DE69208263T2

DE69208263T2 - Substituierte aminopyrimidine als angiotensin ii antagonisten

Info

Publication number: DE69208263T2
Application number: DE69208263T
Authority: DE
Inventors: Madelene Antane; James Bicksler; John Ellingboe; Dimitrios Sarantakis
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1991-10-24
Filing date: 1992-10-22
Publication date: 1996-07-18
Anticipated expiration: 2012-10-23
Also published as: WO1993008169A1; JPH07500598A; US5336677A; PT100987A; AU2889692A; ATE133944T1; ES2085043T3; PT100987B; DK0611368T3; DE69208263D1; EP0611368A1; CA2121815A1; EP0611368B1; GR3019543T3

Description

Hintergrund der Erfindung

Diese Erfindung betrifft substituierte Aminopyrimidine, die für die Behandlung von Hypertension und kongestivem Herzversagen verwendbar sind. Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch als Lipidsenkungsmittel nützlich.
Die Verbindungen dieser Erfindung erzielen ihre hämodynamischen Effekte durch die Antagonisierung der Wirkungen von Angiotensin II, der aktiven Komponente des Renin-Angiotensin-Systems. Angiotensinogen wird durch die Wirkung des Enzyms Renin in Angiotensin I übergeführt. Angiotensin II (A II) wird durch das Angiotensin-Umwandlungsenzym (ACE) gebildet, das auf Angiotensin I wirkt. A II ist ein starker Vasokonstriktor und als Ursache von Bluthochdruck bei zahlreichen Arten, einschließlich Menschen, impliziert. A II löst diese Vasopressor-Reaktionen durch die Wirkung an spezifischen Rezeptorstellen aus. Die Verbindungen dieser Erfindung konkurrieren mit A II um diese Rezeptorstellen, wodurch sie die Vasopressor-Effekte von A II antagonisieren.
E.E. Allen et al. offenbaren N-substituierte Oxopyrimidine in der EP-A-0 419 048. E.E. Allen et al. beschreiben 4-Oxochinazoline in der EP-A-0 411 766. D.A. Roberts et al. beschreiben Chinolinether in der EP-A-0 412 848. D.J. Carini et al. beschreiben in der US-A-4 880 804 N-substituierte Benzimidazole. P. Chakravarty et al. offenbaren in der EP-A-0 401 030 ähnliche Imidazol-Strukturen, worin der aromatische Phenyl-Ring durch einen siebengliedrigen Heterocyclus ersetzt ist. Azabenzimidazole werden von P. Herold et al. in der EP-A-0 415 886 beschrieben. D.J. Carini et al. offenbaren N-substituierte Imidazole in der EP-A-0 253 310, EP-A-0 324 377 und US-A- 4 916 129. D.J. Carini et al. offenbaren N-substituierte Pyrazole, Pyrrole und Triazole in der EP-A-0 323 841. Ähnliche Pyrazol-Derivate werden von T. Naka et al. in der EP-A-0 411 507 geoffenbart, und weitere Triazole werden von L.L. Chang et al. in der EP-A-0 412 594 beschrieben. Alle der obigen werden als A II-Antagonisten beansprucht.
Die Verbindungen dieser Erfindung unterscheiden sich vom oben angegebenen Stand der Technik darin, daß sie einen substituierten 4-Aminopyrimidin-Ring enthalten.
Die EP-A-0 424 317 wurde am 24. April 1991 veröffentlicht. Sie offenbart Pyrimidin-Verbindungen der Formel
und ihre Salze, worin eines von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; einen aliphatischen Kohlenwasserstoff (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder OH) oder einen cycloaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff bedeutet; die zweite dieser Gruppen und R&sub4; jeweils Halogen, Acyl, einen aromatischen Kohlenwasserstoff, COOH (gegebenenfalls als Ester oder Amid), CN, SO&sub3;H, PO&sub2;H&sub2;, PO&sub3;H&sub2;, 5-tetrazolyl (Tet), gegebenenfalls substituiertes Sulfamoyl, Acylamino oder -Z&sub1;-R' darstellen, wobei Z&sub1; eine Bindung, O, S(O)m oder NR ist, R' H oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoff (gegebenenfalls unterbrochen durch O oder S(O)m, und gegebenenfalls substituiert durch Halogen, OH), gegebenenfalls substituiertes Amino oder COOH (gegebenenfalls als Ester oder Amid) bedeutet, R H oder einen aliphatischen Kohlenwasserstoff darstellt, das letzte von R&sub1; bis R&sub3; eine Gruppe (Ia) ist:
worin Z&sub2; Alkylen, O, S(O)m oder NR bedeutet, R&sub5; COOH, Halogenalkansulfonylamino, SO&sub3;H, PO&sub2;H&sub2;, PO&sub3;H&sub2; oder Tet darstellt, die Ringe A und B durch Halogen, einen aliphatischen Kohlenwasserstoff (gegebenenfalls unterbrochen durch O, und gegebenenfalls substituiert durch OH oder Halogen), OH, Alkoxy, COOH (gegebenenfalls als Ester oder Amid) oder Tet substituiert sein können. Die einzigen spezifisch geoffenbarten Bedeutungen von R&sub2; in Stellung 5 sind Hydroxy und die Gruppe der Formel (Ia). In den Verbindungen der Erfindung dient weder Hydroxy noch irgendeine Gruppe der Formel (Ia) als Substituent in Stellung 5, wie nachstehend ersichtlich.
Die EP-A-0 475 206 ist eine Veröffentlichung der EP- Anmeldung Nr. 91114542.3, eingereicht am 29. August 1991, die AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IT, LI, LU, NL und SE benennt, und ist daher in diesen benannten Vertragsstaaten gemäß Artikel 53(3) EPÜ Stand der Technik. Die Veröffentlichung offenbart Verbindungen, die Angiotensin II-Rezeptoren blockieren. Die geoffenbarten Pyrimidin-Derivate schließen jene der Formeln (IA) und (IM) ein:
worin n Null oder 1 ist, A ausgewählt ist aus einer kovalenten Bindung, einem Sauerstoffatom oder einer Carbonyl-Gruppe, B ausgewählt ist aus -NR -, -O- oder -S-, R¹ ausgewählt ist aus Tetrazolyl und anderen Bedeutungen, R² ausgewählt ist aus nied.Alkyl und anderen Bedeutungen, R³ ausgewählt ist aus Wasserstoff und anderen Bedeutungen, und R&sup4; ausgewählt ist aus Wasserstoff und anderen Bedeutungen. Die spezifisch geoffenbarten Verbindungen der Formel (IA) schließen ein: 2-Butyl-4-(N-[(2¹- [1H-tetrazol-5-yl]-biphenyl-4-yl)-methyl]-amino)-pyrimidin-5- carbonitril in Beispiel 14B und 2-n-Propyl-5-hydroxymethyl-4-(N- [(2¹-[1H-tetrazol-5-yl]-biphenyl-4-yl)-methyl]-amino)-pyrimidinhydrochlorid in Beispiel 55. Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterschieden sich von den bekannten Verbindungen der Formel (IA) dadurch, daß die neuen Verbindungen in Stellung 6 des Pyrimidin-Rings substituiert sind. Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich vom Stand der Technik der Formel (IM) dadurch, daß die neuen Verbindungen einen substituierten 4-Aminopyrimidin-Ring enthalten.
Die EP-A-0 475 206 offenbart auch 4-(N-Butyl-N-[(2¹-[1H- tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl)-methyl]-amino)-2,6-dimethylpyrimidin in Beispiel 92. Es wurde aus 4-[N-Butylamino]-2,6-dimethylpyramidin hergestellt. Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen Verbindungen aus, die aus dieser Verbindung erhalten werden können.

Beschreibung der Erfindung

Diese Erfindung betrifft substituierte Aminopyrimidine der allgemeinen Formel (I):
worin R¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet; R² Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder Cyano darstellt; R³ Wasserstoff, Perfluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen; Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert mit Fluor, Chlor oder Brom; Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen; Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen substituiert mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Pyridylmethyl, Thienylmethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (CH&sub2;)mCO&sub2;R&sup5;, (CH&sub2;)mCONR&sup5;R&sup6;; oder zusammen mit R² eine Methylenkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; m 1 bis 4 ist; n Null bis 3 ist; R&sup4; Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen; Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert mit Halogen, Alkylcarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Pyridyl oder Pyrimidinyl darstellt, mit der Maßgabe, daß, und R¹ und R² beide Methyl sind, wenn R³ Wasserstoff bedeutet, R&sup4; von Butyl verschieden ist; R&sup5; und R&sup6; H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen; Ar¹ bedeutet:
Ar² darstellt:
wobei X ist: CO&sub2;H, CO&sub2;R&sup7;, NHSO&sub2;CF&sub3; oder
worin R&sup7; Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Benzyl, Triphenylmethyl oder Sn(Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen)&sub3; bedeutet;
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon.
Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die Verbindung der allgemeinen Formel (I):
worin R¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet; R² Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Methoxy, Hydroxy, Chlor oder Cyano darstellt; R³ Wasserstoff, Trifluormethyl, Trifluormethylmethyl, Trifluormethylethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Allyl, Alkinyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Chlorphenyl, Naphthyl, Benzyl, Benzyl substituiert mit Chlor oder Methyl, Naphthylmethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridylmethyl, Thienylmethyl, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (CH&sub2;)mCO&sub2;R&sup5;, (CH&sub2;)mCONR&sup5;R&sup6;; oder zusammen mit R² eine Methylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; m 1 bis 4 ist; n Null bis 3 ist; R&sup4; Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Chlorphenyl, Alkylcarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Pyridyl darstellt, mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ und R² beide Methyl sind, wenn R³ Wasserstoff bedeutet, R&sup4; von Butyl verschieden ist; R&sup5; und R&sup6; H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen; Ar¹ bedeutet:
Ar² darstellt:
wobei X ist: CO&sub2;H, CO&sub2;R&sup7;, NHSO&sub2;CF&sub3; oder
worin R&sup7; Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Triphenylmethyl oder Sn(Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen)&sub3; bedeutet;
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon.
Ein bevorzugterer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die Verbindung der allgemeinen Formel (I):
worin R¹ Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Cyclopropyl bedeutet; R² Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Cyclopropyl darstellt; R³ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Hexyl, Allyl, Propargyl, p-Chlorphenyl, Benzyl, o-Chlorbenzyl, 3-Methylbenzyl, 2-Naphthylmethyl, Cyclopropyl, 2-Thienylmethyl, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (CH&sub2;)mCO&sub2;R&sup5;; oder zusammen mit R² eine Methylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; m 2 ist; n 1 ist; R&sup4; Wasserstoff, Acetyl, Propionyl darstellt; R&sup5; H ist;
Ar¹ bedeutet:
Ar² darstellt:
worin X ist:
wobei R&sup7; Wasserstoff, tert.Butyl bedeutet;
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon.
Spezifisch aufgrund ihrer antihypertensiven Wirksamkeit bevorzugte Verbindungen sind:
2,6-Dimethyl-5-(2-propenyl)-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)- [1,1'-biphenyl]-4-yl)-methyl]-4-pyrimidinamin und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate hievon;
6-Methyl-5-(2-propenyl)-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'- biphenyl]-4-yl)-methyl]-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinamin und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate hievon;
2,6-Dimethyl-5-(2-thienylmethyl)-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)- [1,1'-biphenyl]-4-yl)-methyl]-4-pyrimidinamin und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate hievon;
[2,6-Dimethyl-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]-4- yl)-methyl]-4-pyrimidinamin-5-yl)-essigsäure und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate hievon;
2,6-Dimethyl-5-(2-propenyl)-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)- [1,1'-biphenyl]-4-yl)-methyl]-4-pyrimidinamin und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate hievon;
6-Methyl-5-propyl-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl]-methyl]-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinamin und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate hievon;
6-Methyl-5-(1-methylethyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'- biphenyl]-4-yl]-methyl]-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinamin und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate hievon;
6-Ethyl-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl]- methyl]-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinamin und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate hievon;
2-Cyclopropyl-6-(pentafluorethyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5- yl)-[1,1'-biphenyl)-4-yl]-methyl]-4-pyrimidinamin und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate hievon;
6-Ethyl-2-methyl-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]- 4-yl]-methyl]-4-pyrimidinamin und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate hievon;
6-Ethyl-5-(1-methylethyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'- biphenyl]-4-yl]-methyl]-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinamin und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate hievon;
5-Butyl-6-methyl-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]- 4-yl]-methyl]-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinamin und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate hievon;
2-Methyl-5-[(3-methylphenyl)-methyl]-N-[[2'-(1H-tetrazol-5- yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-methyl]-6-(trifluormethyl)-4- pyrimidinamin und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate hievon;
4'-[[[6-Methyl-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-amino]- methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate hievon;
5-Ethyl-2-methyl-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]- 4-yl)-methyl]-6-(pentafluorethyl)-4-pyrimidinaminnatriumsalzhydrat;
2,5-Dimethyl-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]-4- yl]-methyl]-6-(trifluormethyl)-4-pyrimidinaminnatriumsalz;
6-Methyl-5-(phenylmethyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'- biphenyl]-4-yl]-methyl]-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinaminnatriumsalzhydrat;
6-Ethyl-5-propyl-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]- 4-yl]-methyl]-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinaminnatriumsalzhydrat;
2-Methyl-6-(pentafluorethyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)- [1,1'-biphenyl]-4-yl]-methyl]-4-pyrimidinaminnatriumsalzhydrat;
2-Methyl-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl]- methyl]-6-(trifluormethyl)-4-pyrimidinaminhydrat;
4'-[[[2-Methyl-6-(pentafluorethyl)-4-pyrimidinyl]-amino]- methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäurehemihydrat;
4'-[[[2-Methyl-6-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-amino]- methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäuresequihydrat.

