JP2006524658A - カテプシンｓ阻害剤およびオピオイドを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明はカテプシンＳ阻害剤およびオピオイドを含み、発生と原因が多様である疼痛の処置に適した、同時の、別々のまたは連続的な使用のための組み合わせに関し、それを必要とする温血動物において疼痛を処置しまたは改善する方法に関し、疼痛の処置のための薬剤の調製を目的とする上記で特定された組み合わせの使用に関し、そしてそのような組み合わせを含む医薬組成物および商業用パッケージに関する。
Description
本発明は発生または原因が多様である疼痛の処置に適した組み合わせに関する。
内因性オピオイド系は中枢神経系における主な抑制性の系であり、疼痛の調節に極めて重要な役割を果たしている。オピオイド受容体(μ−κおよびδ)の活性化により、実験モデルおよび臨床において無痛覚および抗痛覚過敏が生じる。オピオイドの使用は、投与後の鎮静による注意および集中力の低下、便秘および呼吸抑制、ならびに薬物乱用および薬物依存の危険等の、多くの知られている副作用および不都合により影響される。
カテプシンＳはリソソームシステインカテプシン酵素、例えば、カテプシンＢ、Ｋ、ＬおよびＳのファミリーの一員で、炎症、リウマチ性関節炎、骨関節症、骨粗鬆症、腫瘍(とりわけ腫瘍浸潤および腫瘍転移)、冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症(アテローム斑の破裂および不安定化を含む)、自己免疫性疾患、呼吸器疾患、感染症および免疫が介在する疾患(移植拒絶を含む)を含む多様な疾患に関与している。WO03/020287に開示されているように、カテプシンＳは慢性疼痛の処置または改善する新しい治療の開発に適した標的であり、したがって、カテプシンＳ活性の調節剤、特に阻害剤は慢性疼痛を処置または改善するのに使用され得る。さらに、WO03/020287は慢性疼痛の処置に適した多くのカテプシンＳ阻害剤を特定している。カテプシンＳ阻害剤は、例えばラット神経因性疼痛のモデルの機械的痛覚過敏を回復させる。
驚くべきことに、本発明により、カテプシンＳ阻害剤およびオピオイドを含む組み合わせの効果が二つの単剤の相加効果よりも大きいことが見いだされた。
したがって、本発明は、カテプシンＳ阻害剤およびオピオイド(ここで、活性成分はそれぞれの場合遊離体の形態、または薬学的に許容される塩の形態で存在する)、および任意に少なくとも一個の薬学的に許容される担体を含有する、同時、別々のまたは連続的な使用のための組み合わせ製剤または医薬組成物のような、組み合わせに関する。
「発生または原因が多様である疼痛」という語は、限定はされないが、炎症性疼痛、痛覚過敏および、特に慢性疼痛を含み、そして特に、外傷の結果としておこる疼痛、例えば、火傷、捻挫、骨折等に伴うもの、外科的介入に続いておこる、例えば、術後鎮痛薬、化学療法惹起疼痛、および異なる発生部位での炎症性疼痛、例えば、骨および関節痛(骨関節症)、筋膜痛(筋肉損傷、線維筋痛)、腰痛、慢性炎症性疼痛、慢性神経因性疼痛、例えば、糖尿病性神経障害、幻肢痛および術中の疼痛(一般的な手術、婦人科手術)ならびに例えば、狭心症、生理または癌に伴う疼痛、を意味する。
本明細書で使われる「オピオイド」という語は、モルヒネ様作用を有する全ての、天然および合成両方の薬剤を言う。本発明に適したオピオイドは、とりわけ、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクロルファン、デソモルヒネ、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、エプタゾシン、エチルモルヒネ、フェンタニル、ハイドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、ロフェンタニル、メチルモルヒネ、モルヒネ、ネオモルヒネ(necomorphine)、ノルメサドン、ノルモルヒネ、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、フォルコダイン、プロファドールおよびスフェンタニルを含む群より選択される。
