TW200412971A - Therapeutic treatment - Google Patents

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200412971 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明物係關於包含内皮素受體拮抗劑（或其醫藥上可 接受之鹽類）和表皮生長因子受體（epidermal gr〇wth fact〇r receptor，EGFR)酷月女酸化酶抑制劑（加。*恤㈣ TKI) ’或其^樂上可接受之鹽類之組合，該組合可用於治 療或預防癌症之新穎方法中。本發明物亦關於包含前述組 合之醫藥組合，及用於製造供治療或預防癌症特別是前列 腺癌之醫藥品。 【先前技術】 據估计癌症影響了世界上約一千萬的人口，這個數字包 括了發生率、盛行率和死亡率。在亞洲，有超過四百四十 禺的報告病例，其中兩百五十萬產生於東亞這個世界上發 生率取回的地區。相較之下，歐洲有兩百八十萬個病例， 北美'川有一百四十萬，而非洲只有627,000個病例。 例如在英國和美國，有超過三分一的人會在其一生中的 木個時間點罹患癌症。據估計，每年美國因癌症而死亡的 人數為，、十萬’約佔總死亡人數的四分之一，僅次於心臟 、与而在14歲兒童的死因中，也僅次於意外事故。目前 美國每年新生的癌症病例約為1，380,000個，其中尚未包括 九十萬例非黑色素（基底和鱗狀細胞）皮膚癌。 再英國癌症亦為一主要死因，1997年有將近26〇,〇〇〇個新 生病例報告（不包括非黑素瘤皮膚癌）。癌症的主要影響人口 為老年狹群’ _有65%的病例發生於超過65歲的人身上。既然 88124.doc 200412971 英國人的平均預期壽命自十九世紀中期以來已增加一倍， 因此罹患癌症的向危險族群亦相對增加。近年來其他死因 (如心臟病）的死亡率已經下降’但癌症的死亡率卻仍保持相 對穩定。其結果是’每三人就有一人在其一生中會被診斷 出罹患癌症，而四人中有一人會死於癌症。在π歲以下的 人口中，死於癌症者的人數要超過死於循環系統疾病者（包 括缺血性心臟病和中風）。在2000年，有151,2〇〇人死於癌 症，其中超過五分之一（22%)死於肺癌，而超過四分之一 (26%)死於大腸癌、乳癌和前列腺癌。 在世界各地，不同種類的癌症（如胃癌、乳癌、前列腺癌、 皮膚癌等等）其地理分布亦不相同’此與種族、文化和特a殊 %境的影響有關。雖然癌症的種類超過200種，但在英國和 美國，主要的四種-肺癌、乳癌、大腸癌和前列腺癌，就佔° 了所有癌症病<列的一半以。前列腺癌是世界上第四常見 的男性惡性腫瘤，據估計每年會新增四十萬個病例，佔了 新增癌症病例的3.9%。 目前癌症的治療方法包括外科切除、放射線照射治療與/ 和化學治療’以上這些方法可能可以部分治癒某些種類的 癌症，但對其他癌症則無療效。因此很明顯的，我們需發 展新的治療方法。 而又 近來，内皮素A受體拮抗劑被認為具有治療癌症的發展潛 力（Cancer Research，56，663_668，February i5th lQo 曰 ’上y 9 6和

