JP5765839B2 - 球脊髄性筋萎縮症治療薬 - Google Patents
球脊髄性筋萎縮症治療薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5765839B2 JP5765839B2 JP2011544335A JP2011544335A JP5765839B2 JP 5765839 B2 JP5765839 B2 JP 5765839B2 JP 2011544335 A JP2011544335 A JP 2011544335A JP 2011544335 A JP2011544335 A JP 2011544335A JP 5765839 B2 JP5765839 B2 JP 5765839B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sbma
- cgrp1
- naratriptan
- model
- muscular atrophy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 50
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 title claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 24
- AWEZYKMQFAUBTD-UHFFFAOYSA-N Naratriptan hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AWEZYKMQFAUBTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 229960004021 naratriptan hydrochloride Drugs 0.000 claims description 15
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 claims description 7
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 116
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 description 103
- 101000775732 Homo sapiens Androgen receptor Proteins 0.000 description 102
- ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N triptane Chemical compound CC(C)C(C)(C)C ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 20
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 19
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 102100038518 Calcitonin Human genes 0.000 description 14
- 108090000932 Calcitonin Gene-Related Peptide Proteins 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 14
- 102100039289 Glial fibrillary acidic protein Human genes 0.000 description 13
- 101710193519 Glial fibrillary acidic protein Proteins 0.000 description 13
- 210000005046 glial fibrillary acidic protein Anatomy 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 230000008859 change Effects 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 7
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 7
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 7
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 description 7
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 description 7
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 6
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 6
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 6
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 6
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 6
- 231100000416 LDH assay Toxicity 0.000 description 5
- 238000002843 lactate dehydrogenase assay Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- JPRXYLQNJJVCMZ-UHFFFAOYSA-N Rizatriptan benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.C1=C2C(CC[NH+](C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=NC=N1 JPRXYLQNJJVCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- -1 inorganic acid salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- ULFRLSNUDGIQQP-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=NC=N1 ULFRLSNUDGIQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 4
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012825 JNK inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940118135 JNK inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 208000027747 Kennedy disease Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 3
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 3
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 3
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000029402 Bulbospinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000002226 anterior horn cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 2
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229940103177 maxalt Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229960004789 rizatriptan benzoate Drugs 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 2
- ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068052 Mosaicism Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 238000011530 RNeasy Mini Kit Methods 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 1
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940003025 amerge Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003735 calcitonin gene related peptide receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 108010050923 calcitonin gene-related peptide (8-37) Proteins 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- UTINOWOSWSPFLJ-FSRHSHDFSA-N eletriptan hydrobromide Chemical compound Br.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UTINOWOSWSPFLJ-FSRHSHDFSA-N 0.000 description 1
- 229960003470 eletriptan hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- UJAICWUNNPDCPV-UHFFFAOYSA-N hydron;2,2,2-trifluoroacetic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(F)(F)F UJAICWUNNPDCPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000003963 intermediate filament Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 210000001739 intranuclear inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 229940100656 nasal solution Drugs 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001718 repressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000658 sumatriptan succinate Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 1
- NDACAFBDTQIYCQ-YVQXRMNASA-N val(8)-phe(37)-cgrp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CN=CN1 NDACAFBDTQIYCQ-YVQXRMNASA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明は球脊髄性筋萎縮症に対して有効な医薬及びその用途に関する。本出願は、２００９年１２月５日に出願された日本国特許出願第２００９−２７７１０１号に基づく優先権を主張するものであり、当該特許出願の全内容は参照により援用される。
球脊髄性筋萎縮症（SBMA: spinal and bulbar muscular atrophy）は成人男性に発症する下位運動ニューロン疾患であり、アンドロゲン受容体（AR）遺伝子内のCAG繰り返し配列の異常伸長を原因とするポリグルタミン病の一つである。ポリグルタミン病に共通する分子病態として変異蛋白質の細胞内蓄積やヒストンのアセチル化障害などによる転写障害などいくつかの病態仮説が提示されているが、神経変性の機序についてはまだ不明な点が多い。
神経変性疾患をはじめ多くの疾患に対して、未解明の病態を解明する一つの手段としてcDNAマイクロアレイによる遺伝子発現解析が用いられている。本発明者らは、SBMAのモデルマウス（ヒト変異ARトランスジェニックマウス、特許文献１）の各病期（発症前、発症初期、発症後期）の脊髄から抽出したmRNAを用いてマイクロアレイ解析を行い、病態関連遺伝子を探索した結果として、対照と比較して発症前より発現変動に有意な差を認める遺伝子を抽出し、そのうち発症前から対照と比較し有意に発現の亢進のみられる遺伝子としてcalcitonin gene-related polypeptide 1（CGRP1）を同定したことを報告した（第50回日本神経学会総会にて報告。非特許文献１を参照）。詳しくは、まずRT-PCRによりDNAマイクロアレイ結果の裏付けを行い、SBMAマウス脊髄においてmRNAレベルでCGRP1の発現が亢進していることを確認した。次に、SBMAの培養細胞モデル（SHSY5Y-mutant AR stable cell line）においてもアンドロゲン添加による変異AR誘発によりCGRP1の発現が亢進することが示された。そこで、上記モデル細胞におけるCGRP1の発現をRNAi法で抑制し生存率アッセイ（viability assay）を行ったところ、CGRP1の発現抑制によりSBMAモデル細胞の生存率（viability）が改善した。次に、マウス個体におけるCGRP1の病態への関与について検討した。SBMAモデルマウスとCGRP1ノックアウトマウスを交配し、AR97Q(+/-)/CGRP1(+/+)およびAR97Q(+/-)/CGRP1(-/-)マウスを作製し、表現型（phenotype）の解析を行ったところ、AR97Q(+/-)/CGRP1(-/-)マウスではAR97Q(+/-)/CGRP1(+/+)マウスに比べ運動機能（rotarod task）、体重、握力、行動量（cage activity）、生存率において有意な改善が認められた（図４、５を参照）。尚、CGRP1は体内に広く分布し、血管拡張作用、胃酸分泌の制御、インスリン作用の拮抗、骨リモデリングなどの多彩な機能を有する神経ペプチドである。
第50回日本神経学会総会 プログラム・抄録集、259頁
本発明の課題は、球脊髄性筋萎縮症（SBMA）に対する新たな治療戦略を提供することにある。
本発明者らは、CGRP1はSBMAモデルマウスの神経症状発症前から病態に強く関与している遺伝子でありSBMAの治療における新しい標的（ターゲット）になると考えた。この着眼点に基づき、CGRP1の阻害がSBMAに対する有効な治療戦略になると仮定し、細胞レベル及び動物レベルの実験を通して検討を重ねた。始めにトリプタン系薬剤のCGPR1を阻害する活性に注目するとともに、SBMAが慢性疾患でありその治療には持続的な効果を発揮する薬剤が好ましいと考え、効果の持続時間の長いナラトリプタンを候補薬剤としてSBMAに対するその薬効を調べることにした。結果、SBMAモデル細胞を用いた実験により、ナラトリプタンが細胞の生存率を有意に改善することが判明した。一方、SBMAモデルマウスにナラトリプタンを投与したところ、SBMAの病態を著明に抑制した。特筆すべきことに、ナラトリプタンを投与したSBMAモデルマウスの生存率は、CGRP1遺伝子を欠損させたモデルマウス（AR97Q(+/-)/CGRP1(-/-)マウス）の生存率を凌駕していた。即ち、分子標的としたCGRP1遺伝子を欠損させた場合よりも、ナラトリプタンによってCGRP1の発現を抑制した場合の方が生存率が高いという、驚くべき現象を認めた。このことは、当該薬剤がSBMAに対して極めて有効であることを示唆する。以上の知見を得た後、他のトリプタン系薬剤の効果を比較した。その結果、程度の差はあるものの、SBMAに対する治療効果はトリプタン系薬剤に共通する特性であることが明らかとなった。換言すれば、広くトリプタン系薬剤がSBMAの治療に有効であることが判明した。検討を進めた結果、作用メカニズムに関する有益且つ重要な知見が得られ、トリプタン系薬剤の有効性が更に裏付けられた。ここで、トリプタン系薬剤は偏頭痛の治療薬として認可・臨床応用されている薬剤であり、その適用法として「長期間に亘る連続的な投与」は想定されていない。また、長期間に亘って連続的に投与された場合の効果は不明である。本発明者らの検討の末に見出された知見、即ち「トリプタン系薬剤の長期間に亘る連続的投与がSBMAに対する治療効果を発揮すること」は、従来の適用とは全く異なる上に、従来の使用実績からは到底予想できない、トリプタン系薬剤の使用目的・使用態様を提供するものであり、その意義は極めて大きい。
