DE60003709T2 - Substituierte azole - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft substituierte Azole und ihre Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen, die durch TNFα und IL-1 vermittelt werden, wie rheumatoide Arthritis und Erkrankungen des Knochenmetabolismus, beispielsweise Osteoporose.
  • Demnach liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I
    Figure 00010001
    worin
    a für N oder C steht,
    b für CH steht, wenn a für N steht, oder für O, wenn a für C steht,
    Figure 00010002
    für eine Einfach- oder Doppelbindung in Abhängigkeit davon steht, ob der Azolring ein Imidazol- oder ein Oxazolring ist,
    Z für N oder CH steht,
    W für -NF6-Y-, -O- oder -S- steht worin R6 für H, C1-C4 Alkyl, C3-C8 Cycloalkyl C3-C8 Cycloalkyl-C1-C3-alkyl;
    C6-C18 Aryl, C3-C18 Heteroaryl, C7-C19 Aralkyl oder C4-C19 Heteroaralkyl steht und -Y- für C1-C4 Alkylen oder eine direkte Bindung steht,
    R2 steht für Phenyl, das wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, CF3, Cyano, Amido oder Thioamido, Carboxylat oder Thiocarboxylat, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl oder NH2, das wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl-substituiert ist,
    R3 steht für H, Halogen, C1-C10 Alkyl, C1-C4 Alkenyl, C3-C10 Cycloalkyl, C3-C18 Heterocycloalkyl, C6-C18 Aryl, C3-C18 Heteroaryl oder Methylenaminoguanidinyl (das heißt -CH=N-NH-C(NH)-NH2), das jeweils wahlweise mit bis zu 4 Substituenten substituiert ist, die jeweils getrennt ausgewählt sind aus C1-C4 Alkyl, das wahlweise mit Hydroxy substituiert ist, Halogen, mit Halogen substituiertem C1-C4 Alkyl, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkylthio, Carboxy, wahlweise mit C1-C6 Alkyl oder C1-C6 Alkoxy substituiertem Carbonyl, wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl substituiertem Amino oder mit N-Heterocyclyl, das 5 bis 7 Ringatome und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält,
    R5 steht für C6-C18 Aryl, C3-C18 Heteroaryl oder C3-C12 Cycloalkyl, das jeweils wahlweise mit bis zu 4 Substituenten substituiert ist, die getrennt ausgewählt sind aus C1-C4 Alkyl, Halogen, mit Halogen substituiertem C1-C4 Alkyl, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkylthio oder wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl substituiertem Amino oder mit N-Heterocyclyl, das 5 bis 7 Ringatome enthält und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält,
    oder ein Ester oder Säureadditionssalz hiervon.
  • Oben und an anderer Stelle in der vorliegenden Beschreibung bezeichnet Halogen, I, Br, Cl oder F.
  • In einer bestimmten Ausführungsform liefert die Erfindung ein 4-Phenyl-5-[(2-substituiertes)-4-pyrimidyl oder -pyridyl]-oxazol der Formel I oder einen pharmazeutisch annehmbaren und spaltbaren Ester hiervon oder ein Säureadditionssalz hiervon (worin die Nummerierung der Atome des Oxazolrings erfolgt, wie dies unten in Formel II gezeigt ist).
  • In einer bestimmten Ausführungsform liefert die Erfindung eine Verbindung der Formel II
    Figure 00020001
    worin
    Z für N oder CH steht,
    W für -NR6-Y-, -O- oder -S- steht, worin R6 für H, C1-C4 Alkyl, C3-C8 Cycloalkyl, C3-C8 Cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C6-C18 Aryl, C3-C18 Heteroaryl, C7-C19 Aralkyl oder C4-C19 Heteroaralkyl steht und Y- für C1-C4 Alkylen oder eine direkte Bindung steht,
    R12 steht für Phenyl, das wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, CF3, Cyano, Amido oder Thioamido, Carboxylat oder Thiocarboxylat, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl oder NH2, das wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl-substituiert ist,
    R13 steht für H, Halogen, C1-C10 Alkyl, C1-C4 Alkenyl, C3-C10 Cycloalkyl, C3-C18 Heterocycloalkyl, C6-C18 Aryl, C3-C18 Heteroaryl oder Methylenaminoguanidinyl (das heißt -CH=N-NH-C(NH)-NH2), das jeweils wahlweise mit bis zu 4 Substituenten substituiert ist, die jeweils getrennt ausgewählt sind aus C1-C4 Alkyl, das wahlweise mit Hydroxy substituiert ist, Halogen, mit Halogen substituiertem C1-C4 Alkyl, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkylthio, Carboxy, wahlweise mit C1-C6 Alkyl oder C1-C6 Alkoxy substituiertem Carbonyl, wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl substituiertem Amino oder mit N-Heterocyclyl, das 5 bis 7 Ringatome und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält,
    R15 steht für C6-C18 Aryl, C3-C18 Heteroaryl oder C3-C12 Cycloalkyl, das jeweils wahlweise mit bis zu 4 Substituenten substituiert ist, die getrennt ausgewählt sind aus C1-C4 Alkyl, Halogen, mit Halogen substituiertem C1-C4 Alkyl, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkylthio oder wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl substituiertem Amino oder mit N-Heterocyclyl, das 5 bis 7 Ringatome enthält und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält,
    und pharmazeutisch annehmbare und spaltbare Ester und Säureadditionssalze hiervon.
  • Wenn R13 für Heteroaryl steht, dann steht es vorzugsweise für Pyridyl (beispielsweise 4-Pyridyl) oder Pyrimidyl, wobei beide wahlweise substituiert sind, beispielsweise durch bis zu 2 Substituenten, die getrennt ausgewählt sind aus C1-C4 Alkyl, das wahlweise mit Hydroxy substituiert ist, Halogen, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, Carboxy, wahlweise mit C1-C6 Alkyl oder C1-C6 Alkoxy substituiertem Carbonyl oder wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl-substituiertem Amino.
  • Wenn R13 für Cycloalkyl steht, steht es vorzugsweise für C3-C8 Cycloalkyl, speziell C5-C6 Cycloalkyl (beispielsweise Cyclohexyl), das wahlweise substituiert ist beispielsweise durch 1 bis 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-C4 Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy oder wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl-substituiertem Amino.
  • Wenn R13 für Heterocyclyl steht, steht es vorzugsweise für N-Heterocyclyl, das 5 bis 7 Ringatome aufweist und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält, beispielsweise N oder O, und ist wahlweise substituiert, beispielsweise durch 1 oder 2 Substituenten, die getrennt ausgewählt sind aus C1-C4 Alkyl, das wahlweise mit Hydroxy substituiert ist, Halogen, Hydroxy, C1-C4 Aloxy, Carboxy, wahlweise mit C1-C6 Alkyl oder C1-C6 Alkoxy substituiertem Carbonyl oder wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl-substituiertem Amino.
  • Wenn R15 für Aryl steht, steht es vorzugsweise für Phenyl. Wenn R15 für Cycloalkyl steht, steht es vorzugsweise für C3-C7 Cycloalkyl, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. R15 kann unsubstituiert oder substituiert sein, bequemerweise monosubstituiert, beispielsweise Phenyl, das einfach meta- oder para-substituiert ist durch Halogen, C1-C10 Alkyl, Halogen-substituiertem C1-C10 Alkyl, C1-C10 Alkoxy, Hydroxy oder -NR7R8, worin R7 und R8 unabhängig für H, C1-C6 Alkyl, C6-C10 Aryl, C6-C10 Heteroaryl, C7-C11 Aralkyl oder C7-C11 Heteroalkyl stehen.
  • Wenn Y für C1-C4 Alkylen steht, steht es vorzugsweise für C1-C2 Alkylen und ist wahlweise substituiert mit beispielsweise C1-C4 Alkyl (beispielsweise Methyl), Halogen, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy oder Amino.
  • Bevorzugter steht R12 für substituiertes Phenyl, das vorzugsweise mono- oder disubstituiert ist durch Halogen oder eine Halogen-enthaltende Gruppe, beispielsweise 4-Fluorphen-1-yl oder substituiert ist mit 3-CF3, 3-Cl oder 3,4-Difluor.
  • Bevorzugter steht R13 für H, C1-C6 Alkyl, C1-C4 Alkenyl, Phenyl, Pyridyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder N-Mono- oder Di-C1-C4-alkylamino, von denen jedes wahlweise substituiert ist, mit beispielsweise bis zu 2 Substituenten, getrennt ausgewählt aus C1-C4 Alkyl, das wahlweise durch Hydroxy substituiert ist, Halogen, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, Carboxy, wahlweise mit C1-C4 Alkyl oder C1-C6 Alkoxy substituiertes Carbonyl oder wahlweise mono- oder di-N-C1-C4-Alkyl substituiertes Amino.
  • Vorzugsweise steht W für -NH-Y'-, -O- oder -S-, worin Y' für -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)- oder eine direkte Bindung steht.
  • Daher liefert die Erfindung in bevorzugten Ausführungsformen eine Verbindung der Formel II'
    Figure 00030001
    worin
    R15' für Phenyl oder C3-C7 Cycloalkyl steht, die jeweils wahlweise monosubstituiert sind mit Halogen, C1-C10 Alkyl, C1-C10 Alkoxy, Hydroxy, Trihalogenmethyl oder -NR7R8, worin R7 und R8 unabhängig für H, C1-C6 Alkyl, C6-C10 Aryl, C6-C10 Heteroaryl, C7-C11 Aralkyl oder C7-C11 Heteroalkyl stehen,
    R10 für Halogen, CF3, Cyano, Amido, Thioamido, Amino oder C1-C6 Alkyl steht,
    R13' steht für H, C1-C6 Alkyl, C1-C4 Alkenyl, Phenyl, Pyridyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder N-mono- oder -di-C1-C4 Alkylamino, das jeweils wahlweise substituiert ist mit beispielsweise bis zu 2 Substituenten, die getrennt ausgewählt sind aus C1-C4 Alkyl, das wahlweise mit Hydroxy substituiert ist, Halogen, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, Carboxy, wahlweise mit C1-C6 Alkyl oder C1-C6 Alkoxy substituiertem Carbonyl oder wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl substituiertem Amino,
    Z für N oder CH steht und
    W' für -NH-Y', -O- oder -S- steht, worin Y' für -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)- oder eine direkte Bindung steht,
    und pharmazeutisch annehmbare und spaltbare Ester und Säureadditionssalze hiervon.
  • Vorzugsweise ist R15' unsubstituiert oder monosubstituiert durch Halogen, C1-C4 Alkyl (beispielsweise Methyl), C1-C4 Alkoxy (beispielsweise Methoxy), Hydroxy oder CF3.
  • Vorzugsweise steht R10 für Halogen, beispielsweise F oder CF3.
  • Vorzugsweise steht R13' für C1-C6 Alkyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder N-Mono- oder Di-C1-C4-alkylamino, die jeweils wahlweise substituiert sind mit beispielsweise bis zu 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-C4 Alkyl, das wahlweise durch Hydroxy substituiert ist, Carboxy, wahlweise mit C1-C6 Alkyl oder C1-C6 Alkoxy substituiertem Carbonyl oder Amino.
  • Vorzugsweise steht W' für -NH-Y''-, worin -Y''- für -CH2-, -CH(CH3)- oder eine direkte Bindung steht.
  • Die Erfindung umfallt die folgenden Verbindungen der Formel II:
    4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-N-morpholinyloxazol,
    4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-N-piperidinyloxazol,
    4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-ethoxycarbonylpiperazin-1-yl)oxazol,
    4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-methylpiperidin-1-yl)oxazol,
    4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)oxazol,
    4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-N,N-diethylaminooxazol,
    4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)oxazol,
    4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-N-acetylpiperidin-1-yl)oxazol,
    4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-pyridyl)oxazol,
    4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(1-piperazinyl)oxazol,
    4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(1-amino-1-methyl)ethyloxazol,
    4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(1-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl)oxazol,
    4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-hydroxy-4-methyl)piperidin-1-yl)-5-(2-[cyclopropylmethyl]amino-4-pyridyl)oxazol,
    4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)-5-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyridyl)oxazol,
    4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)-5-(2-cyclopropylmethylamino-4-pyridyl)oxazol,
    4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-cyclopropylmethylamino-4-pyridyl)oxazol,
    4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-cyclopropylmethylamino-4-pyrimidyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)oxazol,
    4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-hydroxy-4-ethyl)piperidin-1-yl)-5-(2-cyclohexylamino-4-pyridyl)oxazol,
    4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-hydroxy-4-ethyl)piperidin-1-yl)-5-(2-cyclopropylamino-4-pyridyl)oxazol,
    4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-cyclohexylamino-4-pyridyl)oxazol,
    4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-cyclopropylamino-4-pyridyl)oxazol,
    4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)oxazol,
    4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)-5-(2-cyclohexylamino-4-pyridyl)oxazol, und
    4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyridyl)oxazol.
  • In einer weiteren Ausführungsform liefert die Erfindung ein 1-[2-substituiertes)-4-pyrimidyl]-2-phenylimidazol der Formel I oder einen pharmazeutisch annehmbaren und spaltbaren Ester hiervon oder ein Säureadditionssalz hiervon. (Die Nummerierung der Atome des Imidazolrings ist im folgenden in Formel III gezeigt).
  • Daher liefert die vorliegende Erfindung in weiteren bestimmten Ausführungsformen eine Verbindung der Formel III
    Figure 00050001
    worin
    W für -NR6-Y-, -O- oder -S- steht, worin R6 für H, C1-C4 Alkyl, C3-C8 Cycloalkyl, C3-C8 Cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C6-C18 Aryl, C3-C18 Heteroaryl, C7-C19 Aralkyl oder C4-C19 Heteroaralkyl steht und -Y- für C1-C4 Alkylen oder eine direkte Bindung steht,
    R22 steht für Phenyl, das wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, CF3, Cyano, Amido oder Thioamido, Carboxylat oder Thiocarboxylat, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl oder NH2, das wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl-substituiert ist,
    R23 steht für H, Halogen, C1-C10 Alkyl, C1-C4 Alkenyl, C3-C10 Cycloalkyl, C3-C18 Heterocycloalkyl, C6-C18 Aryl, C3-C18 Heteroaryl oder Methylenaminoguanidinyl (das heißt -CH=N-NH-C(NH)-NH2), das jeweils wahlweise mit bis zu 4 Substituenten substituiert ist, die jeweils getrennt ausgewählt sind aus C1-C4 Alkyl, das wahlweise mit Hydroxy substituiert ist, Halogen, mit Halogen substituiertem C1-C4 Alkyl, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkylthio, Carboxy, wahlweise mit C1-C6 Alkyl oder C1-C6 Alkoxy substituiertem Carbonyl, wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl substituiertem Amino oder mit N-Heterocyclyl, das 5 bis 7 Ringatome und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält,
    R25 steht für C6-C18 Aryl, C3-C18 Heteroaryl oder C3-C12 Cycloalkyl, das jeweils wahlweise mit bis zu 4 Substituenten substituiert ist, die getrennt ausgewählt sind aus C1-C4 Alkyl, Halogen, mit Halogen substituiertem C1-C4 Al kyl, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkylthio oder wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl substituiertem Amino oder mit N-Heterocyclyl, das 5 bis 7 Ringatome enthält und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält, und pharmazeutisch annehmbare und spaltbare Ester und Säureadditionssalze hiervon.
  • Wenn R23 für Aryl steht, steht es vorzugsweise für Phenyl, das wahlweise substituiert ist, beispielsweise mit bis zu 2 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C4 Alkyl, das wahlweise mit Hydroxy substituiert ist, Halogen, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, Carboxy, wahlweise mit C1-C6 Alkyl oder C1-C6 Alkoxy substituiertem Carbonyl, wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl substituiertem Amino oder durch N-Heterocyclyl, das 5 bis 7 Ringatome umfaßt und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält.
  • Wenn R23 für Heteroaryl steht, steht es vorzugsweise für Pyridyl (beispielsweise 4-Pyridyl oder 3-Pyridyl), Pyrimidyl, Thienyl, Furyl oder Benzofuryl, wobei jedes wahlweise mit beispielsweise bis zu 2 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus C1-C4 Alkyl, das wahlweise mit Hydroxy substituiert ist, Halogen, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, Carboxy, wahlweise mit C1-C6 Alkyl oder C1-C6 Alkoxy substituiertem Carbonyl, wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl substituiertem Amino oder durch N-Heterocyclyl, das 5 bis 7 Ringatome umfaßt und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält.
  • Wenn R23 für Cycloalkyl steht, steht es vorzugsweise für C3-C8 Cycloalkyl, speziell C5-C6 Cycloalkyl (beispielsweise Cyclohexyl), das wahlweise substituiert ist, beispielsweise durch 1 bis 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C1-C4 Alkyl, Halogen, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy oder wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl-substituiertem Amino.
  • Wenn R23 für Heterocyclyl steht, steht es vorzugsweise für N-Heterocyclyl, das 5 bis 7 Ringatome aufweist und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält, beispielsweise N oder O, und ist wahlweise substituiert, beispielsweise mit bis zu 2 Substituenten, die getrennt ausgewählt sind aus C1-C4 Alkyl, das wahlweise mit Hydroxy substituiert ist, Halogen, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, Carboxy, wahlweise mit C1-C6 Alkyl oder C1-C6 Alkoxy substituiertem Carbonyl oder wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl-substituiertem Amino oder durch N-Heterocyclyl, das 5 bis 7 Ringatome enthält und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält.
  • Wenn R25 für Aryl steht, steht es vorzugsweise für Phenyl. Wenn R25 für Cycloalkyl steht, steht es vorzugsweise für C3-C7 Cycloalkyl, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. R25 kann unsubstituiert oder substituiert sein, bequemerweise monosubstituiert, beispielsweise Phenyl, das einfach meta- oder para-substituiert ist durch Halogen, C1-C10 Alkyl, Halogen-substituiertem C1-C10 Alkyl, C1-C10 Alkoxy, Hydroxy oder -NR7R8, worin R7 und R8 unabhängig für H, C1-C6 Alkyl, C6-C10 Aryl, C6-C10 Heteroaryl, C7-C11 Aralkyl oder C7-C11 Heteroalkyl stehen.
  • Wenn Y für C1-C4 Alkylen steht, steht es vorzugsweise für C1-C2 Alkylen und ist wahlweise substituiert mit beispielsweise C1-C4 Alkyl (beispielsweise Methyl), Halogen, Hydroxy, Alkoxy oder Amino.
  • Bevorzugter steht R22 für substituiertes Phenyl, das vorzugsweise mono- oder disubstituiert ist durch Halogen oder eine Halogen-enthaltende Gruppe, beispielsweise 4-Fluorophenyl-1-yl oder Phenyl, das mit 3-CF3, 3-Cl oder 3,4-Difluor substituiert ist.
