DE4341663A1 - Anellierte 2-Oxopiperazine, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents
Anellierte 2-Oxopiperazine, ihre Herstellung und VerwendungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue anellierte 2-Oxo
piperazine, deren Herstellung und Verwendung in der Therapie.
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das
von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endo
thelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im
Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle
Isoformen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vasokon
striktor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es
ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endo
thelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332, 411-415,
1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res.
Commun., 154, 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine
anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen
Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur
berichtet, wurden erhöhte Plasmaspiegel von Endothelin gefunden
bei Patienten mit Hypertonie, akutem Myokardinfarkt, pulmonärer
Hypertonie, Raynaud-Syndrom, Atherosklerose und in den Atem
wegen von Asthmatikern (Japan J. Hypertension, 12, 79 (1989),
J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association
264, 2868 (1990)).
Demnach sollten Substanzen, die spezifisch die Bindung von Endo
thelin an den Rezeptor inhibieren, auch die obengenannten ver
schiedenen physiologischen Effekte von Endothelin antagonisieren
und daher wertvolle Pharmaka darstellen.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Oxopiperazine gute Endo
thelin-antagonistische Aktivität besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind anellierte 2-Oxopiperazine der
Formel I
worin
zwei der Substituenten A, B, D, E CH-Gruppen und die anderen zwei Substituenten CH-Gruppen oder Stickstoffatome darstellen,
G ein C1-6-Alkylrest, eine am Phenylrest gegebenenfalls durch Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen oder CF₃ mono- oder disubstituierte -(CH₂)0-4-Phenylgruppe, eine am Arylrest gege benenfalls durch Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen oder CF₃ monosubstituierter -(CH₂)0-4-Heteroarylrest, ein ge gebenenfalls durch einen C1-3-Alkylrest substituierter -(CH₂)0-4-C3-6-Cycloalkylrest oder einer der Reste
zwei der Substituenten A, B, D, E CH-Gruppen und die anderen zwei Substituenten CH-Gruppen oder Stickstoffatome darstellen,
G ein C1-6-Alkylrest, eine am Phenylrest gegebenenfalls durch Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen oder CF₃ mono- oder disubstituierte -(CH₂)0-4-Phenylgruppe, eine am Arylrest gege benenfalls durch Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen oder CF₃ monosubstituierter -(CH₂)0-4-Heteroarylrest, ein ge gebenenfalls durch einen C1-3-Alkylrest substituierter -(CH₂)0-4-C3-6-Cycloalkylrest oder einer der Reste
-CO-R¹ oder -SO₂-R¹
ist, mit R¹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder
einer C1-6-Alkylgruppe,
K eine direkte Bindung zwischen Ring und L, eine -(CH₂)1-6- Gruppe, die durch C1-6-Alkyl, gegebenenfalls durch Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen oder CF₃ mono- oder disubsti tuiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen oder CF₃ monosubstituiertes Heteroaryl substituiert sein kann, oder eine Ethylengruppe ist,
L eine der Gruppen
K eine direkte Bindung zwischen Ring und L, eine -(CH₂)1-6- Gruppe, die durch C1-6-Alkyl, gegebenenfalls durch Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen oder CF₃ mono- oder disubsti tuiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen oder CF₃ monosubstituiertes Heteroaryl substituiert sein kann, oder eine Ethylengruppe ist,
L eine der Gruppen
worin R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff oder
C1-6-Alkyl sind, oder die Gruppen -OR⁵ oder SR⁵, worin R⁵
C1-6-Alkyl, gegebenenfalls durch Hydroxy, C1-4-Alkyl,
C1-4-Alkoxy, Halogen oder CF₃ mono- oder disubstituiertes
Phenyl oder durch Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen
oder CF₃ monosubstituiertes Heteroaryl bedeutet, darstellt,
M die für K angegebenen Bedeutungen besitzt,
T die für L angegebenen Bedeutungen besitzt und
X und Y unabhängig voneinander Wasserstoffatome, C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio- oder gegebenenfalls durch Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen oder CF₃ mono- oder disubstituierte Phenoxy- oder Benzylgruppen
oder die Gruppen
M die für K angegebenen Bedeutungen besitzt,
T die für L angegebenen Bedeutungen besitzt und
X und Y unabhängig voneinander Wasserstoffatome, C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio- oder gegebenenfalls durch Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen oder CF₃ mono- oder disubstituierte Phenoxy- oder Benzylgruppen
oder die Gruppen
worin
R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzen, darstellen,
sowie gegebenenfalls deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen.