Nature Medicine, Volume 1? Number 9? September 1999 949) 。 _ 88124.doc 200412971 内皮素是一個具21個胺基酸之内生性生胜肽，包含三個 異構型式（isoform)内皮素l(ET-l)、内皮素2和内皮素3。内 皮素是以内皮素轉化酵素將其相應之内皮素前驅物 (proendothelin)之Trp21-Val22键裂解而形成的。内皮素是目前 所知最具效力的血管收縮素之一，其作用範圍十分廣泛， 包括細胞的增生作用和有絲分裂、細胞凋零（apoptosis)的抑 制、外滲作用（extravasation)和趨化性（chemotaxis)，同時可 與其他許多血管作用劑有交互作用。 許多組織和細胞都會釋放内皮素，包括血管内皮、血管 平滑肌、腎臟、肝臟、子宮、呼吸道、腸子和白血球。刺 激内皮素釋放的因素包括低血氧、剪力、外傷和許多的激 素和與胞素，而許多人類疾病（包括癌症）亦會引起内皮素濃 度升高。 近年來已發現，特定的生長因子酪胺酸活化酶，對啟動 細胞分裂的生物訊號之傳遞很重要。它們是大分子的蛋白 質，貫穿在細胞膜上，在細胞外提供了生長因子（如内皮生 長因子（epidermal growth factor，EGF))—個結合部位；在細 胞内，則是做為將蛋白質内酪胺酸磷酸化的活化酶，並因 而影響細胞的增生作用。 各種受體酪胺酸活化酶的命名係根據其所結合的生長因 子（Wilks，Advances in Cancer Research，1993，60, 43-73)，可 分為兩大類：第一類包括EGF受體酪胺酸活化酶家族，如 EGF、TGF a、NEU、erbB、Xmrk、HER和 let23 受體；第二 類包括胰島素受體酪胺酸活化酶家族，如胰島素和IGF1受 88124 200412971 體，以及胰島素相關受體（insulin-related receptor，IRR);第 三類則包括血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF)受體酷胺酸活化酶家族，如PDGFa、PDGF0 和大腸刺激因子 1 (colony-stimulating factor 1，CSF1)受體。 吾人已知第一類活化酶如EGF受體赂胺酸活化酶家族， 常出現於常見的人類上皮細胞癌（如前列腺癌）(Visakorpi et al·，Histochem· J·, 1992, 24, 48 1)。由此推知，受體酿胺酸活 化酶的抑制劑，應可做為特定惡性肉瘤的選擇性生長抑制 劑。 先前之活體外實驗已驗證，以内皮素1刺激鼠_ 1纖維組織 母細胞（rat-1 fibroblast)，可造成EGFR的轉活化 (transactivation)(Daub，H et al·，Nature，1996，379:557) 〇 既 然内皮素和EGFR系統都會產生致癌作用，則本發明者即著 手研究合併使用内皮素拮抗劑與EGFR TKIs做為癌症治療 法之發展潛力。本發明者意外地發現，特定内皮素受體拮 抗劑，或其醫藥上可接受之鹽類與特定EGFR TKIs，或其醫 藥上可接受之鹽類於治療癌症上之合併使用，會產生協同 作用和/或加成作用。 【發明内容】 因此根據本發明，係提供一種組合，其包含内皮素受體 拮抗劑，或其醫藥上可接受之鹽類，及一種EGFR TKI或其 醫藥上可接受之鹽類。 【實施方式】 本文中使甩之術語「組合」應瞭解係指同時、分別或連 88124.doc -10 - 200412971 系買給藥。在本發明中「組合」一方面係指同時給藥，在本 叙月另—方面「組合」係指分別給藥。在本發明另一方面 「組合」係指連續給藥。在分別或連續給藥時， ^ ^ 昂—、一 劑藥物間之時間差應不致造成組合物之協同和/或加成= 用消失。 在万面，所提及之化合物或其醫藥上可接受之鹽類係 僅指孩化合。在另一方面，係指該化合之醫藥上 鹽類。 牧又炙 文中提及之癌症，特別係指食道癌、骨髓瘤、肝細胞癌、 =癌、子宮頸癌、尤恩氏瘤(ewings tumour)、神經母細胞 瘤'口卡波西氏肉瘤（_。〜咖叫、卵巢瘤、乳癌、大腸 直腸癌:前列腺《、膀胱癌、黑色素瘤、肺癌_小葉性(sc 肺癌、胃癌、頭頸癌、腦瘤、腎臟癌、 和白血病。特定言之係指前列腺癌，此外更特定言 2 MSCLC、NSCLC、大腸直腸癌、卵巢癌和/或乳癌。 特足言之，係指SCLC，更特定言之係指則咖。特定士之 ^曰^腸直腸癌，此外更料言之係指卵巢癌。特 =:、:：定:^係指腎臟癌。再者，特定言之係指膀 此外係^《以、黑色素瘤、子宮頸癌和/或腎臟癌。 此外係扣子客内膜癌、肝病、田 .^ 士 " Θ届、甲狀腺癌、直腸癌和/ 或腦癌。在發明的另一 „ ^^ 万面，癌痖並非黑色素瘤。在本發 明另一貫施例中，病韩ρ古枯办 ^ 骨暂。/太八 轉移情形，特定言之為轉移至 月貝 在本發明另 <一余、a / ϊ , ^ ^ 爲她列中，癌症已有轉移情形，特定 否4為轉移至皮膚。尤女 又明另一實施例中，癌症已有轉 88124.doc 200412971 移情形，特定言之為轉移至淋巴。在本發明另一實施例中， 癌症沒有轉移情形。 文中提及之癌症治療，特別係指表現内皮素A和EGFR之 癌症腫瘤之治療，文中將說明此療法之一或多個反應内 容、反應速率、疾病進程和存活率。吾人進一步預期特定 内皮素受體拮抗劑（或其醫藥上可接受之鹽類）與特定EGFR TKIs(或其醫藥上可接受之鹽類）的合併使用，將有預防溫血 動物（如人類）罹患癌症之功效。

具有内皮素受體拮抗劑作用之化合物（或其醫藥上可接 受之鹽類）包括描述於下列專利中之化合物：US 5292740、 US 5334598、US 5378715、US 5389620、US 5420123、US 5464853 、 US 5482960 、 US 5514691 、 US 5514696 、 US

5541186 、 US 5543521 、 US 5559105 、 US 5571821 、 US

5780473 、 US 5962490 、 US 5965732 、 US 6080774 、 US 6420567、US 2002091272(A1)、WO 93/08799、WO 93/21219、 WO 93/23404、WO 93/25580、WO 94/02474、WO 94/03483、 WO 94/14434、WO 94/21259、WO 94/21590、WO 94/24084、 WO 94/25013、WO 94/27979、WO 95/03044、WO 95/03295、 WO 95/04530、WO 95/04534、WO 95/05372、WO 95/05374、 WO 95/05376、WO 95/08989、WO 95/12611、WO 95/13262、 WO 95/15944、WO 95/15963、WO 96/20177、WO 95/26360、 WO 95/26716、WO 95/26360、WO 95/26957、WO 95/33748、 WO 95/33752、WO 95/35107、WO 96/04905、WO 96/06095、 WO 96/07653 : WO 96/08483、WO 96/08486、WO 96/08487、 88124 •12- 200412971

WO 96/09818、WO 96/11914、WO 96/11927、WO 96/12706、 WO 96/15109、WO 96/19455、WO 96/19459、WO 96/22978、 WO 96/23773、WO 96/30358、WO 96/31492、WO 96/33170、 WO 96/33190、WO 96/4068卜 WO 97/30045、WO 98/09953、 WO 95/08550、WO 98/49162、WO 99/06397、WO 01/49685、 WO 02/64573、EP 436189、EP 496452、EP 510526、EP 526708、EP 552417、EP 555537、EP 601386、EP 617001、 EP 628569、EP 633259、EP 658548、EP 682016、EP 713875、