以下に列挙する本発明は主として以上の成果・知見に基づく。
［１］トリプタン又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、球脊髄性筋萎縮症治療薬。
［２］トリプタンがナラトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン又はリザトリプタンである、［１］に記載の球脊髄性筋萎縮症治療薬。
［３］トリプタンがナラトリプタン、スマトリプタン又はリザトリプタンである、［１］に記載の球脊髄性筋萎縮症治療薬。
［４］有効成分がナラトリプタン塩酸塩である、［１］に記載の球脊髄性筋萎縮症治療薬。
［５］長期間に亘って連続的に投与されることを特徴とする、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の球脊髄性筋萎縮症治療薬。
［６］球脊髄性筋萎縮症治療薬を製造するための、トリプタン又はその薬理学的に許容される塩の使用。
［７］球脊髄性筋萎縮症の患者に対して、トリプタン又はその薬理学的に許容される塩を治療上有効量投与するステップを含む、球脊髄性筋萎縮症の治療法。
［１］トリプタン又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、球脊髄性筋萎縮症治療薬。
［２］トリプタンがナラトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン又はリザトリプタンである、［１］に記載の球脊髄性筋萎縮症治療薬。
［３］トリプタンがナラトリプタン、スマトリプタン又はリザトリプタンである、［１］に記載の球脊髄性筋萎縮症治療薬。
［４］有効成分がナラトリプタン塩酸塩である、［１］に記載の球脊髄性筋萎縮症治療薬。
［５］長期間に亘って連続的に投与されることを特徴とする、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の球脊髄性筋萎縮症治療薬。
［６］球脊髄性筋萎縮症治療薬を製造するための、トリプタン又はその薬理学的に許容される塩の使用。
［７］球脊髄性筋萎縮症の患者に対して、トリプタン又はその薬理学的に許容される塩を治療上有効量投与するステップを含む、球脊髄性筋萎縮症の治療法。
本発明の第１の局面は球脊髄性筋萎縮症（以下、SBMA）の治療薬を提供する。「治療薬」とは、標的の疾病ないし病態であるSBMAに対する治療的又は予防的効果を示す医薬のことをいう。治療的効果には、SBMAに特徴的な症状又は随伴症状を緩和すること（軽症化）、症状の悪化を阻止ないし遅延すること等が含まれる。後者については、重症化を予防するという点において予防的効果の一つと捉えることができる。このように、治療的効果と予防的効果は一部において重複する概念であることから、明確に区別して捉えることは困難であり、またそうすることの実益は少ない。尚、予防的効果の典型的なものは、SBMAに特徴的な症状の再発を阻止ないし遅延することである。尚、SBMAに対して何らかの治療的効果又は予防的効果、或いはこの両者を示す限り、SBMA治療薬に該当する。
本発明の医薬の治療対象はSBMAである。SBMAの病態は脊髄前角細胞や顔面神経核、舌下神経核の変性、脱落であり、その原因はアンドロゲン受容体（AR）第1エクソン内のCAGリピートの異常延長である（La Spada, A.R., Wilson, E.M., Lubahn, D.B., Harding, A.E., and Fischbeck, K.H. (1991). Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. Nature 352, 77-79.）。ARのCAGリピート数は、正常では12〜34程度であるが患者では40〜62程度に延長している。このためSBMAは、ハンチントン病や脊髄小脳変性症などと並んで、ポリグルタミン病と呼ばれ、これらの疾患においては表現促進現象（anticipation）やCAGリピート数のばらつき（体細胞モザイク）（Tanaka, F., Reeves, M.F., Ito, Y., Matsumoto, M., Li, M., Miwa, S., Inukai, A., Yamamoto, M., Doyu, M., Yoshida, M., Hashizume, Y., Terao, S., Mitsuma, T., and Sobue, G. (1999). Tissue-specific somatic mosaicism in spinal and bulbar muscular atrophy is dependent on CAG-repeat length and androgen receptor--gene expression level. Am. J. Hum. Genet. 65, 966-973.）、主に神経組織が選択的に障害されるという、共通の病態が観察される。また、他のポリグルタミン病と同様SBMAにおいても、CAGリピート数は筋力低下の発症年齢と負の相関を示し、年齢補正した重症度とは正の相関を示す（Doyu, M., Sobue, G., Mukai, E., Kachi, T., Yasuda, T., Mitsuma, T., and Takahashi, A. (1992). Severity of X-linked recessive bulbospinal neuronopathy correlates with size of the tandem CAG repeat in androgen receptor gene. Ann. Neurol. 32, 707-710.）。
本発明の医薬は有効成分としてトリプタン又はその薬理学的に許容される塩を含む。換言すれば、トリプタン系薬剤が有効成分であることにより特徴付けられる。トリプタン系薬剤は、共通した薬理作用として5-HT1B/1D受容体に対する選択的なアゴニスト作用を有し、偏頭痛の治療薬として利用されている。偏頭痛に対するトリプタン系薬剤の作用機序は、以下の三点、即ち（１）脳硬膜血管壁に存在する5-HT1B受容体に作用し、選択的に頭蓋内の血管を収縮させること、（２）頭蓋血管周囲の三叉神経に存在する5-HT1D受容体に作用し、神経ペプチド（CGRPやサブスタンスP）の遊離を抑制し、血管の拡張と炎症を抑制すること、（３）脳幹の三叉神経節に存在する5-HT1D受容体に作用し、三叉神経を伝導する疼痛シグナルを抑制すること、であると考えられている。本発明は、その病態や発症機構など、あらゆる点において偏頭痛と相違するSBMAに対してトリプタン系薬剤を用いるものであり、その産業的価値は勿論のこと、医学的見地からの意義も極めて大きい。
トリプタンの例はナラトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタンである。また、薬理学的に許容される塩の例としてナラトリプタン塩酸塩、スマトリプタンコハク酸塩、臭化水素酸エレトリプタン、安息香酸リザトリプタンを挙げることができる。以上の例示は、「薬理学的に許容される塩」が限定解釈されるために用いられるべきではない。即ち、「薬理学的に許容される塩」は、広義に解釈されるべきであり、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等、各種の塩を含む用語である。酸付加塩の例としてはトリフルオロ酢酸塩塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩が挙げられる。金属塩の例としてはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩が挙げられる。アンモニウム塩の例としてはアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩が挙げられる。有機アミン付加塩の例としてはモルホリン付加塩、ピペリジン付加塩が挙げられる。アミノ酸付加塩の例としてはグリシン付加塩、フェニルアラニン付加塩、リジン付加塩、アスパラギン酸付加塩、グルタミン酸付加塩が挙げられる。
尚、いくつかのトリプタン系薬剤は、以下の通り、片頭痛及び／又は群発頭痛に対する医薬としての販売・使用実績がある。
イミグラン（登録商標）錠50（グラクソ・スミスクライン株式会社）、イミグラン（登録商標）点鼻液20（グラクソ・スミスクライン株式会社）、イミグラン（登録商標）注3（グラクソ・スミスクライン株式会社）、ゾーミック（登録商標）錠2.5mg（アストラゼネカ株式会社）、ゾーミック（登録商標）錠RM2.5mg（アストラゼネカ株式会社）、レルパックス（登録商標）錠（ファイザー製薬株式会社）、マクサルト（登録商標）錠 10mg（エーザイ株式会社）、マクサルトRPD（登録商標）錠 10mg（エーザイ株式会社）、アマージ（登録商標）錠2.5mg（グラクソ・スミスクライン株式会社）