R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzen, darstellen,
sowie gegebenenfalls deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, in denen einer
oder mehrere der Molekülbestandteile A, B, D, E, G, K, L, M, T, X
bzw. Y folgende Bedeutungen besitzen:
A, B, D, E CH-Gruppen
G ein C1-6-Alkylrest, eine am Phenylrest gegebenenfalls durch Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Chlor oder CF₃ monosubstituierte -(CH₂)0-2-Phenylgruppe, eine am Arylrest gegebenenfalls durch Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Chlor oder CF₃ monosubstituierter -(CH₂)0-2-Heteroaryl rest, ein gegebenenfalls durch einen C1-3-Alkylrest sub stituierter -(CH₂)0-4-C3-6-Cycloalkylrest oder der Rest -CO-R¹ (R¹ = H, C1-6-Alkyl),
K eine direkte Bindung zwischen Ring und L, -(CH₂)1-2- oder die Gruppe -CH=CH-,
L die Gruppen
A, B, D, E CH-Gruppen
G ein C1-6-Alkylrest, eine am Phenylrest gegebenenfalls durch Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Chlor oder CF₃ monosubstituierte -(CH₂)0-2-Phenylgruppe, eine am Arylrest gegebenenfalls durch Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Chlor oder CF₃ monosubstituierter -(CH₂)0-2-Heteroaryl rest, ein gegebenenfalls durch einen C1-3-Alkylrest sub stituierter -(CH₂)0-4-C3-6-Cycloalkylrest oder der Rest -CO-R¹ (R¹ = H, C1-6-Alkyl),
K eine direkte Bindung zwischen Ring und L, -(CH₂)1-2- oder die Gruppe -CH=CH-,
L die Gruppen
worin R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff oder
C1-4-Alkyl sind, oder OR⁵ bzw. SR⁵, worin R⁵ einen
gegebenenfalls durch Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy,
Chlor oder CF₃ monosubstituierten Phenyl- oder Hetero
arylrest bedeutet,
M eine direkte Bindung zwischen Ring und T oder -(CH₂)1-2,
T eine der für L bevorzugt genannten Gruppen.
M eine direkte Bindung zwischen Ring und T oder -(CH₂)1-2,
T eine der für L bevorzugt genannten Gruppen.
Die Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrisch substi
tuierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können
sowohl als Racemate bezüglich der stereogenen Zentren als auch
als deren Antipoden vorliegen.
Die Verbindungen werden hergestellt, indem man eine Verbindung
der Formel II
worin A, B, D, E, G, K, L, X und Y die angegebene Bedeutung
besitzen, mit einer Verbindung der Formel III
Hal-M-T III,
worin M und T die angegebene Bedeutung besitzen und Hal ein
Halogenatom bedeutet, in Gegenwart einer Base, z. B. NaH, umsetzt.
Verbindungen der Formel I, in denen G -CO-R¹ oder -SO₂-R¹, worin
R¹ die angegebene Bedeutung hat, lassen sich durch Umsetzen der
Verbindung I (G = H) mit der Verbindung Cl-CO-R¹ bzw. Cl-SO₂-R¹
darstellen.
Das Ausgangsprodukt für diese Umsetzung erhält man nach folgendem
Schema:
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues
therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie,
pulmonalem Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, akutem
Nierenversagen, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen,
zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma,
Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin-induziertem
Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose nach
Angioplastie und Cyclosporin-induziertem Nierenversagen, bzw.
Hypertonie.
Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden
Versuchen zeigen:
Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA-Rezeptor
exprimierende CHO-Zellen und Meerschweinchen-Kleinhirnmembranen
mit < 60% ETB- im Vergleich zu ETA-Rezeptoren eingesetzt.
Die ETA-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in F₁₂-Medium
mit 10% fötalem Kälberserum, 1% Glutamin, 100 E/ml Penicillin
und 0,2% Streptomycin (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA) ver
mehrt. Nach 48 h wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit
0,05% trypsinhaltiger PBS 5 min inkubiert. Danach wurde mit
F₁₂-Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei
300 × g gesammelt. Zur Lyse der Zellen wurde kurz das Pellet mit
Lysispuffer (5 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 10% Glycerin) gewaschen
und danach in einer Konzentration von 10⁷-Zellen/ml Lysispuffer
30 min bei 4°C inkubiert. Die Membranen wurden bei 20 000 × g
10 min zentrifugiert und das Pellet in flüssigem Stickstoff
gelagert.
Meerschweinchenkleinhirne wurden im Potter-Elvejhem-Homogenisator
homogenisiert und durch differentielle Zentrifugation 10 min bei
1000 × g und wiederholte Zentrifugation des Überstandes 10 min
bei 20 000 × g gewonnen.
