-
Die
Erfindung betrifft substituierte Azole und ihre Verwendung zur Behandlung
von Erkrankungen, die durch TNFα und
IL-1 vermittelt werden, wie rheumatoide Arthritis und Erkrankungen
des Knochenmetabolismus, beispielsweise Osteoporose.
-
Demnach
liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I
worin
a für N oder
C steht,
b für
CH steht, wenn a für
N steht, oder für
O, wenn a für
C steht,
für eine Einfach-
oder Doppelbindung in Abhängigkeit
davon steht, ob der Azolring ein Imidazol- oder ein Oxazolring ist,
Z
für N oder
CH steht,
W für
-NF
6-Y-, -O- oder -S- steht worin R
6 für
H, C
1-C
4 Alkyl,
C
3-C
8 Cycloalkyl
C
3-C
8 Cycloalkyl-C
1-C
3-alkyl;
C
6-C
18 Aryl, C
3-C
18 Heteroaryl,
C
7-C
19 Aralkyl oder
C
4-C
19 Heteroaralkyl
steht und -Y- für
C
1-C
4 Alkylen oder
eine direkte Bindung steht,
R
2 steht
für Phenyl,
das wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert
ist, die jeweils unabhängig
ausgewählt
sind aus Halogen, CF
3, Cyano, Amido oder
Thioamido, Carboxylat oder Thiocarboxylat, C
1-C
4 Alkoxy, C
1-C
4 Alkyl oder NH
2,
das wahlweise mono- oder di-N-C
1-C
4 Alkyl-substituiert ist,
R
3 steht
für H,
Halogen, C
1-C
10 Alkyl,
C
1-C
4 Alkenyl, C
3-C
10 Cycloalkyl,
C
3-C
18 Heterocycloalkyl,
C
6-C
18 Aryl, C
3-C
18 Heteroaryl oder Methylenaminoguanidinyl
(das heißt
-CH=N-NH-C(NH)-NH
2), das jeweils wahlweise mit
bis zu 4 Substituenten substituiert ist, die jeweils getrennt ausgewählt sind
aus C
1-C
4 Alkyl,
das wahlweise mit Hydroxy substituiert ist, Halogen, mit Halogen
substituiertem C
1-C
4 Alkyl,
Hydroxy, C
1-C
4 Alkoxy,
C
1-C
4 Alkylthio,
Carboxy, wahlweise mit C
1-C
6 Alkyl
oder C
1-C
6 Alkoxy
substituiertem Carbonyl, wahlweise mono- oder di-N-C
1-C
4 Alkyl substituiertem Amino oder mit N-Heterocyclyl,
das 5 bis 7 Ringatome und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält,
R
5 steht für
C
6-C
18 Aryl, C
3-C
18 Heteroaryl
oder C
3-C
12 Cycloalkyl,
das jeweils wahlweise mit bis zu 4 Substituenten substituiert ist,
die getrennt ausgewählt
sind aus C
1-C
4 Alkyl,
Halogen, mit Halogen substituiertem C
1-C
4 Alkyl, Hydroxy, C
1-C
4 Alkoxy, C
1-C
4 Alkylthio oder wahlweise mono- oder di-N-C
1-C
4 Alkyl substituiertem
Amino oder mit N-Heterocyclyl, das 5 bis 7 Ringatome enthält und wahlweise
ein weiteres Heteroatom enthält,
oder
ein Ester oder Säureadditionssalz
hiervon.
-
Oben
und an anderer Stelle in der vorliegenden Beschreibung bezeichnet
Halogen, I, Br, Cl oder F.
-
In
einer bestimmten Ausführungsform
liefert die Erfindung ein 4-Phenyl-5-[(2-substituiertes)-4-pyrimidyl
oder -pyridyl]-oxazol der Formel I oder einen pharmazeutisch annehmbaren
und spaltbaren Ester hiervon oder ein Säureadditionssalz hiervon (worin
die Nummerierung der Atome des Oxazolrings erfolgt, wie dies unten
in Formel II gezeigt ist).
-
In
einer bestimmten Ausführungsform
liefert die Erfindung eine Verbindung der Formel II
worin
Z für N oder
CH steht,
W für
-NR
6-Y-, -O- oder -S- steht, worin R
6 für
H, C
1-C
4 Alkyl,
C
3-C
8 Cycloalkyl,
C
3-C
8 Cycloalkyl-C
1-C
3-alkyl, C
6-C
18 Aryl, C
3-C
18 Heteroaryl,
C
7-C
19 Aralkyl oder
C
4-C
19 Heteroaralkyl
steht und Y- für
C
1-C
4 Alkylen oder
eine direkte Bindung steht,
R
12 steht
für Phenyl,
das wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert
ist, die jeweils unabhängig
ausgewählt
sind aus Halogen, CF
3, Cyano, Amido oder
Thioamido, Carboxylat oder Thiocarboxylat, C
1-C
4 Alkoxy, C
1-C
4 Alkyl oder NH
2,
das wahlweise mono- oder di-N-C
1-C
4 Alkyl-substituiert ist,
R
13 steht
für H,
Halogen, C
1-C
10 Alkyl,
C
1-C
4 Alkenyl, C
3-C
10 Cycloalkyl,
C
3-C
18 Heterocycloalkyl,
C
6-C
18 Aryl, C
3-C
18 Heteroaryl
oder Methylenaminoguanidinyl (das heißt -CH=N-NH-C(NH)-NH
2), das jeweils wahlweise mit bis zu 4 Substituenten
substituiert ist, die jeweils getrennt ausgewählt sind aus C
1-C
4 Alkyl, das wahlweise mit Hydroxy substituiert
ist, Halogen, mit Halogen substituiertem C
1-C
4 Alkyl, Hydroxy, C
1-C
4 Alkoxy, C
1-C
4 Alkylthio, Carboxy, wahlweise mit C
1-C
6 Alkyl oder C
1-C
6 Alkoxy substituiertem
Carbonyl, wahlweise mono- oder di-N-C
1-C
4 Alkyl substituiertem
Amino oder mit N-Heterocyclyl, das 5 bis 7 Ringatome und wahlweise
ein weiteres Heteroatom enthält,
R
15 steht für C
6-C
18 Aryl, C
3-C
18 Heteroaryl oder C
3-C
12 Cycloalkyl, das jeweils wahlweise mit
bis zu 4 Substituenten substituiert ist, die getrennt ausgewählt sind
aus C
1-C
4 Alkyl,
Halogen, mit Halogen substituiertem C
1-C
4 Alkyl, Hydroxy, C
1-C
4 Alkoxy, C
1-C
4 Alkylthio oder wahlweise mono- oder di-N-C
1-C
4 Alkyl substituiertem
Amino oder mit N-Heterocyclyl, das 5 bis 7 Ringatome enthält und wahlweise
ein weiteres Heteroatom enthält,
und
pharmazeutisch annehmbare und spaltbare Ester und Säureadditionssalze
hiervon.
-
Wenn
R13 für
Heteroaryl steht, dann steht es vorzugsweise für Pyridyl (beispielsweise 4-Pyridyl)
oder Pyrimidyl, wobei beide wahlweise substituiert sind, beispielsweise
durch bis zu 2 Substituenten, die getrennt ausgewählt sind
aus C1-C4 Alkyl,
das wahlweise mit Hydroxy substituiert ist, Halogen, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, Carboxy,
wahlweise mit C1-C6 Alkyl
oder C1-C6 Alkoxy
substituiertem Carbonyl oder wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl-substituiertem
Amino.
-
Wenn
R13 für
Cycloalkyl steht, steht es vorzugsweise für C3-C8 Cycloalkyl, speziell C5-C6 Cycloalkyl (beispielsweise Cyclohexyl),
das wahlweise substituiert ist beispielsweise durch 1 bis 2 Substituenten,
unabhängig
ausgewählt
aus C1-C4 Alkyl,
Halogen, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy
oder wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl-substituiertem
Amino.
-
Wenn
R13 für
Heterocyclyl steht, steht es vorzugsweise für N-Heterocyclyl, das 5 bis
7 Ringatome aufweist und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält, beispielsweise
N oder O, und ist wahlweise substituiert, beispielsweise durch 1
oder 2 Substituenten, die getrennt ausgewählt sind aus C1-C4 Alkyl, das wahlweise mit Hydroxy substituiert
ist, Halogen, Hydroxy, C1-C4 Aloxy,
Carboxy, wahlweise mit C1-C6 Alkyl
oder C1-C6 Alkoxy substituiertem
Carbonyl oder wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl-substituiertem Amino.
-
Wenn
R15 für
Aryl steht, steht es vorzugsweise für Phenyl. Wenn R15 für Cycloalkyl
steht, steht es vorzugsweise für
C3-C7 Cycloalkyl,
beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
R15 kann unsubstituiert oder substituiert
sein, bequemerweise monosubstituiert, beispielsweise Phenyl, das
einfach meta- oder para-substituiert ist durch Halogen, C1-C10 Alkyl, Halogen-substituiertem
C1-C10 Alkyl, C1-C10 Alkoxy, Hydroxy
oder -NR7R8, worin
R7 und R8 unabhängig für H, C1-C6 Alkyl, C6-C10 Aryl, C6-C10 Heteroaryl, C7-C11 Aralkyl oder
C7-C11 Heteroalkyl
stehen.
-
Wenn
Y für C1-C4 Alkylen steht,
steht es vorzugsweise für
C1-C2 Alkylen und
ist wahlweise substituiert mit beispielsweise C1-C4 Alkyl (beispielsweise Methyl), Halogen,
Hydroxy, C1-C4 Alkoxy
oder Amino.
-
Bevorzugter
steht R12 für substituiertes Phenyl, das
vorzugsweise mono- oder disubstituiert ist durch Halogen oder eine
Halogen-enthaltende Gruppe, beispielsweise 4-Fluorphen-1-yl oder
substituiert ist mit 3-CF3, 3-Cl oder 3,4-Difluor.
-
Bevorzugter
steht R13 für H, C1-C6 Alkyl, C1-C4 Alkenyl, Phenyl, Pyridyl, Morpholinyl,
Piperidinyl, Piperazinyl oder N-Mono- oder Di-C1-C4-alkylamino, von denen jedes wahlweise substituiert
ist, mit beispielsweise bis zu 2 Substituenten, getrennt ausgewählt aus
C1-C4 Alkyl, das
wahlweise durch Hydroxy substituiert ist, Halogen, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, Carboxy,
wahlweise mit C1-C4 Alkyl
oder C1-C6 Alkoxy
substituiertes Carbonyl oder wahlweise mono- oder di-N-C1-C4-Alkyl substituiertes
Amino.
-
Vorzugsweise
steht W für
-NH-Y'-, -O- oder
-S-, worin Y' für -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)- oder
eine direkte Bindung steht.
-
Daher
liefert die Erfindung in bevorzugten Ausführungsformen eine Verbindung
der Formel II'
worin
R
15' für Phenyl
oder C
3-C
7 Cycloalkyl
steht, die jeweils wahlweise monosubstituiert sind mit Halogen,
C
1-C
10 Alkyl, C
1-C
10 Alkoxy, Hydroxy,
Trihalogenmethyl oder -NR
7R
8,
worin R
7 und R
8 unabhängig für H, C
1-C
6 Alkyl, C
6-C
10 Aryl, C
6-C
10 Heteroaryl, C
7-C
11 Aralkyl oder C
7-C
11 Heteroalkyl stehen,
R
10 für Halogen,
CF
3, Cyano, Amido, Thioamido, Amino oder
C
1-C
6 Alkyl steht,
R
13' steht
für H,
C
1-C
6 Alkyl, C
1-C
4 Alkenyl, Phenyl,
Pyridyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder N-mono- oder -di-C
1-C
4 Alkylamino,
das jeweils wahlweise substituiert ist mit beispielsweise bis zu
2 Substituenten, die getrennt ausgewählt sind aus C
1-C
4 Alkyl, das wahlweise mit Hydroxy substituiert
ist, Halogen, Hydroxy, C
1-C
4 Alkoxy,
Carboxy, wahlweise mit C
1-C
6 Alkyl
oder C
1-C
6 Alkoxy
substituiertem Carbonyl oder wahlweise mono- oder di-N-C
1-C
4 Alkyl substituiertem
Amino,
Z für
N oder CH steht und
W' für -NH-Y', -O- oder -S- steht,
worin Y' für -CH
2-, -CH
2-CH
2-, -CH(CH
3)- oder
eine direkte Bindung steht,
und pharmazeutisch annehmbare und
spaltbare Ester und Säureadditionssalze
hiervon.
-
Vorzugsweise
ist R15' unsubstituiert
oder monosubstituiert durch Halogen, C1-C4 Alkyl (beispielsweise Methyl), C1-C4 Alkoxy (beispielsweise
Methoxy), Hydroxy oder CF3.
-
Vorzugsweise
steht R10 für Halogen, beispielsweise F
oder CF3.
-
Vorzugsweise
steht R13' für
C1-C6 Alkyl, Morpholinyl,
Piperidinyl, Piperazinyl oder N-Mono- oder Di-C1-C4-alkylamino,
die jeweils wahlweise substituiert sind mit beispielsweise bis zu
2 Substituenten, unabhängig
ausgewählt
aus C1-C4 Alkyl,
das wahlweise durch Hydroxy substituiert ist, Carboxy, wahlweise
mit C1-C6 Alkyl
oder C1-C6 Alkoxy
substituiertem Carbonyl oder Amino.
-
Vorzugsweise
steht W' für -NH-Y''-, worin -Y''-
für -CH2-, -CH(CH3)- oder
eine direkte Bindung steht.
-
Die
Erfindung umfallt die folgenden Verbindungen der Formel II:
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-N-morpholinyloxazol,
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-N-piperidinyloxazol,
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-ethoxycarbonylpiperazin-1-yl)oxazol,
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-methylpiperidin-1-yl)oxazol,
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)oxazol,
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-N,N-diethylaminooxazol,
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)oxazol,
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-N-acetylpiperidin-1-yl)oxazol,
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-pyridyl)oxazol,
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(1-piperazinyl)oxazol,
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(1-amino-1-methyl)ethyloxazol,
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(1-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl)oxazol,
4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-hydroxy-4-methyl)piperidin-1-yl)-5-(2-[cyclopropylmethyl]amino-4-pyridyl)oxazol,
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)-5-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyridyl)oxazol,
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)-5-(2-cyclopropylmethylamino-4-pyridyl)oxazol,
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-cyclopropylmethylamino-4-pyridyl)oxazol,
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-cyclopropylmethylamino-4-pyrimidyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)oxazol,
4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-hydroxy-4-ethyl)piperidin-1-yl)-5-(2-cyclohexylamino-4-pyridyl)oxazol,
4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-hydroxy-4-ethyl)piperidin-1-yl)-5-(2-cyclopropylamino-4-pyridyl)oxazol,
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-cyclohexylamino-4-pyridyl)oxazol,
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-cyclopropylamino-4-pyridyl)oxazol,
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)oxazol,
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)-5-(2-cyclohexylamino-4-pyridyl)oxazol,
und
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyridyl)oxazol.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
liefert die Erfindung ein 1-[2-substituiertes)-4-pyrimidyl]-2-phenylimidazol der
Formel I oder einen pharmazeutisch annehmbaren und spaltbaren Ester
hiervon oder ein Säureadditionssalz
hiervon. (Die Nummerierung der Atome des Imidazolrings ist im folgenden
in Formel III gezeigt).
-
Daher
liefert die vorliegende Erfindung in weiteren bestimmten Ausführungsformen
eine Verbindung der Formel III
worin
W für -NR
6-Y-, -O- oder -S- steht, worin R
6 für
H, C
1-C
4 Alkyl,
C
3-C
8 Cycloalkyl,
C
3-C
8 Cycloalkyl-C
1-C
3-alkyl, C
6-C
18 Aryl, C
3-C
18 Heteroaryl,
C
7-C
19 Aralkyl oder
C
4-C
19 Heteroaralkyl
steht und -Y- für
C
1-C
4 Alkylen oder
eine direkte Bindung steht,
R
22 steht
für Phenyl,
das wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert
ist, die jeweils unabhängig
ausgewählt
sind aus Halogen, CF
3, Cyano, Amido oder
Thioamido, Carboxylat oder Thiocarboxylat, C
1-C
4 Alkoxy, C
1-C
4 Alkyl oder NH
2,
das wahlweise mono- oder di-N-C
1-C
4 Alkyl-substituiert ist,
R
23 steht
für H,
Halogen, C
1-C
10 Alkyl,
C
1-C
4 Alkenyl, C
3-C
10 Cycloalkyl,
C
3-C
18 Heterocycloalkyl,
C
6-C
18 Aryl, C
3-C
18 Heteroaryl
oder Methylenaminoguanidinyl (das heißt -CH=N-NH-C(NH)-NH
2), das jeweils wahlweise mit bis zu 4 Substituenten
substituiert ist, die jeweils getrennt ausgewählt sind aus C
1-C
4 Alkyl, das wahlweise mit Hydroxy substituiert
ist, Halogen, mit Halogen substituiertem C
1-C
4 Alkyl, Hydroxy, C
1-C
4 Alkoxy, C
1-C
4 Alkylthio, Carboxy, wahlweise mit C
1-C
6 Alkyl oder C
1-C
6 Alkoxy substituiertem
Carbonyl, wahlweise mono- oder di-N-C
1-C
4 Alkyl substituiertem
Amino oder mit N-Heterocyclyl, das 5 bis 7 Ringatome und wahlweise
ein weiteres Heteroatom enthält,
R
25 steht für C
6-C
18 Aryl, C
3-C
18 Heteroaryl oder C
3-C
12 Cycloalkyl, das jeweils wahlweise mit
bis zu 4 Substituenten substituiert ist, die getrennt ausgewählt sind
aus C
1-C
4 Alkyl,
Halogen, mit Halogen substituiertem C
1-C
4 Al kyl, Hydroxy, C
1-C
4 Alkoxy, C
1-C
4 Alkylthio oder wahlweise mono- oder di-N-C
1-C
4 Alkyl substituiertem
Amino oder mit N-Heterocyclyl, das 5 bis 7 Ringatome enthält und wahlweise
ein weiteres Heteroatom enthält,
und pharmazeutisch annehmbare und spaltbare Ester und Säureadditionssalze
hiervon.