Verfahren

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch ein Verfahren hergestellt werden, bei welchem
(a) ein Amin oder Amid der Formel R&sup4;-NH-(CH&sub2;)n-Ar¹-Ar² (5), worin R&sup4;, n, Ar¹ und Ar² wie oben definiert sind, oder ein Salz hievon mit einem Pyrimidin-Derivat der Formel (4a)
worin Y eine Abgangsgruppe bedeutet, und R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, umgesetzt wird; oder
(b) eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz hievon, worin R¹, R², R³, R&sup4;, n, Ar¹ und Ar² wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, daß X und/oder R³ eine Ester-Gruppe bedeuten, hydrolysiert wird, wobei eine Carbonsäure oder ein Salz hievon gebildet wird; oder
(c) eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz hievon, worin R¹, R², R³, n, Ar¹ und Ar² wie oben definiert sind, und R&sup4; Wasserstoff bedeutet, mit einer Carbonsäure oder einem reaktiven Derivat hievon acyliert wird, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin R&sup4; Alkylcarbonyl darstellt, erhalten wird; oder
(d) eine Salzform einer Verbindung der Formel (I), worin R¹, R², R³, R&sup4;, n, Ar¹ und Ar² wie oben definiert sind, in die Verbindung der Formel (I) durch Addition einer Säure oder einer Base übergeführt wird, oder eine Verbindung der Formel (I), worin R¹, R², R³, R&sup4;, n, Ar¹ und Ar² wie oben definiert sind, in ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon durch Addition einer Säure oder einer Base übergeführt wird.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß der nachstehend angegebenen allgemeinen Reaktionssequenz hergestellt werden: Base
worin R¹, R², R³, R&sup4;, n, Ar¹ und Ar² wie oben definiert sind.
So wird ein β-Ketoester (1) mit einem Amidin (2) in Anwesenheit einer Base, wie Natriumethoxid, in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Ethanol, bei Temperaturen im Bereich von Umgebungs- bis Rückflußtemperatur kondensiert, wobei ein Pyrimidon (3) erhalten wird. Die Behandlung des Pyrimidons (3) mit Phosphoroxychlorid unter Rückfluß ergibt ein Chlorpyrimidin (4). Andere Pyrimidin-Derivate (4a), die im Verfahrensschritt (a) verwendbar sind, können aus dem Pyrimidon (3) auf bekannte Weise hergestellt werden. Die Reaktion des Pyrimidin-Derivats (4a) mit einem Amin ((5), worin R&sup4; nicht Alkylcarbonyl ist) kann wie in "Advances in Amination of Nitrogen Heterocycles" von Helmut Vorbrueggen in Advances in Heterocyclic Chemistry 49, 117 (1990), beschrieben durchgeführt werden. Wenn gewünscht, kann das Pyrimidon (3) direkt in einem Ein-Topf-Verfahren (siehe Vorbrueggen, wie oben, S. 149) verwendet werden. Wir bevorzugen die Durchführung von Schritt (a) durch das Umsetzen von Chlorpyrimidin (4) mit dem Amin (5) in Anwesenheit einer Base. Die Reaktion kann in Anwesenheit einer organischen Base, wie Triethylamin, oder einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, in einem polaren Lösungsmittel, wie Ethanol, Butanol oder Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen im Bereich von Umgebungs- bis Rückflußtemperatur durchgeführt werden, wobei die Ziel-Pyrimidine (1) erhalten werden. Der Ausgangs-Reaktant (5) ist ein Amid in dem Fall, in dem R&sup4; Alkylcarbonyl ist. In diesem Fall kann Schritt (a) auf für die Amidierung von Stickstoff-Heterocyclen bekannte Weise vorgenommen werden. Insbesondere das Amid (5) wird allgemein in Salzform verwendet, beispielsweise in Form des Natriumsalzes.
Verbindungen der Formel (I), worin R&sup4; Alkylcarbonyl bedeutet, können auch durch die Acylierung der Verbindungen, worin R&sup4; Wasserstoff darstellt, gemäß Standard-Acylierungsverfahren hergestellt werden. Wenn das Produkt von Schritt (a) ein Ester ist, kann er auf bekannte Weise hydrolysiert werden, wobei eine Carbonsäure oder ein Salz hievon erhalten wird.
Die Verbindungen dieser Erfindung können auch Salze mit anorganischen oder organischen Basen bilden. Jedes pharmazeutisch annehmbare Salz dieser Verbindungen liegt im Umfang dieser Erfindung. Diese Salze können sein, sind jedoch nicht beschränkt auf: Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calciumsalze, Dicyclohexylaminsalze, TRIS-Salze und Salze von Aminosäuren.
Diese Verbindungen können durch die Behandlung mit Wasserstoffperoxid gemäß herkömmlichen Verfahren auch in N-Oxide übergeführt werden.
Die vorliegende Erfindung sieht auch eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, welche eine Verbindung dieser Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. Insbesondere sieht die vorliegende Erfindung eine antihypertensive pharmazeutische Zusammensetzung vor, welche eine antihypertensiv wirksame Menge einer Verbindung dieser Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
Die Zusammensetzungen sind vorzugsweise für orale Verabreichung geeignet. Sie können jedoch auch für andere Verabreichungsweisen geeignet sein, beispielsweise parenterale Verabreichung für Patienten, die an Herzversagen leiden.
Um eine konsistente Verabreichung zu erzielen, wird es bevorzugt, daß die Zusammensetzung der Erfindung in Form einer Einheitsdosis vdrliegt. Geeignete Einheitsdosisformen schließen Tabletten, Kapseln und Pulver in Sachets oder Phiolen ein. Derartige Einheitsdosisformen können 0,1 bis 100 mg einer Verbindung der Erfindung und vorzugsweise 1 bis 50 mg enthalten. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral in einem Dosisbereich von etwa 0,01 bis 100 mg/kg oder vorzugsweise in einem Dosisbereich von 0,1 bis 10 mg/kg verabreicht werden. Derartige Zusammensetzungen können 1 bis 6-mal täglich, üblicher 1- bis 4-mal täglich verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in einer parenteralen Dosierungsform verabreicht werden.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können mit herkömmlichen Exzipienten formuliert werden, wie einem Füllstoff, einem Desintegriermittel, einem Bindemittel, einem Schmiermittel, einem Geschmacksstoff und dgl. Sie werden auf herkömmliche Weise beispielsweise ähnlich jener, die für bekannte Antihypertensiva, Diuretika, β-Blocker oder ACE-Inhibitoren verwendet wird, formuliert.
Die vorliegende Erfindung sieht ferner eine Verbindung der Erfindung zur Verwendung als aktive therapeutische Substanz vor. In dieser Erfindung beschriebene Verbindungen finden insbesondere bei der Behandlung von Hypertension Verwendung. Sie können auch zur Behandlung von kongestivem Herzversagen eingesetzt werden. Weiters sind die Verbindungen der Erfindung auch bei der Behandlung von Hyperlipidämie und/oder Hypercholesterinämie von therapeutischem Nutzen.
Die vorliegende Erfindung sieht außerdem ein Verfahren zur Behandlung von Hypertension bei Säugern einschließlich Menschen vor, welches die Verabreichung einer antihypertensiv wirksamen Menge einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung an einen affizierten Säuger umfaßt.
Die hohe Affinität der Verbindungen für den Antiotensin II- Rezeptor wurde unter Verwendung eines adrenalen Rezeptorbindungstests bei Ratten ermittelt, der die Verdrängung von radioaktiv markiertem Angiotensin II vom Rezeptor wie nachstehend beschrieben mißt: Männliche Sprague-Dawley-Ratten (300 bis 400 g Körpergewicht) mit CO&sub2; narkotisieren und durch Genickbruch töten. Nebennieren herausschneiden und in eiskaltem Saccharose- Puffer (0,2 M Saccharose, 1 mM EDTA, 10 mM Trizma-Base, pH = 7,2) halten. Medulla durch Zerdrücken entfernen. Cortex zerkleinern, spülen und in einem gekühlten Mattglas-Gewebezerkleinerer mit 15 ml Saccharose-Puffer homogenisieren. Bei 3000 x g 10 min lang zentrifugieren (Sorvall RCSC-Zentrifuge, SS34-Rotor, 6200 UpM). Überstand durch Gaze dekantieren. Kombinierte Überstände bei 12000 x g 13 min lang zentrifugieren (Beckman-Ultrazentrifuge, 80Ti-Rotor, 13 000 UpM). Den Überstand vom vorhergehenden Schritt bei 102 000 x g 60 min lang zentrifugieren (Beckman-Ultrazentrifuge, 80Ti-Rotor, 38 200 UPM). Alle Schritte werden bei 4ºC durchgeführt. Das Pellet in 0,5 ml Test-puffer (50 mM Tris HCl, 5 mM MgCl&sub2;, 0,2 % BSA (Protease-frei), pH = 7,4, 25ºC) resuspendieren. Auf Eis lagern. Membran-Protein durch Lowry- oder Bradford-Test mit BSA als Standard bestimmen. Der Bindungstest wird dreifach in 12 x 75 mm Kunststoffteströhrchen oder in einer Platte mit 96 Vertiefungen durchgeführt (Endvolumen 0,25 ml). 