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in
Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl₂, 40 µg/ml
Bacitracin und 0,2% BSA) in einer Konzentration von 50 µg Protein
pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J]-ET₁
(ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J]-RZ₃ (ETB-Rezeptortest) in
Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die
unspezifische Bindung wurde mit 10-7 M ET₁ bestimmt. Nach 30 min
wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration
über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron-
Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit
eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2% BSA gewaschen. Die
auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem
Packard 2200 CA Flüssigkeitszintillationszähler quantifiziert.
Die Bestimmung der Ki-Werte erfolgte über nichtlineare
Regressionsanalyse mit dem Programm LIGAND.
Dieses Testsystem ist ein funktioneller, auf Zellen basierender
Test für Endothelinrezeptoren. Bestimmte Zellen zeigen, wenn
sie mit Endothelin 1 (ET1) stimuliert werden, einen Anstieg der
intrazellulären Calciumkonzentration. Dieser Anstieg kann in
intakten Zellen, die mit Calcium-sensitiven Farbstoffen beladen
wurden, gemessen werden.
Aus Ratten isolierte 1-Fibroblasten, bei denen ein endogener
Endothelinrezeptor vom A-Subtyp nachgewiesen wurde, wurden mit
dem Fluoreszenzfarbstoff Fura 2-an wie folgt beladen: Nach
Trypsinierung wurden die Zellen in Puffer A (120 mM NaCl,
5 mM KCl, 1,5 mM MgCl₂, 1 mM CaCl₂, 25 mM HEPES, 10 mM Glucose,
pH 7,4) bis zu einer Dichte von 2 × 10⁶/ml resuspendiert und in
30 min bei 37°C im Dunkeln mit Fura 2-am (2 µM), Pluronics F-127
(0,04%) und DMSO (0,2%) inkubiert. Danach wurden die Zellen
zweimal mit Puffer A gewaschen und zu 2 × 10⁶/ml resuspendiert.
Das Fluoreszenzsignal von 2 × 10⁵ Zellen pro ml bei Ex/Em 380/510
wurde bei 30°C kontinuierlich registriert. Zu den Zellen wurden
die Testsubstanzen und nach einer Inkubationszeit von 3 min ET1
wurde die maximale Änderung der Fluoreszenz bestimmt. Die Antwort
der Zellen auf ET1 ohne vorherige Zugabe einer Testsubstanz
diente als Kontrolle und wurde gleich 100% gesetzt.
Männliche 250-300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital
narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali
siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti
siert.
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 µg/kg ET1 zu
einem deutlichen Blutanstieg, der über einen längeren Zeitraum
anhält.
Den Testtieren wurde 5 min vor der ET1 Gabe die Testverbindungen
i.v. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen
Eigenschaften wurde der Blutdruckanstieg in den Testtieren mit
dem in den Kontrolltieren verglichen.
Das Testprinzip besteht in der Hemmung des durch Endothelin
verursachten plötzlichen Herztodes der Maus, der wahrscheinlich
durch Verengung der Herzkranzgefäße bedingt ist, durch Vorbe
handlung mit Endothelin-Rezeptorantagonisten. Nach intravenöser
Injektion von 10 nmol/kg Endothelin im Volumen von 5 ml/kg
Körpergewicht kommt es innerhalb weniger Minuten zum Tod der
Tiere.
Die letale Endothelin-1 Dosis wird jeweils an einem kleinen Tier
kollektiv überprüft. Wird die Prüfsubstanz intravenös appliziert,
erfolgt meist 5 min danach die im Referenzkollektiv letale Endo
thelin-1 Injektion. Bei anderen Applikationsarten verlängern sich
die Vorgabezeiten, gegebenenfalls bis zu mehreren Stunden.
Die Überlebensrate wird dokumentiert und effektive Dosen, die
50% der Tiere 24 h oder länger gegen den Endothelin-Herztod
schützen (ED 50) werden ermittelt.
An Aortensegmenten des Kaninchens wird nach einer Vorspannung von
2 g und einer Relaxationszeit von 1 h in Krebs-Henseleitlösung
bei 37°C und einem pH-Wert zwischen 7,3 und 7,4 zunächst eine
K⁺-Kontraktur ausgelöst. Nach Auswaschen wird eine Endothelin-
Dosiswirkungskurve bis zum Maximum erstellt.
Potentielle Endothelin-Antagonisten werden an anderen Präparaten
des gleichen Gefäßes 15 min vor Beginn der Endothelin-Dosis
wirkungskurve appliziert. Die Effekte des Endothelins werden in %
der K⁺-Kontraktur berechnet. Bei wirksamen Endothelin-Antagonisten
kommt es zur Rechtsverschiebung der Endothelin-Dosiswirkungs
kurve.
