JP2002506047A - Nmdaレセプター拮抗薬及び麻酔性鎮痛薬を含む鎮痛組成物。 - Google Patents
Nmdaレセプター拮抗薬及び麻酔性鎮痛薬を含む鎮痛組成物。Info
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Abstract
Description
本発明は(a)鎮痛有効量の少なくとも1種の麻酔作用−拮抗鎮痛薬及び(b)
麻酔作用−拮抗鎮痛強化量の少なくとも1種のN−メチル−D−アスパルテート
(NMDA)レセプターの非毒性拮抗薬又は遮断薬を痛みを示す哺乳動物に投与
することによって痛みを軽減することに関するものである。
イド類の異なるサブクラスを構成し、そしてこれらの混合作用、目的においてオ
ピオイドと区別される。これらは全てのオピオイドレセプター、例えばμ、δ、
κ、等のレセプターにおいて十分な作用薬ではない。その代わりとして、麻酔作
用−拮抗鎮痛薬はある種のオピオイドレセプター及び拮抗薬において作用薬とし
て又は他のオピオイドレセプターにおいて極めて弱い作用薬、即ち混合された麻
酔作用拮抗薬、として働くことによってこれらの鎮痛作用をはたらかせるか又は
ある種のオピオイドレセプターにおいて作用薬、即ち不完全な作用薬として作用
することによってこれらの鎮痛作用をはたらかせるいずれかであるものと信じら
れている。混合した麻酔作用−拮抗鎮痛薬は典型的にはκ作用と一緒なったμ拮
抗作用の組合せであろう。不完全な作用鎮痛薬は典型的にはμ作用であろう。
非毒性NMDAレセプター拮抗薬の投与前、投与時又は投与後に麻酔作用−拮抗
鎮痛薬を投与することによって認め得るほどに強化又は増強され得ることは認識
又は評価されていなかった。
)麻酔作用−拮抗鎮痛強化量の少なくとも1種の非毒性N−メチル−D−アスパ
ルテートレセプター拮抗薬を含む痛みの軽減用鎮痛組成物を提供する。
及び(b)麻酔作用−拮抗鎮痛強化量の少なくとも1種の非毒性N−メチル−D
−アスパルテートレセプター拮抗薬を痛みを示す哺乳動物に投与することによっ
て痛みを軽減する方法を提供する。
痛、腰仙痛、筋骨格痛、咽喉炎に伴う痛み等の治療に適用できる。従って、痛み
の除去の必要な哺乳動物のために、少なくとも1種の麻酔作用−拮抗鎮痛薬を非
毒性NMDAレセプター拮抗薬の投与前、投与時又は投与後に投与するならば、
少なくとも1種の同じ投与量の麻酔作用−拮抗鎮痛薬の投与に比べて増強された
鎮痛レベルを達成することができ又は投与量が減少された少なくとも1種の麻酔
作用−拮抗鎮痛薬に比べても同等の鎮痛レベルを達成することができる。
混合された麻酔作用−拮抗薬又は不完全な作用特性を示すこれらの鎮痛剤を意味
するものと理解されるべきである。
レセプター、例えばグリシン−結合部位、フェニルシクリジン(PCP)−結合
部位等、並びにNMDAチャンネルと関連する結合部位サブカテゴリーの全てを
包含するものと理解すべきある。従って、ここで本発明はNMDAレセプター結
合部位を遮断する非毒性物質、例えばデキストロメトルファン、又はNMDAチ
ャンネルを遮断する非毒性物質、例えば硫酸マグネシウム等のマグネシウム源、
の用途を意図している。
、ヒトへの投与のために米国食品医薬品局(FDA)によって許可されている全
ての物質を意味するか、又は制定された取締り基準又は慣例を満たすように、ヒ
トへの投与のためにFDAによって許可を受けることができる物質を意味する。
また、本明細書では、用語「非毒性」は本発明の実施に際して有用なNMDAレ
セプター拮抗薬又は遮断薬をMK801(化合物5−メチル−10,11−ジヒ
ドロ−SH−ジベンゼ[a,d]シクロヘプテン−5,10−イミン)、CPP
(化合物3−[2−カルボキシピペラジン−4−イル]プロピル−1−ホスホン
酸)及び(化合物1−(1−フェニルシクロヘキシル)ピペリジン)等のそれら
の毒性がこれらの治療上の用途を実際上排除しているNMDAレセプター拮抗薬
から区別するために使用される。
はこれらの技術上認識された意味で使用される。即ち単独で投与された麻酔作用
−拮抗鎮痛薬及び単独で投与された非毒性NMDAレセプター拮抗薬の活性に基
づいて予測されていた痛みの軽減作用に比べて、麻酔作用−拮抗鎮痛薬と非毒性
NMDAレセプター拮抗薬との組み合わせによる痛みの軽減作用のレベルが著し
く増加することを表す意味で使用される。
る表現「鎮痛有効量(analgesia-effective amount) 」は単独で又は非毒性NM
DAレセプター拮抗薬と組み合わせて投与されるときに著しい鎮痛活性を与える