140 µl Test-Puffer zusetzen. Zusetzen von 10 µl kaltem A II (um End-Konzentrationen von 10&supmin;¹&sup0; bis 10&supmin;&sup7; M für eine Standard-Kurve und 10&supmin;&sup4; M für eine unspezifische Bindung zu erhalten), Verbindungen (z.B. für End-Konzentrationen von 25 und 100 µM oder 1 µM, 10 nM und 100 nM) in 50 % DMSO oder 50 % DMSO als Kontrolle. 50 µl Membransuspension (z.B. 10 µg Protein) zusetzen. 30 min lang bei 25ºC vorinkubieren. 50 µl ¹²&sup5;I-A II zusetzen, das wie nachstehend gezeigt hergestellt wurde (End-Konzentration = 1 nM). 35 min lang bei 25ºC inkubieren. Die Inkubierung durch den Zusatz von 1 ml eiskaltem Puffer (Test-Puffer ohne BSA) stoppen. Mit GF/C-Filtern auf einer Zellenerntevorrichtung filtrieren (Filter wurden vorher in Test- Puffer, enthaltend 1 % Polyethylenimin, getränkt). Teströhrchen 3 x mit 5 ml kaltem Puffer (Test-Puffer ohne BSA) spülen. Filterplatten schneiden, in Teströhrchen geben und auf einem Gamma-Zähler 1 min lang zählen. Spezifische Wirksamkeit von ¹²&sup5;I-A II, erworben von New England Nuclear, auf 500 µCi/nmol durch den Zusatz von kaltem A II in Wasser einstellen. Die erforderlichen Mengen von heißem A II und kaltem A II berechnen und Verdünnung vornehmen. Aliquote Mengen herstellen, dicht verschließen und bis zur Verwendung gefroren lagern. Die Konzentration des gesamten A II (heiß + kalt) nach Verdünnung berechnen. Am Tag des Tests gefrorene aliquote Menge auftauen und das Volumen, um eine Konzentration von 5 pmol(ml (oder 0,25 pmol/50 ml) zu erhalten, mit Test-Puffer (+ Protease-freiem BSA) einstellen. Für eine End-Konzentration von 1 nM ¹²&sup5;I-A II im Test 50 µl (oder 0,25 pmol) pro Teströhrchen auf ein End-Volumen von 250 µl zusetzen. Die Ergebnisse dieser Bindungstests werden als Inhibitor-Konzentration der Testverbindung, die notwendig ist, um eine 50 % Verdrängung von radioaktiv markiertem Angiotensin II von seinem Rezeptor (IC&sub5;&sub0;) zu erzielen, oder als % Verdrängung der Bindung von A II an seinen Rezeptor bei einer 10&supmin;&sup8; M Konzentration der Testverbindung (% (I)) angegeben. Alle in dieser Erfindung angegebenen Beispiele zeigten eine signifikante Inhibierung der A II-Bindung in diesem Test. Typischerweise zeigten diese Verbindungen in diesem Test eine IC&sub5;&sub0; von kleiner oder gleich 50 µM.
Gemäß ihrer Fähigkeit, Angiotensin II zu antagonisieren, zeigen die Verbindungen dieser Erfindung im folgenden A II-infundierten Ratten-Modell eine antihypertensive Wirkung. Ratten wurden mit Dial-Urethan (0,60 ml/kg, ip) narkotisiert, und die Trachea wurde mit einer PE 240-Kanüle versehen. Entweder eine Femurarterie und beide Femurvenen oder die Karotisartene und die entsprechende Drosselvene wurden mit einer PE 50-Kanüle versehen. Wenn die Drosselvene mit einer Kanüle versehen wird, werden zwei Kanülen in eine Vene gesetzt. Der Anfangsteil des Duodenums (knapp distal zum Magen) wird über einen kleinen Mittellinienschnitt mit einer PE 50-Kanüle versehen. Arteriendruck und Herzrate werden über die Arterienkanüle gemessen. 10 bis 15 min nach dem chirurgischen Eingriff werden zur Stabilisation des Arteriendrucks eingeräumt. Dann wird eine Ganglionblockade durch intravenöse Verabreichung von Mecamylamin bei 3 mg/kg (1 ml/kg einer 3 mg/ml Lösung) hervorgerufen. Die Ganglionblockade bewirkt einen Abfall des Arteriendrucks von etwa 50 mmHg. Mecamylamin wird alle 90 min während des gesamten verbleibenden Versuchs verabreicht. Dann wird eine A II-Infusion in die andere Venenkanüle bei 0,25 µg/kg/min (bei 9,6 µV/min) begonnen. Die A II-Infusion führt den Arteriendruck auf den oder geringfügig über den Kontrollwert zurück. Sobald sich der Arteriendruck mit der A II-Infusion stabilisiert hat, werden Grundlinienwerte für den mittleren Arteriendruck (MAP) und die Herzrate abgenommen. Anschließend wird die Testverbindung, suspendiert in Methylcellulose, über die Duodenum-Kanüle bei 0,1, 3 oder 30 mg/kg in einem Volumen von 1 ml/kg verabreicht. Die Werte für den mittleren Arteriendruck und die Herzrate werden 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210 und 240 min nach der Verabreichung der Testverbindung in eine Tabelle eingetragen. Beispielsweise senkte das Produkt von Beispiel 47, verabreicht bei 3 mg/kg id, den A II-abhängigen Blutdruck um einen Mittelwert von 57 % vier Stunden nach der Verabreichung.
Wie oben veranschaulicht, sind die Verbindungen dieser Erfindung wirksame A II-Antagonisten und daher zur Behandlung von Hypertension verwendbar. Sie sind auch wertvoll bei der Behandlung von akutem und chronischem kongestiven Herzversagen, primärem und sekundärem pulmonalen Hyperaldosteronismus, sekundärem Hyperaldosteronismus, primärer und sekundärer pulmonaler Hypertension, Hypertension assoziiert mit der Verwendung oraler Kontrazeptiva, vaskulären Störungen, wie Migräne, Raynaud-Krankheit, luminaler Hyperplasie und dem Atheroskleroseprozeß, Nierenerkrankungen oder Nierenkomplikationen anderer Erkrankungen oder Therapien, wie Proteinurie, Glomerulonephritis, glomerulärer Sklerose, Skierodermie, diabetischer Nephropathie, Nierenerkrankungen im Endstadium, Nierentransplantationstherapie u.a. Diese Verbindungen sind auch bei der Behandlung von linker ventrikulärer Dysfunktion, diabetischer Retinopathie, Alzheimer- Krankheit, bei der Verstärkung der Kognition, bei der Behandlung von erhöhtem Augendruck und bei der Verstärkung der Retinadurchblutung verwendbar. Diese Verbindungen sind auch als Antidepressiva und Anxiolytika sowie bei der Prävention oder Behandlung von Restenose nach Angioplastie nützlich. Die Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung für diese und ähnliche Störungen ist für Fachleute klar.
Die Verwendbarkeit dieser Verbindungen als Lipidsenkungsmittel wurde unter Verwendung der Cholesterinabsorption in einem Modell bei Ratten, die mit Cholesterin/Cholsäure gefüttert wurden, nachgewiesen, das wie folgt beschrieben wird. Neuankommende Ratten werden 5 Tage lang in einem Raum mit umgekehrten Licht/Dunkel-Zyklus untergebracht und mit pelletiertem Rattenfutter (Purina 5001) gefüttert. Das Futter wird entfernt, und die Ratten werden auf einen 4 h/Tag Fütterungsplan (beginnend um 9.00 Uhr) mit normalem Futter während 7 Tagen gesetzt. Nach der Akklimatisierung (insgesamt 12 Tage) und Randomisierung auf der Basis des Gewichts wird die Dosierung mit Arzneimittel und Fütterung von Cholesterin/Cholsäure initiiert. Arzneimittel, solubilisiert in Träger (0,1 ml; Olivenöl, Maisöl, 2 % Tween 80 oder Carboxymethylcellulose), wird oral durch eine Dosierungsnadel unmittelbar vor (9.00 Uhr) und unmittelbar nach dem 4 h Fütterungszeitraum verabreicht. Die Dosierung mit Arzneimitteln und Fütterung mit der Cholesterin/Cholsäure-Diät wird 4 Tage lang wiederholt. Am Morgen des 5. Tages werden die Ratten getötet (geköpft), das Blut wird gesammelt und die Leber entfernt, gewogen und gefroren (-80ºC) gelagert. Die Tiere werden auf Gesamtplasmacholesterin (TPC), hochdichtes Lipoproteincholesterin (HDLC, Sigma Kit) und Triglyceride (TG) auf einem Abbott Autoanalyzer analysiert. VLDL- + LDL-Cholesterin wird durch die Differenz zwischen Gesamt- und HDL-Cholesterin berechnet. HDL-Cholesterin/Gesamtcholesterin wird auch berechnet. Typischerweise zeigen die Verbindungen dieser Erfindung eine 50 % Senkung des Gesamtcholesterins bei Dosen im Bereich von 100 bis 200 mg/kg.
Wie oben veranschaulicht, sind die Verbindungen dieser Erfindung wirksame Lipidsenkungsmittel und daher zur Behandlung von Hyperlipidämie und/oder Hypercholesterinämie verwendbar.
Spezifische Verfahren werden in den folgenden Beispielen beschrieben. Diese Beispiele werden zur Erläuterung der Erfindung angegeben. Pharmakologie Tabelle: Inhibierung der ¹²&sup5;I-Angiotensin II-Bindung Beispiel

BEISPIELE

Beispiel 1: 5-[(4'-Aminomethyl)-(1,1'-biphen-2-yl))-1H-tetrazolhydrochlorid

Das Titelamin wurde aus 5-[(4'-Brommethyl)-[1,1"-biphen-2- yl]]-1-triphenylmethyltetrazol (US-A-4 870 186 und 4 874 867, und J. Duncia et al., J. Org. Chem. (1991) 56 2395-2400) gemäß dem "Gabriel-Aminsyntheseverfahren" durch das Umsetzen mit Kaliumphthalimid in DMF während 18 h bei 50ºC hergestellt. Das geschützte Amin wurde mit Hydrazin in Rückfluß-EtOH behandelt, gefolgt von der Behandlung mit 2N HCl-Lösung, wobei das Aminhydrochlorid als weißer Feststoff erhalten wurde.
DC silikagel (CHCl&sub3;-MeOH-NH&sub4;OH, 7:3:2) Rf 0,20, Ninhydrin positiver Fleck.
¹H NMR (DMSO-D&sub6;) δ 4,00 (d, 2H), 7,10 und 7,40 (q, 4H), 7,45- 7,75 (m, 4H).

