DE69912618T2 - NEUE THIENO[2,3-d]PYRIMIDINDIONE, VERFAHREN FÜR IHRE HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG IN DER THERAPIE - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutisch wertvolle Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung bei der Therapie.
  • T-Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Immunantwort. Bei Autoimmunerkrankungen werden T-Zellen jedoch gegen bestimmte Gewebe aktiviert, wodurch beispielsweise die mit rheumatoider Arthritis verbundenen Entzündungen verursacht werden. Da es sich bei Interleukin 2 (IL-2) um einen essentiellen autokrinen Wachstumsfaktor für T-Zellen handelt, ist die Inhibierung der IL-2-Transkription bei der Modulation von Autoimmunerkrankungen vorteilhaft. Wesentlich für die IL-2-Transkription ist die Bildung eines Transkriptionskomplexes des Proteins NFAT-1 (nuclear factor of activated T-cells-1) am IL-2-Promotor. Daher ist die NFAT-1-vermittelte Transkription als geeignetes molekulares Ziel für die Immunmodulation vorgeschlagen worden, Y. Baine et al., J. Immunol., 1995, 154, 3667–3677.
  • W. F. Michne et al. beschreiben in J. Med. Chem. (1995) 38, 2557–2569 eine Reihe von Chinazolin-2,4-dionen und Pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4-dionen, die die durch das NFAT-1-Protein gebundene DNA-Region regulierte Transkription inhibieren.
  • Nun wurden neue Thieno[2,3-d]pyrimidindione gefunden, die pharmakologische Wirkung und insbesondere immunsuppressive Wirkung zeigen.
  • Ein erster Gegenstand der Erfindung ist demgemäß eine Verbindung der Formel (I):
    Figure 00020001
    worin:
    R für eine -C(O)Ar1- oder -C(R4)(R5)Ar1-Gruppe steht;
    Ar1 für eine heterocyclische Gruppe mit insgesamt 5 bis 10 Atomen einschließlich 1 bis 3, unabhängig voneinander unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählter Heteroatome steht, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Oxo, Hydroxyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano, Trifluormethoxy, Phenoxy, -CH2N(R6)2, -NHSO2CF3, C1-4-Alkylsulfonylamino, -NHC(O)R6a, CO2R7 und -C(O)NR8R8a ausgewählte Subtituenten substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß Ar1 nicht für eine gegebenenfalls substituierte Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Indolyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe steht;
    R4 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe steht;
    R5 für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht; R6 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl), vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, steht;
    R6a für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-, Aryl- oder Ar-C1-4-alkylgruppe steht, wobei es sich bei der Arylgruppe bzw. dem Arylteil in der Aralkylgruppe um Phenyl oder Pyridinyl handelt, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylcarbonylamino, Halogen oder Trifluormethyl ausgewählte Substituenten substituiert sein können;
    R7 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl), vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, steht;
    R8 und R8a jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkyl- (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl), Phenyl- oder Pyridinylgruppe stehen;
    R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-, C3-6-Alkenyl-, CH2-C3-5-Cycloalkyl- oder C3-6-Cycloalkylgruppe stehen;
    R3 für ein Wasserstoffatom oder eine X-R9- oder X-Ar2-Gruppe steht;
    X für ein Sauerstoffatom, S(O)n, C(O)NR10, C(O)O, NH(CO)NR10, NH(CO)O oder SO2NR10 steht, mit der Maßgabe, daß R4 und R5 beide für ein Wasserstoffatom stehen, wenn X für ein Sauerstoffatom steht und R für eine -C(R4)(R5)Ar1-Gruppe steht;
    n für 0, 1 oder 2 steht;
    R9 für eine Methylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Cyano, Carboxyl, C1-5-Alkoxycarbonyl, 5-Tetrazolyl oder C(O)NR11R12 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, oder eine C2-6-Alkyl- oder C3-6-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Hydroxyl, Cyano, Carboxyl, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkoxycarbonyl, 5-Tetrazolyl, Azido, Phthalimido, SO2NH2, C(O)NR11R12, NR13R14, NHC(O)R15 oder NHSO2R16, wobei R11, R12, R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe stehen, R15 für eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, Amino- oder Di(C1-4-alkyl)aminogruppe oder eine Alkoxyalkylengruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht und R16 für eine C1-4-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe steht, ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, steht;
    oder außerdem in dem Fall, daß X für C(O)NR10, NH(CO)NR10 oder SO2NR10 steht, R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7 gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert sein kann;
    R10 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe steht oder gemäß obiger Definition an R9 gebunden ist und
    Ar2 für Phenyl, Pyridinyl, Thienyl, Pyridon oder Pyridin-N-oxid steht, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxyl, Nitro, Amino, NHSO2CF3, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Bis-C1-4-alkansulfonylamino, C1-4-Alkylcarbonylamino oder C1-4-Alkoxycarbonylamino ausgewählte Substituenten substituiert sein können;
    oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon.
  • In der vorliegenden Beschreibung kann eine Alkyl- oder Alkenylgruppe oder ein Alkyl- oder Alkenylteil in einer Substituentengruppe linear oder verzweigt sein, sofern nicht anders vermerkt. Wenn R9 für eine gegebenenfalls substituierte C2-6-Alkyl oder C3-6-Alkenylgruppe steht, versteht es sich, daß bestimmte fakultative Substituenten (z. B. Hydroxyl, C1-5-Alkoxy, Azido, Phthalimido, SO2NH2, NR13R14, NHC(O)R15 oder NHSO2R16) nicht an das direkt an X gebundene Kohlenstoffatom der Alkyl- oder Alkenylgruppe gebunden sein dürfen. Des weiteren wird in dem Fall, daß es sich bei dem Substituenten in der Alkenylgruppe um Hydroxyl, Phthalimido, NR13R14 oder NHC(O)R15 handelt, der Substituent nicht an ein ungesättigtes Kohlenstoffatom gebunden sein. Wenn R9 und R10 einen gegebenenfalls durch Hydroxyl substituierten 4- bis 7 gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, ist die Hydroxylgruppe bzw. sind die Hydroxylgruppen nicht an die direkt an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatome gebunden.
  • Die Alkylteile in einer Di-C1-4-alkylaminogruppe können gleich oder verschieden sein.
  • Die Gruppe R steht für -C(O)Ar1 oder -C(R4)(R5)Ar1. Es versteht sich, daß in dem Fall, daß R für -C(O)Ar1 steht, die Gruppe Ar1 über ein Kohlenstoffatom und nicht über ein Heteroatom an die -C(O)-Gruppierung gebunden ist. Außerdem ist in dem Fall, daß X für ein Sauerstoffatom und R für -C(R4)(R5)Ar1 steht, die Gruppe Ar1 über ein Kohlenstoffatom und nicht über ein Heteroatom an den C(R4)(R5)-Teil der Gruppe R gebunden.
  • Die Gruppe R4 steht für ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, und die Gruppe R5 steht für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe (in dem Fall, daß Ar1 über ein Kohlenstoffatom an die -C(R4)(R5)-Gruppierung gebunden ist).
  • Ar1 steht vorzugsweise für eine heterocyclische Gruppe mit insgesamt 5 bis 10 Atomen einschließlich 1 bis 3, unabhängig voneinander unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählter Heteroatome, die gegebenenfalls durch einen, zwei, drei oder vier, unabhängig voneinander unter Oxo, Hydroxyl, C1-4-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl), C1-4-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano, Trifluormethoxy, Phenoxy, -CH2N(R6)2, -NHSO2CF3, C1-4-Alkylsulfonylamino, -NHC(O)R6a, CO2R7 oder -C(O)NR8R8a ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß Ar1 nicht für eine gegebenenfalls substituierte Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Indolyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe steht. Zu verwendende bevorzugte Substitutenten sind Halogenatome und C1-4-Alkylgruppen.
  • Die Gruppe Ar1 kann für eine gegebenenfalls substituierte gesättigte heterocyclische Gruppe stehen, steht aber vorzugsweise für eine gegebenenfalls substituierte ungesättigte heterocyclische Gruppe; Beispiele hierfür sind u. a. Pyrazolyl, Thienyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyridopyrrolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Benzotriazolyl,
    Figure 00060001
    R6a steht vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe insbesondere eine C1-4-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl), eine Arylgruppe oder eine Ar-C1-4-alkylgruppe, wobei es sich bei der Arylgruppe bzw. dem Arylteil in der Aralkylgruppe um Phenyl or Pyridinyl handelt, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei, drei oder vier, insbesondere ein oder zwei, unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl), C1-4-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy), C1-4-Alkylcarbonylamino (z. B. Methyl- oder Ethylcarbonylamino), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod) oder Trifluormethyl ausgewählte Substituenten substituiert sein können.
  • R1 und R2 stehen vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl), eine C3-4-Alkenylgruppe, eine CH2-C3-5-Cycloalkylgruppe oder eine C5-6-Cycloalkylgruppe.
  • Vorzugsweise steht R1 für eine C3-4-Alkylgruppe oder eine CH2-C3-5-Cycloalkylgruppe, insbesondere 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl oder Cyclopropylmethyl.
  • R2 steht vorzugsweise für eine Methylgruppe.
  • R3 steht für ein Wasserstoffatom oder eine X-R9- oder X-Ar2-Gruppe.
  • X steht ganz besonders bevorzugt für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, C(O)NR10- oder SO2NR10-Gruppe.
  • R9 steht vorzugsweise für eine Methylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder zwei, unabhängig voneinander unter Cyano, Carboxyl, C1-5-Alkoxycarbonyl, 5-Tetrazolyl oder C(O)NR11R12 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, oder eine C2-6-Alkyl- oder C3-6-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen, zwei, drei oder vier, insbesondere einen oder zwei, unabhängig voneinander unter Hydroxyl, Cyano, Carboxyl, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkoxycarbonyl, 5-Tetrazolyl, Azido, Phthalimido, SO2NH2, C(O)NR11R12, NR13R14, NHC(O)R15 oder NHSO2R16, wobei R11, R12, R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, insbesondere Methyl oder Ethyl) stehen, R15 für eine C1-4-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, insbesondere Methyl oder Ethyl), eine C1-4-Alkoxygruppe (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy, insbesondere Methoxy oder Ethoxy), eine Amino- oder Di(C1-4-alkyl)aminogruppe, insbesondere (Di)methylamino oder (Di)ethylamino, oder eine Alkoxyalkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und R16 für eine C1-4-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, insbesondere Methyl oder Ethyl) oder eine Trifluormethylgruppe steht, ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; oder außerdem können in dem Fall, daß X für C(O)NR10, NH(CO)NR10 oder SO2NR10 steht, R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6 gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxylgruppen substituiert sein kann.
  • R10 steht vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, insbesondere Methyl oder Ethyl) oder ist gemäß obiger Definition an R9 gebunden.
  • Ar2 steht vorzugsweise für Phenyl, Pyridinyl, Thienyl, Pyridon oder Pyridin-N-oxid, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei,. drei oder vier, insbesondere einen oder zwei, unabhängig voneinander unter Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Hydroxyl, Nitro, Amino, NHSO2CF3, C1-4-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, insbesondere Methyl oder Ethyl), C1-4-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy, insbesondere Methoxy oder Ethoxy), Bis-C1-4-alkansulfonylamino (insbesondere Bis-C1-2-alkansulfonylamino), C1-4-Alkylcarbonylamino (insbesondere C1-2-Alkylcarbonylamino) oder C1-4-Alkoxycarbonylamino (insbesondere C1-2-Alkoxycarbonylamino) ausgewählte Sustituenten substituiert sein können. Ar2 steht insbesondere für eine Thienylgruppe.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind u. a.:
    (±)-6-[1-Hydroxy-1-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    3-Methyl-6-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    (±)-6-[1-Hydroxy-1-(2-pyridinyl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    (±)-6-[1-Hydroxy-1-(3-pyridinyl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    (±)-6-[1-Hydroxy-1-(4-pyridinyl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    (±)-6-[1-Hydroxy-1-(2-thienyl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    (±)-6-[1-(5-Chlor-2-thienyl)-1-hydroxymethyl]-3-methyl-1-(2-methylpxopyl)thieno[2,3-d]pyrimdin-2,4(1H,3H)-dion,
    (±)-6-[1-Hydroxy-1-(3-thienyl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimdin-2,4(1H,3H)-dion,
    (±)-6-[1-Hydroxy-1-(2-thiazolyl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    (±)-6-[1-(4-Chlor-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1-hydroxymethyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(2-pyridinylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(3-pyridinylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(4-pyridinylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(2-thienylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    6-(5-Chlor-2-thienylmethyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(2-thiazolylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    6-[(4-Chlor-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3,d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    6-[(1H-Benzimidazol-1-yl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    6-(2H-Benzotrzazol-2-ylmethyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    6-(1H-Benzotriazol-1-ylmethyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    6-(2H-Indazol-2-ylmethyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    6-(1H-Indazol-1-ylmethyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    (±)-6-[1-Hydroxy-1-(benzothiazol-2-yl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    6-(Benzothiazol-2-yl)methyl-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    6-[1-Hydroxy-1-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-methyl-1-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    3-Methyl-6-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-1-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    (3R)-1-{[1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(3-pyridinyl)methyl-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]sulfonyl}pyrrolidin-3-ol,
    1-{[1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(3-pyridinyl)methyl-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]sulfonyl]pyrrolidin,
    (±)-6-[(1H-Benzimidazol-2-yl)-1-hydroxymethyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    6-[(1H-Benzimidazol-1-yl)methyl]-3-methyl-1-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    6-([1H-Benzimidazol-1-yl]methyl)-1-(cyclopropylmethyl)-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    1-(Cyclopropylmethyl)-6-[1-hydroxy-1-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-methylthieno[2,3-d]-pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    1-(Cyclopropylmethyl)-6-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    1-({6-[(1H-Benzimidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl}carbonyl)pyrrolidin,
    1-({1,2,3,4-Tetrahydro-6-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-1-(cyclopropylmethyl)-3-methyl-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl}carbonyl)azetidin,
    5-[(3-Hydroxypropyl)thio]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(pyridin-3-yl)carbonyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    5-[(3-Hydroxypropyl)thio]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[1-hydroxy-1-(pyridin-3-yl)methyl]thieno[2,3-d]-pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    5-[(3-Hydroxypropyl)thio]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[1-(pyridin-3-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(pyridin-3-yl)carbonyl]-5-[(2-thienyl)thio]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[1-(pyridin-3-yl)methyl]-5-[(2-thienyl)thio]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    5-(3-Hydroxypropoxy)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[1-(pyridin-3-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    3-Methyl-6-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)carbonyl]-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    6-[Hydroxy(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    3-Methyl-6-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    3-Methyl-6-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-5-[(1-methylethyl)sulfonyl]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    3-Methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl-6-(3-pyridinylcarbonyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    6-(Hydroxy-3-pyridinylmethyl)-3-methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    3-Methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)-6-(3-pyridinylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    6-(1H-Benzimidazol-1-ylmethyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(2-thienylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    6-[(2-Chlor-1H-benzimidazol-1-yl)methyl-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(2-thienylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    6-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(2-thienylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    6-[Hydroxy[6-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(2-thienylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    6-(1H-Benzimidazol-1-ylmethyl)-3-methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion,
    3-Methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)-6-[[3-oxo-1,2-benzisothiazol-2(3H)-yl]methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion-S,S-dioxid,
    2,3-Dihydro-2-[[1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl]-1,4-phthalazindion
    und pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate davon.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), bei dem man:
    • (a) wenn R3 für ein Wasserstoffatom oder eine X-R9- oder X-Ar2-Gruppe, worin X C(O)NR10, C(O)O, NH(CO)NR10 oder NH(CO)O bedeutet, steht und R für eine -C(R4)(R5)Ar1-Gruppe, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet, R5 eine Hydroxylgruppe bedeutet und Ar1 über ein Kohlenstoffatom mit -C(R4)(R5) verknüpft ist, steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00120001
      worin R3' für ein Wasserstoffatom oder eine X-R9- oder X-Ar2-Gruppe, worin X C(O)NR10, C(O)O, NH(CO)NR10 oder NH(CO)O bedeutet, steht und R1, R2, R9, R10 und Ar2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), Ar1-C(O)R4, worin R4 und Ar1 die oben angegebene Bedeutung besitzen und Ar1 über ein Kohlenstoffatom mit -C(O)R4 verknüpft ist, umsetzt; oder
    • (b) wenn R für eine -C(R4)(R5)Ar1-Gruppe, worin R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, R5 eine Hydroxylgruppe bedeutet und Ar1 über ein Kohlenstoffatom mit -C(R4)(R5) verknüpft ist, steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00130001
      worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V), Ar1-M, worin M für ein Metallion (z. B. Lithium) steht und Ar1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; oder
    • (c) wenn X für S(O)n steht und R für eine -C(R4)(R5)Ar1-Gruppe, worin R4 eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet, R5 eine Hydroxylgruppe bedeutet und Ar1 über ein Kohlenstoffatom mit -C(R4)(R5) verknüpft ist, steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00130002
      worin R3'' für S-R9 oder S-Ar2 steht und R1, R2, R9, Ar1 und Ar2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII), R4'-MgHal, worin R4' für eine C1-4-Alkylgruppe steht und Hal für ein Halogenatom steht, umsetzt und danach gegebenenfalls eine Oxidationsreaktion durchführt; oder
    • (d) wenn X für SO2NR10 steht, eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R3 für ein Wasserstoffatom steht, in Gegenwart einer Base mit Schwefeldioxid umsetzt, dann oxidiert und danach mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII), HNR10R17, worin R17 für eine R9- oder Ar2-Gruppe steht und R9, R10 und Ar2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt; oder
    • (e) wenn R für -C(R4)(R5)Ar1, worin R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, steht, eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R5 für eine Hydroxylgruppe steht, mit einem Reduktionsmittel umsetzt; oder
    • (f) wenn R für -C(R4)(R5)Ar1, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom bedeutet und Ar1 über ein Stickstoff-Heteroatom mit -C(R4)(R5) verknüpft ist, steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00140001
      worin Hal für ein Halogenatom steht und R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X), Ar1-H, worin Ar1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; oder
    • (g) wenn R für eine -C(O)Ar1-Gruppe steht, eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R4 für ein Wasserstoffatom steht und R5 für eine Hydroxylgruppe steht, oxidiert (z. B. unter Verwendung von Mangandioxid bei Raumtemperatur); oder
    • (h) wenn R3 für ein Wasserstoffatom oder eine X-R9- oder X-Ar2-Gruppe, worin X C(O)NR10, C(O)O, NH(CO)NR10 oder NH(CO)O bedeutet, steht und R für eine -C(O)Ar1-Gruppe steht, eine Verbindung der Formel (II) gemäß obiger Definition in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI), Ar1CON(CH3)OCH3, worin Ar1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; oder
    • (j) wenn X für ein Sauerstoffatom steht und R für eine -C(O)Ar1-Gruppe steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00150001
      worin R1, R2 und Ar1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII), R17-L, worin L für eine Abgangsgruppe (z. B. ein Halogenatom) steht und R17 die oben unter (d) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; oder
    • (k) wenn X für ein Sauerstoffatom steht und R für eine -CH2Ar1-Gruppe steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00150002
      mit einer Verbindung der Formel (XIII) gemäß der oben unter (j) angegebenen Definition umsetzt; und gegebenenfalls nach (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (j) oder (k) die Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I) umwandelt und gewünschtenfalls ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon bildet.
