CN1980901A - 联芳基衍生物 - Google Patents

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铃木元太郎
佐藤启生
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Abstract

本发明提供具有mGluR1抑制作用，对痉挛、急性疼痛、脑梗塞或短暂性脑缺血发作的脑障碍、精神分裂症等精神机能障碍、焦虑、药物依赖或帕金森病的治疗和/或预防有用的式(I)所示的化合物；式(I)中，R1表示直链或支链烷氧基、环烷氧基、直链或支链低级烷基等；R2表示卤原子、低级烷基；Q1表示碳原子或氮原子；Q2表示可以被羰基取代的碳原子；式(III)表示单键或双键；A表示选自含有下述取代基组α的组的基团；R5表示氢原子、低级烷基(该低级烷基可以被烷氧基取代)、氰基、烷氧基或三烷基甲硅烷基。

Description

联芳基衍生物
技术领域
本发明涉及联芳基衍生物。
背景技术
谷氨酸是在中枢神经系统中介导兴奋性传递的神经递质。除了各种神经递质作用之外，谷氨酸还与神经细胞的生存和死亡、分化和增殖；神经和神经胶质细胞的发育、成熟；或成熟脑的神经传递效率的可塑性变化等很多重要的脑机能有关(参照例如Annual Review ofBiophysics and Biomolecular Structure，23卷，319页(1994年)等)。
通过药理学、分子生物学研究，将哺乳类的中枢神经系统的谷氨酸受体分成离子通道型谷氨酸受体和代谢型(metabotropic)谷氨酸受体(下文称为“mGluR”)2类。离子通道型谷氨酸受体含有不同的亚单位蛋白的复合体，是通过配体的结合而开闭的离子通道。另一方面，mGluR与GTP结合蛋白偶联，通过GTP结合蛋白表现出调节细胞内第二信使的产生或离子通道的活性的作用(参照例如BrainResearch Reviews，26卷，230页(1998年)等)。
通过迄今的研究，有报告指出mGluR以mGluR1～8八种不同的亚型形式存在。这些亚型根据氨基酸序列的同源性、信号传递、药理学特性被分成3个亚组。对于细胞内信号传递，组I(mGluR1和5)使磷脂酶C活化，组H(mGluR2和3)和组III(mGluR4、6、7和8)通过调节腺苷酸环化酶活性来抑制佛司可林(forskolin)刺激导致的环腺苷酸(cAMP)蓄积。此外，组II被例如Journal of MedicinalChemistry，42卷，1027页(1999年)等中记载的LY354740选择性活化，组III被L-AP4选择性活化。进一步地，各种受体，除了特异性存在于视网膜的mGluR6，广泛存在于脑、神经系统中，而且，各自表现出特征性的脑内分布，认为各种受体发挥不同的生理作用(参照例如Neurochemistry International，24卷，439页(1994年)以及European Journal of Pharmacology，375卷，277页(1999年)等)。
此外，作为与本发明涉及的化合物近似的化合物，例如，记载有下式(A)所示的化合物(参照专利文献1)；
Figure A20058002223000101
虽然与专利文献1记载的发明涉及的化合物有关的用途是精神分裂症(統合失調症)、帕金森病的预防、治疗，但是上述式(A)所示的化合物为专利文献1记载的发明涉及的化合物的制备中间体，未有式(A)所示的化合物在任何疾病的治疗、预防中有用的记载，此外，也没有暗示此内容的记载。
发明内容
因此，本发明的目的在于，提供具有mGluR1抑制作用的新物质。
本发明人发现，特定的二芳基取代5元杂环衍生物具有mGluR1抑制作用，从而完成本发明。
即，本发明为了达到上述目的提供下述(1)～(7)记载的化合物或其可药用盐。
(1)式(I)所示的化合物或其可药用盐：
[式中，R1表示
(A)直链或支链烷氧基、环烷氧基、直链或支链低级烷基；或
(B)式(II)所示的基团：
式中，R3和R4各自独立地表示氢原子、直链或支链低级烷基或环烷基；或式(II)中的氮原子、R3和R4一起形成4元～7元含氮脂肪族杂环基团(读杂环基团可以具有1个氧原子作为读环的构成原子)；
R2可以在环内具有1～3个选自卤原子、低级烷基、氰基、硝基、烷氧基、低级烷基磺酰基、氧代基(oxo)和羟基的取代基，表示苯基或可以在环内具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5元～6元不饱和或部分不饱和杂环；
Q1表示碳原子或氮原子；
Q2表示可以被氧代基取代的碳原子；
式(III)表示单键或双键；
A表示选自由下述取代基组α构成的组的基团；
取代基组α：
Figure A20058002223000113
和
R5表示氢原子、低级烷基(该低级烷基可以被烷氧基取代)、氰基、烷氧基或三烷基甲硅烷基；
(但是，式(I)中A是式(IV)所示的基团
Figure A20058002223000121
或
                     (IV)
并且上述式(I)中的式(V)为式(V-1)所示的基团的情况；
A是式(IV-1)所示的基团
(式中，R5与上述相同；)
并且上述式(V)是式(V-2)所示的基团的情况；
或A是式(IV-3)所示的基团
或
(IV-3)
并且下述式(V)所示的基团是下式(V-3)所示的基团，且上述R2是未取代的苯基的情况除外)；
(2)式(I)所示的化合物或其可药用盐，
[式中，R1表示
(A)直链或支链烷氧基、环烷氧基、低级烷基；或
(B)下述式(II)所示的基团：
Figure A20058002223000135
式(II)中，R3和R4各自独立地表示直链或支链低级烷基或环烷基；或
式(II)中的氮原子、R3和R4一起形成4元-7元含氮脂肪族杂环基团(该杂环基团可以具有1个氧原子作为该环的构成原子)；
R2可以在环内具有1～3个选自卤原子、低级烷基、氰基、硝基、烷氧基、低级烷基磺酰基、氧代基和羟基的取代基，表示苯基或可以在环内具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5元～6元不饱和或部分不饱和杂环；
Q1表示碳原子或氮原子；
Q2表示可以被氧代基取代的碳原子；
式(III)表示单健或双键；
A表示式(IV-4)所示的基团；
或
Figure A20058002223000143
(IV-4)
(式中，R5与上述相同)；
R5表示氢原子、低级烷基(读低级烷基可以被烷氧基取代)、氰基、烷氧基或三烷基甲硅烷基；
但是，式(I)是式(I-1)所示的化合物的情况除外，
Figure A20058002223000144
(式中，R1与上述相同)。
(3)上述(2)所述的化合物或其可药用盐，其中，所述R1是式(II)所示的基团：
(式中，各符号与上述相同)。
(4)上述(2)或(3)所述的化合物或其可药用盐，其中，A是式(IV-5)所示的基团；
Figure A20058002223000152
或
Figure A20058002223000153
(IV-5)
(式中，R5与上述相同)。
(5)上述(1)～(5)中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中，式(V)是式(V-4)所示的基团；
或
Figure A20058002223000155
(V-4)
(6)上述(1)～(7)中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中，式(V)是式(V-5)所示的基团；
或
(V-5)
(7)上述(1)所述的化合物或其可药用盐，其中，式(I)所示的化合物是，4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、{4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸吡咯烷酰胺、4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸二乙基酰胺、{4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸哌啶酰胺、4-[1-(2-氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙基甲基酰胺、{4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺、4-[1-苯基-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、4-[1-(2-氟-吡啶-5-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸丙酯、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-]1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸乙酯、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸-2-甲基-丙酯、4-[1-(吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、4-[5-氰基-1-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-羧酸异丙酯、{4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸吡咯烷酰胺、4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸-异丙基酰胺、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸-异丙基-甲基酰胺、{4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸哌啶酰胺、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸-甲基-叔丁基酰胺、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺、1-{4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-3-甲基-1-丁酮、4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯或4-[1-苯基-5-丙基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯。
上述(1)～(7)的化合物或其可药用盐具有mGluR1抑制作用。即，本发明提供含有(1)～(7)所述的化合物或其可药用盐的mGluR1抑制剂。
有报告指出，向脑室内给予作为对于组I为选择性激动剂的3，5-二羟基苯基甘氨酸(下文称为DHPG)时，产生痉挛(参照例如Journalof Neuroscience Research，51卷，339页(1998年)等)。
另一方面，有报告指出，在使用mGluR1选择性拮抗剂的试验中，除了抗痉挛药的作用评价中广泛使用的戊四唑诱发痉挛的模型中，RS-1-氨基茚满-1，5-二羧酸(下文称为AIDA)表现出用量依赖性的抗痉挛作用(参照例如Neuropharmacology，37卷、1465页(1998年)等)之外，对于表现出遗传性痉挛易发性的小鼠和大鼠，也表现出对于声音刺激诱发的痉挛的抑制作用(参照例如European Journal ofPharmacology，368卷，17页(1999年)等)。进一步地，有报告指出，其它的选择性拮抗剂LY456236使作为人痉挛模型已知的杏仁核激动大鼠痉挛持续时间及其程度降低(参照例如Neuropharmacology，43卷、308页(2002年)等)。
这些发现暗示mGluR1抑制剂在预防或治疗痉挛方面是有用的。
因此，认为具有mGluR1抑制作用的上述(1)～(7)所述的化合物或其可药用盐对痉挛的预防或治疗是有效的。此外，向脊髓腔内给予DHPG时，对于大鼠，产生对于机械刺激的异常疼痛和疼痛过敏或对于温热刺激的疼痛过敏(参照例如Neuroreport，9卷，1169页(1998年)等)。另一方面，在使用拮抗剂的研究中，向脑内给予AIDA时，痛觉阈值升高(参照例如The Journal of Pharmacology &Experimental Therapeutics，281卷，721页(1997年)等)；通过向脊髓腔内给予AIDA，对脊髓损伤痛觉过敏模型(参照例如Journal ofNeurotrauma，19卷，23页(2002年)等)和关节炎模型(参照例如The Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics，300卷，149页(2002年)等)等持续疼痛模型表现出镇痛作用。