  • Bevorzugter steht R23 für H, Halogen, C1-C6 Alkyl, Vinyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Benzofuryl, Furyl, Thienyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Nortropanyl, Piperazinyl, Methylenaminoguanidinyl oder N-mono- oder -di-C1-C4 Alkylamino, das jeweils wahlweise substituiert ist mit beispielsweise bis zu 2 Substituenten, die getrennt ausgewählt sind aus C1-C4 Alkyl, das wahlweise substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, Carboxy, walhwei se mit C1-C6 Alkyl oder C1-C6 Alkoxy substituiertem Carbonyl oder wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl substituiertem Amino oder mit N-Heterocyclyl, das 5 bis 7 Ringatome und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält.
  • Vorzugsweise steht X für -NH-Y'-, -O- oder -S-, worin Y' für -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)- oder eine direkte Bindung steht. Insbesondere steht X für -NH-CH(CH3)-.
  • Daher liefert die Erfindung in bevorzugten Ausführungsformen eine Verbindung der Formel III'
    Figure 00070001
    worin
    R'25 für Phenyl oder C3-C7 Cycloalkyl steht die jeweils wahlweise monosubstituiert sind mit Halogen, C1-C10 Alkyl, C1-C10 Alkoxy, Hydroxy, Trihalogenmethyl oder -NR7R8, worin R7 und R8 unabhängig für H, C1-C6 Alkyl, C6-C10 Aryl, C6-C10 Heteroaryl, C7-C11 Aralkyl oder C7-C11 Heteroalkyl stehen,
    R10 für Halogen, CF3, Cyano, Amido, Thioamido, Amino oder C1-C6 Alkyl steht,
    R23' steht für H, Halogen, C1-C6 Alkyl, Vinyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Benzofuryl, Furyl, Thienyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Nortropanyl, Piperazinyl, Methylenaminoguanidinyl oder N-mono- oder -di-C1-C4 Alkylamino, das jeweils wahlweise substituiert ist mit beispielsweise bis zu 2 Substituenten, die getrennt ausgewählt sind aus C1-C4 Alkyl, das wahlweise mit Hydroxy substituiert ist Halogen, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, Carboxy, wahlweise mit C1-C6 Alkyl oder C1-C6 Alkoxy substituiertem Carbonyl oder wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl substituiertem Amino oder mit N-Heterocyclyl, das 5 bis 7 Ringatome und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält und
    W' für -NH-Y', -O- oder -S- steht worin Y' für -CH2-, CH2-CH2-, -CH(CH3)- oder eine direkte Bindung steht und pharmazeutisch annehmbare und spaltbare Ester und Säureadditionssalze hiervon.
  • Vorzugsweise ist R25' unsubstituiert oder monosubstituiert durch Halogen, C1-C4 Alkyl (beispielsweise Methyl), C1-C4 Alkoxy (beispielsweise Methoxy), Hydroxy oder CF3.
  • Vorzugsweise steht R23' für Halogen, Vinyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Benzofuryl, Furyl, Thienyl, Piperidinyl, Nortopanyl oder Methylenaminoguanidinyl, das jeweils wahlweise substituiert ist mit beispielsweise bis zu 2 Substituenten, die getrennt ausgewählt sind aus C1-C4 Alkyl, das wahlweise mit Hydroxy substituiert ist, Halogen, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, Carbony, wahlweise mit C1-C6 Alkyl oder C1-C6 Alkoxy substituiertem Carbonyl oder wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl substituiertem Amino oder mit N-Heterocyclyl, das 5 bis 7 Ringatome und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält.
  • Vorzugsweise steht R10 für Halogen, beispielsweise F oder CF3.
  • Vorzugsweise steht für -NH-Y''', worin Y''' für -CH(CH3)- oder eine direkte Bindung steht.
  • Die Erfindung umfaßt die folgenden Verbindungen der Formel III:
    3-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimdyl)imidazol,
    4-Brom-2-(4-fluormethylphenyl)-1-(2-cyclohexylamino-4-pyrimidyl)imidazol,
    4-Brom-2-(3-trifluormethylphenyl)-1-(2-cyclopentylamino-4-pyrimidyl)imidazol,
    4-Brom-2-(3-trifluormethylphenyl)-1-(2-cyclopropylamino-4-pyrimidyl)imidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)imidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-vinylimidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-pyridyl)imidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-pyridyl)imidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimdyl)-4-(3-pyridyl)imidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-thienyl)imidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-furyl)imidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-amino)pyrimidylimidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-hydroxy)pyrimidylimidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-N-morpholinyl)pyrimidylimidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-thienyl)imidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-benzofuryl)imidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(5-chlorthiophen-2-yl)imidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-methoxyphenyl)imidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-fluorphenyl)imidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-chlor-4-fluorphenyl)imidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-chlorphenyl)imidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-methylenaminoguanidinylimidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-ethoxycarbonyl)piperidin-1-yl-imidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-piperidin-1-ylimidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-formyl)piperidin-1-yl)imidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl-imidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-methyl)piperidin-1-ylimidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(1-hydroxy-4-tert-butyloxycarbonyl)piperidin-1-yl-imidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(1-hydroxy)piperidin-1-yl-imidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3a-hydroxy-N-tert-butyloxcycarbonylnortropan-3b-yl)imidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1-(2-cyclohexylamino-4-pyrimidinyl)imidazol,
    2-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(1-methyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1-(2-cyclopropylamino-4-pyrimidyl)imidazol,
    2-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(1-methyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1-(2-cyclopentylamino-4-pyrimidyl)imidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-cyclopentyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl-imidazol,
    2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(3a-hydroxynortropan-3b-yl)imidazol und
    2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-acetyl)piperidin-1-yl-imidazol.
  • Es wird erkannt, daß wenn Y für substituiertes Alkylen steht, die Verbindungen der Formeln II und III zumindest I asymmetrisches Kohlenstoffatom im Alkylrest enthalten. Die entstehenden Diastereomere und Enantiomere werden von der vorliegenden Erfindung umfaßt. Vorzugsweise werden jedoch die Verbindungen der Formeln II und III, beispielsweise für eine erfindungsgemäße pharmazeutische Verwendung, in reiner oder im wesentlichen reiner epimerer Form bereitgestellt, beispielsweise als Zusammensetzungen, worin die Verbindungen in einer Form vorkommen, die zumindest 90%, vorzugsweise mindestens 95% eines einzelnen Epimers enthält (das heißt weniger als 10%, beispielsweise weniger als 5% der anderen epimeren Formen). Bevorzugte epimere Verbindungen der Formeln II und III sind hierin in den Beispielen beschrieben.
  • In der Beschreibung bezeichnen die Ausdrücke "C3-C18 Heteroaryl, C4-C19 Heteroaralkyl und C3-C18 Heterocycloalkyl" Heteroaryl-, Heteroaralkyl- oder Heterocycloalkylsubstituenten, die mindestens, 3 Ringatome aufweisen, von denen eines ein Heteroatom ist, beispielsweise N, O oder S und die im Fall von C4-C19 Heteroaralkylgruppen über einen Alkylenteil, der mindestens 1 Kohlenstoffatom enthält, gebunden sind. In der vorliegenden Beschreibung umfaßt der Ausdruck "Heteroaryl" auch ungesättigte cyclische Reste, die Heteroatome enthalten, einschließlich Furyl, Benzofuryl, Thienyl und dergleichen.
  • Die neuen Oxazole und Imidazole der Erfindung, insbesondere die Verbindungen der Formeln II, II', III und III' und die oben angegebenen spezifischen Verbindungen werden hierin später als "erfindungsgemäße Mittel" bezeichnet.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel, die freie Hydroxylgruppen enthalten können auch in Form von Estern vorkommen beispielsweise pharmazeutisch annehmbaren physiologisch spaltbaren Estern und diese sind im Schutzumfang der Erfindung enthalten. Solche pharmazeutisch annehmbaren Ester sind vorzugsweise Prodrugesterderivate, die durch Solvolyse oder Spaltung unter physiologischen Bedingungen in die entsprechenden erfindungsgemäßen Mittel umwandelbar sind, die freie Hydroxylgruppen enthalten. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Prodrugester sind die, die von einer Carbonsäure, einem Kohlensäuremonoester oder einer Carbamidsäure stammen, vorteilhafterweise Ester, die von einer wahlweise substituierten Niederalkansäure oder einer Arylcarbonsäure stammen.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel können auch in Form von Salzen vorkommen, beispielsweise pharmazeutisch annehmbaren Salzen, und diese sind im Schutzumfang der Erfindung enthalten. Pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen Säureadditionssalze mit herkömmlichen Säuren, beispielsweise Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure oder organischen Säuren, wie beispielsweise aliphatischen oder aromatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, beispielsweise Essig-, Propion-, Bernstein-, Glycol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Malein-, Fumar-Hydroxymalein-, Bernstein-, Pamoin- Methansulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsufon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfamidsäure und auch Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Für Verbindungen der Erfindung mit sauren Gruppen, beispielsweise einer freien Carboxygruppe, repräsentieren pharmazeutisch annehmbare Salze auch Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, wie auch Amoniumsalze, die mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen gebildet werden.
  • Erfindungsgemäße Mittel der Formel II'
    Figure 00100001
    worin R'13, R'15, R10 und Z wie vorher definiert sind und W' für -NH- steht, können durch die Umsetzung der entsprechenden Vorläuferverbindung der Formel IV oder IV
    Figure 00100002
    worin R'13, R10 und Z wie vorher definiert sind, mit dem entsprechenden R'15-NH2 Derivat hergestellt werden. Beispielsweise kann die Umsetzung durch Kochen der Reaktanden in einem organischen Lösemittel am Rückfluß, beispielsweise Dichlorethan, in Gegenwart von beispielsweise Diethoxytrifluorboran ausgeführt werden. Danach kann, falls erwünscht, die erhaltene Verbindung der Formel II'' in eine weitere Verbindung der Formel II'' umgewandelt oder anders behandelt werden, wie dies erforderlich ist.
  • Der Vorläufer der Verbindung der Formel IV kann durch die kontrollierte Oxidation des entsprechenden 5-(2-Methylthio-4-pyrimidyl)-4-phenylimidazols hergestellt werden, beispielsweise durch die Verwendung eines Oxidationsmittels, wie mCPBA (meta-Chlorperbenzoesäure), bequemerweise in einem organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid. Die entsprechende 5-(4-Pyrimidyl/Pyridyl)-4-phenyloxazolverbindung kann durch Zusammenbringen der entpsrechenden Acetophenonvorläuferverbindung der Formel V oder V'
    Figure 00100003
    worin R10 wie oben definiert ist, mit einem entsprechenden Amid der Formel R13'C(O)NH2, typischerweise bei erhöhter Temperatur hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel V und V' können durch Bromierung des entsprechenden Acetophenons hergestellt werden, beispielsweise 2-(2-Methylthio-4-pyrimidyl)acetophenon. Der Acetophenonvorläufer kann durch die Umsetzung des entsprechenden N-Methoxy-N-methylbenzamids mit dem entsprechenden Pyrimidin, beispielsweise 4-Methyl-2-(methylthio)pyrimidin, beispielsweise in einem THF enthaltenden organischen Lösemittel unter Kühlen hergestellt werden.
  • Daher umfaßt die Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II'
    Figure 00110001
    worin R'13, R'15, R10 und Z wie vorher definiert sind und W'' für -NH- steht, gekennzeichnet durch Umsetzung der entsprechenden Vorläuferverbindung der Formel IV oder IV'
    Figure 00110002
    worin R'13, R10 und Z wie vorher definiert sind, mit dem entsprechenden R'15-NH2 Amin und danach, falls erwünsch, Umwandlung der erhaltenen Verbindung der Formel II'' in eine weitere Verbindung der Formel II'' oder einen pharmazeutisch annehmbaren und spaltbaren Ester hiervon oder ein Säureadditionssalz hiervon.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel der Formel III'
    Figure 00110003
    worin R'23, R'25 und R10 wie vorher definiert sind und W''' für -NH- oder -O- steht, können durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel I'', worin R'23 für Halogen steht, beispielsweise Br, mit dem entsprechenden R'23 Keton oder dem aktivierten R'23 Vorläufer, beispielsweise mit Trialkylstannyl aktiviertem R'23 Vorläufer hergestellt werden. Beispielsweise kann die Umsetzung in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie BuLi oder PdCl2(PPh3)2, durch Kochen der Reaktanden am Rückfluß und/oder unter Kühlen in einem organischen Lösemittel, wie dies erforderlich ist, ausgeführt werden. Danach kann, falls gewünscht, die erhaltene Verbindung der Formel III'' in eine weitere Verbindung der Formel III'' umgewandelt werden oder anders behandelt werden, wie dies erforderlich ist.
  • Die Verbindung der Formel III', worin R'23 für Halogen, beispielsweise Br steht, kann durch die Umsetzung einer entsprechenden Vorläuferverbindung der Formel VI
    Figure 00120001
    worin R10 wie vorher definiert ist, mit dem entsprechenden R'25-NH2 oder R'25-OH Derivat hergestellt werden. Beispielsweise kann die Umsetzung durch Kochen der Reaktanden in einem organischen Lösemittel, wie Dichlorethan, beispielsweise in Gegenwart von Diethoxytrifluorboran ausgeführt werden.
  • Die entsprechende 1-(2-Methylthio-4-pyrimidyl)-2-phenyl-4-bromimidazolverbindung kann durch Umsetzung der entsprechenden 2-Phenyl-4-bromimidazolverbindung mit 4-Chlor-2-methylthiopyrimidin beispielsweise in Gegenwart von KN(TMS)2 in einem organischen Lösemittel, wie DMF, hergestellt werden. Die 2 Phenyl-4-bromimidazolverbindung kann durch die Entfernung des Trimethylsilanylethoxymethyls von der entsprechenden 1-Trimethylsilanylethoxymethyl-2-phenyl-4-bromimidazolverbindung erhalten werden, die wiederum aus der 4,5-Dibromverbindung hergestellt werden kann, die wiederum durch Phenylierung der bekannten Verbindung 2,4,5-Tribrom-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)imidazol (Tetrahedron Letters (1998), 39(29), 5171–5174) hergestellt werden kann, wie dies beispielsweise später in den Beispielen beschrieben ist.
  • Daher liefert die Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III''
    Figure 00130001
    worin R'23, R'25 und R10 wie vorher definiert sind und W''' für -NH- oder -O- steht, das gekennzeichnet ist durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel III'', worin R'23 für Halogen steht, beispielsweise Br, mit dem entsprechenden R'23 Keton oder dem aktivierten R'23 Vorläufer, beispielsweise mit Trialkylstannyl aktiviertem R'23 Vorläufer und anschließend, falls gewünscht, Umwandlung der erhaltenen Verbindung der Formel I'' in eine weitere Verbindung der Formel III'' oder einen pharmazeutisch annehmbaren und spaltbaren Ester hiervon oder ein Säureaddidonssalz hiervon.
  • Alternative Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel sind in den Beispiele beschrieben und im Schutzumfang der vorliegenen Erfindung enthalten.
  • Die Synthese der erfindungsgemäßen Mittel ist ferner in den folgenden Beispielen beschrieben.
  • Beispiele Beispiel 1 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-N-morpholinyloxazol a) 4-Fluor-2-(2-methylthio-4-pyrimidyl)acetophenon
    Figure 00130002
  • n-BuLi (10 ml einer 1,6 M Lösung in Hexan, 12 mmol) wird bei –78°C zu einer Lösung aus Diisopropylamin (2,48 ml, 17 mmol) in THF (15 ml) gegeben und für 5 min gerührt. Dann wird 4-Methyl-2-(methylthio)pyrimidin (2 g, 14,5 mmol) gelöst in THF (2 ml) tropfenweise zugegeben und für 30 min bei –78°C gerührt. Es wird 4-Fluor-N-methoxy-N-methylbenzamid (2,66 g, 14,5 mmol) in THF (3 ml) gelöst und langsam zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wird innerhalb von 45 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt und auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und zur Trockne unter Bildung von 2,5 g (65%) der gelben Kristalle eingedampft, wonach eine Umkristallisation aus tert-Butylmethylether/Hexan erfolgt
    1H NMR (200 MHz CDCl3): 3,00 (s, 3H), 6,30 (s, 1H, Vinyl-H aus Enol), 7,00 (d, 1H), 7,50 (dd, 2H), 8,20 (dd, 2H), 8,7 (d, 2H). Gemäß den pH abhängigen Keto-Enol Tautomerie werden die Signale dupliziert.
  • b) 4-Fluor-2-brom-2-(2-methylthio-4-pyrimidyl)acetophenon
    Figure 00140001
  • Es wird Brom (1,22 g, 7,6 mmol) in Essigsäure (5,6 ml) zu einer Lösung aus 4-Fluor-2-(2-methylthio-4-pyrimidyl)acetophenon (2 g, 7,6 mmol) in Essigsäure (40 ml) gegeben. Der anfängliche dicke Niederschlag ist nach 20 min beinahe gelöst, wird filtriert und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird in einer gesättigten Lösung aus NaHCO3 aufgenommen und dreimal mit tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und unter Bildung von 2,6 g (100%) eines braunen Öls zur Trockne eingedampft, das im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet wird.
  • e) 4-(4-Fluorphenyl)-5([2-methylthio]-4-pyrimidyl)-2-N-morpholinyloxazol
    Figure 00140002
  • Es werden 4-Fluor-2-brom-2-(2-methylthio-4-pyrimidyl)acetophenon (682 mg, 2 mmol) und Morpholin-4-carbonsäureamid (J. Org. Chem. 1987, 52, 3426) (3,9 g, 30 mmol) gemischt und bei 150°C als Schmelze für 4 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Methylenchlorid und 2 N Na2CO3 aufgeteilt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung eines Feststoffs zur Trockne eingedampft, der durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan unter Bildung der Titelverbindung als farblose Kristalle (140 mg, 19%) umkristallisiert wird.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3,60 (dd, 4H), 3,78 (dd, 4H), 6,92 (d, 1H), 7,02 (dd, 2H), 7,90 (dd, 2H), 8,32 (d, 1H).
    MS (m/z) EI: 372 8M+, 100).