  • Der Verfahrensschritt (a) kann zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamid bei einer Temperatur im Bereich von –78°C bis 50°C durchgeführt werden.
  • Der Verfahrensschritt (b) kann zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von –78°C bis Umgebungsbedingungen durchgeführt werden.
  • Im Verfahrensschritt (c) erfolgt die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel (VI) und (VII) vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von –78°C bis Umgebungsbedingungen. Die weitere fakultative Oxidationsreaktion zur Bildung von Verbindungen der Formel (I), in denen X für SO oder SO2 steht, kann nach dem Fachmann gut bekannten Methoden durchgeführt werden.
  • In Verfahrensschritt (d) erfolgt die Umsetzung mit Schwefeldioxid zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, mit Lithiumdiisopropylamid als bevorzugter Base bei einer Temperatur von etwa –78°C. Das so gebildete Sulfinsäurezwischenprodukt wird zweckmäßigerweise mit N-Chlorsuccinimid in Gegenwart einer Säure oxidiert und dann mit der Verbindung unter Formel (VIII) umgesetzt.
  • Der Verfahrensschritt (e) wird zweckmäßigerweise mit Triethylsilan/Trifluoressigsäure als Reduktionsmittel unter Umgebungsbedingungen (20°C) durchgeführt.
  • Der Verfahrensschritt (f) wird sehr zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Als Basen kann man beispielsweise Natriumhydrid und Kaliumiodid/Kaliumcarbonat verwenden.
  • Der Verfahrensschritt (g) kann zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, durchgeführt werden.
  • Der Verfahrensschritt (h) kann in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von –78°C bis Umgebungsbedingungen durchgeführt werden. Als Base kann man beispielsweise Lithiumdiisopropylamid verwenden.
  • Der Verfahrensschritt (j) kann in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
  • Der Verfahrensschritt (k) kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und in Gegenwart von Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) durchgeführt werden.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), worin R3' für ein Wasserstoffatom oder eine X-R9 oder X-Ar2-Gruppe, worin X C(O)O bedeutet, steht, kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00180001
    worin R3''' für ein Wasserstoffatom oder eine CO2R9- oder CO2Ar2-Gruppe steht, R18 für eine Alkylgruppe (z. B. eine Ethylgruppe) oder Arylgruppe steht und R1, R9 und Ar2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Toluol, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00180002
    umsetzen, dann mit einer Base, wie Natriumethoxid in Ethanol, behandeln und dann mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (XVII), R2-L1, worin L1 für eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, steht und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, weiter umsetzen.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (XV), worin R1 für ein Wasserstoffatom steht, kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII), CH3C(O)R3''', worin R3''' die oben angegebene Bedeutung besitzt, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00180003
    worin R18 die oben angegebene Bedeutung besitzt und mit elementarem Schwefel umsetzen.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (XV), worin R1 für CH2-C1-5-Alkyl, CH2-C2-5-Alkenyl oder CH2-C3-5-Cycloalkyl steht, kann man zweckmäßigerweise eine entsprechende Verbindung der Formel (XV), worin R1 für H steht, ohne Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XX), R19CO2H, worin R19 für C1-5-Alkyl, C2-5-Alkenyl oder C3-5-Cycloalkyl steht, und mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, umsetzen.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (XV), worin R1 für C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl steht, kann man zweckmäßigerweise eine entsprechende Verbindung der Formel (XV), worin R1 für H steht, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Toluol und einer katalytischen Menge Toluolsulfonsäure unter Rückflußbedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00190001
    worin die Gruppen R20 beide für Methyl oder Ethyl stehen und R21 und R22 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffstom oder eine Alkylgruppe stehen oder zusammen einen Kohlenwasserstoffring bilden, wobei die Gesamtzahl von Kohlenstoffatomen in R21 und R22 höchstens fünf beträgt, umsetzen und dann mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, umsetzen.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), worin R3' eine X-R9- oder X-Ar2-Gruppe, worin X für C(O)NR10 steht, bedeutet, kann man eine Verbindung nach der allgemeinen Formel
    Figure 00200001
    worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-Ethylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat mit einer Verbindung der Formel (VIII) gemäß obiger Definition umsetzen.
  • Verbindungen der Formel (XXII) sind durch Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung der Formel (II), worin R3' für eine CO2R9-Gruppe steht, in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel, wie wäßrigem Ethanol, leicht zugänglich.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), worin R3' für eine X-R9- oder X-Ar2-Gruppe, worin X NH(CO)NR10 bedeutet, steht, kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00200002
    worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Toluol, mit einer Verbindung der Formel (VII) gemäß obiger Beschreibung umsetzen.
  • Verbindungen der Formel (XXIII) sind durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXII) gemäß obiger Beschreibung mit Diphenylphosphorylazid, (C6H5O)2P(O)N3, in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. eines Gemischs aus Triethylamin und Toluol, leicht zugänglich.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), worin R3' für eine X-R9- oder X-Ar2-Gruppe, worin X NH(CO)O bedeutet, steht, kann man eine Verbindung der Formel (XXIII) gemäß obiger Definition in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Toluol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXIV), R17OH, worin R17 die eben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzen.
  • Die obigen Verbindungen der Formel (II) können nach üblichen Methoden in weitere Verbindungen der Formel (II) umgewandelt werden.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV), worin R3 für ein Wasserstoffatom oder eine X-R9- oder X-Ar2-Gruppe, worin X C(O)NR10, C(O)O, NH(CO)NR10 oder NH(CO)O bedeutet, steht, kann man eine Verbindung der obigen Formel (II) in Gegenwart von Phosphoroxidchlorid (POCl3) mit Dimethylformamid umsetzen.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV), worin R3 für eine X-R9- oder X-Ar2-Gruppe, worin X S bedeutet, steht, kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00210001
    worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXVI), R17-L2, worin L2 für eine Abgangsgruppe. wie ein Halogenatom, steht und R17 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzen.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (XXV) setzt man zweckmäßigerweise eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00220001
    worin L3 für eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, steht und R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in wäßrigem Tetrahydrofuran mit NaSH um.
  • Zur Herstellungen von Verbindungen der Formel (XXVII) kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00220002
    worin R1, R2 und L3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Phosphoroxidchlorid (POCl3) mit Dimethylformamid umsetzen.
  • Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (XXVIII), worin L3 für ein Bromatom steht, kann man zweckmäßigerweise eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00220003
    worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Base, wie Lithiumdiisopropylamid, umsetzen und danach das erhaltene Anion mit Wasser protonieren.
  • Alternativ dazu kann man zur Herstellung, von Verbindungen der Formel (IV), worin R3 für eine X-R9- oder X-Ar2-Gruppe, worin X S bedeutet, steht, eine Verbindung der Formel (XXVII) gemäß obiger Definition in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriumhydrid, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXX), R17-SH, worin R17 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzen.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV), worin R3 für eine X-R9- oder X-Ar2-Gruppe, worin X SO2 bedeutet, steht, kann man eine entsprechende Verbindung der Formel (IV), worin X für S(O)n steht und n für 0 oder 1 steht, in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels (z. B. 3-Chlorperoxybenzoesäure) und eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. Dichlormethan) beispielsweise bei 0°C bis Umgebungstemperatur (20°C) oxidieren.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV), worin R3 für eine X-R9- oder X-Ar2-Gruppe, worin X SO bedeutet, steht, kann man eine entsprechende Verbindung der Formel (IV), worin X für S steht, in Gegenwart einer entsprechenden Menge eines geeigneten Oxidationsmittels (z. B. Kaliumperoxymonosulfat, was im Handel unter dem Markenzeichen "OXONE" vertrieben wird) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. wäßrigem Methanol) beispielsweise bei Umgebungstemperatur oxidieren.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VI) kann man eine Verbindung der Formel (XXIX) in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamid mit einer Verbindung der Formel (III), worin R4 für ein Wasserstoffatom steht, umsetzen und danach mit Tetrapropylammoniumperruthenat(TPAP) und N-Methylmorpholin-N-oxid (NMMO) in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, oxidieren und dann in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, mit einer Verbindung der Formel (XXX) umsetzen.
  • Zur Herstellung von. Verbindungen der Formel (IX), worin R3 für ein Wasserstoffatom oder eine X-R9- oder X-Ar2-Gruppe, worin X C(O)NR10, C(O)O, NH(CO)NR10 oder NH(CO)O bedeutet, steht und R4 für ein Wasserstoffatom steht, kann man eine Verbindung der obigen Formel (II) in Gegenwart von Salzsäure mit Formaldehyd umsetzen.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IX), worin R3 für ein Wasserstoffatom steht und R4 für eine C1-4-Alkylgruppe steht, kann man eine Verbindung der Formel (II), worin R3' für ein Wasserstoffatom steht, in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamid bei –78°C mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXI), R4'CHO, worin R4' die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzen und danach mit einem Halogenierungsmittel, z. B. einem Chlorierungsmittel wie SOCl2 umsetzen.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IX), worin R3 für eine X-R9- oder X-Ar2-Gruppe, worin X S(O)n bedeutet, steht, kann man eine Verbindung der Formel (XXVIII) mit einer Verbindung der Formel (XXX) umsetzen und danach erstens mit Dimethylformamid, zweitens mit Natriumborhydrid oder einer Verbindung der Formel (VII) und drittens mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, umsetzen und gegebenenfalls danach oxidieren.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (XII) kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00250001
    worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Lewis-Säure, z. B. Aluminium(III)-chlorid, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXXIII), L4-C(O)Ar1, worin L4 für eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, z. B. Chlor, steht und Ar1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzen.
  • Verbindungen der Formel (XIV) können zweckmäßigerweise aus Verbindungen der Formel (XXXII) hergestellt werden, wie es im folgenden Reaktionsschema dargestellt ist.
  • Figure 00250002
  • Verbindungen der Formel (I) können nach Standardmethoden in weitere Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden. So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel (I), worin Ar2 für Nitrophenyl steht, durch Reduktion durch Eisenpulver und Ammoniumchlorid in Ethanol unter Rückflußbedingungen in Verbindungen der Formel (I), worin Ar2 für Aminophenyl, steht, umwandeln.
  • Verbindungen der Formeln (III), (V), (VII), (VIII), (X), (XI), (XIII), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXIV), (XXVI), (XXIX), (XXX), (XXXI), (XXXII) und (XXXIII) sind im Handel erhältlich, in der Literatur gut bekannt oder nach bekannten Methoden leicht zugänglich.
  • Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, müssen bei den erfindungsgemäßen Verfahren bestimmte funktionelle Gruppe, wie Hydroxyl- oder Aminogruppen, in den Edukten oder Zwischenverbindungen möglicherweise durch Schutzgruppen geschützt werden. Somit wird die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) die Abspaltung einer oder mehrer Schutzgruppen in einer geeigneten Stufe beinhalten.