这些发现暗示mGluR1抑制剂可能不仅对于急性疼痛而且对于炎症性疼痛或慢性疼痛也具有镇痛作用。
因此，认为具有mGluR1抑制作用的上述(1)～(7)的化合物或其可药用盐在急性疼痛、炎症性疼痛或慢性疼痛的预防或治疗方面是有用的。
此外，还发现AIDA对于在短暂性全脑缺血-再灌注模型中所发现的海马的迟发性神经性细胞死亡的抑制作用(参照例如Neuropharmacology，38卷，1607页(1999年)以及NeuroscienceLetters，293卷，1页(2000年)等)；mGluR1选择性拮抗剂(3aS，6aS)-6a-萘-2-基甲基-5-亚甲基-六氢-环戊烷[c]呋喃-1-酮(下文称为“BAY36-7620”)减小大鼠硬膜下出血模型中的大脑皮质梗塞容积的作用(参照例如European Journal of Pharmacology，428卷，203页(2001年)等)；以及其它的选择性拮抗剂R128494减少大鼠中大脑动脉结扎模型的梗塞总容积的作用(参照例如Neuropharmacology，43卷，295页(2002年)等)。
这些发现暗示mGluR1抑制剂可能对脑梗塞或短暂性脑缺血发作等脑障碍具有保护作用。
因此，认为具有mGluR1抑制作用的上述(1)～(7)所述的化合物或其可药用盐对脑梗塞或短暂性脑缺血发作等脑障碍的预防或治疗是有用的。
此外，还发现通过向脑伏隔核内给予DHPG，可以增加自发运动量，该作用与给予多巴胺刺激剂时的反应类似(参照例如EuropeanJournal of Neuroscience，13卷，2157页(2001年)等)，进一步地，例如，Psychopharmacology，141卷，405页(1999年)等中记载了向脑伏隔核内给予DHPG时，产生在实验动物模型和精神分裂患者中所发现的前脉冲抑制障碍。DHPG引发的这些反应都与在以阿朴吗啡为主的多巴胺受体刺激剂或苯丙胺、甲苯丙胺等多巴胺释放剂中所发现的反应类似。另一方面，现有的抗精神病药通过抑制过度兴奋的多巴胺神经而发挥作用。
通过DHPG确认有与多巴胺刺激作用类似的反应暗示了伏隔核中的mGluR1和mGluR5与精神机能障碍相关，从而暗示了mGluR1抑制剂可以改善这些症状。
因此，认为具有mGluR1抑制作用的上述(1)～(7)的化合物或其可药用盐对精神分裂症等精神机能障碍(pathergasia)的预防或治疗是有用的。
此外，有报告指出，在作为能够检出药物的抗焦虑作用的评价体系广泛应用的使用大鼠的Vogel型冲突试验(conflict test)中，选择性拮抗剂R128494增加了伴随着惩罚的饮水(参照例如Neuropharmacology，43卷，295页(2002年)等)。
这些发现暗示了mGluR1抑制剂可能具有抗焦虑作用。
因此，认为上述(1)～(7)的化合物或其可药用盐对焦虑的预防或治疗是有用的。
此外，先前记载的非专利文献16中，有mGluR1选择性拮抗剂BAY36-762抑制被NMDA受体拮抗剂MK-801促进的脑内自身刺激的记载。由于临床上已知NMDA受体拮抗剂大多产生依赖性，本试验体系可能是反映MK-801导致的依赖性的一部分的模型。
这些发现暗示了mGluR1受体的选择性拮抗剂可能成为药物依赖的预防或治疗药物。
因此，认为上述(1)～(7)的化合物或其可药用盐对药物依赖的预防或治疗是有用的。
此外，在使用含有大鼠的丘脑下核的脑切片来记录胞外电位的试验中，观察到局部使用DHPG增加了动作电位的发生频率(参照例如Brain research，766卷，162页(1997年))，因此暗示了mGluR1或mGluR5导致丘脑下核的活化。熟知丘脑下核的兴奋是帕金森病的特征。
这些发现暗示了mGluR1抑制剂可能成为帕金森病的预防或治疗药物。
因此，认为上述(1)～(7)的化合物或其可药用盐对帕金森病的预防或治疗是有用的。
此外，反流性食管炎(GERD)是最常见的上部消化道障碍。现在的药物疗法的目的在于，抑制胃酸分泌或在食道内中和胃酸。迄今，认为关于反流的主要机理是由于下部食道括约肌的慢性紧张降低。但是，例如，Gastroenterol Clin.North Am.，19卷，517页～535页(1990年)的报告中指出，由于下部食道括约肌的短暂性松弛(TLESRs)即除了咽下之外所产生的松弛，产生大部分的反流情况。进一步地，发现GERD患者的常规胃酸分泌是正常的。
下部食道括约肌(LES)易间歇性地松弛。从而在括约肌的松弛时，由于暂时丧失机械性的屏蔽，胃液可以流入食道内，该现象被定义为“反流”。
表示下部食道括约肌的短暂性松弛的单词“TLESR”是根据Gastroenterology，109卷(2)，601页～610页(1995年)来定义的。
“反流”的用语被定义为能够从胃流入食道内的胃液。这是由于，在该状态下暂时失去机械性屏障。表示反流性食道炎的单词“GERD”是根据Baillière’s Clinical Gastroenterology，14卷，759页～774页(2000年)来定义的。
通过上述生理学和病理生理学的意义，认为上述(1)～(7)的化合物或其可药用盐对胃肠障碍的预防或治疗是有用的。
具体实施方式
下文对本说明书中所使用的术语的意义进行说明，进一步对本发明涉及的化合物进行说明。
对于“芳基”，可以举出碳原子数为6～14的烃环芳基等。
“低级烷基”是指碳原子数为1～6的直链或支链烷基，可以举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基(isoamyl)、新戊基、异戊基(isopentyl)、1，1-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。
“环烷基”是指碳原子数为3～9的环烷基，可以举出例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基等。
“烷氧基”是指羟基的氢原子被上述低级烷基取代而得到的基团，可以举出例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等。
“卤原子”是指例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
“单低级烷基氨基”是指被上述低级烷基单取代的氨基，可以举出例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基或叔丁基氨基等。
“二低级烷基氨基”是指被相同或不同的上述低级烷基二取代的氨基，可以举出例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲基丙基氨基或二异丙基氨基等。
“烷基磺酰基”是指上述烷基和磺酰基结合形成的基团，可以举出例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基等。
“三烷基甲硅烷基”是指被相同或不同的上述低级烷基三取代的甲硅烷基，可以举出例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基等。
本发明涉及的化合物虽然具有mGluR1抑制作用，但是，其中，“mGluR1抑制作用”只要是抑制mGluR1的机能的作用即可，例如，包括具有mGluR1拮抗作用的化合物、非拮抗地具有mGluR1受体拮抗作用的化合物等。
为了对本发明涉及的上述式(I)进一步进行详细的公开，举出具体例子来对式(I)中所使用的各种符号进行说明；
作为R1表示的“烷氧基”，可以举出例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等，其中，优选为正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基，更优选为正丙氧基、异丙氧基。
作为R1表示的“直链或支链低级烷基”，可以举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、叔丁基、1-乙基丙基等，其中，优选为异丙基、叔丁基、1-甲基丙基、1-乙基丙基等，更优选为异丙基或叔丁基。
作为R1表示的“环烷氧基”，可以举出例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基等，其中，优选为环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基，更优选为环丙氧基。
对于R1表示的式(II)进行说明；
作为R3或R4表示的“直链或支链低级烷基”，可以举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、1-甲基丙基、1-乙基丁基等，其中，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基等，更优选为甲基、异丙基或叔丁基。
作为R3或R4表示的“环烷基”，可以举出例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，其中，优选为环丙基或环丁基等，更优选为环丙基。
R3和R4为低级烷基或环烷基时，R3和R4可以相同或不同。
此外，作为R3和R4与上述式(H)中的氮原子一起形成的“4元～7元含氮脂肪族杂环基团”，可以举出例如吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或高哌啶(homopiperidin)-1-基等，其中，优选为吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或高哌啶-1-基等，更优选为吡咯烷-1-基。
此外，构成该4元～7元含氮脂肪族杂环基团的亚甲基之一可以被氧原子取代，可以举出例如吗啉-1-基或_唑烷-1-基等，其中，优选为吗啉-1-基等。
作为R1，优选为烷氧基、环烷氧基或式(II)所示的基团，更优选为式(II)所示的基团；
(式中，各符号与上述相同)。
R2表示苯基或在环内具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5元～6元不饱和或部分不饱和杂环。
R2可以在环内具有1～3个选自卤原子、低级烷基、氰基、硝基、烷氧基、氧代基、羟基和低级烷基磺酰基的取代基。
R2具有2个或3个上述取代基时，它们可以相同或不同。
作为上述取代基的“卤原子”，例如，优选为氟原子、氯原子、溴原子等。
作为上述取代基的“低级烷基”，例如，优选为甲基、乙基、异丙基等。
作为上述取代基的“烷氧基”，例如，优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。
对于R2表示的“环内具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5元～6元不饱和杂环”，具体地说，可以举出例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、_唑基、异_唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基等，其中，优选为吡啶基、噻吩基、吡嗪基或嘧啶基等，更优选为吡啶基或噻吩基。
作为R2表示的“环内具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的部分不饱和杂环”，例如，优选为下式所示的基团；
Figure A20058002223000231
或
由此，作为可以在环内具有1～3个选自卤原子、低级烷基、氰基、硝基、烷氧基、氧代基和羟基的取代基的R2，更具体地说，可以举出例如苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、三唑-4-基、吡唑-4-基、噻唑-2-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、[1，3，4]噻二唑-2-基、异噻唑-3-基、_唑-2-基、异_唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪-4-基、吡嗪-2-基、吡啶酮-3-基、吡啶酮-4-基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-羟基-苯基、3-羟基-苯基、4-羟基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-氰基-苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、2-硝基-苯基、3-硝基-苯基、4-硝基-苯基、2-氯-吡啶-3-基、4-氯-吡啶-3-基、2-氟-吡啶-3-基、4-氟-吡啶-3-基、6-氟-吡啶-2-基、2-氰基-吡啶-3-基或4-氰基-吡啶-3-基等，其中，优选为苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，更优选为苯基或吡啶-3-基。