  • d) 4-(4-Fluorphenyl)-5-([2-methylsulfinyl]-4-pyrimidyl)-2-N-morpholinyloxazol
    Figure 00150001
  • 4-(4-Fluorphenyl)-5-([2-methylthio]-4-pyrimidyl)-2-N-morpholinyloxazol (135 mg, 0,365 mmol) wird in Methylenchlorid gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit mCPBA (100 mg, 0,49 mmol) für 15 Minuten behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine gesättigte Na2CO3 Lösung gegossen und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und bis zur Trockne unter Bildung der Titelverbindung als gelber Schaum eingedampft (140 mg, 95%), die für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • e) 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-N-morpholinyloxazol
    Figure 00150002
  • Es wird 4-(4-Fluorphenyl)-5-([2-methylsulfinyl]-4-pyrimidyl)-2-N-morpholinyloxazol (140 mg, 0,36 mmol) und 1-(S)-Phenylethylamin (0,7 ml) bei 120°C für 2 h erhitzt. Nach der Eindampfung des Amins, wird das Produkt durch präparative HPLC auf einem LiChrospher RP-18 (Gilson HPLC-System, Säulengröße: 125 mm × 25 mm ID) mit MeCN/Wasser als Elutionssystem, 40 : 60 bis 100 : 0 als Gradient und einer Flußrate von 10 ml/min gereinigt, wobei das Titelprodukt als farbloser Schaum (75 mg, 44%) gebildet wird.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Gemisch der Rotamere. 1,41 (bd, 3H), 3,50–3,60 (bs, 4H), 3,68–3,76 (bs, 4H), 4,81–5,10 (bs, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,00–7,30 (m, 7H), 7,58 (bs, 1H, NH), 7,93–8,16 (bs, 2H), 8,23 (d, 1H).
    MS (m/z) EI: 445 (M+, 100) 430 (50), 359 (10).
  • Beispiel 2 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-2-N-piperidinyloxazol a) 4-(4-Fluorphenyl)-5-([2-methylthio]-4-pyrimidyl)-2N-piperidinyloxazol
    Figure 00160001
  • Es werden 4-Fluor-2-brom-2-(2-methylthio-4-pyrimidyl)acetophenon (682 mg, 2 mmol) und Piperidin-N-carbonsäureamid (Pharmazie 1989, 44, 225) (3,9 g, 30 mmol) gemischt und bei 155°C als Schmelze für 5 min erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Methylenchlorid und 2 N Na2CO3 aufgeteilt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung eines Feststoffs zur Trockne eingedampft, der durch Umkristallisation aus TBME unter Bildung der Titelverbindung als farblose Kristalle (210 mg, 28%) gereinigt wird.
    MS (m/z) EI: 370 (M+, 100).
  • b) 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2N-piperidinyloxazol
    Figure 00160002
  • Es werden 4-(4-Fluorphenyl)-5([2-methylsulfinyl]-4-pyrimidyl)-2-N-piperidinyloxazol (hergestellt analog zu dem Zwischenprodukt 1b) (220 mg, 0,566 mmol) und 1-(S)-Phenylethylamin (0,9 ml) bei 120°C für 1 h erhitzt. Nach der Eindampfung des Amins, wird das Produkt durch SiO2 Chromatographie (Aceton/Cyclohexylamin 5/95) unter Bildung der Titelverbindung als gelbe Kristalle (135 mg, 56%) gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Gemisch der Rotamere. 1,41 (d, 3H), 1,60 (8s, 6H), 3,55 (s, 4H), 4,83–5,05, (bs, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,03–7,31 (m, 7H), 7,53 (bs, 1H, NH), 7,92–8,15 (bs, 2H), 8,23 (d, 1H).
    MS (m/z) EI: 443 (M+), 428 (40).
  • Die folgenden Verbindungen von Beispiel 3 bis 7 werden analog zu den Verbindunge n der Beispiele 1 und 2 hergestellt:
  • Figure 00170001
  • Beispiel 8 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)oxazol
    Figure 00180001
  • Es wird 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-tert-butyloxycarbomylpiperidin-1-yl)oxazol (650 mg, 1,19 mmol, das Produkt von Beispiel 7 oben) in EtOH/HCl konzentriert (1 : 1, 24 ml) für 30 min gerührt, dann auf eine gesättigte Lösung aus Na2CO3 gegossen und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung eines Feststoffs zur Trockne eingedampft, der durch Umkristallisation aus TBME gereinigt wird, wobei das HCl-Salz der Titelverbindung als farblose Kristalle (180 mg, 33%) gebildet wird
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) des HCl Salzes. Gemisch der Rotamere: 1,42 (bs, 3H), 1,93–2,08 (m, 2H, 2,19–2,31 (m, 2H), 2,98–3,11 (m, 2H), 3,28–3,48 (m, 3H), 4,75–5,25 (bs, 1H), 6,82 (bs, 1H), 6,98–7,43 (m, 7H), 7,82 (d, 1H), 7,90–8,22 (m, 2H), 8,38 (bs, 1H), 8,95 (bs, 2H, NH2).
    MS (e/z) EI: 443 (M+). 387 (80), 105 (100).
  • Beispiel 9 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-cyclopropylmethylamino-4-pyrimidyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)oxazol
    Figure 00180002
  • Es wird 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-cyclopropylmethylamino-4-pyrimidyl)-2-(4-tert-butyloxycarbonylpiperidin-1-yl)oxazol (hergestellt analog zu Beispiel 7) (1,12 g, 2,27 mmol) bei 0°C in CH2Cl2/CF3COOH (8 ml, 1 : 1) gelöst und für 10 min bei 10–15°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf kalte 2 N NaOH gegossen. Der ausgefallene Feststoff wird filtriert und aus EtOH/Hexan unter Bildung der Titelverbindung (775 mg, 87%) als farblose Kristalle umkristallisiert.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0,20 (bs, 2H, 0,53 (bd, 2H), 1,03 (bs, 1H), 1,82–1,98 (m, 2H), 2,15 (bd, 2H), 2,80 (bt, 2H), 3,02–3,12 (m, 1H), 3,12–3,30 (m, 4H), 5,24 (bs, 1H, NH), 6,86 (d, 1H), 7,12 (t, 2H), 8,05 (bs, 2H), 8,32 (d, 1H).
    MS (e/z) Cm/ES: 392,1 (M – H, 100). MS (e/z) Cm/ES+: 394,0 (MH+, 100).
  • Beispiel 10 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-N-acetylpiperidin-1-yl)oxazol
    Figure 00190001
  • Es wird 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2(4-NH-piperidin-1-yl)oxazol (44,4 mg, 0,1 mmol) in THF/Pyridin (1,0 ml/0,5 ml) gelöst und mit Acetylchlorid (0,007 mg, 0,1 mmol) für 1 h bei Raumtemperatur behandelt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und zwischen Ethylacetat und 2 N Na2CO3 aufgeteilt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung eines Schaums zur Trockne eingedampft, der durch SiO2 Chromatographie (Aceton/Hexan 10/90 bis 25/75) unter Bildung der Titelverbindung (40 mg, 90%) gereinigt wird.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120°C): 1,48 (d, 3H), 1,71–1,97 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,07–2,15 (m, 2H), 3,05–3,21 (bs, 2H), 3,21–3,30 (m, 1H), 3,95–4,15 (bs, 2H), 5,03–5,11 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,10 (d, 1H, NH), 7,18 (dd, 2H), 7,23–7,30 (m, 5H), 8,03 (dd, 2H), 8,35 (d, 1H).
    MS (e/z) EI: 485 (M+), 470 (60), 442 (20), 387 (80), 105 (55).
  • Beispiel 11 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-pyridyl)oxazol
    Figure 00190002
  • Es wird 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)oxazol (44,4 mg, 0,1 mmol) in Xylol (5 ml) gelöst und mit 10% Pd/C (20 mg) bei 125°C behandelt, während Luft durch das Reaktionsgemisch für 12 h geblasen wird. Das Gemisch wird filtriert, zur Trockne eingedampft und durch SiO2 Chromatographie (Aceton/Cyclohexan 20/80) unter Bildung der Titelverbindung als gelber Schaum (10 mg, 23%) gereinigt.
    MS (e/z) EI: 437 (M+, 50), 422 (60).
  • Beispiel 12 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(1-piperazinyl)oxazol
    Figure 00200001
  • Es wird 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-2(4-ethoxy-carbonylpiperazin-1-yl)oxazol (130 mg, 0,251 mmol) in CHCl3 (2,6 ml) mit Trimethylsilyliodid (0,113 ml, 0,83 mmol) bei 60°C behandelt. Nach 3 h wird eine zweite Portion an Trimethylsilyliodid (0,113 ml, 0,83 mmol) zugegeben und die Reaktion wird bei 60°C für 21 h erhitzt. Dann wird 6 M HCl in 1-Propanol (3 ml) zu dem Reaktionsgemisch gegeben bis zur vollständigen Lösung gerührt und dann auf eine gesättigte Lösung Na2CO3 gegossen. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung eines Schaums zur Trockne eingedampft, der durch SiO2 Chromatographie (TBME/MeOH/NH3 konz. 90/9/1 bis 85/15/1,5) unter Bildung der Titelverbindung als gelber Schaum gereinigt wird (80 mg, 72%).
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6). Gemisch der Rotamere: 1,40 (d, 3H), 2,79–2,83 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 4,80–5,05 (bs, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,03–7,33 (m, 7H), 7,53 (bs, 1H, NH), 7,91–8,15 (bs, 2H), 8,23 (d, 1H).
    MS (e/z) EI: 445 (MH+, 75).
  • Beispiel 13 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(1-amino-1-methyl)ethyloxazol a) 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methylthio-4-pyrimidyl)-2-(1-N-benzyloxycarbonyl)amino-1-methyl)ethyloxazol
    Figure 00200002
  • Es wird 4-Fluor-2-brom-2-(2-methylthio-4-pyrimidyl)acetophenon (2,39 g, 7 mmol) und N-Carbobenzyloxy-2-methyl-alaninamid (14 g, 41 mmol) in Xylol (35 ml) für 7 h am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und durch SiO2 Chromatographie (Aceton/Cyclohexan 10/90) unter Bildung der Titelverbindung (900 mg, 27%) gereinigt.
  • b) 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methylsulfinyl-4-pyrimidyl)-2-(1N-benzyloxycarbonyl)amino-1-methyl)ethyloxazol
    Figure 00210001
  • Es wird 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methylthio-4-pyrimidyl)-2-(1-N-benzyloxycarbonyl)amino-1-methyl)-ethyloxazol (960 mg, 2 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und mit mCPBA (490 mg, 2 mmol 70%) für 30 min bei 0°C behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf 2 N Na2CO3 gegossen und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung eines Schaums zur Trockne eingedampft, der im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • c) 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-cyclopropylmethylamino-4-pyrimidyl)-2-(1-(N-benzyloxycarbonyl)amino-1-methyl)-ethyloxazol
    Figure 00210002
  • Es wird 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methylsulfinyl-4-pyrimidyl)-2-(1-N-benzyloxycarbonyl)amino-1-methyl)-ethyloxazol (900 mg, 1,8 mmol) und Cyclopropylmethylamin (2 ml) für 1 h am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und durch SiO2 Chromatographie (Aceton/Cyclohexan 10/90 bis 20/80) unter Bildung der Titelverbindung als gelber Schaum (670 mg, 73%) gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Gemisch der Rotamere: 0,03–0,18 (bs, 2H), 0,31–0,41 (bs, 2H), 0,87–1,01 (bs, 1H), 1,68 (s, 6H), 2,94–3,09 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,20–7,40 (m, 8H), 8,04–8,22 (bs, 3H), 8,34 (d, 1H).
    MS (e/z) EI: 501 (M+, 20), 410 (20), 309 (50), 91 (100).
  • d) 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(1-amino-1-methyl)ethyloxazol
    Figure 00220001
  • Es wird 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-cyclopropylmethylamino-4-pyrimidyl)-2-(1-(N-benzyloxycarbonyl)amino-1-methyl)ethyloxazol (620 mg, 1,25 mmol) in EtOH (100 ml) gelöst und bei 1 Atmosphäre über 10% Pd/C (1,3 g) hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 1 h vollständig. Es wird Pd/C abfiltriert, das Lösemittel wird eingedampft und das entstehende Produkt wird durch SiO2 Chromatographie (Ethylacetat/EtOH/NH3 konz. 95/4,5/0,5 bis 80/18/2) unter Bildung der Titelverbindung (260 mg, 57%) gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Gemisch der Rotamere. 0,03–0,13 (bs, 2H), 0,31–0,41 (bs, 2H), 0,86–1,03 (bs, 1H), 1,51 (s, 6H), 2,30 (bs, 2H, NH2), 3,03 (bs, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,27 (dd, 2H), 7,33 (bt, 1H, NH), 8,08–8,16 (bs, 2H), 8,47 (d, 1H).
    MS (e/z) ESI: 368,2 (MH+, 100).
  • Beispiel 14 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(1-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl)oxazol a) 4-Fluor-2-(2-fluorpyridin-4-yl)acetophenon
    Figure 00220002
  • Es wird Diisopropylamin (0,93 ml, 6,55 mmol) in THF (6 ml) auf –78°C abgekühlt und mit nBuLi (3,8 ml, 6,08 mmol einer 1,6 M Lösung in Hexan) behandelt. Es wird 2-Fluor-4-methylpyridin (620 mg, 5,4 mmol) tropfenweise zugegeben und unter Argon für 30 min gerührt. Dann wird 4-Fluor-N-methoxy-N-methylbenzamid (1 g, 5,46 mmol) tropfenweise in THF (0,5 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch kann sich innerhalb von 10 min auf Raumtemperatur erwärmen, wird dann auf eine gesättigte NaCl Lösung gegossen und dreimal mit TBME extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als blaßgelbe Kristalle zur Trockne eingedampft. Die Reinigung durch Umkristallisation aus heißem TBME ergibt die gewünschte Verbindung als weißen Feststoff (630 mg, 50%).
    1H NMR (200 MHz, CDCl3): 4,35 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,08–7,30 (m, 3H), 7,99–8,15 (dd, H), 8,20 (d, 1H).
    MS (e/z) ESI: 233 (M+, 5), 123 (100).
  • b) 4-Fluor-2-brom-(2-fluorpyridin-4-yl)acetophenon
    Figure 00230001
  • 4-Fluor-2-(2-fluorpyridin-4-yl)acetophenon (0,5 g, 2,1 mmol) in Essigsäure (4 ml) gelöst wird mit Brom (0,34 g, 2,1 mmol) in Essigsäure (1 ml) bei Raumtemperatur für 2,5 h unter Rühren behandelt. Die hellbraune Lösung wird zur Trockne eingedampft, in Ether gelöst und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten Lösung aus NaHCO3 gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als blaßgelbes Öl (0,67 g, 100%) zur Trockne eingedampft.
    1H NMR (200 MHz, CDCl3): 6,15 (s, 1H), 7,10–7,38 (m, 4H), 8,08 (dd, 2H), 8,23 (d, 1H).
    MS (e/z) ESI: 232 (M-Br), 204 (10), 203 (12), 123 (100).
  • c) 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-fluorpyridin-4-yl)oxazol
    Figure 00230002
  • Es wird 4-Fluor-2-brom-(2-fluorpyridin-4-yl)acetophenon (6 g, 19,23 mmol) in Formamid (100 ml) gelöst, mit H2SO4 konz (60 Tropfen) behandelt und für 6 min auf 145°C und für 15 min auf 125°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 2 N Na2CO3 gegossen und mit TBME dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert, zur Trockne eingedampft und durch SiO2 Chromatographie (Aceton/Hexan 1/9) unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (1,92 g, 39%) gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,29 (s, 1H), 7,48 (t, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,69 (dd, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,74 (s, 1H).
    MS (e/z) EI: 258 (M+, 100), 230 (20), 202 (40).
  • d) 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]aminopyridin-4-yl)oxazol
    Figure 00230003
  • Es wird 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-fluorpyridin-4-yl)oxazol (50 mg, 0,19 mmol) und S-(1)-Phenylethylamin (0,5 ml) für 1,5 h auf 180°C erhitzt, eingedampft und durch SiO2 Chromatographie unter Bildung der Titelverbindung als farbloser Schaum (34 mg, 50%) gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,40 (d, 3H), 4,96 (bt, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,11–7,40 (d, 8H), 7,63 (dd, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,06 (s, 1H).
    MS (e/z) EI: 359 (M+, 100), 344 (90), 272 (40), 120 (40), 105 (50).
  • e) 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-2-(1-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl)oxazol
    Figure 00240001
  • Es wird 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]aminopyridin-4-yl)oxazol (100 mg, 0,278 mmol) in THF (1,4 ml) gelöst und auf –40°C gekühlt. Dann wird nBuLi (0,48 ml, 0,8 mmol einer 1,6 M Lösung in Hexan) bei –40°C während dem Rühren unter Argon tropfenweise zugegeben. Nach 10 min wird N-Methyl-4-piperidon (0,09 ml, 0,75 mmol) zugegeben und das Rühren wird für 10 min fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine gesät tigte Lösung an NaCl gegossen und dreimal mit TBME extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert, zur Trockne eingedampft und durch SiO2 Chromatographie (TBME/MeOH/NH3 konz. 100/0/0 bis 80/20/1) unter Bildung der Titelverbindung als schwachgelber Schaum (26 mg, 20%) gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO6) Gemisch der Rotamere: 1,20–1,33 (m, 2H), 1,40 (d, 3H), 1,97–1,98 (bd, 2H), 2,12 (s, 0,9H), 2,17 (s, 2,1H), 2,30–2,53 (s, 4H), 4,91–5,03 (m, 1H), 5,67 (s, 1H, OH), 6,50 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,10–7,42 (m, 8H), 7,61 (dd, 2H), 7,93 (d, 1H).
    MS (e/z) EI: 472 (M+, 25), 454 (20), 71 (100).
  • Beispiel 15 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-hydroxy-4-methyl)piperidin-1-yl)-5-(2-[cyclopropylmethyl]amino-4-pyridyl)oxazol a) 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-hydroxy-4-methyl)piperidin-1-yl)-5-(2-fluor-4-pyridyl)oxazol
    Figure 00240002
  • Es wird 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-fluorpyridin-4-yl)oxazol (100 mg, 0,38 mmol) in THF (1,4 ml) gelöst, unter Argon gekühlt, bei –40°C gerührt und mit nBuLi (0,242 ml, 0,387 mmol einer 1,6 M Lösung in Hexan) für 5 min behandelt. Es wird N-Methyl-4-piperidon dann zugegeben und die Reaktion wird für weitere 5 min bei –40°C gerührt, auf eine gesättigte Lösung an NaCl gegossen und mit TBME dreimal extrahiert, Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert, zur Trockne eingedampft und durch SiO2 Chromatographie (TBME/MeOH/NH3 konz. 95/5/0,5 bis 90/10/1) unter Bildung der Titelverbindung als farblose Kristalle (95 mg, 67%) gereinigt.
    MS (e/z) EI: 371 (M+, 20), 354 (10), 301 (20).