例えば、アルフェンタニルは、例えば、Rapifen(商標)として、例えば、市販されている形態で投与され得る。アリルプロジンは、例えば、Alperidine(商標)として、例えば、市販されている形態で投与され得る。アニレリジンは、例えば、Leritine(商標)として、例えば、市販されている形態で投与され得る。ベンジルモルヒネは、例えば、Peronine(商標)として、例えば、市販されている形態で投与され得る。ベジトラミドは、例えば、Burgodin(商標)として、例えば、市販されている形態で投与され得る。ブプレノルフィンは、例えば、Buprenex(商標)として、例えば、市販されている形態で投与され得る。ブトルファノールは、例えば、Torate(商標)として、例えば、市販されている形態で投与され得る。デキシトロモルアミドは、例えば、Palfium(商標)として、例えば、市販されている形態で投与され得る。デゾシンは、例えば、Dalgan(商標)として、例えば、市販されている形態で投与され得る。ジヒドロコデインは、例えば、Novicodin(商標)として、例えば、市販されている形態で投与され得る。ジヒドロモルヒネは、例えば、Paramorphan(商標)として、例えば、市販されている形態で投与され得る。エプタゾシンは、例えば、Sedapain(商標)として、例えば、市販されている形態で投与され得る。エチルモルヒネは、例えば、Dionin(商標)として、例えば、市販されている形態で投与され得る。フェンタニルは、例えば、Fentanest(商標)またはLeptanal(商標)として、例えば、市販されている形態で投与され得る。ハイドロコドンは、例えば、Bekadid(商標)またはCalmodid(商標)として、例えば、市販されている形態で投与され得る。ヒドロモルホンは、例えば、Novolaudon(商標)として、例えば、市販されている形態で投与され得る。ヒドロキシペチジンは、例えば、Bemidone(商標)として、例えば、市販されている形態で投与され得る。レボルファノールは、例えば、Dromoran(商標)として、例えば、市販されている形態で投与され得る。ノルメサゾンは、例えば、Ticarda(商標)として、例えば、市販されている形態で投与され得る。オキシコドンは、例えば、Dihydrone(商標)として、例えば、市販されている形態で投与され得る。および、オキシモルホンはNumorphan(商標)として、例えば、市販されている形態で投与され得る。
本明細書で使われている「カテプシンＳ阻害剤」という語は、カテプシンＳの酵素活性を阻害する調節剤を言い、限定はされないが、WO03/020287で特定されている調節剤、特に、カテプシンＳ特異的阻害剤、すなわち、公開された特許出願WO99/24460に記載されているジペプチドニトリル、米国特許4,518,528に記載されているα-アミノフルオロケトン、米国特許5,374,623に記載されているフッ素遊離離脱基を有するペプチド、米国特許5,486,623に記載されている複素環離脱基を有する化合物、{5-(2-モルホリノエトキシ)ベンゾフラン-2-カルボン酸 N-(S)-3-メチル-1-{(S)-3-オキソ-1-[2-(3-ピリジン-2−イルフェニル)-アセチル]アゼパン-4イルカルバモイル}ブチルアミド}、NPI-8343、NPI-8344、NPI-2349、NPI-2019、NPI-3485およびNPI-3469、および米国特許6,030,946に記載されているアルキルスルホニル含有化合物を含むカテプシン阻害剤を含む。本発明のより広い意味では、本明細書で使われている「カテプシンＳ阻害剤」という語は、WO00/49007、WO00/49008、WO00/48992、WO01/30772、WO97/40066、WO96/40737、WO01/19816、WO01/09110、WO02/20485、WO95/2322、WO96/30353、WO01/19808、WO01/19796、WO00/55144、WO00/55124、WO 00/55125、WO00/55126、WO02/51983、WO01/89451、WO00/69855、WO02/40462、WO01/49288、WO02/069901、WO02/070517、WO01/09169、WO00/759881、WO02/20002、WO02/20011、WO02/20012、WO02/20013、WO02/14314、WO02/14315、WO02/14317およびWO00/51998、およびWO03/020287で記載されているアッセイおよび技術の手段として見いだされ流ことができるカテプシンＳの酵素活性を阻害する調節剤を含む。
特に有用なカテプシンＳ阻害剤の化合物の一クラスは、より一般的にはN-ヘテロアリール-カルボニトリルカテプシン阻害剤として言われ、特にWO03/020721(Novartis AG)の特許請求の範囲で開示され、または包括的に保護されている、6-アリール-7H-ピロロ-(2,3-d)-ピリミジン-2-カルボニトリルカテプシン阻害剤のクラスである。このクラスの特に有用な一化合物は、式１(7-(2,2-ジメチル-プロピル)-6-チオフェン-2−イルメチル-7.H.-ピロロ[2,3-.d.]ピリミジン-2-カルボニトリル)の化合物である。