接着对式(I)中的下述式(V)所示的基团进行说明；
作为式(V)，具体地说，是指下式(V-4)所示的基团；
Figure A20058002223000242
或
Figure A20058002223000243
(V-4)
其中，优选为下式(V-5)所示的基团；
Figure A20058002223000244
或
(V-5)
更优选为下式(V-6)所示的基团；
然后，对A进行说明。A表示选自由上述取代基组α构成的组的基团；
取代基组α
和
(式中，各符号与上述相同)，
其中，优选为下式(IV-4)所示的基团；
或
(IV-4)
更优选为下式(IV-5)所示的基团；
或
Figure A20058002223000256
(IV-5)
特别优选为下式(IV-6)所示的基团；
作为R5表示的“低级烷基(该烷氧基可以被烷氧基取代)”，可以举出例如甲基、乙基、异丙基、正丙基等，其中，优选为甲基。
作为R5表示的“烷氧基”，可以举出例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
作为R5表示的“三烷基甲硅烷基”，可以举出例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基等，其中，优选为三甲基甲硅烷基。
作为R5，具体地说，例如，优选为甲基、乙基、异丙基、正丙基、甲氧基、三甲基甲硅烷基、氰基等，更优选为甲基、三甲基甲硅烷基或氰基等，特别优选为甲基等。
由此，作为本发明涉及的式(I)所示的化合物，
Figure A20058002223000262
(式中，各符号与上述相同)
具体地说，可以举出例如4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、{4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸吡咯烷酰胺、4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸二乙基酰胺、{4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸哌啶酰胺、4-[1-(2-氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙基甲基酰胺、{4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺、4-[1-苯基-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、4-[1-(2-氟-吡啶-5-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸丙酯、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸乙酯、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸-2-甲基-丙酯、4-[1-(吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、4-[5-氰基-1-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、{4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸吡咯烷酰胺、4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸-异丙基酰胺、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸-异丙基-甲基酰胺、{4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸哌啶酰胺、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸-甲基-叔丁基酰胺、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺、1-{4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-甲基-1-丁酮、4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯或4-[1-苯基-5-丙基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯等，其中，优选为4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、{4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸吡咯烷酰胺、4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸二乙基酰胺、{4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸哌啶酰胺、4-[1-(2-氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙基甲基酰胺、{4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺、4-[1-(2-氟-吡啶-5-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、{4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸吡咯烷酰胺、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸-异丙基-甲基酰胺。
本发明涉及的化合物(I)可以使用公知的反应方法或根据其本身公知的方法来制备。另外，本发明涉及的化合物(I)不仅可以通过常规的液相中的合成法，而且还可以通过近年发展显著的例如组合合成法或平行合成法等使用固相的方法来制备。
本发明涉及的化合物(I-1)、(I-2)或(I-3)，例如，可以通过下述方法来制备。
[式中，TMS是指三甲基甲硅烷基，其它符号与上述相同]
(步骤1)
本步骤是在碱的存在下，使1-Boc-4-哌啶酮(1)和三甲基甲硅烷基乙炔(2)反应，制备化合物(3)的方法。(其中，Boc是指叔丁氧基羰基。以下相同。)
也可以使用各种乙炔化合物代替三甲基甲硅烷基乙炔(2)，作为该乙炔化合物，可以举出例如二(三甲基甲硅烷基)乙炔、1-丙炔基溴化镁、1-丙基氯化镁、1-丙炔基锂等。
本步骤中所使用的乙炔化合物的量，相对于化合物(1)1当量，通常为1当量～50当量，优选为2当量～10当量。
作为所使用的碱，可以举出例如丁基锂、二异丙氨基锂、叔丁醇钾、甲基锂、苯基锂等。优选为丁基锂、二异丙氨基锂、叔丁醇钾。此外，使用1-丙炔基溴化镁或1-丙炔基氯化镁代替三甲基甲硅烷基乙炔(2)时，即使不使用碱也可以进行反应。
反应溶剂只要不影响反应，则不特别限定，可以举出例如四氢呋喃(THF)、乙醚、甲苯、己烷、吡啶、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等，其中，优选为THF、乙醚、甲苯、己烷。
反应温度通常为-78℃～100℃，优选为-78℃～室温。
反应时间通常为10分钟～7天，优选为30分钟～2小时。
如此得到的化合物(3)可以通过例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤。
(步骤2)
本步骤是对化合物(3)实施脱水反应，制备化合物(4)的方法。本反应可以通过例如以下的(步骤2-1)或(步骤2-2)的任意一种方法来进行。
(步骤2-1)在三乙胺等碱的存在下，使化合物(3)和甲磺酰氯等反应的方法
(步骤2-2)使化合物(3)和亚硫酰氯或三氟乙酸(TFA)反应的方法
作为步骤2-1中所使用的碱，除了三乙胺之外，还可以使用二异丙基乙基胺、吡啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶、二甲基氨基吡啶、DBU等，其中，优选为三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等。
所使用的碱的量，相对于化合物(3)1当量，通常为1当量～10当量，更优选为1当量～3当量。
步骤2-1中所使用的甲磺酰氯的量，相对于化合物(3)1当量，为常量～50当量，优选为1当量～5当量。
步骤2-2中所使用的亚硫酰氯或TFA的量，相对于化合物(3)1当量，通常为1当量～100当量，优选为1～10当量。
作为步骤2-1中所使用的溶剂，只要是不影响反应的溶剂，则不特别限定，可以举出例如氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、乙醚、甲苯、己烷、乙酸乙酯、吡啶、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等，其中，优选为氯仿、二氯甲烷、THF、乙醚、乙酸乙酯。
作为步骤2-2中所使用的溶剂，只要是不影响反应的溶剂，则不特别限定，可以举出例如氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、乙醚、甲苯、己烷、乙酸乙酯、吡啶、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等，其中，优选为氯仿、二氯甲烷、THF。
步骤2-1中的反应温度通常为0℃～100℃，优选为0℃～50℃。
步骤2-1中的反应时间通常为10分钟～12小时，优选为10分钟～2小时。
步骤2-2中的反应温度通常为0℃～120℃，优选为0℃～80℃。
步骤2-2中的反应时间通常为10分钟～24小时，优选为30分钟～5小时。
如此得到的化合物(4)可以通过例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤。
(步骤3)
本步骤是除去由上述步骤2得到的化合物(4)的TMS基来制备化合物(5)的方法。
TMS基的除去，可以通过文献记载的方法(例如，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，T.W.Green著，第2版，John Wliey &Sons公司，1991年，等)、基于此的方法或它们与常规方法的组合来进行，例如，可以通过使化合物(4)与碳酸钾、四丁基氟化铵或氟化氢反应得到化合物(5)。
所使用的碳酸钾、四丁基氟化铵或氟化氢的量，相对于化合物(4)1当量，通常为1当量～100当量，更优选为1当量～5当量。
反应溶剂只要不影响反应，则不特别限定，可以举出例如四氢呋喃(THF)、乙醚、甲苯、己烷、吡啶、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲醇、乙醇、氯仿等，其中，优选为THF、乙醚、甲醇。
反应温度通常为-78℃～100℃，优选为0℃～50℃。
反应时间通常为10分钟～7天，优选为30分钟～2小时。
如此得到的化合物(5)可以通过例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤。
(步骤4)
本步骤是通过使化合物(6)与由上述步骤3得到的化合物(5)反应来制备化合物(7)的方法。
作为所使用的化合物(6)，具体地说，可以举出例如叠氮基苯、叠氮基吡啶、叠氮基氟代吡啶、叠氮基吡嗪(pyrazyl azide)、叠氮基单或二氟代苯、叠氮基单或二氯化苯、叠氮基甲苯甲酰(toluyl azide)等。
所使用的化合物(5)的量，相对于化合物(6)1当量，通常为0.5当量～50当量，优选为2当量～10当量。
反应溶剂只要不影响反应，则不特别限定，可以举出例如甲苯、苯、二甲苯、DMF、NMP、二_烷、THF、DMSO等，其中，优选为甲苯、苯。
反应温度通常为0℃～150℃，优选为50℃～120℃。
反应时间通常为30分钟～7天，优选为2小时～12小时。
如此得到的化合物(7)可以通过例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤。