  • b) 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-hydroxy-4-methyl)piperidin-1-yl)-5-(2-[cyclopropylmethyl]amino-4-pyridyl)oxazol
    Figure 00250001
  • Es wird 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-hydroxy-4-methyl)piperidin-1-yl)-5-(2-fluor-4-pyridyl)oxazol (90 mg, 0,245 mmol) und (Aminomethyl)cyclopropan (4 ml) in einem verschlossenen Zylinder bei 190°C für 1,5 h erhitzt, das Amin wird eingedampft und der Rückstand wird durch SiO2 Chromatographie (TBME/MeOH/NH3 konz. 90/10/1) unter Bildung der Titelverbindung (61 mg, 60%) gereinigt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,17 (bq, 2H), 0,43 (bq, 2H), 0,95–1,05 (m, 1H), 1,88–1,98 (bd, 2H), 2,07–2,18 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,46–2,50 (bs, 4H), 3,08–3,12 (m, 2H), 5,68 (s, 1H, OH), 6,51 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,87 (t, 1H, NH), 7,32 (t, 2H), 7,65 (dd, 2H), 7,97 (d, 1H).
    MS (e/z) EI: 422 (M+, 30), 404 (30), 352 (30), 71 (100).
  • Beispiel 16 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-hydroxy-4-ethyl)piperidin-1-yl)-5-(2-cyclohexylamino-4-pyridyl)oxazol
    Figure 00250002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem obigen Verfahren hergestellt und als farblose Kristalle mit 83% Ausbeute erhalten.
    1H NMR (400 MH2, CDCl3): 1,16 (t, 3H), 1,16–1,40 (m, 6H), 1,61–1,81 (m, 2H), 1,92–2,06 (m, 4H), 2,40 (dt, 2H), 2,48–2,61 (m, 4H), 2,78 (bd, 2H), 2,92 (s, 1H, OH), 3,36 (m, 1H), 4,53 (d, 1H, NH), 6,45 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,13 (t, 2H), 7,63 (dd, 2H), 8,08 (d, 1H).
    MS (e/z) EI: 464 (M+, 60), 447 (50), 446 (55).
  • Beispiel 17 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-hydroxy-4-ethyl)piperidin-1-yl)-5-(2-cyclopropylamino-4-pyridyl)oxazol
    Figure 00260001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem obigen Verfahren hergestellt und als cremefarbene Kristalle mit 48% Ausbeute erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0,48 (m, 2H), 0,66 (m, 2H), 1,13 (t, 3H), 2,02 (bd, 2H), 2,34–2,46 (m, 3H), 2,49–2,62 (m, 4H), 2,78 (bd, 2H), 3,06 (s, 1H, OH), 5,17 (s, 1H, NH), 6,79 (dd, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,13 (t, 2H), 7,68 (dd, 2H), 8,08 (d, 1H).
    MS (e/z) EI: 422 (M+, 50), 405 (28), 404 (30), 338 (28), 85 (100).
  • Beispiel 18 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)-5-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyridyl)oxazol a) 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-tert-butyloxycarbonyl)piperidin-1-yl)-5-(2-fluor-4-pyridyl)oxazol
    Figure 00260002
  • Es werden 4-Fluor-2-brom-(2-fluorpyridin-4-yl)acetophenon (2,1 g, 4,76 mmol) und 1-tert-Butyloxycarbonylpiperidin-4-carbonsäureamid (6 g, 26,3 mmol) gemischt und als Schmelze bei 162°C für 20 min erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in MeOH (ca 10 ml) gelöst und mit TBME (130 ml) vereinigt Der Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und mit EtOH/HCl konz. (2 ml/2 ml) für 10 min behandelt, auf Wasser gegossen und dreimal mit TBME extrahiert. Die wäßrige Phase wird durch die Zugabe einer gesättigten Lösung an Na2CO3 auf pH ~10 eingestellt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei das Piperidin NH Analog der Titelverbindung (177 mg, 0,52 mmol, 8%) erhalten wird, das mit (BOC)2O (150 mg, 0,68 mmol) in THF (2 ml) für 1 h bei Raumtemperatur behandelt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter Bildung der Titelverbindung als farbloser Schaum (270 mg) eingedampft, der direkt ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wird.
  • b) 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-tert-butyloxycarbonyl)piperidin-1-yl)-5-[2-(1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyridyl)oxazol
    Figure 00270001
  • Es werden 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-tert-butyloxycarbonyl)piperidin-1-yl)-5-(2-fluor-4-pyridyl)oxazol (270 mg) und 1-(S)-Phenylethylamin (3 ml) auf 185°C für 2,5 h erhitzt, eingedampft und durch SiO2 Chromatographie (TBME/Hexan 1/1 bis 100/0) unter Bildung der Titelverbindung als farbloser Schaum (145 mg, 52%) gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Gemisch der Rotamere: 1,40–1,45 (s, 12H), 1,56–1,71 (m, 2H), 2,00–2,08 (bd, 2H), 2,90–3,05 (bs, 2H), 3,08–3,19 (m, 1H), 3,90–4,02 (bd, 2H), 4,90–5,00 (bs, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,13–7,32 (m, 8H), 7,60 (dd, 2H), 7,91 (d, 1H).
    MS (e/z) EI: 542 (M+, 100), 485 (30), 441 (30), 386 (60), 120 (60), 105 (60), 57 (75).
  • e) 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)-5-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyridyl)oxazol
    Figure 00270002
  • 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-tert-butyloxycarbonyl)piperidin-1-yl)-5-[2-(1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyridyl)oxazol (140 mg, 0,258 mmol) wird in EtOH/HCl konz. (4 ml, 1 : 1) gelöst und bei Raumtemperatur für 5 min behandelt. Wasser wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird mit TBME zweimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten Lösung an Na2CO3 gemischt und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und unter Bildung der Titelverbindung als farbloser Schaum (90 mg, 80%) eingedampft.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Gemisch der Rotamere: 1,42 (d, 3H), 1,58–1,70 (m, 2H), 1,92–2,03 (m, 2H), 2,08–2,30 (bs, 1H, NH), 2,55–2,65 (dd, 2H), 2,92–3,03 (m, 3H), 4,90–5,00 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,15–7,33 (m, 8H), 7,58 (dd, 2H), 7,90 (d, 1H).
    MS (e/z) Ei: 442 (M+, 70), 386 (100), 105 (55).
  • Beispiel 19 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)-5-(2-cyclopropylmethylamino-4-pyridyl)oxazol a) 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-tert-Butyloxycarbonyl)piperidin-1-yl)-5-(2-cyclopropylmethyl)amino-4-pyridyl)oxazol
    Figure 00280001
  • Es werden 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-tert-butyloxycarbonyl)piperidin-1-yl)-5-(2-fluor-4-pyridyl)oxazol (200 mg, 0,45 mmol) und (Aminomethyl)cyclopropan (2 ml) für 3,5 h am Rückfluß erhitzt, eingedampft und durch SiO2 Chromatographie (TBME/Hexan 4/6) unter Bildung der Titelverbindung als farbloser Schaum (190 mg, 85%) gereinigt. b) 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)-5-(2-cyclopropylmethylamino-4-pyridyl)oxazol
    Figure 00280002
    wird mit EtOH/HCl konz. in Analogie zu Verbindung 14 behandelt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,19 (dd, 2H), 0,45 (dd, 2H), 0,95–1,06 (m, 1H), 1,58–1,71 (dq, 2H), 1,92–2,01 (dd, 2H), 2,08–2,28 (bs, 1H, NH), 2,61 (dt, 2H), 2,93–3,03 (m, 3H), 3,10 (t, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,82 (t, 1H, NH), 7,30 (t, 2H), 7,65 (dd, 2H), 7,97 (d, 1H).
    MS (e/z) ESI: 393,2 (MH+, 60).
  • Beispiel 20 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-cyclopropylmethylamino-4-pyridyl)oxazol
    Figure 00280003
  • Es werden 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)-5-(2-(cyclopropylmethyl]amino-4-pyridyl)oxazol (76 mg, 0,19 mmol) und Isobutylenoxid (0,1 ml, 1,4 mmol) in Ethanol gelöst und in einem geschlossenen Gefäß auf 80°C für 2 h erhitzt Die Eindampfung zur Trockne und Reinigung mittels SiO2 Chromatographie liefert die Titelverbindung als weißen Feststoff (51 mg, 57%).
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,18 (dd, 2H), 0,44 (dq, 2H), 0,93–1,05 (in, 1H), 1,11 (s, 6H), 1,84 (dq, 2H), 1,99 (bd, 2H), 2,21 (s, 2H), 2,28 (bt, 1H), 2,82–2,91 (m, 1H), 2,97 (bd, 2H), 3,10 (d, 2H), 4,07 (s, 1H, OH), 6,49 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,82 (t, 1H, NH), 7,31 (t, 2H), 7,63 (dd, 2H), 7,97 (d, 1H).
    MS (e/z) ESI: 465,3 (MH+).
  • Beispiel 21 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)-5-(2-cyclohexylamino-4-pyridyl)oxazol a) 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-tert-butyloxycarbonyl)piperidin-1-yl)-5-(2-cyclohexyl)amino-4-pyridyl)oxazol
    Figure 00290001
  • Es wird 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-n-tert-butyloxyarbonyl)piperidin-1-yl)-5-(2-fluor-4-pyridyl)oxazol (100 mg, 0,226 mmol) in Cyclohexylamin (2 ml) für 4 h am Rückfluß erhitzt, eingedampft und durch SiO2 Chromatographie (TBME/Hexan 4/6) unter Bildung der Titelverbindung (74 mg, 63%) gereinigt.
  • b) 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)-5-(2-cyclohexylamino-4-pyridyl)oxazol
    Figure 00290002
  • Es wird 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-tert-butyloxycarbonyl)piperidin-1-yl)-5-(2-cyclohexyl)amino-4-pyridyl)-oxazol (70 mg, 0,13 mmol) analog zu Verbindung 14 unter Bildung der Titelverbindung als blaßgelbe Kristalle (41 mg, 74%) behandelt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11–1,33 (m, 5H), 1,53–1,75 (m, 5H), 1,97 (bd, 2H), 1,96 (bd, 2H), 2,05–2,21 bs, 1H, NH), 2,61 (dt, 2H), 2,92–3,03 (m, 3H), 3,53–3,65 (m, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,58 (d, 1H, NH), 6,61 (s, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,63 (dd, 2H), 7,95 (d, 1H).
    MS (e/z) ESI: 421,3 (MH + 70).
  • Beispiel 22 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyridyl)oxazol
    Figure 00300001
  • Es wird 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)-5-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyridyl)oxazol (45 mg, 0,11 mmol) analog wie für Verbindung 14 mit Isobutylenoxid unter Bildung der Titelverbindung (34 mg, 66%) als farbloser Schaum behandelt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11 (s, 6H), 1,42 (d, 3H), 1,83 (bd, 2H), 1,98 (bd, 2H), 2,22 (s, 2H), 2,28 (bt, 2H), 2,81–2,91 (m, 1H), 2,99 (bd, 2H), 4,07 (s, 1H, OH), 4,90–5,02 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,15–7,24 (m, 2H), 7,25–7,33 (m, 6H), 7,60 (dd, 2H), 7,92 (d, 1H).
    MS (e/z) EI: 499 (M-CH3, 5), 455 (100).
  • Beispiel 23 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-cyclohexylamino-4-pyridyl)oxazol
    Figure 00300002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem obigen Verfahren hergestellt und als farblose Kristalle mit 95% Ausbeute erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1,21 (s, 6H), 1,12–1,42 (m, 6H), 1,62–1,71 (m, 1H), 1,71–1,81 (m, 2H), 1,95–2,16 (m, 5H), 2,39 (s, 2H), 2,52 (t, 2H), 2,85–2,95 (m, 1H), 3,05 (bd, 2H), 3,18 (s, 1H, OH), 3,31–3,42 (m, 1H), 4,50 (d, 1H, NH), 6,45 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,12 (t, 2H), 7,63 (dd, 2H), 8,05 (d, 1H).
    MS (e/z) ESI: 493,4 (MH+, 20), 247,3 (100).
  • Beispiel 24 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-cyclopropylamino-4-pyridyl)oxazol
    Figure 00310001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren oben hergestellt und als farblose Kristalle mit 95% Ausbeute erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0,52 (bq, 2H), 0,68 (bq, 2H), 1,21 (s, 6H), 2,00–2,20 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,53 (bt, 2H), 2,88–2,98 (m, 1H), 3,04 (bd, 2H), 3,20 (s, 1H, OH), 5,03 (s, 1H, NH), 6,83 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,13 (t, 2H), 7,67 (dd, 2H), 8,08 (d, 1H).
    MS (e/z) ESI: 451,2 (MH+, 25), 226,1 (100), 217,2 (50).
  • Beispiel 25 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)oxazol
    Figure 00310002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem obigen Verfahren aus 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)oxazol (Beispiel 7) hergestellt und als farblose Kristalle mit 85% Ausbeute erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1,18 (s, 6H), 1,52 (d, 3H), 1,98–2,17 (m, 4H), 2,38 (s, 2H), 2,52 (bt, 2H), 2,87–2,97 (s, 1H), 3,05 (d, 2H), 3,16 (bs, 1H, OH), 5,08 (bs, 1H), 5,40 (d, 1H, NH), 6,85 (d, 1H), 7,07 (t, 2H), 7,23–7,36 (m, 5H), 7,95 (dd, 2H), 8,32 (d, 1H).
    MS (e/z) ESI: 516,3 (MH+, 75), 258,7 (100).
  • Beispiel 26 3-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)imidazol a) 4,5-Dibrom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)imidazol
    Figure 00320001
  • Es werden 2,4,5-Tribrom-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)imidazol (Tetrahedron Lett. (1998), 39 (29), 5171–5174) (12,2 g, 28,2 mmol), 4-Fluorphenylborsäure (4,34 g, 31,02 mmol) und Pd(PPh3)4 (1,6 g, 1,4 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (122 ml) und einer gesättigten Na2CO3 Lösung (36,5 ml) gelöst und für 24 h am Rückfluß erhitzt. Dann wird Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die wäßrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2 N Na2CO3 Lösung und einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Eine Reinigung über SiO2 (Cyclohexan/EtOAc 99,7 : 0,3 > 90 : 10) ergibt das gewünschte Produkt als weißen Feststoff (9,9 g, 78%).
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,00 (s, 9H), 0,85 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 5,33 (s, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,78 (dd, 2H).
    MS (m/z) Ei: 450 (MH+, 20).
  • b) 4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)imidazol
    Figure 00320002
  • Es wird 4,5-Dibrom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)imidazol (10,8 g, 25 mmol) in THF (108 ml) gelöst und auf –78°C unter Argon gekühlt. Dann wird N-BuLi (15,6 ml, 1,6 M) unter Rühren innerhalb von 15 min zugegeben. Nach 30 min bei –78°C wird Isopropanol (7,8 mol, 0,1 mol) tropfenweise zugegeben und das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wird Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die waßrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Öl (9,1 g, 95%) eingedampft.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,00 (s, 9H), 0,86 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 5,33 (s, 2H), 7,35 (dd, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,82 (dd, 2H).
    MS (m/z) EI: 372 (M+).
  • c) 4 Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-H-imidazol
    Figure 00330001
  • Es wird 4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)imidazol (3,4 g, 9 mmol) in EtOH (34 ml) und HCl konz. (37%, 34 ml) gelöst und für 1 h auf 55°C erhitzt. Dann wird Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die wäßrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2 N Na2CO3 und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als farblose Kristalle (2,1 g, 92%) eingedampft.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,32 (dd, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,93 (dd, 2H).
    MS (m/z) EI: 242 (M+, 90), 240 (90), 161 (75), 134 (100), 107 (60).
  • d) 4-Brom-2(4-fluorphenyl)-1-(4-(2-methylthio)pyrimidyl)imidazol
    Figure 00330002
  • Es wird 4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol (1,2 g, 4,9 mmol) in DMF (20 ml) gelöst und unter Argon auf 0°C gekühlt. Dann wird KN(TMS)2 (10,5 ml einer 0,5 M Lösung in Toluol, 5,22 mmol) tropfenweise unter Rühren zugegeben. Nach dem Rühren für 15 min bei 0°C wird 4-Chlor-2-methylthiopyrimidin (837 mg, 5,22 mmol) in DMF (1 ml) tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wird schrittweise auf Raumtemperatur erwärmt und für 12 h auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine gesättigte NaCl Lösung gegossen und mit TBME dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert, zur Trockne eingedampft und durch SiO2 Chromatographie (TBME/Hexan 2 : 8 bis 3 : 7) unter Bildung der Titelverbindung als gelbe Kristalle (1,35 g, 74%) gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2,15 (s, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,27 (dd, 2H), 7,48 (dd, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,72 (d, 1H).
    MS (m/z) CI: 365 (100), 363 (M+, 100).
  • e) 4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(4-(2-methylsulfinyl)pyrimidyl)imidazol
    Figure 00340001
  • Es wird 4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(-4(2-methylthio)pyrimidyl)imidazol (1,35 g, 3,7 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Dann wird mCPBA (70% in Wasser, 1,18 g, 4,8 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) gelöst tropfenweise zugegeben und das Rühren wird für 5 min bei 0°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine gesättigte Na2CO3 Lösung gegossen und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als hellbrauner Schaum (1,3 g, 92%) zur Trockne eingedampft, der im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2,70 (s, 3H), 7,28 (dd, 2H), 7,53 (dd, 2H), 7,58 (d, 1H, 8,18 (s, 1H), 9,10 (d, 1H).
    MS (m/z) EI: 382 (100, M+), 380 (100).
  • f) 4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)imidazol
    Figure 00340002
  • Es wird 4 Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(4-(2-methylsulfinyl)pyrimidyl)imidazol (1,3 g, 3,4 mmol) in S-(–)-1-Phenylethylamin (6 ml) gelöst und für 15 min auf 120°C erhitzt. Nach der Eindampfung des Amins wird der Rückstand durch SiO2 Chromatographie (TBME/Hexan 4 : 6) unter Bildung der Titelverbindung als blaßbrauner Schaum (0,94 g, 62%) gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6: tautomeres Gemisch mit breiten Signalen. 1,28 (bs, 1,8H), 1,42 (bs, 1,2H), 4,42 (bs, 0,7H), 5,13 (bs, 0,3H), 6,38 (bs, 0,3H), 6,5 (bs, 0,7H), 7,15–7,32 (m, 7H), 7,45 (bt, 2H), 7,80 (bs, 1H), 8,10 (bd, 1H), 8,47 (bs, 1H).
    MS (m/z) Ei: 382 (100, M+), 380 (100).
  • Beispiel 27 4-Brom-2-(4-fluormethylphenyl)-1-(2-cyclohexylamino-4-pyrimidyl)imidazol
    Figure 00350001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt und als farblose Kristalle mit 76% Ausbeute erhalten.