Die neuen Verbindungen können saure oder basische Gruppen
besitzen und daher in Form von Salzen vorliegen.
Als physiologisch verträgliche Säuren kommen zur Salzbildung ins
besondere in Betracht: Salzsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefel
säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Malonsäure,
Salicylsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ascorbin
säure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure, Gluconsäure,
Glucuronsäure, Amidosulfonsäure, Benzoesäure, Weinsäure.
Als Basen eignen sich beispielsweise Alkali- und Erdalkalimetall
hydroxide.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral
oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intra
perotoneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit
Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten
sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg
liche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht
bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht
bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen
Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als
Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees,
Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden
in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit
den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll
stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ
reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln,
Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien
und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.:
Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991).
Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff
normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
a) 14,1 mmol 2-Fluornitrobenzol, 27,6 g (200 mmol) K₂CO₃, 100 ml
DMF, 25 ml Wasser und 10,7 g (100 mmol) Benzylamin wurden
zusammengegeben und 2 h auf 80°C erhitzt. DMF wurde abge
dampft, der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen, mit
Essigester extrahiert, die organische Phase über MgSO₄
getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhielt
N-Benzyl-2-nitroanilin als gelbe, kristalline Substanz,
Fp. = 72°C (Ether).
b) 22 g (96 mmol) N-Benzyl-2-nitroanilin wurden in 300 ml MeOH,
30 ml Essigester und 100 ml Dichlormethan gelöst. Dazu gab
man 500 mg Pt-Katalysator (5%ig auf Kohle) und setzte die
Suspension einer Wasserstoffatmosphäre aus. Nach vollständi
ger Hydrierung wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat
eingedampft, mit 500 ml Ether aufgenommen, mit 1 n Natron
lauge extrahiert, die organische Phase getrocknet, filtriert
und eingedampft. Man erhielt N-Benzyl-benzol-1,2-diamin als
dunkles Öl, das direkt in der nächsten Stufe eingesetzt
wurde.
c) 16 g (80 mmol) N-Benzyl-benzol-1,2-diamin, 12,7 g (88 mmol)
Monoethylfumarat, 400 ml Dichlormethan und eine Spatelspitze
4-Dimethylaminopyridin wurden zusammengegeben und 13,6 ml
(88 mmol) Diisopropylcarbodiimid innerhalb von 5 min zuge
tropft. Nach 1 h wurde Dichlormethan im Vakuum abgedampft,
der Rückstand in 500 ml Ether aufgenommen, der ausfallende
Harnstoff abfiltriert, die Etherphase mit Zitronensäure,
NaHCO₃-Lösung und NaCl-Lösung gewaschen. Die Etherphase wurde
getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhielt
3-(2-Benzylamino-phenylcarbamoyl)-acrylsäureethylester als
farblose, kristalline Substanz, Fp. = 117°C (Ether).
d) 25 g /80 mmol) 3-(2-Benzylamino-phenylcarbamoyl)-acryl
säureethylester in 150 ml DMF wurden 1 h auf 140°C
erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit 800 ml H₂O auf
genommen und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt.
Man erhielt (1-Benzyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxa
lin-2-yl)-essigsäureethylester als farblose, kristalline
Verbindung, Fp. = 144°C (Ether/n-Hexan).
e) 1,05 g (22 mmol) NaH (60%ig) in 20 ml DMF wurden auf 0°C
gekühlt. Man tropfte 6,18 g (20 mmol) (1-Benzyl-3-oxo-
1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-2-yl)-essigsäureethylester,
gelöst in 50 ml DMF hinzu. Nach 30 min gab man 12,6 g
(40 mmol) 3-(Indolylmethyl)-trimethylammoniumjodid dazu und
rührte weitere 3 h. Man neutralisierte mit Salzsäure, ver
dünnte mit H₂O auf 700 ml und saugte die Kristalle ab. Das
erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel mit einem 4 : 1-Gemisch
aus Cyclohexan und Essigester chromatographiert. Man erhielt
[1-Benzyl-4-(1H-indol-3-ylmethyl)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro
chinoxalin-2-yl]-essigsäureethylester als farblose,
kristalline Substanz, Fp. = 122°C (Ether/n-Hexan).