EP 702012、EP 733626、EP 743307、EP 749964、GB 2266890、 GB 2275926、GB 2276383、GB 2277446、GB 2295616、DE 4341663、JP 6256261、JP 6122625、JP 7330622、JP 7133254、 JP 8059635、JP 73 16188 和 JP 7258098，且描述於本文中之 受體拮抗劑，特別是申請專利範圍第1項和上述專利與申請 案之實例中受體拮抗劑，係以引用的方式併入本文中。 其他具有内皮素受體拮抗劑作用之適合的化合物（或其 醫藥上可接受之鹽類）包括描述於醫學化學期刊（J Med Chem) : 1996, 39, 2123-2128 ; 1997, 40, 3, 322-330 ; 2001，44, 1211·1216; 2001，44,3978-3984論文中之化合物，及描述於 本文中之内皮素受體拮抗劑，亦以引用的方式併入本文中。 其他具有内皮素受體拮抗劑作用之合適化合物（或其醫 藥上可接受之鹽類）尚包括：Α-127722，艾刹森坦（atrasentan) (ABT-627)，BQ-123，BQ-788，BMS 182874，費洛普坦 (feloprentan)，BSF 420627，FR 139317，IPI-950，L-749,329， L-754,142，LU 110896，LU 110897，PD 15 6707，PD 155080， 88124 -13- 200412971

Ro 46-2005，波森坦（bosentan)(Ro 47-0203)，SB 217242。SB 209670, TAK-044, YM598,西塔森坦（sitaxsentan) (TBC11251) ，安普森坦（ambrisentan)，太左森坦（tezosentan)，大入森坦 (darusentan)，N-[[2’-[[(4,5-二甲基-3_ 異噚唑基）胺基]磺 基]-4-(2-咩唑基）[1，Γ-二苯基>2-基]甲基]-N，3,3-三甲基丁 醯胺，ZD1611和N-(3-甲氧基-5-甲基吡畊-2-基）-2-(4-[1，3,4-呤重氮基-2-基]苯基）吡啶-3-磺醯胺（ZD4054)。 其他具有内皮素受體拮抗劑作用的合適化合物（或其醫 藥上可接受之鹽類）包括：A-104029、A-158112、A-182086、 A-192621、A-201661、A-203719、A-206377、A-207508、 A-308165、ABT-306552、ABT-546、BE-18257B、BQ-017、 BQ_145、BQ-238、BQ-518、BQ-928、J-104121、J-104132、 J-112287、BSF-461314、BMS-187308、BMS-193884、安多 南坦（edonentan)、IRL-1543、IRL-1722、IRL-1841、 TBC-10662 、TBC-11040 、TBC-11299 、TBC-3711 、

Ro-48-5694、R〇-61790C、VML-588、FR-901367、FR-901533、 r0-46-8443、IPI-616、LU-127043、K-8794、RES 1214-1、 RES-1149-1、RES-701-1、RES-701-2、BQ-153、BQ-485、 BQ-610、L-744453、L-746072、L-747844、EMD-122801、 EMD-122946、EMD-94246、CGP-49941、CGS-27830、 IRL-1038、IRL-1666、IRL-3461、PD-102566、PD-152884、 PD-155719、PD-156123、PD-156252、PD-159020、PD-159433 、PD-160672、PD-160874、PD-162073、PD-163070、 PD-166673、PD-155218、Cl-1034、PD-142893、PD-145065、 88124 -14- 200412971 PD-15 1242、PD-l59110、PD-16172卜 PD-163610、PD-164800 、RPR-105227、RPR-111613、RPR-110477、R〇-06-2687、 Ro-43-1736、Ro-44-9099、Ro-48-5695、SPP-301、50-235 (Shionogi & Co Ltd)、97-139 (Shionogi & Co Ltd)、S-0139、 S_1255、SB-255757、SB-215355、SB-234551、SB_247083、 SQ-34520、SQ-35469、TAN-2162、T-0201、ATZ-1993、 YM-62899和 ZD-2574。 一特定之具内皮素受體拮抗劑作用的化合物為艾剎森坦 (ABT-627)(或其醫藥上可接受之鹽類）。一特定之具内皮素 受體拮抗劑作用的化合物為YM598 (或其醫藥上可接受之 鹽類）。一特定之具内皮素受體拮抗劑作用的化合物為 ZD4054 (或其醫藥上可接受之鹽類）。一特定之具内皮素受 體拮抗劑作用的化合物為ZD1611 (或其醫藥上可接受之鹽 類）。 在本發明另一方面，内皮素受體拮抗劑（或其醫藥上可接 受之鹽類）係為内皮素A受體拮抗劑。在本發明物另一方 面，内皮素受體拮抗劑（或其醫藥上可接受之鹽類）係為内皮 素B受體拮抗劑。在本發明另一方面，内皮素受體拮抗劑（或 其醫藥上可接受之鹽類）係為内皮素A和B之受體拮抗劑。 具有EGFR TKI作用之化合物（或其醫藥上可接受之鹽類） 包括描述於EP 0566226、EP 0787722、WO 96/30347、W0 96/33980、WO 97/02266、W0 97/30034、WO 97/38983、WO 98/5003 8、WO 99/09016、WO 99/24037、WO 99/5 5 683、Nature 88124 -15- 200412971