  • Beispiel 28
  • Ähnlich zu Beispiel 26 a) bis f) oben werden das 2-(3-Trifluormethylphenyl)-Produkt und die korrespondierenden Zwischenprodukte gemäß dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • a) 4,5-Dibrom-2-(3-trifluormethylphenyl)-1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)imidazol
    Figure 00350002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem obigen Verfahren unter Verwendung von 3-Trifluormethylphenylborsäure hergestellt und als viskoses Öl mit 64% Ausbeute nach der Reinigung über SiO2 erhalten.
    1H NMR (200 MHz, CDCl3): 0,00 (s, 9H), 0,98 (t, 2H), 3,70 (t, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).
    MS (m/z) EI: 500 (M+, 20), 457 (70), 442 (50), 376 (25), 350 (20), 103 (35).
  • b) 4-Brom-2-(3-trifluormethylphenyl)-1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)imidazol
    Figure 00360001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem obigen Verfahren hergestellt, als visköses Öl in quantitativer Ausbeute erhalten und im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    1H NMR (200 MHz, CDCl3): 0,00 (s, 9H), 0,96 (t, 2H), 3,61 (t, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).
    MS (m/z) CI: 424 (20), 423 (80), 422 (40), 421 (MH+, 90), 403 (100), 401 (95), 393 (80), 391 (60), 378,9 (80), 376,9 (80), 364,9 (100), 362,9 (100).
  • c) 4-Brom-2(3-trifluormethylphenyl)-1-H-imidazol
    Figure 00360002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt und als schwach gelbe Kristalle mit 94% Ausbeute erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,17 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).
    MS (m/z) ESI: 292 (M + 1, 100), 291 (M+, 100).
  • d) 4-Brom-2-(3-trifluormethylphenyl)-1-(4-(2-methylthio)pyrimidyl)imidazol
    Figure 00360003
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt und als leicht gelbe Kristalle mit 61,3% Ausbeute erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2,40 (s, 3H), 6,58 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,49 (d, 1H).
    MS (m/z) EI: 4,16 (M+, 100), 4,14 (100), 335 (60), 164 (45).
  • c) 4-Brom-2-(3-trifluormethylphenyl)-1-(4-(2-methylsulfinyl)pyrimidyl)imidazol
    Figure 00370001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt und als schwach gelbe Kristalle mit 90% Ausbeute erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2,92 (s, 3H), 6,97 (d, 1H), 7,58–7,68 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,83 (bs, 2H), 8,84 (d, 1H).
    MS (m/z) CI: 433 (98), 431 (M+, 100), 413 (80), 411 (75).
  • f) 4-Brom-2-(3-trifluormethylphenyl)-1-(2-cyclopentylamino-4-pyrimidyl)imidazol
    Figure 00370002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt und als schwach gelbe Kristalle mit 78% Ausbeute erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1,30–2,22 (m, 8H), 3,75–4,00 (bs, 1H), 5,10–5,45 (bs, NH, 1H), 6,17 (bs, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,23 (d, 1H).
    MS (m/z) EI: 452 (M+, 100), 450 (100), 384 (70), 382 (70), 372 (30), 304 (35), 94 (85).
  • Beispiel 29 4-Brom-2-(3-trifluormethylphenyl)-1-(2-cyclopropylamino-4-pyrimidyl)imidazol
    Figure 00380001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt und als schwach gelbe Kristalle mit 73% Ausbeute erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0,50 (bs, 2H), 0,78 (bs, 2H), 2,52–2,77 (bs, 1H), 5,50 (bs, 1H), 6,24 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,30 (d, 1H).
    MS (m/z) CI: 426 (98), 424 (M+, 100), 406 (23), 404 (25).
  • Beispiel 30 2-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)imidazol
    Figure 00380002
  • Es wird 4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethylamino-4-pyrimidyl)imidazol (100 mg, 0,228 mmol) in THF (1,4 ml) gelöst und auf –78°C unter Argon gekühlt. Dann wird BuLi (0,29 ml einer 1,6 M Lösung im Hexan, 0,456 mmol) zugegeben und das Rühren wird für 10 min fortgesetzt, N-Methyl-4-piperidon (0,027 ml, 0,228 mmol) wird bei –78°C zugegeben und nach 2 min wird die Reaktion auf eine gesättigte NaCl Lösung gegossen und dreimal mit TBME extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Eine Reinigung über SiO2 Chromatographie (TBME/MeOH/NH3 konz. 90/10/1 bis 80/20/1) ergibt die Titelverbindung als farblose Kristalle (20 mg, 19%).
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120°C): 1,42 (d, 3H), 2,00 (bd, 2H), 2,23–2,35 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), NMe), 3,12 (bs, 4H), 4,78–4,91 (m, 2H), 6,32 (d, 2H), 7,11–7,50 (m, 9H), 8,27 (d, 1H).
    MS (m/z) EI: 472 (M+), 454 (100), 402 (40), 359 (20), 105 (60), 71 (95).
  • Beispiel 31 2-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1-(2-cyclohexylamino-4-pyrimidinyl)imidazol
    Figure 00390001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt und als schwach gelbe Kristalle mit 46% Ausbeute erhalten.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120°C): 1,15–1,28 (m, 6H), 1,48 (m, 1H), 1,65–1,82 (m, 6H), 2,08–2,18 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,30–2,40 (m, 1H), 2,42–2,50 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 4,03 (bs, 1H, OH), 6,37 (d, 1H), 6,58 (bd, 1H, NH), 7,15 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,43–7,49 (m, 3H), 8,26 (d, 1H).
    MS (m/z) EI: 449 (M – 1), 100.
  • Beispiel 32 2-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(1-methyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1-(2-cyclopropylamino-4-pyrimidyl)imidazol
    Figure 00390002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt ( mit der Ausnahme, daß ein 4 : 1 THF/Isopentangemisch als Lösemittel verwendet wird, und nBuLi bei –100°C zugegeben wird) und als schwach gelbe Kristalle mit 43% Ausbeute erhalten,
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0,50 (bs, 2H), 0,78 (bs, 2H), 1,78 (bs, 1H), 2,05 bd, 2H), 2,12–2,23 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,57 (bt, 2H), 2,69–2,82 (m, 3H), 5,50 (bs, 1H, NH), 6,22 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,67 (t, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,28 (d, 1H).
    MS (m/z) Cm/ES-: 457 (M – 1, 100). MS (m/z) Cm/ES+: 459 (MH+, 100)
  • Beispiel 33 2-(3 Trifluormethylphenyl)-4-(1-methyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1-(2-cyclopentylamino-4-pyrimidyl)imidazol
    Figure 00400001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem oben beschriebenen Verfahren (THF/Isopentangemisch wird als Lösemittel verwendet und nBuLi wird bei –100°C zugegeben) hergestellt und als farbloses viskoses Öl mit 42% Ausbeute erhalten. Eine Kristallisation des Fumaratsalzes wird aus Aceton unter Bildung von farblosen Kristallen erreicht, Smp. 189–193°C.
    1H NMR des Fumarats (400 MHz, DMSO-d6, 120°C): 1,32–1,50 (m, 3H), 1,60–1,77 (m, 3H), 1,85 (bd, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,53–2,67 (m, 4H), 3,78 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,63 (s, 2H, CH des Fumarats), 6,78 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,61 (bt, 1H), 7,71 (bt, 2H), 8,31 (d, 1H).
    MS (m/z) Cm/ES+; 487 (MH+, 40), 469 (100), 426 (15).
  • Beispiel 34 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-vinylimidazol
    Figure 00400002
  • Es wird 4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)imidazol (109 mg, 0,25 mmol), Vinyltributylstannan (95 mg, 0,3 mmol) und PdCl2(PPh3)2 (17 mg, 0,025 mmol) in Xylol (5 mmol) gelöst und am Rückfluß für 3 h erhitzt Nach der Filtration und Eindampfung wird das Reaktionsgemisch durch präparative HPLC auf LiChrospher RP-18 (Gilson HPLC-System, Säulengröße: 125 mm × 25 mm ID) mit MeCN/Wasser als Elutionssystem, 40 : 60 bis 100 : 0 als Gradient und einer Flußrate von 10 ml/min unter Bildung des Titelprodukts als weißer Schaum (35 mg, 36%) gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120°C): 1,41 (d, 3H), 4,88 (m, 1H), 5,19 (dd, 1H), 5,83 (dd, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 7,13–7,21 (m, 3H), 7,25–7,32 (m, 4H), 7,39 (bd, 1H), 7,47–7,51 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,27 (d, 1H).
    MS (m/z) ESI: 386,2 (MH+).
  • Beispiel 35 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-pyridyl)-imidazol
    Figure 00410001
  • Es werden 4 Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)imidazol (1,0 g, 2,28 mmol), 4-Trimethylstannylpyridin (660 mg, 2,74 mmol) und PdCl2(PPh3)2 (160 mg, 0,228 mmol) in Xylol (23 ml) gelöst und für 4 h am Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wird auf eine gesättigte Na2CO3 Lösung gegossen und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert, zur Trockne eingedampft und durch SiO2 Chromatographie (TBME/MeOH/NH3 konz. 99/9/0,1) unter Bildung der Titelverbindung als gelber Schaum (780 mg, 68%) gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Gemisch der Rotamere, breite Signale: 1,30 (bs, 2,1H), 1,45 (bs, 0,9H), 4,45 (bs, 0,7H), 5,18 (bs, 0,3H), 6,48 (0,3H), 6,56 (bs, 0,7H), 7,20 (bd, 2H), 7,26–7,32 (m, 5H), 7,53 (bs, 2H), 7,32 (bs, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,40 (bs, 2H), 8,60 (d, 2H).
    MS (m/z) EI: 436 (M+, 100), 421 (95).
  • Die Verbindungen der Beispiele 36 bis 39 und der Vorläufer a) von Beispiel 40 werden ähnlich durch Kupplung des 4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)imidazols mit Heteroarylstannanen, wie oben beschrieben, hergestellt:
  • Beispiel 36
  • 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-pyridyl)-imidazol
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, Gemisch der Rotamere bei Raumtemperatur): 1,25–1,36 (bd, 3H), 4,45 (bs, 1H), 6,62 (bs, 1H), 7,15–7,32 (m, 8H), 7,55 (bs, 2H), 7,86 (dt, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,20 (bs, 1H), 8,35 (bs, 1H), 8,58 (d, 1H).
    • MS (m/z) EI: 436 (M+, 100), 421 (60), 240 (20), 225 (40), 211 (30), 105 (30).
  • Beispiel 37
  • 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-pyridyl)-imidazol
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120°C): 1,48 (d, 3H), 4,88 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 7,19 (t, 3H), 7,23–7,33 (m, 4H), 7,41 (m, 2H), 7,50–7,53 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,48 (dd, 1H), 9,06 (d, 1H).
    • MS (m/z) EI: 436 (M+, 90), 421 (60).
  • Beispiel 38
  • 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-thienyl)-imidazol
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120°C): 1,45 (d, 3H), 4,89 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,28–7,36 (m, 3H), 7,38–7,48 (m, 3H), 7,50–7,55 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,30 (d, 1H).
    • MS (m/z) ESI: 442 (MH+, 100).
  • Beispiel 39
  • 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-furyl)-imidazol
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120°C): 142 (d, 3H), 4,90 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,52 (s, dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,20 (t, 3H), 7,25–7,35 (m, 4H), 7,52 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,30 (d, 1H).
    • MS (m/z) ESI: 426 (MH+, 100).
  • Beispiel 40 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-amino)pyrimidylimidazol a) 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-methylthio)pyrimidylimidazol b) 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-methylsulfinyl)pyrimidylimidazol
    Figure 00420001
  • Es wird 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-methylthio)pyrimidylimidazol (483 mg; 1 mmol) in Methylenchlorid (24 ml) gelöst und bei 0°C mit mCPBA (70% in Wasser, 286 mg, 1,4 mmol) in Methylenchlorid (2,9 ml) behandelt. Nach 30 min bei 0°C wird das Reaktionsgemisch auf 2 N Na2CO3 gegossen und mit Methylenchlorid dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung des Sulfoxids als blaßgelber Schaum (530 mg) zur Trockne eingedampft, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • c) 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-amino)pyrimidylimidazol
    Figure 00420002
  • Es wird 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-methylsulfinyl)pyrimidylimidazol (50 mg, 0,1 mmol) auf einen Stahlzylinder überführt, in THF (10 ml) gelöst, auf –78°C abgekühlt und mit NH3 gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird für 3 h auf 80°C erhitzt und liefert nach der Eindampfung des Lösemittels und der Reinigung durch präparative HPLC auf LiChrospher RP-18 (Gilson HPLC-System, Säulengröße: 125 mm × 25 mm ID) mit MeCN/Wasser als Elutionssystem, 40 : 60 bis 100 : 0 als Gradient und einer Flußrate von 10 ml (min das Titelprodukt als farblose Kristalle (13 mg, 31%).
    MS (m/z) EI: 453 (30), 452 (M+, 100), 437 (70).
  • Beispiel 41 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-hydroxy)pyrimidylimidazol
    Figure 00430001
  • Das Sulfoxid (50 mg, 0,1 mmol) wird in Dioxan/Wasser (5 ml 5/l) gelöst und mit 3 N KOH (0,1 ml) für 1 h bei Raumtemperatur behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit 2 N HCl angesäuert und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert, zur Trockne eingedampft und durch präparative HPLC auf LiChrospher RP-18 (Gilson HPLC-System, Säulengröße: 125 mm × 25 mm ID) mit MeCN/Wasser als Elutionsystem, 40 : 60 bis 100 : 0 als Gradient und einer Flußrate von 10 ml/min unter Bildung des Titelprodukts als farblose Kristalle (20 mg, 44%) gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120°C): 1,44 (s, 3H), 4,85–4,92 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,17–7,23 (m, 3H), 7,28–7,35 (m, 4H), 7,48–7,58 (m, 3H), 7,96 (bd, 1H, NH), 8,33 (d, 2H).
    MS (m/z) EI: 453 (M+, 100), 438 (75).
  • Beispiel 42 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(2-N-morpholinyl)pyrimidylimidazol
    Figure 00430002
  • Es wird 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-methylsulfinyl)pyrimidylimidazol (50 mg, 0,1 mmol) und Morpholin (0,5 ml) für 30 min bei 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und durch präparative HPLC auf LiChrospher RP-18 (Gilson HPLC-System, Säulengröße: 125 mm × 25 mm ID) mit MeCN/Wasser als Elutionssystem, 40 : 60 bis 100 : 0 als Gradient und einer Flußrate von 10 ml/min unter Bildung des Titelprodukts als farblose Kristalle (25 mg, 48%) gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Gemisch der Rotamere, breite Signale: 1,31 (bs, 2,1H), 1,45 (bs, 0,9H), 3,72 (bs, 4H), 3,80 (bs, 4H), 4,48 (bs, 0,7H), 5,18 (bs, 0,3H), 6,29 (bs, 0,3H), 6,57 (bs, 0,7H), 7,13–7,43 (m, 8H), 7,50 (bs, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,19–8,42 (m, 2H), 8,43 (d, 1H).
    MS (m/z) Ei: 522 (M+, 100), 492 (70), 491 (70), 477 (60), 465 (50), 105 (20).
  • Beispiel 43 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-thienyl)imidazol
    Figure 00440001
  • Es wird 4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)imidazol (109 mg, 0,25 mmol), Thiophen-3-borsäure (35 mg, 0,27 mmol) und Pd (PPh3)4 (14 mg, 0,0125 mmol) in Dioxan (1,25 ml) und gesättigtes Na2CO3 Lösung (0,33 ml, 0,55 mmol) gelöst und für 18 h auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine gesättigte Na2CO3 Lösung gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert, eingedampft und durch präparative HPLC auf LiChrospher RP-18 (Gilson HPLC-System, Säulengröße: 125 mm × 25 mm ID) mit MeCN/Wasser als Elutionssystem, 40 : 60 bis 100 : 0 als Gradient und einer Flußrate von 10 ml/min unter Bildung des Titelprodukts als farblose Kristalle (62 mg, 60%) gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120°C): 1,41 (d, 3H), 4,82–4,93 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,16–7,22 (m, 3H), 7,26–7,35 (m, 4H), 7,40 (d, 1H, NH), 7,50–7,58 (m, 4H), 7,71 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,30 (d, 1H).
    MS (m/z) EI: 441 (M+, 100), 426 (40).
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 44 bis 49 werden ähnlich durch Kupplung des 4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-imidazols mit Aryl- und Heteroarylborsäuren hergestellt.
  • Beispiel 44
  • 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-benzofuryl)imidazol
  • Beispiel 45
  • 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(5-chlorthien-2-yl)imidazol
  • Beispiel 46
  • 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-methoxyphenyl)imidazol
  • Beispiel 47
  • 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-fluorphenyl)imidazol
  • Beispiel 48
  • 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-chlor-4-fluorphenyl)imidazol
  • Beispiel 49
  • 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-chlorphenyl)imidazol (AAL395)
  • Beispiel 50 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-methylenaminoguanidinylimidazol a) 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-formyl)imidazol
    Figure 00450001
  • Es wird 4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)imidazol (200 mg, 0,45 mmol) in ThF (2,8 ml) gelöst, auf –78°C gekühlt und mit nBuLi (0,57 ml einer 1,6 M Lösung in Hexan, 0,9 mmol) für 10 min behandelt. Dann wird Dimethylformamid (0,039 ml, 0,5 mmol) zugegeben und für 10 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine gesättigte NaCl Lösung gegossen und mit TBME dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert, eingedampft, und durch präparative HPLC auf LiChrospher RP-18 (Gilson HPLC System, Säulengröße: 125 mm × 25 mm ID) mit MeCN/Wasser als Elutionssystem, 40 : 60 bis 100 : 0 als Gradient und einer Flußrate von 10 ml/min unter Bildung des Titelprodukts als weißer Schaum (36 mg, 20%) gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Gemisch der Rotamere, breite Signale: 1,30 (bs, 2,1H), 1,45 (bs, 0,9H), 4,45 (bs, 0,7H), 5,15 (bs, 0,3H), 6,45 (bs, 0,3H), 6,58 (bs, 0,7H), 7,12–7,21 (bd, 2H), 7,24–7,40 (m, 4H), 7,50 (bs, 2H), 8,18 (bd, 1H), 8,4 (bd, 1H, NH), 9,88 (s, 1H).
    MS (m/z) EI: 387 (M+, 100), 372 (85), 105 (25).