このクラスのもう一つの特に有用な化合物は式ＩＩの化合物およびその薬学的に許容される塩である。
式ＩＩの化合物は特許出願WO03/020721で開示された方法を用いることにより調製され得る。
さらに、もう一つの特に有用な化合物は式ＩＩＩの化合物、3-[(4-モルホリニルカルボニル)-フェニルアラニルアミド]-1-フルオロ-5-フェニル-2-ペンタノン(J. Clin. Invest 1993 Mar 91(3):1052-6および米国特許4,518,528により開示されている)である。
コード番号、一般または商品名で特定される有効成分の構造は標準概論“The Merck Index”の現行版または例えば、Patents International(例えばIMS World Publications)等のデータベースから引用され得る。それらの対応する内容は参照することにより本明細書に含まれる。全ての当業者はその活性成分を特定することが十分にでき、同様に、これらの参考文献に基づいて、製造し、および薬剤の適応および性質をin vitroおよびin vivoの両方の標準試験モデルで試験することができる。
本明細書で使われている「組み合わせ製剤」という語は、上記に明示されている第一および第二の活性成分が独立して、または成分の区別される量で異なる固定された組み合わせを用いて、すなわち、同時または異なる時点で投薬されるという意味で、本質的に「複数成分のキット」を定義している。それから、複数成分のキットの成分は、例えば、同時にまたは時間をずらして、すなわち、複数成分のキットのいずれかの成分に対して、異なる時点で、および等しいまたは異なる時間間隔で、投与され得る。非常に好ましくは、時間間隔は、成分の組み合わせ使用における処置疾患の効果が、活性成分のいずれか一個のみによって得られるだろう効果よりも大きくなるように選択される。組み合わせ製剤で投与される活性成分二に対する活性成分一の全量比は、例えば、処置される患者の亜母集団の必要性、または患者の年齢、性別、体重等によって、異なる必要性が存在し得る、単独の患者の必要性に対応するために変わり得る。好ましくは、少なくとも一つの有益な効果、例えば、第一および第二の活性成分の効果を互いに増強すること、特に、相乗作用、例えば相加以上の効果、付加的な有利な効果、より少ない副作用、第一および第二の活性成分の一または両方の非有効投与量での併用治療効果、および、とりわけ第一および第二の活性成分の強力な相乗作用が存在する。
方法の記載の中で、活性成分についての言及は、また薬学的に許容される塩を含む意であることが理解され得る。例えば、これらの活性成分が少なくとも一つの塩基中心を有する場合は、それらは酸付加塩を形成できる。さらに塩基中心があるならば、望むのであれば、対応する酸付加塩をまた形成することができる。酸性基(例えばＣＯＯＨ)を有する活性成分はまた塩基と塩を形成することができる。活性成分またはその薬学的に許容される塩はまた水和物の形態で用いられ得るか、または結晶化に用いられた他の溶媒を含有し得る。
図１の簡単な記載
図１は実施例１で測定されているカテプシンＳおよびモルヒネの相乗作用を示す。用いられた略語は以下の意味である：Vehは媒体を意味し、Morはモルヒネを意味し、そして阻害剤は式ＩＩのカテプシンＳ阻害剤を意味する。示された値は後肢引き込み閾値(paw withdrawal threshold)(ｇ)を構成する。
図１は実施例１で測定されているカテプシンＳおよびモルヒネの相乗作用を示す。用いられた略語は以下の意味である：Vehは媒体を意味し、Morはモルヒネを意味し、そして阻害剤は式ＩＩのカテプシンＳ阻害剤を意味する。示された値は後肢引き込み閾値(paw withdrawal threshold)(ｇ)を構成する。
カテプシンＳ阻害剤およびオピオイド(ここで、活性成分がそれぞれの場合で遊離体の形態または薬学的に許容される塩の形態で存在している)を含む組み合わせは、以下において「本発明の組み合わせ」と言う。
驚くべきことに、「本発明の組み合わせ」の投与により、「本発明の組み合わせ」に用いられている薬剤的活性成分の一方のみを利用した単剤療法に比較し、有益な、とりわけ相乗的な治療効果または他の驚くべき有益な効果、例えば副作用の低減をもたらすことが見いだされた。
特に、無効量のカテプシンＳ阻害剤およびオピオイドを含む組み合わせはそれらの単剤の有効量と同様の効果を達成することを見いだした。