-
Wenn
R23 für
Aryl steht, steht es vorzugsweise für Phenyl, das wahlweise substituiert
ist, beispielsweise mit bis zu 2 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind
aus C1-C4 Alkyl,
das wahlweise mit Hydroxy substituiert ist, Halogen, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, Carboxy,
wahlweise mit C1-C6 Alkyl
oder C1-C6 Alkoxy
substituiertem Carbonyl, wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl substituiertem Amino oder durch N-Heterocyclyl, das
5 bis 7 Ringatome umfaßt
und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält.
-
Wenn
R23 für
Heteroaryl steht, steht es vorzugsweise für Pyridyl (beispielsweise 4-Pyridyl
oder 3-Pyridyl), Pyrimidyl, Thienyl, Furyl oder Benzofuryl, wobei
jedes wahlweise mit beispielsweise bis zu 2 Substituenten substituiert
ist, unabhängig
ausgewählt
aus C1-C4 Alkyl,
das wahlweise mit Hydroxy substituiert ist, Halogen, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, Carboxy,
wahlweise mit C1-C6 Alkyl
oder C1-C6 Alkoxy
substituiertem Carbonyl, wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl substituiertem Amino oder durch N-Heterocyclyl,
das 5 bis 7 Ringatome umfaßt
und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält.
-
Wenn
R23 für
Cycloalkyl steht, steht es vorzugsweise für C3-C8 Cycloalkyl, speziell C5-C6 Cycloalkyl (beispielsweise Cyclohexyl),
das wahlweise substituiert ist, beispielsweise durch 1 bis 2 Substituenten,
unabhängig
ausgewählt
aus C1-C4 Alkyl,
Halogen, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy
oder wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl-substituiertem
Amino.
-
Wenn
R23 für
Heterocyclyl steht, steht es vorzugsweise für N-Heterocyclyl, das 5 bis
7 Ringatome aufweist und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält, beispielsweise
N oder O, und ist wahlweise substituiert, beispielsweise mit bis
zu 2 Substituenten, die getrennt ausgewählt sind aus C1-C4 Alkyl, das wahlweise mit Hydroxy substituiert
ist, Halogen, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy,
Carboxy, wahlweise mit C1-C6 Alkyl
oder C1-C6 Alkoxy substituiertem
Carbonyl oder wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl-substituiertem Amino oder durch N-Heterocyclyl,
das 5 bis 7 Ringatome enthält
und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält.
-
Wenn
R25 für
Aryl steht, steht es vorzugsweise für Phenyl. Wenn R25 für Cycloalkyl
steht, steht es vorzugsweise für
C3-C7 Cycloalkyl,
beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
R25 kann unsubstituiert oder substituiert
sein, bequemerweise monosubstituiert, beispielsweise Phenyl, das
einfach meta- oder para-substituiert ist durch Halogen, C1-C10 Alkyl, Halogen-substituiertem
C1-C10 Alkyl, C1-C10 Alkoxy, Hydroxy
oder -NR7R8, worin
R7 und R8 unabhängig für H, C1-C6 Alkyl, C6-C10 Aryl, C6-C10 Heteroaryl, C7-C11 Aralkyl oder
C7-C11 Heteroalkyl
stehen.
-
Wenn
Y für C1-C4 Alkylen steht,
steht es vorzugsweise für
C1-C2 Alkylen und
ist wahlweise substituiert mit beispielsweise C1-C4 Alkyl (beispielsweise Methyl), Halogen,
Hydroxy, Alkoxy oder Amino.
-
Bevorzugter
steht R22 für substituiertes Phenyl, das
vorzugsweise mono- oder disubstituiert ist durch Halogen oder eine
Halogen-enthaltende Gruppe, beispielsweise 4-Fluorophenyl-1-yl oder
Phenyl, das mit 3-CF3, 3-Cl oder 3,4-Difluor
substituiert ist.
-
Bevorzugter
steht R23 für H, Halogen, C1-C6 Alkyl, Vinyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl,
Benzofuryl, Furyl, Thienyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Nortropanyl,
Piperazinyl, Methylenaminoguanidinyl oder N-mono- oder -di-C1-C4 Alkylamino, das jeweils wahlweise substituiert
ist mit beispielsweise bis zu 2 Substituenten, die getrennt ausgewählt sind
aus C1-C4 Alkyl,
das wahlweise substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, Carboxy, walhwei se mit C1-C6 Alkyl oder C1-C6 Alkoxy substituiertem
Carbonyl oder wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl substituiertem Amino oder mit N-Heterocyclyl,
das 5 bis 7 Ringatome und wahlweise ein weiteres Heteroatom enthält.
-
Vorzugsweise
steht X für
-NH-Y'-, -O- oder
-S-, worin Y' für -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)- oder
eine direkte Bindung steht. Insbesondere steht X für -NH-CH(CH3)-.
-
Daher
liefert die Erfindung in bevorzugten Ausführungsformen eine Verbindung
der Formel III'
worin
R'
25 für Phenyl
oder C
3-C
7 Cycloalkyl
steht die jeweils wahlweise monosubstituiert sind mit Halogen, C
1-C
10 Alkyl, C
1-C
10 Alkoxy, Hydroxy,
Trihalogenmethyl oder -NR
7R
8,
worin R
7 und R
8 unabhängig für H, C
1-C
6 Alkyl, C
6-C
10 Aryl, C
6-C
10 Heteroaryl, C
7-C
11 Aralkyl oder C
7-C
11 Heteroalkyl stehen,
R
10 für Halogen,
CF
3, Cyano, Amido, Thioamido, Amino oder
C
1-C
6 Alkyl steht,
R
23' steht
für H,
Halogen, C
1-C
6 Alkyl,
Vinyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Benzofuryl, Furyl, Thienyl, Morpholinyl, Piperidinyl,
Nortropanyl, Piperazinyl, Methylenaminoguanidinyl oder N-mono- oder
-di-C
1-C
4 Alkylamino,
das jeweils wahlweise substituiert ist mit beispielsweise bis zu
2 Substituenten, die getrennt ausgewählt sind aus C
1-C
4 Alkyl,
das wahlweise mit Hydroxy substituiert ist Halogen, Hydroxy, C
1-C
4 Alkoxy, Carboxy,
wahlweise mit C
1-C
6 Alkyl
oder C
1-C
6 Alkoxy
substituiertem Carbonyl oder wahlweise mono- oder di-N-C
1-C
4 Alkyl substituiertem
Amino oder mit N-Heterocyclyl, das 5 bis 7 Ringatome und wahlweise
ein weiteres Heteroatom enthält und
W' für -NH-Y', -O- oder -S- steht
worin Y' für -CH
2-, CH
2-CH
2-, -CH(CH
3)- oder
eine direkte Bindung steht und pharmazeutisch annehmbare und spaltbare
Ester und Säureadditionssalze
hiervon.
-
Vorzugsweise
ist R25' unsubstituiert
oder monosubstituiert durch Halogen, C1-C4 Alkyl (beispielsweise Methyl), C1-C4 Alkoxy (beispielsweise
Methoxy), Hydroxy oder CF3.
-
Vorzugsweise
steht R23' für
Halogen, Vinyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Benzofuryl, Furyl, Thienyl,
Piperidinyl, Nortopanyl oder Methylenaminoguanidinyl, das jeweils
wahlweise substituiert ist mit beispielsweise bis zu 2 Substituenten,
die getrennt ausgewählt
sind aus C1-C4 Alkyl,
das wahlweise mit Hydroxy substituiert ist, Halogen, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, Carbony,
wahlweise mit C1-C6 Alkyl
oder C1-C6 Alkoxy
substituiertem Carbonyl oder wahlweise mono- oder di-N-C1-C4 Alkyl substituiertem
Amino oder mit N-Heterocyclyl, das 5 bis 7 Ringatome und wahlweise
ein weiteres Heteroatom enthält.
-
Vorzugsweise
steht R10 für Halogen, beispielsweise F
oder CF3.
-
Vorzugsweise
steht für
-NH-Y''', worin Y''' für -CH(CH3)- oder eine direkte Bindung steht.
-
Die
Erfindung umfaßt
die folgenden Verbindungen der Formel III:
3-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimdyl)imidazol,
4-Brom-2-(4-fluormethylphenyl)-1-(2-cyclohexylamino-4-pyrimidyl)imidazol,
4-Brom-2-(3-trifluormethylphenyl)-1-(2-cyclopentylamino-4-pyrimidyl)imidazol,
4-Brom-2-(3-trifluormethylphenyl)-1-(2-cyclopropylamino-4-pyrimidyl)imidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)imidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-vinylimidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-pyridyl)imidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-pyridyl)imidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimdyl)-4-(3-pyridyl)imidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-thienyl)imidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-furyl)imidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-amino)pyrimidylimidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-hydroxy)pyrimidylimidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-N-morpholinyl)pyrimidylimidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-thienyl)imidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-benzofuryl)imidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(5-chlorthiophen-2-yl)imidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-methoxyphenyl)imidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-fluorphenyl)imidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-chlor-4-fluorphenyl)imidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-chlorphenyl)imidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-methylenaminoguanidinylimidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-ethoxycarbonyl)piperidin-1-yl-imidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-piperidin-1-ylimidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-formyl)piperidin-1-yl)imidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl-imidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-methyl)piperidin-1-ylimidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(1-hydroxy-4-tert-butyloxycarbonyl)piperidin-1-yl-imidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(1-hydroxy)piperidin-1-yl-imidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3a-hydroxy-N-tert-butyloxcycarbonylnortropan-3b-yl)imidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1-(2-cyclohexylamino-4-pyrimidinyl)imidazol,
2-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(1-methyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1-(2-cyclopropylamino-4-pyrimidyl)imidazol,
2-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(1-methyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1-(2-cyclopentylamino-4-pyrimidyl)imidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-cyclopentyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl-imidazol,
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(3a-hydroxynortropan-3b-yl)imidazol
und
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-acetyl)piperidin-1-yl-imidazol.
-
Es
wird erkannt, daß wenn
Y für substituiertes
Alkylen steht, die Verbindungen der Formeln II und III zumindest
I asymmetrisches Kohlenstoffatom im Alkylrest enthalten. Die entstehenden
Diastereomere und Enantiomere werden von der vorliegenden Erfindung
umfaßt.
Vorzugsweise werden jedoch die Verbindungen der Formeln II und III,
beispielsweise für
eine erfindungsgemäße pharmazeutische
Verwendung, in reiner oder im wesentlichen reiner epimerer Form
bereitgestellt, beispielsweise als Zusammensetzungen, worin die
Verbindungen in einer Form vorkommen, die zumindest 90%, vorzugsweise
mindestens 95% eines einzelnen Epimers enthält (das heißt weniger als 10%, beispielsweise
weniger als 5% der anderen epimeren Formen). Bevorzugte epimere
Verbindungen der Formeln II und III sind hierin in den Beispielen
beschrieben.
-
In
der Beschreibung bezeichnen die Ausdrücke "C3-C18 Heteroaryl, C4-C19 Heteroaralkyl und C3-C18 Heterocycloalkyl" Heteroaryl-, Heteroaralkyl- oder Heterocycloalkylsubstituenten,
die mindestens, 3 Ringatome aufweisen, von denen eines ein Heteroatom
ist, beispielsweise N, O oder S und die im Fall von C4-C19 Heteroaralkylgruppen über einen Alkylenteil, der
mindestens 1 Kohlenstoffatom enthält, gebunden sind. In der vorliegenden
Beschreibung umfaßt
der Ausdruck "Heteroaryl" auch ungesättigte cyclische
Reste, die Heteroatome enthalten, einschließlich Furyl, Benzofuryl, Thienyl
und dergleichen.
-
Die
neuen Oxazole und Imidazole der Erfindung, insbesondere die Verbindungen
der Formeln II, II',
III und III' und
die oben angegebenen spezifischen Verbindungen werden hierin später als "erfindungsgemäße Mittel" bezeichnet.
-
Die
erfindungsgemäßen Mittel,
die freie Hydroxylgruppen enthalten können auch in Form von Estern vorkommen
beispielsweise pharmazeutisch annehmbaren physiologisch spaltbaren
Estern und diese sind im Schutzumfang der Erfindung enthalten. Solche
pharmazeutisch annehmbaren Ester sind vorzugsweise Prodrugesterderivate,
die durch Solvolyse oder Spaltung unter physiologischen Bedingungen
in die entsprechenden erfindungsgemäßen Mittel umwandelbar sind,
die freie Hydroxylgruppen enthalten. Geeignete pharmazeutisch annehmbare
Prodrugester sind die, die von einer Carbonsäure, einem Kohlensäuremonoester
oder einer Carbamidsäure
stammen, vorteilhafterweise Ester, die von einer wahlweise substituierten
Niederalkansäure
oder einer Arylcarbonsäure
stammen.
-
Die
erfindungsgemäßen Mittel
können
auch in Form von Salzen vorkommen, beispielsweise pharmazeutisch
annehmbaren Salzen, und diese sind im Schutzumfang der Erfindung
enthalten. Pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen Säureadditionssalze
mit herkömmlichen
Säuren,
beispielsweise Mineralsäuren, wie
Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure oder organischen Säuren, wie
beispielsweise aliphatischen oder aromatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, beispielsweise
Essig-, Propion-, Bernstein-, Glycol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-,
Malein-, Fumar-Hydroxymalein-, Bernstein-, Pamoin- Methansulfon-,
Toluolsulfon-, Naphthalinsufon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfamidsäure und
auch Aminosäuren,
wie Arginin und Lysin. Für
Verbindungen der Erfindung mit sauren Gruppen, beispielsweise einer
freien Carboxygruppe, repräsentieren
pharmazeutisch annehmbare Salze auch Metall- oder Ammoniumsalze,
wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Natrium-,
Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, wie auch Amoniumsalze, die
mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen gebildet werden.
-
Erfindungsgemäße Mittel
der Formel II'
worin R'
13, R'
15,
R
10 und Z wie vorher definiert sind und
W' für -NH- steht,
können
durch die Umsetzung der entsprechenden Vorläuferverbindung der Formel IV
oder IV
worin
R'
13,
R
10 und Z wie vorher definiert sind, mit
dem entsprechenden R'
15-NH
2 Derivat hergestellt
werden. Beispielsweise kann die Umsetzung durch Kochen der Reaktanden
in einem organischen Lösemittel
am Rückfluß, beispielsweise
Dichlorethan, in Gegenwart von beispielsweise Diethoxytrifluorboran
ausgeführt
werden. Danach kann, falls erwünscht,
die erhaltene Verbindung der Formel II'' in
eine weitere Verbindung der Formel II'' umgewandelt
oder anders behandelt werden, wie dies erforderlich ist.
-
Der
Vorläufer
der Verbindung der Formel IV kann durch die kontrollierte Oxidation
des entsprechenden 5-(2-Methylthio-4-pyrimidyl)-4-phenylimidazols
hergestellt werden, beispielsweise durch die Verwendung eines Oxidationsmittels,
wie mCPBA (meta-Chlorperbenzoesäure),
bequemerweise in einem organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid.
Die entsprechende 5-(4-Pyrimidyl/Pyridyl)-4-phenyloxazolverbindung
kann durch Zusammenbringen der entpsrechenden Acetophenonvorläuferverbindung
der Formel V oder V'
worin
R
10 wie oben definiert ist, mit einem entsprechenden
Amid der Formel R
13'C(O)NH
2, typischerweise
bei erhöhter
Temperatur hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel V und
V' können durch
Bromierung des entsprechenden Acetophenons hergestellt werden, beispielsweise
2-(2-Methylthio-4-pyrimidyl)acetophenon. Der Acetophenonvorläufer kann
durch die Umsetzung des entsprechenden N-Methoxy-N-methylbenzamids mit
dem entsprechenden Pyrimidin, beispielsweise 4-Methyl-2-(methylthio)pyrimidin,
beispielsweise in einem THF enthaltenden organischen Lösemittel
unter Kühlen
hergestellt werden.
-
Daher
umfaßt
die Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Herstellung
einer Verbindung der Formel II'
worin R'
13, R'
15,
R
10 und Z wie vorher definiert sind und
W'' für -NH- steht,
gekennzeichnet durch Umsetzung der entsprechenden Vorläuferverbindung
der Formel IV oder IV'
worin
R'
13,
R
10 und Z wie vorher definiert sind, mit
dem entsprechenden R'
15-NH
2 Amin und danach,
falls erwünsch,
Umwandlung der erhaltenen Verbindung der Formel II'' in eine weitere Verbindung der Formel
II'' oder einen pharmazeutisch
annehmbaren und spaltbaren Ester hiervon oder ein Säureadditionssalz
hiervon.