  • b) 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-methylenaminoguanidinylimidazol
    Figure 00450002
  • Es wird 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-formyl)imidazol (26 mg, 0,068 mmol) in EtOH (0,5 ml) und 5,5 N HCl in Isopropanol (0,5 ml) gelöst und mit Amninoguanidinhydrogencarbonat (18,5 mg, 0,13 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit MeOH (1,5 ml) verdünnt, bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen, auf gesättigte Na2CO3 Lösung gegossen und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert, eingedampft und durch SiO2 Chromatographie (TBME/MeOH/NH3 konz. 80/20/2) unter Bildung der Titelverbindung als weiße Kristalle (7 mg, 23%) gereinigt.
    MS (m/z) EI: 443 (M+, 100), 246 (59), 105 (65).
  • Beispiel 51 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-ethoxycarbonyl)piperidin-1-yl-imidazol a) 4-(4-Ethoxycarbonyl-1-hydroxypiperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethylimidazol
    Figure 00460001
  • Es wird nBuLi (8,25 ml einer 1,6 M Lösung in Hexan, 13,2 mmol) unter Argon innerhalb von 10 min zu einer vorgekühlten und gerührten Lösung (–78°C) des 4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-trimethylsilyl)ethoxymethylimidazols (4,45 g, 12 mmol) in THF (50 ml) gegeben. Das Rühren wird für 15 min bei –78°C fortgesetzt. Dann wird N-Ethoxycarbonyl-4-piperidon (2,35 ml, 15,6 mmol) innerhalb von 2 min zugegeben Nach 30 min bei –78°C wird das Reaktionsgemisch innerhalb von 30 min auf 0°C erwärmt, auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten Lösung aus NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Eine Reinigung über SiO2 (Cyclohexan/Aceton 99/1 bis 92/8) ergibt die Titelverbindung (2,5 g, 45%) als farblosen Schaum.
    NMR: 0,03 (s, 9H), 0,86 (t, 2H), 1,19 (t, 3H), 1,66 (bd, 2H), 1,88–1,97 (m, 2H), 3,19–3,37 (bd, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,72 (bd, 2H), 4,05 (q, 2H), 4,95 (s, 1H, OH), 5,31 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,80 (dd, 2H).
    MS (m/z): 463 (M+, 60), 435 (45), 335 (70), 277 (70), 189 (40), 73 (100).
  • b) 4-(4-Ethoxycarbonyl-1-hydroxypiperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol
    Figure 00460002
  • Es wird 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl)-4-(4-ethoxycarbonyl-1-hydroxypiperidin-1-yl)imidazol (13,2 g, 28,6 mmol) gelöst in EtOH/HCl konz. (1 : 1, 290 ml) bei 50°C für 1 h erhitzt, auf 2 N NH4OH gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten Lösung aus NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung (11 g) zur Trockne eingedampft, was nach der Umkristallisation aus TBME das Produkt mit einer hohen Reinheit (4,7 g, 49%) ergibt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Tautomeres Gemisch. 1,21 (t, 3H), 1,68 (bd, 2H), 1,80–1,98 (m, 2H), 3,27 (bs, 2H), 3,69–3,83 (m, 2H), 4,06 (q, 2H), 4,85 (s, 1H, OH), 7,09 (s, 1H), 7,28 (dd, 2H), 7,93 (dd, 1,2H), 8,02 (dd, 0,8H), 12,20 (s, 0,6H, NH), 12,30 (s, 0,4H, NH).
    MS (m/z, ESI): 334,2 (MH+, 100).
  • c) 4-(4-Ethoxycarbonylpiperid-1-en-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol
    Figure 00470001
  • Es werden 4-(4-Ethoxycarbonyl-1-hydroxypiperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol (4,6 g, 13,8 mmol), Imidazol (1,13 g, 16,56 mmol), tert-Butyldimethylchlorsilan (2,5 g, 16,56 mmol) in DMF (70 ml) gelöst und für 24 h auf 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, Wasser wird zugegeben und die wäßrige Phase wird mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten Lösung an NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne unter Bildung des kristallinen Produkts eingedampft, das durch Umkristallisation aus TBME gereinigt wird und die Titelverbindung in hoher Reinheit (3,1 g, 71%) ergibt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): NMR: Gemisch der Tautomere. 1,21 (t, 3H), 2,41 (bs, 2H), 3,60 (bt, 2H), 4,05 (bt, 2H), 4,10 (q, 2H), 6,24 (bs, 0,3H), 6,32 (bs, 0,7H), 7,30 (dd, 2H), 7,98 (dd, 1,4H), 8,05 (dd, 0,6H).
    MS (m/z, EI): 315 (M+, 65), 286 (100), 242 (45).
  • d) 4-(4-Ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol
    Figure 00470002
  • Es werden 4-(4-Ethoxycarbonylpiperid-1-en-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol (3,7 g, 11,7 mmol) und 10% Pd/C (0,9 g) in Essigsäure (117 ml) gelöst und hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme vollständig ist (1 h). Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, 2 N NH4OH wird zugegeben und die wäßrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten Lösung an NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung des kristallinen Produkts (3,5 g, 96%) eingedampft, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): NMR: Gemisch der Tautomere. 1,16–1,23 (m, 3H), 1,40–1,60 (m, 2H), 1,88–1,98 (m, 2H), 2,66–2,75 (m, 1H), 2,80–3,00 (m, 2H), 3,98–4,10 (m, 4H), 6,72 (s, 0,4H), 6,96 (s, 0,6H), 7,23–7,30 (m, 2H), 7,90–7,97 (m, 2H), 12,20 (s, 0,4H), 12,25 (s, 0,6H).
    MS (m/z, EI): 317 (M+, 20), 244 (20), 189 (100).
  • e) 4-(4-Ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1-((2-methylthio)-4-pyrimidyl)imidazol
    Figure 00480001
  • 4-(4-Ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol (2,65 g, 8,4 mmol) wird in DMF (53 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Dann wird KN(TMS)2 (1,68 g, 9,24 mmol) in Toluol (18,5 ml) bei 0–10°C innerhalb von 10 man zugegeben und für 30 min gerührt. Es wird 4-Chlor-2-methylthiopyrimidin (1,48 g, 9,24 mmol) in DMF (9 ml) bei 10°C innerhalb von 10 min zugegeben und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, dann bei 75°C für 18 h, auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten Lösung aus NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Eine Reinigung über SiO2 (Aceton/Cyclohexan 1/9 bis 3/7) ergibt die Titelverbindung als gelben Schaum (2,6 g, 70%).
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120°C): 1,20 (t, 3H), 1,46–1,59 (dq, 2H), 1,95–2,03 (bd, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,72–2,82 (tt, 1H), 2,86–3,03 (bs, 2H), 4,06 (q, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,46 (dd, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,68 (d, 1H),
    MS (m/z, EI): 441 (30), 368 (20), 313 (100).
  • f) 4-(4-Ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1-((2-methylsulfinyl)-4-pyrimidyl)imidazol
    Figure 00480002
  • Es wird 4-(4-Ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1-((2-methylthio)-4-pyrimidyl)imidazol (4,2 g, 9,52 mmol) in Methylenchlorid (95 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Dann wird mCPBA (70% in Wasser, 2,6 g, 12,85 mmol) gelöst in Methylenchlorid (26 ml) innerhalb von 15 min zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 15 min bei 0°C gerührt. Es wird 2 N Na2CO3 (100 ml) zugegeben und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten Lösung aus NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung (4,3 g, 98%) zur Trockne eingedampft, welche ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • g) 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-ethoxycarbonyl)piperidin-1-yl-imidazol
    Figure 00490001
  • Es werden 4-(4-Ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1-((2-methylsulfinyl)-4-pyrimidyl)imidazol (4,3 g, 9,52 mmol) und 1-(S)-Phenylethylamin (4,3 ml) bei 120°C für 1 h erhitzt, zur Trockne eingedampft und durch SiO2 Chromatographie (Aceton/Cyclohexan 1/9 bis 2/8) unter Bildung der Titelverbindung als farbloser Schaum (4,4 g, 90%) gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Gemisch der Rotamere: 1,19 (t, 3H), 1,3 (bd, 3H), 1,40–1,54 (bq, 2H), 1,93–2,01 (bd, 2H), 2,68–2,80 (bt, 1H), 2,96–3,03 (bs, 2H), 4,00–4,10 (m, 4H), 4,43 (bs, 0,7H), 5,13 (bs, 0,3H), 6,20 (bs, 0,3H), 6,48 (bs, 0,7H), 7,13–7,47 (m, 10H), 8,00 (d, 1H), 8,28 (bs, 1H, NH).
    MS (m/z, ESI): 515,3 (M+, 100).
  • Beispiel 52 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-piperidin-1-yl-imidazol
    Figure 00490002
  • Es werden 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-ethoxycarbonyl)piperidin-1-ylimidazol (4,4 g, 8,56 mmol) und Trimethylsilyliodid (4,4 ml, 32,3 mmol) in CHCl3 (85 ml) gelöst und für 3 h bei 60°C erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 6 M HCl (35 ml) angesäuert und die Wasserphase wird zweimal mit TBME gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten Lösung aus Na2CO3 behandelt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten Lösung aus NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Eine Reinigung über SiO2 (TBME/MeOH/NH3 konz. 90/9/1 bis 79/27/3) ergibt die Titelverbindung als weißen Schaum (3,1 g, 82%).
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120°C): 1,41 (d, 3H), 1,69–1,82 (dq, 2H), 2,08 (bd, 2H), 2,71–2,81 (bt, 1H), 2,87 (t, 2H), 3,26 (bd, 2H), 4,30–4,40 (m, 1H), 6,30 (d, 1H), 7,10–7,48 (m, 10H), 8,23 (d, 1H).
    MS (m/z, ESI): 443,2 (MH+).
  • Beispiel 53 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-formyl)-piperidin-1-yl-imidazol
    Figure 00500001
  • Es wird Imidazol (16,2 mg, 0,237 mmol in DMF (0,021 ml, 0,277 mmol) gelöst und mit Me3SiCl (0,03 ml, 0,237 mmol) für 20 min bei Raumtemperatur behandelt. Dann wird 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-piperidin-1-yl-imidazol (35 mg, 0,079 mmol) in DMF (0,025 ml ) gelöst und zu dem vorher gebildeten Formylierungsreagenz gegeben und bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine gesättigte Na2CO3 Lösung gegossen und dreimal mit TBME extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten Lösung an NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6). Gemisch der Rotamere. 1,24–1,58 (m, 5H), 1,97–2,10 (m, 2H), 2,79 (bt, 1H), 2,85 (bt, 1H), 3,18 (dt, 1H), 3,75 (bd, 1H), 4,21 (bd, 1H), 4,45 (bs, 0,7H), 5,15 (s, 0,3H), 6,20 (bs, 0,3H), 6,40 (bt, 0,7 H), 7,15–7,32 (m, 8H), 7,42 (bt, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,28 (bs, 1H).
    MS (m/z, ESI): 471,2 (MH+).
  • Beispiel 54 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl-imidazol
    Figure 00500002
  • Es wird 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-piperidin-1-yl-imidazol (35 mg, 0,079 mmol) in EtOH (0,5 ml) gelöst und mit Isobutylenoxid (0,023 ml, 0,31 mmol) bei 90°C für 3 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und durch SiO2 Chromatographie (TBME/MeOH/NH3 konz. 97/3/0,3 bis 96/4/0,4) unter Bildung der Titelverbindung als gelber Schaum (34 mg, 83%) gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Gemisch der Rotamere. 1,10 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,22–1,34 (m, 3H), 1,57–1,71 (m, 2H), 1,83–1,92 (bd, 2H), 2,22 (m, 4H), 3,00 (bd, 2H), 2,43–2,52 (bt, 1H), 4,05 (s, 1H, OH), 4,45 (bs, 1H), 6,18 (bs, 0,3H), 6,40 (bs, 0,7H), 7,13–7,32 (m, 8H), 7,43 (bt, 2H), 8,00 (d, 1H, NH), 8,28 (bs, 1H).
    MS (m/z, ESI): 515,3 (MH+, 100), 258 (80).
  • Beispiel 55 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-cyclopentyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-ylimidazol
    Figure 00510001
  • Die Titelverbindung wird gemäß den oben beschriebenen Verfahren hergestellt und wird als farblose Kristalle mit 73% Ausbeute erhalten.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 180°C): 1,28 (s, 6H), 1,40–1,60 (m, 4H), 1,66–1,76 (m, 2H), 1,80–1,91 (m, 2H), 1,95–2,20 (m, 4H), 2,55–3,00 (m, 5H), 3,30–3,40 (m, 2H), 3,95–4,05 (m, 1H), 6,33 (d, 1H), 7,11 (dd, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,48 (dd, 2H), 8,25 (d, 1H).
    MS (m/z, ESI): 479 (MH+, 60), 240 (100), 231 (80).
  • Beispiel 56 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-methyl)-piperidin-1-ylimidazol
    Figure 00510002
  • Es werden 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-piperidin-1-ylimidazol (35 mg, 0,079 mmol) in Acetonitril (0,5 ml) und Formaldehyd (35% in Wasser, 0,010 ml, 0,126 mmol) mit NaCNBH3 (6 mg, 0,095 mmol) behandelt. Nach dem Rühren für 5 min wird HOAc (0,0045 ml, 0,079 mmol) zugegeben und das Rühren wird für 2 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 1 N HCl gegossen und mit TBME gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit einer gesättigten Lösung aus Na2CO3 behandelt bis der pH basisch ist, und dreimal mit TBME extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten Lösung aus NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft Eine Reinigung über SiO2 (TBME/MeOH/NH3 konz. 90/9/1) ergibt die Titelverbindung als weißen Schaum (14,6 mg, 40%).
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120°C): 1,41 (d, 3H), 1,62–1,74 (dq, 2H), 1,92–2,00 (bd, 2H), 2,12–2,10 (dt, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,43–2,52 (bt, 1H), 2,79–2,90 (m, 2H), 4,82–4,91 (m, 1H), 6,29 (d, 1H), 7,11–7,48 (m, 8H), 7,45 (dd, 2H), 8,23 (d, 1H).
    MS (m/z, ESI): 457,2 (MH+, 75), 229,2 (100).
  • Beispiel 57 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(1-hydroxy-4-tert-butyloxycarbonyl)piperidin-1-yl-imidazol
    Figure 00520001
  • Es wird 4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)imidazol (250 mg, 0,57 mmol) in THF (3 ml) gelöst, auf –78°C unter Argon gekühlt und mit nBuLi (1,6 M Lösung in Hexan, 0,713 ml, 1,14 mmol) bei dieser Temperatur behandelt. Nach 10 min bei –78°C wird N-tert-Butyloxypiperidin-4-on (114 mg, 0,57 mmol) in THF (0,8 ml) zugegeben. Das Rühren wird für 5 min bei –78°C fortgesetzt, dann wird das Reaktionsgemisch auf eine gesättigte Lösung aus NaCl in Wasser gegossen und mit TBME dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten Lösung aus NaCl gewaschen über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft Eine Reinigung über SiO2 (TBME/Hexan 1/1 bis 8/2) ergibt die Titelverbindung als farblosen Schaum (154 mg, 49%).
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120°C): 1,41 (d, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,76 (bd, 2H), 2,00 (dt, 2H), 3,32 (dt, 2H), 3,60–3,71 (m, 2H), 4,49 (s, 1H, OH), 4,81–4,92 (m, 1H), 6,31 (d, 1H), 7,10–7,22 (m, 4H), 7,23–7,31 (m, 4H), 7,48 (bd, 1H, NH), 7,41–1,50 (m, 2H), 8,25 (d, 1H).
    MS (m/z, ESI): 559,3 (MH+, 100), 541 (15), 503,3 (70), 485,3 (20).
  • Beispiel 58 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(1-hydroxy)piperidin-1-yl-imidazol
    Figure 00520002
  • Es wird 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(1-hydroxy-4-tert-butyloxycarbonyl)piperidin-1-yl-imidazol (105 mg, 0,188 mmol) mit EtOH/HCl konz. (4 ml, 1 : 1) für 10 min bei Raumtemperatur behandelt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit TBME gewaschen, die wäßrige Phase wird durch die Zugabe von einer gesättigten Lösung aus Na2CO3 alkalisch gemacht und dreimal mit TBME extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten Lösung an NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als weißer Schaum (72 mg, 84%) zur Trockne eingedampft.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Gemisch der Rotamere: 1,25–1,36 (m, 3H), 1,61 (bd, 2H), 1,95 (bt, 2H), 2,65–2,72 (m, 2H), 2,89 (bt, 2H), 4,48 (bs, 1H), 4,71 (s, 1H, OH), 6,48 (s, 1H), 7,15–7,48 (m, 8H), 7,43 (bs, 2H), 8,02 (d, 1H, NH), 8,28 (s, 1H).
    MS (m/z, ESI): 459,2 (MH+, 100): 360,1 (10), 250,7 (50), 230,1 (60).
  • Beispiel 59 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(3a-hydroxy-N-tert-butyloxycarbonylnortropan-3b-yl)imidazol
    Figure 00530001
  • Es wird 4-Brom-2-(4-fluorpbehyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)imidazol (150 mg, 0,342 mmol) in THF (3 ml) gelöst, auf –78°C unter Argon gekühlt und mit nBuLi (1,6 M Lösung in Hexan, 0,428 ml, 0,685 mmol) bei dieser Temperatur behandelt. Nach 10 min bei –78°C wird N-tert-Butyloxynortropinon (77 mg, 0,34 mmol) in THF (0,8 ml) zugegeben. Das Rühren wird für 5 min bei –78°C fortgesetzt, dann wird das Reaktionsgemisch auf eine gesättigte Lösung aus NaCl in Wasser gegossen und mit TBME dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten Lösung aus NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Eine Reinigung über SiO2 (Aceton/Hexan 15/85) ergibt die Titelverbindung als farblosen Schaum (67 mg, 34%).
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) NMR Gemisch der Rotamere. 1,31 (bs, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,68–1,88 (m, 4H), 2,21–2,49 (m, 4H), 4,11 (bs, 2H), 4,50 (bs, 1H), 4,97 (s, 1H, OH), 6,18 (bs, 0,3H), 6,48 (bs, 0,7H), 7,15–7,35 (m, 8H), 7,37–7,45 (m, bt, 2H), 8,20 (bs, 1H), 8,28 (bs, 1H).
    MS (m/z, ESI): 585,3 (MH+, 100).