1,75 g (4 mmol) [1-Benzyl-4-(1H-indol-3-ylmethyl)-3-oxo-1,2,3,4-
tetrahydro-chinoxalin-2-yl)-essigsäureethylester (Beispiel 1)
wurden in 30 ml Dioxan, 15 ml H₂O und 6 ml 1 n Natronlauge gelöst
und 6 h gerührt. Anschließend wurde mit 1 n Salzsäure neutrali
siert, mit H₂O verdünnt und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt.
Das Rohprodukt wurde in Ether verrührt und die gereinigten
Kristalle abgesaugt. Man erhielt [1-Benzyl-4-(1H-indol-3-yl
methyl)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-2-yl]-essigsäure als
farblose Substanz, Fp. = 130°C (Ether/Essigester).
a) 10,9 g (69 mmol) 3-Fluor-4-nitrophenol wurden in 50 ml DMF
gelöst und mit 10,2 g (83 mmol) 2-Brompropan versetzt.
Anschließend wurden 10,5 g (76 mmol) K₂CO₃ hinzugegeben und
4 h gerührt. Die Suspension wurde eingeengt, mit Essigester
versetzt, mit NaHCO₃-Lösung und NaCl-Lösung extrahiert, die
organische Phase getrocknet, filtriert und im Vakuum ein
gedampft. Das erhaltene 2-Fluor-4-isopropoxy-1-nitrobenzol
wurde direkt in die nächste Stufe eingesetzt.
b) 6 g (30 mmol) 2-Flur-4-isopropoxy-1-nitrobenzol wurden in
40 ml DMF gelöst. Es wurden 8,3 g (60 mmol) K₂CO₃ und 6,5 g
(30 mmol) N′-Methyl-tryptophan (Synthese beschrieben in:
J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 907-913) zugegeben und 5 h auf 80°C erhitzt. DMF wurde abgedampft, der Rückstand in 300 ml H₂O aufgenommen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 2-(5-Isopropoxy-2-nitro-phenylamino)-3-(1-methyl-1H- indol-3yl)-propionsäure als gelbe, kristalline Verbindung, Fp. = 135°C (Essigsäure/Ether).
J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 907-913) zugegeben und 5 h auf 80°C erhitzt. DMF wurde abgedampft, der Rückstand in 300 ml H₂O aufgenommen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 2-(5-Isopropoxy-2-nitro-phenylamino)-3-(1-methyl-1H- indol-3yl)-propionsäure als gelbe, kristalline Verbindung, Fp. = 135°C (Essigsäure/Ether).
c) 6,5 g (16,8 mmol) 2-(5-Isopropoxy-2-nitro-phenylamino)-3-
(1-methyl-1H-indol-3yl)-propionsäure wurden in 200 ml
Methanol gelöst und mit 20 ml Essigsäure und 200 mg
Palladium-Katalysator (10%ig auf Kohle) versetzt. Die
Suspension wurde einer Wasserstoffatmosphäre ausgesetzt. Nach
vollständiger Hydrierung wurde der Katalysator abfiltriert,
der Rückstand im Vakuum eingedampft, mit Ether aufgenommen,
mit 1 n NaOH extrahiert, die organische Phase getrocknet,
filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 6-Iso
propoxy-3-(1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-
chinoxalin-2-on als farbloses Öl.
d) 400 mg (11 mmol) NaH (60%ig) wurden in 100 ml DMF bei -5°C
suspendiert. Dazu wurden 4 g (11 mmol) 6-Isopropoxy-3-
(1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-chinoxalin-
2-on, gelöst in 50 ml DMF, gegeben und 30 min gerührt. 1,91 g
(11 mmol) Bromessigester wurden anschließend zugetropft und
1 h gerührt. Der Ansatz wurde mit 200 ml H₂O versetzt, mit
Ether extrahiert, die Etherphase getrocknet, filtriert und
im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel mit
einem 5 : 1-Gemisch von Cyclohexan und Essigester chromato
graphiert und man erhielt [6-Isopropoxy-3-(1-methyl-1H-
indol-3-ylmethyl)-2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-1-yl]-
essigsäureethylester.
Der nach Beispiel 3 erhaltene Ethylester wurde nach Standard
methoden verseift und man erhielt [6-Isopropoxy-3-(1-methyl-1H-
indol-3-ylmethyl)-2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-1-yl]-essig
säure als farblose, kristalline Substanz, Fp. = 128°C (Ether/Essig
ester).
a) Analog Beispiel 1 wurde aus 2-Fluor-nitrobenzol und Aspara
ginsäure 2-(2-Nitro-phenylamino)-bernsteinsäure hergestellt,
kristalliner, gelber Feststoff, Fp. = 155°C (Essigester).
b) Analog Beispiel 3c wurde aus 2-(2-Nitro-phenylamino)-
bernsteinsäure (3-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-
2-yl)-essigsäure hergestellt.
