DE60130256T2 - Naphthalinderivate, die sich an den ep4?rezeptor binden - Google Patents

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Susan Stevenage ROOMANS
Stephen Edward Stevenage SHANAHAN
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Description

  • Diese Erfindung betrifft Naphthalinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten und deren Verwendung in der Medizin.
  • Der EP4-Rezeptor ist ein 7-Transmembran-Rezeptor und sein natürlicher Ligand ist das Prostaglandin PGE2. PGE2 weist auch eine Affinität zu den anderen EP-Rezeptoren (des EP1, EP2 und EP3 Typs) auf. Der EP4-Rezeptor wird mit der Relaxation der glatten Muskulatur, Entzündung, Lymphozytendifferenzierung, Prozessen des Knochenmetabolismus, allergischen Aktivitäten, Schlafförderung, renaler Regulation und Absonderung von Magen- oder Darmschleim assoziiert. Wir haben nun eine neue Gruppe von Verbindungen gefunden, die mit hoher Affinität an den EP4-Rezeptor bindet. US 40/4899 beschreibt Benzoindoline und deren Verwendung als Antiasthmatika und Antiallergika.
  • Die Erfindung stellt so Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00010001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon bereit, wobei:
    a = 0 oder 1 ist;
    b = 0 bis 3 ist;
    R1 H, Halogen, C1- 6-Alkyl, S-C1- 6-Alkyl, C1- 6-Alkoxy, OCF3, OCH2CF3, O-Cyclopropyl, OCH2-Cyclopropyl, NH2, NHC1- 6-Alkyl, N(C1- 6-Alkyl)2, NO2, OH, CH2OC1-6-Alkyl oder CH2OH ist;
    R2 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl;
    R3 H oder O ist;
    R4 H oder C1-6-Alkyl ist;
    R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, C1- 3-Alkyl oder zusammengenommen werden, um einen Cyclopropylring zu bilden;
    R7 bis R10 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C1- 6-Alkyl, C1- 6-Alkoxy, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertem C1- 6-Alkoxy, O-Cyclopropyl, OCH2-Cyclopropyl, S-C1-6-Alkyl, NH2, NHC1-6-Alkyl, N(C1- 6-Alkyl)2, Halogen, NO2, OH, CH2OC1- 6-Alkyl, CH2OH;
    R11 ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, Dihalogen, NH2, NHC1- 6-Alkyl, N(C1- 6-Alkyl)2, C1-6-Alkyl, C1- 6-Dialkyl, C1- 6-Alkoxy, NHCO(C1- 6-Alkyl) oder = O;
    R12 ausgewählt ist aus H, C1- 6-Alkyl, Phenyl, mit einem oder mehreren R13 substituiertem Phenyl, an einen Heterocyclus kondensiertem Phenyl, Naphthyl, mit einem oder mehreren R13 substituiertem Naphthyl, C4- 7-Cycloalkyl, an einen Benzolring kondensiertem C4-7-Cycloalkyl, OCOC1- 6-Alkyl, Heteroaryl oder mit einem oder mehreren R13 substituiertem Heteroaryl;
    R13 Halogen, C1- 6-Alkyl, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes C1- 6-Alkyl, C1- 6-Alkoxy, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes C1- 6-Alkoxy, Phenyl, CN, CO2H, CO2C1- 6-Alkyl, OH, NH2, NHC1- 6-Alkyl, N(C1- 6-Alkyl)2, S(O)nC1- 6-Alkyl, wobei n 0, 1 oder 2 ist, SO2N(C1- 6-Alkyl)2, CONH2, CONHC1- 6-Alkyl, CON(C1- 6-Alkyl)2, COC1- 6-Alkyl, Benzyloxy, CH2CO2H, CH2CO2C1- 6-Alkyl, NO2 oder NHCO(C1- 6-Alkyl) ist;
    ---- eine Einfachbindung ist oder, wenn R3 O ist, eine Doppelbindung ist.
  • Mit einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Solvat der Verbindungen der Formel (I) ist jede Verbindung in Form eines Salzes oder Solvats gemeint, welche nach Verabreichung an den Rezipienten fähig ist, eine Verbindung der Formel (I) bereitzustellen (direkt oder indirekt).
  • Es ist selbstverständlich, dass die vorstehend erwähnten Salze bei einer pharmazeutischen Verwendung physiologisch verträgliche Salze sein werden, aber andere Salze können eine Verwendung, zum Beispiel bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und den physiologisch verträglichen Salzen davon finden.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze schließen jene ein, die von Berge, Bighley und Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1–19 beschrieben werden. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze schließen: Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren oder organischen Säuren, vorzugsweise anorganischen Säuren, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und Acetate gebildet werden; und Alkalimetallsalze, die durch die Zugabe von Alkalimetallbasen wie Alkalimetallhydroxide gebildet werden, z.B. Natriumsalze, ein. Weitere repräsentative Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze schließen jene ein, die von Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoa-, Bernstein-, Bismethylensalicyl-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Propion-, Wein-, Salicyl-, Zitronen-, Glucon-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, Itacon-, Glycol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Benzolsulfon-, Cyclohexylsulfamin-, Phosphor- und Salpetersäure gebildet werden.
  • Der Begriff „Halogen" wird verwendet, um Fluor, Chlor, Brom oder Iod darzustellen.
  • Der Begriff „Alkyl" als Rest oder Teil eines Rests bedeutet einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest, zum Beispiel eine Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl oder t-Butylgruppe.
  • Der Begriff „Alkoxy" als Rest oder Teil eines Rests bedeutet einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit einem an der Kette gebundenen Sauerstoffatom, zum Beispiel eine Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, s-Butoxy oder t-Butoxygruppe.
  • Der Begriff „Heterocyclus" als Rest oder Teil eines Rests bedeutet einen nichtaromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring, welcher 1 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und welcher gegebenenfalls mit einem oder mehreren C1-6-Alkylresten substituiert sein kann. Beispiele für geeignete Heterocyclen schließen 1,4-Dioxan, 1,3-Dioxolan und 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan ein.
  • Der Begriff „Heteroaryl" als Rest oder Teil eines Rests bedeutet einen monocyclischen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Ring oder ein kondensiertes bicyclisches aromatisches Ringsystem, umfassend zwei derartige monocyclische fünf- oder sechsgliedrige aromatische Ringe. Diese Heteroarylringe enthalten ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wobei N-Oxide, Schwefeloxide und Schwefeldioxide zulässige Heteroatom-Substitutionen sind. Beispiele für „Heteroaryl" wie hier verwendet, schließen Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, Tetrazol, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Oxadiazol, Thiadiazol, Isothiazol, Pyridin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin, Benzofuran, Benzothiophen, Indol und Indazol ein.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung gilt a = 1.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung gilt b = 1.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung befindet sich R1 an Position 6 des Naphthalinrings, wie in Formel (I) definiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R1 H oder Halogen.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R1 H oder Brom.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist jedes R2 Ethyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R4 H oder Methyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt aus H, Chlor, Methyl oder Ethyl oder werden zusammengenommen, um einen Cyclopropylring zu bilden.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist jedes R7 bis R11 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird R12 ausgewählt aus C1- 6-Alkyl (vorzugsweise Methyl), Phenyl, mit einem oder mehreren R13 substituiertem Phenyl, an einen Heterocyclus, ausgewählt aus 1,4-Dioxan, 1,3-Dioxolan und 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan kondensiertem Phenyl, Naphthyl, mit einem oder mehreren C1- 6-Alkoxy (vorzugsweise Methoxy) substituiertem Naphthyl, Thiophen, Thiazol, mit einem oder mehreren C1- 6-Alkyl (vorzugsweise Methyl) substituiertem Thiazol, Indol, mit einem oder mehreren C1- 6-Alkyl (vorzugsweise Methyl) substituiertem Indol oder Benzofuran.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R13 Halogen, C1- 6-Alkyl, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes C1- 6-Alkyl, C1- 6-Alkoxy, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes C1- 6-Alkoxy, Phenyl, CN, CO2C1- 6-Alkyl, OH, N(C1- 6-Alkyl)2, SO2N(C1- 6-Alkyl)2, Benzyloxy, CH2CO2H, CH2CO2C1- 6-Alkyl oder NO2.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R13 Chlor, Fluor, Methyl, Ethyl, i-Propyl, i-Butyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, OCF3, Phenyl, CN, CO2CH3, OH, NMe2, SO2NMe2, Benzyloxy, CH2CO2H, CH2CO2Me oder NO2.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R12 ein Phenyl, substituiert mit einem oder zwei Resten, ausgewählt aus Chlor (vorzugsweise als ein Substituent an der Position 2 oder 4 des Phenylrings), Fluor (vorzugsweise als ein Substituent an den Positionen 2, 3, 4 oder 2 und 5 des Phenylrings), Methyl (vorzugsweise als ein Substituent an der Position 2, 3 oder 4 des Phenylrings oder, wenn zwei Substituenten vorhanden sind, an den Positionen 2 und 5 oder 2 und 6 des Phenylrings), Ethyl (vorzugsweise als ein Substituent an der Position 4 des Phenylrings), i-Propyl (vorzugsweise als ein Substituent an der Position 4 des Phenylrings), i-Butyl (vorzugsweise als ein Substituent an der Position 4 des Phenylrings), Methoxy (vorzugsweise als ein Substituent an der Position 2, 3 oder 4 des Phenylrings oder, wenn zwei Substituenten vorhanden sind, an den Positionen 2 und 3, 3 und 4, 2 und 5 oder 3 und 5 des Phenylrings), Ethoxy (vorzugsweise als ein Disubstituent an den Positionen 3 und 4 des Phenylrings), OCF3 (vorzugsweise als ein Substituent an der Position 3 oder 4 des Phenylrings), Phenyl (vorzugsweise als ein Substituent an der Position 4 des Phenylrings), Benzyloxy (vorzugsweise als ein Substituent an der Position 3 des Phenylrings) oder CH2CO2Me (vorzugsweise als ein Substituent an der Position 2 des Phenylrings).