(步骤5)
本步骤是除去由上述步骤4得到的化合物(7)所具有的Boc基来制备化合物(8)的方法。
本反应可以通过文献记载的方法(例如，Protective Groups inOrganic Synthesis，T.W.Green著，第2版，John Wliey & Sons公司，1991年，等)、基于此的方法或它们与常规方法的组合来进行，具体地说，可以举出例如盐酸-甲醇或TFA等。
所使用的盐酸-甲醇或TFA等的量，相对于化合物(7)1当量，通常为1～溶剂量。反应溶剂只要不影响反应，则不特别限定，可以举出例如氯仿、四氢呋喃(THF)、乙醚、甲苯、己烷、吡啶、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲醇、乙醇等，其中，优选为氯仿、THF、甲醇。
反应温度通常为-78℃～100℃，优选为0℃～30℃。
反应时间通常为10分钟～2天，优选为10分钟～2小时。
如此得到的化合物(8)可以通过例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤。
(步骤6-1)
本步骤是使由上述步骤5得到的化合物(8)与羧酸化合物(9-1)或其反应性衍生物反应来制备本发明化合物(I-1)的方法。本反应可通过文献记载的方法(例如，肽合成的基础与实验，泉屋信夫等，丸善，1983年，Comprehensive Organic Synthesis，第6卷，Pergamon Press公司，1991年，等)、基于此的方法或它们与常规方法的组合，进行常规的酰胺形成反应即可，即，可以使用本领域技术人员公知的的缩合剂来进行或通过本领域技术人员能够利用的酯化活化方法、混合酸酐法、酰氯法、碳化二亚胺法等来进行。作为该酰胺形成试剂，可以举出例如亚硫酰氯、草酰氯、N，N-二环己基碳化二亚胺、1-甲基-2-溴吡啶_碘化物、N，N′-羰基二咪唑、二苯基磷酰氯、二苯基磷酰叠氮化物、N，N′-二琥珀酰亚氨基碳酸酯、N，N′-二琥珀酰亚氨基草酸酯、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯或苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)_六氟磷酸酯等，其中，优选为亚硫酰氯、N，N-二环己基碳化二亚胺或苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)_六氟磷酸酯等。此外，酰胺形成反应反应中，可以同时使用上述酰胺形成试剂、碱和缩合助剂。
作为所使用的碱，可以举出例如三甲胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)、1，5-氮杂双环[4，3，0]-壬-5-烯(DBN)等脂肪族叔胺；吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉或异喹啉等芳香族胺等，其中，优选为脂肪族叔胺等，特别优选为三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺等。
作为所使用的缩合助剂，可以举出例如N-羟基苯并三唑水合物、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亚胺或3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三唑等，其中，优选为N-羟基苯并三唑等。
所使用的化合物(9-1)或其反应性衍生物的量虽然固所使用的化合物和溶剂的种类、其它的反应条件不同而不同，但是相对于化合物(8)1当量，通常为1当量～50当量，优选为2当量～10当量。
所使用的酰胺形成试剂的量虽然因所使用的化合物和溶剂的种类、其它的反应条件不同而不同，但是相对于化合物(8)1当量，通常为1当量～50当量，优选为2当量～10当量。
所使用的缩合助剂的量虽然因所使用的化合物和溶剂的种类、其它的反应条件不同而不同，但是相对于化合物(8)1当量，通常为1当量～50当量，优选为2当量～10当量。
所使用的碱的量虽然因所使用的化合物和溶剂的种类、其它的反应条件不同而不同，但是相对于化合物(8)1当量，通常为1当量～50当量，优选为2当量～10当量。
对于本步骤中所使用的反应溶剂，不特别限定，具体地说，可以举出例如氯仿、二氯甲烷、THF、乙醚、DMF、N-甲基吡咯烷酮、二_烷、DMSO、甲苯、苯或二甲苯等，其中，优选为氯仿、二氯甲烷、THF、乙醚、DMF、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、苯或二甲苯。
本步骤中的反应温度通常为-78℃～150℃，优选为0℃～50℃。
本步骤中的反应时间通常为30分钟～7天，优选为30分钟～12小时。
本步骤中所使用的碱、酰胺形成试剂、缩合助剂可以使用1种或多种的组合。
对于如此得到的化合物(26)，可以通过例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化。
(步骤6-2)
本步骤是在碱的存在下，使由上述步骤5得到的化合物(8)与化合物(9-2)反应来制备本发明化合物(I-2)的方法。
作为本步骤中所使用的碱，可以举出例如三甲胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)、1，5-氮杂双环[4，3，0]-壬-5-烯(DBN)等脂肪族叔胺；吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉或异喹啉等芳香族胺等，其中，优选为脂肪族叔胺等，特别优选为三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺等。
碱的量，相对于化合物(8)1当量，通常为1～溶剂量。
作为本步骤中所使用的化合物(9-2)，可以举出例如叔丁基异氰酸酯、异丙基氰酸酯或异丁基氰酸酯等。
化合物(9-2)的量，相对于化合物(8)1当量，通常为1当量～50当量，优选为2当量～10当量。
对于本步骤中所使用的反应溶剂，只要是不影响反应的溶剂，则不特别限定，具体地说，可以举出例如氯仿、二氯甲烷、THF、乙醚、DMF、N-甲基吡咯烷酮、二_烷、DMSO、甲苯、苯或二甲苯等，其中，优选为氯仿、二氯甲烷、THF、乙醚、DMF、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、苯或二甲苯。
本步骤中的反应温度通常为-78℃～150℃，优选为0℃～50℃。
本步骤中的反应时间通常为30分钟～7天，优选为30分钟～12小时。
如此得到的化合物(I-2)可以通过例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化。
(步骤6-3)
本步骤是使化合物(8)与化合物(9-3)反应来制备本发明化合物(I-3)的方法。
作为本步骤中所使用的化合物(9-3)，可以举出例如二甲基氨基甲酰氯、二乙基氨基甲酰氯、二异丙基氨基甲酰氯、异丙基甲基氨基甲酰氯、1-吡咯烷氨基甲酰氯、1-哌啶氨基甲酰氯、4-吗啉-氨基甲酰氯等。
所使用的化合物(9-3)的量，相对于化合物(8)1当量，通常为1当量～50当量，优选为2当量～10当量。
此外，也可以使用碱来进行本步骤中的反应。
作为所使用的碱，可以举出例如三甲胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)、1，5-氮杂双环[4，3，0]-壬-5-烯(DBN)等脂肪族叔胺；吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉或异喹啉等芳香族胺等，其中，优选为脂肪族叔胺等，特别优选为三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺等。
对于本步骤中所使用的反应溶剂，只要是不影响反应的溶剂，则不特别限定，具体地说，可以举出例如氯仿、二氯甲烷、THF、乙醚、DMF、N-甲基吡咯烷酮、二_烷、DMSO、甲苯、吡啶、苯或二甲苯等，其中，优选为吡啶、氯仿、二氯甲烷、THF、乙醚、DMF、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、苯或二甲苯。本步骤中的反应温度通常为-78℃～150℃，优选为0℃～50℃。
本步骤中的反应时间通常为30分钟～7天，优选为30分钟～12小时。
如此得到的化合物(I-3)可以通过例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化。
此外，本发明的化合物(I-4)、(I-5)或(I-6)可以通过以下方法来制备。
[式中，Tf表示CF3-S(O)2-。]
对各步骤进行说明。
(步骤7)
本步骤是使上述化合物(6)与化合物(2-1)反应来制备化合物(10)的方法。
本步骤中所使用的化合物(2-1)的量，相对于化合物(6)1当量，通常为1当量～50当量，优选为1当量～10当量。
本步骤中所使用的反应溶剂只要不影响反应，则不特别限定，具体地说，可以举出例如甲苯、苯、二甲苯、DMF、N-甲基吡咯烷酮、二_烷、THF或DMSO等，其中，优选为甲苯、苯或二甲苯。
本步骤中的反应温度通常为0℃～150℃，优选为50℃～120℃。
本步骤中的反应时间通常为30分钟～7天，优选为2小时～12小时。
如此得到的化合物(10)可以通过例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤。
(步骤8)
本步骤是在AgBF4的存在下，使由上述步骤7得到的化合物(10)与碘反应来制备化合物(11)的方法。
本步骤中所使用的AgBF4的量，相对于化合物(10)1当量，通常为1当量～50当量，优选为2当量～10当量。
对于本步骤中所使用的反应溶剂，只要是不影响反应的溶剂，则不特别限定，具体地说，可以举出例如甲醇、乙醇、THF、乙醚、DMF或二_烷等，其中，优选为甲醇、乙醇或THF。
本步骤中的反应温度通常为-60℃～150℃，优选为0℃～室温。
本步骤中的反应时间通常为30分钟～7天，优选为30分钟～12小时。
如此得到的化合物(11)可以通过例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤。
(步骤9)
本步骤是在碱和催化剂的存在下，使化合物(12)与化合物(13)反应来制备化合物(14)的方法。
作为本步骤中所使用的碱，可以举出例如碳酸钠、碳酸钾、乙酸钾等。
本步骤中所使用的碱的量，相对于化合物(12)1当量，通常为1当量～100当量，优选为1当量～5当量。
作为本步骤中所使用的催化剂，可以举出例如Pd(PPh3)4、Pd2(dba3)、PdCl2(dppf)2等。
本步骤中所使用的催化剂的量，相对于化合物(12)1当量，通常为1％摩尔～200％摩尔，优选为5％摩尔～20％摩尔。
本步骤中所使用的硼化合物(13)的量，相对于化合物(12)1当量，通常为1当量～10当量，优选为1当量～3当量。
对于本步骤中所使用的反应溶剂，只要是不影响反应的溶剂，则不特别限定，具体地说，可以举出例如甲苯、DMF、N-甲基吡咯烷酮、二_烷、THF、DMSO或水，其中，优选为甲苯、DMF或N-甲基吡咯烷酮。
本步骤中的反应温度通常为0℃～150℃，优选为50℃～120℃。
本步骤中的反应时间通常为30分钟～7天，优选为6小时～12小时。
对于如此得到的化合物(14)，可以通过例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤。
此外，本步骤中所使用的化合物(12)，可以通过在二异丙基氨基锂(下文称为LDA)等碱的存在下，在THF等反应溶剂中，使N-Boc-4-哌啶酮与下式所示的化合物(12-1)或(12-2)反应来制备。制备化合物(12)时所使用的LDA等碱的量，相对于N-Boc-4-哌啶酮1当量，通常为1当量～50当量，优选为1当量～5当量；
Figure A20058002223000381
或(CF3-S(O)2-)2O
(12-1)            (12-2)
反应溶剂只要不影响反应，则不特别限定，可以举出例如THF等。
反应温度通常为-78℃～100℃，优选为-78℃～30℃。
反应时间通常为0.5小时～24小时，优选为30分钟～2小时。
如此得到的化合物(12)可以通过例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化或不进行分离纯化而用于步骤9。
(步骤10)
本步骤是在碱和催化剂的存在下，使由上述步骤9得到的化合物(14)与由上述步骤8得到的化合物(11)反应来制备化合物(15)的方法。
作为本步骤中所使用的碱，可以举出例如碳酸钠、碳酸钾等。