Die Veresterung zu (3-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-
2-yl)-essigsäureethylester erfolgte unter literaturbekannten
Standardbedingungen, Fp. = 85°C (Ether).
c) Analog Beispiel 1e wurde aus (3-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro
chinoxalin-2-yl)-essigsäureethylester und 3-(Indolylmethyl)
trimethylammoniumjodid die Substanz [4-(1H-Indol-3-yl
methyl)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-2-yl]-essigsäure
ethylester hergestellt, Fp. = 175°C.
1,2 g (3,5 mmol) [4-(1H-Indol-3-ylmethyl)-3-oxo-1,2,3,4-tetra
hydro-chinoxalin-2-yl]-essigsäure-ethylester (Beispiel 5) und
4,3 g (0,35 mmol) 4-Dimethylaminopyridin wurden in 50 ml CH₂Cl₂
gelöst. Dazu tropfte man 915 mg (4,2 mmol) Boc-carbonat, gelöst
in 20 ml CH₂Cl₂, und rührte 3 h. Die Lösung wurde eingedampft
und der Rückstand an Kieselgel mit einem 9 : 1-Gemisch von Cyclo
hexan und Essigester chromatographiert. Man erhielt 3-(3-Ethoxy
carboxylmethyl-2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-1-ylmethyl)-
indol-1-carbonsäure-tert.-butylester als farblosen, kristallinen
Feststoff, Fp. = 189°C.
1,39 g (3 mmol) 3-(3-Ethoxycarbonylmethyl-2-oxo-3,4-dihydro-
2H-chinoxalin-1-ylmethyl)-indol-1-carbonsäure-tert.-butylester
(Beispiel 5) und 100 mg (0,8 mmol) 4-Dimethylaminopyridin wurden
in 10 ml Pyridin gelöst und mit 350 mg (4,5 mmol) Acetylchlorid
versetzt. Nach 30 min wurde mit H₂O verdünnt, der ölige Nieder
schlag in 50 ml Essigester gelöst, getrocknet, filtriert und im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit einem
8 : 2-Gemisch von Cyclohexan und Essigester chromatographiert. Die
Abspaltung der Boc-Schutzgruppe und die abschließende Hydrolyse
des Ethylesters erfolgte nach literaturbekannten Standardmethoden
und man erhielt [1-Acetyl-4-(1H-indol-3-ylmethyl)-3-oxo-1,2,3,4-
tetrahydro-chinoxalin-2-yl)-essigsäure, Fp. = 115°C (Essigester).
a) 22,4 g (100 mmol) 4-Chlor-3-nitrobenzolsulfonsäurechlorid und
27,6 g (200 mmol) K₂CO₃ wurden in 200 ml Acetonitril gelöst
und auf 0°C abgekühlt. Dazu tropfte man 8,3 g (95 mmol)
Methyl-isobutylamin, gelöst in 50 ml Acetonitril, und rührte
2 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde mit 500 ml
Ether und 200 ml H₂O verdünnt, die Etherphase mit Zitronen
säure und NaCl-Lösung extrahiert, getrocknet, filtriert und
im Vakuum eingedampft. Man erhielt 4-Chlor-N-isobutyl-N-
methyl-3-nitro-benzolsulfonamid als farblose, kristalline
Verbindung.
b) Analog Beispiel 1b wurde aus 4-Chlor-N-isobutyl-N-methyl-
3-nitro-benzolsulfonamid und 2-(Aminomethyl)-pyridin das
N-Isobutyl-N-methyl-3-nitro-4-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino)-
benzolsulfonamid als gelber, kristalliner Feststoff her
gestellt, Fp. = 144°C.
c) Analog Beispiel 3c wurde aus N-Isobutyl-N-methyl-3-nitro-
4[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-benzol durch katalytische
Hydrierung 3-Amino-N-isobutyl-N-methyl-4-[(pyridin-2-
ylmethylamino]-benzolsulfonamid als farblose, kristalline
Verbindung hergestellt, Fp. = 123°C (Ether/Essigester).
d) In Analogie zu den Beispielen 1c und 1d wurde aus 3-Amino-N-
isobutyl-N-methyl-4-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-benzol
sulfonamid und Monoethylfumarat der [6-(Isobutyl-methylsulfa
moyl)-3-oxo-1-pyridin-2-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxa
lin-2-yl]-essigsäureethylester als farbloses Öl hergestellt.
e) Analog Beispiel 1e wurde aus [6-(Isobutyl-methylsulfamoyl)-
3-oxo-1-pyridin-2-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-
2-yl]-essigsäureethylester und 3-(Indolylmethyl)-trimethyl
ammoniumjodid der [4-(1H-Indol-3-ylmethyl)-6-(isobutyl
methyl-sulfamoyl)-3-oxo-1-pyridin-2-ylmethyl-1,2,3,4-tetra
hydro-chinoxalin-2-yl]-essigsäureethylester als farbloser
Schaum hergestellt.