麻酔作用−拮抗鎮痛薬の量を意味するもの理解すべきである。
発明でも使用できる。麻酔作用−拮抗鎮痛薬の一覧表については、例えばグッド
マン及びギルマン(Goodman and Gilman) の「ザ ファーマシュチカル ベーシ
ス オブ セラピューチックス (The Pharmaceutical Basis of Therapeutics) 」第8刷、マックグロウ−ヒル インク(McGraw-Hill, Inc.) (1990)第5
10〜514頁及び「レミトンズ ファーマシューチカル サイエンス(Reming
ton's Pharmaceutical Sciences)」第17刷、マック パブリッシング カンパ
ニ(Mack Publishing Company)(1985)第1099〜1110頁を参照のこ
と。本発明で使用できる特定の麻酔作用−拮抗鎮痛薬はペンタゾシン、ペンタゾ
シン塩酸塩、ナルブフィン、ナルブフィン塩酸塩、ブトルファノール、ブトルフ
ァノール酒石酸塩、ブプレノルフィン、ブプレノルフィン塩酸塩、メプタジノー
ル、デゾシン、ナロルフィン、シクラゾシン及び製薬的に許容し得るこれらの塩
等を包含する。
鎮痛活性を強化するためにそれ自体有用である非毒性物質にはデキストロメトル
ファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)、その代謝産物デ
キストロルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)、アマ
ンタジン(1−アミノアダマンチン)、メマンチン(3,5ジメチルアミノアダ
マントン)、これらの混合物及び製薬的に許容し得るこれらの塩が含まれる。N
MDAレセプターを遮断する他の有用な非毒性物質はピロロキノリンキノン、4
−ヒドロキシ−2(1H)−キノロン誘導体及びシス−4−(ホスホノ−メチル
)−2−ピペリジンカルボン酸を含む。NMDAレセプターを遮断する上記非毒
性物質の中では、臭化水素塩の形態のデキストロメトルファンがその容易な入手
可能性及び咳抑制薬として作用する医師の処方不要の薬物としてのその確立され
た用途の故に本発明で使用するのに好ましい。
酔作用−拮抗鎮痛薬について通常推奨されるヒト成人の投薬量に相当するレベル
で存在しなければならない。非毒性NMDAレセプター拮抗薬は麻酔作用−拮抗
鎮痛薬の有効性を強化するレベルで存在しなければならない。本発明で使用でき
る麻酔作用−拮抗鎮痛薬のための固有の投薬レベルは、特に、「フィズィシャン
ズ デスク レファレンス(Physicians' Desk Reference) 」1997年版(メ
ディカル エコノミックス データ プロダクション カンパーニ、モントバル
、ニュージャージ州(Medical Economics Data Production Company, Montvale,
NJ)に、並びに上記記載のグッドマン及びギルマンの「ザ ファーマシュチカル ベーシス オブ セラピューチックス」及び「レミトンズ ファーマシューチ
カル サイエンス」を含む他の文献に示されている。投与される特定の麻酔作用
−拮抗鎮痛薬に大いに依存して、麻酔作用−拮抗鎮痛薬の投薬レベルが広範囲に
変化するとき、非毒性NMDAレセプター拮抗薬の投与レベルも同様に広範囲に
変化し得る。これらの量は通常の実験テストを用いることによって本発明の特定
の薬剤の組み合わせのために決定できる。ペンタゾシン及び非毒性NMDAレセ
プター拮抗薬デキストロメトルファンの場合には、約30〜120mg/日の後
者の投薬と同時投与される約30〜250mg/日の前者の投薬が一般に満足で
きる結果を与える。
与される必要はないけれども、これらは同時に有効レベルで患者内に存在しなけ
ればならない。麻酔作用−拮抗鎮痛薬及び強化用非毒性NMDAレセプター拮抗
薬を、便宜上、別々に投与することは本発明の範囲内の事柄であるけども、これ
らの薬剤は単一投与形態で投与されることが好ましい。投与法の全ての態様が意
図される。例えば、経口投与、直腸投与、非経口投与、局所投与、又は静脈内注
射、筋肉内注射又は皮下注射,又は吸入による適切な形態等が包含される。適切
である場合には、製剤は別々の投薬単位で便利に存在することができ、そして調
剤技術で周知の任意の方法で調製できる。
は周知且つ確立された方法によって1種以上の製薬的に許容し得る成分によって
通常調製し得るであろう。従って、鎮痛組成物は液体、粉末、エリキシル、注射
用溶液として調製できる。経口用途用の製剤は、薬理学的に活性な成分を炭酸カ
ルシウム、燐酸カルシウム又はカオリン等の不活性固体希釈剤と混合する錠剤又