所使用的碱的量，相对于化合物(14)1当量，通常为1当量～10当量，优选为1当量～3当量。
作为所使用的催化剂，可以举出例如Pd(PPh3)4、Pd2(dba3)、PdCl2(dppf)2等。
所使用的催化剂的量，相对于化合物(14)1当量，通常为1％摩尔～200％摩尔，优选为5％摩尔～20％摩尔。
对于本步骤中所使用的反应溶剂，只要是不影响反应的溶剂，则不特别限定，具体地说，可以举出例如甲苯、DMF、N-甲基吡咯烷酮、二_烷、THF、DMSO或水等，其中，优选为甲苯、DMF、N-甲基吡咯烷酮。
本步骤中的反应温度通常为0℃～150℃，优选为50℃～120℃。
本步骤中的反应时间通常为30分钟～7天，优选为6小时～12小时。
如此得到的化合物(15)可以通过例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤。
(步骤11)
本步骤为除去由上述步骤10得到的化合物(15)所具有的Boc基来制备化合物(8-1)的方法。
本步骤中的反应可以通过与上述步骤5相同的反应条件来进行。
如此得到的化合物(8-1)可以通过例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤。
(步骤12-1)
本步骤是使由上述步骤11得到的化合物(8-1)与化合物(9-1)反应来制备本发明化合物(I-4)的方法。
本步骤中的反应可以通过与上述步骤6-1相同的反应条件来进行。
如此得到的本发明涉及的化合物(I-4)可以通过例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化。
(步骤12-2)
本步骤是使由上述步骤11得到的化合物(8-1)与化合物(9-2)反应来制备本发明化合物(I-5)的方法。
本步骤中的反应可以通过与上述步骤6-2相同的反应条件来进行。
如此得到的本发明涉及的化合物(I-6)可以通过例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化。
(步骤12-3)
本步骤是使由上述步骤11得到的化合物(8-1)与化合物(9-3)反应来制备本发明涉及的化合物(I-6)的方法。
本步骤中的反应可以通过与上述步骤6-3相同的反应条件来进行。
如此得到的本发明涉及的化合物(26)可以通过例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤。
此外，本发明涉及的化合物(I-5)或(I-6)可以通过下述方法来制备。
[式中，各符号与上述相同]
(步骤9-1)
本步骤是在碱的存在下，使化合物(12-10)或化合物(12-20)与上述化合物(12-1)或(12-2)反应来制备化合物(12-11)或(12-21)的方法。
作为本步骤中所使用的碱，可以举出例如LDA等。
所使用的碱的量，相对于化合物(12-10)或(12-20)1当量，通常为1当量～50当量，优选为1当量～5当量。
所使用的化合物(12-1)或(12-2)的量，相对于化合物(12-10)或(12-20)1当量，通常为1当量～50当量，优选为1当量～3当量。
作为本步骤中所使用的反应溶剂，只要是不影响反应的溶剂，则不特别限定，可以举出例如THF等。
本步骤中的反应温度通常为-78℃～100℃，优选为0℃～30℃。
本步骤中的反应时间通常为10分钟～24小时，优选为30分钟～2小时。
如此得到的化合物(12-11)或(12-21)可以通过例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤。
(步骤9-2)
本步骤是在碱、催化剂和配体的存在下，使由上述步骤9-1得到的化合物(12-11)或化合物(12-21)与化合物(13)反应来制备化合物(12-12)或(12-22)的方法。
所使用的化合物(13)的量，相对于化合物(12-12)或(12-22)1当量，通常为1.0当量～3.0当量，优选为1.0当量～1.2当量。
作为所使用的碱，可以举出例如乙酸钾、三乙胺、PhOK或Na2PO3(OPh)等，其中，优选为乙酸钾。
所使用的碱的量，相对于化合物(12-11)或(12-21)1当量，通常为1.0当量～10当量，优选为1.0当量～5.0当量。
作为所使用的催化剂，可以举出例如PdCl2(dppf)2等。
所使用的催化剂的量，相对于化合物(12-11)或(12-21)1当量，通常为0.01当量～1.0当量，优选为0.05当量～0.5当量。
作为所使用的配体，可以举出例如dppf、PPh3或AsPh3等。此外，即使不使用配体也可以进行本步骤。
所使用的配体的量，相对于化合物(12-11)或(12-21)1当量，通常为1.0mol％～100mol％，优选为5mol％～50mol％。
反应溶剂只要不影响反应，则不特别限定，可以举出例如1，4-二_烷、DMF、甲苯或乙醇等，其中，优选为1，4-二_烷等。
反应温度通常为50℃～80℃。
反应时间通常为2小时～16小时。
如此得到的化合物(12-12)或(12-22)可以通过例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤。
(步骤9-3)
本步骤是在碱和催化剂的存在下，使由上述步骤9-2得到的化合物(12-12)或(12-22)与由上述步骤8得到的化合物(11)反应来制备本发明化合物(I-4)或(I-5)的方法。
本步骤中的反应可以通过与上述步骤10相同的反应条件来进行。
对于如此得到的化合物(I-4)或(I-5)，可以通过例如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化。
此外，本发明涉及的化合物(I-7)、(I-8)或(I-9)可以通过下述方法来制备。
[式中，各符号与上述相同]
(步骤13)
本步骤是在碱、催化剂和配体的存在下，使由上述步骤8得到的化合物(11)与化合物(15)反应来制备化合物(15)的方法。
作为本步骤中所使用的碱，可以举出例如磷酸钾、碳酸钠或碳酸钾等。
所使用的化合物(15)的量，相对于化合物(11)1当量，通常为1当量～10当量，优选为1当量～3当量。
所使用的碱的量，相对于化合物(11)1当量，通常为1当量～100当量，优选为2当量～10当量。
作为所使用的催化剂，可以举出例如碘化铜、氯化铜(I)、乙酸铜(II)等，其中，优选为碘化铜。
所使用的催化剂的量，相对于化合物(11)1当量，通常为1％摩尔～200％摩尔，优选为5％摩尔～20％摩尔。
作为所使用的配体，可以举出例如反式-1，2-二胺等，更具体地说，可以举出如，反式-1，2-环己二胺等。
所使用的配体的量，相对于化合物(11)1当量，通常为1mol％～200mol％，优选为1mol％～10mol％。
作为本步骤中所使用的反应溶剂，只要是不影响反应的溶剂，则不特别限定，具体地说，可以举出例如DMF、N-甲基吡咯烷酮、二_烷、THF、DMSO或水等，其中，优选为DMF、N-甲基吡咯烷酮或二_烷。
本步骤中的反应温度通常为0℃～150℃，优选为50℃～120℃。
本步骤中的反应时间通常为30分钟～7天，优选为6小时～12小时。
对于如此得到的化合物(15)，可以通过例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤。
(步骤14)
本步骤是除去由上述步骤13得到的化合物(15)所具有的Boc基来制备化合物(16)的方法。
本步骤中的反应可以通过与上述步骤5相同的反应条件来进行。
如此得到的化合物(16)可以通过例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤。
(步骤15-1)
本步骤是使由上述步骤14得到的化合物(16)与化合物(9-1)反应来制备本发明涉及的化合物(I-7)的方法。
本步骤中的反应可以通过与上述步骤6-1相同的反应条件来进行。
如此得到的化合物(I-7)可以通过例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化。
(步骤15-2)
本步骤是使由上述步骤14得到的化合物(16)与化合物(9-2)反应来制备本发明涉及的化合物(I-8)的方法。
(步骤15-3)
本步骤是使由上述步骤14得到的化合物(16)与化合物(9-3)反应来制备本发明涉及的化合物(I-9)的方法。
本步骤中的反应可以通过与上述步骤6-3相同的反应条件来进行。
如此得到的化合物(I-9)可以通过例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化。
此外，本发明涉及的化合物(I-10)、(I-11)或(I-12)可以通过下述方法来制备。
[式中，各符号与上述相同]
(步骤16)
本步骤是将由上述步骤13得到的化合物(15)还原来制备化合物(17)的方法。
作为本步骤中所使用的还原剂，可以举出例如BH3-Me2S、BH3-THF或LiAlH4等。
所使用的还原剂的量，相对于化合物(15)1当量，通常为1当量～100当量，优选为5当量～20当量。
作为本步骤中所使用的反应溶剂，只要是不影响反应的溶剂，则不特别限定，具体地说，可以举出例如THF、乙醚、氯仿等，优选为THF、乙醚等。
本步骤中的反应温度通常为-78℃～100℃，优选为0℃～30℃。
本步骤中的反应时间通常为10分钟～12小时，优选为1小时～3小时。
如此得到的化合物(15)可以通过例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤。
(步骤17)
本步骤是除去由上述步骤16得到的化合物(17)所具有的Boc基来制备化合物(18)的方法。
本步骤中的反应可以通过与上述步骤5相同的反应条件来进行。
如此得到的化合物(18)可以通过例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化或不进行分离纯化而用于后续步骤。
(步骤18-1)
本步骤是通过使由上述步骤17得到的化合物(18)与化合物(9-1)反应来制备本发明化合物(I-10)的方法。
本步骤中的反应可以通过与上述步骤6-1相同的反应条件来进行。
对于如此得到的化合物(I-10)，可以通过例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化。
(步骤18-2)
本步骤是使由上述步骤17得到的化合物(18)与化合物(9-2)反应来制备本发明涉及的化合物(I-11)的方法。
本步骤中的反应可以通过与上述步骤6-2相同的反应条件来进行。
(步骤18-3)
本步骤是使由上述步骤17得到的化合物(18)与化合物(9-3)反应来制备本发明化合物(I-12)的方法。
本步骤中的反应可以通过与上述步骤6-3相同的反应条件来进行。
如此得到的化合物(I-12)可以通过例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化。
另外，上述化合物(18)也可以通过下述方法来制备。
Figure A20058002223000471
[式中，各符号与上述相同]
(步骤19)
本步骤是在碱、Pd催化剂和BINAP的存在下，使上述化合物(11)与哌嗪反应来制备化合物(18)的方法。
作为本步骤中所使用的碱，可以举出例如NaOtBu等。
所使用的碱的量，相对于化合物(11)1当量，通常为1当量～50当量，优选为2当量～10当量。
作为本步骤中所使用的Pd催化剂，可以举出例如Pd(OAc)2或Pd3(dba)3等。
所使用的Pd催化剂的量，相对于化合物(11)1当量，通常为0.01当量～1当量，优选为0.1当量～0.5当量。
作为本步骤中所使用的BINAP的量，相对于化合物(11)1当量，通常为0.01当量～1当量，优选为0.1当量～0.5当量。
作为本步骤中所使用的反应溶剂，只要是不影响反应的溶剂，则不特别限定，具体地说，可以举出例如甲苯、二_烷、DMF、DME等。
本步骤中的反应温度通常为0℃～150℃，优选为50℃～100℃。
本步骤中的反应时间通常为1天～7天，优选为2小时～10小时。
如此得到的化合物(16)可以通过例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、色谱等公知的分离纯化方法来进行分离纯化或不进行分离纯化而用于步骤18-1、18-2或18-3。
本发明的化合物可以通过常规方法形成可药用盐或酯，可以根据常规方法，使用本发明化合物(I)中所包含的上述式(I-1)～(I-12)来制备。
具体地说，上述(I)、(I-1)～(I-12)的化合物在其分子内具有来源于例如氨基、吡啶基等的碱性基团时，通过用酸处理该化合物，可以转换为相对应的可药用盐。
