプタンまたは医薬的に受容可能なその塩；ならびに
・YM598または医薬的に受容可能なその塩、およびナラトリプタンまたは医薬的に受容可能なその塩。
・ボセンタンまたは医薬的に受容可能なその塩、およびナラトリプタンまたは医薬的に受容可能なその塩。
さらなる具体的な組み合わせとしては、直ぐ上で同定された第４の組み合わせが挙げられるが、その場合ゾルミトリプタンは、スマトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、またはアルモトリプタンの１つで置き換えられる。
当明細書で述べた組み合わせ（これらの組み合わせの使用、これらを含有するキットまたは製剤を含む）のいずれにおいても、付加的な１つ以上の化合物（下記参照）を所望により含めることができる。エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩、および５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩の組み合わせは、所望により以下の物質：
i) ＬＨＲＨ類似体；および/または
ii) ビスホスホネート
をさらに組み合わせて投与することができる。
当明細書で“ＬＨＲＨ類似体”という用語を使用する場合、この用語はＬＨＲＨ結合部位との相互作用、またはアロステリックメカニズム（すなわちＬＨＲＨ結合部位とは異なるＬＨＲＨ受容体上の位置で作用する）のいずれかにより、ＬＨＲＨ受容体で作動薬または拮抗薬として作用する小さな分子およびペプチドを含む任意の化学的化合物または医薬的に受容可能なその塩をいうことと、解釈されなければならない。本発明の１つの側面において“ＬＨＲＨ類似体”は、ＬＨＲＨ拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩をいう。本発明の１つの側面において“ＬＨＲＨ類似体”は、ＬＨＲＨ作動薬または医薬的に受容可能なその塩をいう。本発明のさらなる側面において、“ＬＨＲＨ類似体”はＬＨＲＨ拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩、およびＬＨＲＨ作動薬または医薬的に受容可能なその塩の組み合わせをいう。
ＬＨＲＨ類似体活性を有する具体的な化合物または医薬的に受容可能なその塩として、アザリンＢ（Azaline B）、 A-198401、 A-75998、 A-76154、 A-84861、アバレリクス、AN-152、AN-207、アンチド（Antide）、アボレリン（ avorelin）、 セトレリクス、D-21775、D-23487、D-26344、D-63153、D-85108、デガレリクス（degarelix）、デスロレリン、デチレリクス（detirelix）、FE 200486、ガニレリクス（ganirelix）、ゴナジムン（gonadimmune）、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロイド、ロイプロレリン、メタレリン（metarelin）、ナファレリン、NBI-42902 (Neurocrine)、Org-30850、PH-45 (Pherin Corp)、PTL-03001、ラモレリクス（ramorelix）、RWJ-47428-021、SPD-424、スルファゴン、T-66 (Matrix Therapeutics Ltd)、TAK-013、TAK-810、テベレリクス、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、ボメロフェリンまたはZK-157348が挙げられる。
具体的なＬＨＲＨ類似体はペプチドまたはペプチド誘導体である。
具体的なＬＨＲＨ作動薬の例として以下を含むが、これに限定されない；
i)ブセレリン(米国特許4 024 248)
(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)6-Leu-Arg-Pro-NHCH2CH3
ii)トリプトレリン(米国特許4 010 125)
(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
iii)ロイプロレリン(米国特許4 005 063)
(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHCH2CH3
iv)ゴセレリン(米国特許4 100 274)
(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr- D-Ser(But)6-Leu-Arg-Pro-(Azygly)NH2
v)デスロレリン(米国特許4 659 695)
(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH2-NH2
vi)ヒステレリン(米国特許4 244 946)
(pyr)Glu-His-Trp- Ser-Tyr-D-His(Bzl)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3
vii)アボレリン(avorelin)(米国特許5 668 254)
(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp(2-Me)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3
viii)ナファレリン(米国特許4 234 571)
(pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Nal(2)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3;
ルテレリン、シストレリン、ゴナドレリン、またはデチレリクス。
特にＬＨＲＨ作動薬は、ロイプロレリン、ブセレリン、トリプトレリンおよびゴセレリンから選択される。より特にＬＨＲＨ作動薬はゴセレリンである。
適切なＬＨＲＨ拮抗薬の例として、アンチド、アバレリクス、アンタレリクス(antarelix)、セトレリクス、アザリン、ガニレリクス、そして米国特許5 470 947 (Folkers); 5 413 990 および5 300 492 (Haviv); 5 371 070 (Koerber); 5 296 468 (Hoeger); 5 171 635 (Janaky); 5 003 011 および4 431 635 (Coy); 4 992 421 (De); 4 801 577 (Nestor); ならびに4 851 385, 4 689 396 および5 843 901 (Roeske)に開示されている物質を含むが、これに限定されない。
適切なＬＨＲＨ拮抗薬のさらなる例として、WO 02/066477、WO 02/066478、WO 02/066459、WO 02/092565、PCT/GB03/003603 および PCT/GB03/003606に記載されている化合物を含むがこれに限定されない。これらの出願に記載されている化合物、特に請求項１および名称が例示されている実施例の化合物を当明細書において参照として援用する。
“ビスホスホネート”は、ヒトにおいて金属カチオン含有物（特にカルシウム含有物）を制御する能力のある化合物または医薬的に受容可能なその塩であり、２つの炭素−リン結合を含む化合物である。“ビスホスホネート”という用語のさらなる説明として、Endocrine Reviews, 1998, 19(1): 80-100を参照のこと、同文献の内容を当明細書において参照として援用する。
本発明に使用するための具体的なビスホスホネートは、チルドロン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、リセドロン酸、ゾレドロン酸、クロドロン酸、ネリドロン酸(neridronic acid)、パミドロン酸、アレンドロン酸、ミノドロン酸、オルパドロン酸(olpadronic acid)、TRK 530、CGP 47072、クロドロン酸カルシウム、またはEB 1053から選択される。本発明に使用するためのさらなる具体的なビスホスホネートは、エチドロン酸、PNU-91638、NE-21650、NE-58025、NE-10790 または NE-10446から選択される。
さらに、本明細書に記載の組み合わせ（これらの組み合わせの使用、これら等を含有するキットまたは製剤を含む）のいずれにおいても、さらなるまたは代替の付加的な１つまたは複数の化合物（以下参照）を所望により含めることができる。エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩、および５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩の組み合わせは、所望により標準的な鎮痛薬、例えば：
i) パラセタモール；
ii) アセトアミノフェン；
iii) 非ステロイド抗炎症薬；および
iv) アヘン剤
をさらに組み合わせて投与することができる。
適切な医薬的に受容可能な塩として、例えばアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム）の塩、アルカリ土類金属（例えばカルシウムまたはマグネシウム）の塩、アンモニウム塩、ならびに生理学的に受容可能なカチオンを提供する有機塩基の塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジンおよびモルホリンの塩を含む。加えて、十分に塩基性であるこれらの化合物に対する適切な医薬的に受容可能な塩として、ハロゲン化水素、硫酸、リン酸、ならびに有機酸、例えばクエン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸の、医薬的に受容可能な酸付加塩を含む。あるいは該化合物は双性イオンの形で存在してもよい。
ZD4054誘発性の頭痛の被験者において、経口投与の２．５−５ｍｇの用量のゾルミトリプタンは、標準的な鎮痛治療が奏効しなかった場合にも頭痛の重症度を低減する上で有効であることが発見された。
本発明により、エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩の投与に起因する頭痛の治療または予防における、５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。
本発明の本側面において、恒温動物 例えばヒトにおけるエンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩の投与に起因する、頭痛の治療または予防のための薬剤の製造における、５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。
本発明のさらなる側面により、エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩の投与に起因する頭痛の治療または予防に使用するための、５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤または担体と合わせて含有する医薬組成物を提供する。
本発明の本側面において、恒温動物 例えばヒトに５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩を投与することを含む、エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩の投与に起因する頭痛を治療または予防する方法を提供する。
本発明のさらなる側面において、１つの薬剤として使用するための、エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩、および５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩を含む組み合わせを提供する。
本発明のさらなる側面により、エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩、および５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤または担体と合わせて含有する医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる側面により、エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤または担体と合わせて含有する医薬組成物を、５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤または担体と合わせて含有する医薬組成物と組み合わせて提供する。
したがって本発明により、恒温動物、例えばヒトに、エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩の治療有効量を、５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩の有効量を組み合わせて投与することを含む、このような治療を必要とする前記動物における癌を治療する方法を提供する。
紛らわしさを避けるため、癌の治療が適応される場合、このことは転移、すなわち癌の拡散の予防および転移の治療もまたいうものと解釈されなければならない。したがって本発明の組み合わせを使用して、転移のない患者に転移の発生を阻止するように、または転移が発生するまでの時間を延長するように治療する、そして既に転移している患者には転移そのものを治療することができる。さらに癌の治療はまた、確立した原発性腫瘍（１つまたは複数）または進行中の原発性腫瘍（１つまたは複数）の治療もいう。本発明の１つの側面において、癌の治療は転移の予防に関する。本発明のもう１つの側面において、癌の治療は転移の治療に関する。本発明のもう１つの側面において癌の治療は、確立した原発性腫瘍（１つまたは複数）または進行中の原発性腫瘍（１つまたは複数）の治療に関する。当明細書において癌の治療はまた癌それ自体の予防をいう。
加えて癌の治療はまた、恒温動物における血管新生阻害効果の産生にも関する。
本発明のさらなる側面により、エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩、および５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩を；所望により使用に関する添付文書と共に含むキットを提供する。
本発明のさらなる側面により以下：
ａ）第１のユニット投与剤形における、エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩；
ｂ）第２のユニット投与剤形における、５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩；および
ｃ）第１および第２の投与剤形を含む容器手段を；そして所望により
ｄ）使用に関する添付文書と共に
含むキットを提供する。
本発明のさらなる側面により、以下：
ａ）第１のユニット投与剤形における、医薬的に受容可能な希釈剤または担体と合わせてのエンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩；
ｂ）第２のユニット投与剤形における、５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩；および
ｃ）第１および第２の投与剤形を含む容器手段を；そして所望により
ｄ）使用に関する添付文書と共に
含むキットを提供する。
本発明のさらなる側面により癌の治療に使用するための、エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩、および５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤または担体と合わせて含有する医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる側面により癌の治療に使用するための、エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩を医薬的に受容可能な希釈剤または担体と合わせて含有する医薬組成物を、５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩を医薬的に受容可能な希釈剤または担体と合わせて含有する医薬組成物と組み合わせて提供する。
医薬組成物は、経口投与用、例えば錠剤またはカプセル（従来の形または“即溶性”）、滅菌の溶液、懸濁液またはエマルジョンとしての非経口注入用（静脈内、皮下、筋肉内注射または輸液を含む）、軟膏またはクリームとしての局所投与用、直腸投与用、または鼻のスプレー製剤を含む経鼻投与用に適する剤形としてよい。一般に上記組成物は、従来の賦形剤を用いる従来の方法で、および製剤技術の分野で一般的に知られている方法により製造してもよい。例えば５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬のゾルミトリプタンの製剤は、EP 486666, WO 01/39772, US 5,178,878, US 6,024,981により製造してもよい。
例えばZD4054は、以下の賦形剤を用いて錠剤として製剤化することができる：
ZD4054；
ラクトース一水和物（充填剤）；
クロスカルメロースナトリウム（錠剤分解物質）；
ポビドン（結合剤）；
ステアリン酸マグネシウム（滑剤）；
ハイプロメルロース（フィルムコート成分）；
ポリエチレングリコール300（フィルムコート成分）；および
二酸化チタン（フィルムコート成分）。
本発明のさらなる成分により、癌の治療に使用するため；エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩、および５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩を；所望により使用に関する添付文書と共に含むキットを提供する。
本発明のさらなる側面により、癌の治療に使用するため以下：
ａ）第１のユニット投与剤形における、エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩；
ｂ）第２のユニット投与剤形における、５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩；および
ｃ）第１および第２の投与剤形を含む容器手段を；そして所望により
ｄ）使用に関する添付文書と共に
含むキットを提供する。
本発明のさらなる側面により、癌の治療に使用するため、以下：
ａ）第１のユニット投与剤形における、医薬的に受容可能な希釈剤または担体と合わせての、エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩；
ｂ）第２のユニット投与剤形における、５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩；および
ｃ）第１および第２の投与剤形を含む容器手段を；そして所望により
ｄ）使用に関する添付文書と共に
含むキットを提供する。
本発明のもう１つの特徴により、恒温動物、例えばヒトにおける癌の治療に使用するための薬剤の製造において、エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩の、５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩と組み合わせての使用を提供する。
本発明のもう１つの特徴により、恒温動物、例えばヒトにおける癌の治療において、エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩の、５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩と組み合わせての使用を提供する。
本発明のさらなる側面により、癌の治療に使用するための、エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩、および５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩を含む組み合わせを提供する。
エンドセリン拮抗薬はまた、心血管の疾患または医学的状態、例えば高血圧、肺性高血圧、うっ血性心不全、脂質代謝異常、アテローム硬化症、再狭窄、急性および慢性腎不全、虚血性脳卒中、クモ膜下出血、間欠性跛行、重篤な四肢虚血、喘息、および一般的手術または移植後の臓器不全の治療に有用であることが知られている。同薬剤はまた、子癇前症、早産、心筋梗塞、狭心症、律動異常、心原性および内毒素性発作、糖尿病、レイノー病、強皮症、バージャー病、全身性硬化症、気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、肝硬変、骨粗しょう症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、尿失禁、偏頭痛、緑内障および関節炎の治療にも有用と考えられる。したがって本発明の組み合わせはまた、これら疾患の治療にも有用となるだろう。
さらにエンドセリン拮抗薬はまた、急性ならびに慢性の疼痛状態を含む、異なる由来および原因の疼痛の治療および/または予防にも有用であろうと思われる。例として、化学的、機械的、放射線による（日焼けを含む）、熱的（火傷を含む）な感染性または炎症性の組織外傷または癌、術後疼痛、分娩後疼痛、関節の状態に伴う疼痛（例えば慢性関節リウマチおよび変形性関節症）、歯の状態に伴う疼痛（例えば虫歯および歯肉炎）、筋膜痛および腰痛、骨の障害に伴う疼痛（例えば骨粗しょう症、悪性腫瘍による高カルシウム血症、およびパジェット病）およびスポーツによる傷害および捻挫に伴う疼痛がある。
中枢または末梢神経に由来するニューロパチーの疼痛の状態もまた、エンドセリン拮抗薬で治療することができるだろう。これらの疼痛の状態の例として、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）に伴う疼痛、糖尿病性単/多発ニューロパチーに伴う疼痛、神経外傷に伴う疼痛、脊椎の傷害に伴う疼痛、中枢性卒中後に伴う疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、およびパーキンソン病に伴う疼痛がある。
内臓に由来する、例えば潰瘍、月経困難症、子宮内膜症、過敏性腸症候群、消化不良等に起因するその他の疼痛の状態もまた、エンドセリン拮抗薬で治療または予防することができるだろう。
エンドセリン拮抗薬はまた、ニューロパチーまたは中枢神経の疼痛の状態の経口治療に有用であろうと思われる。
したがって本発明のさらなる側面として、本発明の組み合わせはまた上に列記した疼痛の状態を含む疼痛の治療にも有用となるだろう。
本発明のさらなる側面により、所望により受容可能な希釈剤または担体と合わせての、エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩の有効量を、所望により受容可能な希釈剤または担体と合わせての、５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩の有効量と組み合わせて、癌の治療に使用するためのこのような治療処置を必要とする恒温動物、例えばヒトに投与することを含む、併用治療を提供する。
エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩は、通常恒温動物に、１日１ｇまたはそれより少ないが２．５ｍｇより多いユニット用量で投与するものとし、この用量は治療上有効な用量を提供すると予測される。しかし１日の用量は、治療するホスト、具体的な投与経路、および治療する疾患の重症度に依存して、必然的に変えることになる。したがって至適投与は、あらゆる具体的な患者を治療している医師が決定してよい。特にエンドセリン拮抗薬は、１日あたり２５０ｍｇより少ないユニット用量で恒温動物に投与することができるだろう。本発明のもう１つの側面においてエンドセリン拮抗薬は、１日あたり１３０ｍｇより少ないユニット用量で恒温動物に投与することができるだろう。本発明のさらなる側面においてエンドセリン拮抗薬は、１日あたり５０ｍｇより少ないユニット用量で恒温動物に投与することができるだろう。
５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩は通常、活性成分 約０．５ｍｇから１５ｍｇ（例えば０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．５ｍｇ、５．０ｍｇおよび１０ｍｇ）のユニット用量で恒温動物に投与するものとする。５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬がゾルミトリプタンである場合、従来の錠剤を、活性成分 ２．５ｍｇまたは５ｍｇを含む経口投与用に使用してもよい。しかし１日の用量は、治療するホスト、具体的な投与経路、および治療する疾患の重症度に依存して、必然的に変えることになる。したがって至適用量は、あらゆる具体的な患者を治療している医師が決定してよい。
２つの各薬剤の投与量およびそれらの比率は、（定期的にまとめられ、再定義される）国内および国際的なガイドラインにより決定されるように、最善の潜在的治療効果が得られるように、構成されなければならない。
実験
ZD4054誘発性の頭痛の治療に有効であるゾルミトリプタンのエビデンスを提供する臨床試験
健康な若いボランティアにおける１日１００ｍｇ、５０ｍｇおよび２５ｍｇの用量レベルでのZD4054の複数回投与の安全性および耐性を評価するため、試験を行った。
１００ｍｇ用量レベルで１６名のボランティア（１２名活性物質および４名プラセボ）が参加した。ボランティアに１００ｍｇZD4054またはプラセボの単回投与を行い、１週間後に毎日の投与を開始した。投与は、継続的投与の３−５日以内にZD4054処置した被験者の大半において頭痛のため中止した。ZD4054を投与した１２名の被験者の内１０名には、ある段階で（パラセタモールおよび一部の場合にはイブプロフェンに加えて）付加的にゾルミトリプタン（２．５ｍｇ錠剤）を与えた。
注意：すべての被験者には複数回投与の第１日目にパラセタモール（ZD4054の１回目の投与後の最初の１６時間に４時間毎に１ｇ）を与えた。必要に応じて鎮痛薬を与えた。
結果
７名の患者は、ゾルミトリプタンにより頭痛が緩和された治療中に、少なくともステージ１を記録した。これら７名の患者の内、以下の観察は注目に値する：
（被験者７）：複数回投与の２日目にＣＴＣグレード２の頭痛が発症し、パラセタモールではわずかな改善しか認められなかった。次にゾルミトリプタンを与え（２．５ｍｇ）、５０分後にさらに２．５ｍｇを与えたところ、頭痛は１−１．５時間後にＣＴＣグレード１に軽減した。
（被験者１０）：複数回投与の段階で、最初の投与後ＣＴＣグレード１の頭痛が発症した。２日目、パラセタモールにもかかわらず頭痛はＣＴＣグレード３に増加した。ゾルミトリプタン（２．５ｍｇ）投与後、頭痛はＣＴＣグレード２に低減した。３日目、再び頭痛はＣＴＣグレード３に増加した。ゾルミトリプタン２．５ｍｇを与え、５０分後にさらに２．５ｍｇを与えた。頭痛は２．５時間後、ＣＴＣグレード１に低減した。
Common Toxicity Criteria（有害事象の評価）に基づくＣＴＣグレードの説明は、the National Institute of Health, Version 2.0, DCTD, NCI, NIH, DHHS March 1998 の文献中に見出すことができる。
ZD4054誘発性の頭痛の治療に有効である鼻腔内ゾルミトリプタンのエビデンスを提供する臨床試験
健康なボランティアにおけるZD4054の急速投与により誘発される頭痛の軽減において、鼻腔内ゾルミトリプタンの有効性をプラセボと比較して評価するため、以下の二重盲検、プラセボコントロール、クロスオーバー試験を行うことができる。
本試験はまた、ZD4054後の悪心および/または嘔吐の発症におけるゾルミトリプタンの効果を、プラセボと比較して評価することもできる。
１２名の健康な男性被験者が同試験を完了するものとする。同被験者は、最低１３日間の間をおいて投与する２つの治療期間に参加させるものとする。各治療期間に被験者には５０ｍｇZD4054の単回経口投与を行うものとする。頭痛開始後約１時間で、被験者に５ｍｇ鼻腔内ゾルミトリプタンまたはマッチするプラセボのいずれかを与えるものとする。頭痛の強度および軽減は、Visual Analogue Scales（視覚的アナログ尺度）およびDescriptive rating scales（記述的評価尺度）(Onset of Action of ibuprofen in the Treatment of Muscle-Contraction Headache; B Schachtel et al ; Headache 28:471-474, 1988;および Headache pain model for assessing and comparing the efficacy of over-the-counter analgesic agents: B Schachtel et al ; Clin Pharmacol Ther:50:322-329,1991)を用いて評価するものとする。付加的な軽減のための薬剤（パラセタモール）は、ゾルミトリプタン/プラセボ処置の２時間後、必要であれば与えてもよいものとする。被験者は第２の治療期間にもう一方の治療を受けるものとする。
（有効性の評価）
試験中の頭痛の強度は、ボランティアにより100mm visual analogue Pain Intensity Scaleにて段階付けを行うものとする。軽減はゾルミトリプタン投与後２時間での頭痛の軽度への低減または消失として定義する。
当業者は２つの上記試験のいずれかを、別のエンドセリン拮抗薬および/または５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬で行うこともできることを理解するだろう。

Claims (20)

  1. エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩の投与に起因する頭痛の治療または予防における、５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩の使用。
  2. 恒温動物、例えばヒトにおけるエンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩の投与に起因する、頭痛の治療または予防のための薬剤の製造における、５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩の使用。
  3. エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩の投与に起因する頭痛の治療または予防に使用するための、５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤または担体と合わせて含有する医薬組成物。
  4. ５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬が、ゾルミトリプタン、スマトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタンおよびアルモトリプタン、または医薬的に受容可能なその塩から選択される、請求項１−３に記載の使用。
  5. ５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬が、ゾルミトリプタンまたは医薬的に受容可能なその塩である、請求項１−４に記載の使用。
  6. エンドセリン受容体拮抗薬が、A-127722、アトラセンタン(ABT-627)、BQ-123、BQ-788、BMS 182874、フェロプレンタン、BSF 420627、 FR139317、IPI-950、L-749,329、L-754,142、LU 110896、LU 110897、PD 156707、PD 155080、Ro 46-2005、ボセンタン(Ro 47-0203)、SB 217242、SB 209670、TAK-044、YM598、シタキセンタン (TBC11251)、ZD1611、アンブリセンタン、テゾセンタン、ダルセンタン、N-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]-4-(2-オキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N,3,3-トリメチルブタンアミド、およびN-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド(ZD4054)、または医薬的に受容可能なその塩から選択される、請求項１−５に記載の使用。
  7. エンドセリン受容体拮抗薬が、ZD4054から選択される請求項１−６に記載の使用。
  8. エンドセリン受容体拮抗薬または医薬的に受容可能なその塩、および５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬または医薬的に受容可能なその塩を含んでなる組み合わせ。
  9. エンドセリン受容体拮抗薬が、A-127722、アトラセンタン(ABT-627)、BQ-123、BQ-788、BMS 182874、フェロプレンタン、BSF 420627、 FR 139317、IPI-950、L-749,329、L-754,142、LU 110896、LU 110897、PD 156707、PD 155080、Ro 46-2005、ボセンタン(Ro 47- 0203)、SB 217242、SB 209670、TAK-044、YM598、シタキセンタン (TBC11251)、ZD1611、アンブリセンタン、テゾセンタン、ダルセンタン、N-[[2'-[[(4,5-ジメチル-3-イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]-4-(2-オキサゾリル)[1,1'-ビフェニル]-2-イル]メチル]-N,3,3-トリメチルブタンアミド、およびN-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド(ZD4054)、または医薬的に受容可能なその塩から選択される、請求項８に記載の組み合わせ。
  10. ５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬が、ゾルミトリプタン、スマトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタンおよびアルモトリプタン、または医薬的に受容可能なその塩から選択される、請求項８または９に記載の組み合わせ。
  11. エンドセリン受容体拮抗薬がZD4054 または医薬的に受容可能なその塩であり、および５−ＨＴ１Ｂ/１Ｄ受容体作動薬がゾルミトリプタンまたは医薬的に受容可能なその塩である、請求項８−１０のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  12. 薬剤として使用するための請求項８−１１のいずれか１項に記載の組み合わせ。
  13. 請求項８−１１のいずれか１項に記載の組み合わせを、医薬的に受容可能な希釈剤または担体と合わせて含有する医薬組成物。
  14. 恒温動物、例えばヒトでの癌の治療に使用するための薬剤の製造における、請求項８−１１に記載の組み合わせの使用。
  15. 恒温動物、例えばヒトでの血管新生阻害効果の産生に使用するための薬剤の製造における、８−１１に記載の組み合わせの使用。
  16. 癌が食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頸癌、骨髄原性腫瘍、神経芽腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭部および頸部の癌、腎臓癌、リンパ腫、ならびに白血病である、請求項１４に記載の使用。
  17. 癌が前立腺癌である、請求項１４に記載の使用。
  18. 癌が転移状態にある請求項１４−１７のいずれか１項に記載の使用。
  19. 癌が非転移状態にある請求項１４−１７のいずれか１項に記載の使用。
  20. 癌が骨転移を生じている、腎臓、甲状腺、肺、乳房または前立腺の癌である、請求項１４−１７のいずれか１項に記載の使用。
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