  • Eine vollständige Beschreibung der Schätzung und Entschützung funktioneller Gruppen findet sich in "Protective Groups in Organic Chemistry", Herausgeber J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), und "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
  • Die obigen Verbindungen der Formel (I) können in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon, vorzugsweise ein Säureadditionssalz, wie z. B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Acetat, Fumarat, Maleat, Tartrat, Citrat, Oxalat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat, oder ein Alkalimetallsalz, wie ein Natrium- oder Kaliumsalz, umgewandelt werden.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen existieren. Es versteht sich, daß die Erfindung sich auf alle geometrischen und optischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) und Gemische davon einschließlich Racematen erstreckt. Tautomere und Gemische davon bilden ebenfalls einen Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Isomere können nach herkömmlichen Methoden, z. B. Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Enantiomere können durch Trennung eines racemischen oder anderen Gemischs der Verbindungen, nach herkömmlichen Methoden (z. B. chirale HPLC) isoliert werden. Alternativ dazu kann man die gewünschten optischen Isomere durch Umsetzung der entsprechenden optisch aktiven Edukte unter racemisierungsfreien Bedingungen oder durch Derivatisierung, beispielsweise mit einer homochiralen Säure und anschließende Trennung der diastereomeren Derivate mit üblichen Mitteln (z. B. HPLC, Chromatographie an Siliciumoxid) oder mit achiralen Edukten und chiralen Reagenzien herstellen. Alle Stereoisomere fallen in den Schutzbereich der Erfindung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach üblichen Methoden aus ihren Reaktionsmischungen isoliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvoll, da sie bei Menschen und Tieren pharmakologisch wirksam sind. Sie sind daher als Pharmazeutika zur Verwendung bei der (prophylaktischen) Behandlung von Autoimmunkrankheiten, entzündlichen, proliferativen und hyperproliferativen Krankheiten und immunologisch vermittelten Krankheiten einschließlich Abstoßung transplantierter Organe oder Gewebe und AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) indiziert.
  • Beispiele für diese Beschwerden sind:
    • (1) (Atemwege) reversible obstruktive Erkrankungen der Atemwege einschließlich Asthma, wie z. B. Bronchialasthma, allergisches Asthma, Intrinsic-Asthma, Extrinsic-Asthma und stauballergisches Asthma, insbesondere chronisches oder inveteriertes Asthma (z. B. Spätasthma und Überempfindlichkeit der Atemwege); Bronchitis; akute, allergische, atrophische Rhinitis und chronische Rhinitis einschließlich Rhinitis Caseosa, hypertrophische Rhinitis, Rhinitis Purulenta, Rhinitis Sicca und Rhinitis Medicamentosa; membranöse Rhinitis einschließlich kruppöser, fibrinöser und pseudomembranöser Rhinitis und skrofulöser Rhinitis; saisonale Rhinitis einschließlich Rhinitis nervosa (Heuschnupfen) und vasomotorischer Rhinitis; Sarcoidose, Drescherkrankheit und verwandte Krankheiten, Lungenfibrose und idiopathische interstitielle Pneumonie;
    • (2) (Knochen und Gelenke) rheumatoide Arthritis, seronegative Spondyloarthropathien (einschließlich Spondylitis ankylosans, Arthritis psoriatica und Reiter-Krankheit), Behcet-Krankheit, Sjogren-Syndrom und systemische Sklerose;
    • (3) (Haut) Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis und andere Arten von Ekzemen, seborrhoische Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullöser Pemphigus, Epidermolysis bullosa, Urticaria, Angioödeme, Gefäßentzündungen, Erytheme, cutane Eosinophilien, Uveitis, Alopecia areata und Frühjahrskonjunktivitis;
    • (4) (Magen-Darm-Trakt) Coeliacie, Proctitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastozytose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, nahrungsbedingte Allergien mit Wirkung auf darmferne Stellen, z. B. Migräne, Rhinitis und Ekzem;
    • (5) (andere Gewebe und systemische Krankheiten) multiple Sklerose, Artherosklerose, AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), Lupus erythematodes, systemischer Lupus, Erythematodes, Hashimoto-Thyroiditis, Myasthenia gravis, Typ I Diabetes, nephrotisches Syndrom, Eosinophilia fascitis, Hyper-IGE-Syndrom, lepromatöse Lepra, Sezary-Syndrom und idiopathische thrombozytopenische Purpura;
    • (6) (Allotransplantat-Abstoßung) akut und chronisch, beispielsweise nach Transplantation von Niere, Herz, Leber, Lunge, Knochenmark, Haut- und Hornhaut; und chronische Graft-Versus-Host-Reaktion.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zur Verwendung bei der Therapie.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung bei der Erzielung von Immunsuppression.
  • Noch einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung oder Verringerung des Risikos einer reversiblen obstruktiven Erkrankung der Atemwege bei einem daran leidenden oder dadurch gefährdeten Patienten.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung von Immunsuppression.
  • Gegenstand der Erfindung ist des weiteren die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verringerung des Risikos einer reversiblen obstruktiven Erkrankung der Atemwege bei einem daran leidenden oder dadurch gefährdeten Patienten.
  • Für die obigen therapeutischen Anwendungen variiert die verabreichte Dosierung natürlich mit der eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart, der gewünschten Behandlung und der indizierten Krankheit. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis der Verbindung der Formel (I) zur Erzielung von Immunsuppression jedoch im Bereich von 0,1 mg/kg, vorzugsweise 0,3 mg/kg, besonders bevorzugt 0,5 mg/kg und noch weiter bevorzugt 1 mg/kg bis einschließlich 30 mg/kg. Zur Behandlung einer obstruktiven Erkrankung der Atemwege liegt die Tagesdosis der Verbindung der Formel (I) üblicherweise im Bereich von 0,001 mg/kg bis 30 mg/kg.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate davon können für sich alleine angewandt werden, werden jedoch im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, in der die Verbindung der Formel (I) bzw. das Salz bzw. das Solvat (Wirkstoff) zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vorliegt. Je nach Verabreichungsweg enthält die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise 0,05 bis 99 Gew.-% (Gewichtsprozent), besonders bevorzugt weniger als 80 Gew.-%, z. B. von 0,10 bis 70 Gew.-%, und noch weiter bevorzugt weniger als 50 Gew.-% Wirkstoff, wobei sich alle Prozentangaben auf die Gesamtzusammensetzung beziehen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon gemäß obiger Definition mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann topisch (z. B. über die Lunge und/oder die Atemwege oder über die Haut) in Form von Lösungen, Suspensionen, Heptafluoralkan-Aerosolen und Trockenpulverformulierungen, oder systemisch, z. B. durch orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Pulvern oder Granulaten, oder durch parenterale Verabreichung in Form von Lösungen oder Suspensionen, oder durch subkutane Verabreichung oder durch rektale Verabreichung in Form von Suppositorien oder transdermal verabreicht werden.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert, in denen die folgenden Abkürzungen verwendet werden: Fp. = Schmelzpunkt, NMR = kernmagnetische Resonanz, MS = Massenspektrometrie und h = Stunde(n).
  • Beispiel 1 (±)-6-[1-Hydroxy-1-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
    Figure 00320001
  • a) 6-Chlor-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Eine Mischung aus 6-Chlor-3-methyl-1H-pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (J. Amer. Chem. Soc., 1980, 102, 5036) (27,85 g), 1-Iod-2-methylpropan (21,9 ml) und Kaliumcarbonat (26,36 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (110 ml) wurde unter Stickstoff 40 Stunden bei 90°C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (800 ml) verdünnt. Nach Zugabe von Kochsalzlösung (100 ml) wurde die Mischung mit Ether (2 × 500 ml) extrahiert.
  • Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbleibende Öl wurde mit Ether trituriert, wonach die erhaltenen Kristalle abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet wurden, was die Untertitelverbindung (7,38 g) ergab. Durch Eindampfen der Mutterlaugen unter vermindertem Druck und Reinigung mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Isohexan/Ether (1 : 1) als Elutionsmittel wurde weitere Untertitelverbindung (6,90 g) erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,96 (6H, d), 2,10–2,24 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,90 (2H, d), 5,92 (1H, s).
  • b) 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-thioxopyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Eine gerührte Lösung von 6-Chlor-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (31,5 g) in Ethanol (120 ml) wurde mit Natriumhydrogensulfidhydrat (11,83 g) versetzt. Nach 16 Stunden wurde weiteres Natriumhydrogensulfidhydrat (5,92 g) zugegeben und noch 5 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester (2 × 200 ml) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester (3 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, was die Untertitelverbindung in Form eines Feststoffs (25,44 g) ergab.
    MS (+ve APCI) 215 ((M + H)+)
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,94 (6H, d), 2,23–2,38 (1H, m), 3,32 (3H, s), 4,16 (2H, s), 4,30 (2H, d).
  • c) 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Eine gerührte Suspension von 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-thioxopyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (25,42 g) in Wasser (1 l) wurde mit Natriumacetat (38,9 g) versetzt. Nach 5 Stunden wurde die Mischung filtriert. Das Filtrat wurde mit wäßriger Chloracetaldehydlösung (50 Gew-%, 142 ml) versetzt, wonach die Mischung 16 Stunden gerührt wurde. Dann wurde die Mischung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester (3 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbleibende Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Isohexan/Ether (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was die Untertitelverbindung (26,78 g) in Form eines Feststoffs ergab.
    MS (+ve APCI) 239 ((M + H)+)
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,00 (6H, d), 2,26–2,42 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,81 (2H, d), 6,84 (1H, d), 7,36 (1H, d).
  • d) (±)-6-[1-Hydroxy-1-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Eine Lösung von 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (500 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei –78°C mit einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (3,15 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) versetzt. Nach 10 Minuten wurde 1-Methylbenzimidazol-2-carboxaldehyd (600 mg) zugegeben und die erhaltene Lösung eine Stunde bei –78°C gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gequencht. Danach wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über einem Gemisch aus Magnesiumsulfat und Siliciumoxid getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Reinigung mittels HPLC an Siliciumoxid mit einem Isohexan/Essigsäureethylester-Gradienten (4 : 1 bis 0 : 1) wurde die Titelverbindung (0,13 g) erhalten.
    MS (APCI) ((M + H)+) 399
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,94 (6H, dd); 2,25–2,35 (1H, m); 3,39 (3H, s); 3,60–3,90 (2H, m); 3,70 (3H, s); 6,19 (1H, s); 7,18 (1H, s); 7,30–7,33 (3H, m); 7,77 (1H, dd).
  • Beispiel 2 3-Methyl-6-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
    Figure 00350001
  • (±)-6-,[1-Hydroxy-1-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (100 mg) wurden in Trifluoressigsäure (4 ml) gelöst und mit Triethylsilan (3 ml) versetzt. Nach 6 Tagen wurde die Reaktionsmischung mit 2 M Natriumhydroxid gequencht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit 2 M Natriumhydroxid und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über ein Gemisch aus Magnesiumsulfat und Siliciumoxid getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Reinigung mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Essigsäureethylester als Elutionsmittel und anschließendes Umkristallisieren aus Isohexan/Essigsäureethylester (4 : 1) wurde die Titelverbindung (35 mg) erhalten.
    F.p. 167–169°C
    MS (+ve APCI) 239 ((M + H)+) 383
    1H-NMR (DMSO d6) δ 0,89 (6H, d), 2,10–2,20 (1H, m), 3,23 (3H, s), 3,70 (2H, d), 3,78 (3H, s), 4,53 (2H, s), 7,15–7,25 (3H, m), 7,50 (1H, d), 7,60 (1H, d).
  • Die Verbindungen der Beispiele 3 bis 10 wurden in Analogie zu Beispiel 1 aus 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (Beispiel 1, Schritt c) und dem entsprechenden Aldehyd hergestellt. Die Verbindungen der Beispiele 11–17 wurden in Analogie zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Alkohol hergestellt:
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Beispiel 18 6-[(1H-Benzimidazol-1-yl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
    Figure 00400001
  • a) 6-Chlormethyl-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Eine Suspension von 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (Beispiel 1, Schritt c; 1,0 g) in konzentrierter Salzsäure (1 ml) wurde bei 0°C tropfenweise mit 37%iger Formaldehydlösung (0,5 ml) versetzt. Nach 1,5 h wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 2 M Natronlauge verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit 2 M Natronlauge und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Reinigung mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester (7 : 3 bis 1 : 1) als Elutionsmittel wurde die Untertitelverbindung (740 mg) erhalten.
    MS (EI) 286/288 (M+)
    1H-NMR (DMSO d6) δ 0,93 (6H, d), 2,15–2,25 (1H, m), 3,23 (3H, s), 3,74 (2H, d), 5,06 (2H, s), 7,38 (1H, s).
  • b) 6-[(1H-Benzimidazol-1-yl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Eine Lösung von 6-Chlormethyl-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (170 mg) in Dimethylformamid (5 ml) wurde mit Kaliumiodid (einige Kristalle), Kaliumcarbonat (140 mg) und Benzimidazol (100 mg) versetzt. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester verdünnt und dreimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Säulenchromatographie des Rückstands unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester (1 : 1 bis 0 : 1) mit 1% Et3N als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung (130 mg) erhalten.
    F.p. 198–199°C
    MS (+ve APCI) ((M + H)+) 369
    1H-NMR (DMSO d6) δ 0,86 (6H, d), 2,07–2,19 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,64 (2H, d), 5,71 (2H, s), 7,18–7,30 (2H, m), 7,49 (1H, s), 7,64 (1H, d), 7,66 (1H, d), 8,41 (1H, s).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 18, Schritt b aus 6-Chlormethyl-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (Beispiel 18, Schritt a) mit dem entsprechenden Heterozyklus hergestellt:
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Beispiel 24 (±)-6-[1-Hydroxy-1-(benzothiazol-2-yl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
    Figure 00440001
  • a) 1,2,3,4,-Tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxaldehyd
  • 1,2,3,4,-Tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxaldehyd (300 mg) wurde in Phosphoroxidchlorid (4 ml) gelöst und mit Dimethylformamid (2 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung unter Rühren unter Stickstoff 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Danach wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und dann unter kräftigem Rühren in heißes Wasser (–50°C) mit etwas 2 M Salzsäure getropft. Die erhaltene Mischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und filtriert, was die Titelverbindung in Form eines braunen Feststoffs (210 mg) ergab.
    MS (+ve APCI) ((M + H)+) (APCI) 266
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,01 (6H, d); 2,34 (1H, m); 3,44 (3H, s); 3,84 (2H, d); 8,04 (1H, s); 9,85 (1H, s)
  • b) (±)-6-[1-Hydroxy-1-(benzothiazol-2-yl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Eine Lösung von Benzothiazol (230 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei –78°C mit Lithiumdiisopropyl amid (2,25 mmol) versetzt. Nach 5 Minuten wurde 1,2,3,4,-Tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxaldehyd (300 mg) zugegeben und die Reaktionsmischung bei –78°C gehalten. Nach weiteren 30 Minuten wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen gelassen. Dann wurde die Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch die Reinigung mittels Chromatographie unter Verwendung von Isohexan/Essigsäureethylester (2 : 1 bis 1 : 2) als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung in Form eines Öls (150 mg) erhalten.