作为该酸加成盐，可以举出例如盐酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐；硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等低级烷基磺酸盐；苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐；富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等有机酸盐；以及谷氨酸盐、天冬氨酸等氨基酸等有机酸的酸加成盐。
此外，本发明的化合物在该基团内具有酸性基团时，例如，具有羧基等时，通过用碱处理该化合物，也可以转换为相对应的可药用盐。作为该碱加成盐，可以举出例如钠、钾等碱金属盐；钙、镁等碱土金属盐；铵盐、胍、三乙胺、二环己胺等有机碱的盐。
进一步地，本发明的化合物也可以游离形成化合物或其盐的任意的水合物或溶剂化物的形式存在。
此外，相反地，也可以根据常规方法进行从盐或酯向游离化合物的转换。
此外，本发明的化合物根据其取代基的形态，有可能存在光学异构体、非对映异构体、几何异构体等立体异构体或互变异构体。不言而喻地，这些异构体也都包含在本发明涉及的化合物中。进一步地，不言而喻地，这些异构体的任意的混合物也都包含在本发明涉及的化合物中。
另外，本发明涉及的化合物也可以通过将该化合物中的芳香族氢转换为氚；将甲基转换为3H3C、14CH3、11CH3；将氟转变为18F；将羰基的碳转换为11C等同位素来用作放射性标记物。
本发明涉及的化合物中，优选为在4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、{4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸吡咯烷酰胺、4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸二乙基酰胺、{4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸哌啶酰胺、4-[1-(2-氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙基甲基酰胺、{4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺、4-[1-苯基-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、4-[1-(2-氟-吡啶-5-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸丙酯、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸乙酯、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸-2-甲基-丙酯、4-[1-(吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、4-[5-氰基-1-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、{4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸吡咯烷酰胺、4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸-异丙基酰胺、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸-异丙基-甲基酰胺、{4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸哌啶酰胺、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸-甲基-叔丁基酰胺、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺、1-{4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-3-甲基-1-丁酮、4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯或4-[1-苯基-5-丙基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯等化合物中适当地导入上述同位素而得到的放射性标记物，其中，更优选为在4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、{4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸吡咯烷酰胺、4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸二乙基酰胺、{4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸哌啶酰胺、4-[1-(2-氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙基甲基酰胺、{4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺、4-[1-(2-氟-吡啶-5-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、{4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸吡咯烷酰胺或4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸-异丙基-甲基酰胺等化合物中适当地导入上述同位素而得到的放射性标记物。
将本发明的化合物用于临床时，可以根据其给药方式，加入药剂学上允许的添加剂制成制剂。作为此时的添加剂，可以使用通常在制剂领域中所使用的各种添加剂，可以举出例如明胶、乳糖、白糖、氧化钛、淀粉、结晶纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡、白凡士林、偏硅酸铝酸镁、无水磷酸钙、柠檬酸、柠檬酸三钠、羟基丙基纤维素、山梨糖醇、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯、氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、轻质二氧化硅、滑石、植物油、苯甲醇、阿拉伯胶、丙二醇、聚亚烷基二醇、环糊精、羟基丙基环糊精等。
本发明的化合物和上述添加剂的混合物，可以用作固体制剂(片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、栓剂等)或液体制剂(糖浆剂、酏剂、注射剂等)。这些制剂可以根据制剂领域中的常规方法来制备。另外，液体制剂也可以是在使用时溶解或悬浮于水或其它合适的介质中而得到的。此外，特别是对于注射剂，可以根据需要在生理盐水或葡萄糖溶液中溶解或悬浮，进一步地可以添加缓冲剂或防腐剂。这些制剂可以以1.0重量％～100重量％，优选以1.0重量％～60重量％的比率含有本发明的化合物。
将本发明的化合物制成制剂时，例如，可以根据下述制剂例来进行。
(制剂例1)
将后述实施例1的化合物10份、重质氧化镁15份和乳糖75份均匀混合制成350μm或以下的粉末状或细粒状的散剂。将该散剂装入胶囊容器中得到胶囊剂。
(制剂例2)
将后述实施例1的化合物45份、淀粉15份、乳糖16份、结晶性纤维素21份、聚乙烯醇3份和蒸馏水30份均匀混合后，粉碎造粒并干燥，然后过筛得到直径为1410μm～177μm大小的颗粒剂。
(制剂例3)
用与制剂例2相同的方法制备颗粒剂后，相对于该颗粒剂96份，加入硬脂酸钙3份，压缩成型，制备直径为10mm的片剂。
(制剂例4)
相对于用制剂例2的方法得到的颗粒剂90份，加入结晶性纤维素10份和硬脂酸钙3份，压缩成型，制成直径为8mm的片剂后，在其中加入糖浆明胶、沉降碳酸钙混合悬浮液，制成糖衣片。
将本发明的化合物用于临床时，其给药量和给药次数根据患者的性别、年龄、体重、症状程度、目的处置效果的种类、范围等不同而不同。一般地，口服给药时，成人每天分成1次～数次给药0.01mg/kg～100mg/kg，优选给药0.03mg/kg～1mg/kg。此外，非口服给药时，分成1次～数次给药0.001mg/kg～10mg/kg，优选给药0.001mg/kg～0.1mg/kg。
通常的内科医生、兽医或临床医生可以容易地决定阻止、抑制或终止病情发展所必需的有效药物量。
<实施例>
虽然下文举出实施例来对本发明进行更具体的说明，但是本发明不被这些实施例所限定。
实施例的硅胶柱色谱使用和光纯药社制Wakogel(注册商标)C-300或Biotarge公司制KP-Sil(注册商标)Silica预填色谱柱。制备薄层色谱使用Merk公司制KieselgelTM60F254，Art.5744。碱性硅胶柱色谱使用富士Silicia化学公司制Chromatorex(注册商标)NH(100mesh-250mesh或200mesh-350mesh)。
质谱使用Waters公司制micromass ZQ，利用电喷雾离子化法(ESI)或大气压化学离子化法(APCI)进行测定。
对于NMR谱，用氘代二甲基亚砜(heavy dimethyl sulfoxide)溶液进行测定时，使用二甲基亚砜作为内标物，使用Gemini-200(200MHz，Varian)、Gemini-300(300MHz，Varian)、Mercury400(400MHz，Varian)或Inova400(400MHz，Varian)型分光计来进行测定，全部δ值以ppm表示。
下述实施例中的缩写的意思如下所示。
i-Bu：异丁基
n-Bu：正丁基
t-Bu：叔丁基
Me：甲基
Et：乙基
Ph：苯基
i-Pr：异丙基
n-Pr：正丙基
CDCl3：氘代氯仿
CD3OD：氘代甲醇
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
核磁共振谱中的缩写的意思如下所示。
s：单峰
d：双峰
dd：双二重峰
t：三峰
m：多重峰
br：宽峰
q：四重峰
J：偶合常数
Hz：赫兹
实施例1
4-[1-(2-氯-苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔 丁酯
1) 1-叠氮基-2-氯苯的制备
将悬浮于乙醚6.0ml的2-氯苯肼盐酸盐1.0g滴加到冷却至0℃的浓盐酸5ml中。将反应溶液搅拌10分钟后，在反应溶液中滴加溶于水2.0ml的亚硝酸钠462mg，一边升温至室温一边搅拌2小时。往反应液中加入水，并用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，以红色油状粗精制物形式得到标题化合物506mg。
2) 4-[1-(2-氯-苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸 叔丁酯的制备
将由上述1)得到的化合物206mg和4-乙炔基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯300mg溶于甲苯8ml溶液中，120℃下搅拌一晚。将所得到的溶液冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂，用制备薄层硅胶色谱(己烷：乙酸乙酯＝2∶1)纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物32.3mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.52(9H，s)，2.58-2.62(2H，m)，3.66(2H，m)，4.11(1H，s)，6.52(1H，br)，7.41-7.44(2H，m)，7.54-7.60(2H，m)，7.84(1H，s)
ESI-MS 实测值：m/z 361.2[M+H]+
实施例2
Figure A20058002223000541
4-[5-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1- 羧酸叔丁酯
1) 3-叠氮基吡啶的制备
在冰冷却下，将溶于水5ml的叠氮化钠1.5g滴加到3-氨基吡啶2.0g的10％盐酸15ml溶液中。在水冷却下将反应液搅拌20分钟后，往反应液中滴加溶于水5ml的亚硝酸钠1.8g。将反应液升温至室温后，搅拌1小时。用氯仿稀释反应液，用水、随后用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，以褐色油状物质形式得到粗制标题化合物2.5g。