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R12 Phenyl, substituiert mit einem oder zwei Resten, ausgewählt aus Methyl (vorzugsweise substituiert an der Position 4 des Phenylrings) oder Methoxy (vorzugsweise substituiert an der Position 2, 3 oder 4 des Phenylrings oder, wenn zwei Substituenten vorhanden sind, an den Positionen 2 und 3 oder 3 und 4 des Phenylrings).
  • Es sollte selbstverständlich sein, dass die vorliegende Erfindung alle Kombinationen von besonderen Ausführungsformen der Erfindung, wie hier vorstehend beschrieben, einschließt.
  • In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird hier eine Gruppe von Verbindungen der Formel (I) (Gruppe A) bereitgestellt, wobei: a 1 ist, b 1 ist, R1 H oder Brom ist; jedes R2 Ethyl ist; R3 H ist; R4 H oder Methyl ist; R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, C1- 3-Alkyl oder zusammengenommen werden, um einen Cyclopropylring zu bilden; R7 bis R11 jeweils Wasserstoff sind; R12 ausgewählt ist aus H, C1- 6-Alkyl, Phenyl, mit einem oder mehreren R13 substituiertem Phenyl, an einen Heterocyclus kondensiertem Phenyl, Naphthyl, mit einem oder mehreren R13 substituiertem Naphthyl, C4- 7-Cycloalkyl, an einen Benzolring kondensiertem C4- 7-Cycloalkyl, OCOC1- 6-Alkyl, Heteroaryl oder mit einem oder mehreren R13 substituiertem Heteroaryl; R13 Halogen, C1- 6-Alkyl, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes C1- 6-Alkyl, C1- 6-Alkoxy, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes C1- 6-Alkoxy, Phenyl, CN, CO2H, CO2C1- 6-Alkyl, OH, NH2, NHC1- 6-Alkyl, N(C1- 6-Alkyl)2, S(O)nC1- 6-Alkyl, wobei n 0, 1 oder 2 ist, SO2N(C1- 6-Alkyl)2, CONH2, CONHC1- 6-Alkyl, CON(C1- 6-Alkyl)2, COC1- 6-Alkyl, Benzyloxy, CH2CO2H, CH2CO2C1- 6-Alkyl, NO2 oder NHCO(C1- 6-Alkyl) ist.
  • Innerhalb der Gruppe A wird eine weitere Gruppe von Verbindungen (Gruppe A1) bereitgestellt, wobei: R1 H ist; jedes R2 Ethyl ist; R3 H ist; R4 H ist; R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, Chlor, Methyl oder Ethyl oder zusammengenommen werden, um einen Cyclopropylring zu bilden; R7 bis R11 jeweils Wasserstoff sind; R12 ausgewählt ist aus Phenyl, mit einem oder mehreren R13 substituiertem Phenyl, an einen Heterocyclus kondensiertem Phenyl, Naphthyl, mit einem oder mehreren C1- 6-Alkoxy substituiertem Naphthyl, Heteroaryl oder mit einem oder mehreren C1- 6-Alkyl substituiertem Heteroaryl; R13 Halogen, C1- 6-Alkyl, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes C1-6-Alkyl, C1- 6-Alkoxy, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes C1- 6-Alkoxy, Phenyl, CN, CO2H, CO2C1- 6-Alkyl, OH, NH2, NHC1- 6-Alkyl, N(C1- 6-Alkyl)2, S(O)nC1- 6-Alkyl, wobei n 0, 1 oder 2 ist, SO2N(C1- 6-Alkyl)2, CONH2, CONHC1- 6-Alkyl, CON(C1- 6-Alkyl)2, COC1- 6-Alkyl, Benzyloxy, CH2CO2H, CH2CO2C1- 6-Alkyl, NO2 oder NHCO(C1- 6-Alkyl) ist.
  • Innerhalb der Gruppe A wird eine weitere Gruppe von Verbindungen bereitgestellt, wobei R1 sich an Position 6 des Naphthalinrings, wie in Formel (I) definiert, befindet.
  • In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird eine Gruppe von Verbindungen der Formel (I) (Gruppe B) bereitgestellt, wobei: a 1 ist, b 1 ist, R1 H oder Brom ist; jedes R2 Ethyl ist; R3 O ist; R4 H oder Methyl ist; R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, C1- 3-Alkyl oder zusammengenommen werden, um einen Cyclopropylring zu bilden; R7 bis R11 jeweils Wasserstoff sind; R12 ausgewählt ist aus H, C1- 6-Alkyl, Phenyl, mit einem oder mehreren R13 substituiertem Phenyl, an einen Heterocyclus kondensiertem Phenyl, Naphthyl, mit einem oder mehreren R13 substituiertem Naphthyl, C4-7-Cycloalkyl, an einen Benzolring kondensiertem C4-7-Cycloalkyl, OCOC1- 6-Alkyl, Heteroaryl oder mit einem oder mehreren R13 substituiertem Heteroaryl; R13 Halogen, C1- 6-Alkyl, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes C1- 6-Alkyl, C1- 6-Alkoxy, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes C1- 6-Alkoxy, Phenyl, CN, CO2H, CO2C1- 6-Alkyl, OH, NH2, NHC1- 6-Alkyl, N(C1- 6-Alkyl)2, S(O)nC1- 6-Alkyl, wobei n 0, 1 oder 2 ist, SO2N(C1- 6-Alkyl)2, CONH2, CONHC1- 6-Alkyl, CON(C1- 6-Alkyl)2, COC1- 6-Alkyl, Benzyloxy, CH2CO2H, CH2CO2C1- 6-Alkyl, NO2 oder NHCO(C1- 6-Alkyl) ist.
  • Innerhalb der Gruppe B wird eine weitere Gruppe von Verbindungen (Gruppe B1) bereitgestellt, wobei: R1 H ist; jedes R2 Ethyl ist; R3 0 ist; R4 H ist; R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, Chlor, Methyl oder Ethyl oder zusammengenommen werden, um einen Cyclopropylring zu bilden; R7 bis R11 jeweils Wasserstoff sind; R12 ausgewählt ist aus Phenyl, mit einem oder mehreren R13 substituiertem Phenyl, an einen Heterocyclus kondensiertem Phenyl, Naphthyl, mit einem oder mehreren C1- 6-Alkoxy substituiertem Naphthyl, Heteroaryl oder mit einem oder mehreren C1- 6-Alkyl substituiertem Heteroaryl; R13 Halogen, C1- 6-Alkyl, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes C1-6-Alkyl, C1- 6-Alkoxy, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes C1-6-Alkoxy, Phenyl, CN, CO2H, CO2C1- 6-Alkyl, OH, NH2, NHC1- 6-Alkyl, N(C1- 6-Alkyl)2, S(O)nC1-6-Alkyl, wobei n 0, 1 oder 2 ist, SO2N(C1- 6-Alkyl)2, CONH2, CONHC1- 6-Alkyl, CON(C1- 6-Alkyl)2, COC1- 6-Alkyl, Benzyloxy, CH2CO2H, CH2CO2C1- 6-Alkyl, NO2 oder NHCO(C1- 6-Alkyl) ist.
  • Innerhalb der Gruppe B wird eine weitere Gruppe von Verbindungen bereitgestellt, wobei R1 sich an Position 6 des Naphthalinrings, wie in Formel (I) definiert, befindet.
  • Es sollte selbstverständlich sein, dass die vorliegende Erfindung alle Isomere der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträglichen Derivate, einschließlich aller geometrischen, tautomeren und optischen Formen und Gemische davon (z. B. racemischer Gemische) einschließt.
  • In einer Ausführungsform stellt die Erfindung die nachstehenden Verbindungen und pharmazeutisch verträglichen Derivate davon bereit:
    1-[4-(4,9-Diethoxy-1-oxo-1,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]-N-[(4-methoxyphenyl)acetyl]methansulfonamid,
    1-[4-(4,9-Diethoxy-1-oxo-1,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]-N-[(2-methoxyphenyl)acetyl]methansulfanamid,
    1-[4-(4,9-Diethoxy-1-oxo-1,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]-N-[(2,3-dimethoxyphenyl)acetyl]methansulfonamid,
    1-[4-(4,9-Diethoxy-1-oxo-1,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)acetyl]methansulfonamid,
    1-[4-(4,9-Diethoxy-l-oxo-1,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]-N-[(3-methoxyphenyl)acetyl]methansulfonamid,
    1-[4-(4,9-Diethoxy-1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]-N-[(3,4-dimethoxyphenyl)acetyl]methansulfonamid,
    1-[4-(4,9-Diethoxy-1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]-N-[(4-methylphenyl)acetyl]methansulfonamid und
    1-[4-(4,9-Diethoxy-1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]-N-[(2-methoxyphenyl)acetyl]methansulfonamid.
  • Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere Verbindungen der Formel (I), zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen vorgesehen sind, ist es selbstverständlich, dass sie jeweils in im Wesentlichen reiner Form, zum Beispiel mindestens 50% rein, passender mindestens 75% rein und vorzugsweise mindestens 95% rein (% bedeutet Gewichtsprozent) bereitgestellt werden. Unreine Präparate von Verbindungen der Formel (I) können zur Herstellung der reineren Formen verwendet werden, die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden. Obwohl die Reinheit der Zwischenstufen-Verbindungen der vorliegenden Erfindung weniger kritisch ist, sollte es selbstverständlich sein, dass die im Wesentlichen reine Form, was die Verbindungen der Formel (I) anbetrifft, bevorzugt wird. Vorzugsweise werden, wenn möglich, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in kristalliner Form erhalten.
  • Wenn man einige Verbindungen dieser Erfindung aus organischen Lösungsmittelnkristallisieren oder umkristallisieren lässt, kann das Lösungsmittel der Kristallisation in dem kristallinen Produkt vorhanden sein. Diese Erfindung schließt innerhalb ihres Bereichs derartige Solvate ein. Ebenso können einige Verbindungen dieser Erfindung aus Wasserhaltigen Lösungsmitteln kristallisiert oder umkristallisiert werden. In derartigen Fällen kann Hydratationswasser gebildet werden. Diese Erfindung schließt innerhalb ihres Bereichs stöchiometrische Hydrate wie auch Verbindungen, die variable Mengen an Wasser enthalten, die durch derartige Verfahren wie Lyophilisation hergestellt werden können, ein. Außerdem können verschiedene Kristallisationsbedingungen zur Bildung von verschiedenen polymorphen Formen der kristallinen Produkte führen. Diese Erfindung schließt innerhalb ihres Bereichs alle polymorphen Formen von Verbindungen der Formel (I) ein.
  • Die erfindungsmäßigen Verbindungen binden an den EP4-Rezeptor und sind deshalb bei der Behandlung von Erkrankungen nützlich, die durch den EP4-Rezeptor vermittelt werden.
  • Angesichts deren Fähigkeit an den EP4-Rezeptor zu binden, sind die erfindungsmäßigen Verbindungen bei der Behandlung von Störungen nützlich, die folgen. So sind die Verbindungen der Formel (I) als Analgetika nützlich. Zum Beispiel sind sie bei der Behandlung von chronischem Gelenkschmerz (z.B. rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, rheumatoider Spondylitis, Gichtarthritis und juveniler Arthritis), einschließlich des Merkmals der Krankheitsmodifikation und Erhalt der Gelenkstruktur; Skelettmuskelschmerzen; Schmerzen im unteren Rückenbereich und Nackenschmerzen; Verstauchungen und Zerrungen; neuropathischem Schmerz; sympathisch aufrechterhaltenem Schmerz; Myositis; Schmerzen verbunden mit Krebs und Fibromyalgie; Schmerzen verbunden mit Migräne; Schmerzen verbunden mit Influenza oder anderen viralen Infektionen wie dem grippalen Infekt; rheumatischem Fieber; Schmerzen verbunden mit funktionellen Darmstörungen wie nicht ulzeröser Verdauungsstörung, nicht kardialen Brustschmerzen und Reizdarm; Schmerzen verbunden mit myocardialer Ischämie; postoperativem Schmerz; Kopfschmerzen; Zahnschmerzen; und Dysmenorrhoe nützlich.
  • Die erfindungsmäßigen Verbindungen sind besonders bei der Behandlung von neuropathischem Schmerz nützlich. Neuropathische Schmerzsyndrome können nach einer neuronalen Verletzung auftreten, und der resultierende Schmerz kann für Monate oder Jahre anhalten, sogar nachdem die ursprüngliche Verletzung abgeheilt ist. Eine neuronale Verletzung kann in den peripheren Nerven, hinteren Nervenwurzeln, Rückenmark oder gewissen Regionen im Gehirn auftreten. Neuropathische Schmerzsyndrome werden traditionell gemäß der Erkrankung oder Ereignis klassifiziert, durch das diese herbeigeführt werden. Neuropathische Schmerzsyndrome schließen: diabetische Neuropathie; Ischiassyndrom; nicht spezifische Schmerzen im unteren Rückenbereich; Schmerzen aufgrund Multipler Sklerose; Fibromyalgie; Neuropathie verbunden mit HIV; postherpetische Neuralgie; Trigeminusneuralgie; und Schmerz, der auf ein physisches Trauma, Amputation, Krebs, Toxine oder chronische entzündliche Zustände zurückzuführen ist, ein. Diese Zustände sind schwierig zu behandeln und obwohl von mehreren Arzneimittel bekannt ist, dass sie eine beschränkte Wirksamkeit aufweisen, wird eine vollständige Schmerzkontrolle selten erreicht. Die neuropathischen Schmerzsymptome sind unglaublich heterogen und werden häufig als spontan einschießender und stechender Schmerz oder anhaltender brennender Schmerz beschrieben. Außerdem gibt es Schmerzen verbunden mit normalen nicht schmerzhaften Sensationen wie „Ameisenlaufen" (Parästhesie und Dysesthesie), gesteigerter Empfindlichkeit gegenüber Berührung (Hyperästhesie), schmerzhaften Sensation nach einer harmlosen Stimulation (dynamischer, statischer oder thermaler Allodynie), gesteigerter Empfindlichkeit gegenüber schädlichen Reizmitteln (thermaler, kalter, mechanischer Hyperalgesie), anhaltender Schmerzsensation nach Entfernung der Stimulation (Hyperpathie) oder ein Mangel an oder ein Defizit in den selektiven sensorischen Bahnen (Hypoalgesie).
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch bei der Behandlung von Entzündung, zum Beispiel bei der Behandlung von Hautzuständen (z.B. Sonnenbrand, Brandwunden, Ekzem, Dermatitis, Psoriasis); ophthalmischen Erkrankungen wie Glaukom, Retinitis, Retinopathien, Uveitis und einer akuten Verletzung am Augengewebe (z.B. Konjunktivitis); Lungenstörungen (z.B. Asthma, Bronchitis, Emphysemen, allergischer Rhinitis, akutem Lungenversagen, Taubenzüchterkrankheit, Farmerlunge, COPD); Magen-Darmtrakt-Störungen (z.B. Aphthe, Crohn-Krankheit, atopischer Gastritis, Gastritis varialoforme, Colitis ulcerosa, Zöliakie, Enteritis regionalis, Reizdarm, entzündlicher Darmerkrankung, gastrointestinaler Refluxerkrankung); Organtransplantation; anderen Zuständen mit einer entzündlichen Komponente wie vaskulärer Erkrankung, Migräne, Periarteritis nodosa, Thyroiditis, aplastischer Anämie, Hodgkin-Krankheit, Sklerodomie, Myasthenia gravis, Multipler Sklerose, Sorkoidose, nephrotischem Syndrom, Bechet's Syndrom, Polymyositis, Gingivitis, myocardialer Ischämie, Pyrexie, systemischem Lupus erythematodes, Polymyositis, Tendinitis, Bursitis und Sjörgen-Syndrom nützlich.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch bei der Behandlung von immunologischen Erkrankungen wie Autoimmunerkrankungen, immunologischen Defiziterkrankungen oder Organtransplantation nützlich. Die Verbindungen der Formel (I) sind auch bei der Steigerung der Latenzzeit einer HIV-Infektion wirksam.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch bei der Behandlung von Erkrankungen einer abnormalen Plättchenfunktion (z.B. okklusiven vaskulären Erkrankungen) nützlich.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch zur Herstellung eines Arzneimittels mit diuretischer Wirkung nützlich.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch bei der Behandlung von Impotenz oder erektiler Dysfunktion nützlich.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch bei der Behandlung von Knochenerkrankung, gekennzeichnet durch abnormalen Knochenmetabolismus oder Resorption wie Osteoporose (insbesondere postmenopausale Osteoporose), Hypercalcämie, Hyperparathyroidismus, Knochenkrankheit Morbus Paget, Osteolyse, Hypercalcämie eines bösartigen Tumors mit oder ohne Knochenmetastasen, rheumatischer Arthritis, Wurzelhautentzündung, Osteoarthritis, Ostealgie, Osteopenie, Krebs cacchexia, Calculosis, Lithiasis (insbesondere Urolithiasis), solidem Karzinom, Gicht und Spondylitis ankylosans, Tendinitis und Bursitis nützlich. In einer weiteren Ausführungsform können die Verbindungen der Formel (I) beim Inhibieren der Knochenresorption und/oder Fördern der Knochengeneration nützlich sein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch zur Abschwächung der hämodynamischen Nebenwirkungen von NSAIDs und COX-2 Inhibitoren nützlich.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch bei der Behandlung von Herz-Kreislauf Erkrankungen wie Hypertonie oder myokardialer Ischämie; funktioneller oder organischer Veneninsuffizienz; Varikosetherapie; Hämorrhoiden; und Schockzuständen verbunden mit einem ausgeprägten Abfall des arteriellen Drucks (z.B. septischem Schock) nützlich.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch bei der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen und Neurodegeneration wie Demenz, besonders degenerativer Demenz (einschließlich seniler Demenz, Alzheimer-Krankheit, Pick-Atropie, Huntingdon Chores Krankheit, Parkinson-Krankheit und Creutzfeld-Jakob-Krankheit, ALS, Erkrankung motorischer Neuronen); vaskulärer Demenz (einschließlich Multiinfarktdemenz); wie auch Demenz verbunden mit raumgreifenden intrakranialen Läsionen; Trauma; Infektionen und verwandten Zuständen (einschließlich HIV-Infektion); Metabolismus; Toxinen; Anoxie und Vitaminmangel; und einer altersbedingten leichten kognitiven Beeinträchtigung, besonders einer altersbedingten Schwächung des Gedächtnisses nützlich.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch bei der Behandlung von Neuroprotektion und bei der Behandlung von Neurodegeneration nach einem Schlaganfall, Herzstillstand, pulmonalen Bypass, traumatischen Gehirnverletzung, Rückenmarkverletzung oder dergleichen nützlich.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch bei der Behandlung von Tinnitus nützlich.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch zum Vorbeugen oder Verringern einer Abhängigkeit von oder Vorbeugen oder Verringern der Toleranz oder reversen Toleranz gegenüber einem Abhängigkeit induzierenden Mittel nützlich. Beispiele für Abhängigkeit induzierende Mittel schließen Opioide (z.B. Morphin), CNS Depressiva (z.B. Ethanol), Psychostimulanzien (z.B. Cocain) und Nikotin ein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch bei der Behandlung von Komplikationen von Diabetes Typ 1 (z.B. diabetischer Mikroangiopathie, diabetischer Rethinopatie, diabetischer Nephropathie, Makuladegeneration, Glaukom), nephrotischem Syndrom, aplastischer Anämie, Uveitis, Kawasaki-Erkrankung und Sarkoidose nützlich.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind auch bei der Behandlung von Nieren-Dysfunktion (Nephritis, besonders mesangialer proliferativer Glomerulonephritis, nephritischem Syndrom), Leber-Dysfunktion (Hepatitis, Zirrhose), gastrointestinaler Dysfunktion (Diarrhoe) und Kolonkarzinom nützlich.