-
Die
erfindungsgemäßen Mittel
der Formel III'
worin R'
23, R'
25 und
R
10 wie vorher definiert sind und W''' für -NH- oder
-O- steht, können
durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel I'', worin R'
23 für Halogen
steht, beispielsweise Br, mit dem entsprechenden R'
23 Keton
oder dem aktivierten R'
23 Vorläufer,
beispielsweise mit Trialkylstannyl aktiviertem R'
23 Vorläufer hergestellt
werden. Beispielsweise kann die Umsetzung in Gegenwart eines Reduktionsmittels,
wie BuLi oder PdCl
2(PPh
3)
2, durch Kochen der Reaktanden am Rückfluß und/oder
unter Kühlen
in einem organischen Lösemittel,
wie dies erforderlich ist, ausgeführt werden. Danach kann, falls
gewünscht,
die erhaltene Verbindung der Formel III'' in
eine weitere Verbindung der Formel III'' umgewandelt
werden oder anders behandelt werden, wie dies erforderlich ist.
-
Die
Verbindung der Formel III',
worin R'
23 für
Halogen, beispielsweise Br steht, kann durch die Umsetzung einer
entsprechenden Vorläuferverbindung
der Formel VI
worin R
10 wie
vorher definiert ist, mit dem entsprechenden R'
25-NH
2 oder R'
25-OH Derivat hergestellt werden. Beispielsweise
kann die Umsetzung durch Kochen der Reaktanden in einem organischen
Lösemittel,
wie Dichlorethan, beispielsweise in Gegenwart von Diethoxytrifluorboran
ausgeführt
werden.
-
Die
entsprechende 1-(2-Methylthio-4-pyrimidyl)-2-phenyl-4-bromimidazolverbindung
kann durch Umsetzung der entsprechenden 2-Phenyl-4-bromimidazolverbindung
mit 4-Chlor-2-methylthiopyrimidin beispielsweise in Gegenwart von
KN(TMS)2 in einem organischen Lösemittel,
wie DMF, hergestellt werden. Die 2 Phenyl-4-bromimidazolverbindung kann durch die
Entfernung des Trimethylsilanylethoxymethyls von der entsprechenden
1-Trimethylsilanylethoxymethyl-2-phenyl-4-bromimidazolverbindung
erhalten werden, die wiederum aus der 4,5-Dibromverbindung hergestellt werden
kann, die wiederum durch Phenylierung der bekannten Verbindung 2,4,5-Tribrom-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)imidazol
(Tetrahedron Letters (1998), 39(29), 5171–5174) hergestellt werden kann,
wie dies beispielsweise später
in den Beispielen beschrieben ist.
-
Daher
liefert die Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur
Herstellung einer Verbindung der Formel III''
worin R'
23, R'
25 und
R
10 wie vorher definiert sind und W''' für -NH- oder
-O- steht, das gekennzeichnet ist durch Umsetzung einer entsprechenden
Verbindung der Formel III'', worin R'
23 für Halogen
steht, beispielsweise Br, mit dem entsprechenden R'
23 Keton
oder dem aktivierten R'
23 Vorläufer,
beispielsweise mit Trialkylstannyl aktiviertem R'
23 Vorläufer und
anschließend,
falls gewünscht,
Umwandlung der erhaltenen Verbindung der Formel I'' in eine weitere Verbindung der Formel
III'' oder einen pharmazeutisch
annehmbaren und spaltbaren Ester hiervon oder ein Säureaddidonssalz
hiervon.
-
Alternative
Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel sind in den Beispiele
beschrieben und im Schutzumfang der vorliegenen Erfindung enthalten.
-
Die
Synthese der erfindungsgemäßen Mittel
ist ferner in den folgenden Beispielen beschrieben.
-
Beispiele
Beispiel
1
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-N-morpholinyloxazol
a)
4-Fluor-2-(2-methylthio-4-pyrimidyl)acetophenon
-
n-BuLi
(10 ml einer 1,6 M Lösung
in Hexan, 12 mmol) wird bei –78°C zu einer
Lösung
aus Diisopropylamin (2,48 ml, 17 mmol) in THF (15 ml) gegeben und
für 5 min
gerührt.
Dann wird 4-Methyl-2-(methylthio)pyrimidin
(2 g, 14,5 mmol) gelöst
in THF (2 ml) tropfenweise zugegeben und für 30 min bei –78°C gerührt. Es wird
4-Fluor-N-methoxy-N-methylbenzamid (2,66 g, 14,5 mmol) in THF (3
ml) gelöst
und langsam zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wird innerhalb
von 45 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt und auf Wasser gegossen
und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und
zur Trockne unter Bildung von 2,5 g (65%) der gelben Kristalle eingedampft,
wonach eine Umkristallisation aus tert-Butylmethylether/Hexan erfolgt
1H
NMR (200 MHz CDCl3): 3,00 (s, 3H), 6,30
(s, 1H, Vinyl-H aus Enol), 7,00 (d, 1H), 7,50 (dd, 2H), 8,20 (dd, 2H),
8,7 (d, 2H). Gemäß den pH
abhängigen
Keto-Enol Tautomerie werden die Signale dupliziert.
-
b)
4-Fluor-2-brom-2-(2-methylthio-4-pyrimidyl)acetophenon
-
Es
wird Brom (1,22 g, 7,6 mmol) in Essigsäure (5,6 ml) zu einer Lösung aus
4-Fluor-2-(2-methylthio-4-pyrimidyl)acetophenon
(2 g, 7,6 mmol) in Essigsäure
(40 ml) gegeben. Der anfängliche
dicke Niederschlag ist nach 20 min beinahe gelöst, wird filtriert und das
Filtrat wird zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird in einer gesättigten
Lösung
aus NaHCO3 aufgenommen und dreimal mit tert-Butylmethylether
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und
unter Bildung von 2,6 g (100%) eines braunen Öls zur Trockne eingedampft,
das im nächsten
Schritt ohne Reinigung verwendet wird.
-
e)
4-(4-Fluorphenyl)-5([2-methylthio]-4-pyrimidyl)-2-N-morpholinyloxazol
-
Es
werden 4-Fluor-2-brom-2-(2-methylthio-4-pyrimidyl)acetophenon (682
mg, 2 mmol) und Morpholin-4-carbonsäureamid
(J. Org. Chem. 1987, 52, 3426) (3,9 g, 30 mmol) gemischt und bei
150°C als
Schmelze für
4 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Methylenchlorid
und 2 N Na2CO3 aufgeteilt.
Die wäßrige Phase
wird zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung
eines Feststoffs zur Trockne eingedampft, der durch Umkristallisation
aus Aceton/Hexan unter Bildung der Titelverbindung als farblose
Kristalle (140 mg, 19%) umkristallisiert wird.
1H NMR (400
MHz, CDCl3): 3,60 (dd, 4H), 3,78 (dd, 4H),
6,92 (d, 1H), 7,02 (dd, 2H), 7,90 (dd, 2H), 8,32 (d, 1H).
MS
(m/z) EI: 372 8M+, 100).
-
d)
4-(4-Fluorphenyl)-5-([2-methylsulfinyl]-4-pyrimidyl)-2-N-morpholinyloxazol
-
4-(4-Fluorphenyl)-5-([2-methylthio]-4-pyrimidyl)-2-N-morpholinyloxazol
(135 mg, 0,365 mmol) wird in Methylenchlorid gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit mCPBA (100 mg,
0,49 mmol) für
15 Minuten behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine gesättigte Na2CO3 Lösung gegossen
und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und bis zur Trockne unter Bildung der Titelverbindung
als gelber Schaum eingedampft (140 mg, 95%), die für den nächsten Schritt
ohne weitere Reinigung verwendet wird.
-
e)
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-N-morpholinyloxazol
-
Es
wird 4-(4-Fluorphenyl)-5-([2-methylsulfinyl]-4-pyrimidyl)-2-N-morpholinyloxazol
(140 mg, 0,36 mmol) und 1-(S)-Phenylethylamin (0,7 ml) bei 120°C für 2 h erhitzt.
Nach der Eindampfung des Amins, wird das Produkt durch präparative
HPLC auf einem LiChrospher RP-18 (Gilson HPLC-System, Säulengröße: 125 mm × 25 mm
ID) mit MeCN/Wasser als Elutionssystem, 40 : 60 bis 100 : 0 als
Gradient und einer Flußrate
von 10 ml/min gereinigt, wobei das Titelprodukt als farbloser Schaum
(75 mg, 44%) gebildet wird.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Gemisch
der Rotamere. 1,41 (bd, 3H), 3,50–3,60 (bs, 4H), 3,68–3,76 (bs,
4H), 4,81–5,10
(bs, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,00–7,30
(m, 7H), 7,58 (bs, 1H, NH), 7,93–8,16 (bs, 2H), 8,23 (d, 1H).
MS
(m/z) EI: 445 (M+, 100) 430 (50), 359 (10).
-
Beispiel
2
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-2-N-piperidinyloxazol
a)
4-(4-Fluorphenyl)-5-([2-methylthio]-4-pyrimidyl)-2N-piperidinyloxazol
-
Es
werden 4-Fluor-2-brom-2-(2-methylthio-4-pyrimidyl)acetophenon (682
mg, 2 mmol) und Piperidin-N-carbonsäureamid
(Pharmazie 1989, 44, 225) (3,9 g, 30 mmol) gemischt und bei 155°C als Schmelze
für 5 min
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Methylenchlorid und
2 N Na2CO3 aufgeteilt.
Die wäßrige Phase
wird zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung
eines Feststoffs zur Trockne eingedampft, der durch Umkristallisation
aus TBME unter Bildung der Titelverbindung als farblose Kristalle
(210 mg, 28%) gereinigt wird.
MS (m/z) EI: 370 (M+, 100).
-
b)
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2N-piperidinyloxazol
-
Es
werden 4-(4-Fluorphenyl)-5([2-methylsulfinyl]-4-pyrimidyl)-2-N-piperidinyloxazol
(hergestellt analog zu dem Zwischenprodukt 1b) (220 mg, 0,566 mmol)
und 1-(S)-Phenylethylamin (0,9 ml) bei 120°C für 1 h erhitzt. Nach der Eindampfung
des Amins, wird das Produkt durch SiO2 Chromatographie
(Aceton/Cyclohexylamin 5/95) unter Bildung der Titelverbindung als
gelbe Kristalle (135 mg, 56%) gereinigt.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): Gemisch der Rotamere. 1,41 (d, 3H), 1,60
(8s, 6H), 3,55 (s, 4H), 4,83–5,05, (bs,
1H), 6,65 (d, 1H), 7,03–7,31
(m, 7H), 7,53 (bs, 1H, NH), 7,92–8,15 (bs, 2H), 8,23 (d, 1H).
MS
(m/z) EI: 443 (M+), 428 (40).
-
Die
folgenden Verbindungen von Beispiel 3 bis 7 werden analog zu den
Verbindunge n der Beispiele 1 und 2 hergestellt:
-
-
Beispiel
8
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)oxazol
-
Es
wird 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-tert-butyloxycarbomylpiperidin-1-yl)oxazol
(650 mg, 1,19 mmol, das Produkt von Beispiel 7 oben) in EtOH/HCl
konzentriert (1 : 1, 24 ml) für
30 min gerührt,
dann auf eine gesättigte
Lösung
aus Na2CO3 gegossen
und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung
eines Feststoffs zur Trockne eingedampft, der durch Umkristallisation
aus TBME gereinigt wird, wobei das HCl-Salz der Titelverbindung als farblose
Kristalle (180 mg, 33%) gebildet wird
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) des HCl Salzes. Gemisch der Rotamere:
1,42 (bs, 3H), 1,93–2,08
(m, 2H, 2,19–2,31
(m, 2H), 2,98–3,11
(m, 2H), 3,28–3,48
(m, 3H), 4,75–5,25
(bs, 1H), 6,82 (bs, 1H), 6,98–7,43
(m, 7H), 7,82 (d, 1H), 7,90–8,22
(m, 2H), 8,38 (bs, 1H), 8,95 (bs, 2H, NH2).
MS
(e/z) EI: 443 (M+). 387 (80), 105 (100).
-
Beispiel
9
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-cyclopropylmethylamino-4-pyrimidyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)oxazol
-
Es
wird 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-cyclopropylmethylamino-4-pyrimidyl)-2-(4-tert-butyloxycarbonylpiperidin-1-yl)oxazol
(hergestellt analog zu Beispiel 7) (1,12 g, 2,27 mmol) bei 0°C in CH2Cl2/CF3COOH
(8 ml, 1 : 1) gelöst
und für
10 min bei 10–15°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird auf kalte 2 N NaOH gegossen. Der ausgefallene
Feststoff wird filtriert und aus EtOH/Hexan unter Bildung der Titelverbindung
(775 mg, 87%) als farblose Kristalle umkristallisiert.
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): 0,20 (bs, 2H, 0,53 (bd,
2H), 1,03 (bs, 1H), 1,82–1,98
(m, 2H), 2,15 (bd, 2H), 2,80 (bt, 2H), 3,02–3,12 (m, 1H), 3,12–3,30 (m,
4H), 5,24 (bs, 1H, NH), 6,86 (d, 1H), 7,12 (t, 2H), 8,05 (bs, 2H),
8,32 (d, 1H).
MS (e/z) Cm/ES: 392,1 (M – H, 100). MS (e/z) Cm/ES+:
394,0 (MH+, 100).
-
Beispiel
10
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-N-acetylpiperidin-1-yl)oxazol
-
Es
wird 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2(4-NH-piperidin-1-yl)oxazol (44,4
mg, 0,1 mmol) in THF/Pyridin (1,0 ml/0,5 ml) gelöst und mit Acetylchlorid (0,007
mg, 0,1 mmol) für
1 h bei Raumtemperatur behandelt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft
und zwischen Ethylacetat und 2 N Na2CO3 aufgeteilt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit
Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden
mit Wasser gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und unter Bildung eines Schaums zur Trockne eingedampft,
der durch SiO2 Chromatographie (Aceton/Hexan
10/90 bis 25/75) unter Bildung der Titelverbindung (40 mg, 90%)
gereinigt wird.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,
120°C):
1,48 (d, 3H), 1,71–1,97
(m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,07–2,15
(m, 2H), 3,05–3,21
(bs, 2H), 3,21–3,30
(m, 1H), 3,95–4,15
(bs, 2H), 5,03–5,11
(m, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,10 (d, 1H, NH), 7,18 (dd, 2H), 7,23–7,30 (m,
5H), 8,03 (dd, 2H), 8,35 (d, 1H).
MS (e/z) EI: 485 (M+), 470
(60), 442 (20), 387 (80), 105 (55).
-
Beispiel
11
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-pyridyl)oxazol
-
Es
wird 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)oxazol (44,4
mg, 0,1 mmol) in Xylol (5 ml) gelöst und mit 10% Pd/C (20 mg)
bei 125°C
behandelt, während
Luft durch das Reaktionsgemisch für 12 h geblasen wird. Das Gemisch
wird filtriert, zur Trockne eingedampft und durch SiO2 Chromatographie
(Aceton/Cyclohexan 20/80) unter Bildung der Titelverbindung als
gelber Schaum (10 mg, 23%) gereinigt.
MS (e/z) EI: 437 (M+,
50), 422 (60).
-
Beispiel
12
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(1-piperazinyl)oxazol
-
Es
wird 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-2(4-ethoxy-carbonylpiperazin-1-yl)oxazol (130 mg,
0,251 mmol) in CHCl3 (2,6 ml) mit Trimethylsilyliodid
(0,113 ml, 0,83 mmol) bei 60°C behandelt.
Nach 3 h wird eine zweite Portion an Trimethylsilyliodid (0,113
ml, 0,83 mmol) zugegeben und die Reaktion wird bei 60°C für 21 h erhitzt.
Dann wird 6 M HCl in 1-Propanol (3 ml) zu dem Reaktionsgemisch gegeben
bis zur vollständigen
Lösung
gerührt
und dann auf eine gesättigte
Lösung
Na2CO3 gegossen.
Die wäßrige Phase
wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert Die vereinigten organischen
Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung
eines Schaums zur Trockne eingedampft, der durch SiO2 Chromatographie
(TBME/MeOH/NH3 konz. 90/9/1 bis 85/15/1,5)
unter Bildung der Titelverbindung als gelber Schaum gereinigt wird
(80 mg, 72%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6).
Gemisch der Rotamere: 1,40 (d, 3H), 2,79–2,83 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 4,80–5,05 (bs,
1H), 6,67 (d, 1H), 7,03–7,33
(m, 7H), 7,53 (bs, 1H, NH), 7,91–8,15 (bs, 2H), 8,23 (d, 1H).
MS
(e/z) EI: 445 (MH+, 75).
-
Beispiel
13
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(1-amino-1-methyl)ethyloxazol
a)
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methylthio-4-pyrimidyl)-2-(1-N-benzyloxycarbonyl)amino-1-methyl)ethyloxazol
-
Es
wird 4-Fluor-2-brom-2-(2-methylthio-4-pyrimidyl)acetophenon (2,39
g, 7 mmol) und N-Carbobenzyloxy-2-methyl-alaninamid
(14 g, 41 mmol) in Xylol (35 ml) für 7 h am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird
eingedampft und durch SiO2 Chromatographie
(Aceton/Cyclohexan 10/90) unter Bildung der Titelverbindung (900
mg, 27%) gereinigt.