Beispiel 2: 6-Methyl-5-propyl-2-trifluormethyl-4H-pyrimidin-4-on

17,2 g (0,1 mol) Ethyl-2-acetylpentansäure in absolutem EtOH wurden mit 2,3 g (0,1 mol) Natrium behandelt, bis das Metall gelöst war. 11,5 g (0,1 mol) Trifluoracetamidin wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 3 h lang am Rückfluß gehalten, dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in H&sub2;O aufgenommen, mit 2N HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde (zweimal) mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Reinigung durch Flash-Chromatographie (CH&sub2;Cl&sub2;, CH&sub2;Cl&sub2;-EtOAc 5 %) ergab 7,5 g (34 %) der gewünschten Verbindung als Kristalle.
DC Silikagel (CHCl&sub3;-MeOH, 25:1) Rf 0,50.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,00 (t, 3H), 1,55 (m, 2), 2,60 (t, 2H), 2,42 (s, 3H).

Beispiel 3: 6-Methyl-5-(2-propyl)-2-trifluormethyl-4H-pyrimidin- 4-on

35,8 ml (0,2 mol) Ethyl-2-isopropylacetoacetat wurden mit 23 g (0,2 mol) Trifluoracetamidin in MeOH gemischt und dann 21,6 g (0,4 mol) NaOCH&sub3; zugesetzt. Die Mischung wurde 18 h lang am Rückfluß gehalten, dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml H&sub2;O aufgenommen und mit Ether extrahiert. Das Volumen der wässerigen Lösung wurde reduziert und mit Essigsäure auf pH 5 angesäuert, dann mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurde mit einer kleinen Wassermenge gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, dann eingedampft, wobei 28 g eines Öls erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Flash- Chromatographie (CHCl&sub3;) gereinigt, wobei 16 g (36 % Ausbeute) reine Verbindung erhalten wurden.
DC Silikagel (CHCl&sub3;)Rf 0,45.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,32 (d, 6H), 2,43 (s, 3H), 3,11 (m, 1H).
Analyse:
Berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub1;F&sub3;N&sub2;O: C 49,09; H 5,04; N 12,72
Gefunden: C 49,33; H 5,08; N 12,46.

Beispiel 4: 2-Methyl-6-trifluormethyl-4H-pyrimidin-4-on

Eine Lösung von 2,3 g (0,1 mol) Na in 500 ml EtOH wurde mit 18,4 g (0,1 mol) Ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat gemischt und 15 min lang gerührt. Dieser Lösung wurde eine Mischung von 9,45 g (0,1 mol) Acetamidinhydrochlorid in EtOH, enthaltend 5,4 g (0,1 mol) NaOCH&sub3;, zugesetzt und die Reaktionsmischung 25 h lang am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei 18 g eines gelben Öls erhalten wurden. Dieses Öl wurde in H&sub2;O aufgenommen, mit 2N HCl auf pH 2 angesäuert und in EtOAc extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei 8,2 g (46 %) eines Feststoffs erhalten wurden.
DC Silikagel (CHCl&sub3;-MeOH, 9:1) Rf 0,4 ein Fleck Uv+, I&sub2;-.

Beispiel 5: 2-Methyl-6-pentafluorethyl-4H-pyrimidin-4-on

Eine Lösung von 2,3 g (0,1 mol) Na in 125 ml EtOH wurde mit 4,72 g (50 mmol) Acetamidinhydrochlorid gemischt und die Reaktionsmischung 15 min lang gerührt. 11,7 g (50 mmol) Ethylpentafluorpropionylacetat wurden zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 6 h lang am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in H&sub2;O aufgenommen und mit verdünnter HCl auf pH 2 angesäuert. Die wässerige Lösung wurde mit EtOAc extrahiert und die organische Schicht über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, dann eingedampft, wobei 6 g eines gelblichen Feststoffs erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (CHCl&sub3;, enthaltend MeOH 0 % bis 4 %) gereinigt, wobei 2 g (17,5 % Ausbeute) eines Feststoffs erhalten wurden.
DC Silikagel (CHCl&sub3;-MeOH, 95:5) Rf 0,25 ein Fleck.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,58 (s, 3H), 6,78 (s, 1H).
Analyse:
Berechnet für C&sub7;H&sub5;F&sub5;N&sub2;O: C 36,86; H 2,21; N 12,28
Gefunden: C 36,97; H 2,16; N 12,31.

Beispiele 6 bis 17:

Die folgenden Pyrimidone wurden durch ein Verfahren ähnlich dem in den Beispielen 2 bis 5 beschriebenen hergestellt. Beispiel Nr. Cyclopropyl

Beispiel 18: 4-Chlor-6-methyl-5-(1-butyl)-2-(trifluormethyl)- pyrimidin

Verfahren A

5,00 g (23 mmol) 6-Methyl-5-butyl-2-trifluormethyl-4H- pyrimidin-4-on von Beispiel 7 wurden mit 1,24 g (23 mmol) NaOCH&sub3; in Methanol gemischt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Eindampfen mit Benzol getrocknet, in Benzol suspendiert, und ein 50 ml Phosphoroxychlorid-Überschuß wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 2 h lang am Rückfluß gehalten und dann auf ein kleines Volumen eingedampft. Der Rückstand wurde in zerstoßenes Eis, enthaltend festes NaHCO&sub3;, gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde (zweimal) mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Reinigung durch Flash-Chromatographie (CHCl&sub3;) ergab 3,2 g (55 %) eines Öls.
DC Silikagel (Cyclohexan-EtOAc, 9:1) Rf 0,50.

Beispiel 19: 4-Chlor-6-methyl-5-propyl-2-(trifluormethyl)- pyrimidin

Verfahren B

7,0 g (0,032 mol) 6-Methyl-5-propyl-2-trifluormethyl-4H- pyrimidin-4-on von Beispiel 2 wurden mit 7 ml Dimethylanilin und 35 ml Phosphoroxychlorid gemischt, und die Lösung wurde 3 h lang am Rückfluß gehalten. Die kalte dunkle Lösung wurde in zerstoßenes Eis, enthaltend festes NaHCO&sub3;, gegossen. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert und die organische Phase (zweimal) mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein dunkles Öl erhalten wurde. Reinigung durch Flash-Chromatographie (CHCl&sub3;) ergab 4,6 g (60 %) des obigen Chlorids.
DC Silikagel (CHCl&sub3;-MeOH, 25:1), Rf 0,90.

Beispiel 20: 4-Chlor-6-methyl-5-(2-propyl)-2-(trifluormethyl)- pyrimidin

1,66 g (7,5 mmol) 6-Methyl-5-(2-propyl)-2-trifluormethyl- 4H-pyrimidin-4-on von Beispiel 3 wurden mit NaOCH&sub3; in das Na- Salz übergeführt, dann mit 6 ml Phosphoroxychlorid 3 h lang am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde auf ein kleines Volumen konzentriert, in zerstoßenes Eis gegossen und mit Et&sub2;O extrahiert. Die organische Schicht wurde (zweimal) mit H&sub2;O gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei 1,05 g (58 %) eines hellgelben Öls erhalten wurden.
DC Silikagel (Hexan-EtOAc, 9:1) Rf 0,58.

Beispiel 21: 4-Chlor-2-methyl-6-(trifluormethyl)-pyrimidin

2,00 g (11,2 mmol) 2-Methyl-6-trifluormethyl-4H-pyrimidin- 4-on von Beispiel 4 wurden mit 10 ml Phosphoroxychlorid und 2 ml N,N-Dimethylanilin gemischt und 3 h lang am Rückfluß gehalten. Die dunkle Lösung wurde in zerstoßenes Eis gegossen und mit Et&sub2;O extrahiert. Die organische Schicht wurde (zweimal) mit H&sub2;O gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, dann zur Trockene eingedampft, wobei 2,00 g (91 %) eines Öls erhalten wurden.
DC Silikagel (Hexan-EtOAc, 9:1) Rf 0,57.

Beispiel 22: 4-Chlor-2-methyl-6-(pentafluorethyl)-pyrimidin

1,00 g (4,4 mmol) 2-Methyl-6-pentafluorethyl-4H-pyrimidin- 4-on von Beispiel 5 wurden mit 5 ml Phosphoroxychlorid und 1 ml N,N-Dimethylanilin gemischt, und die Mischung wurde 3 h lang am Rückfluß gehalten. Die Lösungwurde abgekühlt und in zerstoßenes Eis gegossen. Die Mischung wurde mit Et&sub2;O extrahiert und die organische Schicht (zweimal) mit H&sub2;O gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei 1,05 g (97 %) eines gelbgrünen Öls erhalten wurden.
DC Silikagel (Hexan-EtOAc, 9:1) Rf 0,47 UV+, I&sub2;-.

Beispiele 23 bis 33:

Die folgenden Chlorpyrimidine wurden gemäß Beispiel 18 (Verfahren A) oder Beispiel 19 (Verfahren B) hergestellt, wie angegeben. Beispiel Nr. Verfahren Cyclopropyl

Beispiel 34: 6-Methyl-5-propyl-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'- biphenyl]-4-yl]-methyl]-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinaminnatriumsalzhemihydrat

1,2 g (5,0 mmol) 4-Chlor-6-methyl-5-propyl-2-(trifluormethyl)-pyrimidin von Beispiel 19 in n-Butanol wurden mit 2,0 g (7,0 mmol) 5-[(4'-Aminomethyl)-[1,1'-biphen-2-yl]]-1H-tetrazol von Beispiel 1 und 1,0 g (12,2 mmol) Natriumacetat gemischt und 48 h lang am Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit EtOAc zerrieben und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft&sub1; wobei 3,0 g eines dicken Öls erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (CHCl&sub3; und CHCl&sub3;-MeOH 2,5 %) gereinigt, um 460 mg der gewünschten Verbindung zu ergeben, die mit NaOMe in MeOH in das Na-Salz übergeführt wurde.
DC Silikagel (CHCl&sub3;-MeOH-NH&sub4;OH, 7:3:2) Rf 0,80.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub7;F&sub3;Na.0,5 H&sub2;O: C 57,02; H 4,54; N 20,24
Gefunden: C 57,05; H 5,23; N 18,15.

Beispiel 35: 6-Methyl-5-(1-methylethyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5- yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl]-methyl]-2-(trifluormethyl)-4- pyrimidinaminnatriumsalzsesquihydrat

0,44 g (2,00 mmol) 4-Chlor-6-methyl-5-(2-propyl)-2-(trifluormethyl)-pyrimidin von Beispiel 20 in n-Butanol wurden mit 0,7 g (2,2 mmol) Aminotetrazol von Beispiel 1 und 1,0 g (12,2 mmol) Natriumacetat gemischt und über Nacht am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene abgedampft, der Rückstand in 100 ml EtOAc aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde mit H&sub2;O, Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei 790 mg Gummimaterial erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (CHCl&sub3;, enthaltend 5 % MeOH) gereinigt, um 155 mg eines Feststoffs zu ergeben. Dieses Material wurde mit NaOMe in das Natriumsalz übergeführt, wobei 153 mg (17 %) eines Feststoffs erhalten wurden.
DC Silikagel (CHCl&sub3;-MeOH-1% NH&sub4;OH, 4:1:1) Rf 0,40.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,28 (d, 6H), 2,40 (s, 3H), 4,60 (d, 2H), 7-7,20 (q, 4H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,50-7,60 (m, 2H).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;F&sub3;N&sub7;Na. 1,5 H&sub2;O: C 54,97; H 4,82; N 19,51
Gefunden: C 55,34; H 4,72; N 18,45.

Beispiel 36: 6-Ethyl-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]- 4-yl]-methyl]-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinaminnatriumsalzsesquihydrat

Die Titelverbindung wurde aus dem Chlorpyrimidin von Beispiel 24 und dem Amin von Beispiel 1 auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 34 beschreibenen hergestellt.
DC Silikagel (CHCl&sub3;-MeOH-NH&sub4;OH, 7:3:2)Rf 0,50.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,15 (t,3H), 2,55 (q, 2H), 4,50 (d, 2H), 6,52 (s, 1H), 7- 7,20 (q, 4H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,54 (d, 1H), 8,32 (m, 1H).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub7;N&sub7;F&sub3;Na. 1,5 H&sub2;O: C 53,16; H 4,22; N 20,25
Gefunden: C 53,78; H 4,06; N 20,35.

Beispiel 37: 2-Cyclopropyl-6-(pentafluorethyl)-N-[[2'-(1H- tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl]-methyl]-4-pyrimidinaminnatriumsalzhydrat

Die Titelverbindung wurde aus dem Chlorpyrimidin von Beispiel 33 und dem Amin von Beispiel 1 auf eine Weise ähnlich jener von Beispiel 34 hergestellt. Die Elementaranalyse wurde an dem freien Trizol vor der Bildung des Natriumsalzes durchgeführt.
DC Silikagel (CHCl&sub3;-MeOH-NH&sub4;OH, 7:3:2)Rf 0,80.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 0,90 (d, 4H), 1,98 (m, 1H), 4,50 (d, 2H), 6,71 (s, 1H), 7- 7,60 (m, 8H), 8,35 (1H).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub7;F&sub5;.H&sub2;O: C 54,65; H 3,96
Gefunden: C 53,90; H 4,06.

Beispiel 38: 6-Ethyl-2-methyl-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'- biphenyl]-4-yl]-methyl]-4-pyrimidinaminacetattrihydrat

Die Titelverbindung wurde aus dem Chlorpyrimidin von Beispiel 29 und dem Amin von Beispiel 1 auf eine Weise ähnlich jener von Beispiel 34 hergestellt.
DC Silikagel (CHCl&sub3;-MeOH-NH&sub4;OH, 3:1:1) Rf 0,36.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,10 (t, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,45 (q, 2H), 4,55 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 7-8 (m, 9H).

Beispiel 39: 6-Ethyl-5-(1-methylethyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5- yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl]-methyl]-2-(trifluormethyl)-4- pyrimidinaminnatriumsalz

Die Titelverbindung wurde aus dem Chlorpyrimidin von Beispiel 26 und dem Amin von Beispiel 1 auf die gleiche Weise wie in Beispiel 34 beschrieben hergestellt.
DC Silikagel (CHCl&sub3;-MeOH-NH&sub4;OH, 4:1:1) Rf 0,26.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,13 (t, 3H), 1,29 (d, 6H), 2,65 (q, 2H), 3,30 (m, 1H), 4,60 (d, 2H), 6,95-7,60 (m, 8H).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;F&sub3;N&sub7;Na: C 58,89; H 4,74; N 20,03
Gefunden: C 58,35; H 5,06; N 19,00.

Beispiel 40: 5-Butyl-6-methyl-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'- biphenyl]-4-yl]-methyl]-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinaminnatriumsalzhydrat

Die Titelverbindung wurde aus dem Chlorpyrimidin von Beispiel 18 und dem Amin von Beispiel 1 auf die gleiche Weise wie in Beispiel 34 beschrieben hergestellt.
DC Silikagel (CHCl&sub3;-MeOH-NH&sub4;OH, 4:1:1) Rf 0,25.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 0,90 (m, 3H), 1,40 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,53 (m, 2H), 4,56 (d, 2H), 7,00-8,00 (m, 8H).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;F&sub3;N&sub7;Na.H&sub2;O: C 56,91; H 4,74; N 19,36
Gefunden: C 57,39; H 5,01; N 18,75.

Beispiel 41: 2-Methyl-5-[(3-methylphenyl)-methyl]-N-[[2'-(1H- tetrazol-5-yl)-[1,1'biphenyl]-4-yl]-methyl]-6-(trifluormethyl)- 4-pyrimidinaminnatriumsalz

Die Titelverbindung wurde aus dem Chlorpyrimidin von Beispiel 32 und dem Amin von Beispiel 1 auf die gleiche Weise wie in Beispiel 34 beschrieben hergestellt.
DC Silikagel (CHCl&sub3;-MeOH-NH&sub4;OH, 7:3:2) Rf 0,60.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,21 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 4,00 (s, 2H), 4,60 (d, 2H), 6,80- 7,75 (m, 12H).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub3;N&sub7;F&sub3;Na: C 62,57; H 4,31
Gefunden: C 62,38; H 4,99.

Beispiel 42: 5-Ethyl-2-methyl-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'- biphenyl]-4-yl]-methyl]-6-(pentafluorethyl)-4-pyrimidinaminnatriumsalzhydrat

2,0 g (7,3 mmol) des Chlorpyrimidins von Beispiel 30 wurden mit 2,8 g (9,7 mmol) des Amins von Beispiel 1 und 1,0 g (12,2 mmol) Natriumacetat in n-Butanol gemischt, und die Mischung wurde 6 h lang am Rückfluß gehalten.Die Mischung wurde zur Trockene eingedampft, der Rückstand in CHCl&sub3; suspendiert und filtriert. Durch Reinigung mittels Flash-Chromatographie (CHCl&sub3; und CHCl&sub3;-5 % MeOH) wurden 0,75 g (21 %) der gewünschten Verbindung erhalten.
DC Silikagel 254F (CHCl&sub3;-MeOH-NH&sub4;OH, 7:3:2) Rf 0,75 ein Fleck.
440 mg der obigen Verbindung wurden mit 48,6 g NaOMe in MeOH in das Na-Salz übergeführt.
DC System wie oben Rf 0,74.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,1 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,65 (q, 2H), 4,65 (d, 2H), 7-7,72 (q, 4H), 7,25-7,40 (m, 2H).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub9;F&sub3;N&sub7;Na.H&sub2;O: C 52,17; H 3,96; N 18,52
Gefunden: C 51,90; H 4,26; N 17,25.

Beispiel 43: 2,5-Dimethyl-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'- biphenyl]-4-yl]-methyl]-6-(trifluormethyl)-4-pyrimidinaminnatriumsalz

630 mg (3,0 mmol) des Chlorpyrimidins von Beispiel 31 wurden mit 1,1 g (3,8 mmol) des Amins von Beispiel 1 und 1,5 g (18,3 mmol) Natriumacetat in n-Butanol gemischt, und die Mischung wurde 10 h lang am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand in CHCl&sub3; suspendiert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (CHCl&sub3;, dann mit CHCl&sub3;-MeOH 5 %) gereinigt, wobei 610 mg (50 %) eines Feststoffs erhalten wurden. 300 mg des vorstehenden Feststoffs wurden mit 36 mg NaOMe in MeOH gemischt und zur Trockene eingedampft. Durch Zerreiben mit Et&sub2;O und Filtration wurde die Titelverbindung erhalten. Die Elementaranalyse wurde am freien Tetrazol vor der Bildung des Natriumsalzes durchgeführt.
DC Silikagel 254 F (CHCl&sub3;-MeOH-NH&sub4;OH, 7:3:2) Rf 0,75.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,65 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,55-7,70 (m, 4H), 7,85 (t, 1H).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub7;F&sub3;.0,5 H&sub2;O: C 58,06; H 4,37; N 22,58
Gefunden: C 58,11; H 4,47; N 22,26.

Beispiel 44: 6-Methyl-5-(phenylmethyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5- yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl]-methyl]-2-(trifluormethyl)-4- pyrimidinaminnatriumsalzhydrat

0,57 g (2,00 mmol) des Chlorpyrimidins von Beispiel 27 wurden mit 0,75 g (2,20 mmol) des Amins von Beispiel 1 und 1,0 g (12,2 mmol) Natriumacetat in n-Butanol gemischt und über Nacht am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in EtOAc aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei 0,97 g Rohprodukt erhalten wurden. Reinigung durch Flash-Chromatographie (CHCl&sub3; und CHCl&sub3; enthaltend 3 % und 6 % MeOH) ergab 272 mg der reinen Verbindung. Das obige Material wurde mit NaOMe in MeOH in das Titelnatriumsalz übergeführt, wobei 150 mg eines Feststoffs erhalten wurden.
DC Silikagel (CHCl&sub3;-MeOH-NH&sub4;OH, 4:1:1) Rf 0,45.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,27 (s, 3H), 4,00 (s, 2H), 3,15 (d. 2H), 6,95-7,50 (m 13H), 7,95 (6, 1H).

Beispiel 45: 6-Ethyl-5-propyl-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'- biphenyl]-4-yl-methyl]-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinaminnatriumsalz

0,76 g (3 mmol) des Chlorpyrimidins von Beispiel 25 wurden mit 1,0 g (3,1 mmol) des Amins von Beispiel 1 und 1,1 g (13,3 mmol) Natriumacetat in n-Butanol gemischt und über Nacht am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (CHCl&sub3; und CHCl&sub3; enthaltend 5 % und 7,5 % MeOH) gereinigt, wobei 290 mg eines Feststoffs erhalten wurden, der mit NaOMe in die Titelverbindung übergeführt wurde.
DC Silikagel (CHCl&sub3;-MeOH-NH&sub4;OH, 7:3:2) Rf 0,75.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,0 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,42 (q, 2H), 2,61 (q, 2H), 4,98 (d, 2H), 7-7,2 (q, 4H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,45 (t, 1H), 7,84 (t, 1H).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;F&sub3;N&sub7;Na: C 58,89; H 4,74
Gefunden: C 58,56; H 5,17.

Beispiel 46: 2-Methyl-6-(pentafluorethyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5- yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl]-methyl]-4-pyrimidinaminnatriumsalzhydrat

1,0 g (4,0 mmol) des Chlorpyrimidins von Beispiel 22 wurden mit 1,4 g (4,0 mmol) des Amins von Beispiel 1 und 1,6 g (20 mmol) Natriumacetat in n-Butanol gemischt und 18 h lang am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde zur Trockene abgedampft und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde eingedampft, wobei 1,7 g eines gelben Öls erhalten wurden. Dieses Öl wurde durch Flash-Chromatographie (CHCl&sub3; und CHCl&sub3; mit einer zunehmenden Konzentration von MeOH bis 5 %) gereinigt, um 650 mg (35 %) eines Feststoffs zu ergeben.
DC Silikagel (CHCl&sub3;-MeOH-NH&sub4;OH, 4:1:1) Rf 0,36 ein Fleck.
350 mg der obigen Verbindung wurden mit 39,2 mg NaOMe in MeOH gemischt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Et&sub2;O zerrieben, wobei 300 mg des Natriumsalzes erhalten wurden.
DC Silikagel (CHCl&sub3;-MeOH-NH&sub4;OH, 4:1:1) Rf 0,25 ein Fleck, UV+.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,40 (s,3H), 4,55 (d, 2H), 6,78 (s 1H), 7,07-7,17 (m 4H), 7,33-7,52 (m, 4H), 8,35 (breit, 1H).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub5;F&sub5;N&sub7;Na.H&sub2;O: C 50,30; H 3,42; N 19,55
Gefunden: C 50,07; H 3,40; N 18,84.

Beispiel 47: 2-Methyl-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]- 4-yl]-methyl]-6-(trifluormethyl)-4-pyrimidinaminhydrat

0,5 g (2,5 mmol) des Chlorpyrimidins von Beispiel 21 wurden mit 0,8 g (2,5 mmol) des Amins von Beispiel 1, 1,02 g (12,5 mmol) Natriumacetat und n-Butanol gemischt und über Nacht am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde, der in EtOAc aufgenommen wurde. Die Lösung wurde mit H&sub2;O, Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei 1,05 g Rohprodukt erhalten wurden. Dieses Material wurde durch Flash-Chromatographie (CHCl&sub3; und CHCl&sub3; enthaltend 2 % und 4 % MeOH) gereinigt, um 78 mg (25 %) der Titelverbindung als Feststoff zu ergeben.
DC Silikagel (CHCl&sub3;-MeOH-NH&sub4;OH, 4:1:1) Rf 0,20 ein Fleck.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,40 (s, 3H), 4,60 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 7-7,70 (m, 8 H), 8,35 (b, 1H).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub6;F&sub3;N&sub7;Na.H&sub2;O: C 55,93; H 4,23; N 22,83
Gefunden: C 56,32; H 3,85; N 22,68.

Beispiel 48: 4'-Aminomethyl-1,1'-biphenyl-2-carbonsäuremethylester

Die Titelverbindung wurde aus 4'-Brommethyl-1,1'-biphenyl- 2-carbonsäuremethylester (beschrieben in US-A-4 916 129 und EP-A-0 323 841) durch Standardreaktionen hergestellt, welche die Verdrängung von Brom mit Natriumazid, gefolgt von katalytischer Reduktion, involvieren.

Beispiel 49: 4'-[[[2-Methyl-6-(pentafluorethyl)-4-pyrimidinyl]- amino]-methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäurehemihydrat

0,46 g (1,90 mmol) des Chlorpyrimidins von Beispiel 22 und 0,52 g (1,90 mmol) des Amins von Beispiel 49 in 25 ml Methanol wurden mit 0,25 ml Et&sub3;N gemischt und 18 h lang am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in EtOAc aufgenommen. Die Lösung wurde mit H&sub2;O, Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei 0,55 g Rohpodukt erhalten wurden. Reinigung durch Flash-Chromatographie (CHCl&sub3; enthaltend 2 % bis 4 % EtOAc) ergab 225 mg (26 %) Produkt.
DC Silikagel (Hexan-EtOAc, 1:1) Rf 0,65.
¹H NMR ( ) δ 2,58 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 4,61 (breit, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,3-7,9 (m, 9H).
Der Methylester wurde in 10 ml MeOH, enthaltend 5 ml 1N NaOH, 18 h lang am Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde mit 5 ml 1N HCl neutralisiert und das Lösungsmittel zur Trockene abgedampft, wobei ein hellbrauner Feststoff erhalten wurde. Kristallisation aus Et&sub2;O-Hexan ergab 100 mg Produkt.
DC Silikagel (CHCl&sub3;-MeOH, 9:1) Rf 0,2 ein Fleck.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,40 (s, 3H), 4,63 (d, 2H), 6,82 (s, 1H), 7,3-7,8 (m, 9H).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub6;F&sub5;N&sub3;O&sub2;.0,5 H&sub2;O: C 56,50; H 3,85; N 9,41
Gefunden: C 56,37; H 3,85; N 9,30.

Beispiel 50: 4'-[[[2-Methyl-6-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]- amino]-methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäuresesquihydrat

4'-[[[2-Methyl-6-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-amino]- methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäuremethylester wurde aus dem Chlorpyrimidin von Beispiel 21 und dem Aminmethylester von Beispiel 48 gemäß dem in Beispiel 49 beschriebenen Verfahren hergestellt.
DC Silikagel (CHCl&sub3;-MeOH, 95:5) Rf 0,48.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,60 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,65 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,25-7,90 (m, 9H).
Der Methylester wurde mit NaOH-Lösung hydrolysiert, wie in Beispiel 48, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
DC Silikagel (CHCl&sub3;-MeOH,95:5) Rf 0,25.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,40 (s, 3H), 4,65 (d, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,35-7,5 (m, 8H), 8,50 (t, 1H).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub2;.1,5 H&sub2;O: C 57,97; H 4,59; N 10,14
Gefunden: C 58,71; H 4,15; N 9,36.

Beispiel 51: 4'-[[[6-Methyl-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]- amino]-methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure

290 mg (15 mmol) des Chlorpyrimidins von Beispiel 23 wurden mit 355 mg (15 mmol) des Aminmethylesters von Beispiel 49 in MeOH gemischt, und die Mischung wurde über Nacht am Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das mit EtOAc gemischt wurde. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat mit H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Reinigung durch Flash-Chromatographie (CHCl&sub3;) ergab 167 mg des gewünschten Methylesters.
DC Silikagel (CHCl&sub3;-MeOH, 95:5) Rf 0,57.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,40 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,60 (b, 2H), 6,30 (s, 1H), 7,25- 7,90 (m, 8H).
150 mg des Methylesters in MeOH, enthaltend 2,25 ml 1N NaOH, wurden 5 h lang am Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde mit 2,25 ml 1N HCl neutralisiert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser zerrieben, wobei 85 mg eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
DC Silikagel (CHCl&sub3;-MeOH. 9:1) Rf 0,25.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,29 (s, 3H), 4,60 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 7,25-7,80 (m, 8H).

Beispiel 52: 2,6-Dimethyl-5-(2-propenyl)-N-[(2'-(1H-tetrazol-5- yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-methyl]-4-pyrimidinamin

Schritt 1) 2,6-Dimethyl-5-(2-propenyl)-4H-pyrimidin-4-on

Eine Mischung von 0,118 mol NaOEt (hergestellt aus 2,7 g Na in 125 ml EtOH), 5,6 g (0,059 mol) Acetamidhydrochlorid und 10,0 g (0,059 mol) Ethyl-2-(2-propenyl)-acetoacetat wurde 22 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde konzentriert, in 50 ml Wasser aufgenommen, auf 0ºC gekühlt und mit konzentrierter HCl auf pH 4 angesäuert. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, und die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, wobei ein öliger weißer Feststoff erhalten wurde. Zerreiben mit Ether/Hexan ergab 2,1 g (22 %) Produkt als weißen Feststoff. Eine analytische Probe wurde aus Ether/Hexan umkristallisiert, Fp. 146-148ºC.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,28 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,27 (d, J=6,0 Hz, 2H), 5,00 (m, 2H), 5,83 (m, 1H).
Analyse:
Berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub2;N&sub2;O: C 65,83; H 7,37; N 17,06
Gefunden: C 65,81; H 7,28; N 17,12.

Schritt 2) 4-Chlor-2,6-dimethyl-5-(2-propenyl)-pyrimidin

Eine Mischung von 1,00 g (6,10 mmol) 2,6-Dimethyl-5-(2- propenyl)-4H-pyrimidin-4-on, 5 ml Phosphoroxychlorid und 1 ml N,N-Dimethylanilin wurde 3 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde konzentriert, auf 0ºC gekühlt, und Eiswasser wurde zugesetzt. Die wässerige Mischung wurde mit 2,5N NaOH neutralisiert, mit EtOAc extrahiert, und die Extrakte wurden getrocknet(MgSO&sub4;) und konzentriert, wobei ein braunes Öl erhalten wurde. Reinigung durch Flash-Chromatographie (10 % EtOAc/Hexan) ergab 0,55 g (50 %) Produkt als gelbes Öl.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,49 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 4,29 (s, 3H), 6,85 (m, 2H), 7,35 (m, 1H).

Schritt 3) 2,6-Dimethyl-5-(2-propenyl)-N-[(2'-(1H-tetrazol-5- yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-methyl]-4-pyrimidinamin

Eine Mischung von 1,1 g (6,02 mmol) 4-Chlor-2,6-dimethyl-5- (2-propenyl)-pyrimidin, 1,73 g (6,02 mmol) 5-[(4'-Aminomethyl)- 1,1'-biphen-2-yl]]-1H-tetrazolhydrochlorid, 1,48 g (18,06 mmol) NaOAc, 1,83 g (18,06 mmol) Et&sub3;N und 20 ml N-BuOH wurde 2 Tage lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde konzentriert, in Wasser aufgenommen und mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), konzentriert und mit EtOAc/Ether zerrieben, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Durch Zerreiben mit heißem EtOH wurden 0,70 g (29 %) Produkt als gelber Feststoff erhalten, Fp. 259-260ºC.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,20 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,25 (d, J=5,5 Hz, 2H), 4,60 (d, J=5,8 Hz, 2H), 4,95 (m, 2H), 5,80 (m, 1H), 7,01 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,15 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=8,7, 1,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=8,7, 1,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,64 (t, J=5,5 Hz, 1H).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub7;: C 69,50; H 5,83; N 24,67
Gefunden: C 69,49; H 5,83; N 24,49.

Beispiel 53: 6-Methyl-5-(2-propenyl)-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)- [1,1'-biphenyl]-4-yl)-methyl]-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinamin

Schritt 1) 6-Methyl-5-(2-propenyl)-2-(trifluormethyl)-4H- pyrimidin-4-on

Eine Mischung von 0,032 mol NaOEt in EtOH (hergestellt aus 0,73 g Na in 35 ml EtOH), 5,0 g (0,045 mol) Trifluoracetamidin und 5,4 g (0,032 mol) Ethyl-2-(2-propenyl)-acetoacetat wurde 22 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde konzentriert, in 25 ml Wasser aufgenommen, auf 0ºC gekühlt und mit konzentrierter HCl auf pH 4 angesäuert. 2,2 g (32 %) Produkt wurden als cremefarbener Niederschlag gesammelt, Fp. 148-150ºC. Eine analytische Probe wurde aus Ether/Hexan umkristallisiert, Fp. 151-153ºC.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,44 (s, 3H), 3,35 (d, J=6,0 Hz, 2H), 5,02 (m, 2H), 5,83 (m, 1H).

Schritt 2) 4-Chlor-6-methyl-5-(2-propenyl)-2-(trifluormethyl)- pyrimidin

Eine Mischung von 1,00 g (4,58 mmol) 6-Methyl-5-(2- propenyl)-2-(trifluormethyl)-4H-pyrimidin-4-on und 13 ml Phosphoroxychlorid wurde 4,5 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde konzentriert, auf 0ºC gekühlt, und Eiswasser wurde zugesetzt. Die Mischung wurde mit NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, wobei 0,51 g (48 %) Produkt als braunes Öl erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,63 (s, 3H), 3,59 (d, J=6,0 Hz, 2H), 5,00 (d, J=17,1 Hz, 1H), 5,16 (d, J=10,1 Hz, 1H), 5,85 (m, 1H).

Schritt 3) 6-Methyl-5-(2-propenyl)-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)- [1,1'-biphenyl]-4-yl)-methyl]-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinamin

Eine Mischung von 510 mg (2,16 mmol) 4-Chlor-6-methyl-5-(2- propenyl)-2-(trifluormethyl)-pyrimidin, 620 mg (2,16 mmol) 5-[(4'-Aminomethyl)-[1,1'-biphen-2-yl]]-1H-tetrazolhydrochlorid, 530 mg (6,46 mmol) NaOAc, 654 mg (6,46 mmol) Et&sub3;N und 20 ml EtOH wurde 2 Tage lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde konzentriert, in Wasser aufgenommen, mit 2N HCl auf pH 4 angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), konzentriert und durch Flash-Chromatographie (5 bis 25 % MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt, wobei ein öliger Feststoff erhalten wurde. Zerreiben mit Ether ergab 360 mg (38 %) Produkt als cremefarbenen Feststoff, Fp. 187-189ºC.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,31 (s, 3H), 3,33 (d, J=5,3 Hz, 2H), 4,58 (d, J=5,9 Hz, 2H), 5,01 (m, 2H), 5,83 (m, 1H), 7,01 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,21 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,51 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,88 (t, J=5,9 Hz, 1H).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;F&sub3;N&sub7;: C 61,19; H 4,47; N 21,72
Gefunden: C 61,38; H 4,53; N 21,45.

Beispiel 54: 2,6-Dimethyl-5-(2-thienylmethyl)-N-[(2'-(1H- tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-methyl]-4-pyrimidinamin

Schritt 1) 2,6-Dimethyl-5-(2-thienylmethyl)-4H-pyrimidin-4-on

Eine Mischung von 0,023 mol NaOEt in EtOH (hergestellt aus 0,54 g Na in 15 ml EtOH), 2,2 g (0,023 mol) Acetamidinhydrochlorid und 3,5 g (0,059 mol) Ethyl-2-acetyl-3-(2-thienyl)- propionat wurde 18 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde konzentriert, in 50 ml Wasser aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde auf 0ºC gekühlt, mit konzentrierter HCl auf pH 4 angesäuert, und 1,2 g (35 %). Produkt wurden durch Filtration gesammelt, Fp. 181-183ºC.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,20 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 6,83 (dd, J=5,3, 1,3 Hz, 1H), 6,90 (dd, J=5,1, 5,3 Hz, 1H), 7,25 (dd, J=5,1, 1,3 Hz, 1H), 12,50 (s, 1H).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;N&sub2;OS: C 59,97; H 5,49; N 12,72
Gefunden: C 59,66; H 5,39; N 12,72.

Schritt 2) 4-Chlor-2,6-dimethyl-5-(2-thienylmethyl)-pyrimidin

Eine Mischung von 1,20 g (5,45 mmol) 2,6-Dimethyl-5-(2- thienylmethyl)-4H-pyrimidin-4-on, 5 ml Phosphoroxychlorid und 1 ml N,N-Dimethylanilin wurde 2,5 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde konzentriert, auf 0ºC gekühlt, und Eiswasser wurde zugesetzt. Die wässerige Mischung wurde mit 2,5N NaOH neutralisiert, mit EtOAc extrahiert, und die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, wobei ein grünes Öl erhalten wurde. Reinigung durch Flash-Chromatographie (10 % EtOAc/Hexan) ergab 1,29 g (100 %) Produkt als braunes 01.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,49 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 4,29 (s, 2H), 6,85 (dd, J=5,1, 0,9 Hz, 1H), 6,94 (dd, J=5,1, 5,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=5,1, 0,9 Hz, 1H).

Schritt 3) 2,6-Dimethyl-5-(2-thienylmethyl)-N-[(2'-(1H-tetrazol- 5-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-methyl]-4-pyrimidinamin

Eine Mischung von 1,29 g (5,45 mmol) 4-Chlor-2,6-dimethyl- 5-(2-thienylmethyl)-pyrimidin, 1,56 g (5,45 mmol) 5-[(4'-Aminomethyl)-[1,1'-biphen-2-yl]]-1H-tetrazolhydrochlorid, 1,41 g (10,90 mmol) i-Pr&sub2;NEt und 10 ml n-BuOH wurde 2 Tage lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde konzentriert, in Wasser aufgenommen, filtriert und das Filtrat mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), konzentriert und durch Flash-Chromatographie (10 % MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt. Durch Zerreiben mit EtOH wurden 20 mg (8 %) Produkt als weißer Feststoff erhalten, Fp. 262-263 ºC.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,26 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 4,60 (d, J=5,8 Hz, 2H), 6,86 (dd, J=5,1, 1,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,1 Hz, 2H), 6,92 (dd, J=5,1, 5,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,49 (dd, J=5,1, 1,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=7,5, 1,2 Hz, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,64 (t, J=5,8 Hz, 1H).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub3;N&sub7;S: C 66,20; H 5,11; N 21,62
Gefunden: C 65,87; H 5,05; N 21,38.

Beispiel 55: [2,6-Dimethyl-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-methyl]-4-pyrimidinamin-5-yl]-essigsäure

Schritt 1) Ethyl-(2,6-dimethyl-3H-pyrimidin-4-on-5-yl)-acetat

Eine Mischung von 0,069 mol NaOEt in EtOH (hergestellt aus 1,6 g Na in 100 ml EtOH), 6,5 9 (0,069 mol) Acetamidinhydrochlorid und 15,0 g (0,069 mol) Diethyl-2-acetylsuccinat wurde 16 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde konzentriert, in 50 ml Wasser aufgenommen und mit 12 ml 2N HCl angesäuert. Die wässerige Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, und die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. Durch Zerreiben mit Ether wurden 3,9 g (27 %) Produkt als weißer Feststoff erhalten, Fp. 175-177ºC.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,10 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,20 (s, 2H) 4,05 (q, 2H), 12,20 (br s, 1H).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub3;: C 57, 13; H 6,71; N 13,32
Gefunden: C 57,10; H 6,63; N 13,25.

Schritt 2) Ethyl-(4-chlor-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)-acetat

Eine Mischung von 1,13 g (5,4 mmol) Ethyl-2,6-dimethyl-3H- pyrimidin-4-on-5-yl)-acetat, 10 ml Phosphoroxychlorid und 1,3 ml (10,3 mmol) N,N-Dimethylanilin wurde 3,5 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, auf Eis gegossen und die erhaltene Mischung mit Ether extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, wobei 1,2 g (98 %) Produkt als gelbes Öl erhalten wurden.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 1,20 (t, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 4,10 (q, 2H).

Schritt 3) 2,6-Dimethyl-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-methyl]-4-pyrimidinamin-5-yl]-essigsäure

Eine Mischung von 1,0 g (4,3 mmol) Ethyl-(4-chlor-2,6- dimethylpyrimidin-5-yl)-acetat, 1,2 g (4,3 mmol) 5-[(4'-Aminomethyl)-[1,1'-biphen-2-yl]]-1H-tetrazolhydrochlorid, 1,3 ml (12,9 mmol) Triethylamin, 1,1 g (12,9 mmol) Natriumacetat und 20 ml n-BuOH wurde 2 Tage lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde konzentriert und in 20 ml 1N NaOH aufgenommen. Nach 1 h wurde die Mischung angesäuert und das erhaltene Öl in 25 % MeOH/Aceton gerührt, wobei ein rotbrauner Feststoff erhalten wurde. Umkristallisation aus EtOH ergab 75 mg (5 %) Produkt, Fp. 230-231ºC.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,18 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,55 (s, 2H) 4,60 (d, J=5,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,18 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,74 (br s, 1H).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;N&sub7;O&sub2;.0,25 H&sub2;O: C 62,92; H 5,16; N 23,35
Gefunden: C 62,88; H 5,13; N 22,98.

Beispiel 56: 2,6-Dimethyl-5-(2-propinyl)-N-[(2'-(1H-tetrazol-5- yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-methyl]-4-pyrimidinamin

Schritt 1) 2,6-Dimethyl-5-(2-Dropinyl)-4H-pyrimidin-4-on

Eine Mischung von 0,117 mol NaOEt in EtOH (hergestellt aus 2,7 g Na in 100 ml EtOH), 5,5 g (0,058 mol) Acetamidinhydrochlorid und 8,2 g (0,049 mol) Ethyl-2-(2-propinyl)-acetoacetat wurde 16 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde konzentriert, in 40 ml Wasser aufgenommen, auf 0ºC gekühlt und mit konzentrierter HCl auf pH 4 angesäuert. 2,24 g (28 %) eines weißen Niederschlags wurden durch Filtration gesammelt. Eine analytische Probe wurde aus Ether/Ethanol umkristallisiert, Fp. 229-231ºC.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,20 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,73 (t, J=2,6 Hz, 1H), 3,29 (d, J=2,6 Hz, 2H), 12,4 (br s, 1H).
Analyse:
Berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub0;N&sub2;O: C 66,65; H 6,21; N 17,27
Gefunden: C 66,36; H 6,10; N 17,02.

Schritt 2) 4-Chlor-2,6-dimethyl-5-(2-propinyl)-pyrimidin

Eine Mischung von 2,10 g (13,0 mmol) 2,6-Dimethyl-5-(2- propinyl)-4H-pyrimidin-4-on und 50 ml Phosphoroxychlorid wurde 2,5 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde konzentriert, auf 0ºC gekühlt, und Eiswasser wurde zugesetzt. Die wässerige Mischung wurde mit festen KOH neutralisiert, und 2,1 g (91 %) Produkt wurden durch Filtration gesammelt. Eine analytische Probe wurde aus Ether/Hexan umkristallisiert, Fp. 95-96ºC.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,52 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,00 (t, J=2,8 Hz, 1H), 3,66 (d, J=2,8 Hz, 2H).
Analyse:
Berechnet für C&sub9;H&sub9;ClN&sub2;: C 59,84; H 5,02; N 15,51
Gefunden: C 59,48; H 4,97; N 15,20.

Schritt 3) 2,6-Dimethyl-5-(2-propinyl)-N-[(2'-(1H-tetrazol-5- yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-methyl]-4-pyrimidinamin

Eine Mischung von 0,91 g (5,04 mmol) 4-Chlor-2,6-dimethyl- 5-(2-propinyl)-pyrimidin, 1,45 g (5,04 mmol) 5-[(4'-Aminomethyl)-[1,1'-biphen-2-yl]]-1H-tetrazolhydrochlorid, 1,24 g (15,11 mmol) NaOAc, 1,53 g (15,11 mmol) Et&sub3;N und 20 ml EtOH wurde 20 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit 1N methanolischer HCl auf pH 4 angesäuert und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und durch Flash-Chromatographie (5 bis 10 % MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt, wobei ein öliger gelber Feststoff erhalten wurde. Das Material wurde in 1N NaOH aufgenommen, filtriert, um eine geringe Menge an unlöslichem Material zu entfernen, und das Filtrat mit EtOAc extrahiert (verworfen). Das Filtrat wurde auf pH 4 angesäuert und der cremefarbene Feststoff durch Filtration gesammelt. Durch Zerreiben mit EtOH/Ether wurden 32 mg (2 %) Produkt erhalten, Fp. 205-206ºC.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 2,27 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,86 (t, J=2,4 Hz, 1H), 3,45 (d, J=2,4 Hz, 2H), 7,01 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,22 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,49 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub7;: C 69,85; H 5,35; N 24,79
Gefunden: C 69,46; H 5,79; N 24,53.

Beispiel 57: 3-(3-Methylphenyl)-2-(trifluormethylcarbonyl)- propionsäureethylester

Natriumhydrid (60 % in Öl; 8 g, 0,2 mol) in Xylolen wurde in einem Eisbad gekühlt, und 29,3 ml Ethyl-4,4,4-trifluoracetoacetat wurden tropfenweise zugesetzt, gefolgt von 27 ml α-Bromm-xylol. Die Mischung wurde 48 h lang am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand aufgearbeitet, wobei 56 g eines Öls erhalten wurden.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,10 (t, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 6,95- 7,25 (m, 4H).

Claims

1. Verbindung der Formel:

worin R¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet; R² Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder Cyano darstellt; R³ Wasserstoff, Perfluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen; Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert mit Fluor, Chlor oder Brom; Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen; Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen substituiert mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Pyridylmethyl, Thienylmethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (CH&sub2;)mCO&sub2;R&sup5;, (CH&sub2;)mCONR&sup5;R&sup6;; oder zusammen mit R eine Methylenkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; m 1 bis 4 ist; n Null bis 3 ist; R&sup4; Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen; Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert mit Halogen, Alkylcarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Pyridyl oder Pyrimidinyl darstellt, mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ und R² beide Methyl sind, wenn R³ Wasserstoff bedeutet, R&sup4; von Butyl verschieden ist; R&sup5; und R&sup6; H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen; Ar¹ bedeutet:

Ar² darstellt:

wobei X ist: CO&sub2;H, CO&sub2;R&sup7;, NHSO&sub2;CF&sub3; oder

worin R&sup7; Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Triphenylmethyl oder Sn(Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen)&sub3; bedeutet;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.

2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:

worin R¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet; R² Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Methoxy, Hydroxy, Chlor oder Cyano darstellt; R Wasserstoff, Trifluormethyl, Trifluormethylmethyl, Trifluormethylethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Allyl, Alkinyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Chlorphenyl, Naphthyl, Benzyl, Benzyl substituiert mit Chlor oder Methyl, Naphthylmethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridylmethyl, Thienylmethyl, Chlor, Fluor, Cyano, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (CH&sub2;)mCO&sub2;R&sup5;, (CH&sub2;)mCONR&sup5;R&sup6;; oder zusammen mit R eine Methylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; m 1 bis 4 ist; n Null bis 3 ist; R&sup4; Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Chlorphenyl, Alkylcarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Pyridyl darstellt, mit der Maßgabe, daß, wenn R¹ und R² beide Methyl sind, wenn R³ Wasserstoff bedeutet, R&sup4; von Butyl verschieden ist; R&sup5; und R&sup6; H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen; Ar bedeutet:

Ar² darstellt:

wobei X ist: CO&sub2;H, CO&sub2;R&sup7;, NHSO&sub2;CF&sub3; oder

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.

3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:

worin R¹ Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Cyclopropyl bedeutet; R² Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Cyclopropyl darstellt; R³ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Hexyl, Allyl, Propargyl, p-Chlorphenyl, Benzyl, o-Chlorbenzyl, 3-Methylbenzyl, 2-Naphthylmethyl, Cyclopropyl, 2-Thienylmethyl, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (CH&sub2;)mCO&sub2;R&sup5;; oder zusammen mit eine Methylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; m 2 ist; n 1 ist; R&sup4; Wasserstoff, Acetyl, Propionyl darstellt; R&sup5; H ist;

Ar¹ bedeutet:

Ar² darstellt:

worin X ist:

wobei R&sup7; Wasserstoff, tert.Butyl bedeutet;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.

4. Verbindung nach Anspruch 3, mit dem Namen 6-Methyl-5-(1- methylethyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl]- methyl]-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinamin, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hievon.

5. Verbindung nach Anspruch 3, mit dem Namen 5-Ethyl-2-methyl- N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl]-methyl]-6- (pentafluorethyl)-4-pyrimidinamin, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hievon.

6. Verbindung nach Anspruch 3, ausgewählt aus

2,5-Dimethyl-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl)-4- yl]-methyl]-6-(trifluormethyl)-4-pyrimidinamin,

2-Methyl-6-(pentafluorethyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)- [1,1'-biphenyl]-4-yl)-methyl]-4-pyrimidinamin und

6-Ethyl-5-(1-methylethyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'- biphenyl]-4-yl)-methyl]-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinamin, und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Solvaten hievon.

7. Verbindung nach Anspruch 3, ausgewählt aus

2,6-Dimethyl-5-(2-propenyl)-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)- [1,1'-biphenyl]-4-yl)-methyl]-4-pyrimidinamin,

6-Methyl-5-(2-propenyl)-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'- biphenyl]-4-yl)-methyl]-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinamin,

2,6-Dimethyl-5-(2-thienylmethyl)-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)- [1,1'-biphenyl]-4-yl)-methyl]-4-pyrimidinamin,

[2,6-Dimethyl-N-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]-4- yl)-methyl]-4-pyrimidinamin-5-yl]-essigsäure,

2,6-Dimethyl-5-(2-propinyl)-N-[(2'-(2H-tetrazol-5-yl)- [1,1'-biphenyl]-4-yl)-methyl]-4-pyrimidinamin,

6-Methyl-5-propyl-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl]-methyl]-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinamin,

6-Ethyl-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-bipehnyl]-4-yl]- methyl]-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinamin,

2-Cyclopropyl-6-(penafluorethyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5- yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl]-methyl]-4-pyrimidinamin,

6-Ethyl-2-methyl-N_[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]- 4-yl]-methyl]-4-pyrimidinamin,

5-Butyl-6-methyl-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]- 4-yl]-methyl]-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinamin,

2-Methyl-5-[(3-methylphenyl)-methyl]-N-[[2'-(1H-tetrazol-5- yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl]-methyl]-6-(trifluormethyl)-4- pyrimidinamin,

4'-[[[6-Methyl-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinayl]-amino]- methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure,

6-Methyl-5-(phenylmethyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'- biphenyl]-4-yl]-methyl]-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinamin,

6-Ethyl-5-propyl-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]- 4-yl]-methyl]-2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinamin,

2-Methyl-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl]- methyl]-6-(trifluormethyl)-4-pyrimidinamin,

4'-[[[2-Methyl-6-(penafluorethyl)-4-pyrimidinyl]-amino]- methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure, und

4'-[[[2-Methyl-6-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-amino]- methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure

und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Solvaten hievon.

8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hyperlipidämie und/oder Hypercholesterinämie.

9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Restenose nach Angioplastie.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)

worin R¹, R², R³, R&sup4;, n, Ar¹ und Ar² wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, bei welchem

(a) ein Amin oder Amid der Formel R&sup4;-NH-(CH&sub2;)n-Ar¹-Ar² (5), worin R&sup4; n, Ar¹ und Ar² wie oben definiert sind, oder ein Salz hievon mit einem Pyrimidin-Derivat der Formel (4a)

worin Y eine Abgangsgruppe bedeutet, und R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, umgesetzt wird; oder

(b) eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz hievon, worin R¹, R², R³, R&sup4;, n, Ar¹ und Ar² wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, daß X und/oder R³ eine Ester-Gruppe bedeuten, hydrolysiert wird, wobei eine Carbonsäure oder ein Salz hievon gebildet wird; oder

(c) eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz hievon, worin R¹, R², R³, n, Ar¹ und Ar² wie in Anspruch 1 definiert sind, und R&sup4; Wasserstoff bedeutet, mit einer Carbonsäure oder einem reaktiven Derivat hievon acyliert wird, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin R Alkylcarbonyl darstellt, erhalten wird; oder

(d) eine Salzform einer Verbindung der Formel (I), worin R¹, R², R³, R&sup4;, n, Ar¹ und Ar² wie in Anspruch 1 definiert sind, in die Verbindung der Formel (I) durch Addition einer Säure oder einer Base übergeführt wird, oder eine Verbindung der Formel (I), worin R¹, R², R³, R&sup4;, n, Ar¹ und Ar² wie in Anspruch 1 definiert sind, in ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon durch Addition einer Säure oder einer Base übergeführt wird.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.