Medicine，2000, 6, 1024-1028 和 US 6,002,008 中之化合物，這 些EGFR TKIs-特別是申請專利範圍第1項及上述專利與申 請案之實例中化合物，係以引用的方式併入本文中。 EGFR TKIs之特定類別係為卩奎峻琳（quinazolines)或其醫 藥上可接受之鹽類。 具EGFR TKI作用之特定化合物（或其醫藥上可接受之鹽 類）包括： N-(3-氯-4-氟苯基_)-7-甲氧基3-嗎福啉并丙氧基）喹唑啉-4-胺（ZD1839); N-(3-乙炔基苯基）-6,7-雙（2-甲氧乙氧基）喹唑啉-4-胺（或其 醫藥上可接受之鹽類），參見案號CP 358774和OSI-774 (單甲 燒石黃酸鹽（monomethanesulphonate salt)); 6-丙缔S盈胺基-N-(3 -氯-4 -敦苯）-7-(3 -嗎福11林并丙氧基）p奎也 啉-4·胺，參見案號PD 183805和CI 1033 ; 4-[(lR)-l-苯乙胺]-6-(4-羥苯基）_7氫·吡咯并[2,3-d]嘧啶，參 見案號 PKI-166、CGP 75166 和 CGP 59326 ; N-[4-(3-溴苯胺）喹唑啉-6-基]丁（but)-2-炔醯胺（ynamide)，參 見案號 CL-387785 和 EKB-785 ;及 4-(3-氯-4-氟苯胺）-3-氰-6-(4-二甲基胺丁（dimethylaminobut)-2(E)-烯醯胺基（enamido))-7-乙氧基口奎口坐琳（EKB-569)。 其他具EGFR TKI作用之特定化合物（或其醫藥上可接受 之鹽類）包括 ZD1839、CP 358774、CI 1033、PKI-166、 CL-387785和EKB-569。特定言之，具EGFRTKI作用之化合 88124 -16- 200412971 物（或其醫藥上可接受之鹽類）係ZD 1839或CP 358774。更特 定言之，具EGFR TKI作用之化合物（或其醫藥上可接受之鹽 類）係ZD1839。其他具EGFR TKI作用之特定化合物（或其醫 藥上可接受之鹽類）包括BE-23372M、BE-23372M衍生物班 右（Banyu)、BIBX-13 82、BBR-1611、納卩密淀（naamidine) A、 AS-23、DAB-720、ADL-681、CGP-52411、CGP-60261、 CGP-62706 系列、塞土 克西麥（cetuximab)、PKI-166、 CP-292597、埃露蒂尼（erlotinib)、PD-0158780、hbEGF-toxin 、普利姆（Prizm)、RG-13022、RG-14620、RG-50875、AG-1478 、VRCTC-310、SU-5271。本發明之特定組合包括： • ZD4054或其醫藥上可接受之鹽類，和ZD1839或其醫藥 上可接受之鹽類。 • ZD4054或其醫藥上可接受之鹽類，和CP 358774或其 醫藥上可接受之鹽類。 • ZD1611或其醫藥上可接受之鹽類，和ZD1839或其醫藥 上可接受之鹽類。 • ZD1611或其醫藥上可接受之鹽類，和CP 358774或其 醫藥上可接受之鹽類）。 •艾剎森坦（atrasentan)或其醫藥上可接受之鹽類，和 ZD1 839或其醫藥上可接受之鹽類。 •艾剎森坦或其醫藥上可接受之鹽類，和CP 358774或其 醫藥上可接受之鹽類。 • YM598或其醫藥上可接受之鹽類，和ZD1839或其醫藥 上可接受之鹽類。 88124 -17- 200412971 • YM5 98或其醫藥上可接受之鹽類，和CP 358774或其醫 藥上可接受之鹽類。 •波森坦（Bosentan)或其醫藥上可接受之鹽類，和 ZD1839或其醫藥上可接受之鹽類。 •波森坦或其醫藥上可接受之鹽類，和CP 3 5 8774或其醫 藥上可接受之鹽類。 文中提及之任何組合物，包括這些組合物之用途、含該 等化合物之套組或調配物等，視需要可包含一或多種其他 化合物（見下文）。由内皮素受體拮抗劑（或其醫藥上可接受 之鹽類）和EGFR TKI (或其醫藥上可接受之鹽類）之組合，視 需要可進一步與下列各物合併給藥： i) 黃體激素釋放激素（LHRH)類似物；和/或 ii) 二磷酸鹽（biphosphonate)。 文中使用之術語「LHRH類似物」應瞭解係指，任何可做 為黃體激素釋放激素受體之促效劑或拮抗劑的化合物（包 括小分子與胜肽），不論其係作用於LHRH之結合部位或異 位部位，即LHRH受體上非與LHRH結合之部位）。本發明之 一方面，「LHRH類似物」係指LHRH拮抗劑，或其醫藥上可 接受之鹽類，本發明之一方面，「LHRH類似物」係指LHRH 促效劑，或其醫藥上可接受之鹽類。本發明另一方面， 「LHRH類似物」係指LHRH拮抗劑，或其醫藥上可接受之 鹽類，和LHRH促效劑，或其醫藥上可接受之鹽類，之組合。 含有LHRH之特定化合物（或其醫藥上可接受之鹽類）包 括艾惹靈 B(A2aline B)、A-198401、A-75998、A-76154、 88124 -18- 200412971 A-84861、艾貝立克斯（abarelix)、AN-152、AN-207、安泰 (Antide)、亞佛内罝（avorelin)、塞缚立克斯（cetrorelix)、 D-21775、D-23487、D-26344、D-63153、D-85108、德嘉立