    MS (+ve APCI) ((M + H – H2O)+) 384
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,96 (6H, dd), 2,27–2,34 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,75 (2H, dq), 4,08 (1H, d), 6,32 (1H, d), 7,41 (1H, s), 7,43 (1H, t), 7,52 (1H, t), 7,89 (1H, d), 8,05 (1H, d).
  • Beispiel 25 6-(Benzothiazol-2-yl)methyl-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
    Figure 00450001
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 2 aus (±)-6-[1-Hydroxy-1-(benzothiazol-2-yl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion hergestellt.
    F.p. 104–107°C
    MS (+ve APCI) ((M + H)+) 386
    1H-NMR (DMSO d6) δ 0,90 (6H, d), 2,15–2,20 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,70 (2H, d), 4,73 (2H, s), 7,30 (1H, s), 7,43 (1H, t), 7,51 (1H, t), 7,97 (1H, d), 8,06 (1H, d).
  • Beispiel 26 6-[1-Hydroxy-1-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-methyl-1-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
    Figure 00460001
  • a) 2-(1-Methylethyl)aminothiophen-3-carbonsäureethylester
  • Eine gerührte Lösung von 2-Amino-3-ethoxycarbonylthiophen (Chem. Ber. 1965, 98, 3571; etwa 98 g) und 2,2-Dimethoxypropan (158 ml) in wasserfreiem Toluol (650 ml) wurde mit p-Toluolsulfonsäure (1 g) versetzt, wonach die Mischung zum Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (1 l) versetzt und mit Ether (1 l) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das verbleibende Öl wurde in Ethanol (250 ml) gelöst und mit Natriumborhydrid (8 g) versetzt. Nach 3 Tagen Rühren wurde die Mischung mit weiterem Natriumborhydrid (8 g) versetzt, noch 1 Tag gerührt und dann mit einer weiteren Portion Natriumborhydrid (4 g) versetzt. Nach weiteren 2 Tagen wurde Wasser (100 ml) gefolgt von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (750 ml) zugegeben und die Mischung mit Ether (2 × 750 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Hexan/Dichlormethan (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was die Untertitelverbindung (24,65 g) in Form eines als ergab.
    MS (+ve APCI) 214 ((M + H)+)
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,31 (6H, d), 1,33 (3H, t), 3,47–3,53 (1H, m), 4,25 (2H, q), 6,15 (1H, d), 7,02 (1H, d), 7,36 (1H, s, br).
  • b) 3-Methyl-1-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Eine gerührte Suspension von Silbercyanat (21,6 g) in wasserfreiem Toluol (100 ml) wurde unter Stickstoff mit Acetylchlorid (9,89 ml) versetzt. Nach 30 Minuten wunde eine Lösung von 2-(1-Methylethyl)amino-3-ethoxycarbonylthiophen (24,6 g) in wasserfreiem Toluol (20 ml) zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden wurde Ether (500 ml) zugegeben und die Mischung filtriert und dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) gewaschen, Die wäßrige Schicht wurde mit Ether (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das verbleibende Öl wurde in Ethanol (150 ml) gelöst und mit Natriumethoxid (23,6 g) versetzt. Nach 3 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Iodmethan (21,5 ml) versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von weiterem Iodmethan (10 ml) wurde noch 1 Stunde erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, zu gesättigter Natriumhydrogencarbonatiösung (1 l) gegeben und mit Ether (2 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Dez Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unten Verwendung von Isohexan/Ether (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was die Untertitelverbindung (15,8 g) ergab.
    MS (+ve APCI) 225 ((M + H)+)
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,61 (6H, d), 3,41 (3H, s), 4,65–4,80 (1H, m), 6,85 (1H, d), 7,37 (1H, d).
  • c) 6-[1-Hydroxy-1-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-methyl-1-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1, Schritt d, aus 3-Methyl-1-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion und 2-Formyl-1-methylbenzimidazol hergestellt.
    MS (+ve APCI) 385 ((M + H)+)
  • Beispiel 27 3-Methyl-6-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-1-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
    Figure 00480001
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 2 aus 6-[1-Hydroxy-1-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-methyl-1-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion hergestellt.
    F.p. 142–143°C
    MS (+ve APCI) 369 ((M + H)+)
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,56 (6H, d), 3,38 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,44 (2H, d), 4,50–4,65 (1H, m), 7,19 (1H, t), 7,26–7,36, (3H, m), 7,75–7,79 (1H, m).
  • Beispiel 28 (3R)-1-{[1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(3-pyridinyl)methyl-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]sulfonyl}pyrrolidin-3-ol
    Figure 00490001
  • a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(3-pyridinyl)methyl-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-sulfinsäure-Lithiumsalz
  • Eine Lösung von 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(3-pyridinyl)methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4-(1H,3H)-dion (Beispiel 12, 750 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 ml) wurde unter Stickstoff bei –78°C tropfenweise mit einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (2,74 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (11,3 ml) versetzt. Nach 10 Minuten wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten ein stetiger Strom von Schwefeldioxid durch die Lösung geleitet. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur kommen gelassen, mit Ether verdünnt und 16 Stunden gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, was die rohe Untertitelverbindung (525 mg) ergab. Die Laugen wurden eingedampft, wonach der Rückstand mit Ether trituriert wurde. Durch Abfiltrieren eines Feststoffs wurde weiteres Rohmaterial (444 mg) erhalten.
    MS (+ve APCI) 394 ((M – Li + 2H)+).
  • b) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(3-pyridinyl)methyl-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-sulfonylchlorid
  • Eine Lösung von 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(3-pyridinyl)methyl-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-sulfinsäure-Lithiumsalz (roh, 960 mg) in Wasser (100 ml) wurde über einen Glasfaserfilter filtriert und dann mit Ether (50 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (60 ml) und N-Chlorsuccinimid (200 mg) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden kräftig gerührt wurde. Dann wurde die organische Schicht abgetrennt, was eine Lösung der Untertitelverbindung in Dichlormethan (60 ml) ergab.
  • c) (3R)-1-{[1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(3-pyridinyl)methyl-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]sulfonyl}pyrrolidin-3-ol
  • Die Lösung von 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(3-pyridinyl)methyl-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-sulfonylchlorid (20 ml) wurde mit (R)-3-Hydroxypyrrolidin (50 mg) versetzt. Nach 1 Stunde wurde die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und über eine dünne Siliciumoxidschicht filtriert, wobei mit Essigsäureethylester/Methanol (19 : 1) gewaschen wurde. Der nach Eindampfen des Filtrats verbleibende Rückstand wurde mittels präparativer HPLC mit Dichlormethan/Ethanol-Gradientenelution und anschließendes Kristallisieren aus Essigsäureethylester/Isohexan gereinigt, was die Titelverbindung (11 mg) ergab.
    F.p. 161–162°C
    MS (+ve APCI) 479 ((M + H)+)
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,96 (6H, d), 1,98–2,07 (1H, m), 2,17–2,08 (2H, m), 2,39 (1H, d), 3,39 (3H, s), 3,42–3,47 (2H, m), 3,56 (1H, dd), 3,73 (2H, dd), 3,91 (1H, d), 4,40–4,48 (1H, m), 4,59 (2H, s), 7,29 (1H, dd), 7,65 (1H, dt), 8,54–8,58 (2H, m).
  • Beispiel 29 1-{[1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(3-pyridinyl)methyl-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]sulfonyl}pyrrolidin
    Figure 00510001
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 28, Schritt c, aus Pyrrolidin (50 mg) und der Dichlormethanlösung von 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(3-pyridinyl)methyl-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-sulfonylchlorid (Beispiel 28, Schritt b, 20 ml) hergestellt, was die Titelverbindung (12 mg) ergab.
    F.p. 133–135°C
    MS (+ve APCI) 463 ((M + H)+)
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,95 (6H, d), 1,85–1,90 (4H, m), 2,16–2,28 (1H, m) 3,40 (3H, s) 3,45–3,49 (4H, m) 3,72 (2H, d), 4,58 (2H, s) 7,28 (1H, dd), 7,66 (1H, dt), 8,53–8,57 (2H, m).
  • Beispiel 30 (±)-6-[(1H-Benzimidazol-2-yl)-1-hydroxymethyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
    Figure 00510002
  • a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxaldehyd
  • 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin (300 mg; WO98/54190) wurde in Phosphoroxidchlorid (4 ml) gelöst und mit Dimethylformamid (2 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung unter Stickstoff unter Rühren 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Danach wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und dann zu kräftig gerührtem heißem Wasser (≈50°C) mit etwas 2 M Salzsäure getropft. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und filtriert, was die Titelverbindung in Form eines braunen Feststoffs (210 mg) ergab.
    MS (APCI) 266 (M+)
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,01 (6H, d); 2,34 (1H, m); 3,44 (3H, s); 3,84 (2H, d); 8,04 (1H, s); 9,85 (1H, s)
  • b) (±)-6-[(1H-Benzimidazol-2-yl)-1-hydroxymethyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H, 3H)-dion
  • Es wurde eine Mischung aus Paraformaldehyd (101 mg) und Benzimidazol (133 mg) in Tetrahydrofuran (8 ml) hergestellt. Nach 24 h wurde die Mischung auf –20°C abgekühlt und mit n-Butyllithium (2 M in Hexangemisch, 1,8 ml) versetzt. Nach 30 Min. wurde die Reaktionsmischung auf –78°C abgekühlt und mit einer Lösung von 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxaldehyd (300 mg) in Tetrahydrofuran (8 ml) versetzt. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und dann mit Diethylether verdünnt. Die organische Lösung wurde dreimal mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Säurephasen wurden vereinigt, mit Kaliumhydroxid basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Reinigung mittels Chromatographie an Kieselgel (unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol/Triethylamin 100 : 0 : 1 bis 100 : 5 : 1 als Elutionsmittel) wurde die Titelverbindung (30 mg) erhalten.
    Schmelzpunkt 230–235°C
    MS (APCI) (M + H)+ 385
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,90 (6H, d), 2,15–2,25 (1H, m), 3,23 (3H, s), 3,65–3,80 (2H, m), 6,17 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,10–7,20 (3H, m), 7,46 (1H, dd), 7,57 (1H, dd), 12,50 (1H, brs).
  • Beispiel 31 6-[(1H-Benzimidazol-1-yl)methyl]-3-methyl-1-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
    Figure 00530001
  • a) 2-[(1-Methylethyl)amino]thiophen-3-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung von 2-Aminothiophen-3-carbonsäureethylester (Chem. Ber.; 1965; 98; 357–377, 98,8 g), 4-Toluolsulfonsäure (1 g) und 2,2-Dimethoxypropan (158 ml) in wasserfreiem Toluol (650 ml) wurde unter Stickstoff 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Lösung abkühlen gelassen, mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (500 ml) versetzt und mit Ether (500 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das verbleibende Öl wurde in Ethanol (250 ml) mit Natriumborhydrid (8 g) gelöst. Die Mischung wurde 3 Tage gerührt und dann mit weiterem Natriumborhydrid (8 g) versetzt. Dann wurde die Mischung noch 1 Tag gerührt und dann mit Natriumborhydrid (4 g) versetzt. Nach 2 weiteren Tagen Rühren wurde gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (750 ml) zugegeben und die Mischung mit Ether (2 × 750 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das verbleibende Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Dichlormethan/Isohexan (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was die Untertitelverbindung (24,65 g) in Form eines Öls ergab.
    MS (ve + APCI) 214 ((M + H)+)
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,31 (6H, d), 1,33 (3H, t), 3,46–3,54 (1H, m), 4,25 (2H, q), 6,15 (1H, d), 7,02 (1H, d), 7,36 (1H, d, br).
  • b) 3-Methyl-1-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Eine gerührte Suspension von Silbercyanat (21,6 g) in wasserfreiem Toluol (100 ml) wurde unter Stickstoff mit Acetylchlorid (9,84 ml) versetzt. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung von 2-[(1-Methylethyl)amino]thiophen-3-carbonsäureethylester (24,6 g) in wasserfreiem Toluol (20 ml) zugegeben. Nach weiteren 3 Stunden wurde Ether (500 ml) zugegeben und die Mischung filtriert. Das Filtrat wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) gewaschen, wonach die wäßrige Schicht mit Ether (200 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das verbleibende Öl wurde in Ethanol (150 ml) gelöst und mit Natriumethoxid (23,6 g) versetzt, wonach die Mischung 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von Iodmethan (21,5 ml) wurde die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von weiterem Iodmethan (10 ml) wurde noch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung abkühlen gelassen, zu gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (1 l) gegeben und mit Ether (2 × 500 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das verbleibende Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Ether/Isohexan (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was die Untertitelverbindung (15,0 g) in Form eines Feststoffs ergab.
    MS (+ve APCI) 225 ((M + H)+)
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,61 (6H, d), 3,41 (3H, s), 4,72 (1H, br), 6,85 (1H, d), 7,37 (1H, d).
  • c) 6-(Chlormethyl)-3-methyl-1-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Eine gerührte Lösung von 3-Methyl-1-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (1,0 g) in konzentrierter Salzsäure (5 ml) wurde bei 0°C mit, wäßrigem Formaldeyd (37%ig, 2,5 ml) versetzt, Die Mischung wurde mit Chlorwasserstoff gesättigt und 3 Stunden bei 0°C und dann 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Essigsäureethylester (100 ml) wurde die Mischung mit Wasser (100 ml) und dann mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, was die Untertitelverbindung (1,1 g) ergab.
    LCMS (+ve APCI) 255 ((M + H)+), für das Hydrolyseprodukt
  • d) 6-[(1H-Benzimidazol-1-yl)methyl]-3-methyl-1-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Eine gerührte Lösung van 6-(Chlormethyl)-3-methyl-1-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (0,55 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (5 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Benzimidazol (0,395 g) und Kaliumcarbonat (1 g) versetzt. Nach 2 Tagen wurde Wasser (50 ml) zugegeben, wonach die Mischung mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) extrahiert wurde. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und über eine Siliciumoxidschicht filtriert, die mit Essigsäureethylester gewaschen wurde. Der nach Eindampfen des Filtrats verbleibende Rückstand wurde zweimal durch präparative Normalphasen-HPLC mit Dichlormethan/Ethanol-Gradientenelution gereinigt, was die Titelverbindung (0,394 g) in Form eines Schaums ergab.
    MS (+ve APCI) 355 ((M + H)+)
    1H-NMR (DMSO d6) δ 1,43 (6H, d), 3,19 (3H, s), 4,44 (1H, br), 5,72 (2H, s), 7,21 (1H, t), 7,28 (1H, t), 7,48 (1H, s), 7,66 (1H, d), 7,73 (1H, d), 8,41 (1H, s).
  • Beispiel 32 6-([1H-Benzimidazol-1-yl]methyl)-1-(cyclopropylmethyl)-3-methyl-thieno[2,3-9]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
    Figure 00560001
  • a) 3-Methyl-1-(cyclopropylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Eine Mischung aus 3-Methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (400 mg; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 1980; 1853) und Cyclopropylmethylbromid (1,0 ml) in trockenem Dimethylformamid (15 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (1,0 g) versetzt. Die Lösung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (1 : 4) als Elutionsmittel gereinigt, was die Untertitelverbindung (180 mg) ergab.