2) 1-(3-吡啶基)-5-甲基-4-三甲基甲硅烷基-1H-[1，2，3]三唑的制备
在氮气氛围下，在由上述1)得到的化合物1.5g的甲苯20ml溶液中加入1-(三甲基甲硅烷基)-1-丙炔6.0ml，并在120℃下搅拌6小时。将所得到的溶液冷却至室温后，减压浓缩溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙醚＝90∶10)纯化所得到的残渣，以黄色油状物形式得到标题化合物1.4g。
3) 1-(3-吡啶基)-5-甲基-4-碘-1H-[1，2，3]三唑的制备
在氮气氛围、冰冷却下，在由上述2)得到的化合物1.4g的甲醇70ml溶液中，依次加入四氟硼酸银1.3g、碘2.7g，于室温下搅拌一整夜。加入硫代硫酸钠水溶液后，用氯仿萃取产物，用水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到残渣，用硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化所得到的残渣，以淡黄色固体形式得到标题化合物500mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：2.26(3H，s)，7.54(1H，ddd，J＝0.8，4.8，8.8Hz)，7.87(1H，ddd，J＝1.6，2.8，8.4Hz)，8.76-8.79(2H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 287.1[M+H]+
4) 4-[5-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶- 1-羧酸叔丁酯的制备
在氮气氛围下，将由上述3)得到的化合物100mg和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯80mg溶于二甲基甲酰胺5ml中，加入碳酸钾100mg、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯30mg，80℃下搅拌一晚。加入水后，用乙酸乙酯萃取产物，用水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到残渣，用制备薄层硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物10mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.50(9H，s)，2.42(3H，s)，2.71-2.76(2H，m)，3.68(2H，t，J＝5.6，11.2Hz)，4.13(2H，d，2.8Hz)，6.03(1H，brs)，7.54(1H，ddd，J＝0.8，4.8，8.4Hz)，7.87(1H，ddd，J＝1.6，2.8，8.4Hz)，8.76-8.79(2H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 342.3[M+H]+
实施例3
4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧 酸叔丁酯
1) 3-叠氮基-2-氯吡啶的制备
在氮气氛围下，将二异丙基胺6.3ml的四氢呋喃40ml溶液冷却至-78℃后，在该溶液中，滴加1.58M的正丁基锂/己烷溶液28ml。将反应液升温至0℃，搅拌5分钟后，再次冷却至-78℃，加入2-氯吡啶5.09g的四氢呋喃10ml的溶液。在-78℃下搅拌10分钟后，加入2，4，6-三异丙基苯砜叠氮化物(ベンゼンスルホンアジド)8.9g的四氢呋喃20ml溶液并进行搅拌，将反应液升温至-60℃后，加水终止反应。用乙酸乙酯萃取产物，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20)纯化所得到的残渣，以茶褐色油状粗精制物形式得到标题化合物4.80g。
2) 4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1- 羧酸叔丁酯的制备
使用由1)得到的叠氮化合物和4-乙炔基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯，与实施例1同样地操作，以白色固体形式得到标题化合物。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.50(9H，s)，2.52-2.62(2H，m)，3.60-3.71(2H，m)，4.08-4.18(2H，m)，6.51-6.60(1H，m)，7.49(1H，dd，J＝5.8，7.9Hz)，7.99(1H，s)，8.04(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，8.56(1H，dd，J＝1.8，5.8Hz)
ESI-MS  实测值：m/z 306.0[M-t-Bu+H]+
实施例4
Figure A20058002223000561
4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧 酸叔丁酯
1) 3-叠氮基-2-氟吡啶的制备
在氮气氛围下，将二异丙基胺5.3ml的四氢呋喃100ml溶液冷却至-78℃后，在该溶液中，滴加1.58M的正丁基锂/己烷溶液24ml。将反应液升温至0℃，搅拌5分钟后，再次冷却至-78℃，加入2-氟吡啶3.7g的四氢呋喃10ml的溶液。在-78℃下搅拌10分钟后，加入正十二烷基苯砜叠氮化物8.9g的四氢呋喃10ml溶液并进行搅拌，将反应液升温至-60℃后，加水终止反应。用乙酸乙酯萃取产物，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝75∶25)纯化所得到的残渣，以荼褐色油状粗精制物形式得到标题化合物3.02g。
2) 4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1- 羧酸叔丁酯的制备
使用由1)得到的叠氮化合物和4-乙炔基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯，与实施例1同样地操作，以白色固体形式得到标题化合物。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.50(9H，s)，2.52(2H，m)，3.68(2H，t，J＝5.8Hz)，4.08-4.18(2H，m)，6.51-6.60(1H，m)，7.40-7.48(1H，m)，8.02-8.08(1H，m)，8.28-8.32(1H，m)，8.46-8.57(1H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 290.3[M-t-Bu+H]+
实施例5
Figure A20058002223000571
4-[1-(2-氟-苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔 丁酯
1) 1-叠氮基-2-氟苯的制备
在冰冷却下，将溶于水2ml的亚硝酸钠510mg滴加到2-氟苯肼盐酸盐1.0g的浓盐酸5ml和乙醚6ml溶液中。将反应液升温至室温后，搅拌2小时。用乙醚稀释反应液，用水、随后用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，以褐色油状物质形式得到粗制标题化合物402mg。
2) 4-[1-(2-氟-苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸 叔丁酯的制备
使用由1)得到的叠氮化合物和4-乙炔基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯，与实施例1同样地操作，以白色固体形式得到标题化合物。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.50(9H，s)，2.02-2.12(2H，m)，3.67(2H，t，J＝5.8Hz)，4.08-4.16(2H，m)，6.48-6.56(1H，m)，7.22-7.48(3H，m)，7.91-8.01(2H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 289.2[M-t-Bu+H]+
实施例6
4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-1-羧酸叔丁酯
1) 1-(2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-4-三甲基甲硅烷基-1H-[1，2，3]-三唑的 制备
在由实施例4得到的叠氮化合物1.70g的甲苯5.0ml溶液中加入三甲基(1-丙炔基)硅烷5.0g，并在加热回流下搅拌一整夜。将所得到的溶液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝75∶25)纯化，以无色油状物形式得到标题化合物1.70g。
2) 1-(2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-4-碘-1H-[1，2，3]-三唑的制备
将由1)得到的化合物512mg溶于四氢呋喃20ml中，加入四氟硼酸银292mg和碘760mg，室温下将该溶液搅拌3.0小时。用硅藻土滤过反应液，在滤液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入水并用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝50/1)，随后用碱性硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)分离纯化残渣，以白色固体形式得到标题化合物485mg。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：2.31(3H，d，J＝2.0Hz)，7.41-7.50(1H，m)，7.92-8.08(1H，m)，8.40-8.50(1H，m)
3) 4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢 吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
使用由2)得到的碘化合物和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯，与实施例2同样地操作，以淡黄色无定形形式得到标题化合物。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.50(9H，s)，2.34(3H，d，J＝2.1Hz)，2.69-2.80(2H，m)，3.61-3.72(2H，m)，4.09-4.18(2H，m)，6.01-6.09(1H，m)，7.40-7.50(1H，m)，7.95-8.04(1H，m)，8.39-8.48(1H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 360.4[M+H]+
实施例7
Figure A20058002223000591
4-[1-苯基-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔 丁酯
1) 苯基叠氮化物的制备
将浓盐酸20ml冷却至0℃后，滴加苯肼2.0ml的乙醚7.0ml溶液。搅拌10分钟后，滴加溶于水2.0ml的亚硝酸钠1.70g，一边升温至室温一边搅拌1小时。往反应液中加入水并用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，以红色油状粗精制物形式得到标题化合物961mg。
2) 4-羟基-4-(1-丙炔基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯2.99g溶于四氢呋喃30ml中，冷却至-78℃后，在该溶液中滴加0.5N的1-丙炔基溴化镁/四氢呋喃溶液40ml，升温至室温后，搅拌一整夜。往反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取产物，用饱和氯化铵水溶液洗涤后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化所得到的残渣，以粗精制物形式得到标题化合物1.41g。