克斯（degarelix)、戴斯羅芮靈（deslorelin)、戴蒂立克斯 (detirelix)、FE 200486、根奈立克斯（ganireiix)、高奈英繆 (gonadimmune)、高斯芮靈（g0sereiin)、西斯芮靈（histrelin)、 留波來德（leuprolide)、留波芮靈（leuprorelin)、瑁他芮靈 (metarelin)、納費芮靈（nafarelin)、NBI-42902 (Neurocrine)、 Org-30850、PH-45 (Pherin Corp)、PTL-03001、拉莫立克斯 (ramorelix)、RWJ-47428-021、SPD-424、舍菲岡（surfagon)、 Τ·66 (Matrix Therapeutics Ltd)、TAK-013、TAK-810、泰弗 立克斯（teverelix)、醋酸翠投芮靈（triptorelin acetate)、翠投 芮靈帕納（triptorelin pamoate)、弗莫非林（vomeropherin)或 ZK-157348。 特定之LHRH類似物係胜肽或胜肽太衍生物。 特定之LHRH促效劑之實例包括（但不限於）·· i) 布斯芮靈（buserelin)(美國專利4 024 248) (pyr)Glu~His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)6-Leu-Arg-Pro-NH-CH2CH3 ϋ) 翠投芮靈（triptorelin)(美國專利4 010 125) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 iii) 留波芮靈（leuprorelin)(美國專利 4 005 063) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHCH2CH3 iv) 高斯芮靈（goserelin)(美國專利4 100 274) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)6-Leu-Arg-Pro- 88124 -19- 200412971 (Azygly)NH2 v) 戴斯羅芮靈（deslorelin)(美國專利4 659 695) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH2-NH2 vi) 西斯芮靈（histerelin)(美國專利4 244 946) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(Bzl)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3 vii) 亞佛芮靈（avorelin)(美國專利5 668 254) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp(2-Me)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3 viii) 納費芮靈（nafarelin)(美國專利 4 234 571) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Nal(2)-Leu-Arg-Pro-NH-CH2-CH3 ； 盧芮靈（lutrelin)、西斯多芮靈（cystorelin)、高納多芮靈 (gonadorelin)或戴蒂立克斯（detirelix)。 特定言之，LHRH促效劑係選自：留波芮靈（leuprorelin)、 布斯芮靈（buserelin)、翠投芮靈（triptorelin)和高斯芮靈 (goserelin)。更特定言之，LHRH促效劑係高斯芮靈 (goserelin) 〇 合適之LHRH拮抗劑之實例包括（但不限於）安泰 (antide)、艾貝立克斯（abarelix)、安塔立克斯（antarelix)、 塞綽立克斯（cetorelix)、艾惹靈（azaline)、根奈立克斯 (ganirelix)及揭示於美國專利 5 470 947 (Folkers)、5 413 990 和 5 300 492 (Haviv)、5 371 〇7〇 (Koerber)、5 296 468 (Hoeger) 88124 -20- 200412971 、5 171 63 5 (Janaky)、5 003 011和 4 431 635 (Coy)、4 992 421 (De)、4 801 577 (Nestor)以及 4 851 385、4 689 396 和 5 843 901 (Roeske)中之拮抗劑。

其他合適之LHRH拮抗劑的實例包括（但不限於）描述於 WO 02/066477、WO 02/066478、WO 02/066459、WO

02/092565、PCT/GB03/ 003603、和 PCT/GB03/003606中之化 合物，及描述於這些申請案中之化合物，特別是申請專利 範圍第1項中之化合物及其實例，係以引用的方式併入本文 中 〇 「雙磷酸鹽」係為可調節人體中金屬陽離子含量（特別是 躬含量）的化合物（或其醫藥上可接受之鹽類），其含有兩個 碳-磷酸根鍵。有關術語「雙磷酸鹽」之進一步解釋請讀者 參見 Endocrine Reviews，1998，19(1): 80-100，其内容係以引 用的方式併入本文中。

本發明中使用之特定雙磷酸鹽係選自：替魯膦酸 (tiludronic acid)、依本膦酸（ibandronic acid)、印卡膦酸 (incadronic acid)、利賽膦酸（risedronic acid)、峻來膦酸 (zoledronic acid)、氯膦酸（clodronic acid)、ί圼利膦酸 (neridronic acid)、帕米膦酸（pamidronic acid)、阿侖膦酸 (alendronic acid)、米語膦酸（minodronic acid)、歐帕膦酸 (olpadronic acid)、TRK 530、CGP 47072、氯膦酸 #5 (calcium clodronate)或EB 1053。本發明中更特定使用之雙磷酸鹽係 選自：艾替膦酸（etidronic acid)、PNU-91638、NE-21650、 NE-58025、NE-10790或 NE-10446。 合適之醫藥上可接受的鹽類舉例來說包括鹼金族（如 88124 -21 - 200412971 鈉、鉀或鋰）的鹽類、鹼土族（如鈣或鎂）的鹽類、銨鹽，以 及那些附有生理可接受之陽離子的有機驗（如甲基胺、二甲 基胺、三甲基胺、哌啶和嗎福啉）。此外，對那些十分基本 的化合物來說，合適之醫藥上可接受的鹽類包括那些醫藥 上可接受的帶酸根鹽類，其酸根包括_化氫、硫酸、磷酸 和有機酸，如枸櫞酸、馬來酸、甲磺酸（methanesulph〇nic acid) 和對甲苯磺酸（p-toluenesulphonic acid)。或者，該等化合物 可以兩性離子（zwitterionic)形式存在 組合之治療效果（如對細胞增生的效果，和/或對細胞存活

或謗發細胞凋零反應的效果）可藉由在培養出的具内皮素A 和EGFR之人類癌細胞上，施用内皮素受體拮抗劑和 TKI進行活體外測試。 一 Q此根據本發明’係提供包括内皮素受體拮抗劑(或其醫 可接又之鹽類）與EGFR TKI (或其醫藥上可接受之鹽類 之組合，作為醫藥品之用。 ☆:本發明另一方面係提供一醫藥組合物，其包括内皮 f (或其醫藥上可接受之鹽類）與EGFR TKI (或 其1藥上可接香> 臨^、 Λ H 又又鹽類），合併一醫藥上可接受之稀釋劑或 根據本發明另 、 素受體拮抗劑::::上提供一讓 接受之稀釋劑麵7 接受之鹽類）合併—醫藥上 顶（或其醫藥上結合另一醫藥組合物，其包_ 釋劑或载劑。 要受之鹽類)合併一醫藥上可接受之 88124 -22- 、Q此根據本發明，係提供一種治療溫血動物（如人類）癌症 〈万法’此方法包括對該動物投以有效劑量之内皮素受體 l u (或其醫藥上可接受之鹽類）和egfr τκι (或其醫藥 上可接受之鹽類）。 、、為避免d文中所指之癌症治療，應了解係亦指對癌 人轉移之&療與預防，亦即癌症之擴散。因此本發明之組 合1可用以治療尚無轉移現象之病患，以阻止或延遲轉移 之發生；亦可用以治療已有轉移現象之病患，以處理轉移 〈眉細胞。再者，對癌症的治療亦指對發展中或已成形之 m重瘤〈治療。在本發明一方面，癌症之治療係關於轉 移現象之預防。在本發明另—方面，癌症之 移現象之治療。在本發明另-方面，癌症之治療係關於轉 已成形之初期腫瘤或發展中之腫瘤或多數腫瘤之治療。本 又中，癌症之治療亦指癌症本身之預防。 此外，緑之治療亦指溫血動物身上抗血管生成效果的 =據本•明〈另一万面’提供一包含内皮素受體拮抗劑 藥上可接受之鹽類）#PEGFR ΤΚί (或其醫藥上可接 文之鹽類）之套組，視需要依指示使用。 根據本發明另一方面，係提供一套組，其包括·· 鹽類），為 a) 一種内皮素受體拮抗劑（或其醫藥上可接受之 第一單位劑型； b)—種EGFR TKI (或其醫藥上 劑型； 可接受之鹽類），為第二單位 88124 -23- 200412971 劑型之表器；並視需要 c) 包含該第一、 d) 依指示使用。 根據本發明另一方面，係提供一套組，其包含： )種内皮素文體拮抗劑（或其醫藥上可接受之鹽類）合销 一醫藥上可接受之稀釋劑或載劑，為第一單位劑型； 1 卜種EGFRTKI (或其醫藥上可接受之鹽類），其做為第 單位劑型； c) 包含該一、二劑之容器；並視需要 d) 視情況依指示而使用。 根據本發明另一方面，係提供—醫藥組合物，其包含 皮素受體拮抗劑（或其醫藥上τ (或其醫藥上可接受之鹽類），人供 ^ . 以口併一醫樂上可接受之稀釋 或載劑，用以治療癌症。 根據本發明另一方面 人 ，、如供一醫樂組合物，該醫藥 -物包含内皮素受體拮抗劑， 受 合併-醫藥上可接受之稀釋劑或載劑之醫藥 一包含EGFRTKI，或其醫藥 、° 禾工』接文足鹽類，合併一醫 上可接受之稀釋劑或載劑之醫自 一 嗲罢較越，人仏 〗义頁术組合物，用以治療癌症 蚤、.、入 P服㈣型式（如錠劑或） 囊），週合注射（包括靜脈、皮 ^ 疋凡 無菌溶液、懸浮液或乳# . 孝輸履） 腸栓劑。一般而言’上 -，或- 之方法來製備。 勿係以白知形劑用剽 例如則054可使用以下賦形劑調配成鍵劑·· 88124 -24- 200412971 ZD4054 ； 單水乳糖（填充劑）； 交聯之羧甲基纖維素鈉（崩解劑）； 普維酮（povidone)(接合劑）； 硬脂酸鎂（潤滑劑）； 經丙甲纖維素（Hypromellose)(膜衣成分）； 聚乙二醇300 (膜衣成分）；及 二氧化鈦（膜衣成分）。 根據本發明之另一方面，係提供包含内皮素受體拮抗劑 (或其醫藥上可接受之鹽類）和EGFR TKI (或其醫藥上可接 受之鹽類）之套組，視需要依指示使用；用以治療癌症。 根據本發明另一方面，係提供一套組，其包含： a) —種内皮素受體拮抗劑（或其醫藥上可接受之鹽類），為 第一單位劑型； b) —種EGFR TKI (或其醫藥上可接受之鹽類），為第二單位 劑型；及 c) 包含該第一、二劑型之容器；並視需要 d) 視需要依指示使用； 供癌症治療之用。 根據本發明另一方面，係提供一套組，其包含： a) —種内皮素受體拮抗劑（或其醫藥上可接受之鹽類）合併 一醫藥上可接受之稀釋劑或載劑，為第一單位劑型； b) —種EGFR TKI (或其醫藥上可接受之鹽類），為第二單位 劑型；及 - 88124 -25- 200412971 C)包含該第一、二劑之容器；並視需要 d)視情況依指示使用； 供癌症治療之用。 根據本發明之另一方面，係提供内皮素受體拮抗劑，或 其醫藥上可接受之鹽類，合併EGFR TKI (或其醫藥上可接 受之鹽類）之用途，用於製造供治療溫血動物如人類癌症之 醫藥品。 根據本發明之另一方面，係提供内皮素受體拮抗劑，或 其醫藥上可接受之鹽類，合併EGFR TKI (或其醫藥上可接 受之鹽類），用於治療溫血動物如人類之癌症。 根據本發明之另一方面，此提供一醫藥組合物，其包含 内皮素受體拮抗劑，或其醫藥上可接受之鹽類和EGFR TKI (或其醫藥上可接受之鹽類），用以治療癌症。 根據本發明之另一方面亦提供一種組合治療，包括給 予有效量之内皮素受體拮抗劑，或其醫藥上可接受之鹽 類，並視需要加入醫藥上可接受之稀釋劑或載劑，並結合 有效量之EGFR TKI，或其醫藥上可接受之鹽類，視需要加 入醫藥可接受之稀釋劑或載劑，於需要該醫療治療之溫血 動物（如人類），供治療癌症之用。 對一溫血動物而言，内皮素受體拮抗劑（或其醫藥上可接 受之鹽類）之正常投藥劑量為每日2.5 mg〜1 g，吾人預期其 即可達效治療劑量。然而此劑量必須依治療對象、投藥途 徑和病情嚴重程度而定。因此，最佳劑量應由治療特定病 患之醫師決定。特定言之，可將單位劑量少於每日250 mg -26- 88124 200412971 之内皮素受體拮抗劑，投予溫血動物。在本發明的另一方 面，可將單位劑量少於每日130 mg之内皮素受體拮抗劑， 投予溫血動物。在本發明的另一方面，可將單位劑量少於 每日5 0 mg之内皮素受體拮抗劑，投予溫血動物。 對一溫血動物而言，EGFR TKI (或其醫藥上可接受之鹽 類）之正常投藥劑量，舉例如從約20 mg至1 g的有效成分。 若選用之EGFR TKI為ZD1839，習用之口服錠劑調配物係含 有50 mg、100 mg、250 mg或500 mg之有效成份。合適的 ZD1839的每日口服劑量為150 mg以上，例如在15 0 mg至75 0 mg範圍内，較佳範圍為200至500 mg。在單一劑型内，有效 成分可與一適當且適量的賦形劑結合，賦形劑可佔總重約5 至約98之重量百分比，單位劑型内通常含有約20 mg至約 500 mg之個別有效成分。然而，每日劑量必須依治療對象、 投藥途徑和病情嚴重程度而變。因此，最佳劑量應由治療 特定病患之醫師決定。 該二種藥物之劑量及比例必需如國家和國際指導方針 〈需定期地檢閱和修訂〉所規定之方式組成，以符合最佳 可能治療效果。 實驗 下列實驗之進行係為了驗證MAPK參與了 ET-1及EGF成 骨細胞訊息傳導途徑（osteoblastic signalling pathways)。 方法 MC3T3.E1/J1細胞線係由母細胞線MC3T3-E1 (來自 Invitrogen)分離出，後者係挨次衍生自新生之C57BL/6小鼠 88124 -27- 200412971 顱頂。MC3T3.E1/J1線係骨母細胞線，其經小心培養於酸鹼 值低於7.5隻培養基中，使細胞能融合，因為這會造成不分 化而形成一纖維組織母細胞之表現形。此一纖維組織母細 胞之倒轉過程，為骨母細胞培養之常見特徵。 MC3T3.E1/J1細胞係保存於以下培養基中：α-改良式最 少必需營養素瓊脂+ 10%胚胎小牛血清+ 1%麩胺酸+ 10% Ml。培養機上有24個洞，每洞置入1·7χ104個MC3T3.E1/J1 細胞，接著以5%_C02在37°C下培養48小時。然後以磷酸緩 衝食鹽水沖洗兩次，在繼續於血清缺乏培養基（serum starvation media，内含α-改良式最少必需營養素瓊脂+ 1% 麩胺酸）中培養約17小時。 接著細胞受生長因子（ΕΤ-1或EGF)刺激三分鐘，然後移去 所有培養基，並將細胞溶解於兩倍之雷姆利（laemli)緩衝液 中。經電泳分離和偉斯頓印跡術後，使用磷酸_p44/42有絲 分裂素活化蛋白質激酶（mitogen activated proteine kinase， MAPK(Thr 202/204)、磷 _AKT(Ser 473)和磷酸 _egf 受體⑽丨 173)特化 抗體來探測膜。 結果 見附圖。 結論 貫驗顯示EGF和ET-1會刺激出骨母細胞相同的細胞增生 反應和存活方式，而MAPK則涉及刺激骨母細胞的增生，以 及刺激有助骨内腫瘤細胞生長之生長因子的生成2)。内皮 素L抗W]可有效抑制ET-1，後者可調節骨母細胞中μαρκ 88124 -28- 200412971 的活化。因此，内皮素受體拮抗劑和EGFR TKI的合併療法， 應有助於防止病理性的骨密度變化。 1 · Kawamura et. al. (1999). "Involvement of p42/p44 MAP kinase in endothelin-l-induced interleukin-6 synthesis in osteoblast- like cells’’ Bone 24: 315-320 〇 2· Gonzalez，E et. al· (1996). ’’Retinoids Modulate the effect of PTH and Calcitriol on EGF Receptor Expression in UMR 106-01 Cells" Calcif Tissue Int 58 (6): 429-434 〇 【圖示簡單說明】 圖1 ··為偉斯頓印跡（Western Blot)說明了 ET-1刺激 MC-3T3.El/Jlp44/42 MAPK 磷酸化作用。 圖2 :為偉斯頓印跡說明EGF刺激了 MC-3T3.E1/J1 EGFRtyr1173磷酸4匕作用。 圖3 :為偉斯頓印跡說明EGF刺激了 MC-3T3.E1/J1 AKT和 P44/42 MAPK磷酸化作用。 88124 29-