    F.p.75–7°C
    MS (APCI) 237 ((M + H)+)
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,49–0,54 (2H, m); 0,56–0,64 (2H, m); 1,30–1,39 (1H, m); 3,44 (3H, s); 3,90 (2H, d); 6,86 (1H, d); 7,37 (1H, d).
  • b) 6-(Chlormethyl)-1-(cyclopropylmethyl)-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Die Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 31, Schritt c, aus 3-Methyl-1-(cyclopropylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion hergestellt, was die Untertitelverbindung ergab.
    MS (+ve APCI) 267 ((M + H)+) (durch Hydrolyse von Chlor abgeleiteter Alkohol)
  • c) 6-([1H-Benzimidazol-1-yl]methyl]-1-(cyclopropylmethyl)-3-methylthieno[2,3-9]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 31, Schritt d, aus 6-(Chlormethyl)-1-(cyclopropylmethyl)-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, Benzimidazol und Natriumhydrid hergestellt, was die Titelverbindung ergab.
    F.p. 175–176°C
    MS (+ve APCI) 367 ((M + H)+)
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,42–0,46 (2H, m), 0,53–0,56 (2H, m), 1,20–1,26 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,76–3,79 (2H, m), 5,48 (2H, s), 7,30–7,33 (2H, m), 7,38–7,40 (2H, m), 7,82–7,86 (1H, m), 7,98 (1H, s).
  • Beispiel 33 1-(Cyclopropylmethyl)-6-[1-hydroxy-1-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
    Figure 00580001
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1, Schritt d, aus 3-Methyl-1-(cyclopropylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (Beispiel 32, Schritt a) und 1-Methylbenzimidazol-2-carboxaldehyd hergestellt
    MS (+ve APCI) 397 ((M + H)+)
  • Beispiel 34 1-(Cyclopropylmethyl)-6-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
    Figure 00580002
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 2 aus 1-(Cyclopropylmethyl)-6-[1-hydroxy-1-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion hergestellt.
    F.p. 174–175°C
    MS (+ve APCI) 381 ((M + H)+)
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,42–0,48 (2H, m), 0,50–0,58 (2H, m), 1,23–1,32 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,79– 3,81 (2H, m) 4,447–4,451 (2H, m), 7,26–7,31 (2H, m), 7,31–7,39 (2H, m), 7,75–7,00 (1H, m).
  • Beispiel 35 1-({6-[(1H-Benzimidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl}carbonyl)pyrrolidin
    Figure 00590001
  • a) 2-Aminothiophen-3,4-dicarbonsäurediethylester
  • Eine gerührte Suspension von Schwefel (7,50 g), Brenztraubensäureethylester (27,7 g) und Cyanoessigsäureethylester (24,9 ml) in wasserfreiem Dimethylformamid (130 ml) wurde bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 15 Minuten tropfenweise mit Triethlyamin (32,65 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 50°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (1 l) verdünnt. Nach Zugabe von Kochsalzlösung (50 ml) wurde die Mischung mit Ether (3 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und über eine dicke Siliciumoxidschicht filtriert, wobei mit Ether gewaschen wurde. Das Filtrat wurde eingedampft, was die Untertitelverbindung (33 g) in Form eines Feststoffs ergab.
    MS (+ve APCI) 249 ((M + H)+)
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,28–1,37 (6H, m), 4,11–4,33 (4H, m), 5,97 (2H, s, br), 6,60 (1H, s)
  • b) 2-[(2-Methylpropyl)amino]thiophen-3,4-dicarbonsäurediethylester
  • Eine gerührte Suspension von 2-Aminothiophen-3,4-dicarbonsäurediethylester (33 g) in Isobuttersäure (300 ml) wurde bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 5 Stunden portionsweise mit Natriumborhydrid (18 g) versetzt. Nach 16 Stunden Rühren wurde die Mischung mit weiterem Natriumborhydrid (4 g) versetzt und noch 5 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung mit Wasser (1,5 l) versetzt, durch Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und dann mit Ether (3 × 500 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, was die Untertitelverbindung (35 g) in Form eines Feststoffs ergab.
    MS (+ve APCI) 300 ((M + H)+)
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,00 (6H, d), 1,25–1,35 (6H, m), 1,91–2,05 (1H, m), 3,04 (2H, t), 4,20–4,33 (4H, m), 6,50 (1H, s), 7,40 (1H, s, br).
  • c) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
  • Eine gerührte Suspension von Silbercyanat (36,83 g) in wasserfreiem Toluol (250 ml) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise mit Acetylchlorid (16,6 ml) versetzt. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung von 2-[(2-Methylpropyl)amino]thiophen-3,4-dicarbonsäurediethylester (35 g) in wasserfreiem Toluol (50 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden gerührt, dann mit Ether (1 l) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das verbleibende Öl wurde in Ethanol (300 ml) gelöst und mit Natriumethoxid (47,7 g) versetzt, wonach die Mischung 3 Tage gerührt wurde. Dann wurde Iodmethan (93,7 ml) zugegeben und die Mischung 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und zu Wasser (1,2 l) gegeben. Die erhaltene Suspension wurde mit 2 M Salzsäure angesäuert und dann mit Ether (3 × 600 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 0,2 M Natronlauge (500 ml) gewaschen, wonach die wäßrige Schicht mit Ether (2 × 500 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. per Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Ether/Isohexan (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was die Untertitelverbindung (11,39 g) in Form eines Feststoffs ergab.
    MS (+ve APCI) 311 ((M + H)+)
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,00 (6H, d), 1,40 (3H, t), 2,24–2,40 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,82 (2H, d), 4,42 (2H, q), 7,29 (1H, s)
  • d) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure
  • Eine Lösung von 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäureethylester (16,13 g) in Methanol (25 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) wurde mit 2 M Natronlauge (30 ml) versetzt. Nach 6 Stunden wurden weitere 2 M Natronlauge (30 ml) zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden wurde Wasser (500 ml) zugegeben und die Mischung mit Ether (250 ml) extrahiert. Die wäßrigen Schichtextrakte wurden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester (3 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und eingedampft, was die Untertitelverbindung (13,58 g) in Form eines Feststoffs ergab.
    MS (+ve APCI) 283 ((M + H)+)
    1H-NMR (DMSO d6) δ 0,95 (6H, d), 2,18–2,29 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,83 (2H, d), 8,08 (1H, s), 19,84 (1H, s, br).
  • e) 1-{[1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]carbonyl}pyrrolidin
  • Eine gerührte Lösung von 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäure (1,51 g) und Dimethylformamid (0,075 ml) in wasserfreiem Dichlormethan (45 ml) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur mit Oxalylchlorid (1,40 ml) versetzt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung eingedampft. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Dichlormethan gelöst und zu einer Lösung von Pyrrolidin (2,28 ml) in wasserfreiem Dichlormethan (30 ml) gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt, was die Untertitelverbindung (1,76 g) in Farm eines Feststoffs ergab.
    MS (+ve APCI) 336 ((M + H)+)
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,00 (6H, d), 1,85–2,03 (4H, m), 2,27 2,38 (1H, m), 3,29 (2H, t), 3,40 (3H, s), 3,69 (2H, t), 3,80 (2H, d), 6,88 (1H, s).
  • f) 1-{[1,2,3,4-Tetrahydro-6-(hydroxymethyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]carbonyl}pyrrolidin
  • Eine gerührte Lösung von 1-{[1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]carbonyl}pyrrolidin (0,42 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde unter Stickstoff bei –78°C tropfenweise mit einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (2,50 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) versetzt. Nach 10 Minuten wurde wasserfreies Dimethylformamid (0,29 ml) zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden bei –78°C wurde gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und die Mischung auf Raumtemperatur kommen gelassen und dann mit Essigsäureethylester (3 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol/Essigsäure (10 : 1, 11 ml) gelöst und unter Rühren über einen Zeitraum von 1 Stunde portionsweise mit Natriumborhydrid (1 g) versetzt. Nach einer weiteren Stunde wurde Wasser (50 ml) zugegeben und die Mischung mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Essigsäureethylester (4 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und über eine Siliciumoxidschicht filtriert, die mit Essigsäureethylester/Methanol (19 : 1) gewaschen wurde. Der nach Eindampfen des Filtrats verbleibende Rückstand wurde durch präparative Normalphasen-HPLC mit Dichlormethan/Ethanol-Gradientenelution gereinigt, was die Untertitelverbindung (0,22 g) in Form eines Feststoffs ergab.
    MS (+ve APCI) 348 ((M + H – H2O)+)
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,99 (3H, d), 1,01 (3H, d), 1,82–2,05 (4H, m), 2,24–2,41 (1H, m), 3,04 (1H, dd), 3,12–3,20 (1H, m), 3,29–3,34 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,59–3,69 (1H, m), 3,71–3,79 (2H, m), 3,86 (1H, dd), 4,55 (1H, dd), 4,81 (1H, dd).
  • g) 1-{[6-(Chlormethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]carbonyl}pyrrolidin
  • Eine Lösung von 1-{[1,2,3,4-Tetrahydro-6-(hydroxymethyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]carbonyl}pyrrolidin (0,115 g) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) wurde unter Stickstoff mit Thionylchlorid (0,046 ml) versetzt. Nach 1 Stunde wurde die Mischung eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (25 ml) gelöst, mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, was die Untertitelverbindung (0,11 g) in Form eines Öls ergab.
    MS (+ve APCI) 348 ((M + H – Cl)+)
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,00 (6H, d), 1,85–2,05 (4H, m), 2,27–2,36 (1H, m), 3,22–3,33 (2H, m), 3,39 (3H, s), 3,62–3,72 (2H, m), 3,75–3,82 (1H, m), 3,89 (1H, dd), 4,61 (1H, d), 4,83 (1H, d).
  • h) 1-({6-[(1H-Benzimidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl}carbonyl)pyrrolidin
  • Eine Mischung aus 1-{[6-(Chlormethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]carbonyl}pyrrolidin (0,068 g), Kaliumcarbonat (0,10 g) und Benzimidazol (0,031 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (3 ml) wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser (30 ml) wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und über eine Siliciumoxidschicht filtriert, die mit Essigsäureethylester gewaschen wurde. Der nach Eindampfen des Filtrats verbleibende Rückstand wurde durch präparative Normalphasen-HPLC mit Essigsäureethylester/Isohexan-Gradientenelution gereinigt. Durch weitere Reinigung des Produkts durch Umkristallisieren aus Essigsäureethylester/Isohexan wurde die Titelverbindung (0,032 g) erhalten.
    F.p. 159–161°C
    MS (+ve APCI) 466 ((M + H)+)
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,98 (6H, d), 1,35–1,44 (1H, m), 1,66–1,73 (1H, m), 1,75–1,81 (1H, m), 1,81–1,90 (1H, m), 2,26–2,33 (2H, m), 2,98–3,04 (1H, m), 3,36 (3H, s), 3,45–3,52 (1H, m), 3,62–3,72 (2H, m), 3,84 (1H, dd), 5,27 (1H, d), 5,65 (1H, d), 7,27–7,33 (2H, m), 7,44–7,47 (1H, m), 7,80–7,82 (1H, m), 8,00 (1H, s).
  • Beispiel 36 1-({1,2,3,4-Tetrahydro-6-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-1-(cyclopropylmethyl)-3-methyl-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl}carbonyl)azetidin
    Figure 00650001
  • a) 2-[(Cyclopropylmethyl)amino]thiophen-3,4-dicarbonsäurediethylester
  • Eine gerührte Lösung von 2-Aminothiophen-3,4-dicarbonsäurediethylester (Beispiel 36a, 25 g) in Cyclopropancarbonsäure (125 ml) wurde über einen Zeitraum von 3 Stunden portionsweise mit Natriumborhydrid (12,5 g) versetzt. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit weiterem Natriumborhydrid (5 g) versetzt und noch 16 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Zugabe von weiterem Natriumborhydrid (5 g) wurde noch 16 Stunden bei 50°C und dann 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser (500 ml) wurde die Mischung mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Ether (2 × 250 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Ether/Isohexan (2 : 3) als Elutionsmittel gereinigt, was die Untertitelverbindung (12,10 g) in Form eines Öls ergab.
    MS (+ve APCI) 298 ((M + H)+)
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,27–0,31 (2H, m), 0,56–0,62 (2H, m), 1,11–1,21 (1H, m), 1,30 (3H, s), 1,36 (3H, s), 3,07 (2H, dd), 4,24 (2H, q), 4,30 (2H, q), 6,51 (1H, s), 7,64 (1H, t, br).
  • b) 1,2,3,4-Tetrahydro-1-(cyclopropylmethyl)-3-methyl-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 35, Schritt c, aus 2-[(Cyclopropylmethyl)amino]thiophen-3,4-dicarbonsäurediethylester (12,1 g) hergestellt, was die Untertitelverbindung (11,8 g) in Form eines Öls ergab.
    MS (+ve APCI) 309 ((M + H)+)
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,49–0,53 (2H, m), 0,59–0,63 (2H, m), 1,28–1,38 (1H, m), 1,40 (3H, t), 3,43 (3H, s), 3,91 (2H, d), 4,41 (2H, q), 7,30 (1H, s).
  • c) 1-{[1-Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]carbonyl}azetidin
  • Eine gerührte Lösung von 1,2,3,4-Tetrahydro-1-(cyclopropylmethyl)-3-methyl-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-carbonsäureethylester (3,00 g) in Methanol/Tetrahydrofuran (1 : 2, 15 ml) wurde mit 2 M Natronlauge (6 ml) versetzt. Nach 1 Stunde wurde Wasser (200 ml) zugegeben und die Mischung mit Ether (50 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde in wasserfreiem Dichlormethan (60 ml) gelöst. Dann wurde Dimethylformamid (0,1 ml) gefolgt von Oxalylchlorid (1,70 ml) zugegeben. Dann wurde die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach eingedampft. Das verbleibende Öl wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml) gelöst und zu einer gerührten Lösung von Azetidinhydrochlorid (2 g) in 1 M Natronlauge (32 ml) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (60 ml) zugegeben und die Mischung mit Essigsäureethylester (5 × 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Methanol/Essigsäureethylester (1 : 49) als Elutionsmittel gereinigt, was die Untertitelverbindung (1,67 g) in Form eines Feststoffs ergab.
    MS (+ve APCI) 320 ((M + H)+)
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,48–0,53 (2H, m), 0,56–0,64 (2H, m), 1,25–1,36 (1H, m), 2,20–2,30 (2H, m) 3,43 (3H, s), 3,89 (2H, d), 4,14 (2H, t), 4,25 (2H, t), 6,92 (1H, s).
  • d) 1-({1,2,3,4-Tetrahydro-6-[hydroxy(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-1-(cyclopropylmethyl)-3-methyl-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl}carbonyl)azetidin
  • Eine gerührte Lösung von 1-{[1-(Cyclopropylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]carbonyl}azetidin (0,50 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde unter Stickstoff bei –78°C tropfenweise mit einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (3,13 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) versetzt. Nach 10 Minuten wurde 2-Formyl-1-methylbenzimidazol (0,501 g) zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur kommen gelassen. Dann wurde die Reaktion mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) gequencht und mit Essigsäureethylester (3 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol (99 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was die Untertitelverbindung (0,395 g) in Form eines Feststoffs ergab.