さらなる利益は「本発明の組み合わせ」の有効成分がより少ない投薬量で用いられること、例えば、必要とされる投薬量がしばしば少なくなるだけでなく、適用される回数が少なくなり、または、副作用の出現を減少させるために使用され得ることである。このことは処置されている患者の望みおよび要求に一致する。
「本発明の組み合わせ」の疼痛治療に対する薬理学的活性は、それ自体既知の前臨床試験で、例えば実施例に記載の方法で、明らかにされ得る。
「本発明の組み合わせ」の薬理学的活性は、例えばまた臨床試験で実証され得る。そのような臨床試験は、好ましくは無作為化された二重盲式の慢性疼痛を有する患者、例えば、ヘルペス感染後の神経痛、糖尿病性神経障害および癌患者における臨床試験である。そのような試験は、特に「本発明の組み合わせ」の活性成分の相乗作用を実証する。疼痛に対する有益な効果はこれらの試験結果を通して、または当業者に既知の試験設計の変化によって直接測定される。その試験は特に活性成分を使用した単剤療法と「本発明の組み合わせ」の効果を比較するのに適したものである。
本発明の一つの目的は、併用して疼痛に対する治療有効量を含み、「本発明の組み合わせ」および少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供することである。本組成物において、第一のおよび第二の活性成分は一緒に、交互に、または、一個の組み合わされた単位投薬量の形態で、または二個の別々の単位投薬量の形態で別々に投与され得る。単位投薬形態はまた固定された組み合わせであり得る。
本発明による医薬組成物はそれ自体既知の方法で調製され、およびヒトを含むほ乳類(温血動物)に対して経腸的、例えば経口、直腸、および非経腸的な投与に適した組成物であり、治療有効量の少なくとも一つの薬理学的に活性な成分を、単独か、またはとりわけ経腸または非経腸の適用に適した、一個またはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する。本発明の投与形態の好ましい投与経路は経口、静脈内、経鼻である。
新規な医薬組成物は、例えば約１０％から約１００％、好ましくは約２０％から約６０％の活性成分を含有する。経腸または非経腸的投与用の併用療法のための医薬製剤は、例えば糖衣錠、錠剤、カプセルまたは坐薬、およびさらにはアンプルなどの単位投与形態のものである。別に示されていないのであれば、これらはそれ自体既知の方法、例えば、常套的な混合、整粒、糖衣、溶解または凍結乾燥の工程で調製される。必要な有効量は複数の投薬量単位の投与により達成されるので、それぞれの投薬形態の個々の一回分の薬に含まれる活性成分または複数の活性成分の単位含有量はそれ自体有効量を構成する必要がないことは十分理解されることである。
経口投薬形態のための組成物の調製において、任意の普通の薬学的媒体、例えば、水、グリコール、油またはアルコール、または、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤等が、経口固形製剤、例えば、粉末、カプセルおよび錠剤の場合には使用され得る。投与し易いことから、錠剤およびカプセルがもっとも有利な経口投薬単位形態であり、その場合には固体の調剤担体が明らかに使用される。
特に本発明は疼痛に対する活性成分の相乗作用に適した医薬組成物に関し、相乗的効果量の「本発明の組み合わせ」および少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む。
さらには、本発明は疼痛、とりわけ慢性疼痛のための医薬の調製を目的とする「本発明の組み合わせ」の使用に関する。
さらに、本発明は併用して疼痛に対し治療有効である量で、および化合物がまた薬学的に許容される塩の形態で存在し得る「本発明の組み合わせ」を動物に投与することを含む、それを必要とする温血動物において、疼痛、とりわけ慢性疼痛の治療または改善方法を提供する。
さらに本発明は、疼痛治療においてその同時、別々または連続使用に対する説明書と共に、活性成分として「本発明の組み合わせ」を含む商業用パッケージを提供する。
特に「本発明の組み合わせ」の活性成分の各々の治療有効量は同時にまたは連続しておよびいずれかの順番で投与することができ、かつその成分は別々にまたは固定された組み合わせとして投与され得る。例えば、本発明による疾患の治療方法は、(ｉ)第一の有効成分を遊離または薬学的に許容される塩の形態で投与すること、および(ｉｉ)第二の活性成分を遊離または薬学的に許容される塩の形態で、同時にまたはいずれかの順番で連続的に、併用して治療が有効な用量で、好ましくは相乗的に有効な用量で、例えば、本明細書で記載されている量に対応する一日の用量で、投与することを含み得る。「本発明の組み合わせ」の個々の活性成分は治療過程の間に異なる時点で別々に投与されるか、または分割されたもしくは一個の組み合わせ形態で同時に投与され得る。さらに、投与するという語はまた、生体内で活性成分に変換される活性成分のプロドラッグの使用を包含する。したがって、本発明は同時または交互の処置のそのような処方計画の全てを包含するものとして理解されるべきであり、かつ投与するという語はそれに応じて理解されるべきである。