4 g (6,6 mmol) [4-(1H-Indol-3-ylmethyl)-6-(isobutyl-methyl
sulfamoyl)-3-oxo-1-pyridin-2-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro
chinoxalin-2-yl)-essigsäureethylester (Beispiel 8) und 80 mg
(0,66 mmol) 4-Dimethylaminopyridin wurden in 40 ml CH₂Cl₂ gelöst.
Dazu wurden 2,9 g (13,2 mmol) Boc-carbonat, gelöst in 10 ml
CH₂Cl₂, getropft und 30 min gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum
eingedampft und der ölige Rückstand an Kieselgel mit einem
7 : 3-Gemisch von Cyclohexan und Essigester chromatographiert.
Man erhielt als Produkt einen farblosen Schaum.
Die Verseifung des Ethylesters erfolgte unter Standardbedingungen
und man erhielt 3-[3-Carboxymethyl-7-(isobutyl-methyl-sulfamoyl)-
2-oxo-4-pyridin-2-ylmethyl-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-1-ylmethyl]-
indol-1-carbonsäure-tert.-butylester als farblose, kristalline
Verbindung, Fp. = 212°C (Essigester/Ether).
a) 18,5 g (100 mmol) 4-Fluor-3-nitrobenzoesäure wurden in 100 ml
THF gelöst. Dazu tropfte man innerhalb von 30 min 500 ml
(500 mmol) einer 1-molaren Lösung eines Boran-THF-Komplexes
in THF und rührte 18 h. Man versetzte die Lösung mit 500 ml
Wasser und 100 ml Ether. Die Wasserphase wurde mehrfach mit
Ether extrahiert, die vereinigten Etherphasen getrocknet,
filtriert und im Vakuum eingedampft. 4-Fluor-3-nitrobenzyl
alkohol wurde als farbloses Öl direkt in der nächsten Stufe
eingesetzt.
b) 32,2 g (150 mmol) Pyridinium-chlorochromat wurden in 700 ml
CH₂Cl₂ als Suspension vorgelegt. Dazu tropfte man 17,1 g
(100 mmol) 4-Fluor-3-nitrobenzylalkohol, gelöst in 250 ml
CH₂Cl₂ und rührte 3 h bei Raumtemperatur. Man gab 300 ml Ether
und 300 ml H₂O hinzu, filtrierte vom ungelösten Teil ab,
extrahierte die Wasserphase mit Ether, trocknete die ver
einigten organischen Phasen, filtrierte und dampfte im
Vakuum ein. 4-Fluor-3-nitrobenzaldehyd wurde als farbloser,
kristalliner Rückstand direkt in der nächsten Stufe ein
gesetzt.
c) 3,45 g (8 mmol) Isopropyl-triphenyl-phosphoniumbromid wurden
in 20 ml THF gelöst, auf -50°C abgekühlt und mit 5,5 ml
(8,8 mmol) 1,6 molarer n-Butyllithiumlösung in Hexan
versetzt. Nach 30 min tropfte man 1,35 g (8 mmol) 4-Fluor-
3-nitrobenzaldehyd, gelöst in 20 ml THF, hinzu, rührte 1 h
bei -50°C und 1 h bei Raumtemperatur. THF wurde im Vakuum
abgedampft, der Rückstand in 50 ml Wasser und 50 ml Ether
aufgenommen, die Wasserphase mit Ether extrahiert und die
organische Phase getrocknet, filtriert und im Vakuum einge
dampft. Der ölige Rückstand kristallisierte aus Ether und man
erhielt 1-Fluor-4-(2-methyl-propenyl)-2-nitrobenzol als farb
lose Kristalle, Fp. = 83°C (Ether).
d) In Analogie zu den Beispielen 1a bis 2 läßt sich aus
1-Fluor-4-(2-methyl-propenyl)-2-nitrobenzol die [Benzyl-4-
(1H-indol-3-ylmethyl)-6-isobutyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro
chinoxalin-2-yl]-essigsäure erhalten.
In Analogie zu den Beispielen 3b bis 3d läßt sich aus 1-Fluor-4-
(2-methyl-propenyl)-2-nitrobenzol die [7-Isobutyl-3-(1-methyl-1H-
indol-3-ylmethyl)-2-oxo-3,4-dihydro-2H-chinoxalin-1-yl]-essig
säure darstellen.
In Analogie zu den Beispielen 5a bis 7 läßt sich aus 1-Fluor-4-
(2-methyl-propenyl)-2-nitrobenzol die [1-Acetyl-4-(1H-indol-3-yl
methyl)-6-isobutyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-2-yl]-
essigsäure herstellen.
In Analogie zu den Beispielen 5a bis 7 wurde aus 2-Fluornitroben
zol und Glutaminsäure die 3-[1-Acetyl-4-(1H-indol-3-ylmethyl)-
3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-2-yl]-propionsäure herge
stellt, Fp. = 119°C.
Analog Beispiel 13 läßt sich aus 1-Fluor-4-(2-methyl-propenyl)-
2-nitrobenzol die 3-[1-Acetyl-4-(1H-indol-ylmethyl)-6-isobutyl-
3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-2-yl)-propionsäure her
stellen.
a) Analog Beispiel 10c wurde aus 4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd
und Phosphonoessigsäure-triethylester der 4-Chlor-3-nitro
zimtsäure-ethylester als farbloses, kristallines Produkt
hergestellt.
b) In Analogie zu den Beispielen 5a bis 7 läßt sich aus
4-Chlor-3-nitro-zimtsäureethylester und Leucin die 3-[4-
(1H-Indol-3-ylmethyl)-2-isobutyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydro
chinoxalin-6-yl]-propionsäure herstellen.
Claims (1)
- Anellierte 2-Oxopiperazine der Formel I worin
zwei der Substituenten A, B, D, E CH-Gruppen und die anderen zwei Substituenten CH-Gruppen oder Stickstoffatome darstellen,
G ein C1-6-Alkylrest, eine am Phenylrest gegebenenfalls durch Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen oder CF₃ mono- oder disubstituierte -(CH₂)0-4-Phenylgruppe, eine am Arylrest gegebenenfalls durch Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen oder CF₃ monosubstituierter -(CH₂)0-4-Heteroarylrest, ein gegebenenfalls durch einen C1-3-Alkylrest substituierter -(CH₂)0-4-C3-6-Cycloalkylrest oder einer der Reste-CO-R¹ oder -SO₂-R¹ist, mit R¹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer C1-6-Alkylgruppe,
K eine direkte Bindung zwischen Ring und L, eine -(CH₂)1-6- Gruppe, die durch C1-6-Alkyl, gegebenenfalls durch Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen oder CF₃ mono- oder disubsti tuiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen oder CF₃ monosubstituiertes Heteroaryl substituiert sein kann, oder eine Ethylengruppe ist,
L eine der Gruppen worin R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind, oder eine der Gruppen -OR⁵ oder SR⁵, worin R⁵ C1-6-Alkyl, gegebenenfalls durch Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen oder CF₃ mono- oder disubstituiertes Phenyl oder durch Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen oder CF₃ monosubstituiertes Heteroaryl bedeutet, darstellt,
M die für K angegebenen Bedeutungen besitzt,
T die für L angegebenen Bedeutungen besitzt und
X und Y unabhängig voneinander Wasserstoffatome, C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio- oder gegebenenfalls durch Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen oder CF₃ mono- oder disubstituierte Phenoxy- oder Benzylgruppen
oder die Gruppen worin
R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzen, darstellen,
sowie gegebenenfalls deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19934341663 DE4341663A1 (de) | 1993-12-07 | 1993-12-07 | Anellierte 2-Oxopiperazine, ihre Herstellung und Verwendung |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19934341663 DE4341663A1 (de) | 1993-12-07 | 1993-12-07 | Anellierte 2-Oxopiperazine, ihre Herstellung und Verwendung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4341663A1 true DE4341663A1 (de) | 1995-06-08 |
Family
ID=6504376
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE19934341663 Withdrawn DE4341663A1 (de) | 1993-12-07 | 1993-12-07 | Anellierte 2-Oxopiperazine, ihre Herstellung und Verwendung |
Country Status (1)
Country | Link |
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DE (1) | DE4341663A1 (de) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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WO2003066057A1 (de) * | 2002-02-08 | 2003-08-14 | Bayer Healthcare Ag | Chinoxalinone und ihre verwendung insbesondere in der behandlung von cardiovaskularen erkraunkungen |
WO2003093245A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-13 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Sulfonylquinoxalone acetamide derivatives and related compounds as bradykinin antagonists |
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-
1993
- 1993-12-07 DE DE19934341663 patent/DE4341663A1/de not_active Withdrawn
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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