イミグラン（登録商標）錠50（グラクソ・スミスクライン株式会社）、イミグラン（登録商標）点鼻液20（グラクソ・スミスクライン株式会社）、イミグラン（登録商標）注3（グラクソ・スミスクライン株式会社）、ゾーミック（登録商標）錠2.5mg（アストラゼネカ株式会社）、ゾーミック（登録商標）錠RM2.5mg（アストラゼネカ株式会社）、レルパックス（登録商標）錠（ファイザー製薬株式会社）、マクサルト（登録商標）錠 10mg（エーザイ株式会社）、マクサルトRPD（登録商標）錠 10mg（エーザイ株式会社）、アマージ（登録商標）錠2.5mg（グラクソ・スミスクライン株式会社）
本発明の医薬の製剤化は常法に従って行うことができる。製剤化する場合には、製剤上許容される他の成分（例えば、担体、賦形剤、崩壊剤、緩衝剤、乳化剤、懸濁剤、無痛化剤、安定剤、保存剤、防腐剤、生理食塩水など）を含有させることができる。賦形剤としては乳糖、デンプン、ソルビトール、D-マンニトール、白糖等を用いることができる。崩壊剤としてはデンプン、カルボキシメチルセルロース、炭酸カルシウム等を用いることができる。緩衝剤としてはリン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等を用いることができる。乳化剤としてはアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、トラガント等を用いることができる。懸濁剤としてはモノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム等を用いることができる。無痛化剤としてはベンジルアルコール、クロロブタノール、ソルビトール等を用いることができる。安定剤としてはプロピレングリコール、アスコルビン酸等を用いることができる。保存剤としてはフェノール、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルパラベン等を用いることができる。防腐剤としては塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸、クロロブタノール等と用いることができる。
製剤化する場合の剤形も特に限定されない。剤形の例は錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤、外用剤、及び座剤である。本発明の医薬には、期待される治療効果（又は予防効果）を得るために必要な量（即ち治療上有効量）の有効成分が含有される。本発明の医薬中の有効成分量は一般に剤形によって異なるが、所望の投与量を達成できるように有効成分量を例えば約0.1重量％〜約95重量％の範囲内で設定する。
本発明の医薬はその剤形に応じて経口投与又は非経口投与（静脈内、動脈内、皮下、皮内、筋肉内、又は腹腔内注射、経皮、経鼻、経粘膜など）によって患者に適用される。これらの投与経路は互いに排他的なものではなく、任意に選択される二つ以上を併用することもできる（例えば、経口投与と同時に又は所定時間経過後に静脈注射等を行う等）。全身投与によらず、局所投与することにしてもよい。局所投与として、目的の組織への直接注入又は塗布を例示することができる。
本発明の医薬の投与量及び投与スケジュールは、期待される治療効果が得られるように設定される。治療上有効な投与量の設定においては一般に患者の症状、年齢、性別、及び体重などが考慮される。尚、当業者であればこれらの事項を考慮して適当な投与量を設定することが可能である。例えば、成人（体重約60kg）を対象として一日当たりの有効成分量が約1mg〜約300mg、好ましくは約5mg〜約200mgとなるよう投与量を設定することができる。後述の実施例に示す通り、本発明の医薬においては長期間に亘る連続的な投与が有効であることが示唆された。そこで、長期間に亘って連続的な投与が行われるように投与スケジュールを作成することが好ましい。「長期間に亘る連続的な投与」とは、トリプタン系薬剤の従来の投薬方法、即ち症状又はその兆候が現れたときに投与する（単回投与）のとは異なり、長期間に亘る投薬期間内に複数回の投薬を行うことを意味する。ここでの「長期間」とは１週間以上の期間を意味し、具体的には例えば１月〜数年の間で投与期間を設定することができる。一日当たりの投与回数は例えば１〜５回とする。SBMAが慢性疾患であり、その治療のためには薬剤が常に作用していることが好ましいことや有効成分の血中半減期を考慮すれば、投与スケジュールとして連日投与を採用することが好ましい。但し、患者の状態や経過によっては、投与しない日を設けることにしてもよい（即ち、隔日投与などの投与スケジュールを採用してもよい）。
以上の記述から明らかな通り本出願は、SBMAの患者に対して本発明の医薬を治療上有効量投与することを特徴とする、SBMAの治療法も提供する。
CGRP1は球脊髄性筋萎縮症（SBMA）モデルマウスの神経症状発症前から病態に強く関与している遺伝子である。SBMAの治療における標的としてCGRP1が有望であるとの考えの下、CGRP1の阻害がSBMAに対する有効な治療戦略になると仮定し、以下の実験を行った。
１．SBMAモデル細胞に対するCGRP1インヒビターの効果
細胞レベル及び動物（マウス）レベルでCGRP1がSBMAの病態に関与することが示唆されたことから、SBMAの治療法の確立を目指し、CGRP1を抑制する薬剤を探索した。CGRP1を抑制できる可能性のある薬剤として片頭痛薬のトリプタンを候補とした。ナラトリプタン(ナラトリプタン塩酸塩、グラクソ・スミスクライン社)はトリプタンの中でも血中濃度半減期が長く副作用の少ない薬剤であり脳血液関門を通過しやすいことから、慢性疾患であるSBMAに適応しやすいと考えられた。そこで、まずSBMAモデル細胞における、ナラトリプタンの効果を検討した。
細胞レベル及び動物（マウス）レベルでCGRP1がSBMAの病態に関与することが示唆されたことから、SBMAの治療法の確立を目指し、CGRP1を抑制する薬剤を探索した。CGRP1を抑制できる可能性のある薬剤として片頭痛薬のトリプタンを候補とした。ナラトリプタン(ナラトリプタン塩酸塩、グラクソ・スミスクライン社)はトリプタンの中でも血中濃度半減期が長く副作用の少ない薬剤であり脳血液関門を通過しやすいことから、慢性疾患であるSBMAに適応しやすいと考えられた。そこで、まずSBMAモデル細胞における、ナラトリプタンの効果を検討した。
（１）SBMAモデル細胞におけるナラトリプタンのCGRP1発現抑制効果
SBMAのモデル細胞（SH-SY5Y mAR97Q stable cell line(神経芽細胞腫SH-SY5YにSBMAの原因タンパクである変異アンドロゲンレセプター(mAR)の遺伝子を導入し安定発現細胞株として作製したもの)）を5%FCS、20μMレチノイン酸及び1nM DHTを添加したD-MEM/F-12培地で培養し、２日後に各濃度(0, 100nM, 1μM, 10μM)のナラトリプタン塩酸塩(Toronto Research Chemicals)を添加し、16時間後に細胞を回収した。各細胞のmRNAをRneasy Mini Kit (キアゲン)を用いて抽出し、SuoerScript III(インビトロジェン)を用いてcDNAを調製した後、iCycler (バイオ・ラッド)によるリアルタイムRT-PCRにてCGRP1発現量を比較した。プロトコールは各メーカーのものに従った。結果を図１左に示す。ナラトリプタン塩酸塩はCGRP1の転写を有意に抑制した。
SBMAのモデル細胞（SH-SY5Y mAR97Q stable cell line(神経芽細胞腫SH-SY5YにSBMAの原因タンパクである変異アンドロゲンレセプター(mAR)の遺伝子を導入し安定発現細胞株として作製したもの)）を5%FCS、20μMレチノイン酸及び1nM DHTを添加したD-MEM/F-12培地で培養し、２日後に各濃度(0, 100nM, 1μM, 10μM)のナラトリプタン塩酸塩(Toronto Research Chemicals)を添加し、16時間後に細胞を回収した。各細胞のmRNAをRneasy Mini Kit (キアゲン)を用いて抽出し、SuoerScript III(インビトロジェン)を用いてcDNAを調製した後、iCycler (バイオ・ラッド)によるリアルタイムRT-PCRにてCGRP1発現量を比較した。プロトコールは各メーカーのものに従った。結果を図１左に示す。ナラトリプタン塩酸塩はCGRP1の転写を有意に抑制した。
（２）SBMAモデル細胞におけるナラトリプタンの細胞生存率（cell viability）に対する効果