  • Es sollte selbstverständlich sein, dass der Bezug auf eine Behandlung sowohl die Behandlung von bestehenden Symptomen als auch die prophylaktische Behandlung einschließt, wenn nicht ausdrücklich anders angegeben.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung stellen wir eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin bereit.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung stellen wir eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zur Verwendung bei der Behandlung eines Zustands, der durch die Wirkung von PGE2 an EP4-Rezeptoren vermittelt wird, bereit.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung stellen wir die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon zur Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Behandlung eines Zustands, der durch die Wirkung von PGE2 an EP4-Rezeptoren vermittelt wird, bereit.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung stellen wir die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon zur Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Behandlung oder Vorbeugung eines Zustands wie Schmerz, entzündlicher, immunologischer, Knochen-, neurodegenerativer oder renaler Störung bereit.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Derivate werden auf geeignete Weise in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht. Derartige Zusammensetzungen können in geeigneter Weise zur Verwendung in einer Mischung mit einem oder mehreren physiologisch verträglichen Trägern oder Exzipienten auf herkömmliche Weise dargeboten werden.
  • So stellen wir in einer anderen Ausführungsform der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, das an die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin angepasst ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Derivate können für die Verabreichung auf jede geeignete Art und Weise formuliert werden. Sie können zum Beispiel für die topische Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation oder stärker bevorzugt für die orale, transdermale oder parenterale Verabreichung formuliert werden. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in einer derartigen Form vorliegen, dass sie eine kontrollierte Freisetzung von Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträglichen Derivaten bewirken kann.
  • Für die orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung die Form von zum Beispiel Tabletten (einschließlich sublinguale Tabletten), Kapseln, Pulver, Lösungen, Sirups oder Suspensionen annehmen, die auf herkömmlichen Wegen mit verträglichen Exzipienten hergestellt werden.
  • Für die transdermale Verabreichung kann der pharmazeutischen Zusammensetzung die Form eines transdermalen Pflasters wie eines transdermalen iontophoretischen Pflasters gegeben werden.
  • Für die parenterale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung als eine Injektion oder eine kontinuierliche Infusion (z.B. intravenös, intravaskulär oder subkutan) gegeben werden. Die Zusammensetzungen können derartige Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln annehmen und können Formulierungsmittel wie Suspensions-, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel enthalten. Für die Verabreichung per Injektion können diese die Form einer Einmaldosisdarbietung oder einer Mehrfachdosisdarbietung, vorzugsweise mit einem zugegebenen Konservierungsmittel annehmen.
  • In einer anderen Ausführungsform für die parenterale Verabreichung kann der Wirkstoff in Pulverform zur Rekonstitution in einem geeigneten Vehikel vorliegen.
  • Die erfindungsmäßigen Verbindungen können auch als ein Depotpräparat formuliert werden. Derartige langwirkende Formulierungen können durch Implantation (zum Beispiel subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können die erfindungsmäßigen Verbindungen, zum Beispiel mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (zum Beispiel als eine Emulsion in einem verträglichen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als schwer lösliche Derivate, zum Beispiel als ein schwer lösliches Salz formuliert werden.
  • Die EP4-Rezeptorverbindungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit anderen therapeutischen Mittel, zum Beispiel COX-2 Inhibitoren wie Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib oder Parecoxib; 5-Lipoxygenase-Inhibitoren; NSAID's wie Diclofenac, Indomethacin, Nabumeton oder Ibuprofen; Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten; DMARD's wie Methotrexat; Adenosin-Al-Rezeptor-Agonisten; Natriumkanal-Blocker wie Lamotrigin; NMDA-Rezeptormodulatoren wie Glycin-Rezeptor Antagonisten; Gabapentin und ähnlichen Verbindungen; tricyclischen Antidepressiva wie Amitriptylin; Neuronen stabilisierenden antiepileptischen Arzneimitteln; monoaminergen Aufnahmeinhibitoren wie Venlafaxin; Opiatanalgetika; Lokalanästhetika; 5HT1-Agonisten wie Triptanen, zum Beispiel Sumatriptan, Naratriptan, Zolmitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Almotriptan oder Rizatriptan; EP1-Rezeptorliganden; EP2-Rezeptorliganden; EP3-Rezeptorliganden; EP1-Antagonisten; EP2-Antagonisten und EP3-Antagonisten verwendet werden. Wenn die Verbindungen in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln verwendet werden, können die Verbindungen entweder sequentiell oder simultan auf jedem passendem Weg verabreicht werden.
  • Die Erfindung stellt so in einer weiteren Ausführungsform eine Kombination bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zusammen mit einem weiteren therapeutischen Mittel oder Wirkstoff.
  • Die Kombinationen, auf die vorstehend verwiesen wird, können in geeigneter Weise zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung dargeboten werden und so umfassen pharmazeutische Formulierungen, umfassend eine Kombination wie vorstehend definiert zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten, eine weitere Ausführungsform der Erfindung. Die einzelnen Komponenten derartiger Kombinationen können entweder sequentiell oder simultan in separaten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden.
  • Wenn eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon in Kombination mit einem zweiten therapeutischen Mittel verwendet wird, das gegen denselben Erkrankungszustand wirksam ist, kann sich die Dosis jeder Verbindung von der unterscheiden, wenn die Verbindung alleine verwendet wird. Passende Dosen werden den Fachleuten ohne weiteres ersichtlich sein.
  • Eine vorgeschlagene tägliche Dosierung von Verbindungen der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen zur menschlichen Behandlung beträgt 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag und im Besonderen 0,1 bis 3 mg/kg Körpergewicht pro Tag, berechnet als die freie Base, welche als Einzel- oder Teildosis, zum Beispiel ein- bis viermal pro Tag verabreicht werden kann. Der Dosisbereich für Erwachsene beträgt im Allgemeinen 8 bis 1000 mg/Tag wie 20 bis 800 mg/Tag, vorzugsweise 35 bis 200 mg/Tag, berechnet als die freie Base.
  • Die genaue Menge an Verbindungen der Formel (I), die an einen Wirt, besonders einen menschlichen Patienten, verabreicht wird, wird in der Verantwortlichkeit des behandelnden Arztes liegen. Jedoch wird die verwendete Dosis von einer Anzahl von Faktoren, einschließlich dem Alter und Geschlecht des Patienten, dem genauen Zustand, der behandelt wird und seiner Schwere und dem Weg der Verabreichung abhängen.
  • Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutische verträgliche Derivate davon können durch jedes Verfahren, das auf dem Fachgebiet zur Herstellung von Verbindungen mit analoger Struktur bekannt ist, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon können durch ein Verfahren hergestellt werden, welches umfasst:
    • (A) Kuppeln eines Sulfonamids der Formel (II)
      Figure 00160001
      oder eines geschützten Derivats davon, mit einem Säurechlorid der Formel (III)
      Figure 00160002
      oder einem geschützten Derivat davon; oder
    • (B) Kuppeln eines Sulfonamids der Formel (II)
      Figure 00170001
      oder eines geschützten Derivats davon, mit einer Säure der Formel (IV)
      Figure 00170002
      oder einem geschützten Derivat davon; oder
    • (C) Untereinander Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); oder
    • (D) Entfernen von Schutzgruppen von einem geschützten Derivat der Verbindung der Formel
    • (I); und gegebenenfalls Umwandeln der Verbindungen der Formel (I), hergestellt nach einem der Verfahren (A) bis (D), in pharmazeutisch verträgliche Derivate davon.
  • Geeignete Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträglichen Derivaten davon werden nachstehend beschrieben und bilden eine weitere Ausführungsform der Erfindung. In den Schemen, die folgen, sind R1 bis R12 wie in der vorstehenden Formel (I) definiert, wenn nicht anders angegeben; DMF ist Dimethylformamid; DCM ist Dichlormethan; TFA ist Trifluoressigsäure; DMAP ist Dimethylaminopyridin; Ac ist Acetyl; Hal ist Halogen.
  • Bezogen auf das Schema 1, das folgt, können Verbindungen der Formel (I), wobei a 1 ist, R3 0 ist und R4 H ist, durch Kuppeln einer Verbindung der Formel (II) mit einem Säurechlorid der Formel (II) in der Gegenwart einer nicht nukleophilen Base wie Kaliumcarbonat oder DMAP, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel wie Aceton oder Toluol hergestellt werden. In einer Ausführungsform von Schema 1 wird Kaliumcarbonat zu einer Lösung gegeben, umfassend eine Verbindung der Formel (II) und ein Säurechlorid der Formel (III) in Aceton. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Stickstoff für etwa 18 h auf etwa 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch lässt man dann auf Umgebungstemperatur abkühlen und es wird filtriert, um den zurück bleibenden Feststoff zu entfernen. Das Filtrat wird unter Verwendung von 2N Salzsäure angesäuert und dann mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird dann abfiltriert und mit Diethylether verrieben, um eine Verbindung der Formel (I) als Feststoff zu ergeben, wobei a 1 ist, R3 O ist und R4 H ist. In einer anderen Ausführungsform von Schema 1 wird DMAP zu einer Lösung gegeben, umfassend eine Verbindung der Formel (II) und ein Säurechlorid der Formel (III) in Toluol. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Stickstoff für etwa 18 h auf etwa 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch lässt man dann auf Umgebungstemperatur abkühlen und konzentriert im Vakuum auf. Der Rückstand wird mittels Chromatographie gereinigt und mit Ethylacetat eluiert. Das Filtrat wird dann im Vakuum aufkonzentriert und mit Diethylether verrieben, um eine Verbindung der Formel (I) als Feststoff zu ergeben, wobei a 1 ist, R3 O ist und R4 H ist.
  • Figure 00180001
  • Bezogen auf das Schema 2, das folgt, können Verbindungen der Formel (I), wobei a 1 ist, R3 O ist und R4 H ist, auch durch Kuppeln einer Verbindung der Formel (II) mit einer Säure der Formel (IV) in der Gegenwart eines Aktivators wie einem Carbodiimid und einer gehinderten organischen Aminbase wie DMAP in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel wie DMF hergestellt werden. Derartige Kupplungen werden in vielen organischen Texten wie „Principles of Peptide Synthesis" von Miklos Bodanszky (Springer Verlag, 1984) Kapitel 2 beschrieben, die hier durch Bezugnahme aufgenommen sind. In einer Ausführungsform von Schema 2 wird Polymer gebundenes Carbodiimid (erhältlich von Argonaut Technologies, Inc.) zu einer Lösung gegeben, umfassend eine Verbindung der Formel (II), DMAP und eine Säure der Formel (IV) in DMF/DCM. Das Reaktionsgemisch wird dann bei Umgebungstemperatur für etwa 18 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, und das Harz wird mit DCM gewaschen. Die vereinten Filtrate und Waschungen werden auf eine Aminopropyl SPE Kartusche aufgebracht. Verunreinigungen wurden durch Flution mit Methanol entfernt, und das erforderliche Produkt wird durch Flution mit Methanol/Essigsäure entfernt. Das Produktfiltrat wird im Vakuum aufkonzentriert und dann mit Methanol verrieben, um eine Verbindung der Formel (I) als Feststoff zu ergeben, wobei a 1 ist, R3 O ist und R4 H ist.
  • Figure 00190001
  • Verbindungen der Formel (I), wobei R3 H ist, können auf eine Art und Weise analog Schema 1 oder 2 synthetisiert werden. In diesem Fall werden Verbindungen der Formel (II) zuerst in Verbindungen entsprechend jener der Formel (II) umgewandelt, wobei eine der C=O Gruppen durch Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel in CH2 umgewandelt wird. Ein geeignetes Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid in Methanol, gefolgt von TFA und Triethylsilan.
  • Säurechloride der Formel (III) und Säuren der Formel (IV) sind entweder bekannte Verbindungen oder können anhand von Literaturverfahren wie jenen hergestellt werden, die in „Advanced Organic Chemistry" von Jerry March, vierte Auflage (John Wiley & Sons, 1992) Seite 1269, Spalte 2 und Seite 1280, Spalte 2 beschrieben werden und hier durch Bezugnahme aufgenommen sind.
  • Es ist für die Fachleute selbstverständlich, dass Verbindungen der Formel (I) durch Untereinander Umwandeln, Verwenden anderer Verbindungen der Formel (I) als Vorstufen hergestellt werden können. Insbesondere sind den Fachleuten Alkylierungen bekannt und werden in vielen Standardtexten der organischen Chemie wie „Advanced Organic Chemistry" beschrieben. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel (I), wobei R4 C1- 6-Alkyl ist, durch Alkylieren von Verbindungen der Formel (I), wobei R4 H ist, hergestellt werden. Geeignete Alkylierungsmittel schließen C1- 6-Alkyliodide ein.
  • Wie es für die Fachleute ersichtlich ist, kann es bei der Synthese von Verbindungen der Formel (I) auf jeder Stufe notwendig oder wünschenswert sein, eine oder mehrere empfindliche Reste in dem Molekül zu schützen, um so unerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern. Die bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendeten Schutzgruppen können auf herkömmliche Art und Weise verwendet werden. Siehe zum Beispiel jene, die in „Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, zweite Auflage (John Wiley und Söhne, 1991) beschrieben werden, welches hier durch Bezugnahme aufgenommen ist, welches auch Verfahren zur Entfernung derartiger Gruppen beschreibt.
  • Verbindungen der Formel (II) können zum Beispiel gemäß Schema 3, das folgt, hergestellt werden. Schema 3
    Figure 00210001
    (i) Na, EtOH; (ii) K2CO3, R2Hal, Aceton (iii) NaOH, aq. EtOH; (iv) AcOH;
    Figure 00210002
  • Verbindungen der Formel (V) können zum Beispiel gemäß Schema 4, das folgt, hergestellt werden. Schema 4
    Figure 00220001
  • Phthalate der Formel (IX) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch herkömmliche Chemie aus im Handel erhältlichen Startmaterialien hergestellt werden.
  • 4-Nitrobenzylchloride der Formel (XII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch herkömmliche Chemie aus im Handel erhältlichen Startmaterialien hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), wobei a = 0, können auf eine analoge Art und Weise synthetisiert werden. In diesem Fall sind die Verbindungen analog zu jenen der Formel (V), die aber keine CHR11 Einheit aufweisen, im Handel erhältlich und machen so Schema 4 unnötig.
  • Gewisse vorstehend beschriebene Zwischenstufen sind neue Verbindungen, und es sollte selbstverständlich sein, dass alle neuen Zwischenstufen weitere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung hier bilden.
  • Solvate (z.B. Hydrate) oder Salze einer Verbindung der Erfindung können während dem Aufarbeitungsverfahren jeder der vorstehend erwähnten Verfahrensstufen gebildet werden.
  • Die Zwischenprodukte und Beispiele, die folgen, erläutern die Erfindung, aber schränken die Erfindung auf keinerlei Weise ein. Alle Temperaturen sind in °C. 1HNMR Spektren wurden bei 400 MHz auf einem Bruker DPX400 erhalten. Eine massengesteuerte automatisierte Reinigung wurde unter Verwendung eines Systems, umfassend einer HP1100 HPLC, eines Gilson Aspec Autosamplers, einer HP1050 Zusatzpumpe, eines Micromass Platform Massenspektrometers, eines LC Packings Prep Accurate Combi-Chem Flow Prozessors (ACM-01-10), einer Supelco 5 μm ABZ+ 5 cm × 10 mm ID Säule und eines Gilson Fraktionskollektors durchgeführt. Die Proben wurden in 50:50 Acetonitril:Dimethylsulfoxid gelöst. Eine geeignete, aufgrund der Retentionszeit der Verbindung in LC/MS festgelegte Gradientenelution wurde verwendet, zum Beispiel 20–50% Acetonitril oder 30–60% Acetonitril in Wasser. Die Bestimmung derartiger Gradientenelutionen wird für die Fachleute selbstverständlich sein.
  • Zwischenprodukt 1
  • Ethyl-1,4-dihvdroxy-2,3-naphihalindicarboxylat
  • Natrium (60 g, 2,6 mol) wurde in Ethanol (1,2L) gelöst, und das Gemisch wurde auf 40°C abgekühlt. Diethylphthalat (960 ml, 4,83 mol) wurde zugegeben und das Gemisch unter Stickstoff erhitzt, bis die Temperatur 115°C erreichte. Diethylsuccinat (211,3 g, 1,21 mol) wurde tropfenweise über 45 min. zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 45 min. auf 115°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Wasser (1,2L) geschüttet. Ethylacetat (1L) wurde zugegeben und gerührt, die Phasen wurden getrennt, und die organischen Bestandteile wurden mit Natriumhydroxidlösung (2N, 1L) extrahiert. Die vereinten wässrigen Phasen wurden auf pH 3 angesäuert und das Gemisch mit Ethylacetat (2 × 1L) extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 1,5L), dann Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer 2,5 kg Biotage Säule gereinigt und mit 5% Ethylacetat/Hexan eluiert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (60 g, 16%) zu ergeben. δH CDCl3 10,44 (2H, s), 8,34 (2H, m), 7,68 (2H, m), 4,37 (4H, q), 1,37 (6H, t).
  • Zwischenprodukt 2
  • Ethyl-1,4-diethoxy-2,3-naphthalindicarboxylat
  • Ethyl-1,4-dihydroxy-2,3-naphthalindicarboxylat (50 g, 98,6 mmol) und Kaliumcarbonat (150 g, 1,09 mmol) wurden unter Stickstoff in Aceton (600 ml) gerührt. Iodethan (150 g, 0,96 mol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluss über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, um ein braunes Öl zurückzulassen, welches in Toluol gelöst und mit Kaliumhydroxidlösung (5%, 150 ml) und Kochsalzlösung gewaschen wurde. Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen gelben Feststoff. Eine Reinigung unter Verwendung einer 800 g Biotage Säule ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (32 g, 90%). δH CDCl3 8,16 (2H, m), 7,60 (2H, m), 4,40 (4H, q), 4,18 (4H, q), 1,50 (6H, t), 1,40 (6H, t).
  • Zwischenprodukt 3
  • 1,4-Diethoxy-2,3-naphthalindicarbonsäure
  • Ethyl-1,4-diethoxy-2,3-naphthalindicarboxylat (32 g, 89 mmol) wurde zu einer Lösung von Natriumhydroxid (20 g) in Ethanol (200 ml) und Wasser (40 ml) gegeben und für 1,5 h bei 60 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und die dicke weiße Suspension wurde filtriert. Der Feststoff wurde in einem Gemisch aus Ethylacetat (200 ml) und Wasser (800 ml) gelöst. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Salzsäure (2M, 120 ml) angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2x) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4). Eindampfen des Lösungsmittels unter Vakuum ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (25 g, 92%). δH [2H6]-DMSO 13,26 (2H, s), 8,15 (2H, m), 7,72 (2H, m), 4,13 (4H, q), 1,42 (6H, t).
  • Zwischenprodukt 4
  • 4-Nitrobenzylimidothiocarbamat Hydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 4-Nitrobenzylchlorid (Aldrich, 85,8 g, 0,5 mol) und Thioharnstoff (Aldrich, 38,1 g, 0,5 mol) in Ethanol (250 ml) wurde unter Stickstoff für 2,5 h auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch ließ man auf Umgebungstemperatur abkühlen, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Ethanol und Diethylether gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (112,4 g, 90,8%) zu ergeben. δH [2H6]-DMSO 4,72 (2H, s); 7,74 (2H, d, 9,4Hz); 8,25 (2H, d, 9,4Hz); 9,41 (3H, br).
  • Zwischenprodukt 5
  • 4-Nitrobenzylsulfonamid
  • Durch eine Lösung von Zwischenprodukt 4 (112,4 g, 0,45 mol) in Wasser (2400 ml) wurde bei < 12°C für 6 h Chlorgas geperlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (2x) extrahiert und die vereinten organischen Phasen mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Der Niederschlag, welcher sich durch das Stehen lassen gebildet hatte, wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, um einen öligen gelben Feststoff (70 g) zu ergeben. Dieser Feststoff wurde portionsweise unter Kühlen zu 0.880 Ammoniak (450 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 1,5 h gerührt und dann mit Wasser (750 ml) verdünnt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um einen hellgelben Feststoff (25,5 g) zu ergeben. Dieser wurde in Acetonitril erhitzt und heiß filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und getrocknet, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,53 g, 18%) zu ergeben. δH [2H6]-DMSO 4,48 (2H, s); 6,99 (2H, s); 7,66 (2H, d, 9,5Hz); 8,23 (2H, d, 9,5Hz).
  • Zwischenprodukt 6
  • 4-Aminobenzylsulfonamid
  • Zu dem Katalysator 10% Palladium auf Holzkohle (3 g, 50% Wasserfeucht) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 4-Nitrobenzylsulfonamid (17,53 g, 81,1 mmol) in Dimethylformamid (175 ml) gegeben. Die Stickstoffatmosphäre wurde durch Wasserstoff ersetzt und das Gemisch für 5 h kräftig gerührt. Die Atmosphäre wurde durch Stickstoff ersetzt und das Gemisch durch Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Diethylether verrieben, um einen dunkelbraunen Feststoff (14,7 g) zu ergeben. Der Feststoff wurde in Acetonitril (440 ml) erhitzt und heiß filtriert (um den Katalysatorüberschuss zu entfernen). Das Filtrat ließ man sich abkühlen, und der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als beigen Feststoff (12,32 g, 82%) zu ergeben. δH [2H6]-DMSO 4,05 (211, s); 5,11 (2H, s); 6,53 (211, d, 8,2Hz); 6,63 (2H, s); 7,01 (211, d, 8,2Hz).
  • Zwischenprodukt 7
  • 1-[4-(4,9-Diethoxy-1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]methansulfonamid
  • Zu einer Lösung von 1,4-Diethoxy-2,3-naphthalindicarbonsäure (0,75 g, 2,5 mmol, 1,1 äq.) in Eisessig (5 ml) wurde 4-Aminobenzylsulfonamid (0,43 g, 2,3 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 h auf 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch ließ man auf Umgebungstemperatur abkühlen und dann wurde es in Wasser (5 ml) geschüttet. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethylacetat/40:60 Petrolether verrieben und dann im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als beigen Feststoff (790 mg, 69%) zu geben. δH [2H6]-DMSO 1,48 (6H, t); 4,40 (2H, s); 4,52 (4H, q); 7,00 (2H, s); 7,51 (2H, d, 8,5Hz); 7,56 (2H, d, 8,5Hz); 7,89 (2H, m); 8,43 (2H, m).
  • Zwischenprodukt 8
  • 1-[4-(4,9-Diethoxy-1-oxo-1,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]methansulfonamid
  • Natriumborhydrid (0,5M Lösung in 2-Methoxyethylether, 56 ml, 23 mmol, 3,5 äq.) wurde portionsweise über 2 h zu einer Suspension von Zwischenprodukt 7 (3 g, 6,6 mmol) in wasserfreiem Methanol (60 ml) gegeben, dabei wurde die Temperatur unter 0°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff bei 0°C für weitere 0,5 h gerührt. Die Umsetzung wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (50 ml) gequenscht und mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und dann im Vakuum aufkonzentriert, um ein hellgelbes Feststoff/Öl zu ergeben. Das Feststoff/Öl wurde portionsweise bei 0°C zu Trifluoressigsäure (15 ml) gegeben. Triethylsilan (1,48 ml, 9,3 mmol, 1,4 äq.) wurde zugegeben und das Rühren bei 0°C für 10 min. fortgesetzt. Die Temperatur ließ man sich der Umgebung angleichen, und das Rühren wurde für weiter 10 min. fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mit Diethylether verrieben, um die Titelverbindung als rosafarbenen Feststoff (2,3 g, 79%) zu ergeben. δH [2H6]-DMSO 1,44 (3H, t); 1,50 (3H, t); 4,27 (2H, m); 4,30 (2H, q); 4,38 (2H, q); 5,18 (2H, s); 6,85 (2H, s); 7,43 (2H, d, 9Hz); 7,57–7,75 (2H, m); 8,01 (2H, d, 9Hz); 8,20 (1H, d, 9,4Hz); 8,32 (1H, d, 9,4Hz).
  • Beispiel 1
  • 1-[4-(4,9-Diethoxy-1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]-N-(phenylacetyl)methansulfonamid
  • Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 7 (40 mg, 0,088 mmol) und Phenylacetylchlorid (77 mg, 0,5 mmol, 5,7 äq.) in Aceton (3,5 ml) wurde Kaliumcarbonat (100 mg, 0,72 mmol, 8,2 äq.) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff für 18 h auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch ließ man auf Umgebungstemperatur abkühlen und dann wurde es filtriert, um den zurück bleibenden Feststoff zu entfernen. Das Filtrat wurden unter Verwendung von 2N Salzsäure angesäuert und dann mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und dann mit Diethylether verrieben, um die Titelverbindung als beigen Feststoff (22 mg, 43%) zu ergeben. MH+ 573.
  • Die Beispiele von Tabelle 1 wurden auf die für Beispiel 1 beschriebene Art und Weise hergestellt. Tabelle 1
    Figure 00270001
  • Beispiel 18
  • 1-[4-(4,9-Diethoxy-1-oxo-1,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl}-N-(phenylacetyl)- methansulfonamid
  • Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 8 (176 mg, 0,4 mmol) und Phenylacetylchlorid (210 mg, 1,36 mmol, 3,4 äq.) in Toluol (16 ml) wurde 4-Dimethylaminopyridin (100 mg, 0,8 mmol, 2 äq.) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff für 18 h auf 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch ließ man auf Umgebungstemperatur abkühlen und dann wurde es im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde über einer Kieselgel SPE Kartusche gereinigt und mit Ethylacetat eluiert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und dann mit Diethylether verrieben, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (130 mg, 57,5%) zu ergeben. MH+ 559.
  • Die Beispiele von Tabelle 2 wurden auf die für Beispiel 18 beschriebene Art und Weise hergestellt. Tabelle 2
    Figure 00280001
    Figure 00290001
    Figure 00300001
  • Die Beispiele in Tabelle 3 wurden auf die für Beispiel 18 beschriebene Art und Weise hergestellt, außer dass Zwischenprodukt 8 durch Zwischenprodukt 7 ersetzt wurde. Tabelle 3
    Figure 00300002
  • Beispiel 79
  • 1-[4-(4,9-Diethoxy-1-oxo-1,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]-N-[(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)acetyl]methansulfonamid
  • Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 8 (44 mg, 0,1 mmol), 1-[4-Methyl-1,3-thiazol-5-yl]essigsäure (32 mg, 0,2 mmol, 2 äq.) und 4-Dimethylaminopyridin (74 mg, 0,6 mmol, 6 äq.) in Dimethylformamid (2 ml) und Dichlormethan (2 ml) wurde Polymer gebundenes Carbodiimid (Argonaut Technologies, Inc., 480 mg, 0,45 mmol, 4,5 äq.) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 18 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Harz mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinten Filtrate und Waschungen wurden auf eine Aminopropyl SPE Kartusche aufgebracht. Verunreinigungen wurden durch Flution mit Methanol entfernt, und das erforderte Produkt wurde durch Flution mit Methanol/Essigsäure entfernt. Das Produktfiltrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und dann mit Methanol verrieben, um die Titelverbindung als beigen Feststoff zu ergeben. MH+ 580.
  • Die Beispiele von Tabelle 4 wurden auf die für Beispiel 79 beschriebene Art und Weise hergestellt. Tabelle 4
    Figure 00310001
    Figure 00320001
  • Die Beispiele von Tabelle 5 wurden auf die für Beispiel 79 beschriebene Art und Weise hergestellt, außer dass Zwischenprodukt 8 durch Zwischenprodukt 7 ersetzt wurde. Tabelle 5
    Figure 00320002
    Figure 00330001
  • Beispiel 94
  • 1-[4-(4,9-Diethoxy-1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl-N-[(4-methoxyphenyl)acetyl]-N-methylmethansulfonamid
  • Zu einer Lösung von dem Produkt des Beispiels 2 (40 mg, 0,066 mmol) und Methyliodid (0,032 ml, 0,51 mmol, 7,7 äq.) in Acetonitril (5 ml) wurde Natriumcarbonat (14 mg, 0,133 mmol, 2 äq.) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff für 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und dann zwischen Ethylacetat (20 ml) und 2N Salzsäure (20 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde auf Siliciumdioxid vorabsorbiert, über einer Kieselgel SPE Kartusche gereinigt und mit einem Ethylacetat/Petrolether Gradienten eluiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (15 mg, 36%) zu ergeben. MH+ 617.
  • Biologische Daten
  • Die Fähigkeit der Verbindungen sich an EP4-Rezeptoren zu binden, kann in dem humanen EP4 Scintillation Proximity Assay demonstriert werden.
  • Eine Quantifizierung der Radioligandbindung durch ein Scintillation Proximity Assay (SPA) ist ein lang etabliertes Prinzip. In Kürze, die Affinität von Verbindungen für einen Rezeptor wird durch die spezifische Konkurrenz zwischen bekannten Mengen an radiomarkiertem Liganden und Verbindung für diesen Rezeptor abgeschätzt. Zunehmende Konzentrationen an Verbindung verringert die Menge an radioaktivem Substrat, das an den Rezeptor bindet. Dies führt zu einer Abnahme des Szintillationssignals von den mit Membranen überzogenen SPA-Beads, die den Rezeptor tragen. Das Signal kann mit einem geeigneten Szintillationszähler detektiert werden, und die generierten Daten können mit einer geeigneten Kurvenanpassungssoftware analysiert werden.
  • Der humane EP4 SPA-Assay (nachstehend als „der Assay" bezeichnet) verwendet aus Eierstöcken chinesischer Hamster (CHO Zellen) hergestellte Membranen, die mit dem Semliki Forest Virus (SFV) infiziert werden. Gentechnisch manipulierte SFV-1 virale Teilchen, die die genetische Sequenz des menschlichen EP4-Rezeptors enthalten, wurden verwendet, um CHO Zellen zu infizieren, was zu einer Expression des Rezeptorsproteins in den zellulären Membranen führte. Von Medien frei gewaschene Zellen werden in einem pH-gepufferten Medium, das Peptidaseinhibitoren enthält, homogenisiert. Ein geeigneter Puffer besteht aus der nachstehenden Zusammensetzung: 50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 25 ug/ml Bacitracin, 100 μM Leupeptin, 1 mM PMSF, 2 μM Pepstatin A, pH mit KOH auf 7,4 eingestellt. Im Anschluss an die Entfernung von Zelldebris durch eine niedertourige Zentrifugation wird durch eine hochtourige (48000 g) Zentrifugation des so erhaltenen Überstandes ein Membranenpellet hergestellt. Die beschriebenen Membransuspensionen können bei –80°C bis zur Verwendung gelagert werden.
  • Für den Assay werden die Membranen, die menschliche EP4-Rezeptoren exprimieren, in einem pH gepufferten Medium verdünnt und mit SPA-Beads gemischt, die mit einer geeigneten Substanz überzogen sind, um eine Adhäsion der Membranen an den Beads zu erleichtern. Die Konzentrationen des ausgewählten Membranproteins und SPA-Beads sollten zu einem SPA Bindungssignal von mindestens 300 korrigierten Counts pro Minute (CCPM) führen, wenn ein tritiummarkierter Radioligand bei einer Konzentration nahe seines Kd (Affinitätswert) mit dem Gemisch verbunden wird. Die nichtspezifische Bindung (nsb) kann durch Konkurrenz zwischen dem radiomarkierten Liganden und einer Sättigungskonzentration eines nicht markierten Liganden bestimmt werden. Um die Affinität der EP4-Rezeptorliganden zu quantifizieren, werden die Verbindungen in einer schrittweisen Art und Weise quer über die Vertiefungen einer Platte mit 96 Vertiefungen verdünnt. Radioligand, Verbindung und nicht markierter Ligand werden dann zu einer Platte mit 96 Vertiefungen, die für die Messung von SPA Bindungssignalen vor der Zugabe eines Bead/Membrangemischs geeignet ist, gegeben, um die Bindungsreaktion einzuleiten. Vor der Szintillationszählung kann das Gleichgewicht durch Inkubation für 120 Minuten bei Raumtemperatur erreicht werden. Die so generierten Daten können durch eine computerisierte Kurvenanpassungsroutine analysiert werden, um die Konzentration der Verbindung zu quantifizieren, die 50% der spezifischen Radioligandenbindung (IC50) verdrängt. Die Affinität der Verbindung (pK) kann aus dem IC50 durch Anwendung der Cheng-Prusoff Korrektur berechnet werden.
  • Geeignete Reagenzien und Protokolle sind: Reaktionspuffer enthält 50 mM HEPES, 10 mM MgCl2, pH mit KOH auf 7,4 eingestellt; SPA-Beads überzogen mit Weizenkeim Agglutinin; 1,25 nM [3H]-Prostaglandin E2 als Radioligand; 10 μM Prostaglandin E2 als nicht markierter Ligand; eine dreifache Verdünnungsserie der Verbindung, beginnend bei 10 μM und endend bei 0,3 nM ist angemessen.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen den EP4-Rezeptoren entgegenzuwirken, kann in dem [125I]cAMP Scintillation Proximity Assay (nachstehend als „der cAMP Assay" bezeichnet) demonstriert werden. Der cAMP Assay verwendet HEK-293 Zellen, die den rekombinanten menschlichen EP4-Rezeptor exprimieren und von Rezeptor Biology, Inc. Beltsville, MD, USA erhältlich sind. Die Zellen werden in einem Dulbecco's modifiziertem Eagle Medium-HAM F12 Gemisch (DMEM-F12), das 10% durch Hitze inaktiviertes fötales Rinderserum (FBS) und 2 mM L-Glutamin enthält, gezüchtet. Die Zellen werden entweder durch frisches Medium geschleust oder in einem Assay verwendet, sobald 90% Konfluenz, die visuell bestimmt wird, erreicht worden ist.
  • Die Zellen werden durch eine Behandlung mit Versene geerntet, in frischem Kulturmedium resuspendiert und ausplattiert, um annähernd 10 000 Zellen pro Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen für eine Über-Nacht-Kultur in Kulturmedium zu ergeben, das zusätzlich mit 3 μM Indomethacin supplementiert ist. Für den Assay wird das Kulturmedium mit Assaymedium (DMEM-F12, das 300 μM Isobutylmethylxanthin (IBMX) und 3 μM Indomethacin enthält) ersetzt und für 30 Minuten inkubiert. Nach diesem wird der Antagonist dann in verschiedenen Konzentrationen zugegeben, sodass eine vollständige Agonist-Konzentration-Wirkungskurve in Gegenwart einer einzelnen Konzentration des Antagonisten erhalten werden kann. Den Antagonisten lässt man mit den Zellen für 30 Minuten äquilibrieren. Anschließend werden die Zellen mit einem Agonisten 15 Minuten lang herausgefordert. Die Umsetzung wird durch das Absaugen des Assaymediums und der Zugabe von eiskaltem Ethanol abgebrochen. Alle Inkubationen werden bei 37°C in einer 5% Kohlendioxidatmosphäre durchgeführt. Es muss darauf geachtet werden, dass die Konstanz der IBMX-, Indomethacin- und Vehikel- (DMSO) Konzentrationen immer gewährleistet ist. Die Menge an cAMP in jeder Vertiefung wird dann durch ein [125I]cAMP Scintillation Proximity Assay unter Verwendung eines urheberrechtlich geschützten, von Amersham, Buckinghamshire, UK erhältlichen Kits, gemäß den Herstellerinstruktionen bestimmt.
  • Die Daten der cAMP Assays werden als pmol cAMP pro Well ausgedrückt. Eine vier Parameter logistische Gleichung der Form: E = ((Em·[A])^nH)/((EC50^nH) + ([A]^nH))wird dann an die E/[A] Kurvendaten angepasst, um die maximale Wirkung (Em), Kurvenmittelpunkt (EC50) und Hill slope (nH) abzuschätzen; andere Begriffe in der Gleichung sind Wirkung (E) und Konzentration ([A]). Individuelle Abschätzungen der Kurvenparameter werden von jeder Kurve erhalten. Eine empirische Abschätzung der Affinität eines Antagonisten (pA2) könnte dann unter Verwendung der nachstehenden Formel erhalten werden: pA2 = log((EC50 B/EC50 A) – 1)–log[B]wobei EC50 A der Mittelpunkt einer Kontroll-Agonist-Konzentration-Wirkungskurve in Abwesenheit eines Antagonisten ist; EC50 B der Mittelpunkt einer Agonist-Konzentration-Wirkungskurve ist, die in Gegenwart einer festgelegten Konzentration eines Antagonisten hervorgerufen wird; und [B] die Konzentration des verwendeten Antagonisten ist. Abschätzungen von individuellen Versuchen werden dann gemittelt, um die Mittelwerte zu liefern. Die angeführten Werte sind deshalb der Mittelwert ± Standardabweichung (s.d.) von n separaten Versuchen, wobei jeder von einem separaten cAMP Assay abstammt.
  • Für die genaue Abschätzung der Affinitätswerte eines Antagonisten (pKb) wird das Verfahren von Arunlakshana und Schild verwendet. In Kürze, der Mittelpunkt der Agonist-Konzentration/Wirkungskurven wird in Gegenwart und Abwesenheit eines Antagonisten verwendet, um Konzentrationsverhältnisse (CR) zu berechnen. Eine lineare Regression wird auf einer grafischen Darstellung von (CR-1) gegen die Konzentration eines Antagonisten (–log[B]) durchgeführt, um den Punkt der Schnittlinie mit der Konzentrationsachse (–log[B]) und den Anstieg der Geraden abzuschätzen. Wenn sich der Anstieg der Regression nicht signifikant von Eins unterscheidet, dann kann er auf 1,0 eingeschränkt werden. Unter diesen letzteren Umständen stellt der Punkt der Schnittlinie auf der Konzentrationsachse die Affinität des Antagonisten (pKb) dar.
  • Die nachstehenden Beispiele weisen einen pKi von 7,0 oder größer an EP4-Rezeptoren auf, wie unter Verwendung des vorstehend erwähnten Verfahrens bestimmt:
    1, 2, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 34, 36, 38, 39, 40, 42, 43, 47, 48, 50, 51, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 92 und 93.

Claims (14)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00370001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon, wobei: a = 0 oder 1ist; b = 0 bis 3 ist; R1 H, Halogen, C1- 6-Alkyl, S-C1- 6-Alkyl, C1- 6-Alkoxy, OCF3, OCH2CF3, O-Cyclopropyl, OCH2-Cyclopropyl, NH2, NHC1- 6-Alkyl, N(C1- 6-Alkyl)2, NO2, OH, CH2OC1- 6-Alkyl oder CH2OH ist; R2 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl; R3 H oder O ist; R4 H oder C1- 6-Alkyl ist; R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, C1- 3-Alkyl oder zusammengenommen werden, um einen Cyclopropylring zu bilden; R7 bis R10 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertem C1- 6-Alkoxy, O-Cyclopropyl, OCH2-Cyclopropyl, S-C1- 6-Alkyl, NH2, NHC1- 6-Alkyl, N(C1- 6-Alkyl)2, Halogen, NO2, OH, CH2OC1- 6-Alkyl, CH2OH; R11 ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, Dihalogen, NH2, NHC1- 6-Alkyl, N(C1- 6-Alkyl)2, C1- 6-Alkyl, C1- 6-Dialkyl, C1- 6-Alkoxy, NHCO(C1- 6-Alkyl) oder = O; R12 ausgewählt ist aus H, C1- 6-Alkyl, Phenyl, mit einem oder mehreren R13 substituiertem Phenyl, an einen Heterocyclus kondensiertem Phenyl, Naphthyl, mit einem oder mehreren R13 substituiertem Naphthyl, C4-7-Cycloalkyl, an einen Benzolring kondensiertem C4- 7-Cycloalkyl, OCOC1- 6-Alkyl, Heteroaryl oder mit einem oder mehreren R13 substituiertem Heteroaryl; R13 Halogen, C1- 6-Alkyl, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes C1- 6-Alkyl, C1- 6-Alkoxy, mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiertes C1- 6-Alkoxy, Phenyl, CN, CO2H, CO2C1- 6-Alkyl, OH, NH2, NHC1- 6-Alkyl, N(C1- 6-Alkyl)2, S(O)nC1-6-Alkyl, wobei n 0, 1 oder 2 ist, SO2N(C1-6-Alkyl)2, CONH2, CONHC1- 6-Alkyl, CON(C1- 6-Alkyl)2, COC1- 6-Alkyl, Benzyloxy, CH2CO2H, CH2CO2C1- 6-Alkyl, NO2 oder NHCO(C1- 6-Alkyl) ist; ---- eine Einfachbindung ist oder, wenn R3 O ist, eine Doppelbindung ist.
  2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei a = 1 ist.
  3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei b = 1 ist.
  4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 H oder Brom ist.
  5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R2 jeweils Ethyl ist.
  6. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R4 H oder Methyl ist.
  7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus H, Chlor, Methyl oder Ethyl oder zusammengenommen werden, um einen Cyclopropylring zu bilden.
  8. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R7 bis R11 jeweils H sind.
  9. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R1 sich an Position 6 des Naphthalinrings, wie in Formel (I) definiert, befindet.
  10. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus:
    Figure 00390001
    Figure 00400001
    Figure 00410001
    Figure 00420001
    Figure 00430001
    1-[4-(4,9-Diethoxy-1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]-N-(phenylacetyl)methansulfonamid; 1-[4-(4,9-Diethoxy-1-oxo-1,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]-N-(phenylacetyl)methansulfonamid; 1-[4-(4,9-Diethoxy-1-oxo-1,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]-N-[(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)acetyl]methansulfonamid; und 1-[4-(4,9-Diethoxy-1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-benzo[f]isoindol-2-yl)phenyl]-N-[(4-methoxyphenyl)acetyl]-N-methylmethansulfonamid; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
  11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Solvaten davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, welches umfasst: (A) Kuppeln eines Sulfonamids der Formel (II)
    Figure 00440001
    oder eines geschützten Derivats davon, mit einem Säurechlorid der Formel (III)
    Figure 00440002
    oder einem geschützten Derivat davon; oder (B) Kuppeln eines Sulfonamids der Formel (II)
    Figure 00440003
    oder eines geschützten Derivats davon, mit einer Säure der Formel (IV)
    Figure 00440004
    oder einem geschützten Derivat davon; oder (C) Untereinander Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); oder (D) Entschützen eines geschützten Derivats der Verbindung der Formel (I); und gegebenenfalls Umwandeln der Verbindungen der Formel (I), hergestellt nach einem der Verfahren (A) bis (D), in pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate davon.
  12. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, in Mischung mit einem oder mehreren physiologisch verträglichen Trägern oder Exzipienten.
  13. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin.
  14. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, zur Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Behandlung einer Erkrankung, die durch die Wirkung von PGE2 an EP4-Rezeptoren vermittelt wird.
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