-
b)
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methylsulfinyl-4-pyrimidyl)-2-(1N-benzyloxycarbonyl)amino-1-methyl)ethyloxazol
-
Es
wird 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methylthio-4-pyrimidyl)-2-(1-N-benzyloxycarbonyl)amino-1-methyl)-ethyloxazol (960
mg, 2 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und mit mCPBA (490 mg, 2
mmol 70%) für
30 min bei 0°C
behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf 2 N Na2CO3 gegossen und mit Ethylacetat dreimal extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und unter Bildung eines Schaums zur Trockne eingedampft,
der im nächsten
Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
-
c)
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-cyclopropylmethylamino-4-pyrimidyl)-2-(1-(N-benzyloxycarbonyl)amino-1-methyl)-ethyloxazol
-
Es
wird 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methylsulfinyl-4-pyrimidyl)-2-(1-N-benzyloxycarbonyl)amino-1-methyl)-ethyloxazol (900
mg, 1,8 mmol) und Cyclopropylmethylamin (2 ml) für 1 h am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird eingedampft und durch SiO2 Chromatographie
(Aceton/Cyclohexan 10/90 bis 20/80) unter Bildung der Titelverbindung
als gelber Schaum (670 mg, 73%) gereinigt.
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): Gemisch der Rotamere: 0,03–0,18 (bs,
2H), 0,31–0,41
(bs, 2H), 0,87–1,01
(bs, 1H), 1,68 (s, 6H), 2,94–3,09
(m, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,20–7,40 (m, 8H), 8,04–8,22 (bs,
3H), 8,34 (d, 1H).
MS (e/z) EI: 501 (M+, 20), 410 (20), 309
(50), 91 (100).
-
d)
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(1-amino-1-methyl)ethyloxazol
-
Es
wird 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-cyclopropylmethylamino-4-pyrimidyl)-2-(1-(N-benzyloxycarbonyl)amino-1-methyl)ethyloxazol
(620 mg, 1,25 mmol) in EtOH (100 ml) gelöst und bei 1 Atmosphäre über 10%
Pd/C (1,3 g) hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 1 h vollständig. Es
wird Pd/C abfiltriert, das Lösemittel
wird eingedampft und das entstehende Produkt wird durch SiO2 Chromatographie (Ethylacetat/EtOH/NH3 konz. 95/4,5/0,5 bis 80/18/2) unter Bildung
der Titelverbindung (260 mg, 57%) gereinigt.
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): Gemisch der Rotamere. 0,03–0,13 (bs,
2H), 0,31–0,41
(bs, 2H), 0,86–1,03
(bs, 1H), 1,51 (s, 6H), 2,30 (bs, 2H, NH2),
3,03 (bs, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,27 (dd, 2H), 7,33 (bt, 1H, NH), 8,08–8,16 (bs,
2H), 8,47 (d, 1H).
MS (e/z) ESI: 368,2 (MH+, 100).
-
Beispiel
14
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(1-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl)oxazol
a)
4-Fluor-2-(2-fluorpyridin-4-yl)acetophenon
-
Es
wird Diisopropylamin (0,93 ml, 6,55 mmol) in THF (6 ml) auf –78°C abgekühlt und
mit nBuLi (3,8 ml, 6,08 mmol einer 1,6 M Lösung in Hexan) behandelt. Es
wird 2-Fluor-4-methylpyridin (620 mg, 5,4 mmol) tropfenweise zugegeben
und unter Argon für
30 min gerührt.
Dann wird 4-Fluor-N-methoxy-N-methylbenzamid (1 g, 5,46 mmol) tropfenweise
in THF (0,5 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch kann sich innerhalb
von 10 min auf Raumtemperatur erwärmen, wird dann auf eine gesättigte NaCl
Lösung
gegossen und dreimal mit TBME extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung
der Titelverbindung als blaßgelbe
Kristalle zur Trockne eingedampft. Die Reinigung durch Umkristallisation
aus heißem
TBME ergibt die gewünschte
Verbindung als weißen
Feststoff (630 mg, 50%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3):
4,35 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,08–7,30 (m, 3H), 7,99–8,15 (dd,
H), 8,20 (d, 1H).
MS (e/z) ESI: 233 (M+, 5), 123 (100).
-
b)
4-Fluor-2-brom-(2-fluorpyridin-4-yl)acetophenon
-
4-Fluor-2-(2-fluorpyridin-4-yl)acetophenon
(0,5 g, 2,1 mmol) in Essigsäure
(4 ml) gelöst
wird mit Brom (0,34 g, 2,1 mmol) in Essigsäure (1 ml) bei Raumtemperatur
für 2,5
h unter Rühren
behandelt. Die hellbraune Lösung
wird zur Trockne eingedampft, in Ether gelöst und dreimal mit Diethylether
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer
gesättigten
Lösung
aus NaHCO3 gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung
der Titelverbindung als blaßgelbes Öl (0,67
g, 100%) zur Trockne eingedampft.
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 6,15 (s, 1H), 7,10–7,38 (m, 4H), 8,08 (dd, 2H),
8,23 (d, 1H).
MS (e/z) ESI: 232 (M-Br), 204 (10), 203 (12),
123 (100).
-
c)
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-fluorpyridin-4-yl)oxazol
-
Es
wird 4-Fluor-2-brom-(2-fluorpyridin-4-yl)acetophenon (6 g, 19,23
mmol) in Formamid (100 ml) gelöst,
mit H2SO4 konz (60
Tropfen) behandelt und für
6 min auf 145°C
und für
15 min auf 125°C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 2 N Na2CO3 gegossen und mit TBME dreimal extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet,
filtriert, zur Trockne eingedampft und durch SiO2 Chromatographie
(Aceton/Hexan 1/9) unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff
(1,92 g, 39%) gereinigt.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
7,29 (s, 1H), 7,48 (t, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,69 (dd, 2H), 8,32 (d,
1H), 8,74 (s, 1H).
MS (e/z) EI: 258 (M+, 100), 230 (20), 202
(40).
-
d)
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]aminopyridin-4-yl)oxazol
-
Es
wird 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-fluorpyridin-4-yl)oxazol (50 mg, 0,19
mmol) und S-(1)-Phenylethylamin (0,5 ml) für 1,5 h auf 180°C erhitzt,
eingedampft und durch SiO2 Chromatographie
unter Bildung der Titelverbindung als farbloser Schaum (34 mg, 50%)
gereinigt.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
1,40 (d, 3H), 4,96 (bt, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,11–7,40 (d,
8H), 7,63 (dd, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,06 (s, 1H).
MS (e/z) EI:
359 (M+, 100), 344 (90), 272 (40), 120 (40), 105 (50).
-
e)
4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-2-(1-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl)oxazol
-
Es
wird 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]aminopyridin-4-yl)oxazol
(100 mg, 0,278 mmol) in THF (1,4 ml) gelöst und auf –40°C gekühlt. Dann wird nBuLi (0,48
ml, 0,8 mmol einer 1,6 M Lösung
in Hexan) bei –40°C während dem
Rühren
unter Argon tropfenweise zugegeben. Nach 10 min wird N-Methyl-4-piperidon (0,09
ml, 0,75 mmol) zugegeben und das Rühren wird für 10 min fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch
wird auf eine gesät
tigte Lösung
an NaCl gegossen und dreimal mit TBME extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert, zur Trockne eingedampft
und durch SiO2 Chromatographie (TBME/MeOH/NH3 konz. 100/0/0 bis 80/20/1) unter Bildung
der Titelverbindung als schwachgelber Schaum (26 mg, 20%) gereinigt.
1H
NMR (400 MHz, DMSO6) Gemisch der Rotamere:
1,20–1,33
(m, 2H), 1,40 (d, 3H), 1,97–1,98
(bd, 2H), 2,12 (s, 0,9H), 2,17 (s, 2,1H), 2,30–2,53 (s, 4H), 4,91–5,03 (m,
1H), 5,67 (s, 1H, OH), 6,50 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,10–7,42 (m,
8H), 7,61 (dd, 2H), 7,93 (d, 1H).
MS (e/z) EI: 472 (M+, 25),
454 (20), 71 (100).
-
Beispiel
15
4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-hydroxy-4-methyl)piperidin-1-yl)-5-(2-[cyclopropylmethyl]amino-4-pyridyl)oxazol
a)
4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-hydroxy-4-methyl)piperidin-1-yl)-5-(2-fluor-4-pyridyl)oxazol
-
Es
wird 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-fluorpyridin-4-yl)oxazol (100 mg, 0,38
mmol) in THF (1,4 ml) gelöst,
unter Argon gekühlt,
bei –40°C gerührt und
mit nBuLi (0,242 ml, 0,387 mmol einer 1,6 M Lösung in Hexan) für 5 min
behandelt. Es wird N-Methyl-4-piperidon dann zugegeben und die Reaktion
wird für
weitere 5 min bei –40°C gerührt, auf
eine gesättigte
Lösung
an NaCl gegossen und mit TBME dreimal extrahiert, Die vereinigten organischen
Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert, zur Trockne eingedampft
und durch SiO2 Chromatographie (TBME/MeOH/NH3 konz. 95/5/0,5 bis 90/10/1) unter Bildung
der Titelverbindung als farblose Kristalle (95 mg, 67%) gereinigt.
MS
(e/z) EI: 371 (M+, 20), 354 (10), 301 (20).
-
b)
4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-hydroxy-4-methyl)piperidin-1-yl)-5-(2-[cyclopropylmethyl]amino-4-pyridyl)oxazol
-
Es
wird 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-hydroxy-4-methyl)piperidin-1-yl)-5-(2-fluor-4-pyridyl)oxazol
(90 mg, 0,245 mmol) und (Aminomethyl)cyclopropan (4 ml) in einem
verschlossenen Zylinder bei 190°C
für 1,5
h erhitzt, das Amin wird eingedampft und der Rückstand wird durch SiO2 Chromatographie (TBME/MeOH/NH3 konz.
90/10/1) unter Bildung der Titelverbindung (61 mg, 60%) gereinigt.
1H-NMR
(400 MHz, DMSO-d6): 0,17 (bq, 2H), 0,43
(bq, 2H), 0,95–1,05
(m, 1H), 1,88–1,98
(bd, 2H), 2,07–2,18 (m,
2H), 2,19 (s, 3H), 2,46–2,50
(bs, 4H), 3,08–3,12
(m, 2H), 5,68 (s, 1H, OH), 6,51 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,87 (t,
1H, NH), 7,32 (t, 2H), 7,65 (dd, 2H), 7,97 (d, 1H).
MS (e/z)
EI: 422 (M+, 30), 404 (30), 352 (30), 71 (100).
-
Beispiel
16
4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-hydroxy-4-ethyl)piperidin-1-yl)-5-(2-cyclohexylamino-4-pyridyl)oxazol
-
Die
Titelverbindung wird gemäß dem obigen
Verfahren hergestellt und als farblose Kristalle mit 83% Ausbeute
erhalten.
1H NMR (400 MH2, CDCl3): 1,16 (t, 3H), 1,16–1,40 (m, 6H), 1,61–1,81 (m,
2H), 1,92–2,06
(m, 4H), 2,40 (dt, 2H), 2,48–2,61
(m, 4H), 2,78 (bd, 2H), 2,92 (s, 1H, OH), 3,36 (m, 1H), 4,53 (d,
1H, NH), 6,45 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,13 (t, 2H), 7,63 (dd, 2H),
8,08 (d, 1H).
MS (e/z) EI: 464 (M+, 60), 447 (50), 446 (55).
-
Beispiel
17
4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-hydroxy-4-ethyl)piperidin-1-yl)-5-(2-cyclopropylamino-4-pyridyl)oxazol
-
Die
Titelverbindung wird gemäß dem obigen
Verfahren hergestellt und als cremefarbene Kristalle mit 48% Ausbeute
erhalten.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):
0,48 (m, 2H), 0,66 (m, 2H), 1,13 (t, 3H), 2,02 (bd, 2H), 2,34–2,46 (m,
3H), 2,49–2,62
(m, 4H), 2,78 (bd, 2H), 3,06 (s, 1H, OH), 5,17 (s, 1H, NH), 6,79
(dd, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,13 (t, 2H), 7,68 (dd, 2H), 8,08 (d, 1H).
MS
(e/z) EI: 422 (M+, 50), 405 (28), 404 (30), 338 (28), 85 (100).
-
Beispiel
18
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)-5-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyridyl)oxazol
a)
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-tert-butyloxycarbonyl)piperidin-1-yl)-5-(2-fluor-4-pyridyl)oxazol
-
Es
werden 4-Fluor-2-brom-(2-fluorpyridin-4-yl)acetophenon (2,1 g, 4,76
mmol) und 1-tert-Butyloxycarbonylpiperidin-4-carbonsäureamid
(6 g, 26,3 mmol) gemischt und als Schmelze bei 162°C für 20 min
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in MeOH (ca 10 ml) gelöst und mit
TBME (130 ml) vereinigt Der Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat
wird zur Trockne eingedampft und mit EtOH/HCl konz. (2 ml/2 ml)
für 10
min behandelt, auf Wasser gegossen und dreimal mit TBME extrahiert.
Die wäßrige Phase
wird durch die Zugabe einer gesättigten
Lösung
an Na2CO3 auf pH
~10 eingestellt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft,
wobei das Piperidin NH Analog der Titelverbindung (177 mg, 0,52
mmol, 8%) erhalten wird, das mit (BOC)2O
(150 mg, 0,68 mmol) in THF (2 ml) für 1 h bei Raumtemperatur behandelt
wird. Das Reaktionsgemisch wird unter Bildung der Titelverbindung
als farbloser Schaum (270 mg) eingedampft, der direkt ohne weitere
Reinigung im nächsten
Schritt verwendet wird.
-
b)
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-tert-butyloxycarbonyl)piperidin-1-yl)-5-[2-(1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyridyl)oxazol
-
Es
werden 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-tert-butyloxycarbonyl)piperidin-1-yl)-5-(2-fluor-4-pyridyl)oxazol (270
mg) und 1-(S)-Phenylethylamin (3 ml) auf 185°C für 2,5 h erhitzt, eingedampft
und durch SiO2 Chromatographie (TBME/Hexan
1/1 bis 100/0) unter Bildung der Titelverbindung als farbloser Schaum
(145 mg, 52%) gereinigt.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
Gemisch der Rotamere: 1,40–1,45
(s, 12H), 1,56–1,71
(m, 2H), 2,00–2,08
(bd, 2H), 2,90–3,05
(bs, 2H), 3,08–3,19
(m, 1H), 3,90–4,02
(bd, 2H), 4,90–5,00
(bs, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,13–7,32 (m, 8H), 7,60 (dd, 2H),
7,91 (d, 1H).
MS (e/z) EI: 542 (M+, 100), 485 (30), 441 (30),
386 (60), 120 (60), 105 (60), 57 (75).
-
e)
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)-5-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyridyl)oxazol
-
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-tert-butyloxycarbonyl)piperidin-1-yl)-5-[2-(1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyridyl)oxazol (140
mg, 0,258 mmol) wird in EtOH/HCl konz. (4 ml, 1 : 1) gelöst und bei
Raumtemperatur für
5 min behandelt. Wasser wird zugegeben und das Reaktionsgemisch
wird mit TBME zweimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden mit einer gesättigten
Lösung
an Na2CO3 gemischt
und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden über
Na2SO4 getrocknet
und unter Bildung der Titelverbindung als farbloser Schaum (90 mg,
80%) eingedampft.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
Gemisch der Rotamere: 1,42 (d, 3H), 1,58–1,70 (m, 2H), 1,92–2,03 (m,
2H), 2,08–2,30
(bs, 1H, NH), 2,55–2,65
(dd, 2H), 2,92–3,03
(m, 3H), 4,90–5,00
(m, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,15–7,33 (m, 8H), 7,58 (dd, 2H),
7,90 (d, 1H).
MS (e/z) Ei: 442 (M+, 70), 386 (100), 105 (55).
-
Beispiel
19
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)-5-(2-cyclopropylmethylamino-4-pyridyl)oxazol
a)
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-tert-Butyloxycarbonyl)piperidin-1-yl)-5-(2-cyclopropylmethyl)amino-4-pyridyl)oxazol
-
Es
werden 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-tert-butyloxycarbonyl)piperidin-1-yl)-5-(2-fluor-4-pyridyl)oxazol (200
mg, 0,45 mmol) und (Aminomethyl)cyclopropan (2 ml) für 3,5 h
am Rückfluß erhitzt,
eingedampft und durch SiO
2 Chromatographie
(TBME/Hexan 4/6) unter Bildung der Titelverbindung als farbloser
Schaum (190 mg, 85%) gereinigt. b)
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)-5-(2-cyclopropylmethylamino-4-pyridyl)oxazol
wird mit EtOH/HCl konz. in Analogie zu Verbindung
14 behandelt.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6):
0,19 (dd, 2H), 0,45 (dd, 2H), 0,95–1,06 (m, 1H), 1,58–1,71 (dq,
2H), 1,92–2,01 (dd,
2H), 2,08–2,28
(bs, 1H, NH), 2,61 (dt, 2H), 2,93–3,03 (m, 3H), 3,10 (t, 2H),
6,50 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,82 (t, 1H, NH), 7,30 (t, 2H), 7,65
(dd, 2H), 7,97 (d, 1H).
MS (e/z) ESI: 393,2 (MH+, 60).
-
Beispiel
20
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-cyclopropylmethylamino-4-pyridyl)oxazol
-
Es
werden 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)-5-(2-(cyclopropylmethyl]amino-4-pyridyl)oxazol (76
mg, 0,19 mmol) und Isobutylenoxid (0,1 ml, 1,4 mmol) in Ethanol
gelöst
und in einem geschlossenen Gefäß auf 80°C für 2 h erhitzt
Die Eindampfung zur Trockne und Reinigung mittels SiO2 Chromatographie
liefert die Titelverbindung als weißen Feststoff (51 mg, 57%).