SBMAのモデル細胞（SH-SY5Y mAR97Q stable cell line）を10%FCS添加D-MEM/F-12培地を用いて24ウエルプレートに播種した。翌日、5%FCS、20μMレチノイン酸及び1nM DHTを添加したD-MEM/F-12培地に交換し、各濃度(0, 100nM, 1μM, 10μM)のナラトリプタン塩酸塩(Toronto Research Chemicals)を添加した(０日目)。翌日(１日目)に培地と薬剤の交換を行い、２日目にWST-1を各ウエルに50μl滴下混合し、4時間37℃下で培養した後、反応液を96ウエルプレートに移し、PowerScan HT（大日本製薬）にて吸光度測定した。プロトコールはメーカーのものに従った。結果を図１右に示す。ナラトリプタン塩酸塩は細胞生存率を有意に改善した。
SBMAのモデル細胞（SH-SY5Y mAR97Q stable cell line）を10%FCS添加D-MEM/F-12培地を用いて24ウエルプレートに播種した。翌日、5%FCS、20μMレチノイン酸及び1nM DHTを添加したD-MEM/F-12培地に交換し、各濃度(0, 100nM, 1μM, 10μM)のナラトリプタン塩酸塩(Toronto Research Chemicals)を添加した(０日目)。翌日(１日目)に培地と薬剤の交換を行い、２日目にWST-1を各ウエルに50μl滴下混合し、4時間37℃下で培養した後、反応液を96ウエルプレートに移し、PowerScan HT（大日本製薬）にて吸光度測定した。プロトコールはメーカーのものに従った。結果を図１右に示す。ナラトリプタン塩酸塩は細胞生存率を有意に改善した。
２．SBMAモデルマウスに対するCGRP1インヒビターの効果
SBMAモデルマウス(ヒト変異ARのトランスジェニックマウス：AR-97Q)（ＷＯ２００４／０１６０８３、Katsuno,M., et al.(2002). Testosterone Reduction Prevents Phenotypic Expression in a Transgenic Mouse Model of Spinal and Bulbar Muscular Atrophy. Neuron, 35, 843-854）に対するナラトリプタンの効果を検討した。ナラトリプタン塩酸塩（Toronto Research Chemical)を所定の濃度(0μM(コントロール）, 1.8μM, 18μM)に水で溶解し、生後５週よりSBMAマウス（雄）に任意に飲水させた。生後５週より毎週、以下の各項目を測定した。
(a)体重
(b)運動機能（Rotorod）: Economex rotarod (Colombus Instruments)を用いて回転(16/分)するロッド上に各マウスを３分間乗せ落下するまでの時間を測定した。
(c)生存率（Survival rate）： 各群のマウスの生存率をKaplan-Meierを用いてデータ解析した。
(d)握力（Grip）： 斉藤式マウス用握力測定装置(MUROMACHI)を用いて測定した。
SBMAモデルマウス(ヒト変異ARのトランスジェニックマウス：AR-97Q)（ＷＯ２００４／０１６０８３、Katsuno,M., et al.(2002). Testosterone Reduction Prevents Phenotypic Expression in a Transgenic Mouse Model of Spinal and Bulbar Muscular Atrophy. Neuron, 35, 843-854）に対するナラトリプタンの効果を検討した。ナラトリプタン塩酸塩（Toronto Research Chemical)を所定の濃度(0μM(コントロール）, 1.8μM, 18μM)に水で溶解し、生後５週よりSBMAマウス（雄）に任意に飲水させた。生後５週より毎週、以下の各項目を測定した。
(a)体重
(b)運動機能（Rotorod）: Economex rotarod (Colombus Instruments)を用いて回転(16/分)するロッド上に各マウスを３分間乗せ落下するまでの時間を測定した。
(c)生存率（Survival rate）： 各群のマウスの生存率をKaplan-Meierを用いてデータ解析した。
(d)握力（Grip）： 斉藤式マウス用握力測定装置(MUROMACHI)を用いて測定した。
体重、運動機能、生存率、握力の各評価において、ナラトリプタン塩酸塩の投与による有意な改善効果を認めた（図２）。尚、抗CGRP抗体（サンタクルーズ社N-20 (1:200)）を使用し、自動免疫染色機ベンタナXTシステム ディスカバリー（ロシュ・ダイアグノスティックス）を利用して免疫染色したところ（SBMAモデルマウスの脊髄（胸髄、15週）のパラフィンブロックよりプレパラート切片を作製）、前角細胞に濃染していたCGRP1はナラトリプタン投与マウスにおいて有意に減少していることが判明した（図３）。
３．CGRP1のノックアウトによる表現型改善効果
SBMAモデルマウス(ヒト変異ARのトランスジェニックマウス：AR-97Q)とCGRP1ノックアウトマウス(CGRP KO)とを交配し、CGRP1をノックアウトしたSBMAモデルマウスAR-97Q(+/-)/CGRP(-/-) (雄)を作製した（図４）。CGRP1ノックアウトマウスは東京大学代謝生理化学教室の栗原裕基教授より譲渡を受けた。作製したAR-97Q(+/-)/CGRP(-/-) (雄)とSBMAモデルマウスAR-97Q(+/-)/CGRP(+/+)について生後５週より毎週、以下の各項目を測定した。
(a)体重
(b)運動機能（Rotorod）: Economex rotarod (Colombus Instruments)を用いて回転(16/分)するロッド上に各マウスを３分間乗せ落下するまでの時間を測定した。
(c)生存率（Survival rate）： 各群のマウスの生存率をKaplan-Meierを用いてデータ解析した。
(d)握力（Grip）： 斉藤式マウス用握力測定装置(MUROMACHI)を用いて測定した。
SBMAモデルマウス(ヒト変異ARのトランスジェニックマウス：AR-97Q)とCGRP1ノックアウトマウス(CGRP KO)とを交配し、CGRP1をノックアウトしたSBMAモデルマウスAR-97Q(+/-)/CGRP(-/-) (雄)を作製した（図４）。CGRP1ノックアウトマウスは東京大学代謝生理化学教室の栗原裕基教授より譲渡を受けた。作製したAR-97Q(+/-)/CGRP(-/-) (雄)とSBMAモデルマウスAR-97Q(+/-)/CGRP(+/+)について生後５週より毎週、以下の各項目を測定した。
(a)体重
(b)運動機能（Rotorod）: Economex rotarod (Colombus Instruments)を用いて回転(16/分)するロッド上に各マウスを３分間乗せ落下するまでの時間を測定した。
(c)生存率（Survival rate）： 各群のマウスの生存率をKaplan-Meierを用いてデータ解析した。
(d)握力（Grip）： 斉藤式マウス用握力測定装置(MUROMACHI)を用いて測定した。
体重、運動機能、生存率、握力の各評価において、CGRP1のノックアウトによる有意な改善効果を認めた（図５）。注目すべきことに、AR-97Q(+/-)/CGRP(-/-)の生存率（図５）とナラトリプタンを投与したSBMAモデルマウスの生存率（図２）を比較すると、後者の方が改善効果が高い。即ち、分子標的としたCGRP1遺伝子を欠損させた場合よりも、ナラトリプタンの投与によってCGRP1の発現を抑制した場合の方が生存率が高くなるという、驚くべき現象を認めた。このことは、ナラトリプタンがSBMAに対して極めて有効であることを示唆する。
４．各種トリプタンの比較
ナラトリプタン以外のトリプタンもSBMAに対して薬効を示すか否かを調べた。スマトリプタン（Toronto Research Chemical）及び安息香酸リザトリプタン（Toronto Research Chemical）を評価対象とした。SBMAのモデル細胞（SH-SY5Y mAR97Q stable cell line）をOpti-MEM（インビトロジェン）培地を用いて24ウエルプレートに播種した。翌日、20μMレチノイン酸及び1nM DHTを添加したOpti-MEM（インビトロジェン）培地に交換した。この培地交換から４日後に各濃度（0, 1μM, 10μM, 100μM）で各トリプタンを添加した（各n=6）。投与24時間後にLDHアッセイを行った。いずれのトリプタンもSBMAモデル細胞に対する治療効果を示した（図６）。即ち、SBMAに対する治療効果はトリプタン系薬剤に共通する特性であることが明らかとなった。尚、ナラトリプタンは低濃度で高い効果を示し、特に有効であるといえる。