「本発明の組み合わせ」において使用される活性成分それぞれの有効量は、使用される特定の化合物および医薬組成物、投与形態、処置される状態の重篤度に依存して変わりうる。したがって、「本発明の組み合わせ」の投薬計画は投与経路ならびに患者の腎臓および肝臓の機能を含む様々な因子に基づいて選択される。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医は状態の進行を予防し、改善し、防止するために必要な一個の活性成分の有効量を容易に決定しおよび処方することができる。最適な正確さで活性成分の濃度を毒性なく効果を得る範囲にするには、標的部位で利用される活性成分の動力学に基づいた処方計画が必要である。これには活性成分の分布、平衡および排せつを考慮することが必要である。オピオイドの投与量は、一般的に選択したオピオイドにより７５ｎｇから７５０ｍｇの間であり得る。「本発明の組み合わせ」で使用されている組み合わせパートナーを単剤として疼痛に適用のある市販された形態で利用されるときは、本明細書で他に言及がなければ、本明細書で記載される有益な効果を導くために、それぞれの市販薬の添付文書(packet leaflet)で与えられた情報に基づいてそれらの投薬量および投与形態を決めることができる。
以下の実施例は本発明をその範囲に限定しないで説明するために供する。
実施例１：慢性神経因性疼痛モデル
Seltzerら(1990)によって記載されているように、痛覚過敏は座骨神経の部分結紮により惹起される神経因性疼痛のモデルとして試験される。簡単には、Wistarラット(120-140g)を麻酔し、左座骨神経を小さな切開により大腿部の中部で露出させ、７．０絹縫合糸を用いて神経の厚さの１／３から１／２を堅く結ぶ。傷口は一本の筋肉縫合糸と皮膚クリップを用いて閉じ、オーレオマイシン抗生物質パウダーを振りかける。動物を回復させ、そして術後１２から１５日に使用する。機械的痛覚過敏はanalgesymeter(Ugo-Basile、Milan)を用い、後肢の底面に与えられた圧刺激の増加に対する後肢引き込み閾値を、カットオフ値を２５０ｇとして測定することで評価される。引き込み閾値は同側(結紮側)および反対側(非結紮側)で、薬物または媒体の投与前(predose)およびそれから投与後６時間まで測定された。データは引き込み閾値(ｇ)として表され、痛覚過敏の回復パーセンテージは以下の式によって計算する：
Seltzerら(1990)によって記載されているように、痛覚過敏は座骨神経の部分結紮により惹起される神経因性疼痛のモデルとして試験される。簡単には、Wistarラット(120-140g)を麻酔し、左座骨神経を小さな切開により大腿部の中部で露出させ、７．０絹縫合糸を用いて神経の厚さの１／３から１／２を堅く結ぶ。傷口は一本の筋肉縫合糸と皮膚クリップを用いて閉じ、オーレオマイシン抗生物質パウダーを振りかける。動物を回復させ、そして術後１２から１５日に使用する。機械的痛覚過敏はanalgesymeter(Ugo-Basile、Milan)を用い、後肢の底面に与えられた圧刺激の増加に対する後肢引き込み閾値を、カットオフ値を２５０ｇとして測定することで評価される。引き込み閾値は同側(結紮側)および反対側(非結紮側)で、薬物または媒体の投与前(predose)およびそれから投与後６時間まで測定された。データは引き込み閾値(ｇ)として表され、痛覚過敏の回復パーセンテージは以下の式によって計算する：
有効性はＤ５０値、すなわち痛覚過敏を５０％回復させるのに必要な単剤または「本発明の組み合わせ」の用量で表される。
後肢引き込み閾値は薬物処置前(投与前)およびモルヒネの皮下および式ＩＩのカテプシン阻害剤の経口の同時投与の後、０．５、１、３、および６時間後に測定する。それぞれの時点は１群６動物から得られたデータを表す。媒体は経口投与には０．５％メチルセルロース、１ｍｌで、皮下投与には０．９％生理食塩水である。統計解析は生データ(後肢引き込み閾値)でなされた。
統計的有意は*† Ｐ＜０．０５、分散分析後Dunnett試験による。
統計的有意は*† Ｐ＜０．０５、分散分析後Dunnett試験による。