はカプセルとして、又はこれらの活性成分を水又はプロピレングリコール;PE
G’s及びエタノール、又は油性媒質、例えばピーナッツ油、液体パラフィン又
はオリーブ油、等の混和性溶媒と混合するソフトゼラチンカプセルとして提供で
きる。
下錠剤、ドロップ又はロゼンジの形態を採ることができる。
として又は経皮性パッチとして調製できる。そのような組成物は例えば、適当な
濃化剤、ゲル化剤、乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤及び/又は着色剤の付加
物をもつ水性又は油性基剤によって調製できる。
剤は(例えば皮下又は筋肉内)植込みによって又は筋肉内注射によって投与でき
る。従って、例えば、これらの化合物は重合性又は疎水性物質(例えば、許容し
得るオイル中のエマルジョンとして)又はイオン交換樹脂によって、又はわずか
に溶解する誘導体として、例えばわずかに溶解する塩として調製できる。
ボーラス注射剤、又は連続静脈内注入による非経口投与用に調製できる。注射用
の製剤は付加した防腐剤をもつ単位投与形態中に、例えばアンプル中に又は複式
投与容器中に存在することができる。これらの組成物は懸濁液、溶液又はオイル
中のエマルジョン又は水性ビヒクルのような形態をとることができ、懸濁剤、安
定剤及び/又は分散剤等の調製剤を含有することができる。別法として、活性成
分は適当なビヒクル、例えばピロゲンを含まない無菌水による構成のために使用
前に粉末形態であることができる。
剤を含有する座剤又は停留浣腸等の直腸組成物にも調製できる。
して又はドロップの形態で使用できる。
フルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、テトラフルオロエタン、ヘプ
タフルオロプロパン、二酸化炭素又は他の適当なガスによって加圧パック又はネ
ブライザーからエーロゾルスプレーの形態で便利に放出される。加圧エーロゾル
の場合、投薬単位は計量された量を放出するためのバルブを備えることによって
決定できる。吸入器又は隔離器で用いる、例えばゼラチンのカプセル及びカート
リッジは本発明の化合物とタクトース又は澱粉等の適当な粉末との粉末混合物を
含有することによって調製できる。
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムアルギネート、
ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム;天然の燐脂質等の
分散剤又は湿潤剤、例えばレシチン、又は酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成
物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又は酸化エチレンと長鎖脂肪族ア
ルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノール、又は
酸化エチレンと脂肪酸から誘導された部分エステルとの縮合生成物、及びヘキシ
トール、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノレート、又は酸化エチレン
と脂肪酸から誘導された部分エステルとの縮合生成物、及びヘキシトール無水物
、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノレート、等の製薬的に許容し得
る賦形剤を包含できる。水性懸濁液はまた1種以上の保存剤、例えばエチル−又
は−n−プロピル−p−ヒドロキシベンゾエート、1種以上の着色剤、1種以上
の調味剤、1種以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン、又はナトリウム
又はカルシウムシクラメートをまた含有できる。
の鎮痛組成物は少なくとも1種の他の薬理学的に活性な物質、例えば、アセトア
ミノフェン、アスピリン、ジクロフェナック、ジフルシナール、エトドラック、
フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、
イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェ
ナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニル
ブタゾン、ピロキシカム、スリンダック、トルメチン、トラマンドール及びゾメ
ピラック等を含有することができる。
る。