ナラトリプタン以外のトリプタンもSBMAに対して薬効を示すか否かを調べた。スマトリプタン（Toronto Research Chemical）及び安息香酸リザトリプタン（Toronto Research Chemical）を評価対象とした。SBMAのモデル細胞（SH-SY5Y mAR97Q stable cell line）をOpti-MEM（インビトロジェン）培地を用いて24ウエルプレートに播種した。翌日、20μMレチノイン酸及び1nM DHTを添加したOpti-MEM（インビトロジェン）培地に交換した。この培地交換から４日後に各濃度（0, 1μM, 10μM, 100μM）で各トリプタンを添加した（各n=6）。投与24時間後にLDHアッセイを行った。いずれのトリプタンもSBMAモデル細胞に対する治療効果を示した（図６）。即ち、SBMAに対する治療効果はトリプタン系薬剤に共通する特性であることが明らかとなった。尚、ナラトリプタンは低濃度で高い効果を示し、特に有効であるといえる。
５．CGRP1の作用部位の同定
CGRP1の作用部位を調べるため、細胞生存率アッセイ及びLDHアッセイを行った。細胞生存率アッセイでは、運動ニューロンのモデル細胞であるヒト神経芽細胞腫のSH-SY5YにCGRP1（ぺプチド研究所）を投与した。培地はD-MEM/F12 (Dulbecco’s Modified Eagle Medium : Nutrient Mixture F-12, GIBCO)に10%ウシ血清(FCS), ペニシリンーストレプトマイシン(各20U/ml, 20μg/ml, GIBCO)を添加したものを用いた。24ウエルプレートに細胞を播種し、37℃細胞培養インキュベータに静置した。2日後、D-MEM/F12（5%ウシ血清含有）の培地にレチノイン酸(20μM)を添加することで分化を誘導するとともにアンドロゲン(DHT, 1nM)を同時添加した（０日目）。培地は２日目に交換し、４日目に各濃度(0, 10, 100, 1000nM)のCGRP1をD-MEM/F12、20μMレチノイン酸、1nM DHTの無血清培地下に投与した。投与2時間後にWST-1（Roche Applied Science）を各ウエルに50μl滴下混合し37℃細胞培養インキュベータに静置した。4時間後に反応液を96ウエルプレートに移し、PowerScan HT（大日本製薬）にて吸光度測定した。各プロトコールはメーカーのものに従った。
CGRP1の作用部位を調べるため、細胞生存率アッセイ及びLDHアッセイを行った。細胞生存率アッセイでは、運動ニューロンのモデル細胞であるヒト神経芽細胞腫のSH-SY5YにCGRP1（ぺプチド研究所）を投与した。培地はD-MEM/F12 (Dulbecco’s Modified Eagle Medium : Nutrient Mixture F-12, GIBCO)に10%ウシ血清(FCS), ペニシリンーストレプトマイシン(各20U/ml, 20μg/ml, GIBCO)を添加したものを用いた。24ウエルプレートに細胞を播種し、37℃細胞培養インキュベータに静置した。2日後、D-MEM/F12（5%ウシ血清含有）の培地にレチノイン酸(20μM)を添加することで分化を誘導するとともにアンドロゲン(DHT, 1nM)を同時添加した（０日目）。培地は２日目に交換し、４日目に各濃度(0, 10, 100, 1000nM)のCGRP1をD-MEM/F12、20μMレチノイン酸、1nM DHTの無血清培地下に投与した。投与2時間後にWST-1（Roche Applied Science）を各ウエルに50μl滴下混合し37℃細胞培養インキュベータに静置した。4時間後に反応液を96ウエルプレートに移し、PowerScan HT（大日本製薬）にて吸光度測定した。各プロトコールはメーカーのものに従った。
LDHアッセイには、SBMAモデル細胞としてSH-SY5Yに変異アンドロゲンレセプター(AR-97Q)を遺伝子導入した安定細胞株(SH-SY5Y AR97Q stable cell line)を使用した。培地、実験方法は上記SH-SY5Yの実験と同様であり、４日目に各濃度（0, 10, 100, 1000nM）のCGRP受容体拮抗薬CGRP8-37(ぺプチド研究所)をD-MEM/F12、20μMレチノイン酸、1nM DHTの無血清培地下に投与した。投与4時間後に各ウエルの培養液を96ウエルプレートに移し、ロシュの細胞障害性検出キットPLUS(LDH)を用い、PowerScan HT（大日本製薬）にて吸光度測定した。各プロトコールはメーカーのものに従った。
結果を図７に示す。運動ニューロンのモデル細胞であるSH-SY5YにCGRP1を直接投与すると細胞の活性は低下し、SBMAモデル細胞（SH-SY5Yに変異アンドロゲン受容体(AR97Q)を遺伝子導入した定常発現細胞）にCGRPの受容体拮抗薬を投与すると細胞毒性が軽減された。この結果より、CGRP1は細胞表面の受容体を介して作用していることが示された。
６．SBMAモデルマウス脊髄におけるGFAPの免疫組織化学
SBMAモデルマウス脊髄におけるGFAPの発現を調べた。まず、CGRP1コントロールSBMAモデルマウス（97Q CGRP(+/+)）、CGRP1ノックアウトSBMAモデルマウス(97Q CGRP(-/-)）、及びSBMAコントロールマウス(24Q)の各脊髄（胸髄、15週）のパラフィンブロックよりプレパラート切片を作成した。一次抗体は抗GFAP抗体(Cell Signaling Technology, #3670 (1:1000))を使用し、免疫染色はEnVision+ Kit（Dako）を用いた。プロトコールはメーカーのものに従った。免疫染色された胸髄水平断で中心管を一角とする前角側４分の１部分のGFAP陽性領域を画像解析ソフトWinROOF（三谷商事）により半定量し、コントロールと比較した。
SBMAモデルマウス脊髄におけるGFAPの発現を調べた。まず、CGRP1コントロールSBMAモデルマウス（97Q CGRP(+/+)）、CGRP1ノックアウトSBMAモデルマウス(97Q CGRP(-/-)）、及びSBMAコントロールマウス(24Q)の各脊髄（胸髄、15週）のパラフィンブロックよりプレパラート切片を作成した。一次抗体は抗GFAP抗体(Cell Signaling Technology, #3670 (1:1000))を使用し、免疫染色はEnVision+ Kit（Dako）を用いた。プロトコールはメーカーのものに従った。免疫染色された胸髄水平断で中心管を一角とする前角側４分の１部分のGFAP陽性領域を画像解析ソフトWinROOF（三谷商事）により半定量し、コントロールと比較した。
結果を図８に示す。GFAPはアストログリア特異的な中間径フィラメントであり、SBMAを含む神経疾患で増加することが知られている。GFAP増加は神経変性を反映する所見と考えられている。24Qマウスと97Qマウス（SBMAモデルマウス）の比較では明らかに97QマウスにおいてGFAPが濃染された。一方、97Qマウスにおいて、CGRP1のノックアウトによりGFAPの染色は軽減された。以上のように、SBMAモデルマウスのCGRP1遺伝子ノックアウトによって脊髄前角におけるGFAPが減少することが明らかとなった。
７．ナラトリプタンを投与したSBMAモデルマウス脊髄におけるGFAPの免疫組織化学
ナラトリプタンを投与した場合のGFAPの発現変化を調べた。ナラトリプタンを投与したSBMAモデルマウス(97Qナラトリプタン)及び投与しないSBMAモデルマウス(97Qコントロール)、並びにSBMAコントロールマウス(24Qコントロール)について、脊髄（胸髄、15週）のパラフィンブロックよりプレパラート切片を作成した。その他の方法は６．の実験と同様である。
ナラトリプタンを投与した場合のGFAPの発現変化を調べた。ナラトリプタンを投与したSBMAモデルマウス(97Qナラトリプタン)及び投与しないSBMAモデルマウス(97Qコントロール)、並びにSBMAコントロールマウス(24Qコントロール)について、脊髄（胸髄、15週）のパラフィンブロックよりプレパラート切片を作成した。その他の方法は６．の実験と同様である。
結果を図９に示す。ナラトリプタンの投与によってもGFAPの染色が軽減されることが示された。即ち、本治療により神経変性が抑止されることが更に裏付けられた。
８．SBMAモデル細胞に対するJNK阻害薬SP-600125の効果
CGRP1がどのようなメカニズムを介して神経変性を惹起するかを解析した。SBMAモデル細胞に対し、６．の実験と同様の方法で４日目に各濃度(0, 0.01, 0.1μM)のJNK阻害薬SP-600125(Calbiochem)を投与した。24時間後に各ウエルの培養液を96ウエルのプレートに移し、ロシュの細胞障害性検出キットPLUS(LDH)を用い、PowerScan HT（大日本製薬）にて吸光度測定した。各プロトコールはメーカーのものに従った。
CGRP1がどのようなメカニズムを介して神経変性を惹起するかを解析した。SBMAモデル細胞に対し、６．の実験と同様の方法で４日目に各濃度(0, 0.01, 0.1μM)のJNK阻害薬SP-600125(Calbiochem)を投与した。24時間後に各ウエルの培養液を96ウエルのプレートに移し、ロシュの細胞障害性検出キットPLUS(LDH)を用い、PowerScan HT（大日本製薬）にて吸光度測定した。各プロトコールはメーカーのものに従った。