    MS (+ve APCI) 480 ((M + H)+)
  • e) 1-({1,2,3,9-Tetrahydro-6-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-1-(cyclopropylmethyl)-3-methyl-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl}carbonyl)azetidin
  • Eine Lösung von 1-({1,2,3,4-Tetrahydro-6-[hydxoxy(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-1-(cyclopropylmethyl)-3-methyl-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl}carbonyl)azetidin (295 mg), Triethylamin (0,171 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (6 mg) in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (0,115 ml) versetzt. Nach 1 Stunde wurde die Mischung zu gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (25 ml) gegeben und dann mit Essigsäureethyllster (25 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (10 ml) gelöst und mit Palladium auf Kohle (10%, 70 mg) versetzt. Dann wurde die Mischung 48 Stunden unter 6 Atmosphären Wasserstoff gerührt, über eine Kiesegurschicht filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (5 ml) gelöst und über eine dünne Siliciumoxidschicht filtriert, wobei mit Essigsäureethylester/Methanol (99 : 1) gewaschen wurde. Der nach Eindampfen des Filtrats verbleibende Rückstand wurde durch präparative Normalphasen-HPLC mit Dichlormethan/Ethanol-Gradientenelution gereinigt. Das Produkt wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC weiter gereinigt, was die Titelverbindung (27 mg) in Form eines Feststoffs ergab.
    MS (+ve APCI) 464 ((M + H)+)
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,42–0,50 (2H, m), 0,52–0,59 (2H, m), 1,20–1,32 (1H, m), 2,10–2,37 (2H, m), 3,41 (3H, s), 3,75–3,87 (6H, m), 3,95–4,06 (2H, m), 4,25–4,38 (1H, m), 4,45 (2H, s), 7,27–7,36 (3H, m), 7,75–7,78 (1H, m).
  • Beispiel 37 5-[(3-Hydroxypropyl)thio]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(pyridin-3-yl)carbonyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
    Figure 00690001
  • a) 6-Brom-3-Methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Eine Lösung von 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (0,56 g, WO98/54190) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wurde tropfenweise mit Brom (0,13 ml) in trockenem Dichlormethan (5 ml) versetzt. Der Ansatz wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit Natriummetabisulfitlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck auf konzentriert, was die Untertitelverbindung in Form eines cremefarbenen Feststoffs (0,75 g) ergab.
    MS (+ve APCI) 318 [M + H]+
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,99 (6H, d); 2,26–2,36 (1H, m); 3,41 (3H, s); 3,72 (2H, d); 7,34 (1H, s).
  • b) 5-Brom-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[1-hydroxy-1-(pyridin-3-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Eine Lösung von 6-Bromo-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (0,75 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei –78°C mit Lithiumdiisopropylamid (2 M in Tetrahydrofuran, 1,3 ml) versetzt. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von 3-Pyridincarboxaldehyd (0,27 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) zugegeben, wonach der Ansatz 3 Stunden bei –78°C gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung in gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und auf Raumtemperatur kommen gelassen. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert wurden. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was die Untertitelverbindung in Form eines cremefarbenen Feststoffs (0,5 g) ergab.
    F.p. 132°C
    MS (+ve APCI) 424/426 [M + H]+
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,96 (6H, d); 2,09 (1H, br.s); 2,22–2,34 (1H, m); 3,40 (3H, s); 3,68–3,85 (2H, m); 6,29 (1H, s); 7,32 (1H, dd); 7,81 (1H, d); 8,52 (1H, br.d); 8,69 (1H, s).
  • c) 5-Brom-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(pyridin-3-yl)carbonyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Eine Lösung von 5-Bromo-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[1-hydroxy-1-(pyridin-3-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (0,50 g, Beispiel 39, Schritt b)), 4-Methylmorpholin-N-oxid (0,21 g), gepulvertem 4 Å-Sieb (0,58 g) und Tetra-n-propylammoniumperruthenat (0,02 g) in trockenem Dichlormethan (40 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Suspension über Celite filtriert, wonach das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was die Untertitelverbindung in Form eines cremefarbenen Feststoffs (0,47 g) ergab.
    F.p. 205°C
    MS (+ve APCI) 463 [M + CH3 + CN]+
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,03 (6H, d); 2,31–2,40 (1H, m); 3,44 (3H, s); 3,87 (2H, d); 7,46 (1H, dd); 8,04–8,07 (1H, m); 8,83 (1H, br.d); 8,98 (1H, br.s).
  • d) 5-[(3-Hydroxypropyl)thio]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(pyridin-3-yl)carbonyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (0,068 g) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung 3-Mercaptopropanol (0,14 g) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) versetzt. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung 5-Brom-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(pyridin-3-yl)carbonyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1,3H)-dion (0,60 g, Beispiel 39, Schritt c) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) zugetropft, wonach der Ansatz 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Lösung in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch Normalphasen-HPLC unter Verwendung eines Gradienten von 0–5% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines cremefarbenen Feststoffs (0,35 g) ergab.
    F.p. 152–155°C
    MS (ES) 434 [M + H]+
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,03 (6H, d); 1,72–1,64 (2H, m); 2,30–2,42 (1H, m); 2,79 (1H, t); 3,09 (2H, t); 3,49 (3H, s); 3,60 (2H q), 3,86 (2H, d); 7,49–7,45 (1H, m); 8,10–8,07 (1H, m); 8,80 (1H, dd); 8,96 (1H, d).
  • Beispiel 38 5-[(3-Hydroxypropyl)thio]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[1-hydroxy-1-(pyridin-3-yl)methyl]thieno[2,3-d]-pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
    Figure 00720001
  • Eine Lösung von 5-[(3-Hydroxypropyl)thio]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(pyridin-3-yl)carbonyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (0,35 g, Beispiel 37) in trockenem Ethanol (40 ml) wurde bei 0°C mit Natriumborhydrid (0,03 g) versetzt. Dann wurde der Ansatz auf Raumtemperatur kommen gelassen und 2 Stunden gerührt. Danach wurde die Lösung unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Normalphasen-HPLC unter Verwendung eines Gradienten von 0–5% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Schaums (0,27 g) ergab.
    MS (ES) 436 [M + H]+
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,96 (6H, dd); 1,84–1,76 (2H, m); 2,21–2,33 (1H, m); 2,93 (1H, quint); 2,97 (1H, br.s); 3,12 (1H, quint); 3,40 (3H, s); 3,73–3,68 (2H, m); 3,85–3,80 (2H, m); 4,25 (1H, br.s); 6,61 (1H, s); 7,31 (1H, dd); 7,80–7,77 (1H, m); 8,52–8,50 (1H, m); 8,70 (1H, d).
  • Beispiel 39 5-[(3-Hydroxypropyl)thio]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[1-(pyridin-3-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
    Figure 00730001
  • Eine Lösung von 5-[(3-Hydroxpropyl)thio]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[1-hydroxy-1-(pyridin-3-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (0,13 g, Beispiel 38) in Trifluoressigsäure (4 ml) wurde mit Triethylsilan (2 ml) versetzt, wonach der Ansatz 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Lösung unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol (20 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 1 Stunde mit Natriumhydrogencarbonat (0,07 g) gerührt. Der nach Auf konzentrieren der Lösung unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde durch Normalphasen-HPLC unter Verwendung eines Gradienten von 0–5% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,074 g) ergab.
    F.p. 119–121°C
    MS (ES) 420 [M + H]+
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,95 (6H, d); 1,83 (2H, quint); 2,19–2,31 (1H, m); 2,81 (1H, t); 3,05 (2H, t); 3,42 (3H, s); 3,74 (2H, d); 3,83 (2H, q); 4,33 (2H, s); 7,26–7,23 (1H, m); 7,53–7,51 (1H, m); 8,51–8,50 (1H, m); 8,54 (1H, d).
  • Beispiel 40 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(pyridin-3-yl)carbonyl]-5-[(2-thienyl)thio]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
    Figure 00740001
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 38 aus Natriumhydrid (0,068 g), 2-Mercaptothiophen (0,15 ml), trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) und 5-Brom-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(pyridin-3-yl)carbonyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (0,60 g, Beispiel 39) hergestellt, wobei 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Aufarbeiten wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (0,46 g) ergab.
    F.p. 111–115°C
    MS (ES) 458 [M + H]+
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,02 (6H, d); 2,29–2,41 (1H, m); 3,45 (3H, s); 3,84 (2H, d); 6,50 (1H, dd); 6,68–6,65 (1H, m); 7,19 (1H, d); 7,36–7,32 (1H, m); 7,91–7,87 (1H, m); 8,75 (1H, dd); 8,81 (1H, d).
  • Beispiel 41 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[1-(pyridin-3-yl)methyl]-5-[(2-thienyl)thio]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
    Figure 00750001
  • Eine Lösung von Titantetrachlorid (1,0 ml) und 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(pyridin-3-yl)carbonyl]-5-[(2-thienyl)thio]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (0,46 g, Beispiel 40) in trockenem Dichlormethan (30 ml) wurde bei 0°C mit Dimethylamin-Boran-Komplex (0,118 g) in trockenem Dichlormethan (10 ml) versetzt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und 4 Stunden gerührt. Dann wurde vorsichtig Salzsäure (2 M, 40 ml) zugegeben, wonach die erhaltene Lösung mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung eines Gradienten von 0–10% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines weissen Feststoffs (0,10 g) ergab.
    F.p. 95–97°C
    MS (ES) 444 [M + H]+
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,93 (6H, d); 2,15–2,27 (1H, m); 3,41 (3H, s); 3,70 (2H, d); 4,44 (2H, s); 6,95–6,92 (1H, m); 7,30–7,22 (2H, m); 7,35–7,33 (1H, m); 7,52–7,49 (1H, m); 8,54–8,52 (2H, m).
  • Example 42 5-(3-Hydroxypropoxy)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[1-(pyridin-3-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
    Figure 00760001
  • a) 2-[(1,2,3,6-Tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-4-pyrimidinyl)thio]essigsäuremethylester
  • 6-Chlor-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (WO 98/514190) (3,37 g) wurde in Dimethylformamid (21 ml) gelöst und in Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 621 mg) versetzt. Nach Zutropfen von Thioglycolsäuremethylester (1,45 ml) wurde die Mischung bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 30 Minuten wurde wäßriges Ammoniumchlorid zugegeben, wonach die Mischung zweimal mit einem Gemisch aus Ether und Essigsäureethylester im Verhältnis von ungefähr 1 : 1 extrahiert wurde. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Isohexan trituriert, was die Untertitelverbindung (2,43 g) ergab.
    F.p. 96–97.5°C
    MS (+ve APCI) 287 ((M + H)+)
    1H-NMR (DMSO d6) δ 0,88 (6H, d), 2,08–2,16 (1H, m), 3,14 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,76 (2H, d), 4,20 (2H, s), 5,60 (1H, s).
  • b) 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(3-pyridinylmethyliden)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4,5(1H,3H,6H)-trion
  • 2-[(1,2,3,6-Tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-4-pyrimidinyl)thio]essigsäuremethylester (2,83 g) und Pyridin-3-carboxaldehyd (2,9 ml) wurden in Methansulfonsäure (28 ml) gelöst, wonach die Mischung 18 h auf 100°C erhitzt wurde. Dann wurde der Ansatz abkühlen gelassen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Natriumhydrogencarbonat (wäßrig) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, was einen braunen Rückstand ergab. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von Natriumhydroxid alkalisch gestellt und dann dreimal mit Dichlormethan extrahiert, wonach die Extrakte getrocknet, filtriert und eingedampft wurden, was eine zweite Charge ergab. Durch Chromatographie der beiden Chargen unreinen Produkts (Elutionsmittel Essigsäureethylester) wurde die Untertitelverbindung (2,00 g) erhalten.
    F.p. 215–216°C
    MS (+ve APCI) 344 ((M + H)+)
    1H-NMR (DMSO d6) δ 0,97 (6H, d), 2,15–2,29 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,82 (2H, d), 7,61 (1H, dd), 7,96 (1H, s), 8,18 (1H, dt), 8,68 (1H, dd), und 8,99 (1H, d).
  • c) 5-{3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy}-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(3-pyridinyl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,3(1H,3H)-dion
  • 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(3-pyridinylmethyliden)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4,5(1H,3H,6H)-trion (0,85 g), Triethylsilan (2 ml) und Chlortris(triphenylphosphin)rhodium(I) (34 mg) wurden in Tetrahydrofuran (10 ml) mit Dimethylformamid (5 ml) suspendiert, wonach die Mischung 18 h auf 85°C erhitzt und dann abkühlen gelassen wurde. Nach Abdampfen des Tetrahydrofurans wurde Isohexan zugegeben. Die dunkle untere Schicht wurde abgetrennt, wonach die Isohexanschicht mit zwei kleinen Portionen Dimethylformamid gewaschen wurde. Die Dimethylformamidschichten enthielten 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(3-pyridinyl)methyl]-5- triethylsilyloxythieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (MS (+ve APCI) 460 ((M + H)+). Die Dimethylformamidlösung wurde mit 1-Brom-3-(2-tetrahydrofuranyl)oxypropan (750 mg) gefolgt von Tetrabutylammoniumfluorid (940 mg) versetzt, wonach die Mischung 1 Stunde gerührt wurde. Nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Isohexan/Essigsäureethylester 1 : 2) gereinigt, was die Untertitelverbindung (230 mg) ergab.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,95 (6H, d), 1,46–1,55 (1H, m), 1,68–1,72 (1H, m), 1,76–1,83 (1H, m), 2,12 (2H, quint), 2,20–2,31 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,45–3,51 (1H, m), 3,61–3,67 (1H, m), 3,70 (2H, d), 3,79–3,87 (1H, m), 3,94–4,00 (1H, m), 4,07 (2H, s), 4,19–4,26 (2H, m), 4,59 (1H, t), 7,22–7,27 (1H, m), 7,56 (1H, dt), 8,50 (1H, dd), 8,53 (1H, d).
  • d) 5-(3-Hydroxypropoxy)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[1-(pyridin-3-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • 5-{3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propoxy}-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(3-pyridinyl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (230 mg) wurde in Methanol (3 ml) gelöst. Nach Zugabe von Toluolsulfonsäure (190 mg) wurde die Mischung 5 h gerührt. Nach Abdampfen des Methanols wurden Natriumhydrogencarbonat (wäßrig) und Essigsäureethylester zugegeben, wonach die Phasen getrennt wurden. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die Essigsäureethylesterschichten vereinigt, in Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft wurden. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Essigsäureethylester) und HPLC (Dichlormethan/Ethanol 10–90 : 0–10) gereinigt und dann in wäßrigem Ethanol gelöst und durch Zugabe von Wasser ausgefällt, was die Titelverbindung (41 mg) ergab.
    F.p. 111–112,5°C
    MS (+ve APCI) 404 ((M + H)+)
    1H-NMR (DMSO d6) δ 0,88 (6H, d), 1,86 (2H, quint), 2,10–2,20 (1H, m), 3,23 (3H, s), 3,59 (2H, q), 3,63 (2H, d), 4,08 (2H, t), 4,08 (2H, s), 4,51 (1H, t), 7,35 (1H, dd), 7,66 (1H, d), 8,44 (1H, dd), 8,51 (1H, d).