ロメトルファン臭化水素塩は麻酔作用−拮抗鎮痛薬の痛み軽減活性を著しく強化
した。
Claims (19)
- 【請求項1】 (a)鎮痛有効量の少なくとも1種の麻酔作用−拮抗鎮痛薬
及び(b)麻酔作用−拮抗鎮痛強化量の少なくとも1種の非毒性N−メチル−D
−アスパルテートレセプター拮抗薬を含むことを特徴とする鎮痛組成物。 - 【請求項2】 麻酔作用−拮抗鎮痛薬がペンタゾシン、ナルブフィン、ブト
ルファノール、ブプレノルフィン、メプタジノール、デゾシン、ナロルフィン、
シクラゾシン及び製薬的に許容し得るこれらの塩から成る群から選ばれる請求項
1記載の鎮痛組成物。 - 【請求項3】 非毒性NMDAレセプター拮抗薬がデキストロメトルファン
、デキストロルファン、アマンタジン、メマンチン及び製薬的に許容し得るこれ
らの塩から成る群から選ばれる請求項1記載の鎮痛組成物。 - 【請求項4】 (a)及び(b)の各々が同一又は異なる持続放出担体に存
在する請求項1記載の鎮痛組成物。 - 【請求項5】 治療有効量の少なくとも1種の他の薬理学的に活性な物質(
c)を含有する請求項1記載の鎮痛組成物。 - 【請求項6】 薬理学的に活性な物質(c)が非麻酔性鎮痛薬である請求項
5記載の鎮痛組成物。 - 【請求項7】 非麻酔性鎮痛薬がアセトアミノフェン、アスピリン、ジクロ
フェナック、ジフルシナール、エトドラック、フェンブフェン、フェノプロフェ
ン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン
、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメト
ン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリイ
ンダック、トルメチン、トラマドール及びゾメピラックから成る群から選ばれる
請求項6記載の鎮痛組成物。 - 【請求項8】 非毒性NMDAレセプター拮抗薬がデキストロメトルファン
、デキストロルファン、アマンタジン、メマンチン及び製薬的に許容し得るこれ
らの塩から成る群から選ばれる請求項7記載の鎮痛組成物。 - 【請求項9】 少なくとも15mgの(b)を含有する請求項1記載の鎮痛
組成物。 - 【請求項10】 少なくとも20mgの(b)を含有する請求項1記載の鎮
痛組成物。 - 【請求項11】 (a)鎮痛有効量の少なくとも1種の麻酔作用−拮抗鎮痛
薬及び(b)麻酔作用−拮抗鎮痛強化量の少なくとも1種の非毒性N−メチル−
D−アスパルテートレセプター拮抗薬を痛みを示す哺乳動物に投与することを特
徴とする痛みの軽減方法。 - 【請求項12】 麻酔作用−拮抗鎮痛薬がペンタゾシン、ナルブフィン、ブ
トルファノール、ブプレノルフィン、メプタジノール、デゾシン、ナロルフィン
、シクラゾシン及び製薬的に許容し得るこれらの塩から成る群から選ばれる請求
項11記載の方法。 - 【請求項13】 非毒性NMDAレセプター拮抗薬がデキストロメトルファ
ン、デキストロルファン、アマンタジン、メマンチン及び製薬的に許容し得るこ
れらの塩から成る群から選ばれる請求項11記載の方法。 - 【請求項14】 (a)及び(b)を同時投与する請求項11記載の方法。
- 【請求項15】 (a)及び(b)を持続放出投与形態として同時投与する
請求項11記載の方法。 - 【請求項16】 治療有効量の少なくとも1種の他の薬理学的に活性な物質
(c)を含有する請求項11記載の方法。 - 【請求項17】 薬理学的に活性な物質(c)が非麻酔性鎮痛薬である請求
項16記載の方法。 - 【請求項18】 非麻酔性鎮痛薬がアセトアミノフェン、アスピリン、ジク
ロフェナック、ジフルシナール、エトドラック、フェンブフェン、フェノプロフ
ェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシ
ン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメ
トン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリ
ンダック、トルメチン、トラマンドール及びゾメピラックから成る群から選ばれ
る請求項17記載の方法。 - 【請求項19】 非毒性NMDAレセプター拮抗薬がデキストロメトルファ
ン、デキストロルファン、アマンタジン、メマンチン及び製薬的に許容し得るこ
れらの塩から成る群から選ばれる請求項18記載の方法。
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