Claims (1)

1. 200412971 拾、申請專利範園： 1. 一種組合，其係包含内皮素受體拮抗劑或其醫藥上可接 受之鹽類，及EGFRTKI或其醫藥上可接受之鹽類。 2. 根據申請專利範圍第1項之組合，其中該内皮素受體拮抗 劑係選自：A-127722，艾刹森坦（atrasentan)(ABT-627)， BQ-123，BQ-788’BMS 182874’ 費洛普坦（feloprentan)，BSF 420627，FR 139317，IPI-950，L-749,329，L-754，142，LU 110896，LU 110897，PD 156707，PD 155080，Ro 46-2005， 波森坦（bosentan)(Ro 47-0203)，SB 217242，SB 209670， TAK-044，YM598，西塔森坦（sitaxsentan)(TBC11251)，安 普森坦（ambrisentan)，太左森坦（tezosentan)，大入森坦 (darusentan)，N-[[2f-[[(4,5-二甲基-3-異嘮唑基）胺基]磺 基；]_4-(2-嘮唑基）[1，1、二苯基]-2-基]甲基]-N，3,3-三甲基丁 醯胺，ZD1611和N-(3-甲氧基-5-甲基吡畊-2-基）-2-(4-[1，3,4_噚重氮基-2-基]苯基）吡啶-3-磺醯胺（ZD4054) 或其醫藥上可接受之鹽類。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之組合，其中該EGFR TKI係 選自： N-(3 -鼠-4-氣苯基）-7-甲氧基-6-(3 -嗎福p林并丙氧基）p奎吐 啉-4_胺（ZD1839); N-(3乙炔基苯基）-6,7-雙（2-甲氧乙氧基）喹唑啉-4-胺，或其 醫藥上可接受之鹽類（參見案號CP 358774和OSI-774 (單 甲續酸鹽》； 6-丙烯醯胺—基-N-(3-氯-4-氟基）-7-(3-嗎福啉并丙氧基）喹 88124.doc 200412971 唑啉-4-胺（參見案號PD 183805和CI 1033); 4-[(lR)-l-苯乙胺]-6-(4-羥苯基）-7氫-哌咯并[2,3-d]嘧啶 (參見案號 PKI-166、CGP 75166 和 CGP 59326); N-[4-(3-溴苯胺）喹唑啉冬基]丁 _2_炔醯胺（參見案號 CL-387785和 EKB-785);及 4-(3-氯-4-氟苯胺）-3-氰-6-(4-二甲基醯胺丁 _2(E)-烯醯胺）_ 7-乙氧基峻唑琳（ethoxyquinoline)(EKB_569); 或其醫藥上可接受之鹽類。 4·根據申請專利範圍第1〜2項中任一項之組合，其中該内皮 素受體拮抗劑係選自ZD4054或其醫藥上可接受之鹽類， 而該EGFR TKI係選自ZD1839或其醫藥上可接受之鹽類。 5·根據申請專利範圍第1〜2項中任一項之組合，係做為醫藥 品之用。 6. 一種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第j〜2項中任 一項組合，並合併一醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。 7·根據申請專利範圍第1〜2項組合之用途，係用於製造供治 療溫血動物（如人類）之癌症之醫藥品。 8· —種組合，其包含根據申請專利範圍第1〜2項之組合，係 用於癌症之治療。 9·根據申請專利範圍第7〜8項之組合或用途，其中該癌症為 食道癌、骨髓瘤、肝細胞癌、胰臟癌、子宮頸癌、尤恩 氏瘤、神經母細胞瘤、卡波西氏肉瘤、卵巢瘤、乳癌、 大腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、肺癌一小 葉性（SCLC)肺癌和非小葉性（NSCLC)肺癌、胃癌、頭頸部 88124 200412971 癌症、腦瘤、腎臟癌、淋巴瘤和白血病。 1〇·根據申請專利範圍第1〜2項組合之用途，其係用於製造使 溫血動物（如人類）體内產生抗血管生成作用之醫藥品。 11·根據申請專利範圍第9項之組合或用途，其中該癌症為前 列腺癌。 根據申請專利範圍第9項之組合或用途，其中該癌症為非 小葉性肺癌。 认根據中請專利範圍第9項之组合或用途，其中該癌症係處 於轉移狀態 14·根據中請專利範圍第9項之組合或用途，其中該癌症係處 於非轉移狀態。 ’其中該癌症為造 乳癌和前列腺癌。 15·根據申請專利範圍第9項之組合或用途 成骨轉移之腎臟癌、甲狀腺癌、肺癌、 88124