表１：Ｓｅｌｔｚｅｒの慢性神経因性疼痛モデルにおける確立された機械的痛覚過敏に対する式ＩＩのカテプシン阻害剤(“阻害剤”)とモルヒネの同時投与の効果
値は平均±標準誤差 *ｐ＜０．０５ モルヒネ＋阻害剤ｖｓモルヒネ、†ｐ＜０．０５モルヒネ＋阻害剤ｖｓ阻害剤(10mg/kg)。モルヒネ(1mg/kg)および阻害剤(10mg/kg)はいずれの時点でも統計的に有意な効果を得なかった。阻害剤(30mg/kg)は１点でコントロール媒体群に比較し有意な効果に達した。
データは、Ｓｅｌｔｚｅｒの神経因性疼痛モデルにおいて、無効量のモルヒネ(1mg/kg皮下投与)と同時投与された無効量の式ＩＩのカテプシン阻害剤(10mg/kg経口投与)が、式ＩＩのカテプシン阻害剤の有効量(30mg/kg)と同程度に確立された機械的痛覚過敏を回復させることを示す(表１)。
本データは、異なる作用機序を示すだろう二薬剤間で相互作用が生じること、およびカテプシンＳ阻害剤が全身投与されたモルヒネの抗痛覚過敏作用を増強することができることを示す。
実施例２
ナロキソンは式ＩＩの化合物による神経因性疼痛ラットでの抗痛覚過敏作用を遮断した。用いたナロキソンの用量(0.1mg/kg)は神経因性疼痛ラットの侵害受容閾値に対していかなる効果も有さない。このデータはカテプシンＳ阻害剤の作用がオピオイド系を介していることを示唆する。
ナロキソンは式ＩＩの化合物による神経因性疼痛ラットでの抗痛覚過敏作用を遮断した。用いたナロキソンの用量(0.1mg/kg)は神経因性疼痛ラットの侵害受容閾値に対していかなる効果も有さない。このデータはカテプシンＳ阻害剤の作用がオピオイド系を介していることを示唆する。
Claims (12)
- カテプシンＳ阻害剤およびオピオイド(ここで、活性成分はそれぞれの場合遊離体の形態または薬学的に許容される塩の形態で存在する)、および任意に少なくとも一個の薬学的に許容される担体を含有する、同時の、別々の、または連続的な使用のための、組み合わせ。
- 組み合わせが組み合わせ製剤または医薬組成物である、請求項１に記載の組み合わせ。
- アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクロルファン、デソモルヒネ、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、エプタゾシン、エチルモルヒネ、フェンタニル、ハイドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、ロフェンタニル、メチルモルヒネ、モルヒネ、ネオモルヒネ、ノルメサドン、ノルモルヒネ、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、フォルコダイン、プロファドールおよびスフェンタニルからなる群から選択されるオピオイドを含む、請求項１または２に記載の組み合わせ。
- WO03/020721の特許請求の範囲により開示され、または包括的に保護されている6-アリール-7H-ピロロ-(2,3-d)-ピリミジン-2-カルボニトリルを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 式ＩＩ
- 疼痛の処置における同時の、別々の、連続的な使用のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- カテプシンＳ阻害剤およびオピオイドが相乗的な治療効果をもたらす、請求項６に記載の組み合わせ。
- 疼痛に対して併用して治療有効である量で、請求項１から５のいずれか一項に記載の組み合わせを動物に投与することを含む(化合物はまたそれらの薬学的に許容される塩の形態で存在できる)、それを必要とする温血動物において疼痛を処置または改善する方法。
- 疼痛に対して併用して治療有効である量で請求項１から５のいずれか一項に記載の組み合わせ、および少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 疼痛の処置のための薬剤の調製を目的とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の組み合わせの使用。
- 疼痛が慢性疼痛である、請求項６または１０に記載の使用、または請求項８に記載の方法。
- 請求項１から５のいずれか一項に記載の組み合わせを、疼痛、とりわけ慢性疼痛の処置においてそれらを同時に、別々に、または連続的に使用するための説明書と共に含む商業用パッケージ。
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