  • Beispiel 43 3-Methyl-6-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)carbonyl]-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
    Figure 00790001
  • a) 5-Brom-6-[hydroy(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 37, Schritt b, aus 6-Brom-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (5,86 g, Beispiel 37, Schritt a), trockenem Tetrahydrofuran (150 ml), Lithiumdiisopropylamid (2 M, 16 ml) und 1-Methyl-1H-benzimidazol-2-carboxaldehyd (3,26 g) bei –78°C über einen Zeitraum von 3 Stunden hergestellt. Nach Aufarbeitung wurde der Rückstand durch Triturierung mit heißem Essigsäureethylester gereinigt, was die Untertitelverbindung in Form eines beigen Feststoffs (6,9 g) ergab.
    MS (+ve APCI) 477 [M + H]+
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,82–0,93 (6H, m); 2,15–2,27 (1H, m); 3,40 (3H, s); 3,60 (1H, dd); 3,68 (3H, s); 3,82 (1H, dd); 6,46 (1H, s); 7,26–7,32 (3H, m); 7,74–7,77 (1H, m)
  • b) 5-Brom-3-methyl-6-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)carbonyl]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 37, Schritt c, aus 5-Brom-6-[hydroxy(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (5,0 g), 4-Methylmorpholin-N-oxid (1,84 g), gepulvertem 4 Å-Sieb (5,0 g) und Tetra-n-propylammoniumperruthenat (0,18 g) in trockenem Dichlormethan (170 ml) hergestellt, wobei 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Aufarbeitung wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung eines Gradienten von 0–2% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, was die Untertitelverbindung in Form eines gelben Pulvers (2,93 g) ergab.
    F.p. 258–258,5°C
    MS (+ve APCI) 475 [M + H]+
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,04 (6H, d); 2,35–2,47 (1H, m); 3,44 (3H, s); 3,95 (2H, d); 4,23 (3H, s); 7,40–7,46 (1H, m); 7,49–7,50 (2H, m); 7,92–7,95 (1H, m).
  • c) 3-Methyl-6-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)carbonyl]-5-[(1-methylethyl)thio)-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 37, Schritt d, aus 5-Brom-3-methyl-6-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)carbonyl]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (1,2 g), Natriumhydrid (0,12 g) und 2-Propanthiol (0,26 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) hergestellt, wobei 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung eines Gradienten von 20–50% Essigsäureethylester in Isohexan als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (0,92 g) ergab.
    F.p. 166,5–169°C
    MS (+ve APCI) 471 [M + H]+
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,02 (6H, d); 1,25 (6H, d); 2,34–2,46 (1H, m); 3,45 (3H, s); 3,92 (2H, d); 3,97 (1H, q); 4,21 (3H, s); 7,38–7,46 (1H, m); 7,48–7,52 (2H, m); 7,93 (1H, d)
  • Beispiel 44 6-[Hydroxy(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
    Figure 00810001
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 38 aus 3-Methyl-6-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)carbonyl]-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (0,75 g, Beispiel 43), Natriumborhydrid (0,063 g) und Ethanol (150 ml) hergestellt, wobei 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Aufarbeitung wurde der Rückstand mittels Flash-Chromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Essigsäureethylester/Isohexan (3 : 7) als Elutionsmittel. gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,56 g) ergab.
    F.p. 164–166°C
    MS (+ve APCI) 473 [M + H]+
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,82–0,94 (6H, m); 1,28 (6H, dd); 2,18–2,30 (1H, m); 3,42 (3H, s); 3,61 (1H, dd); 3,69 (3H, s); 3,75 (1H, quint); 3,85 (1H, dd); 4,70 (1H, d); 6,82 (1H, d); 7,31–7,33 (3H, m); 7,77–7,81 (1H, m)
  • Beispiel 45 3-Methyl-6-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
    Figure 00820001
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 39 aus 6-[Hydroxy(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (0,48 g, Beispiel 44), Trifluoressigsäure (6 ml) und Triethylsilan (3 ml) hergestellt, wobei 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Aufarbeitung wurde der Rückstand an Siliciumoxid absorbiert und mittels Flash-Chromatographie an Siliciumoxid unter Verwendung von Aceton/Isohexan (1 : 5) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Schaums (0,135 g) ergab.
    MS (+ve APCI) 457 [M + H]+
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,93 (6H, d); 1,29 (6H, d); 2,19–2,31 (1H, m); 3,42 (3H, s); 3,64–3,67 (1H, m); 3,70 (2H, dd); 3,76 (3H, s); 4,71 (2H, s); 7,26–7,33 (3H, m); 7,74–7,78 (1H, m)
  • Beispiel 46 3-Methyl-6-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-5-[(1-methylethyl)sulfonyl]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
    Figure 00830001
  • Eine Lösung von 3-Methyl-6-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (0,09 g, Beispiel 45) in trockenem Dichlormethan (30 ml) wurde mit 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,13 g, 70%ig) versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Natriummetabisulfitlösung, dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde an Siliciumoxid absorbiert und mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung von Aceton/Isohexan (1 : 3) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines Schaums (0,041 g) ergab.
    MS (+ve APCI) 489 [M + H]+
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,95 (6H, d); 1,33 (6H, d); 2,17–2,29 (1H, m); 3,42 (3H, s); 3,76 (2H, d); 3,85 (3H, s); 4,96 (1H, quint); 5,04 (2H, s); 7,26–7,38 (3H, m); 7,73–7,76 (1H, m).
  • Beispiel 47 3-Methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl-6-(3-pyridinylcarbonyl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
    Figure 00840001
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 37, Schritt d, aus 5-Brom-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(pyridin-3-yl)carbonyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (Beispiel 37, Schritt c) und 1-Methylethanthiol hergestellt.
    F.p. 173–175°C
    MS (+ve APCI) 418 [M + H]+
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,02 (6H, d), 1,07 (6H, d), 2,30–2,42 (1H, m), 3,44 (3H, s), 3,54 (1H, quint), 3,85 (2H, d), 7,44 (1H, dd), 8,01–8,05 (1H, m), 8,79–8,82 (1H, m), 8,94–8,95 (1H, m).
  • Beispiel 48 6-(Hydroxy-3-pyridinylmethyl)-3-methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3)-dion
    Figure 00840002
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 38 aus 3-Methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)-6-(3-pyridinylcarbonyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion hergestellt.
    F.p. 170–172°C
    MS (+ve APCI) 420 [M + H]+
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,82–0,97 (6H, m); 1,21 (3H, d); 1,21 (3H, d); 2,21–2,33 (1H, m); 3,29 (1H, d); 3,66 (3H, s); 3,68–3,83 (3H, m); 6,59 (1H, d); 7,28–7,32 (1H, m); 7,77–7,81 (1H, m); 8,52–8,54 (1H, m); 8,72 (1H, d)
  • Beispiel 49 3-Methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)-6-(3-pyridinylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
    Figure 00850001
  • Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 39 aus 6-(Hydroxy-3-pyridinylmethyl)-3-methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)-thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion hergestellt.
    MS (+ve APCI) 404 [M + H]+
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,96 (6H, d); 1,27 (6H, d); 2,20–2,32 (1H, m); 3,43 (3H, s); 3,67–3,71 (1H, m); 3,71–3,76 (2H, m); 4,40 (2H, s); 7,44–7,48 (1H, m); 7,77 (1H, d); 8,60 (1H, d); 8,63 (1H, br.s)
  • Beispiel 50 6-(1H-Benzimidazol-1-ylmethyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(2-thienylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
    Figure 00850002
  • a) 5-Brom-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Eine Lösung von 6-Brom-3-methyl-1-(2-methylpropyl)[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (Beispiel 39, Schritt a; 5,30 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde bei –78°C über einen Zeitraum von 10 Minuten tropfenweise mit Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran (2 M, 16,8 ml) versetzt. Nach 90 Minuten wurde die Reaktionsmischung zu gesättigter Ammoniumchloridlösung (100 ml) gegeben und auf Raumtemperatur kommen gelassen. Die Lösung wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die erhaltenen organischen Extrakte einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft wurden, wobei die Untertitelverbindung in Form eines braunen Öls (4,00 g) zurückbleib.
    MS (+ve APCI) 317/319 ((M + H)+)
  • b) 5-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxaldehyd
  • Eine Lösung von 5-Brom-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (4,00 g) in Phosphortrichlorid (80 ml) wurde unter Rühren tropfenweise mit Dimethylformamid (1,5 ml) versetzt. Die Lösung wurde unter Stickstoff 18 Stunden auf 100°C erhitzt. Nachdem die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde sie zu angesäuertem warmem Wasser (1 ml 2 M Salzsäure in 500 ml Wasser mit einer Temperatur von 50°C) zugetropft und dann abkühlen gelassen. Die Lösung wurde mit Essigsäureethylester (3 × 200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein dunkelbraunes Öl zurückblieb. Durch Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel wurde ein Feststoff erhalten, der mit Diethylether trituriert wurde, was die Untertitelverbindung in Form eines blaßgelben Feststoffs (1,76 g) ergab.
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,00 (6H, d); 2,28–2,35 (1H, m); 3,42 (3H, s); 3,83 (2H, d); 10,10 (1H, s)
  • c) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylproply)-2,4-dioxo-5-(2-thienylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxaldehyd
  • Eine Lösung von 5-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxaldehyd in Aceton (30 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (0,402 g) gefolgt von 2-Thiophenthiol (0,337 g) versetzt. Der Ansatz wurde 24 Stunden unter Stickstoff gerührt. Der nach Abdampfen des Acetons verbleibende Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser (1 : 1, insgesamt 50 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester (25 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein braunes Öl zurückblieb. Dieses Öl wurde mit Diethylether trituriert, was die Untertitelverbindung in Form eines blaßbraunen Feststoffs (0,528 g) ergab.
    MS (+ve APCI) 381 ((M + H)+)
    1H-NMR (DMSO d-6) δ 0,92 (6H, d); 2,15–2,22 (1H, m); 3,24 (3H, s); 3,75 (2H, d); 7,19 (1H, dd); 7,61 (1H, dd); 7,89 (1H, dd); 8,98 (1H, s)
  • d) 6-(Hydroxymethyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(2-thienylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxo-5-(2-thienylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxaldehyd (0,25 g) in Methanol (25 ml) wurde mit Natriumborhydrid (0,06 g) versetzt, wonach die Mischung 24 Stunden gerührt wurde. Dann wurde der Ansatz mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein grünes Öl zurückblieb. Durch Reinigung mittels Chromatographie (Essigsäureethylester/Isohexan 1 : 4) wurde die Untertitelverbindung in Form eines gelben Schaums (0,125 g) erhalten.
    MS (+ve APCI) 383 ((M + H)+)
    1H-NMR (DMSO d-6) δ 0,91 (6H, d); 2,15–2,22 (1H, m); 3,24 (3H, s); 3,73 (2H, d); 4,77 (2H, d); 5,98 (1H, t); 7,00 (1H, dd); 7,31 (1H, dd); 7,57 (1H, dd)
  • e) 6-(Chlormethyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(2-thienylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • 6-(Hydroxmethyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(2-thienylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (0,45 g) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wurde mit Thionylchlorid (170 μl) versetzt, wonach die Mischung 45 Minuten gerührt wurde. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde die Untertitelverbindung in Form eines orangen Öls erhalten.
    MS (+ve APCI) 411 [M + CH3CH2OH]+
  • f) 6-(1H-Benzimidazol-1-ylmethyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(2-thienylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • 6-(Chlormethyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(2-thienylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (0,20 g) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) wurde mit Benzimidazol (0,088 g) und Natriumhydrid (0,025 g einer 60%igen Dispersion) versetzt, wonach der Ansatz 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von Wasser wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein blaßbrauner Feststoff zurückblieb. Durch Reinigung mittels Chromatographie (Essigsäureethylester/Isohexan 1 : 3) wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,104 g) erhalten.
    Schmelzpunkt 198°C
    MS (+ve APCI) 483 ((M + H)+)
    1H-NMR (DMSO d-6) δ 0,86 (6H, d); 2,06–2,15 (1H, m); 3,27 (3H, s); 3,64 (2H, d); 5,93 (2H, s); 6,99 (1H, m); 7,22 (2H, m); 7,38 (1H, d); 7,45 (1H, m); 7,53 (1H, d); 6,67 (1H, m); 8,28 (1H, s).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 50, Schritt f, aus 6-(Chlormethyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(2-thienylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion und dem entsprechenden Heterocyclus hergestellt.
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001
  • Beispiel 53 6-[Hydroxy[6-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(2-thienylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
    Figure 00900002
  • Eine Lösung von 2-Brom-6-trifluormethylpyridin in Tetrahydrofuran (8 ml) wurde bei –78°C tropfenweise mit n-Butyllithium in Hexan (2,5 M, 369 μl) versetzt, wonach die erhaltene Lösung 1 h gerührt wurde. Dann wurde die Lithiopyridinlösung tropfenweise mit 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxo-5-(2-thienylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxaldehyd (0,25 g) (Beispiel 50, Schritt c) in Tetrahydrofuran (2 ml) versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei –78°C wurde der Ansatz mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (20 ml) versetzt und auf Raumtemperatur kommen gelassen. Nach dreimaliger Extraktion mit Essigsäureethylester (50 ml) wurden die organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein braunes Öl zurückblieb. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie (Essigsäureethylester/Isohexan 1 : 4) gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines blaßbraunen Öls (0,03 g) ergab.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,90–0,99 (6H, m); 2,18–2,25 (1H, m); 3,58 (1H, dd); 3,80 (1H, dd); 4,55 (1H, d); 6,94–9,97 (1H, m); 7,10 (1H, d); 7,30–7,31 (1H, m); 7,43–7,45 (1H, m); 7,50–7,53 (1H, m); 8,06 (1H, d); 8,88 (1H, d)
  • Beispiel 54 6-(1H-Benzimidazol-1-ylmethyl)-3-methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
    Figure 00910001
  • a) 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxaldehyd
  • Eine Lösung von 5-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxaldehyd (Beispiel 50, Schritt b; 2 g) in Dimethylformamid (20 ml) wurde mit Natriumhydrid (0,3 g einer 60%igen Dispersion) gefolgt von 2-Propanthiol (0,6 g) versetzt. Die Mischung wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, mit Wasser (100 ml) verdünnt und dreimal mit Essigsäurethylester (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (100 ml) und dann mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und dann getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei die Untertitelverbindung in Form eines blaßgelben Feststoffs (2,24 g) zurückblieb.
    MS (+ve APCI) 341 ((M +H)+)
    1H-NMR (DMSO d-6) δ 0,92 (6H, d); 1,23 (6H, d); 2,17–2,24 (1H, m); 3,26 (3H, s); 3,80 (2H, d); 3,83–3,88 (1H, m), 10,17 (1H, s).
  • b) 6-(Hydroxymethyl)-3-methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • 1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxaldehyd (0,50 g) in Ethanol (20 ml) wurde mit Natriumborhydrid (0,11 g) versetzt, wonach die Mischung 24 Stunden gerührt wurde. Dann wurde der Ansatz mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet, filtriert und eingedampft, was die Untertitelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (0,45 g) ergab.