  • Beispiel 60 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(3a-hydroxy-nortropan-3b-yl)imidazol
    Figure 00540001
  • Es wird 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(3a-hydroxy-N-tert-butyloxycarbonylnortropan-3b-yl)imidazol (54 mg, 0,098 mmol) in EtOH/HCl konz. (4 ml, 1 : 1) gelöst und bei Raumtemperatur für 10 min gerührt. Dann wird Wasser zugegeben und die wäßrige Phase wird einmal mit TBME gewaschen, durch die Zugabe einer gesättigten Lösung an Na2CO3 auf pH > 10 eingestellt und dreimal mit TBME extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten Lösung an NaCl gewaschen über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als weißer Schaum (44 mg, 98%) zur Trockne eingedampft.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) NMR Gemisch der Rotamere. 1,23–1,48 (m, 3H), 1,58–1,66 (M, 2H), 1,77 (d, 2H), 2,18 (bd, 2H), 2,22 (d, 2H), 3,41 (bs, 2H), 4,48 (bs, 1H), 4,63 (s, 1H, OH), 6,13 (bs, 0,3H), 6,48 (bs, 0,7H), 7,16 (m, 8H), 7,40–7,47 (bt, 2H), 8,00 (d, 1H), 8,26 (bs, 1H),
    MS (m/z ESI): 485 (MH+, 100), 284,3 (20), 263,7 (10).
  • Beispiel 61 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-acetyl)piperidin-1-yl-imidazol
    Figure 00540002
  • Es werden 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-piperidin-1-yl-imidazol (20 mg, 0,045 mmol) in THF (0,5 ml) gelöst, Net3 (0,006 ml, 0,045 mmol) und DMAP (0,5 mg, 0,0045 mmol) mit Acetylchlorid (0,0032 ml, 0,045 mmol) für 10 min bei Raumtemperatur behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine gesättigte Lösung aus Na2CO3 gegossen und mit TBME dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten Lösung aus NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Eine Reinigung über SiO2 (Aceton/Hexan 1/1 bis 1/0) ergibt die Titelverbindung als farblosen Feststoff (12 mg, 57%).
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120°C): 1,42 (d, 3H), 1,51–1,67 (bq, 2H), 1,99 (bs, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,88 (bs, 1H), 3,02 (bs, 2H), 3,95–4,20 (bs, 2H), 4,30–4,40 (m, 1H), 6,30 (d, 1H), 7,10–7,32 (m, 8H), 7,35 (d, 1H, NH), 7,45 (dd, 2H), 8,25 (d, 1H).
    MS (m/z, ESI): 485,3 (MH+).
  • Die erfindungsgemäßen Mittel, die wie oben definiert sind, beispielsweise die der Formel I, wie sie insbesondere beispielhaft aufgeführt sind, in freier oder pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform zeigen eine pharmakologische Aktivität und sind als Pharmazeutika brauchbar, beispielsweise zur Therapie, bei der Behandlung von Krankheiten und bei Zuständen, wie sie herin später aufgeführt sind.
  • Speziell weisen die erfindungsgemäßen Mittel eine die p38 MAP Kinase (Mitogen aktivierte Proteinkinase) hemmende Aktivität auf. So hemmen die erfindungsgemäßen Mittel die Bildung der Entzundungszytokine, wie TNF-α und IL-1, und blockieren auch potentiell die Effekte dieser Zytokine auf ihre Zielzellen. Diese und andere pharmakologische Aktivitäten der erfindungsgemßen Mittel können in Standardtestverfahren demonstriert werden, wie dies beispielsweise im folgenden beschrieben ist.
  • p38 MAP Kinasetest
  • Das Substrat (GST-ATF-2, ein Fusionsprotein, das die Aminosäuren 1-109 von ATF-2 und das GST Protein umfaßt, das durch Expression in E. coli erhalten wird) wird in die Vertiefungen von Mikrotiterplatten (50 μg/Vertiefung, 1 μg/ml in PBS/0,02% Na-Azid) über Nacht bei 4°C beschichtet. Am folgenden Tag werden die Mikrotiterplatten viermal mit PBS/0,5% Tween 20/0,02% Na-Azid gewaschen und mit PBS/2% BSA/0,02% Na-Azid für 1 Stunde bei 37°C blockiert. Die Platten werden erneut viermal mit PBS/0,5% Tween 20/0,02% Na-Azid gewaschen. Die Kinasekaskadenreaktion wird dann durch die Zugabe der folgenden Reaktanden in 10 μl Aliquots zu einem schließlichen Reaktionsvolumen von 50 μl gestartet.
    • 1. Erfindungsgemäße Mittel, die von 10 bis 0,001 μM in Zehnfachverdünnungen titriert werden oder Lösemittel (DMSO) oder H2O.
    • 2. Kinasepuffer (5 ×), pH 7,4, 125 mM Hepes (Stammlösung mit 1 M, Gibco Nr. 15630-056), 125 mM β-Glycerophosphat (Sigma Nr. G-G251), 125 mM MgCl2 (Merck Nr. 5833), 0,5 mM Natriumorthovanadat (Sigma Nr. 5-6508), 10 mM DTT (Boehriger Mannheim Nr. 708992). Der (5 ×) Kinasepuffer muß am Tag des Tests aus 5 × Stammlösungen frisch hergestellt werden, die bei Raumtemperatur aufbewahrt werden. DTT wird bei –20°C als letztes Reagenz zugegeben.
    • 3. His-p38 MAP Kinase (10 ng/Vertiefug, Novartis – ein Fusionsprotein, das die p38 MAP Kinase der Maus in voller Länge und einen His-Tag umfaßt und durch Expression in E. coli erhalten wird).
    • 4. Kaltes ATP (Endkonzentration 120 μM, Sigma Nr. A-9187).
    • 5. Wasser.
  • Nach 1 h bei 37°C wird die Kinasereaktion durch viermaliges Waschen der Platten beendet, wie dies vorher beschrieben wurde. Dann wird phosphoryliertes GST-ATF-2 durch die folgenden Zugaben detektiert:
    • 1. Der PhosphoPlus ATF-2 (Thr71) Antikörper (50 μl/Vertiefung, 1/1000 Endkonzentration in PBS/2% BSA/0,02% Na-Azid, New England Biolabs Nr. 9221L) für 90 Minuten bei RT.
    • 2. Biotin-markiertes Ziege-anti-Kaninchen IgG (50 μl/Vertiefung, 1/3000 Endverdünnung in PBS/2% BSA/0,02% Na-Azid, Sigma Nr. B-9642) für 90 Minuten bei RT.
    • 3. Strepavidin-alkalische Phosphatase (50 μl/Vertiefung, 1/5000 Verdünnung in PBS/2% BSA/0,02% Na-Azid, Jackson Immunoresearch Nr. 016-050-084) für 30 Minuten bei RT.
    • 4. Substrat (100 μl/Vertiefung, Sigma 104 Phosphatasesubstrattabletten, 5 mg/Tablette, Nr. 104–105, 1 mg/ml in Substratpuffer, Diethanolamin (97 ml/l, Merck Nr. 803116) + MgCl2 × 6 H2O (100 mg/l, Merck Nr. 5833) × Na-Azid (0,2 g/l) + HCl 1 M bis pH 9,8) 30 Minuten bei RT.
  • Nach den Schritten 1, 2 und 3 werden die Mikrotiterplatten viermal mit PBS/0,5% Tween 20/0,02% Na-Azid gewaschen. Nach Schritt 4 werden die Platten in einen Bio-Rad Mikroplattenlesegerät mit einer dualen Wellenlänge gemessen (Messungsfilter bei 405 nm und Referenzfilter bei 490 nm). Der Hintergrundwert (ohne ATP) wird abgezogen und die HK50 Werte werden mittels des Origin-Computerprogramms (Gleichung mit 4 Parametern) berechnet.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel haben typischerweise eine HK50 für p38 MAP Kinasehemmung im Bereich von etwa 100 nM bis etwa 10 nM oder weniger, wenn sie im obigen Test getestet werden. Beispielswiese haben die Verbindungen der Beispiele 9, 14, 15, 18–23, 30–33, 35, 49, 51, 52 und 55–57 eine HK50 für die p38 MAP Kinasehemmung im Bereich von etwa 1 nM bis etwa 10 mM, wenn sie im obigen Test getestet werden.
  • Test für die Hemmung der TNF-α Freisetzung aus hPBMCs
  • Humane periphere mononukleäre Blutzellen (hPBMCs) werden aus dem peripheren Blut von gesunden Freiwilligen mittels Ficoll-Hypaque-Dichtetrennung gemäß dem Verfahen von Hansell et al., J. Imm. Methods (1991) 145: 105 präpariert und bei einer Konzentration von 105 Zellen/Vertiefung in RPMI 1640 plus 10% FCS verwendet. Die Zellen werden mit seriellen Verdünnungen der Testverbindungen für 30 Minuten bei 37°C vor der Zugabe von IFNγ (100 E/ml) und LPS (5 mg/ml) inkubiert und anschließend weiter für 3 Stunden inkubiert. Die Inkubation wird durch Zentrifugation bei 1400 Upm für 10 Minuten beendet. TNFα im Überstand wird mittels eines im Handel erhältlichen ELISA (Innotest hTNFα, erhältlich von Innogenetics N. V., Zwijnaarde, Belgien) gemessen. Die erfindungsgemäßen Mittel werden mit Konzentrationen von 0 bis 10 mM getestet. Beispielsgemäße erfindungsgemäße Mittel unterdrücken die TNF Freisetzung in diesem Test mit einer HK50 von etwa 500 nM bis etwa 10 nM oder weniger, wenn sie in diesem Test getestet werden. Beispielsweise haben die Verbindungen der Beispiele 4, 8, 9, 19, 20, 23, 31–33, 35 und 49–57, 59 und 60 HK50 im Bereich von etwa 10 nM bis etwa 1 nM..
  • Test auf die Hemmung der TNF-α Bildung in Mäusen, die mit LPS stimuliert wurden
  • Die Injektion von Lipopolysaccharid (LPS) induziert eine schnelle Freisetzung an löslichem Tumornekrosefaktor (TNF-α) in die Peripherie. Diese Modell wird verwendet, um potentielle Blocker der TNF Freisetzung in vivo zu analysieren.
  • LPS (20 mg/kg) wird i. v. OF1 Mäusen (weiblich, 8 Wochen alt) injiziert. Eine (1) Stunde später wird Blut aus den Tieren entnommen und die TNF Spiegel werden im Plasma durch eine ELISA Methode mittels eines Antikörpers gegen TNF-α analysiert. Unter Verwendung von 20 mg/kg LPS Spiegeln werden gewöhnlich bis zu 15 ng TNF-α pro ml Plasma induziert. Die zu evaluierenden Verbindungen werden entweder oral oder s. c. 1 bis 4 Stunden vor der LPS Injektion verabreicht. Die Hemmung der durch LPS-induzierten TNF-Freisetzung wird als Messergebnis verwendet.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel hemmen die TNF Bildung typischerweise in einem Ausmaß von etwa 50% oder mehr im obigen Test, wenn sie mit 10 mg/kg p. o. verabreicht werden.
  • Wie in den obigen Tests angegeben, sind die erfindungsgemäßen Mittel potente Inhibitoren der TNF-α Freisetzung. Demnach haben die neuen Verbindungen die folgende pharmazeutische Brauchbarkeit:
  • Die erfindungsgemäßen Mittel sind zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen und pathologischen Zuständen brauchbar, die durch Cytokine, wie TNFα und IL-1 vermittelt werden, beispielsweise entzündliche Zustände, Autoimmunerkrankungen, schwere Infektionen und Organ- oder Gewebetransplantatabstoßung, beispielsweise zur Behandlung der Empfänger von Transplantaten von Herz, Lunge, kombininierter Herz-Lunge, Leber, Niere, Pankreas, Haut oder Cornea und zur Prävention der Graft-versus-Host Erkrankung, die auf eine Knochenmarkstransplantation folgt.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel sind besonders brauchbar zur Behandlung, Prävention oder Linderung der Autoimmunerkrankung und von entzündlichen Zuständen, insbesondere Entzündungszuständen mit einer Ätiologie, die eine autoimmune Komponente, wie Arthritis (beispielsweise rheumatoide Arthrits, Arthritis chronica progrediente und Arthritis deformans) und rheumatische Erkrankungen umfaßt. Spezifische Autoimmunerkrankungen, für die die erfindungsgemäßen Mittel verwendet werden können, umfassen autoimmune hämatologische Störungen (einschließlich beispielsweise hämolytische Anämie, aplastische Anämie, reine Erythrozytenanämie und idiopathische Thrombozytopenie), systemischen Lupus erythematodes, Polychondritis, Sklerodermie, Wegener'scher Granulomatose, Dermatomyositis, chronisch aktive Hepatitis, Myasthenia gravis, Psoriasis, Steven-Johnson-Syndrom, idiopathische Sprue, autoimmune entzündliche Darmerkrankungen (einschließlich beispielsweise Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), endokrine Ophthalmopathie, Graves Erkrankung, Sarkoidose, Multiple Sklerose, primäre biliäre Zirrhose, juvenilen Diabetes (Diabetes mellitus Typ I), Uveitis (vordere und hintere), Keratokonjunktivitis sicca und Frühlingskonjunktivitis, interstitielle Lungenfibrose, psoriatische Arthritis und Glomenilonephritis (mit und ohne nephrotischem Syndrom, beispielsweise einschließlich einem idiopathisch nephrotischem Syndrom oder der Minimal change Nephropathie).
  • Die erfindungsgemäßen Mittel sind auch brauchbar zur Belandlung, Prävention oder Linderung von Asthma, Bronchitis, Pneumoconiose, Pulmonalemphysem und anderer obstruktiver oder entzündlicher Erkrankungen der Atemwege.
  • Die neuen Verbindungen sind brauchbar zur Behandlung von unerwünschten akuten und hyperakuten entzündlichen Reaktionen, die durch TNF, speziell TNFα vermittelt werden, beispielsweise akuten Infektionen, beispielsweise septischen Schock (beispielsweise Endotoxinschock und Atemstreßsyndrom beim Erwachsenen), Meningitis, Pneumonie und schweren Verbrennungen und zur Behandlung von Kachexie oder Schwächesyndrom, die mit einer morbiden TNF Freisetzung assoziiert sind, bedingt durch Infektion, Krebs oder Organstörung, speziell AIDS-bedingte Kachexie, beispielsweise assoziiert mit oder bedingt durch eine HIV Infektion.
  • Die erfindungsgemäßen Mittel sind besonders brauchbar zur Behandlung von Erkrankungen des Knochenmetabolismus, einschließlich Osteoarthritis, Osteoporose und anderer entzündlicher Arthritiden.
  • Für die obigen Indikationen variiert die geeignete Dosis natürlich in Abhängigkeit von beispielsweise des im einzelnen verabreichten erfindungsgemäßen Mittels, dem zu behandelnden Patienten, dem Verabreichungsweg und der Art und Schwere des zu behandelnden Zustands. Jedoch werden im allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse bei Tieren mit Tagesdosierungen von etwa 1 bis etwa 10 mg/kg/Tag p. o. erhalten. Bei größeren Säugern, beispielsweise dem Menschen, liegt eine indizierte Tagesdosis im Bereich von etwa 50 bis etwa 750 mg der neuen Verbindung, die oral einmal oder geeigneter in aufgeteilten Dosierungen zweimal bis viermal pro Tag verabreicht wird.
  • Die neuen Verbindungen können auf jedem herkömmlichen Weg verabreicht werden, beispielsweise oral, wie in Form von Trinklösungen, Tabletten oder Kapseln oder parenteral, beispielsweise in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen. Normalerweise sind orale Dosierungsformen zur systemischen Verabreichung bevorzugt, obwohl die neuen Verbindungen für einige Indikationen auch topisch oder dermal verabreicht werden können beispielsweise in Form einer dermalen Creme oder einem Gel oder ähnlichen Präparation oder zu Verabreichungszwecken in das Auge in Form einer Augencreme, eines Gels oder einer Augentropfenpräparation, oder sie können durch Inhalation verabreicht werden beispielsweise zur Behandlung von Asthma. Geeignete Einheitsdosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen beispielsweise 25 bis 250 mg neue Verbindung pro Einheitsdosierung.
  • Gemäß dem Vorangehenden liefert die vorliegende Erfindung in einer weiteren Reihe an Ausführungsformen:
    • B. Ein erfindungsgemäßes Mittel zur Verwendung als Pharmazeutikum, beispielsweise zur Verwendung als Immunsuppressionsmittel oder antiinflammatorisches Mittel oder zur Verwendung bei der Prävention, Linderung oder Behandlung jeder Erkrankung oder jedes Zustands, wie sie oben beschrieben sind, beispielsweise einer autoimmunen oder entzündlichen Erkrankung oder eines solchen Zustands.
    • C. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein erfindungsgemäßes Mittel zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, beispielsweise zur Verwendung als Immunsuppressionsmittel oder antiinflammatorisches Mittel oder zur Verwendung bei der Prävention, Linderung oder Behandlung jeder Erkrankung oder jedes Zustands, wie sie oben beschrieben sind, beispielsweise einer autoimmunen oder entzündlichen Erkrankung oder eines solchen Zustands, enthält.
    • D. Verwendung einer neuen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als Immunsuppressionsmittel oder antiinflammatorisches Mittel oder zur Verwendung bei der Prävention, Linderung oder Behandlung jeder Erkrankung oder jedes Zustands, wie sie oben beschrieben sind, beispielsweise einer autoimmunen oder entzündlichen Erkrankung oder eines solchen Zustands.

Claims (12)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00590001
    worin a für N oder C steht, b für CH steht, wenn a für N steht, oder für O, wenn a für C steht,
    Figure 00590002
    für eine Einfach- oder Doppelbindung in Abhängigkeit davon steht, ob der Azolring ein Imidazol- oder ein Oxazolring ist, Z für N oder CH steht, W für -NR6-Y-, -O- oder -S- steht, worin R6 für H, C1-C4 Alkyl, C3-C8 Cycloalkyl, C3-C8 Cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C6-C18 Aryl, C3-C18 Heteroaryl, C7-C19 Aralkyl oder C4-C19 Heteroaralkyl steht und -Y- für C1-C4 Alkylen oder eine direkte Bindung steht, R2 steht für Phenyl, das wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, CF3, Cyano, Amido oder Thioamido, Carboxylat oder Thiocarboxylat, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl oder NH2, das wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl-substituiert ist, R3 steht für H, Halogen, C1-C10 Alkyl, C1-C4 Alkenyl, C3-C10 Cycloalkyl, C3-C18 Heterocycloalkyl, C6-C18 Aryl, C3-C18 Heteroaryl oder Methylenaminoguanidinyl (das heißt -CH=N-NH-C(NH)-NH2), das jeweils wahlweise mit bis zu 4 Substituenten substituiert ist, die jeweils getrennt ausgewählt sind aus C1-C4 Alkyl, das wahlweise mit Hydroxy substituiert ist, Halogen, mit Halogen substituiertem C1-C4 Alkyl, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkylthio, Carboxy, wahlweise mit C1-C6 Alkyl oder C1-C6 Alkoxy substituiertem Carbonyl, wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl substituiertem Amino oder mit N-Heterocyclyl, das 5 bis 7 Ringatome und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält, R5 steht für C6-C18 Aryl, C3-C18 Heteroaryl oder C3-C12 Cycloalkyl, das jeweils wahlweise mit bis zu 4 Substituenten substituiert ist, die getrennt ausgewählt sind aus C1-C4 Alkyl, Halogen, mit Halogen substituiertem C1-C4 Alkyl, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, C1-C4Alkylthio oder wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl substituiertem Amino oder mit N-Heterocyclyl, das 5 bis 7 Ringatome enthält und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält, oder ein Ester oder Säureadditionssalz hiervon.