1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0,18 (dd, 2H), 0,44
(dq, 2H), 0,93–1,05
(in, 1H), 1,11 (s, 6H), 1,84 (dq, 2H), 1,99 (bd, 2H), 2,21 (s, 2H),
2,28 (bt, 1H), 2,82–2,91
(m, 1H), 2,97 (bd, 2H), 3,10 (d, 2H), 4,07 (s, 1H, OH), 6,49 (d,
1H), 6,66 (s, 1H), 6,82 (t, 1H, NH), 7,31 (t, 2H), 7,63 (dd, 2H),
7,97 (d, 1H).
MS (e/z) ESI: 465,3 (MH+).
-
Beispiel
21
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)-5-(2-cyclohexylamino-4-pyridyl)oxazol
a)
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-tert-butyloxycarbonyl)piperidin-1-yl)-5-(2-cyclohexyl)amino-4-pyridyl)oxazol
-
Es
wird 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-n-tert-butyloxyarbonyl)piperidin-1-yl)-5-(2-fluor-4-pyridyl)oxazol
(100 mg, 0,226 mmol) in Cyclohexylamin (2 ml) für 4 h am Rückfluß erhitzt, eingedampft und
durch SiO2 Chromatographie (TBME/Hexan 4/6)
unter Bildung der Titelverbindung (74 mg, 63%) gereinigt.
-
b)
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)-5-(2-cyclohexylamino-4-pyridyl)oxazol
-
Es
wird 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-tert-butyloxycarbonyl)piperidin-1-yl)-5-(2-cyclohexyl)amino-4-pyridyl)-oxazol (70 mg, 0,13
mmol) analog zu Verbindung 14 unter Bildung der Titelverbindung
als blaßgelbe
Kristalle (41 mg, 74%) behandelt.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1,11–1,33
(m, 5H), 1,53–1,75
(m, 5H), 1,97 (bd, 2H), 1,96 (bd, 2H), 2,05–2,21 bs, 1H, NH), 2,61 (dt,
2H), 2,92–3,03
(m, 3H), 3,53–3,65
(m, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,58 (d, 1H, NH), 6,61 (s, 1H), 7,30 (t,
2H), 7,63 (dd, 2H), 7,95 (d, 1H).
MS (e/z) ESI: 421,3 (MH +
70).
-
Beispiel
22
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyridyl)oxazol
-
Es
wird 4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)-5-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyridyl)oxazol
(45 mg, 0,11 mmol) analog wie für
Verbindung 14 mit Isobutylenoxid unter Bildung der Titelverbindung
(34 mg, 66%) als farbloser Schaum behandelt.
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 1,11 (s, 6H), 1,42 (d, 3H), 1,83
(bd, 2H), 1,98 (bd, 2H), 2,22 (s, 2H), 2,28 (bt, 2H), 2,81–2,91 (m,
1H), 2,99 (bd, 2H), 4,07 (s, 1H, OH), 4,90–5,02 (m, 1H), 6,48 (d, 1H),
6,67 (s, 1H), 7,15–7,24 (m,
2H), 7,25–7,33
(m, 6H), 7,60 (dd, 2H), 7,92 (d, 1H).
MS (e/z) EI: 499 (M-CH3, 5), 455 (100).
-
Beispiel
23
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-cyclohexylamino-4-pyridyl)oxazol
-
Die
Titelverbindung wird gemäß dem obigen
Verfahren hergestellt und als farblose Kristalle mit 95% Ausbeute
erhalten.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):
1,21 (s, 6H), 1,12–1,42
(m, 6H), 1,62–1,71
(m, 1H), 1,71–1,81
(m, 2H), 1,95–2,16 (m,
5H), 2,39 (s, 2H), 2,52 (t, 2H), 2,85–2,95 (m, 1H), 3,05 (bd, 2H),
3,18 (s, 1H, OH), 3,31–3,42
(m, 1H), 4,50 (d, 1H, NH), 6,45 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,12 (t,
2H), 7,63 (dd, 2H), 8,05 (d, 1H).
MS (e/z) ESI: 493,4 (MH+,
20), 247,3 (100).
-
Beispiel
24
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-cyclopropylamino-4-pyridyl)oxazol
-
Die
Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren
oben hergestellt und als farblose Kristalle mit 95% Ausbeute erhalten.
1H
NMR (400 MHz, CDCl3): 0,52 (bq, 2H), 0,68
(bq, 2H), 1,21 (s, 6H), 2,00–2,20
(m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,53 (bt, 2H), 2,88–2,98 (m, 1H), 3,04 (bd, 2H),
3,20 (s, 1H, OH), 5,03 (s, 1H, NH), 6,83 (d, 1H), 6,88 (s, 1H),
7,13 (t, 2H), 7,67 (dd, 2H), 8,08 (d, 1H).
MS (e/z) ESI: 451,2
(MH+, 25), 226,1 (100), 217,2 (50).
-
Beispiel
25
4-(4-Fluorphenyl)-2-(4-N-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl)-5-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)oxazol
-
Die
Titelverbindung wird gemäß dem obigen
Verfahren aus 4-(4-Fluorphenyl)-5-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-2-(4-NH-piperidin-1-yl)oxazol
(Beispiel 7) hergestellt und als farblose Kristalle mit 85% Ausbeute
erhalten.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):
1,18 (s, 6H), 1,52 (d, 3H), 1,98–2,17 (m, 4H), 2,38 (s, 2H),
2,52 (bt, 2H), 2,87–2,97 (s,
1H), 3,05 (d, 2H), 3,16 (bs, 1H, OH), 5,08 (bs, 1H), 5,40 (d, 1H,
NH), 6,85 (d, 1H), 7,07 (t, 2H), 7,23–7,36 (m, 5H), 7,95 (dd, 2H),
8,32 (d, 1H).
MS (e/z) ESI: 516,3 (MH+, 75), 258,7 (100).
-
Beispiel
26
3-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)imidazol
a)
4,5-Dibrom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)imidazol
-
Es
werden 2,4,5-Tribrom-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)imidazol
(Tetrahedron Lett. (1998), 39 (29), 5171–5174) (12,2 g, 28,2 mmol),
4-Fluorphenylborsäure
(4,34 g, 31,02 mmol) und Pd(PPh3)4 (1,6 g, 1,4 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan
(122 ml) und einer gesättigten
Na2CO3 Lösung (36,5
ml) gelöst
und für
24 h am Rückfluß erhitzt.
Dann wird Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die wäßrige Phase
wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert Die vereinigten organischen
Phasen werden mit 2 N Na2CO3 Lösung und
einer gesättigten
NaCl-Lösung
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und zur Trockne eingedampft. Eine Reinigung über SiO2 (Cyclohexan/EtOAc 99,7 : 0,3 > 90 : 10) ergibt das
gewünschte
Produkt als weißen
Feststoff (9,9 g, 78%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
0,00 (s, 9H), 0,85 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 5,33 (s, 2H), 7,39 (dd,
2H), 7,78 (dd, 2H).
MS (m/z) Ei: 450 (MH+, 20).
-
b)
4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)imidazol
-
Es
wird 4,5-Dibrom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)imidazol
(10,8 g, 25 mmol) in THF (108 ml) gelöst und auf –78°C unter Argon gekühlt. Dann
wird N-BuLi (15,6 ml, 1,6 M) unter Rühren innerhalb von 15 min zugegeben.
Nach 30 min bei –78°C wird Isopropanol
(7,8 mol, 0,1 mol) tropfenweise zugegeben und das Gemisch wird auf
Raumtemperatur erwärmt.
Dann wird Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die waßrige Phase
wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit einer gesättigten
NaCl-Lösung
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und zur Trockne unter Bildung der Titelverbindung als
farbloses Öl
(9,1 g, 95%) eingedampft.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
0,00 (s, 9H), 0,86 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 5,33 (s, 2H), 7,35 (dd,
2H), 7,68 (s, 1H), 7,82 (dd, 2H).
MS (m/z) EI: 372 (M+).
-
c)
4 Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-H-imidazol
-
Es
wird 4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)imidazol
(3,4 g, 9 mmol) in EtOH (34 ml) und HCl konz. (37%, 34 ml) gelöst und für 1 h auf
55°C erhitzt.
Dann wird Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die wäßrige Phase
wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden mit 2 N Na2CO3 und
gesättigter
NaCl-Lösung
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als farblose Kristalle
(2,1 g, 92%) eingedampft.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
7,32 (dd, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,93 (dd, 2H).
MS (m/z) EI: 242
(M+, 90), 240 (90), 161 (75), 134 (100), 107 (60).
-
d)
4-Brom-2(4-fluorphenyl)-1-(4-(2-methylthio)pyrimidyl)imidazol
-
Es
wird 4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol (1,2 g, 4,9 mmol) in DMF
(20 ml) gelöst
und unter Argon auf 0°C
gekühlt.
Dann wird KN(TMS)2 (10,5 ml einer 0,5 M
Lösung
in Toluol, 5,22 mmol) tropfenweise unter Rühren zugegeben. Nach dem Rühren für 15 min
bei 0°C
wird 4-Chlor-2-methylthiopyrimidin (837 mg, 5,22 mmol) in DMF (1
ml) tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wird schrittweise
auf Raumtemperatur erwärmt
und für
12 h auf 80°C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine gesättigte NaCl Lösung gegossen
und mit TBME dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert, zur Trockne eingedampft und durch SiO2 Chromatographie
(TBME/Hexan 2 : 8 bis 3 : 7) unter Bildung der Titelverbindung als
gelbe Kristalle (1,35 g, 74%) gereinigt.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2,15 (s, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,27 (dd,
2H), 7,48 (dd, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,72 (d, 1H).
MS (m/z) CI:
365 (100), 363 (M+, 100).
-
e)
4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(4-(2-methylsulfinyl)pyrimidyl)imidazol
-
Es
wird 4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(-4(2-methylthio)pyrimidyl)imidazol
(1,35 g, 3,7 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) gelöst und auf
0°C gekühlt. Dann
wird mCPBA (70% in Wasser, 1,18 g, 4,8 mmol) in Methylenchlorid
(10 ml) gelöst
tropfenweise zugegeben und das Rühren
wird für
5 min bei 0°C
fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine gesättigte Na2CO3 Lösung gegossen
und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als hellbrauner
Schaum (1,3 g, 92%) zur Trockne eingedampft, der im nächsten Schritt
ohne weitere Reinigung verwendet wird.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2,70 (s, 3H), 7,28 (dd, 2H), 7,53 (dd,
2H), 7,58 (d, 1H, 8,18 (s, 1H), 9,10 (d, 1H).
MS (m/z) EI:
382 (100, M+), 380 (100).
-
f)
4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)imidazol
-
Es
wird 4 Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(4-(2-methylsulfinyl)pyrimidyl)imidazol
(1,3 g, 3,4 mmol) in S-(–)-1-Phenylethylamin (6
ml) gelöst
und für
15 min auf 120°C
erhitzt. Nach der Eindampfung des Amins wird der Rückstand
durch SiO2 Chromatographie (TBME/Hexan 4
: 6) unter Bildung der Titelverbindung als blaßbrauner Schaum (0,94 g, 62%)
gereinigt.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6:
tautomeres Gemisch mit breiten Signalen. 1,28 (bs, 1,8H), 1,42 (bs,
1,2H), 4,42 (bs, 0,7H), 5,13 (bs, 0,3H), 6,38 (bs, 0,3H), 6,5 (bs,
0,7H), 7,15–7,32
(m, 7H), 7,45 (bt, 2H), 7,80 (bs, 1H), 8,10 (bd, 1H), 8,47 (bs,
1H).
MS (m/z) Ei: 382 (100, M+), 380 (100).
-
Beispiel
27
4-Brom-2-(4-fluormethylphenyl)-1-(2-cyclohexylamino-4-pyrimidyl)imidazol
-
Die
Titelverbindung wird gemäß dem oben
beschriebenen Verfahren hergestellt und als farblose Kristalle mit
76% Ausbeute erhalten.
-
Beispiel 28
-
Ähnlich zu
Beispiel 26 a) bis f) oben werden das 2-(3-Trifluormethylphenyl)-Produkt
und die korrespondierenden Zwischenprodukte gemäß dem oben beschriebenen Verfahren
hergestellt.
-
a)
4,5-Dibrom-2-(3-trifluormethylphenyl)-1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)imidazol
-
Die
Titelverbindung wird gemäß dem obigen
Verfahren unter Verwendung von 3-Trifluormethylphenylborsäure hergestellt
und als viskoses Öl
mit 64% Ausbeute nach der Reinigung über SiO2 erhalten.
1H
NMR (200 MHz, CDCl3): 0,00 (s, 9H), 0,98
(t, 2H), 3,70 (t, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,69 (d, 1H),
8,01 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).
MS (m/z) EI: 500 (M+, 20), 457
(70), 442 (50), 376 (25), 350 (20), 103 (35).
-
b)
4-Brom-2-(3-trifluormethylphenyl)-1-(2-trimethylsilyl-ethoxymethyl)imidazol
-
Die
Titelverbindung wird gemäß dem obigen
Verfahren hergestellt, als visköses Öl in quantitativer
Ausbeute erhalten und im nächsten
Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
1H NMR (200 MHz,
CDCl3): 0,00 (s, 9H), 0,96 (t, 2H), 3,61
(t, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H),
8,00 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).
MS (m/z) CI: 424 (20), 423 (80),
422 (40), 421 (MH+, 90), 403 (100), 401 (95), 393 (80), 391 (60),
378,9 (80), 376,9 (80), 364,9 (100), 362,9 (100).
-
c)
4-Brom-2(3-trifluormethylphenyl)-1-H-imidazol
-
Die
Titelverbindung wird gemäß dem oben
beschriebenen Verfahren hergestellt und als schwach gelbe Kristalle
mit 94% Ausbeute erhalten.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):
7,17 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,10 (s,
1H).
MS (m/z) ESI: 292 (M + 1, 100), 291 (M+, 100).
-
d)
4-Brom-2-(3-trifluormethylphenyl)-1-(4-(2-methylthio)pyrimidyl)imidazol
-
Die
Titelverbindung wird gemäß dem oben
beschriebenen Verfahren hergestellt und als leicht gelbe Kristalle
mit 61,3% Ausbeute erhalten.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):
2,40 (s, 3H), 6,58 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,67 (s,
1H), 7,73 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,49 (d, 1H).
MS (m/z) EI:
4,16 (M+, 100), 4,14 (100), 335 (60), 164 (45).
-
c)
4-Brom-2-(3-trifluormethylphenyl)-1-(4-(2-methylsulfinyl)pyrimidyl)imidazol
-
Die
Titelverbindung wird gemäß dem oben
beschriebenen Verfahren hergestellt und als schwach gelbe Kristalle
mit 90% Ausbeute erhalten.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):
2,92 (s, 3H), 6,97 (d, 1H), 7,58–7,68 (m, 2H), 7,78 (d, 1H),
7,83 (bs, 2H), 8,84 (d, 1H).
MS (m/z) CI: 433 (98), 431 (M+,
100), 413 (80), 411 (75).
-
f)
4-Brom-2-(3-trifluormethylphenyl)-1-(2-cyclopentylamino-4-pyrimidyl)imidazol
-
Die
Titelverbindung wird gemäß dem oben
beschriebenen Verfahren hergestellt und als schwach gelbe Kristalle
mit 78% Ausbeute erhalten.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):
1,30–2,22
(m, 8H), 3,75–4,00
(bs, 1H), 5,10–5,45
(bs, NH, 1H), 6,17 (bs, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (d,
1H), 7,69 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,23 (d, 1H).
MS (m/z) EI:
452 (M+, 100), 450 (100), 384 (70), 382 (70), 372 (30), 304 (35),
94 (85).
-
Beispiel
29
4-Brom-2-(3-trifluormethylphenyl)-1-(2-cyclopropylamino-4-pyrimidyl)imidazol
-
Die
Titelverbindung wird gemäß dem oben
beschriebenen Verfahren hergestellt und als schwach gelbe Kristalle
mit 73% Ausbeute erhalten.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):
0,50 (bs, 2H), 0,78 (bs, 2H), 2,52–2,77 (bs, 1H), 5,50 (bs, 1H),
6,24 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,71 (d,
1H), 7,88 (d, 1H), 8,30 (d, 1H).
MS (m/z) CI: 426 (98), 424
(M+, 100), 406 (23), 404 (25).
-
Beispiel
30
2-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)imidazol
-
Es
wird 4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethylamino-4-pyrimidyl)imidazol
(100 mg, 0,228 mmol) in THF (1,4 ml) gelöst und auf –78°C unter Argon gekühlt. Dann
wird BuLi (0,29 ml einer 1,6 M Lösung im
Hexan, 0,456 mmol) zugegeben und das Rühren wird für 10 min fortgesetzt, N-Methyl-4-piperidon
(0,027 ml, 0,228 mmol) wird bei –78°C zugegeben und nach 2 min wird
die Reaktion auf eine gesättigte
NaCl Lösung gegossen
und dreimal mit TBME extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und zur Trockne eingedampft. Eine Reinigung über SiO2 Chromatographie (TBME/MeOH/NH3 konz.
90/10/1 bis 80/20/1) ergibt die Titelverbindung als farblose Kristalle
(20 mg, 19%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,
120°C):
1,42 (d, 3H), 2,00 (bd, 2H), 2,23–2,35 (m, 2H), 2,70 (s, 3H),
NMe), 3,12 (bs, 4H), 4,78–4,91
(m, 2H), 6,32 (d, 2H), 7,11–7,50
(m, 9H), 8,27 (d, 1H).
MS (m/z) EI: 472 (M+), 454 (100), 402
(40), 359 (20), 105 (60), 71 (95).
-
Beispiel
31
2-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1-(2-cyclohexylamino-4-pyrimidinyl)imidazol
-
Die
Titelverbindung wird gemäß dem oben
beschriebenen Verfahren hergestellt und als schwach gelbe Kristalle
mit 46% Ausbeute erhalten.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,
120°C):
1,15–1,28
(m, 6H), 1,48 (m, 1H), 1,65–1,82
(m, 6H), 2,08–2,18
(m, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,30–2,40
(m, 1H), 2,42–2,50
(m, 1H), 3,42 (m, 1H), 4,03 (bs, 1H, OH), 6,37 (d, 1H), 6,58 (bd,
1H, NH), 7,15 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,43–7,49 (m, 3H), 8,26 (d, 1H).
MS
(m/z) EI: 449 (M – 1),
100.
-
Beispiel
32
2-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(1-methyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1-(2-cyclopropylamino-4-pyrimidyl)imidazol
-
Die
Titelverbindung wird gemäß dem oben
beschriebenen Verfahren hergestellt ( mit der Ausnahme, daß ein 4
: 1 THF/Isopentangemisch als Lösemittel
verwendet wird, und nBuLi bei –100°C zugegeben
wird) und als schwach gelbe Kristalle mit 43% Ausbeute erhalten,
1H
NMR (400 MHz, CDCl3): 0,50 (bs, 2H), 0,78
(bs, 2H), 1,78 (bs, 1H), 2,05 bd, 2H), 2,12–2,23 (m, 2H), 2,48 (s, 3H),
2,57 (bt, 2H), 2,69–2,82
(m, 3H), 5,50 (bs, 1H, NH), 6,22 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,53 (dd,
1H), 7,67 (t, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,28 (d, 1H).
MS (m/z) Cm/ES-:
457 (M – 1,
100). MS (m/z) Cm/ES+: 459 (MH+, 100)
-
Beispiel
33
2-(3 Trifluormethylphenyl)-4-(1-methyl-4-hydroxypiperidin-4-yl)-1-(2-cyclopentylamino-4-pyrimidyl)imidazol
-
Die
Titelverbindung wird gemäß dem oben
beschriebenen Verfahren (THF/Isopentangemisch wird als Lösemittel
verwendet und nBuLi wird bei –100°C zugegeben)
hergestellt und als farbloses viskoses Öl mit 42% Ausbeute erhalten.
Eine Kristallisation des Fumaratsalzes wird aus Aceton unter Bildung
von farblosen Kristallen erreicht, Smp. 189–193°C.
1H NMR des Fumarats
(400 MHz, DMSO-d6, 120°C): 1,32–1,50 (m, 3H), 1,60–1,77 (m,
3H), 1,85 (bd, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,53–2,67 (m,
4H), 3,78 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,63 (s, 2H, CH des Fumarats),
6,78 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,61 (bt, 1H), 7,71 (bt, 2H), 8,31 (d,
1H).
MS (m/z) Cm/ES+; 487 (MH+, 40), 469 (100), 426 (15).
-
Beispiel
34
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-vinylimidazol
-
Es
wird 4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)imidazol
(109 mg, 0,25 mmol), Vinyltributylstannan (95 mg, 0,3 mmol) und
PdCl2(PPh3)2 (17 mg, 0,025 mmol) in Xylol (5 mmol) gelöst und am
Rückfluß für 3 h erhitzt
Nach der Filtration und Eindampfung wird das Reaktionsgemisch durch
präparative
HPLC auf LiChrospher RP-18 (Gilson HPLC-System, Säulengröße: 125
mm × 25
mm ID) mit MeCN/Wasser als Elutionssystem, 40 : 60 bis 100 : 0 als
Gradient und einer Flußrate
von 10 ml/min unter Bildung des Titelprodukts als weißer Schaum
(35 mg, 36%) gereinigt.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,
120°C):
1,41 (d, 3H), 4,88 (m, 1H), 5,19 (dd, 1H), 5,83 (dd, 1H), 6,32 (d,
1H), 6,65 (dd, 1H), 7,13–7,21
(m, 3H), 7,25–7,32
(m, 4H), 7,39 (bd, 1H), 7,47–7,51
(m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,27 (d, 1H).
MS (m/z) ESI: 386,2 (MH+).
-
Beispiel
35
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-pyridyl)-imidazol
-
Es
werden 4 Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)imidazol
(1,0 g, 2,28 mmol), 4-Trimethylstannylpyridin (660 mg, 2,74 mmol)
und PdCl2(PPh3)2 (160 mg, 0,228 mmol) in Xylol (23 ml) gelöst und für 4 h am
Rückfluß erhitzt
Das Reaktionsgemisch wird auf eine gesättigte Na2CO3 Lösung
gegossen und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert, zur Trockne eingedampft und durch SiO2 Chromatographie
(TBME/MeOH/NH3 konz. 99/9/0,1) unter Bildung
der Titelverbindung als gelber Schaum (780 mg, 68%) gereinigt.
1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): Gemisch der Rotamere,
breite Signale: 1,30 (bs, 2,1H), 1,45 (bs, 0,9H), 4,45 (bs, 0,7H),
5,18 (bs, 0,3H), 6,48 (0,3H), 6,56 (bs, 0,7H), 7,20 (bd, 2H), 7,26–7,32 (m,
5H), 7,53 (bs, 2H), 7,32 (bs, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,40 (bs, 2H),
8,60 (d, 2H).
MS (m/z) EI: 436 (M+, 100), 421 (95).
-
Die
Verbindungen der Beispiele 36 bis 39 und der Vorläufer a)
von Beispiel 40 werden ähnlich
durch Kupplung des 4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)imidazols
mit Heteroarylstannanen, wie oben beschrieben, hergestellt:
-
Beispiel 36
-
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-pyridyl)-imidazol
-
- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, Gemisch
der Rotamere bei Raumtemperatur): 1,25–1,36 (bd, 3H), 4,45 (bs, 1H),
6,62 (bs, 1H), 7,15–7,32
(m, 8H), 7,55 (bs, 2H), 7,86 (dt, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,07 (d, 1H),
8,20 (bs, 1H), 8,35 (bs, 1H), 8,58 (d, 1H).
- MS (m/z) EI: 436 (M+, 100), 421 (60), 240 (20), 225 (40), 211
(30), 105 (30).
-
Beispiel 37
-
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-pyridyl)-imidazol
-
- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120°C): 1,48
(d, 3H), 4,88 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 7,19 (t, 3H), 7,23–7,33 (m,
4H), 7,41 (m, 2H), 7,50–7,53
(m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,48 (dd, 1H),
9,06 (d, 1H).
- MS (m/z) EI: 436 (M+, 90), 421 (60).
-
Beispiel 38
-
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-thienyl)-imidazol
-
- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120°C): 1,45
(d, 3H), 4,89 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,28–7,36 (m,
3H), 7,38–7,48
(m, 3H), 7,50–7,55
(m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,30 (d, 1H).
- MS (m/z) ESI: 442 (MH+, 100).
-
Beispiel 39
-
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-furyl)-imidazol
-
- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120°C): 142 (d,
3H), 4,90 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,52 (s, dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,20
(t, 3H), 7,25–7,35
(m, 4H), 7,52 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,30 (d, 1H).
- MS (m/z) ESI: 426 (MH+, 100).
-
Beispiel
40
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-amino)pyrimidylimidazol
a)
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-methylthio)pyrimidylimidazol
b)
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-methylsulfinyl)pyrimidylimidazol
-
Es
wird 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-methylthio)pyrimidylimidazol
(483 mg; 1 mmol) in Methylenchlorid (24 ml) gelöst und bei 0°C mit mCPBA
(70% in Wasser, 286 mg, 1,4 mmol) in Methylenchlorid (2,9 ml) behandelt.
Nach 30 min bei 0°C
wird das Reaktionsgemisch auf 2 N Na2CO3 gegossen und mit Methylenchlorid dreimal
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und unter Bildung des Sulfoxids als blaßgelber
Schaum (530 mg) zur Trockne eingedampft, der ohne weitere Reinigung
verwendet wird.
-
c)
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-amino)pyrimidylimidazol
-
Es
wird 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-methylsulfinyl)pyrimidylimidazol
(50 mg, 0,1 mmol) auf einen Stahlzylinder überführt, in THF (10 ml) gelöst, auf –78°C abgekühlt und
mit NH3 gesättigt. Das Reaktionsgemisch
wird für
3 h auf 80°C
erhitzt und liefert nach der Eindampfung des Lösemittels und der Reinigung
durch präparative
HPLC auf LiChrospher RP-18 (Gilson HPLC-System, Säulengröße: 125
mm × 25 mm
ID) mit MeCN/Wasser als Elutionssystem, 40 : 60 bis 100 : 0 als
Gradient und einer Flußrate
von 10 ml (min das Titelprodukt als farblose Kristalle (13 mg, 31%).
MS
(m/z) EI: 453 (30), 452 (M+, 100), 437 (70).
-
Beispiel
41
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-hydroxy)pyrimidylimidazol
-
Das
Sulfoxid (50 mg, 0,1 mmol) wird in Dioxan/Wasser (5 ml 5/l) gelöst und mit
3 N KOH (0,1 ml) für 1
h bei Raumtemperatur behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit 2
N HCl angesäuert
und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert, zur Trockne eingedampft und durch präparative HPLC auf LiChrospher
RP-18 (Gilson HPLC-System, Säulengröße: 125 mm × 25 mm
ID) mit MeCN/Wasser als Elutionsystem, 40 : 60 bis 100 : 0 als Gradient
und einer Flußrate
von 10 ml/min unter Bildung des Titelprodukts als farblose Kristalle
(20 mg, 44%) gereinigt.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,
120°C):
1,44 (s, 3H), 4,85–4,92
(m, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,17–7,23 (m, 3H), 7,28–7,35 (m,
4H), 7,48–7,58
(m, 3H), 7,96 (bd, 1H, NH), 8,33 (d, 2H).
MS (m/z) EI: 453
(M+, 100), 438 (75).
-
Beispiel
42
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(2-N-morpholinyl)pyrimidylimidazol
-
Es
wird 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-methylsulfinyl)pyrimidylimidazol
(50 mg, 0,1 mmol) und Morpholin (0,5 ml) für 30 min bei 80°C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und durch präparative
HPLC auf LiChrospher RP-18 (Gilson HPLC-System, Säulengröße: 125
mm × 25
mm ID) mit MeCN/Wasser als Elutionssystem, 40 : 60 bis 100 : 0 als
Gradient und einer Flußrate
von 10 ml/min unter Bildung des Titelprodukts als farblose Kristalle
(25 mg, 48%) gereinigt.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
Gemisch der Rotamere, breite Signale: 1,31 (bs, 2,1H), 1,45 (bs,
0,9H), 3,72 (bs, 4H), 3,80 (bs, 4H), 4,48 (bs, 0,7H), 5,18 (bs,
0,3H), 6,29 (bs, 0,3H), 6,57 (bs, 0,7H), 7,13–7,43 (m, 8H), 7,50 (bs, 2H),
8,15 (d, 1H), 8,19–8,42
(m, 2H), 8,43 (d, 1H).
MS (m/z) Ei: 522 (M+, 100), 492 (70),
491 (70), 477 (60), 465 (50), 105 (20).
-
Beispiel
43
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-thienyl)imidazol
-
Es
wird 4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)imidazol
(109 mg, 0,25 mmol), Thiophen-3-borsäure (35 mg, 0,27 mmol) und
Pd (PPh3)4 (14 mg,
0,0125 mmol) in Dioxan (1,25 ml) und gesättigtes Na2CO3 Lösung
(0,33 ml, 0,55 mmol) gelöst
und für
18 h auf 80°C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine gesättigte Na2CO3 Lösung
gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert, eingedampft und durch präparative HPLC auf LiChrospher
RP-18 (Gilson HPLC-System, Säulengröße: 125
mm × 25
mm ID) mit MeCN/Wasser als Elutionssystem, 40 : 60 bis 100 : 0 als
Gradient und einer Flußrate
von 10 ml/min unter Bildung des Titelprodukts als farblose Kristalle
(62 mg, 60%) gereinigt.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,
120°C):
1,41 (d, 3H), 4,82–4,93
(m, 1H), 6,40 (d, 1H), 7,16–7,22
(m, 3H), 7,26–7,35
(m, 4H), 7,40 (d, 1H, NH), 7,50–7,58
(m, 4H), 7,71 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,30 (d, 1H).
MS (m/z)
EI: 441 (M+, 100), 426 (40).
-
Die
folgenden Verbindungen der Beispiele 44 bis 49 werden ähnlich durch
Kupplung des 4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-imidazols
mit Aryl- und Heteroarylborsäuren
hergestellt.
-
Beispiel 44
-
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(2-benzofuryl)imidazol
-
Beispiel 45
-
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(5-chlorthien-2-yl)imidazol
-
Beispiel 46
-
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-methoxyphenyl)imidazol
-
Beispiel 47
-
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(4-fluorphenyl)imidazol
-
Beispiel 48
-
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-chlor-4-fluorphenyl)imidazol
-
Beispiel 49
-
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-chlorphenyl)imidazol
(AAL395)
-
Beispiel
50
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-methylenaminoguanidinylimidazol
a)
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-formyl)imidazol
-
Es
wird 4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)imidazol
(200 mg, 0,45 mmol) in ThF (2,8 ml) gelöst, auf –78°C gekühlt und mit nBuLi (0,57 ml
einer 1,6 M Lösung
in Hexan, 0,9 mmol) für
10 min behandelt. Dann wird Dimethylformamid (0,039 ml, 0,5 mmol)
zugegeben und für
10 min gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird auf eine gesättigte NaCl Lösung gegossen
und mit TBME dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert, eingedampft, und durch präparative HPLC auf LiChrospher
RP-18 (Gilson HPLC System, Säulengröße: 125
mm × 25
mm ID) mit MeCN/Wasser als Elutionssystem, 40 : 60 bis 100 : 0 als
Gradient und einer Flußrate
von 10 ml/min unter Bildung des Titelprodukts als weißer Schaum
(36 mg, 20%) gereinigt.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):
Gemisch der Rotamere, breite Signale: 1,30 (bs, 2,1H), 1,45 (bs,
0,9H), 4,45 (bs, 0,7H), 5,15 (bs, 0,3H), 6,45 (bs, 0,3H), 6,58 (bs,
0,7H), 7,12–7,21
(bd, 2H), 7,24–7,40
(m, 4H), 7,50 (bs, 2H), 8,18 (bd, 1H), 8,4 (bd, 1H, NH), 9,88 (s,
1H).
MS (m/z) EI: 387 (M+, 100), 372 (85), 105 (25).
-
b)
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-methylenaminoguanidinylimidazol
-
Es
wird 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-[1-(S)-phenylethyl]amino-4-pyrimidyl)-4-(3-formyl)imidazol
(26 mg, 0,068 mmol) in EtOH (0,5 ml) und 5,5 N HCl in Isopropanol
(0,5 ml) gelöst
und mit Amninoguanidinhydrogencarbonat (18,5 mg, 0,13 mmol) behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird mit MeOH (1,5 ml) verdünnt, bei Raumtemperatur über Nacht
stehen gelassen, auf gesättigte
Na2CO3 Lösung gegossen
und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert, eingedampft und durch SiO2 Chromatographie
(TBME/MeOH/NH3 konz. 80/20/2) unter Bildung
der Titelverbindung als weiße Kristalle
(7 mg, 23%) gereinigt.
MS (m/z) EI: 443 (M+, 100), 246 (59),
105 (65).
-
Beispiel
51
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-ethoxycarbonyl)piperidin-1-yl-imidazol
a)
4-(4-Ethoxycarbonyl-1-hydroxypiperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethylimidazol
-
Es
wird nBuLi (8,25 ml einer 1,6 M Lösung in Hexan, 13,2 mmol) unter
Argon innerhalb von 10 min zu einer vorgekühlten und gerührten Lösung (–78°C) des 4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-trimethylsilyl)ethoxymethylimidazols
(4,45 g, 12 mmol) in THF (50 ml) gegeben. Das Rühren wird für 15 min bei –78°C fortgesetzt. Dann
wird N-Ethoxycarbonyl-4-piperidon (2,35 ml, 15,6 mmol) innerhalb
von 2 min zugegeben Nach 30 min bei –78°C wird das Reaktionsgemisch
innerhalb von 30 min auf 0°C
erwärmt,
auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten
Lösung aus
NaCl gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und zur Trockne eingedampft. Eine Reinigung über SiO2 (Cyclohexan/Aceton 99/1 bis 92/8) ergibt
die Titelverbindung (2,5 g, 45%) als farblosen Schaum.
NMR:
0,03 (s, 9H), 0,86 (t, 2H), 1,19 (t, 3H), 1,66 (bd, 2H), 1,88–1,97 (m,
2H), 3,19–3,37
(bd, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,72 (bd, 2H), 4,05 (q, 2H), 4,95 (s, 1H,
OH), 5,31 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,80 (dd, 2H).
MS
(m/z): 463 (M+, 60), 435 (45), 335 (70), 277 (70), 189 (40), 73
(100).
-
b)
4-(4-Ethoxycarbonyl-1-hydroxypiperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol
-
Es
wird 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl)-4-(4-ethoxycarbonyl-1-hydroxypiperidin-1-yl)imidazol (13,2
g, 28,6 mmol) gelöst
in EtOH/HCl konz. (1 : 1, 290 ml) bei 50°C für 1 h erhitzt, auf 2 N NH4OH gegossen und dreimal mit Ethylacetat
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten
Lösung
aus NaCl gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und unter Bildung der Titelverbindung (11 g) zur Trockne
eingedampft, was nach der Umkristallisation aus TBME das Produkt
mit einer hohen Reinheit (4,7 g, 49%) ergibt.
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): Tautomeres Gemisch. 1,21 (t, 3H),
1,68 (bd, 2H), 1,80–1,98
(m, 2H), 3,27 (bs, 2H), 3,69–3,83
(m, 2H), 4,06 (q, 2H), 4,85 (s, 1H, OH), 7,09 (s, 1H), 7,28 (dd,
2H), 7,93 (dd, 1,2H), 8,02 (dd, 0,8H), 12,20 (s, 0,6H, NH), 12,30
(s, 0,4H, NH).
MS (m/z, ESI): 334,2 (MH+, 100).
-
c)
4-(4-Ethoxycarbonylpiperid-1-en-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol
-
Es
werden 4-(4-Ethoxycarbonyl-1-hydroxypiperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol
(4,6 g, 13,8 mmol), Imidazol (1,13 g, 16,56 mmol), tert-Butyldimethylchlorsilan
(2,5 g, 16,56 mmol) in DMF (70 ml) gelöst und für 24 h auf 70°C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, Wasser wird zugegeben und
die wäßrige Phase
wird mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit einer gesättigten
Lösung
an NaCl gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und zur Trockne unter Bildung des kristallinen Produkts
eingedampft, das durch Umkristallisation aus TBME gereinigt wird
und die Titelverbindung in hoher Reinheit (3,1 g, 71%) ergibt.
1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): NMR: Gemisch der
Tautomere. 1,21 (t, 3H), 2,41 (bs, 2H), 3,60 (bt, 2H), 4,05 (bt,
2H), 4,10 (q, 2H), 6,24 (bs, 0,3H), 6,32 (bs, 0,7H), 7,30 (dd, 2H),
7,98 (dd, 1,4H), 8,05 (dd, 0,6H).
MS (m/z, EI): 315 (M+, 65),
286 (100), 242 (45).
-
d)
4-(4-Ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol
-
Es
werden 4-(4-Ethoxycarbonylpiperid-1-en-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol
(3,7 g, 11,7 mmol) und 10% Pd/C (0,9 g) in Essigsäure (117
ml) gelöst
und hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme vollständig ist (1 h). Das Reaktionsgemisch
wird eingedampft, 2 N NH4OH wird zugegeben
und die wäßrige Phase
wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit einer gesättigten
Lösung
an NaCl gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und unter Bildung des kristallinen Produkts (3,5 g, 96%)
eingedampft, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6): NMR: Gemisch der
Tautomere. 1,16–1,23
(m, 3H), 1,40–1,60
(m, 2H), 1,88–1,98
(m, 2H), 2,66–2,75
(m, 1H), 2,80–3,00
(m, 2H), 3,98–4,10
(m, 4H), 6,72 (s, 0,4H), 6,96 (s, 0,6H), 7,23–7,30 (m, 2H), 7,90–7,97 (m,
2H), 12,20 (s, 0,4H), 12,25 (s, 0,6H).
MS (m/z, EI): 317 (M+,
20), 244 (20), 189 (100).
-
e)
4-(4-Ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1-((2-methylthio)-4-pyrimidyl)imidazol
-
4-(4-Ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol
(2,65 g, 8,4 mmol) wird in DMF (53 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Dann
wird KN(TMS)2 (1,68 g, 9,24 mmol) in Toluol
(18,5 ml) bei 0–10°C innerhalb
von 10 man zugegeben und für
30 min gerührt.
Es wird 4-Chlor-2-methylthiopyrimidin (1,48 g, 9,24 mmol) in DMF
(9 ml) bei 10°C
innerhalb von 10 min zugegeben und das Reaktionsgemisch wird bei
Raumtemperatur für
1 h gerührt,
dann bei 75°C
für 18
h, auf Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten
Lösung
aus NaCl gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und zur Trockne eingedampft. Eine Reinigung über SiO2 (Aceton/Cyclohexan 1/9 bis 3/7) ergibt
die Titelverbindung als gelben Schaum (2,6 g, 70%).
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6, 120°C): 1,20 (t, 3H), 1,46–1,59 (dq,
2H), 1,95–2,03
(bd, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,72–2,82
(tt, 1H), 2,86–3,03
(bs, 2H), 4,06 (q, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,46 (dd, 2H),
7,63 (s, 1H), 8,68 (d, 1H),
MS (m/z, EI): 441 (30), 368 (20),
313 (100).
-
f)
4-(4-Ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1-((2-methylsulfinyl)-4-pyrimidyl)imidazol
-
Es
wird 4-(4-Ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1-((2-methylthio)-4-pyrimidyl)imidazol (4,2
g, 9,52 mmol) in Methylenchlorid (95 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Dann
wird mCPBA (70% in Wasser, 2,6 g, 12,85 mmol) gelöst in Methylenchlorid
(26 ml) innerhalb von 15 min zugegeben und das Reaktionsgemisch
wird für
15 min bei 0°C
gerührt.
Es wird 2 N Na2CO3 (100
ml) zugegeben und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit einer gesättigten Lösung aus NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und unter Bildung der Titelverbindung (4,3 g, 98%) zur
Trockne eingedampft, welche ohne weitere Reinigung verwendet wird.
-
g)
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-ethoxycarbonyl)piperidin-1-yl-imidazol
-
Es
werden 4-(4-Ethoxycarbonylpiperidin-1-yl)-2-(4-fluorphenyl)-1-((2-methylsulfinyl)-4-pyrimidyl)imidazol
(4,3 g, 9,52 mmol) und 1-(S)-Phenylethylamin (4,3 ml) bei 120°C für 1 h erhitzt,
zur Trockne eingedampft und durch SiO2 Chromatographie
(Aceton/Cyclohexan 1/9 bis 2/8) unter Bildung der Titelverbindung
als farbloser Schaum (4,4 g, 90%) gereinigt.
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) Gemisch der Rotamere: 1,19 (t,
3H), 1,3 (bd, 3H), 1,40–1,54
(bq, 2H), 1,93–2,01 (bd,
2H), 2,68–2,80
(bt, 1H), 2,96–3,03
(bs, 2H), 4,00–4,10
(m, 4H), 4,43 (bs, 0,7H), 5,13 (bs, 0,3H), 6,20 (bs, 0,3H), 6,48
(bs, 0,7H), 7,13–7,47
(m, 10H), 8,00 (d, 1H), 8,28 (bs, 1H, NH).
MS (m/z, ESI): 515,3
(M+, 100).
-
Beispiel
52
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-piperidin-1-yl-imidazol
-
Es
werden 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-ethoxycarbonyl)piperidin-1-ylimidazol (4,4
g, 8,56 mmol) und Trimethylsilyliodid (4,4 ml, 32,3 mmol) in CHCl3 (85 ml) gelöst und für 3 h bei 60°C erhitzt.
Nach dem Kühlen
auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 6 M HCl (35 ml) angesäuert und
die Wasserphase wird zweimal mit TBME gewaschen. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit einer gesättigten Lösung aus Na2CO3 behandelt und zweimal mit Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer
gesättigten
Lösung
aus NaCl gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und zur Trockne eingedampft. Eine Reinigung über SiO2 (TBME/MeOH/NH3 konz.
90/9/1 bis 79/27/3) ergibt die Titelverbindung als weißen Schaum
(3,1 g, 82%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,
120°C):
1,41 (d, 3H), 1,69–1,82
(dq, 2H), 2,08 (bd, 2H), 2,71–2,81
(bt, 1H), 2,87 (t, 2H), 3,26 (bd, 2H), 4,30–4,40 (m, 1H), 6,30 (d, 1H),
7,10–7,48
(m, 10H), 8,23 (d, 1H).
MS (m/z, ESI): 443,2 (MH+).
-
Beispiel
53
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-formyl)-piperidin-1-yl-imidazol
-
Es
wird Imidazol (16,2 mg, 0,237 mmol in DMF (0,021 ml, 0,277 mmol)
gelöst
und mit Me3SiCl (0,03 ml, 0,237 mmol) für 20 min
bei Raumtemperatur behandelt. Dann wird 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-piperidin-1-yl-imidazol
(35 mg, 0,079 mmol) in DMF (0,025 ml ) gelöst und zu dem vorher gebildeten
Formylierungsreagenz gegeben und bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird auf eine gesättigte Na2CO3 Lösung
gegossen und dreimal mit TBME extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit einer gesättigten
Lösung
an NaCl gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und zur Trockne eingedampft.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6). Gemisch der Rotamere. 1,24–1,58 (m,
5H), 1,97–2,10
(m, 2H), 2,79 (bt, 1H), 2,85 (bt, 1H), 3,18 (dt, 1H), 3,75 (bd,
1H), 4,21 (bd, 1H), 4,45 (bs, 0,7H), 5,15 (s, 0,3H), 6,20 (bs, 0,3H),
6,40 (bt, 0,7 H), 7,15–7,32
(m, 8H), 7,42 (bt, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,28 (bs, 1H).
MS
(m/z, ESI): 471,2 (MH+).
-
Beispiel
54
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-yl-imidazol
-
Es
wird 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-piperidin-1-yl-imidazol
(35 mg, 0,079 mmol) in EtOH (0,5 ml) gelöst und mit Isobutylenoxid (0,023
ml, 0,31 mmol) bei 90°C
für 3 h
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und durch
SiO2 Chromatographie (TBME/MeOH/NH3 konz. 97/3/0,3 bis 96/4/0,4) unter Bildung
der Titelverbindung als gelber Schaum (34 mg, 83%) gereinigt.
1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) Gemisch der Rotamere.
1,10 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,22–1,34 (m, 3H), 1,57–1,71 (m,
2H), 1,83–1,92
(bd, 2H), 2,22 (m, 4H), 3,00 (bd, 2H), 2,43–2,52 (bt, 1H), 4,05 (s, 1H,
OH), 4,45 (bs, 1H), 6,18 (bs, 0,3H), 6,40 (bs, 0,7H), 7,13–7,32 (m,
8H), 7,43 (bt, 2H), 8,00 (d, 1H, NH), 8,28 (bs, 1H).
MS (m/z,
ESI): 515,3 (MH+, 100), 258 (80).
-
Beispiel
55
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-cyclopentyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-(2-hydroxy-2-methyl)propylpiperidin-1-ylimidazol
-
Die
Titelverbindung wird gemäß den oben
beschriebenen Verfahren hergestellt und wird als farblose Kristalle
mit 73% Ausbeute erhalten.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,
180°C):
1,28 (s, 6H), 1,40–1,60
(m, 4H), 1,66–1,76
(m, 2H), 1,80–1,91
(m, 2H), 1,95–2,20
(m, 4H), 2,55–3,00
(m, 5H), 3,30–3,40
(m, 2H), 3,95–4,05
(m, 1H), 6,33 (d, 1H), 7,11 (dd, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,48 (dd, 2H),
8,25 (d, 1H).
MS (m/z, ESI): 479 (MH+, 60), 240 (100), 231
(80).
-
Beispiel
56
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-methyl)-piperidin-1-ylimidazol
-
Es
werden 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-piperidin-1-ylimidazol
(35 mg, 0,079 mmol) in Acetonitril (0,5 ml) und Formaldehyd (35%
in Wasser, 0,010 ml, 0,126 mmol) mit NaCNBH3 (6
mg, 0,095 mmol) behandelt. Nach dem Rühren für 5 min wird HOAc (0,0045 ml,
0,079 mmol) zugegeben und das Rühren
wird für
2 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf
1 N HCl gegossen und mit TBME gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit einer
gesättigten
Lösung
aus Na2CO3 behandelt bis
der pH basisch ist, und dreimal mit TBME extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit einer gesättigten Lösung aus NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und zur Trockne eingedampft Eine Reinigung über SiO2 (TBME/MeOH/NH3 konz.
90/9/1) ergibt die Titelverbindung als weißen Schaum (14,6 mg, 40%).
1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120°C): 1,41
(d, 3H), 1,62–1,74
(dq, 2H), 1,92–2,00
(bd, 2H), 2,12–2,10
(dt, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,43–2,52
(bt, 1H), 2,79–2,90
(m, 2H), 4,82–4,91
(m, 1H), 6,29 (d, 1H), 7,11–7,48
(m, 8H), 7,45 (dd, 2H), 8,23 (d, 1H).
MS (m/z, ESI): 457,2
(MH+, 75), 229,2 (100).
-
Beispiel
57
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(1-hydroxy-4-tert-butyloxycarbonyl)piperidin-1-yl-imidazol
-
Es
wird 4-Brom-2-(4-fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)imidazol
(250 mg, 0,57 mmol) in THF (3 ml) gelöst, auf –78°C unter Argon gekühlt und
mit nBuLi (1,6 M Lösung
in Hexan, 0,713 ml, 1,14 mmol) bei dieser Temperatur behandelt.
Nach 10 min bei –78°C wird N-tert-Butyloxypiperidin-4-on
(114 mg, 0,57 mmol) in THF (0,8 ml) zugegeben. Das Rühren wird
für 5 min
bei –78°C fortgesetzt,
dann wird das Reaktionsgemisch auf eine gesättigte Lösung aus NaCl in Wasser gegossen
und mit TBME dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden mit einer gesättigten
Lösung
aus NaCl gewaschen über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und zur Trockne eingedampft Eine Reinigung über SiO2 (TBME/Hexan 1/1 bis 8/2) ergibt die Titelverbindung
als farblosen Schaum (154 mg, 49%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120°C):
1,41 (d, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,76 (bd, 2H), 2,00 (dt, 2H), 3,32 (dt,
2H), 3,60–3,71
(m, 2H), 4,49 (s, 1H, OH), 4,81–4,92
(m, 1H), 6,31 (d, 1H), 7,10–7,22
(m, 4H), 7,23–7,31
(m, 4H), 7,48 (bd, 1H, NH), 7,41–1,50 (m, 2H), 8,25 (d, 1H).
MS
(m/z, ESI): 559,3 (MH+, 100), 541 (15), 503,3 (70), 485,3 (20).
-
Beispiel
58
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(1-hydroxy)piperidin-1-yl-imidazol
-
Es
wird 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(1-hydroxy-4-tert-butyloxycarbonyl)piperidin-1-yl-imidazol
(105 mg, 0,188 mmol) mit EtOH/HCl konz. (4 ml, 1 : 1) für 10 min
bei Raumtemperatur behandelt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal
mit TBME gewaschen, die wäßrige Phase
wird durch die Zugabe von einer gesättigten Lösung aus Na2CO3 alkalisch gemacht und dreimal mit TBME
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer
gesättigten
Lösung
an NaCl gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als weißer Schaum
(72 mg, 84%) zur Trockne eingedampft.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Gemisch der Rotamere: 1,25–1,36 (m,
3H), 1,61 (bd, 2H), 1,95 (bt, 2H), 2,65–2,72 (m, 2H), 2,89 (bt, 2H),
4,48 (bs, 1H), 4,71 (s, 1H, OH), 6,48 (s, 1H), 7,15–7,48 (m,
8H), 7,43 (bs, 2H), 8,02 (d, 1H, NH), 8,28 (s, 1H).
MS (m/z,
ESI): 459,2 (MH+, 100): 360,1 (10), 250,7 (50), 230,1 (60).
-
Beispiel
59
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(3a-hydroxy-N-tert-butyloxycarbonylnortropan-3b-yl)imidazol
-
Es
wird 4-Brom-2-(4-fluorpbehyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)imidazol
(150 mg, 0,342 mmol) in THF (3 ml) gelöst, auf –78°C unter Argon gekühlt und
mit nBuLi (1,6 M Lösung
in Hexan, 0,428 ml, 0,685 mmol) bei dieser Temperatur behandelt.
Nach 10 min bei –78°C wird N-tert-Butyloxynortropinon
(77 mg, 0,34 mmol) in THF (0,8 ml) zugegeben. Das Rühren wird
für 5 min
bei –78°C fortgesetzt,
dann wird das Reaktionsgemisch auf eine gesättigte Lösung aus NaCl in Wasser gegossen
und mit TBME dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden mit einer gesättigten
Lösung
aus NaCl gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und zur Trockne eingedampft. Eine Reinigung über SiO2 (Aceton/Hexan 15/85) ergibt die Titelverbindung
als farblosen Schaum (67 mg, 34%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) NMR Gemisch der Rotamere. 1,31 (bs, 3H),
1,43 (s, 9H), 1,68–1,88
(m, 4H), 2,21–2,49
(m, 4H), 4,11 (bs, 2H), 4,50 (bs, 1H), 4,97 (s, 1H, OH), 6,18 (bs,
0,3H), 6,48 (bs, 0,7H), 7,15–7,35 (m,
8H), 7,37–7,45
(m, bt, 2H), 8,20 (bs, 1H), 8,28 (bs, 1H).
MS (m/z, ESI): 585,3
(MH+, 100).
-
Beispiel
60
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(3a-hydroxy-nortropan-3b-yl)imidazol
-
Es
wird 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(3a-hydroxy-N-tert-butyloxycarbonylnortropan-3b-yl)imidazol
(54 mg, 0,098 mmol) in EtOH/HCl konz. (4 ml, 1 : 1) gelöst und bei
Raumtemperatur für
10 min gerührt.
Dann wird Wasser zugegeben und die wäßrige Phase wird einmal mit
TBME gewaschen, durch die Zugabe einer gesättigten Lösung an Na2CO3 auf pH > 10
eingestellt und dreimal mit TBME extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit einer gesättigten
Lösung
an NaCl gewaschen über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als weißer Schaum
(44 mg, 98%) zur Trockne eingedampft.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) NMR Gemisch der Rotamere. 1,23–1,48 (m,
3H), 1,58–1,66
(M, 2H), 1,77 (d, 2H), 2,18 (bd, 2H), 2,22 (d, 2H), 3,41 (bs, 2H),
4,48 (bs, 1H), 4,63 (s, 1H, OH), 6,13 (bs, 0,3H), 6,48 (bs, 0,7H), 7,16
(m, 8H), 7,40–7,47
(bt, 2H), 8,00 (d, 1H), 8,26 (bs, 1H),
MS (m/z ESI): 485 (MH+,
100), 284,3 (20), 263,7 (10).
-
Beispiel
61
2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-(4-acetyl)piperidin-1-yl-imidazol
-
Es
werden 2-(4-Fluorphenyl)-1-(2-(1-(S)-phenylethyl)amino-4-pyrimidyl)-4-piperidin-1-yl-imidazol
(20 mg, 0,045 mmol) in THF (0,5 ml) gelöst, Net3 (0,006
ml, 0,045 mmol) und DMAP (0,5 mg, 0,0045 mmol) mit Acetylchlorid
(0,0032 ml, 0,045 mmol) für
10 min bei Raumtemperatur behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf
eine gesättigte
Lösung
aus Na2CO3 gegossen
und mit TBME dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden mit einer gesättigten
Lösung
aus NaCl gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und zur Trockne eingedampft. Eine Reinigung über SiO2 (Aceton/Hexan 1/1 bis 1/0) ergibt die Titelverbindung
als farblosen Feststoff (12 mg, 57%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 120°C):
1,42 (d, 3H), 1,51–1,67
(bq, 2H), 1,99 (bs, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,88 (bs, 1H), 3,02 (bs,
2H), 3,95–4,20
(bs, 2H), 4,30–4,40
(m, 1H), 6,30 (d, 1H), 7,10–7,32
(m, 8H), 7,35 (d, 1H, NH), 7,45 (dd, 2H), 8,25 (d, 1H).
MS
(m/z, ESI): 485,3 (MH+).
-
Die
erfindungsgemäßen Mittel,
die wie oben definiert sind, beispielsweise die der Formel I, wie
sie insbesondere beispielhaft aufgeführt sind, in freier oder pharmazeutisch
annehmbarer Säureadditionssalzform zeigen
eine pharmakologische Aktivität
und sind als Pharmazeutika brauchbar, beispielsweise zur Therapie, bei
der Behandlung von Krankheiten und bei Zuständen, wie sie herin später aufgeführt sind.
-
Speziell
weisen die erfindungsgemäßen Mittel
eine die p38 MAP Kinase (Mitogen aktivierte Proteinkinase) hemmende
Aktivität
auf. So hemmen die erfindungsgemäßen Mittel
die Bildung der Entzundungszytokine, wie TNF-α und IL-1, und blockieren auch
potentiell die Effekte dieser Zytokine auf ihre Zielzellen. Diese und
andere pharmakologische Aktivitäten
der erfindungsgemßen
Mittel können
in Standardtestverfahren demonstriert werden, wie dies beispielsweise
im folgenden beschrieben ist.
-
p38 MAP Kinasetest
-
Das
Substrat (GST-ATF-2, ein Fusionsprotein, das die Aminosäuren 1-109
von ATF-2 und das GST Protein umfaßt, das durch Expression in
E. coli erhalten wird) wird in die Vertiefungen von Mikrotiterplatten
(50 μg/Vertiefung,
1 μg/ml
in PBS/0,02% Na-Azid) über
Nacht bei 4°C
beschichtet. Am folgenden Tag werden die Mikrotiterplatten viermal
mit PBS/0,5% Tween 20/0,02% Na-Azid gewaschen und mit PBS/2% BSA/0,02% Na-Azid
für 1 Stunde
bei 37°C
blockiert. Die Platten werden erneut viermal mit PBS/0,5% Tween
20/0,02% Na-Azid
gewaschen. Die Kinasekaskadenreaktion wird dann durch die Zugabe
der folgenden Reaktanden in 10 μl
Aliquots zu einem schließlichen
Reaktionsvolumen von 50 μl
gestartet.
- 1. Erfindungsgemäße Mittel, die von 10 bis 0,001 μM in Zehnfachverdünnungen
titriert werden oder Lösemittel
(DMSO) oder H2O.
- 2. Kinasepuffer (5 ×),
pH 7,4, 125 mM Hepes (Stammlösung
mit 1 M, Gibco Nr. 15630-056), 125 mM β-Glycerophosphat (Sigma Nr. G-G251),
125 mM MgCl2 (Merck Nr. 5833), 0,5 mM Natriumorthovanadat
(Sigma Nr. 5-6508), 10 mM DTT (Boehriger Mannheim Nr. 708992). Der
(5 ×)
Kinasepuffer muß am
Tag des Tests aus 5 × Stammlösungen frisch
hergestellt werden, die bei Raumtemperatur aufbewahrt werden. DTT
wird bei –20°C als letztes
Reagenz zugegeben.
- 3. His-p38 MAP Kinase (10 ng/Vertiefug, Novartis – ein Fusionsprotein,
das die p38 MAP Kinase der Maus in voller Länge und einen His-Tag umfaßt und durch
Expression in E. coli erhalten wird).
- 4. Kaltes ATP (Endkonzentration 120 μM, Sigma Nr. A-9187).
- 5. Wasser.
-
Nach
1 h bei 37°C
wird die Kinasereaktion durch viermaliges Waschen der Platten beendet,
wie dies vorher beschrieben wurde. Dann wird phosphoryliertes GST-ATF-2
durch die folgenden Zugaben detektiert:
- 1.
Der PhosphoPlus ATF-2 (Thr71) Antikörper (50 μl/Vertiefung, 1/1000 Endkonzentration
in PBS/2% BSA/0,02% Na-Azid, New England Biolabs Nr. 9221L) für 90 Minuten
bei RT.
- 2. Biotin-markiertes Ziege-anti-Kaninchen IgG (50 μl/Vertiefung,
1/3000 Endverdünnung
in PBS/2% BSA/0,02% Na-Azid, Sigma Nr. B-9642) für 90 Minuten bei RT.
- 3. Strepavidin-alkalische Phosphatase (50 μl/Vertiefung, 1/5000 Verdünnung in
PBS/2% BSA/0,02% Na-Azid, Jackson Immunoresearch Nr. 016-050-084)
für 30
Minuten bei RT.
- 4. Substrat (100 μl/Vertiefung,
Sigma 104 Phosphatasesubstrattabletten, 5 mg/Tablette, Nr. 104–105, 1 mg/ml
in Substratpuffer, Diethanolamin (97 ml/l, Merck Nr. 803116) + MgCl2 × 6
H2O (100 mg/l, Merck Nr. 5833) × Na-Azid (0,2 g/l) +
HCl 1 M bis pH 9,8) 30 Minuten bei RT.
-
Nach
den Schritten 1, 2 und 3 werden die Mikrotiterplatten viermal mit
PBS/0,5% Tween 20/0,02% Na-Azid
gewaschen. Nach Schritt 4 werden die Platten in einen Bio-Rad Mikroplattenlesegerät mit einer
dualen Wellenlänge
gemessen (Messungsfilter bei 405 nm und Referenzfilter bei 490 nm).
Der Hintergrundwert (ohne ATP) wird abgezogen und die HK50 Werte werden mittels des Origin-Computerprogramms
(Gleichung mit 4 Parametern) berechnet.
-
Die
erfindungsgemäßen Mittel
haben typischerweise eine HK50 für p38 MAP
Kinasehemmung im Bereich von etwa 100 nM bis etwa 10 nM oder weniger,
wenn sie im obigen Test getestet werden. Beispielswiese haben die
Verbindungen der Beispiele 9, 14, 15, 18–23, 30–33, 35, 49, 51, 52 und 55–57 eine
HK50 für
die p38 MAP Kinasehemmung im Bereich von etwa 1 nM bis etwa 10 mM,
wenn sie im obigen Test getestet werden.
-
Test für die Hemmung der TNF-α Freisetzung
aus hPBMCs
-
Humane
periphere mononukleäre
Blutzellen (hPBMCs) werden aus dem peripheren Blut von gesunden
Freiwilligen mittels Ficoll-Hypaque-Dichtetrennung gemäß dem Verfahen
von Hansell et al., J. Imm. Methods (1991) 145: 105 präpariert
und bei einer Konzentration von 105 Zellen/Vertiefung
in RPMI 1640 plus 10% FCS verwendet. Die Zellen werden mit seriellen
Verdünnungen
der Testverbindungen für
30 Minuten bei 37°C vor
der Zugabe von IFNγ (100
E/ml) und LPS (5 mg/ml) inkubiert und anschließend weiter für 3 Stunden
inkubiert. Die Inkubation wird durch Zentrifugation bei 1400 Upm
für 10
Minuten beendet. TNFα im Überstand
wird mittels eines im Handel erhältlichen
ELISA (Innotest hTNFα,
erhältlich
von Innogenetics N. V., Zwijnaarde, Belgien) gemessen. Die erfindungsgemäßen Mittel
werden mit Konzentrationen von 0 bis 10 mM getestet. Beispielsgemäße erfindungsgemäße Mittel
unterdrücken
die TNF Freisetzung in diesem Test mit einer HK50 von etwa
500 nM bis etwa 10 nM oder weniger, wenn sie in diesem Test getestet
werden. Beispielsweise haben die Verbindungen der Beispiele 4, 8,
9, 19, 20, 23, 31–33,
35 und 49–57,
59 und 60 HK50 im Bereich von etwa 10 nM
bis etwa 1 nM..
-
Test auf die Hemmung der
TNF-α Bildung
in Mäusen,
die mit LPS stimuliert wurden
-
Die
Injektion von Lipopolysaccharid (LPS) induziert eine schnelle Freisetzung
an löslichem
Tumornekrosefaktor (TNF-α)
in die Peripherie. Diese Modell wird verwendet, um potentielle Blocker
der TNF Freisetzung in vivo zu analysieren.
-
LPS
(20 mg/kg) wird i. v. OF1 Mäusen
(weiblich, 8 Wochen alt) injiziert. Eine (1) Stunde später wird Blut
aus den Tieren entnommen und die TNF Spiegel werden im Plasma durch
eine ELISA Methode mittels eines Antikörpers gegen TNF-α analysiert.
Unter Verwendung von 20 mg/kg LPS Spiegeln werden gewöhnlich bis
zu 15 ng TNF-α pro
ml Plasma induziert. Die zu evaluierenden Verbindungen werden entweder
oral oder s. c. 1 bis 4 Stunden vor der LPS Injektion verabreicht.
Die Hemmung der durch LPS-induzierten TNF-Freisetzung wird als Messergebnis
verwendet.
-
Die
erfindungsgemäßen Mittel
hemmen die TNF Bildung typischerweise in einem Ausmaß von etwa 50%
oder mehr im obigen Test, wenn sie mit 10 mg/kg p. o. verabreicht
werden.
-
Wie
in den obigen Tests angegeben, sind die erfindungsgemäßen Mittel
potente Inhibitoren der TNF-α Freisetzung.
Demnach haben die neuen Verbindungen die folgende pharmazeutische
Brauchbarkeit:
-
Die
erfindungsgemäßen Mittel
sind zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen und pathologischen
Zuständen
brauchbar, die durch Cytokine, wie TNFα und IL-1 vermittelt werden,
beispielsweise entzündliche
Zustände,
Autoimmunerkrankungen, schwere Infektionen und Organ- oder Gewebetransplantatabstoßung, beispielsweise
zur Behandlung der Empfänger
von Transplantaten von Herz, Lunge, kombininierter Herz-Lunge, Leber,
Niere, Pankreas, Haut oder Cornea und zur Prävention der Graft-versus-Host
Erkrankung, die auf eine Knochenmarkstransplantation folgt.
-
Die
erfindungsgemäßen Mittel
sind besonders brauchbar zur Behandlung, Prävention oder Linderung der
Autoimmunerkrankung und von entzündlichen
Zuständen,
insbesondere Entzündungszuständen mit
einer Ätiologie,
die eine autoimmune Komponente, wie Arthritis (beispielsweise rheumatoide
Arthrits, Arthritis chronica progrediente und Arthritis deformans)
und rheumatische Erkrankungen umfaßt. Spezifische Autoimmunerkrankungen,
für die
die erfindungsgemäßen Mittel
verwendet werden können,
umfassen autoimmune hämatologische
Störungen
(einschließlich
beispielsweise hämolytische
Anämie,
aplastische Anämie,
reine Erythrozytenanämie
und idiopathische Thrombozytopenie), systemischen Lupus erythematodes,
Polychondritis, Sklerodermie, Wegener'scher Granulomatose, Dermatomyositis,
chronisch aktive Hepatitis, Myasthenia gravis, Psoriasis, Steven-Johnson-Syndrom,
idiopathische Sprue, autoimmune entzündliche Darmerkrankungen (einschließlich beispielsweise
Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), endokrine Ophthalmopathie, Graves
Erkrankung, Sarkoidose, Multiple Sklerose, primäre biliäre Zirrhose, juvenilen Diabetes
(Diabetes mellitus Typ I), Uveitis (vordere und hintere), Keratokonjunktivitis
sicca und Frühlingskonjunktivitis,
interstitielle Lungenfibrose, psoriatische Arthritis und Glomenilonephritis
(mit und ohne nephrotischem Syndrom, beispielsweise einschließlich einem
idiopathisch nephrotischem Syndrom oder der Minimal change Nephropathie).
-
Die
erfindungsgemäßen Mittel
sind auch brauchbar zur Belandlung, Prävention oder Linderung von Asthma,
Bronchitis, Pneumoconiose, Pulmonalemphysem und anderer obstruktiver
oder entzündlicher
Erkrankungen der Atemwege.
-
Die
neuen Verbindungen sind brauchbar zur Behandlung von unerwünschten
akuten und hyperakuten entzündlichen
Reaktionen, die durch TNF, speziell TNFα vermittelt werden, beispielsweise
akuten Infektionen, beispielsweise septischen Schock (beispielsweise
Endotoxinschock und Atemstreßsyndrom
beim Erwachsenen), Meningitis, Pneumonie und schweren Verbrennungen
und zur Behandlung von Kachexie oder Schwächesyndrom, die mit einer morbiden
TNF Freisetzung assoziiert sind, bedingt durch Infektion, Krebs
oder Organstörung,
speziell AIDS-bedingte Kachexie, beispielsweise assoziiert mit oder
bedingt durch eine HIV Infektion.
-
Die
erfindungsgemäßen Mittel
sind besonders brauchbar zur Behandlung von Erkrankungen des Knochenmetabolismus,
einschließlich
Osteoarthritis, Osteoporose und anderer entzündlicher Arthritiden.
-
Für die obigen
Indikationen variiert die geeignete Dosis natürlich in Abhängigkeit
von beispielsweise des im einzelnen verabreichten erfindungsgemäßen Mittels,
dem zu behandelnden Patienten, dem Verabreichungsweg und der Art
und Schwere des zu behandelnden Zustands. Jedoch werden im allgemeinen
zufriedenstellende Ergebnisse bei Tieren mit Tagesdosierungen von
etwa 1 bis etwa 10 mg/kg/Tag p. o. erhalten. Bei größeren Säugern, beispielsweise
dem Menschen, liegt eine indizierte Tagesdosis im Bereich von etwa
50 bis etwa 750 mg der neuen Verbindung, die oral einmal oder geeigneter
in aufgeteilten Dosierungen zweimal bis viermal pro Tag verabreicht
wird.
-
Die
neuen Verbindungen können
auf jedem herkömmlichen
Weg verabreicht werden, beispielsweise oral, wie in Form von Trinklösungen,
Tabletten oder Kapseln oder parenteral, beispielsweise in Form von
injizierbaren Lösungen
oder Suspensionen. Normalerweise sind orale Dosierungsformen zur
systemischen Verabreichung bevorzugt, obwohl die neuen Verbindungen
für einige
Indikationen auch topisch oder dermal verabreicht werden können beispielsweise
in Form einer dermalen Creme oder einem Gel oder ähnlichen
Präparation
oder zu Verabreichungszwecken in das Auge in Form einer Augencreme,
eines Gels oder einer Augentropfenpräparation, oder sie können durch
Inhalation verabreicht werden beispielsweise zur Behandlung von Asthma.
Geeignete Einheitsdosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen
beispielsweise 25 bis 250 mg neue Verbindung pro Einheitsdosierung.
-
Gemäß dem Vorangehenden
liefert die vorliegende Erfindung in einer weiteren Reihe an Ausführungsformen:
- B. Ein erfindungsgemäßes Mittel zur Verwendung als
Pharmazeutikum, beispielsweise zur Verwendung als Immunsuppressionsmittel
oder antiinflammatorisches Mittel oder zur Verwendung bei der Prävention,
Linderung oder Behandlung jeder Erkrankung oder jedes Zustands,
wie sie oben beschrieben sind, beispielsweise einer autoimmunen
oder entzündlichen
Erkrankung oder eines solchen Zustands.
- C. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein erfindungsgemäßes Mittel
zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel
oder Träger,
beispielsweise zur Verwendung als Immunsuppressionsmittel oder antiinflammatorisches
Mittel oder zur Verwendung bei der Prävention, Linderung oder Behandlung
jeder Erkrankung oder jedes Zustands, wie sie oben beschrieben sind,
beispielsweise einer autoimmunen oder entzündlichen Erkrankung oder eines
solchen Zustands, enthält.
- D. Verwendung einer neuen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Verwendung als Immunsuppressionsmittel oder antiinflammatorisches
Mittel oder zur Verwendung bei der Prävention, Linderung oder Behandlung
jeder Erkrankung oder jedes Zustands, wie sie oben beschrieben sind,
beispielsweise einer autoimmunen oder entzündlichen Erkrankung oder eines
solchen Zustands.