結果を図１０に示す。SBMAモデル細胞に対しJNK阻害剤であるSP-600125を投与すると細胞毒性が軽減することが示された。即ち、神経変性の惹起にJNK経路が深く関与していることが明らかとなった。尚、JNKは細胞のストレスに応答するシグナルでアポトーシスなどに関与する。
９．SBMAモデルマウス脊髄におけるp-c-Junの免疫組織化学
SBMAモデルマウスの病態へのJNK経路の関与について更に検討した。SBMAモデルマウス(97Q)、コントロールマウス(24Q)、CGRP1コントロールSBMAモデルマウス（97Q CGRP(+/+)）、CGRP1ノックアウトSBMAモデルマウス(97Q CGRP(-/-)）、ナラトリプタンを投与しないSBMAモデルマウス(97Qコントロール)、及びナラトリプタンを投与したSBMAモデルマウス(97Qナラトリプタン)について、脊髄（胸髄、15週）のパラフィンブロックよりプレパラート切片を作成した。一次抗体は抗p-c-Jun抗体(Cell Signaling Technology, #2361 (1:1000))を使用し、免疫染色はEnVision+ Kit（Dako）を用いた。プロトコールはメーカーのものに従った。免疫染色された胸髄水平断で中心管を一角とする前角側４分の１部分のp-c-Jun陽性領域を画像解析ソフトWinROOF（三谷商事）により半定量し、コントロールと比較した。
SBMAモデルマウスの病態へのJNK経路の関与について更に検討した。SBMAモデルマウス(97Q)、コントロールマウス(24Q)、CGRP1コントロールSBMAモデルマウス（97Q CGRP(+/+)）、CGRP1ノックアウトSBMAモデルマウス(97Q CGRP(-/-)）、ナラトリプタンを投与しないSBMAモデルマウス(97Qコントロール)、及びナラトリプタンを投与したSBMAモデルマウス(97Qナラトリプタン)について、脊髄（胸髄、15週）のパラフィンブロックよりプレパラート切片を作成した。一次抗体は抗p-c-Jun抗体(Cell Signaling Technology, #2361 (1:1000))を使用し、免疫染色はEnVision+ Kit（Dako）を用いた。プロトコールはメーカーのものに従った。免疫染色された胸髄水平断で中心管を一角とする前角側４分の１部分のp-c-Jun陽性領域を画像解析ソフトWinROOF（三谷商事）により半定量し、コントロールと比較した。
結果を図１１に示す。SBMAモデルマウスの脊髄運動ニューロンにおいてJNK経路の鍵となる転写因子c-Junの活性化物p-c-Junの濃染が認められた。CGRP1のノックアウトによりp-c-Junの染色は低下し、ナラトリプタンの投与によっても同様の結果となることが示され、細胞内ストレスの改善が示唆された。これらの検討により、CGRP1はJNKの活性化を介して神経細胞を障害すると考えられた。
＜まとめ＞
以上の実験の結果、「トリプタン系薬剤はSBMAに対して治療効果を示し、中でもナラトリプタンの効果は高いこと」及び「SBMAに対する治療戦略としてトリプタン系薬剤の長期間に亘る連続的投与が有効であること」が明らかとなった。トリプタン系薬剤は偏頭痛の治療薬として認可・臨床応用されている薬剤であり、その適用法として「長期間に亘る連続的な投与」は想定されていない。上記知見は、従来の適用とは全く異なることはもとより従来の使用実績からは到底予想できない、トリプタン系薬剤の新たな用途を提供する。
以上の実験の結果、「トリプタン系薬剤はSBMAに対して治療効果を示し、中でもナラトリプタンの効果は高いこと」及び「SBMAに対する治療戦略としてトリプタン系薬剤の長期間に亘る連続的投与が有効であること」が明らかとなった。トリプタン系薬剤は偏頭痛の治療薬として認可・臨床応用されている薬剤であり、その適用法として「長期間に亘る連続的な投与」は想定されていない。上記知見は、従来の適用とは全く異なることはもとより従来の使用実績からは到底予想できない、トリプタン系薬剤の新たな用途を提供する。
本発明の医薬はSBMAの治療に用いられる。SBMAはポリグルタミン病の一つである。ポリグルタミン病では、特定の遺伝子におけるCAGリピートの異常延長が原因であること、CAGリピート長が長いほど発症年齢が若年化し重症化すること、表現促進現象（世代を経るごとに発症年齢が若年化する現象）が認められること、神経組織が選択的に障害を受けること、及び神経細胞内に変異タンパク質の凝集が認められるとともに核内封入体が観察されることなど、多くの共通点が認められる。疾患原因をはじめとした、これらの共通点に鑑みれば、SBMAに対して有効であることが判明したトリプタン系薬剤が他のポリグルタミン病についても薬効を示すことが大いに期待される。
この発明は、上記発明の実施の形態及び実施例の説明に何ら限定されるものではない。特許請求の範囲の記載を逸脱せず、当業者が容易に想到できる範囲で種々の変形態様もこの発明に含まれる。
本明細書の中で明示した論文、公開特許公報、及び特許公報などの内容は、その全ての内容を援用によって引用することとする。
本明細書の中で明示した論文、公開特許公報、及び特許公報などの内容は、その全ての内容を援用によって引用することとする。
Claims (5)
- ナラトリプタン、スマトリプタン若しくはリザトリプタン、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、球脊髄性筋萎縮症治療薬。
- ナラトリプタン塩酸塩を有効成分として含有する、球脊髄性筋萎縮症治療薬。
- 長期間に亘って連続的に投与されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の球脊髄性筋萎縮症治療薬。
- 球脊髄性筋萎縮症治療薬を製造するための、ナラトリプタン、スマトリプタン若しくはリザトリプタン、又はその薬理学的に許容される塩の使用。
- 球脊髄性筋萎縮症治療薬を製造するための、ナラトリプタン塩酸塩の使用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2011544335A JP5765839B2 (ja) | 2009-12-05 | 2010-12-03 | 球脊髄性筋萎縮症治療薬 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2009277101 | 2009-12-05 | ||
| JP2009277101 | 2009-12-05 | ||
| PCT/JP2010/071702 WO2011068208A1 (ja) | 2009-12-05 | 2010-12-03 | 球脊髄性筋萎縮症治療薬 |
| JP2011544335A JP5765839B2 (ja) | 2009-12-05 | 2010-12-03 | 球脊髄性筋萎縮症治療薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2011068208A1 JPWO2011068208A1 (ja) | 2013-04-18 |
| JP5765839B2 true JP5765839B2 (ja) | 2015-08-19 |
Family
ID=44115053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2011544335A Active JP5765839B2 (ja) | 2009-12-05 | 2010-12-03 | 球脊髄性筋萎縮症治療薬 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5765839B2 (ja) |
| WO (1) | WO2011068208A1 (ja) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004016083A1 (ja) * | 2002-08-19 | 2004-02-26 | Nagoya Industrial Science Research Institute | 球脊髄性筋萎縮症の病態を再現する非ヒト動物、及び球脊髄性筋萎縮症治療剤 |
| JP2006508933A (ja) * | 2002-10-09 | 2006-03-16 | アストラゼネカ アクチボラグ | エンドセリン受容体拮抗薬の投与に起因する頭痛の治療のための５−ｈｔ１ｂ／１ｄ受容体作動薬 |
| JP2006232705A (ja) * | 2005-02-23 | 2006-09-07 | Univ Nagoya | 抗ポリグルタミン病剤 |
| JP2007504193A (ja) * | 2003-09-05 | 2007-03-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 血管性頭痛の予防のためのテルミサルタンの使用 |