    MS (+ve APCI) 325 [M – H2O]
    1H-NMR (CDCl3) δ 1,00 (6H, d); 1,25 (6H, d); 2,11 (1H, t); 2,30–2,37 (1H, m); 3,41 (3H, s); 3,65–3,68 (1H, m); 3,81 (2H, d); 4,95 (2H, d)
  • c) 6-(Chlormethyl)-3-methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • 6-(Hydroxymethyl)-3-methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (0,45 g) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wurde mit Thionylchlorid (145 μl) versetzt, wonach die Mischung 24 Stunden gerührt wurde. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde die Untertitelverbindung in Form eines Öls erhalten.
  • d) 6-(1H-Benzimidazol-1-ylmethyl)-3-methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • 6-(Chlormethyl)-3-methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion (0,21 g) in trockenem Dimethylformamid (10 ml) wurde mit Benzimidazol (0,083 g) und Natriumhydrid (60%ige Dispersion, 0,031 g) versetzt, wonach der Ansatz 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von Wasser wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether trituriert, was die Titelverbindung (0,163 g) ergab.
    F.p. 195°C
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,92 (6H, d); 1,31 (6H, d); 2,17–2,23 (1H, m); 3,42 (3H, s); 3,69 (2H, d); 3,76–3,83 (1H, m); 5,71 (2H, s); 7,27–7,34 (2H, m); 7,45–7,47 (1H, m); 7,82–7,84 (1H, m); 8,01 (1H, s).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 54, Schritt d, aus 6-(Chlormethyl)-3-methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion und dem entsprechenden Heterocyclus hergestellt.
  • Figure 00940001
  • Pharmakologische Daten
  • Inhibierung der PMA/Ionomycin-stimulierten Proliferation von mononuklearen Zellen des peripheren Bluts (PBMC)
  • Die Bestimmung der PMA/Ionomycin-stimulierten PBMC-Proliferation wurde in Flachboden-Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen durchgeführt. Von den Verbindungen wurden 10 mM Stammlösungen in Dimethylsulfoxid angefertigt. Diese wurde in RPMI 50-fach verdünnt und von dieser Lösung wurden Verdünnungsreihen hergestellt. 10 μl der 50-fach verdünnten Stammlösung bzw. von Verdünnungen davon wurden in die Vertiefungen gegeben, was Assaykonzentrationen von 9,5 μM und weniger ergab. In jede Vertiefung wurde 1 × 105 aus humanem peripherem Blut von einem einzigen Spender hergestellte PBMC in RPMI1640-Medium, ergänzt mit 10% Humanserum, 2 mM Glutamin und Penizillin/Streptomycin, gegeben. Diese Zellen wurden im ergänzten RPMI1640-Medium (wie oben) so mit Phorbolmyristatacetat (PMA) (Endkonzentration 0,5 ng/ml) und Ionomycin (Endkonzentration 500 ng/ml) versetzt, daß das Endvolumen des Assays 0,2 ml betrug. Die Zellen wurden in einer befeuchteten Atmosphäre mit 5% Kohlendioxid 72 Stunden bei 37°C inkubiert. Für die letzten 6 Stunden der Inkubation wurde 3H-Thymidin (0,5 μCi) zugegeben. Dann wurde die von den Zellen aufgenommene Radioaktivität als Maß für die Proliferation bestimmt.
  • Bei der obigen Prüfung zeigten die Titelverbindungen der Beispiele 1 bis 56 einen IA50-Wert von weniger als 1 × 10–6 M.

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00960001
    worin: R für eine -C(O)Ar1- oder -C(R4)(R5)Ar1-Gruppe steht; Ar1 für eine heterocyclische Gruppe mit insgesamt 5 bis 10 Atomen einschließlich 1 bis 3, unabhängig voneinander unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählter Heteroatome steht, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere unabhängig voneinander, unter Oxo, Hydroxyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano, Trifluormethoxy, Phenoxy, -CH2N(R6)2, NHSO2CF3, C1-4-Alkylsulfonylamino, -NHC(O)R6a, CO2R7 und -C(O)NR8R8a ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß Ar1 nicht für eine gegebenenfalls substituierte Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Indolyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe steht; R4 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe steht; R5 für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht; R6 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe steht; R6a für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-, Aryl- oder Ar-C1-4-alkylgruppe steht, wobei es sich bei der Arylgruppe bzw. dem Arylteil in der Aralkylgruppe um Phenyl oder Pyridinyl handelt, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylcarbonylamino, Halogen oder Trifluormethyl ausgewählte Substituenten substituiert sein können; R7 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe steht; R8 und R8a jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkyl-, Phenyl- oder Pyridinylgruppe stehen; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-, C3-6-Alkenyl-, CH2-C3-5-Cycloalkyl- oder C3-6-Cycloalkylgruppe stehen; R3 für ein Wasserstoffatom oder eine X-R9- oder X-Ar2-Gruppe steht; X für ein Sauerstoffatom, S(O)n, C(O)NR10, C(O)O, NH(CO)NR10, NH(CO)O oder SO2NR10 steht, mit der Maßgabe, daß R4 und R5 beide für ein Wasserstoffatom stehen, wenn X für ein Sauerstoffatom steht und R für eine -C(R4)(R5)Ar1-Gruppe steht; n für 0, 1 oder 2 steht; R9 für eine Methylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Cyano, Carboxyl, C1-5-Alkoxycarbonyl, 5-Tetrazolyl oder C(O)NR11R12 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, oder eine C2-6-Alkyl- oder C3-6-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Hydroxyl, Cyano, Carboxyl, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkoxycarbonyl, 5-Tetrazolyl, Azido, Phthalimido, SO2NH2, C(O)NR11R12, NR13R14, NHC(O)R15 oder NHSO2R16, wobei R11, R12, R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe stehen, R15 für eine C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy-, Amino- oder Di(C1-4-alkyl)aminogruppe oder eine Alkoxyalkylengruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht und R16 für eine C1-4-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe steht, ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, steht; oder außerdem in dem Fall, daß X für C(O)NR10, NH(CO)NR10 oder SO2NR10 steht, R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7 gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert sein kann; R10 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe steht oder gemäß obiger Definition an R9 gebunden ist und Ar2 für Phenyl, Pyridinyl, Thienyl, Pyridon oder Pyridin-N-oxid steht, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxyl, Nitro, Amino, NHSO2CF3, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Bis-C1-4-alkansulfonylamino, C1-4-Alkylcarbonylamino oder C1-4-Alkoxycarbonylamino ausgewählte Substituenten substituiert sein können; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R für eine -C(R4)(R5)Ar1-Gruppe steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R4 für ein Wasserstoffatom steht.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Ar1 für eine gegebenenfalls gemäß der Definition in Anspruch 1 substituierte Benzimidazolyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl-, Benzotriazolyl-, Indazolyl-, Pyridopyrrolyl- oder Benzothiazolylgruppe steht.
  5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander für eine C1-6-Alkylgruppe stehen.
  6. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R3 für ein Wasserstoffatom steht.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter: (±)-6-[1-Hydroxy-1-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-6-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, (±)-6-[1-Hydroxy-1-(2-pyridinyl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, (±)-6-[1-Hydroxy-1-(3-pyridinyl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, (±)-6-[1-Hydroxy-1-(4-pyridinyl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, (±)-6-[1-Hydroxy-1-(2-thienyl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, (±)-6-[1-(5-Chlor-2-thienyl)-1-hydroxymethyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, (±)-6-[1-Hydroxy-1-(3-thienyl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, (±)-6-[1-Hydroxy-1-(2-thiazolyl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, (±)-6-[1-(4-Chlor-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1-hydroxymethyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(2-pyridinylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(3-pyridinylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(4-pyridinylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(2-thienylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 6-(5-Chlor-2-thienylmethyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(2-thiazolylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 6-[(4-Chlor-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 6-[(1H-Benzimidazol-1-yl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 6-(2H-Benzotriazol-2-ylmethyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 6-(1H-Benzotriazol-1-ylmethyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 6-(2H-Indazol-2-ylmethyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 6-(1H-Indazol-1-ylmethyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, (±)-6-[1-Hydroxy-1-(benzothiazol-2-yl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 6-(Benzothiazol-2-yl)methyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 6-[1-Hydroxy-1-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-methyl-1-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-6-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-1-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, (3R)-1-{[1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(3-pyridinyl)methyl-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]sulfonyl}pyrrolidin-3-ol, 1-{[1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-(3-pyridinyl)methyl-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]sulfonyl]pyrrolidin, (±)-6-[(1H-Benzimidazol-2-yl)-1-hydroxymethyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 6-[(1H-Benzimidazol-1-yl)methyl]-3-methyl-1-(1-methylethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 6-([1H-Benzimidazol-1-yl]methyl)-1-(cyclopropylmethyl)-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 1-(Cyclopropylmethyl)-6-[1-hydroxy-1-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-methylthieno[2,3-d]-pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 1-(Cyclopropylmethyl)-6-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 1-({6-[1H-Benzimidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl}carbonyl)pyrrolidin, 1-({1,2,3,4-Tetrahydro-6-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-1-(cyclopropylmethyl)-3-methyl-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl}carbonyl)azetidin, 5-[(3-Hydroxypropyl)thio]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(pyridin-3-yl)carbonyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 5-[(3-Hydroxypropyl)thio]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[1-hydroxy-1-(pyridin-3-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 5-[(3-Hydroxypropyl)thio]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[1-(pyridin-3-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[(pyridin-3-yl)carbonyl]-5-[(2-thienyl)thio]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[1-(pyridin-3-yl)methyl]-5-[(2-thienyl)thio]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 5-(3-Hydroxypropoxy)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-6-[1-(pyridin-3-yl)methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-6-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)carbonyl]-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 6-[Hydroxy(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-3-methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-6-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-6-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-5-[(1-methylethyl)sulfonyl]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl-6-(3-pyridinylcarbonyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 6-(Hydroxy-3-pyridinylmethyl)-3-methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]-pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl-6-(3-pyridinylmethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 6-(1H-Benzimidazol-1-ylmethyl)-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(2-thienylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 6-[(2-Chlor-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(2-thienylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 6-[(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(2-thienylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 6-[(Hydroxy[6-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]methyl]-3-methyl-1-(2-methylpropyl)-5-(2-thienylthio)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 6-(1H-Benzimidazol-1-ylmethyl)-3-methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion, 3-Methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)-6-[[3-oxo-1,2-benzisothiazol-2(3H)-yl]methyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion-S,S-dioxid, 2,3-Dihydro-2-[[1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-5-[(1-methylethyl)thio]-1-(2-methylpropyl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]methyl]-1,4-phthalazindion und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen und Solvaten davon.
  8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, bei dem man: (a) wenn R3 für ein Wasserstoffatom oder eine X-R9- oder X-Ar2-Gruppe, worin X C(O)NR10, C(O)O, NH(CO)NR10 oder NH(CO)O bedeutet, steht und R für eine -C(R4)(R5)Ar1-Gruppe, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet, R5 eine Hydroxylgruppe bedeutet und Ar1 über ein Kohlenstoffatom mit -C(R4)(R5) verknüpft ist, steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 01030001
    worin R3' für ein Wasserstoffatom oder eine X-R9- oder X-Ar2-Gruppe, worin X C(O)NR10, C(O)O, NH(CO)NR10 oder NH(CO)O bedeutet, steht und R1, R2, R9, R10 und Ar2 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), Ar1-C(O)R4, worin R4 und Ar1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und Ar1 über ein Kohlenstoffatom mit -C(O)R4 verknüpft ist, umsetzt; oder (b) wenn R für eine -C(R4)(R5)Ar1-Gruppe, worin R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, R5 eine Hydroxylgruppe bedeutet und Ar1 über ein Kohlenstoffatom mit -C(R4)(R5) verknüpft ist, steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 01040001
    worin R1, R2 und R3 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V), Ar1-M, worin M für ein Metallion (z. B. Lithium) steht und Ar1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; oder (c) wenn X für S(O)n steht und R für eine -C(R4)(R5)Ar1-Gruppe, worin R4 eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet, R5 eine Hydroxylgruppe bedeutet und Ar1 über ein Kohlenstoffatom mit -C(R4)(R5) verknüpft ist, steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 01040002
    worin R3'' für S-R9 oder S-Ar2 steht und R1, R2, R9, Ar1 und Ar2 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII), R4'-MgHal, worin R4' für eine C1-4-Alkylgruppe steht und Hal für ein Halogenatom steht, umsetzt und danach gegebenenfalls eine Oxidationsreaktion durchführt; oder (d) wenn X für SO2NR10 steht, eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R3 für ein Wasserstoffatom steht, in Gegenwart einer Base mit Schwefeldioxid msetzt, dann oxidiert und danach mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII), HNR10R17, worin R17 für eine R9- oder Ar2-Gruppe steht und R9, R10 und Ar2 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt; oder (e) wenn R für -C(R4)(R5)Ar1, worin R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, steht, eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R5 für eine Hydroxylgruppe steht, mit einem Reduktionsmittel umsetzt; oder (f) wenn R für -C(R4)(R5)Ar1, worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom bedeutet und Ar1 über ein Stickstoff-Heteroatom mit -C(R4)(R5) verknüpft ist, steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 01050001
    worin Hal für ein Halogenatom steht und R1, R2, R3 und R4 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X), Ar1-H, worin Ar1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; oder (g) wenn R für eine -C(O)Ar1-Gruppe steht, eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R4 für ein Wasserstoffatom steht und R5 für eine Hydroxylgruppe steht, oxidiert; oder (h) wenn R3 für ein Wasserstoffatom oder eine X-R9- oder X-Ar2-Gruppe, worin X C(O)NR10, C(O)O, NH(CO)NR10 oder NH(CO)O bedeutet, steht und R für eine -C(O)Ar1-Gruppe steht, eine Verbindung der Formel (II) gemäß obiger Definition in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI), Ar1CON(CH3)OCH3, worin Ar1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; oder (j) wenn X für ein Sauerstoffatom steht und R für eine -C(O)Ar1-Gruppe steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 01060001
    worin R1, R2 und Ar1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII), R17-L, worin L für eine Abgangsgruppe steht und R17 die oben unter (d) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; oder (k) wenn X für ein Sauerstoffatom steht und R für eine -CH2Ar1-Gruppe steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 01070001
    mit einer Verbindung der Formel (XIII) gemäß der oben unter (j) angegebenen Definition umsetzt; und gegebenenfalls nach (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (j) oder (k) die Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I) umwandelt und gewünschtenfalls ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon bildet.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
  10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 9, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vermischt.
  11. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung bei der Therapie.
  12. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung bei der Erzielung von Immunsuppression.
  13. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Behandlung oder Verringerung des Risikos einer reversiblen obstruktiven Erkrankung der Atemwege bei einem daran leidenden oder dadurch gefährdeten Patienten.
  14. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Therapie.
  15. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Erzielung von Immunsuppression.
  16. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verringerung des Risikos einer reversiblen obstruktiven Erkrankung der Atemwege bei einem daran leidenden oder dadurch gefährdeten Patienten.
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