  2. Verbindung der Formel II
    Figure 00600001
    worin Z für N oder CH steht W für -NR6-Y-, -O- oder -S- steht, worin R6 für H, C1-C4 Alkyl, C3-C8 Cycloalkyl, C3-C8 Cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C6-C18 Aryl, C3-C18 Heteroaryl, C7-C19 Aralkyl oder C4-C19 Heteroaralkyl steht und -Y- für C1-C4 Alkylen oder eine direkte Bindung steht, R12 steht für Phenyl, das wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen CF3, Cyano, Amido oder Thioamido, Carboxylat oder Thiocarboxylat, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl oder NH2, das wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl-substituiert ist, R13 steht für H, Halogen C1-C10 Alkyl, C1-C4 Alkenyl, C3-C10 Cycloalkyl, C3-C18 Heterocycloalkyl, C6-C18 Aryl, C3-C18 Heteroaryl oder Methylenaminoguanidinyl (das heißt -CH=N-NH-C(NH)-NH2), das jeweils wahlweise mit bis zu 4 Substituenten substituiert ist, die jeweils getrennt ausgewählt sind aus C1-C4 Alkyl, das wahlweise mit Hydroxy substituiert ist, Halogen, mit Halogen substituiertem C1-C4 Alkyl, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkylthio, Carboxy, wahlweise, mit C1-C6 Alkyl oder C1-C6 Alkoxysubstituiertem Carbonyl, wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl substituiertem Amino oder mit N-Heterocyclyl, das 5 bis 7 Ringatome und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält, R15 steht für C6-C18 Aryl, C3-C18 Heteroaryl oder C3-C12 Cycloalkyl, das jeweils wahlweise mit bis zu 4 Substituenten substituiert ist, die getrennt ausgewählt sind aus C1-C4 Alkyl, Halogen mit Halogen substituiertem C1-C4 Alkyl, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkylthio oder wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl substituiertem Amino oder mit N-Heterocyclyl, das 5 bis 7 Ringatome enthält und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält und pharmazeutisch annehmbare und spaltbare Ester und Säureadditionssalze hiervon.
  3. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel II'
    Figure 00600002
    worin R15' für Phenyl oder C3-C7 Cycloalkyl steht, die jeweils wahlweise monosubstituiert sind mit Halogen C1-C10 Alkyl, C1-C10 Alkoxy, Hydroxy, Trihalogenmethyl oder -NR7R8, worin R7 und R8 unabhängig für H, C1-C6 Alkyl, C6-C10 Aryl, C6-C10 Heteroaryl, C7-C11 Aralkyl oder C7-C11 Heteroalkyl stehen R10 für Halogen CF3, Cyano, Amido, Thioamido, Amino oder C1-C6 Alkyl steht, R13' steht für H, C1-C6 Alkyl, C1-C4 Alkenyl, Phenyl, Pyridyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder N-mono- oder -di-C1-C4 Alkylamino, das jeweils wahlweise substituiert ist mit beispielsweise bis zu 2 Substituenten die getrennt ausgewählt sind aus C1-C4 Alkyl, das wahlweise mit Hydroxy substituiert ist, Halogen, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, Carboxy, wahlweise mit C1-C6 Alkyl oder C1-C6 Alkoxy substituiertem Carbonyl oder wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl substituiertem Amino, Z für N oder CH steht und W' für -NH-Y', -O- oder -S- steht, worin Y' für -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)- oder eine direkte Bindung steht, und pharmazeutisch annehmbare und spaltbare Ester und Säureadditionssalze hiervon.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, ausgewählt aus 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-N-morpholinyloxazol, 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-N-piperidinyloxazol, 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-ethoxycarbonylpiperazin-1-yl)oxazol, 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-methylpiperidin-1-yl)oxazol, 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)oxazol, 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-N,N-diethylaminooxazol, 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)oxazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-N-acetylpiperidin-1-yl)oxazol, 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenyletyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-pyridyl)oxazol, 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(1-piperazinyl)oxazol, 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(1-amino-1-methyl)ethyloxazol, 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(1-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl)oxazol, 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-hydroxy-4-methyl)piperidin-1-yl)-5-(2-[cyclopropylmethyl]amino-4-pyridyl)oxazol, 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)-5-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyridyl)oxazol, 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)-5-(2-cyclopropylmethylamino-4-pyridyl)oxazol, 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-cyclopropylmethylamino-4-pyridyl)oxazol, 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-cyclopropylmethylamino-4-pyrimidyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)oxazol, 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-hydroxy-4-ethyl)piperidin-1-yl)-5-(2-cyclohexylamino-4-pyridyl)oxazol, 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-hydroxy-4-ethyl)piperidin-1-yl)-5-(2-cyclopropylamino-4-pyridyl)oxazol, 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-cyclohexylamino-4-pyridyl)oxazol, 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-cyclopropylamino-4-pyridyl)oxazol, 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyridyl)oxazol, 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)-5-(2-cyclohexylamino-4-pyridyl)oxazol, und 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyridyl)oxazol.
  5. Verbindung nach Anspruch i der Formel III
    Figure 00620001
    worin W für -NR6-Y-, -O- oder -S- steht, worin R6 für H, C1-C4 Alkyl, C3-C8 Cykloalkyl, C3-C8 Cycloalkyl-C1-C3-alkyl, C6-C18 Aryl, C3-C18 Heteroaryl, C7-C19 Aralkyl oder C4-C19 Heteroaralkyl steht und -Y- für C1-C4 Alkylen oder eine direkte Bindung steht, R22 steht für Phenyl, das wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, CF3, Cyano, Amido oder Thioamido, Carboxylat oder Thiocarboxylat, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl oder NH2, das wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl-substituiert ist, R23 steht für H, Halogen, C1-C10 Alkyl, C1-C4 Alkenyl, C3-C10 Cycloalkyl, C3-C18 Heterocycloalkyl, C6-C18 Aryl, C3-C18 Heteroaryl oder Methylenaminoguanidinyl (das heißt -CH=N-NH-C(NH)-NH2), das jeweils wahlweise mit bis zu 4 Substituenten substituiert ist, die jeweils, getrennt ausgewählt sind aus C1-C4 Alkyl, das wahlweise mit Hydroxy substituiert ist, Halogen, mit Halogen substituiertem C1-C4 Alkyl, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkylthio, Carboxy, wahlweise mit C1-C6 Alkyl oder C1-C6 Alkoxy substituiertem Carbonyl, wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl substituiertem Amino oder mit N-Heterocyclyl, das 5 bis 7 Ringatome und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält, R25 steht für C6-C18 Aryl, C3-C18 Heteroaryl oder C3-C12 Cycloalkyl, das jeweils wahlweise mit bis zu 4 Substituenten substituiert ist, die getrennt ausgewählt sind aus C1-C4 Alkyl, Halogen, mit Halogen substituiertem C1-C4 Alkyl, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkylthio oder wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl substituiertem Amino oder mit N-Heterocyclyl, das 5 bis 7 Ringatome enthält und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält und pharmazeutisch annehmbare und spaltbare Ester und Säureadditionssalze hiervon.
  6. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel III'
    Figure 00620002
    worin R'25 für Phenyl oder C3-C7 Cycloalkyl steht, die jeweils wahlweise monosubstituiert sind mit Halogen, C1-C10 Alkyl, C1-C10 Alkoxy, Hydroxy, Trihalogenmethyl oder -NR7R8, worin R7 und R8 unabhängig für H, C1-C6 Alkyl, C6-C10 Aryl, C6-C10 Heteroaryl, C7-C11 Aralkyl oder C7-C11 Heteroalkyl stehen, R10 für Halogen, CF3, Cyano, Amido, Thioamido, Amino oder C1-C6 Alkyl steht, R23' steht für H, Halogen, C1-C6 Alkyl, Vinyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Benzofuryl, Furyl, Thienyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Nortropanyl, Piperazinyl, Methylenaminoguanidinyl oder N-mono- oder -di-C1-C4 Alkylamino, das jeweils wahlweise substituiert ist mit beispielsweise bis zu 2 Substituenten, die getrennt ausgewählt sind aus C1-C4 Alkyl, das wahlweise mit Hydroxy substituiert ist, Halogen, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, Carboxy, wahlweise mit C1-C6 Alkyl oder C1-C6 Alkoxy substituiertem Carbonyl oder wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl substituiertem Amino oder mit N-Heterocyclyl, das 5 bis 7 Ringatome und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält, und W' für -NH-Y', -O- oder -S- steht, worin Y' für -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)- oder eine direkte Bindung steht, oder pharmazeutisch annehmbare und spaltbare Ester und Säureadditionssalze hiervon.
  7. Verbindung nach Anspruch 5, ausgewählt aus 3-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)imidazol, 4-Brom-2-(4-fluormethylphenyl)-1-(2-cyclohexylamino-4-pyrimidyl)imidazol, 4-Brom-2-(3-trifluormethylphenyl)-1-(2-cyclopentylamino-4-pyrimidyl)imidazol, 4-Brom-2-(3-trifluormethylphenyl)-1-(2-cyclopropylamino-4-pyrimidyl)imidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)imidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-vinylimidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-pyridyl)imidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-pyridyl)imidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-pyridyl)imidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-thienyl)imidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-furyl)imidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-amino)pyrimidylimidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-hydroxy)pyrimidylimidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-N-morpholinyl)pyrimidylimidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-thienyl)imidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-benzofuryl)imidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(5-chlorthiophen-2-yl)imidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-methoxyphenyl)imidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-fluorphenyl)imidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-chlor-4-fluorphenyl)imidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-chlorphenyl)imidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-methylenaminoguanidinylimidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-ethoxycarbonyl)piperidin-1-yl-imidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-piperidin-1-ylimidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-formyl)piperidin-1-yl)imidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl-imidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-methyl)piperidin-1-ylimidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(1-hydroxy-4-tert-butylcarbonyl)piperidin-1-yl-imidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(1-hydroxy)piperidin-1-yl-imidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3a-hydroxy-N-tert-butylcarbonylnortropan-3b-yl)imidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1-(2-cyclohexylamino-4-pyrimidinyl)imidazol, 2-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(1-methyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1-(2-cyclopropylamino-4-pyrimidyl)imidazol, 2-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(1-methyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1-(2-cyclopentylamino-4-pyrimidyl)imidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-cyclopentyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl-imidazol, 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(3a-hydroxynortropan-3b-yl)imidazol und 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-acetyl)piperidin-1- yl-imidazol.
  8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II'
    Figure 00640001
    worin R'13, R'15, R10 und Z wie in Anspruch 3 definiert sind und W' für -NH- steht, gekennzeichnet durch Umsetzung der entsprechenden Vorläuferverbindung der Formel IV oder IV'
    Figure 00640002
    worin R'13, R10 und Z wie in Anspruch 3 definiert sind, mit dem entsprechenden R'15-NH2 Amin und danach, falls erwünscht, Umwandlung der erhaltenen Verbindung der Formel II'' in eine weitere Verbindung der Formel II'' oder einen pharmazeutisch annehmbaren und spaltbaren Ester hiervon oder ein Säureadditionssalz hiervon.
  9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III''
    Figure 00650001
    worin R'23, R'25 und R10 wie in Anspruch 3 definiert sind und X'' für -NH- oder -O- steht, gekennzeichnet durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel III'', worin R'23 für Halogen steht, beispielsweise Br, mit dem entsprechenden R'23 Keton oder dem aktivierten R'23 Vorläufer, beispielsweise mit Trialkylstannyl aktiviertem R'23 Vorläufer und anschließend, falls gewünscht, Umwandlung der erhaltenen Verbindung der Formel III'' in eine weitere Verbindung der Formel III'' oder einen pharmazeutisch annehmbaren und spaltbaren Ester hiervon oder ein Säureadditionssalz hiervon.
  10. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Pharmazeutikum.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als immunsuppressives oder antientzündliches Mittel.
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Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE396978T1 (de) 1999-10-07 2008-06-15 Amgen Inc Triazin-kinase-hemmer
JP2003512467A (ja) 1999-10-27 2003-04-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト チアゾールおよびイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン化合物ならびにそれらの医薬用途
AU3704101A (en) * 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
US7105530B2 (en) 2000-12-21 2006-09-12 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
CA2436739A1 (en) * 2000-12-26 2002-07-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combination agent
EP1364949A4 (de) 2001-02-02 2005-11-23 Takeda Pharmaceutical Jnk inhibitor
EA200300864A1 (ru) 2001-03-09 2003-12-25 Пфайзер Продактс Инк. Триазолопиридины в качестве противовоспалительных средств
DE60207390T2 (de) * 2001-03-09 2006-07-20 Pfizer Products Inc., Groton Entzündungshemmende benzimidazolverbindungen
EP1247810B1 (de) 2001-04-04 2005-09-07 Pfizer Products Inc. Neue Benzotriazole mit entzündungshemmender Wirkung
WO2002100433A1 (en) * 2001-06-11 2002-12-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions
TWI231757B (en) 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
US7109216B2 (en) 2001-09-21 2006-09-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
JP4313671B2 (ja) 2001-09-21 2009-08-12 ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ Ｃｂ１−拮抗活性を有する新規４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール誘導体
US7473695B2 (en) * 2001-10-22 2009-01-06 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 4-imidazolin-2-one compounds
US20040259917A1 (en) * 2001-12-19 2004-12-23 Cosford Nicholas D.P. Heteroaryl substituted imidazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
AR039241A1 (es) * 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
JP2005538066A (ja) 2002-07-09 2005-12-15 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 新規な抗コリン作用薬及びｐ３８キナーゼ阻害剤を用いた新規な医薬組成物
US20040132726A1 (en) * 2002-08-09 2004-07-08 Astrazeneca Ab And Nps Pharmaceuticals, Inc. New compounds
CA2495179A1 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
CN1894241A (zh) 2002-08-09 2007-01-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为代谢型谷氨酸受体－5调节剂的“1,2,4” 噁二唑
PA8579601A1 (es) * 2002-08-30 2004-05-07 Pfizer Prod Inc Compuestos antiinflamatorios de di y trifloruro-triazolo-piridinas
CA2496812A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-11 Pfizer Products Inc. Novel processes and intermediates for preparing triazolo-pyridines
US7037923B2 (en) 2002-08-30 2006-05-02 Pfizer, Inc. Alkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines
US7012143B2 (en) 2002-08-30 2006-03-14 Dombroski Mark A Cycloalkyl-[4-(difluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines
US7005523B2 (en) 2002-08-30 2006-02-28 Pfizer Inc. Cycloalkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5yl]-triazolo-pyridines
US6949652B2 (en) 2002-08-30 2005-09-27 Pfizer, Inc. Crystalline forms of 3-isopropyl-6-[4-(2,5-difluoro-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]pyridine
UA80295C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
ATE457716T1 (de) 2002-12-30 2010-03-15 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
EP1591443B1 (de) 2003-02-07 2010-08-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyrazolderivat
BRPI0407384A (pt) 2003-02-14 2006-02-21 Pfizer Prod Inc piridinas-triazóis como compostos antiinflamatórios
TWI326282B (en) * 2004-04-28 2010-06-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Heterocyclic compound
CN1980901A (zh) 2004-06-30 2007-06-13 万有制药株式会社 联芳基衍生物
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1988825B1 (de) * 2006-02-08 2016-12-21 The General Hospital Corporation Anordnungen und systeme zum abrufen von informationen im zusammenhang mit einer anatomischen probe mithilfe eines optischen mikroskops
ES2301380B1 (es) 2006-08-09 2009-06-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 1,7-naftiridina.
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
ES2329639B1 (es) 2007-04-26 2010-09-23 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 4,8-difenilpoliazanaftaleno.
RU2497816C2 (ru) 2007-04-30 2013-11-10 Эббви Инк. Ингибиторы фермента диацилглицерин о-ацилтрансферазы типа 1
EP1992344A1 (de) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 Alpha als therapeutisches Target für Erkrankungen, die mit einer FGFR3- Mutation assoziiert sind
JP5581219B2 (ja) 2008-01-25 2014-08-27 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド チオフェンおよびホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ｐｉ３ｋ）阻害薬としてのその使用
EP2108641A1 (de) 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. Neue substituierte Spiro[Cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-on-Derivate und ihre Verwendung als p38 mitogen-activated Kinase Inhibitoren
EP2113503A1 (de) 2008-04-28 2009-11-04 Laboratorios Almirall, S.A. Neue substituierte Indolin-2-on- Derivate und ihre Verwendung als p39 mitogen-activated Kinase Inhibitoren
US9090601B2 (en) 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
WO2010090716A1 (en) 2009-01-30 2010-08-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and their use as pi3k inhibitors
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
PT2432767E (pt) * 2009-05-19 2013-07-25 Dow Agrosciences Llc Compostos e métodos para controlo de fungos
EP2322176A1 (de) 2009-11-11 2011-05-18 Almirall, S.A. Neue 7-Phenyl-[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-3(2H)on-Derivate
US8796271B2 (en) 2010-08-11 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US9062038B2 (en) 2010-08-11 2015-06-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
EP2603216A4 (de) 2010-08-11 2013-12-18 Millennium Pharm Inc Heteroaryle und verwendungen davon
EA201390539A1 (ru) 2010-10-13 2013-09-30 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Гетероарилы и их применение
AR086113A1 (es) 2011-04-30 2013-11-20 Abbott Lab Isoxazolinas como agentes terapeuticos
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
WO2018159650A1 (ja) * 2017-02-28 2018-09-07 東レ株式会社 グアニジン誘導体及びその医薬用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1306377A3 (de) * 1993-11-08 2003-05-07 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl-Oxazole und ihre Verwendung als Cytokine-Inhibitoren
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
IL118544A (en) * 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
ATE235239T1 (de) * 1995-08-10 2003-04-15 Merck & Co Inc 2-substituierte aryl-pyrrolen, zusammensetzungen solche verbindungen enthaltend und deren verwendung
US6492516B1 (en) * 1999-05-14 2002-12-10 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity

Also Published As

Publication number Publication date
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