| WO2008068230A1 (en) * | 2006-12-04 | 2008-06-12 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Anaplerotic therapy of huntington disease and other polyglutamine diseases |
| WO2008124930A1 (en) * | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Joanne Mclaurin | Use of cyclohexanehexol derivatives for the treatment of polyglutamine diseases |
-
2010
- 2010-12-03 JP JP2011544335A patent/JP5765839B2/ja active Active
- 2010-12-03 WO PCT/JP2010/071702 patent/WO2011068208A1/ja active Application Filing
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004016083A1 (ja) * | 2002-08-19 | 2004-02-26 | Nagoya Industrial Science Research Institute | 球脊髄性筋萎縮症の病態を再現する非ヒト動物、及び球脊髄性筋萎縮症治療剤 |
| JP2006508933A (ja) * | 2002-10-09 | 2006-03-16 | アストラゼネカ アクチボラグ | エンドセリン受容体拮抗薬の投与に起因する頭痛の治療のための５−ｈｔ１ｂ／１ｄ受容体作動薬 |
| JP2007504193A (ja) * | 2003-09-05 | 2007-03-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 血管性頭痛の予防のためのテルミサルタンの使用 |
| JP2006232705A (ja) * | 2005-02-23 | 2006-09-07 | Univ Nagoya | 抗ポリグルタミン病剤 |
| WO2008068230A1 (en) * | 2006-12-04 | 2008-06-12 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Anaplerotic therapy of huntington disease and other polyglutamine diseases |
| WO2008124930A1 (en) * | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Joanne Mclaurin | Use of cyclohexanehexol derivatives for the treatment of polyglutamine diseases |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JPN6014043773; 南山誠: '球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）の病態関連遺伝子ＣＧＲＰ１の解析と治療標的検討' 日本神経学会総会プログラム・抄録集 ５１, 2010, ｐ．２５９， Ａ２５-１１５８ * |
| JPN6014043774; 南山誠: '球脊髄性筋萎縮症の病態関連遺伝子の解析' 日本神経学会総会プログラム・抄録集 ５０, 2009, ｐ．２５９， ＰＩ-２０６ * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPWO2011068208A1 (ja) | 2013-04-18 |
| WO2011068208A1 (ja) | 2011-06-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9259399B2 (en) | Targeting CDK4 and CDK6 in cancer therapy | |
| US20080032918A1 (en) | Mast cell-derived renin | |
| US11690812B2 (en) | Methods and compositions for the treatment of steatosis-associated disorders | |
| US20230277533A1 (en) | Therapeutic combinations comprising ubiquitin-specific-processing protease 1 (usp1) inhibitors and poly (adp-ribose) polymerase (parp) inhibitors | |
| US20240316025A1 (en) | Combination treatment of liver disorders | |
| JP2003525240A (ja) | 糖尿病性腎障害の処置のためのｐｄｇｆ受容体チロシンキナーゼ阻害剤の使用 | |
| US20100113469A1 (en) | Combination therapy for the treatment-of lower urinary tract symptoms | |
| US12059403B2 (en) | Use of SWELL1 inhibitors and modulators to treat type 2 diabetes and obesity | |
| US20130225531A1 (en) | Method and composition for treating alzheimer's disease and dementias of vascular origin | |
| JP2015537009A (ja) | 痛風の治療におけるブシラミンの使用 | |
| US20110311519A1 (en) | Methods of treatment of bone degenerative diseases | |
| US11938135B2 (en) | Compositions and methods for treating vascular Ehlers Danlos syndrome and associated disorders | |
| TW202207927A (zh) | 肝病之組合治療 | |
| WO2013020372A1 (zh) | 防治胰岛素抵抗和糖尿病的方法和试剂 | |
| JP2003525854A (ja) | 標的細胞におけるアポトーシスの誘導に関する物質及び方法 | |
| US20220047546A1 (en) | Combination cancer therapies | |
| JP5765839B2 (ja) | 球脊髄性筋萎縮症治療薬 | |
| JP5729808B2 (ja) | αアドレナリン受容体介在状態を治療する方法及び組成物 | |
| US20220387414A1 (en) | Treating liver disorders | |
| CN110664815B (zh) | 长春花碱iii在制备预防或治疗阿尔茨海默症药物中的应用 | |
| CN103202845B (zh) | 钠通道阻滞剂和选择性5-羟色胺摄取抑制剂的药物组合物 | |
| US10987343B2 (en) | Compositions and methods for treating pulmonary diseases | |
| Kurita et al. | Novel Targets for Drug Treatment in Psychiatry |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20131012 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141020 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141124 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150519 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150613 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5765839 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |