DE60315490T2

DE60315490T2 - Therapeutische behandlung

Info

Publication number: DE60315490T2
Application number: DE60315490T
Authority: DE
Inventors: Francis Thomas AstraZeneca Macclesfield BOYLE; Jon Owen AstraZeneca Macclesfield CURWEN; Neil James AstraZeneca Wilmington GALLAGHER; Ursula Joy AstraZeneca Macclesfield HANCOX; Andrew Mark AstraZeneca Macclesfield HUGHES; Donna AstraZeneca Macclesfield JOHNSTONE; Sian Tomiko AstraZeneca Macclesfield TAYLOR; David William AstraZeneca Macclesfield TONGE
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2002-10-12
Filing date: 2003-10-07
Publication date: 2008-05-08
Anticipated expiration: 2023-10-08
Also published as: EP1553950B1; DE60315490D1; AU2003269259B2; BR0315140A; UA82492C2; JP2006510605A; CA2501959A1; DK1553950T3; IS2473B; ZA200502874B; NZ539137A; MXPA05003808A; GB0223854D0; PL375584A1; PT1553950E; NO20051658L; TW200412971A; UY28017A1; ATE369136T1; CN100342853C

Description

Die Erfindung betrifft eine Kombination, die einen Endothelinrezeptorantagonisten ZD4054 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen EGFR-TKI (EGFR = epidermal growth factor receptor; TKI = tyrosine kinase inhibitor) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält. Diese Kombination eignet sich zur Verwendung bei einer neuen Methode zur Behandlung oder Prophylaxe von Krebs. Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine derartige Kombination enthält, und deren Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Krebs, insbesondere Prostatakrebs.
Weltweit sind schätzungsweise 10 Million Menschen von Krebs betroffen. Diese Zahl umfaßt Inzidenz, Prävalenz und Mortalität. Aus Asien werden mehr als 4,4 Millionen Krebsfälle berichtet, darunter 2,5 Millionen Fälle aus Ostasien, das die höchste Inzidenzrate der Welt aufweist. Im Vergleich dazu gibt es 2,8 Millionen Fälle in Europa, 1,4 Millionen Fälle in Nordamerika und 627.000 Fälle in Afrika.
Beispielsweise werden im Vereinigten Königreich und in den USA mehr als ein Drittel der Menschen zu irgendeinem Zeitpunkt in ihrem Leben ein Krebsleiden entwickeln. Die Krebsmortalität in den USA beläuft sich auf schätzungsweise etwa 600.000 pro Jahr, etwa ein Viertel aller Todesfälle, was als Prozentanteil aller Todesfälle nur noch von Herzerkrankung und als Todesursache von Kindern im Alter von 1–14 Jahren nur noch von Unfällen übertroffen wird. Die geschätzte Krebsinzidenz in den USA beläuft sich derzeit auf etwa 1.380.000 neue Fälle pro Jahr ausschließlich von etwa 900.000 Fällen nichtmelanotischem Hautkrebs (Basal- und Plattenepithelzellen-Hautkrebs).
Krebs ist mit nahezu 260.000 im Jahre 1997 registrierten neuen Fällen (ausschließlich von Nichtmelanom-Hautkrebs) auch eine Hauptursache der Morbidität im Vereinigten Königreich. Krebs ist eine Erkankung, die hautpsächlich ältere Leute betrifft, wobei 65% aller Fälle bei über 65jährigen auftreten. Da sich die durchschnittliche Lebenserwartung im Vereinigten Königreich seit Mitte des neunzehnten Jahrhunderts nahezu verdoppelt hat, ist die krebsgefährdete Population gewachsen. Sterblichkeitsraten infolge anderer Todesursachen, wie Herzerkrankung, sind in den letzten Jahren gefallen, wohingegen krebsbedingte Todesfälle verhältnismäßig stabil geblieben sind. Infolgedessen wird etwa ein Drittel aller Menschen während ihrer Lebenszeit mit Krebs diagnostiziert werden und etwa ein Viertel aller Menschen an Krebs sterben. Bei Menschen unter dem Alter von 75 Jahren ist die Zahl der krebsbedingten Todesfälle höher als die Zahl der durch Erkrankungen des Kreislaufsystems einschließlich ischämischer Herzkrankheit und Schlaganfall bedingten Todesfälle. Im Jahre 2000 gab es 151.200 krebsbedingte Todesfälle. Über ein Fünftel (22 Prozent) davon war durch Lungenkrebs bedingt und ein Viertel (26 Prozent) durch Krebserkrankungen des Dickdarms, der Brust und der Prostata.
Weltweit weisen die Inzidenz- und Mortalitätsraten bestimmter Krebsarten (des Magens, der Brust, der Prostata, der Haut usw.) große geographische Unterschiede auf, die Rassen-, Kultur- und insbesondere Umwelteinflüssen zugeschrieben werden. Es gibt über 200 verschiedene Krebsarten, aber die vier Haupttypen, Lungen-, Brust-, Prostata- und Kolorektalkrebs, sind für mehr als die Hälfte aller im Vereinigten Königreich und in den USA diagnostizierten Fälle verantwortlich. Prostatakrebs ist mit jährlich 400.000 diagnostizierten neuen Fällen, was 3,9 Prozent aller neuen Krebsfälle entspricht, das vierthäufigste Malignom bei Männern weltweit.
Zu den gegenwärtigen Möglichkeiten zur Behandlung von Krebsleiden gehören operative Resektion, externe Strahlentherapie und/oder systemische Chemotherapie. Diese sind bei einigen Krebsformen partiell erfolgreich, bei anderen aber nicht. Es besteht ein eindeutiger Bedarf an neuen therapeutischen Behandlungen.
Kürzlich sind Endothelin-A-Rezeptorantagonisten als potentiell von Wert bei der Behandlung von Krebs identifiziert worden (Cancer Research, 56, 663–668, 15. Februar 1996, und Nature Medicine, Band 1, Nummer 9, September 1999, 944–949).
Die Endotheline sind eine Familie endogener Peptide mit 21 Aminosäuren, die drei Isoformen umfassen, nämlich Endothelin-1, Endothelin-2 und Endothelin-3. Die Endotheline werden durch Spaltung der Trp²¹-Va²²-Bindung ihrer entsprechenden Proendotheline durch ein Endothelinkonvertierungsenzym gebildet. Die Endotheline gehören zu den wirksamsten bekannten Vasokonstriktoren. Sie zeigen eine breite Palette anderer Wirkungen einschließlich Stimulation der Zellproliferation und Mitogenese, Apoptosehemmung, Extravasation und Chemotaxis und Wechselwirken auch mit einer Reihe anderer vasoaktiver Mittel.
Die Endotheline werden aus einer Reihe von Gewebe- und Zellquellen einschließlich Gefäßendothel, glattem Gefäßmuskel, Niere, Leber, Uterus, Atemwegen, Darm und Leukozyten ausgeschüttet. Die Ausschüttung kann durch Hypoxie, Scherspannung, körperliche Verletzungen und eine breite Palette von Hormonen und Cytokinen ausgelöst werden. Bei einer Reihe von Krankheitszuständen beim Menschen einschließlich Krebsleiden sind erhöhte Endothelinniveaus festgestellt worden.
In den letzten Jahren ist entdeckt worden, daß bestimmte Wachstumsfaktor-Tyrosinkinase-Enzyme bei der Übertragung von biochemischen Signalen, die die Zellreplikation initiieren, von Bedeutung sind. Diese großen Proteine, die die Zellmembran durchspannen, besitzen eine extrazelluläre Bindungsdomäne für Wachstumsfaktoren wie epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) und einen intrazellulären Teil, der als Kinase zur Phosphorylierung von Tyrosin-Aminosäuren in Proteinen und somit zur Beeinflussung der Zellproliferation dient.
Es sind verschiedene Klassen von Rezeptortyrosinkinasen bekannt (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43–73), die auf den Familien von Wachstumsfaktoren, die an verschiedene Rezeptortyrosinkinasen binden, basieren. Die Klassifizierung beinhaltet Klasse-I-Rezeptortyrosinkinasen, die die EGF-Familie der Rezeptortyrosinkinasen wie die EGF-, TGFα-, NEU-, erbB-, Xmrk-, HER- und let23-Rezeptoren umfassen, Klasse-II-Rezeptortyrosinkinasen, die die Insulin-Familie der Rezeptortyrosinkinasen wie die Insulin-, IGF1- und IRR-Rezeptoren (IRR = Insulin Related Receptor) umfassen, und Klasse-III-Rezeptortyrosinkinasen, die die PDGF-Familie (PDGF = Platelet Derived Growth Factor) der Rezeptortyrosinkinasen wie die PDGFα-, PDGFβ- und CSF1-Rezeptoren (CSF1 = Colony Stimulating Factor 1) umfassen.
Klasse-I-Kinasen wie die EGF-Familie der Rezeptortyrosinkinasen kommen bekanntlich häufig in geläufigen Epithelkrebserkrankungen des Menschen wie Prostatakrebs (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481), vor. Demgemäß wurde erkannt, daß ein Inhibitor von Rezeptortyrosinkinasen als selektiver Inhibitor des Wachstums bestimmter Karzinome wertvoll sein sollte.
Es ist bereits gezeigt worden, daß die Stimulation von Rat-1-Fibroblastenzellen mit Endothelin-1 zur Trans aktivierung des EGFR in vitro führte (Daub, H. et al., Nature, 1996, 379: 557). Da sowohl Endothelin- als auch EGFR-Systeme bei der Karzinogenese eine Rolle spielen, wurde im Zuge eigener Arbeiten das Potential der kombinierten Verwendung von Endothelinantagonisten und EGFR-TKIs zur Behandlung von Krebs untersucht. Dabei wurde überraschenderweise gefunden, daß die Kombinationsverwendung von bestimmten Endothelinrezeptorantagonisten oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon und bestimmten EGFR-TKIs oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon einen synergistischen und/oder additiven Effekt bei der Behandlung von Krebs haben kann.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine Kombination, enthaltend einen Endothelinrezeptorantagonisten ZD4054 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen EGFR-TKI oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht es sich, daß sich der Begriff „Kombination" auf gleichzeitige, separate oder sequentielle Verabreichung bezieht. In einem Aspekt der Erfindung bezieht sich „Kombination" auf gleichzeitige Verabreichung. In einem anderen Aspekt der Erfindung bezieht sich „Kombination" auf separate Verabreichung. In einem weiteren Aspekt der Erfindung bezieht sich „Kombination" auf sequentielle Verabreichung. Bei sequentieller oder separater Verabreichung sollte die Verzögerung der Verabreichung der zweiten Komponente nicht so groß sein, daß der Vorteil des synergistischen und/oder additiven Effekts der Kombination verloren geht.
In einem Aspekt bezieht sich eine Bezugnahme auf eine Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nur auf die Verbindung. In einem anderen Aspekt bezieht sich dies auf ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung.
Bei Bezugnahme auf Krebs bezieht sich dies insbesondere auf Speiseröhrenkrebs, Myelom, Leberzellkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Zervixkrebs, Ewing-Sarkom, Neuroblastom, Kaposi-Sarkom, Eierstockkrebs, Brustkrebs, Kolorektalkrebs, Prostatakrebs, Blasenkrebs, Melanom, Lungenkrebs – nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) und kleinzelligen Lungenkrebs (SCLC), Magenkrebs, Kopf- und Halskrebs, Hirnkrebs, Nierenkrebs, Lymphom und Leukämie. Spezieller bezieht es sich auf Prostatakrebs. Außerdem bezieht es sich spezieller auf SCLC, NSCLC, Kolorektalkrebs, Eierstockkrebs und/oder Brustkrebs. Spezieller bezieht es sich auf SCLC. Spezieller bezieht es sich auf NSCLC. Spezieller bezieht es sich auf Kolorektalkrebs. Spezieller bezieht es sich auf Eierstockkrebs. Spezieller bezieht es sich auf Brustkrebs. Spezieller bezieht es sich auf Nierenkrebs. Des weiteren bezieht es sich spezieller auf Blasenkrebs, Speiseröhrenkrebs, Magenkrebs, Melanom, Zervixkrebs und/oder Nierenkrebs. Außerdem bezieht es sich auf Endometrium-, Leber-, Magen-, Schilddrüsen-, Rektum- und/oder Hirnkrebs. In einem anderen Aspekt der Erfindung handelt es sich bei dem Krebs nicht um Melanom. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung befindet sich der Krebs insbesondere in einem metastasierenden Stadium, und spezieller produziert der Krebs Knochenmetastasen. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung befindet sich der Krebs insbesondere in einem metastasierenden Stadium, und spezieller produziert der Krebs Hautmetastasen. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung befindet sich der Krebs insbesondere in einem metastasierenden Stadium, und spezieller produziert der Krebs Lymphmetastasen. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung befindet sich der Krebs in einem nicht metastasierenden Stadium.
Bei Bezugnahme auf die Behandlung von Krebs handelt es sich hierbei insbesondere um die Behandlung von kanzerösen Tumoren, die sowohl Endothelin A als auch EGFR exprimieren. Diese Behandlung erfolgt im Hinblick auf das Ausmaß des Ansprechens, die Ansprechrate, die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung und/oder die Überlebensrate. Es wird ferner erwartet, daß die Kombinationsverwendung der speziellen Endothelinrezeptorantagonisten oder pharmazeutisch annehmbarer Salze davon und speziellen EGFR-TKIs oder pharmazeutisch annehmbarer Salze davon einen vorteilhaften Effekt bei der Verhinderung des Ausbrechens von Krebs bei Warmblütern, wie dem Menschen, hat.
Die Verbindungen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit Endothelinrezeptorantagonistwirkung werden in WO 96/40681 , WO 95/26716 , WO 95/26360 , WO 95/26957 , WO 95/33748 , WO 95/33752 , WO 95/35107 , WO 96/04905 , WO 96/06095 , WO 96/07653 , WO 96/08483 , WO 96/08486 , WO 96/08487 , WO 96/09818 , WO 96/11914 , WO 96/11927 , WO 96/12706 , WO 96/15109 , WO 96/19455 , WO 96/19459 , WO 96/22978 , WO 96/23773 , WO 96/30358 , WO 96/31492 , WO 96/33170 , WO 96/33190 , WO 96/40681 , WO 97/30045 , WO 98/09953 , WO 95/08550 , WO 98/49162 , WO 99/06397 , WO 01/49685 , WO 02/64573 , EP 436189 , EP 496452 , EP 510526 , EP 526708 , EP 552417 , EP 555537 , EP 601386 , EP 617001 , EP 628569 , EP 633259 , EP 658548 , EP 682016 , EP 713875 , EP 702012 , EP 733626 , EP 743307 , EP 749964 , GB2266890 , GB 2275926 , GB 2276383 , GB 2277446 , GB 2295616 , DE 43 41 663 , JP 6256261 , JP 6122625 , JP 7330622 , JP 7133254 , JP 8059635 , JP 7316188 und JP 7258098 beschrieben, und auf die darin beschriebenen Rezeptorantagonisten, insbesondere die in Anspruch 1 beschriebenen und die benannten Beispiele, der obigen Patentschriften und Anmeldungen wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen.
Zusätzliche geeignete Verbindungen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit Endothelinrezeptorantagonistwirkung sind u. a. diejenigen gemäß den Aufsätzen in J. Med. Chem. 1996, 39, 2123–2128; 1997, 40, 3, 322–330; 2001, 44, 1211–1216; 2001, 44, 3978–3984; auf die darin beschriebenen Rezeptorantagonisten wird hiermit ebenfalls ausdrücklich Bezug genommen.
Weitere geeignete Verbindungen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit Endothelinrezeptorantagonistwirkung sind u. a. A-127722, Atrasentan (ABT-627), BQ-123, BQ-788, BMS 182874, Feloprentan, BSF 420627, FR139317, IPI-950, L-749,329, L-754,142, LU 110896, LU 110897, PD 156707, PD 155080, Ro 46-2005, Bosentan (Ro 47-0203), SB 217242, SB 209670, TAK-044, YM598, Sitaxsentan (TBC11251), Ambrisentan, Tezosentan, Darusentan, N-[[2'-[[(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamid, ZD1611 und N-(3-Methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl)pyridin-3-sulfonamid (ZD4054).
Weitere geeignete Verbindungen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit Endothelinrezeptorantagonistwirkung sind u. a. A-104029, A-158112, A-182086, A-192621, A-201661, A-203719, A-206377, A-207508, A-308165, ABT-306552, ABT-546, BE-18257B, BQ-017, BQ-145, BQ-238, BQ-518, BQ-928, J-104121, J-104132, J-112287, BSF-461314, BMS-187308, BMS-193884, Edonentan, IRL-1543, IRL-1722, IRL-1841, TBC-10662, TBC-11040, TBC-11299, TBC-3711, Ro-48-5694, Ro-61790C, VML-588, FR-901367, FR-901533, Ro-46-8443, IPI-616, LU-127043, K-8794, RES 1214-1, RES-1149-1, RES-701-1, RES-701-2, BQ-153, BQ-485, BQ-610, L-744453, L-746072.
Geeignete Verbindungen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit EGFR-TKI-Wirkung sind u. a. die in EP 0566226 , EP 0787722 , WO 96/30347 , WO 96/33980 , WO 97/02266 , WO 97/30034 , WO 97/38983 , WO 98/50038 , WO 99/09016 , WO 99/24037 , WO 99/55683 , Nature Medicine, 2000, 6, 1024–1028, und US 6,002,008 beschriebenen, und diese EGFR TKIs, insbesondere diejenigen gemäß Anspruch 1 und die benannten Beispiele dieser Patentschriften.
Besondere Klassen von EGFR-TKIs sind die Chinazoline oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Besondere Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon mit EGFR-TKI-Wirkung sind u. ä.:
N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (ZD1839);
N-3-(Ethinylphenyl)-6,7-bis-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (gekoppelt mit den Code-Nummern CP 358774 und OSI-774 (Monomethansulfonatsalz));
6-Acrylamido-N-(3-chlor-4-fluorphenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (gekoppelt mit den Code-Nummern PD 183805 und CI 1033);
4-[(1R)-1-Phenylethylamino]-6-(4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (gekoppelt mit den Code-Nummern PKI-166, CGP 75166 und CGP 59326);
N-[4-(3-Bromanilino)chinazolin-6-yl]but-2-inamid (gekoppelt mit den Code-Nummern CL-387785 und EKB-785) und
4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-3-cyano-6-(4-dimethylaminobut-2(E)-enamido)-7-ethoxychinolin (EKB-569).
Weitere besondere Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon mit EGFR-TKI-Wirkung sind u. a. ZD1839, CP 358774, CI 1033, PKI-166, CL-367785 und EKB-569. Insbesondere handelt es sich bei der Verbindung oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon mit EGFR-TKI-Wirkung um ZD1839 oder CP 358774. Spezieller handelt es sich bei der Verbindung oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon mit EGFR-TKI-Wirkung um ZD1839. Weitere besondere Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon mit EGFR-TKI-Wirkung sind u. a. BE-23372M, BE-23372M-Derivate Banyu, BIBX-1382, BBR-1611, Naamidine A, AS-23, DAB-720, ADL-681, CGP-52411, CGP-60261, CGP-62706-Reihe, Cetuximab, PKI-166, CP-292597, Erlotinib, PD-0158780, hbEGF-Toxin, Prizm, RG-13022, RG-14620, RG-50875, AG-1478, VRCTC-310, SU-5271.
Besondere Kombinationen der vorliegenden Erfindung sind u. a.:

• ZD4054 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ZD1839 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
• ZD4054 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und CP 358774 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

In jeder der hier beschriebenen Kombinationen einschließlich der Verwendung dieser Kombinationen, Kits oder Formulierungen, die sie enthalten, usw. können gegebenenfalls eine oder mehrere zusätzliche Verbindungen (siehe unten) vorhanden sein. Die Kombination eines Endothelinrezeptorantagonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und eines EGFR-TKI oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon kann gegebenenfalls in weiterer Kombination mit:

i) einem LHRH-Analogon und/oder
ii) einem Bisphosphonat

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht es sich, daß sich der Begriff „LHRH-Analogon" auf jede chemische Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, einschließlich kleiner Moleküle und Peptide, die bzw. das als Agonist oder Antagonist am LHRH-Rezeptor wirkt, ob durch Wechselwirkung mit der LHRH-Bindungsstelle oder durch einen allosteren Mechanismus, d. h. an einer anderen Position am LHRH-Rezeptor als an der LHRH-Bindungsstelle wirkt. In einem Aspekt der Erfindung bezieht sich ein „LHRH-Analogon" auf einen LHRH-Antagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. In einem Aspekt der Erfindung bezieht sich ein „LHRH-Analogon" auf einen LHRH-Agonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. In einem weiteren Aspekt der Erfindung bezieht sich ein „LHRH-Analogon" auf eine Kombination eines LHRH-Antagonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und eines LHRH-Agonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
Besondere Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon mit LHRH-Analogonwirkung sind u. a. Azaline B, A-198401, A-75998, A-76154, A-84861, Abarelix, AN-152, AN-207, Antide, Avorelin, Cetrorelix, D-21775, D-23487, D-26344, D-63153, D-85108, Degarelix, Deslorelin, Detirelix, FE 200486, Ganirelix, Gonadimmune, Goserelin, Histrelin, Leuprolide, Leuprorelin, Metarelin, Nafarelin, NBI-42902 (Neurocrine), Org-30850, PH-45 (Pherin Corp), PTL-03001, Ramorelix, RWJ-47428-021, SPD-424, Surfagon, T-66 (Matrix Therapeutics Ltd), TAK-013, TAK-810, Teverelix, Triptorelinacetat, Triptorelinpamoat, Vomeropherin oder ZK-157348.
Besondere LHRH-Analoga sind Peptide oder Peptidderivate.
Beispiele für besondere LHRH-Agonisten sind u. a.:

i) Buserelin ( US-PS 4 024 248 ) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu^t)⁶-Leu-Arg-Pro-NHCH₂CH₃
ii) Triptorelin ( US-PS 4 010 125 ) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂
iii) Leuprorelin ( US-PS 4 005 063 ) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHCH₂CH₃
iv) Goserelin ( US-PS 4 100 274 ) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu^t)⁶-Leu-Arg-Pro-(Azygly)NH₂
v) Deslorelin ( US-PS 4 659 695 ) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NH-CH₂-CH₂-NH₂
vi) Histerelin ( US-PS 4 244 946 ) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(Bzl)-Leu-Arg-Pro-NH-CH₂-CH₃
vii) Avorelin ( US 5 668 254 ) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp(2-Me)-Leu-Arg-Pro-NH-CH₂-CH₃
viii) Nafarelin ( US-PS 4 234 571 ) (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-NaI(2)-Leu-Arg-Pro-NH-CH₂-CH₃; Lutrelin, Cystorelin, Gonadorelin oder Detirelix.

Insbesondere ist der LHRH-Agonist unter Leuprorelin, Buserelin, Triptorelin und Goserelin ausgewählt. Spezieller handelt es sich bei dem LHRH-Agonisten um Goserelin.
Beispiele für geeignete LHRH-Antagonisten sind u. a. Antide, Abarelix, Antarelix, Cetrorelix, Azalin, Ganirelix und diejenigen gemäß den US-Patentschriften 5 470 947 (Folkers); 5 413 990 und 5 300 492 (Haviv); 5 371 070 (Koerber); 5 296 468 (Hoeger); 5 171 635 (Janaky); 5 003 011 und 4 431 635 (Coy); 4 992 421 (De); 4 801 577 (Nestor) und 4 851 385 , 4 689 396 und 5 843 901 (Roeske).
Weitere Beispiele für geeignete LHRH-Antagonisten sind u. a. die Verbindungen gemäß WO 02/066477 , WO 02/066478 , WO 02/066459 , WO 02/092565 , PCT/GB03/003603 und PCT/GB03/003606 und die in diesen Anmeldungen beschriebenen Verbindungen, insbesondere die in Anspruch 1 beschriebenen Verbindungen und die benannten Beispiele.
Ein „Bisphosphonat" ist eine Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, die bzw. das zur Regulierung des Metallkationengehalts (insbesondere Calciumgehalts) bei Menschen befähigt ist und eine Verbindung mit zwei Kohlenstoff-Phosphor-Bindungen ist. Zur weiteren Erklärung des Begriffs „Bisphosphonat" wird der Leser auf Endocrine Reviews, 1998, 19(1): 80–100, verwiesen, auf dessen Inhalt hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird.
Besondere Bisphosphonate zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind unter Tiludronsäure, Ibandronsäure, Incadronsäure, Risedronsäure, Zoledronsäure, Clodronsäure, Neridronsäure, Pamidronsäure, Alendronsäure, Minodronsäure, Olpadronsäure, TRK 530, CGP 47072, Calciumclodionat oder EB 1053 ausgewählt. Weitere besondere Bisphosphonate zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind unter Etidronsäure, PNU-91638, NE-21650, NE-58025, NE-10790 oder NE-10446 ausgewählt.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze sind beispielsweise Salze mit Alkalimetallen (wie Natrium, Kalium oder Lithium), Erdalkalimetallen (wie Calcium oder Magnesium), Ammoniumsalze und Salze mit organischen Basen, die physiologisch annehmbare Kationen liefern, wie Salze mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin und Morpholin. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze sind außerdem für Verbindungen mit ausreichender Basizität u. a. pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffen, Schwefelsäure, Phosphorsäure und mit organischen Säuren wie Citronensäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure. Alternativ dazu können die Verbindungen in zwitterionischer Form existieren.
Die therapeutische Wirkung (beispielsweise Wirkungen auf die Zellproliferation und/oder die Wirkung auf das Überleben von Zellen oder die Induktion einer apoptotischen Reaktion) der Kombination kann in vitro durch Aufbringen eines Endothelinrezeptorantagonisten und eines EGFR-TKI auf sowohl Endothelin A als auch EGFR exprimierende Humankarzinomzellkulturen geprüft werden.
Daher wird gemäß der vorliegenden Erfindung eine Kombination, enthaltend einen Endothelinrezeptorantagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen EGFR-TKI oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, zur Verwendung als Arzneimittel bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen Endothelinrezeptorantagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen EGFR-TKI oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen Endothelinrezeptorantagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger in Kombination mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem EGFR-TKI oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Daher wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Krebs bei einem Warmblüter, wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bereitgestellt, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge eines Endothelinrezeptorantagonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in Kombination mit einer wirksamen Menge eines EGFR-TKI oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht.
Zur Ausräumung von Zweifeln versteht es sich, daß dort, wo die Behandlung von Krebs angezeigt ist, dies sich auch auf die Prävention von Metastasen und die Behandlung von Metastasen, d. h. der Ausbreitung von Krebs, bezieht. Daher könnte die erfindungsgemäße Kombination zur Behandlung eines Patienten ohne Metastasen zur Verhinderung von deren Auftreten oder zur Verlängerung des Zeitraums vor deren Auftreten und eines Patienten, der bereits Metastasen aufweist, zur Behandlung der Metastasen selbst verwendet werden. Ferner bezieht sich die Behandlung von Krebs auch auf die Behandlung eines oder mehrerer etablierter Primärtumore oder eines oder mehrerer sich in der Entwicklung befindender Primärtumore. In einem Aspekt der Erfindung betrifft die Behandlung von Krebs die Prävention von Metastasen. In einem anderen Aspekt der Erfindung betrifft die Behandlung von Krebs die Behandlung von Metastasen. In einem anderen Aspekt der Erfindung betrifft die Behandlung von Krebs die Behandlung einer oder mehrerer etablierter Primärtumore oder eines oder mehrerer sich in der Entwicklung befindender Primärtumore. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezieht sich die Behandlung von Krebs auch auf die Prävention von Krebs an sich.
Daneben bezieht sich die Behandlung von Krebs auch auf die Erzielung einer antiangiogenen Wirkung bei einem Warmblüter.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kit, enthaltend einen Endothelinrezeptorantagonisten ZD4054 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen EGFR-TKI oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, gegebenenfalls mit Gebrauchsanweisungen, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kit, enthaltend:

a) einen Endothelinrezeptorantagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer ersten Einheitsdosisform;
b) einen EGFR-TKI oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer zweiten Einheitsdosisform und
c) ein Behältnis zur Aufnahme der ersten und zweiten Dosisform; und gegebenenfalls
d) mit Gebrauchsanweisungen,

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kit, enthaltend:

a) einen Endothelinrezeptorantagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger in einer ersten Einheitsdosisform;
b) einen EGFR-TKI oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer zweiten Einheitsdosisform und
c) ein Behältnis zur Aufnahme der ersten und zweiten Dosisform; und gegebenenfalls
d) mit Gebrauchsanweisungen,

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Endothelinrezeptorantagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen EGFR-TKI oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält, zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Endothelinrezeptorantagonisten ZD4054 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält, in Kombination mit einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen EGFR-TKI oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält, zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs bereitgestellt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer geeigneten Form für die orale Verabreichung, beispiels weise als Tablette oder Kapsel, für die parenterale Injektion (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer oder intravaskulärer Injektion oder Infusion), als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, für die topische Verabreichung als Salbe oder Creme oder für die rektale Verabreichung als Suppositorium vorliegen. Im allgemeinen können die obigen Zusammensetzungen auf herkömmliche Art und Weise unter Verwendung herkömmlicher Hilfsstoffe hergestellt werden.
So kann beispielsweise ZD4054 unter Verwendung der folgenden Hilfsstoffe als Tablette formuliert werden:
ZD4054;
Lactosemonohydrat (Füllstoff);
Croscarmellose-Natrium (Sprengmittel);
Povidon (Bindemittel);
Magnesiumstearat (Gleitmittel);
Hypromellose (Filmüberzugskomponente);
Polyethylenglykol 300 (Filmüberzugskomponente) und
Titandioxid (Filmüberzugskomponente).
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kit, enthaltend einen Endothelinrezeptorantagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen EGFR-TKI oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, gegebenenfalls mit Gebrauchsanweisungen, zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kit, enthaltend

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kit, enthaltend

a) einen Endothelinrezeptorantagonisten ZD4054 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger in einer ersten Einheitsdosisform;
b) einen EGFR-TKI oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer zweiten Einheitsdosisform und
c) ein Behältnis zur Aufnahme der ersten und zweiten Dosisform; und gegebenenfalls
d) mit Gebrauchsanweisungen,

Gemäß einem anderen Merkmal der Erfindung wird die Verwendung eines Endothelinrezeptorantagonisten ZD4054 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in Kombination mit einem EGFR-TKI oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs bei einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt.
Gemäß einem anderen Merkmal der Erfindung wird die Verwendung eines Endothelinrezeptorantagonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in Kombination mit einem EGFR-TKI oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon bei der Behandlung von Krebs bei einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Kombination, enthaltend einen Endothelinrezeptorantagonisten ZD4054 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen EGFR-TKI oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Kombinationsbehandlung bereitgestellt, bei dem man einem Warmblüter, wie dem Menschen, der einer derartigen therapeutischen Behandlung zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs bedarf, eine wirksame Menge eines Endothelinrezeptorantagonisten oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, in Kombination mit einer wirksamen Menge eines EGFR-TKI oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, verabreicht.
Der Endothelinrezeptorantagonist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon wird normalerweise einem Warmblüter in einer Einzeldosis von 1 g oder weniger pro Tag, aber mehr als 2,5 mg verabreicht, und es wäre zu erwarten, daß dies eine therapeutisch wirksame Dosis bereitstellt. Die Tagesdosis wird jedoch notwendigerweise je nach dem behandelten Wirt, dem speziellen Verabreichungsweg und der Schwere der behandelten Erkrankung variiert werden. Dementsprechend kann die optimale Dosierung von dem einen bestimmten Patienten behandelnden Arzt bestimmt werden. Insbesondere könnte der Endothelinantagonist einem Warmblüter in einer Einzeldosis von weniger als 250 mg pro Tag verabreicht werden. In einem anderen Aspekt der Erfindung könnte der Endothelinantagonist einem Warmblüter in einer Einzeldosis von weniger als 130 mg pro Tag verabreicht werden. In einem weiteren Aspekt der Erfindung könnte der Endothelinantagonist einem Warmblüter in einer Einzeldosis von weniger als 50 mg pro Tag verabreicht werden.
Der EGFR-TKI oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon wird normalerweise einem Warmblüter in einer Einzeldosis von beispielsweise etwa 20 mg bis 1 g Wirkstoff verabreicht. Wenn es sich bei dem EGFR-TKI um ZD1839 handelt, kann eine herkömmliche Tablettenformulierung zur oralen Verabreichung mit 50 mg, 100 mg, 250 mg oder 500 mg Wirkstoff verwendet werden. Herkömmlicherweise liegt die orale Tagesdosis von ZD1839 über 150 mg, beispielsweise im Bereich von 150 bis 750 mg, vorzugsweise im Bereich von 200 bis 500 mg. Für eine Einzeldosisform können die Wirkstoffe mit einer entsprechenden und zweckmäßigen Menge an Hilfsstoffen, die von etwa 5 bis etwa 98 Gewichtsprozent der gesamten Zusammensetzung variieren können, compoundiert werden. Dosiseinheitsformen enthalten im allgemeinen etwa 20 mg bis etwa 500 mg jedes Wirkstoffs. Die Tagesdosis wird jedoch notwendigerweise je nach dem behandelten Wirt, dem speziellen Verabreichungsweg und der Schwere der behandelten Erkrankung variiert werden. Dementsprechend kann die optimale Dosierung von dem einen bestimmten Patienten behandelnden Arzt bestimmt werden.
Die Dosierung jedes der beiden Arzneistoffe und ihre Anteile müssen so zusammengesetzt werden, daß die bestmöglichen Behandlungswirkungen, wie sie durch nationale und internationale Richtlinien (die regelmäßig neu überprüft und neu festgelegt werden) festgelegt sind, erzielt werden.
Legenden zu den Figuren
1: Dies ist ein Western-Blot, der demonstriert, daß ET-1 die MC-3T3.E1/J1-p44/42-MAPK-Phosphorylierung stimuliert
2: Dies ist ein Western-Blot, der demonstriert, daß EGF die MC-3T3.E1/J1-EGFR^tyr1173-Phosphorylierung stimuliert
3: Dies ist ein Western-Blot, der demonstriert, daß EGF die MC-3T3.E1/J1-AKT- und -p44/42-MAPK-Phosphorylierung stimuliert.
Experimentelles
Die folgende Studie wurde durchgeführt, um die Beteiligung von MAPK sowohl auf dem ET-1- als auch auf dem EGF-Osteoblastensignalweg zu demonstrieren.
Vorgehensweise
Die MC3T3.E1/J1-Zellinie wurde aus der parentalen Zellinie MC3T3-E1 (erhältlich von Invitrogen) isoliert, welche wiederum aus Calvarien neugeborener C57BL/6-Mäuse gewonnen wurde. Die MC3T3.E1/J1-Linie wird als Osteoblastenlinie beschrieben. Bei der Kultur wird darauf geachtet, kein Medium mit einem pH-Wert von mehr als 7,5 zu verwenden und die Zellen nicht konfluent werden zu lassen, da dies zu einer Dedifferenzierung unter Bildung eines fibroblastischen Phänotyps führt. Diese Reversion zu einem fibroblastischen Phänotyp kommt in Osteoblastenzellkulturen häufig vor.
MC3T3.E1/J1-Zellen wurden routinemäßig in Komplettmedium (α-Modified Minimum Essential Medium Eagle + 10% fötales Kälberserum + 1% Glutamin + 10% M1) gehalten. MC3T3.E1/J1-Zellen wurden mit 1,7 × 10⁴ Zellen/Well (24-Well-Platten) in Komplettmedium ausplattiert und bei 37°C in 5% CO₂ 48 Stunden inkubiert. Die Zellen wurden zweimal in phosphatgepufferter Kochsalzlösung gewaschen und ungefähr 17 Stunden in Serumentzugsmedium (α-Modified Minimum Essential Medium Eagle + 1% Glutamin) reinkubiert.
Dann wurden die Zellen 3 Minuten mit Wachstumsfaktor (ET-1 oder EGF) stimuliert. Danach wurde das gesamte Medium entfernt, wonach die Zellen in 2 × Laemli-Puffer lysiert wurden. Nach Elektrophorese und Western- Blotting wurden die Membranen mit Phospho-p44/42-MAPK^(Thr20/204)-(MAPK = Mitogen Activated Proteine Kinase), Phospho-AKT^(Ser473)- und Phospho-EGF-Rezeptor^(tyr1173)-spezifischen Antikörpern sondiert.
Ergebnisse
Siehe beigefügte Figuren
Schlußfolgerung
Im Zuge eigener Arbeiten wurde gezeigt, daß EGF die gleichen Proliferations- und Überlebenswege im Osteoblasten stimuliert wie ET-1. Es wurde gezeigt, daß MAPK an der Stimulierung der Proliferation des Osteoblasten sowie an der Stimulierung der Produktion von Wachstumsfaktoren, die Tumorzellen im Knochen überleben helfen, beteiligt ist^(1,2). Endothelinantagonisten sind wirksame Inhibitoren der ET-1-vermittelten Aktivierung von MAPK im Osteoblasten. Daher sollte eine Kombinationstherapie mit einem Endothelinantagonisten und einem EGFR-TKI eine vorteilhafte Wirkung bei der Verhinderung von pathologischen Knochendichteänderungen haben.

1 Kawamura et al. (1999) „Involvement of p42/p44 MAP kinase in endothelin-1-induced interleukin-6 synthesis in osteoblast-like cells" Bone 24: 315–320.
2 Gonzalez, E. et al. (1996). „Retinoids Modulate the effect of PTH and Calcitriol an EGF Receptor Expression in UMR 106-01 Cells". Calcif Tissue Int 58 (6): 429–434.

Claims

Kombination, enthaltend N-(3-Methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-yl]phenyl)pyridin-3-sulfonamid (ZD4054) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen EGFR-TKI oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Kombination nach Anspruch 1, in der der EGFR-TKI ausgewählt ist unter: N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (ZD1839); N-3-(Ethinylphenyl)-6,7-bis-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-amin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (gekoppelt mit den Code-Nummern CP 358774 und OSI-774 (Monomethansulfonatsalz)); 6-Acrylamido-N-(3-chlor-4-fluorphenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (gekoppelt mit den Code-Nummern PD 183805 und CI 1033); 4-[(1R)-1-Phenylethylamino]-6-(4-hydroxyphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin (gekoppelt mit den Code-Nummern PKI-166, CGP 75166 und CGP 59326); N-[4-(3-Bromanilino)chinazolin-6-yl]but-2-inamid (gekoppelt mit den Code-Nummern CL-387785 und EKB-785) und 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-3-cyano-6-(4-dimethylaminobut-2(E)-enamido)-7-ethoxychinolin (EKB-569); oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
Kombination nach Anspruch 1 oder 2, in der der EGFR-TKI unter ZD1839 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon ausgewählt ist.
Kombination nach einem der Ansprüche 1–3 zur Verwendung als Arzneimittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Kombination nach einem der Ansprüche 1–3 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Verwendung einer Kombination nach einem der Ansprüche 1–3 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Verwendung nach Anspruch 6, bei der es sich bei dem Krebs um Speiseröhrenkrebs, Myelom, Leberzellkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Zervixkrebs, Ewing-Sarkom, Neuroblastom, Kaposi-Sarkom, Eierstockkrebs, Brustkrebs, Kolorektalkrebs, Prostatakrebs, Blasenkrebs, Melanom, Lungenkrebs – nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) und kleinzelligen Lungenkrebs (SCLC), Magenkrebs, Kopf- und Halskrebs, Hirnkrebs, Nierenkrebs, Lymphom und Leukämie handelt.
Verwendung der Kombination nach einem der Ansprüche 1–3 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung einer antiangiogenen Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Verwendung nach Anspruch 7, bei der es sich bei dem Krebs um Prostatakrebs handelt.
Verwendung nach Anspruch 7, bei der es sich bei dem Krebs um NSCLC handelt.
Verwendung nach Anspruch 7, bei der sich der Krebs in einem metastasierenden Stadium befindet.
Verwendung nach Anspruch 7, bei der sich der Krebs in einem nicht metastasierenden Stadium befindet.
Verwendung nach Anspruch 7, bei der es sich bei dem Krebs um Knochenmetastasen produzierenden Nieren-, Schilddrüsen-, Lungen-, Brust- oder Prostatakrebs handelt.