3) 4-(1-丙炔基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将由上述2)得到的化合物720mg溶于氯仿20ml中，将该溶液冷却至0℃后，加入三乙胺0.84ml、甲磺酰氯0.29ml，升温至室温后，搅拌一整夜。往反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取产物，用饱和氯化铵水溶液洗涤后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到标题化合物590mg。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.43(9H，s)，1.93(3H，s)，2.10-2.29(2H，m)，3.41-3.51(2H，m)，3.87-3.98(2H，m)，5.90(1H，br)
4) 4-[1-苯基-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸 叔丁酯的制备
将由1)得到的化合物苯基叠氮化物214mg和由3)得到的化合物4-(1-丙炔基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯200mg溶于甲苯3ml中，120℃下将该溶液搅拌一晚。将所得到的溶液冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂，用制备薄层硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物9.4mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.50(9H，s)，2.37(3H，s)，2.74-2.76(2H，m)，3.66(2H，t，J ＝ 5.6Hz)，4.12(2H，br)，6.00(1H，br)，7.42-7.56(5H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 341.3[M+H]+
实施例8
4-[1-(2-氟-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1- 羧酸叔丁酯
1) 1-叠氮基-2-氟苯的制备
在冰冷却下，将溶于水2ml的亚硝酸钠510mg滴加到2-氟苯肼盐酸盐1.0g的浓盐酸5ml和乙醚6ml溶液中。将反应液升温至室温后，搅拌2小时。用乙醚稀释反应液，用水、随后用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，以褐色油状物质形式得到粗制标题化合物400mg。
2) 1-(2-氟苯基)-5-甲基-4-三丁基甲锡烷基-1H-[1，2，3]三唑的制备
在由上述1)得到的化合物400mg的甲苯5ml溶液中加入三丁基(1-丙炔基)锡2.9g，并在120℃下搅拌4.5小时。将所得到的溶液冷却至室温后，往反应液中加入饱和氟化钾水溶液并用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10)纯化残渣，以黄色油状物形式得到标题化合物680mg。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：0.90(9H，t，J＝7.5Hz)，1.19-1.29(12H，m)，1.35-1.66(6H，m)2.32(3H，s)，7.19-7.24(2H，m)，7.42-7.49(2H，m)
APCI-MS  实测值：m/z 468.5[M+H]+
3) 4-[1-(2-氟-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶- 1-羧酸叔丁酯的制备
在氮气氛围、110℃下将4-三氟磺酰氧基-1，2，3，6-四氢吡啶1-羧酸叔丁酯32mg、由上述2)得到的锡试剂1-(2-氟苯基)-5-甲基-4-三丁基甲锡烷基-1H-[1，2，3]三唑30mg、二氯二(三苯基膦)钯2mg的二_烷2.0ml溶液搅拌4小时。将反应液冷却至室温后，通过硅藻土滤过除去不溶物。减压蒸馏除去溶剂后，用薄层色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/2)分离纯化残渣，以白色固体形式得到标题化合物4.87mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.50(9H，s)，2.30(3H，d，t＝1.6HZ)，2.74-2.77(2H，m)，3.65-3.68(2H，m)，4.12(2H，br)，6.03(1H，br)，7.25-7.35(2H，m)，7.47-7.50(2H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 359.3[M+H]+
实施例9
Figure A20058002223000621
4-[1-(3-氟-苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔 丁酯
1) 1-叠氮基-3-氟苯的制备
在冰冷却下，将溶于水1.0ml的亚硝酸钠262mg滴加到3-氟苯肼盐酸盐500mg的浓盐酸2.5ml和乙醚3.0ml溶液中。将反应液升温至室温后，搅拌3小时。用乙醚稀释反应液，用水、随后用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，以褐色油状物质形式得到粗制标题化合物252mg。
2) 4-[1-(3-氟-苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸 叔丁酯的制备
使用由1)得到的叠氮化合物和4-乙炔基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯，与实施例1同样地操作，以白色固体形式得到标题化合物。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.50(9H，s)，2.51-2.60(2H，m)，3.68(2H，t，J＝5.4Hz)，4.08-4.16(2H，m)，6.50-6.58(1H，m)，7.08-7.18(1H，m)，7.42-7.57(3H，m)，7.85(1H，s)
ESI-MS  实测值：m/z 289.1[M-t-Bu+H]+
实施例10
Figure A20058002223000631
4-[1-(2-氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1- 羧酸叔丁酯
使用由实施例1得到的叠氮化合物和由实施例7的3)得到的4-(1-丙炔基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯，与实施例7同样地操作，以白色固体形式得到标题化合物。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.50(9H，s)，2.25(3H，s)，2.71-2.81(2H，m)，3.62-3.72(2H，m)，4.08-4.18(2H，m)，6.02-6.10(1H，m)，7.40-7.62(4H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 375.3[M+H]+
实施例11
4-[1-(2-甲基-苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸 叔丁酯
1) 1-叠氮基-2-甲基苯的制备
除了使用邻甲苯肼代替实施例1-1中所使用的2-氯苯肼盐酸盐之外，通过与实施例1-1相同的方法进行反应，得到标题化合物。
2) 4-[1-(2-甲基-苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧 酸叔丁酯的制备
除了使用1-叠氮基-2-甲基苯代替实施例1-2中所使用的1-叠氮基-2-氯苯之外，通过与实施例1-2相同的方法进行反应，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.49(9H，s)，2.22(3H，s)，2.58-2.62(2H，m)，3.66(2H，t)4.11(1H，s)，6.50(1H，br)，7.25-7.40(4H，m)，7.62(1H，s)
ESI-MS  实测值：m/z 341.3[M+H]+
实施例12
4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-1-羧酸叔丁酯
1) 1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-4-三甲基甲硅烷基-1H-[1，2，3]-三唑的 制备
在由实施例3得到的叠氮化合物2.10g的甲苯15ml溶液中加入三甲基(1-丙炔基)硅烷10g，并在加热回流下搅拌一整夜。将所得到的溶液冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝75∶25)纯化，以无色油状物形式得到标题化合物1.35。
2) 1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-4-碘-1H-[1，2，3]-三唑的制备
将由1)得到的化合物1.34g溶于甲醇60ml中，在该溶液中加入四氟硼酸银2.04g和碘2.54g并在室温下搅拌1.5小时。用硅藻土滤过反应液，在滤液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入水并用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化残渣，以白色固体形式得到标题化合物1.43g。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：2.27(3H，s，)，7.45-7.52(1H，m)，7.76-8.02(1H，m)，8.60-8.67(1H，m)
3) 4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氧 吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
使用由2)得到的碘化合物和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯，与实施例2同样地操作，以淡黄色无定形形式得到标题化合物。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.50(9H，s)，2.29(3H，s)，2.70-2.80(2H，m)，3.52-3.72(2H，m)，4.10-4.18(2H，m)，6.03-6.11(1H，m)，7.49(1H，dd，J＝7.8，14.8Hz)，7.81(1H，dd，J＝1.8，7.8Hz)，8.62(1H，dd，J＝1.8，14.8Hz)
ESI-MS  实测值：m/z 376.3[M+H]+
实施例13
Figure A20058002223000661
4-[1-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔 丁酯
1) 1-叠氮基-4-氟苯的制备
在冰冷却下，将溶于水2.0ml的亚硝酸钠262mg滴加到4-氟苯肼盐酸盐3.09g的浓盐酸20ml和乙醚10ml溶液中。将反应液升温至室温后，搅拌3小时。用乙醚稀释反应液，用水、随后用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，以褐色油状物质形式得到粗制标题化合物1.01g。
2) 4-[1-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸 叔丁酯的制备
使用由1)得到的叠氮化合物和4-乙炔基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯，与实施例1同样地操作，以白色固体形式得到标题化合物。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.50(9H，s)，2.51-2.65(2H，m)，3.67(2H，t，J＝5.6Hz)，4.06-4.16(2H，m)，6.42-6.58(1H，m)，7.17-7.30(2H，m)，7.65-7.75(2H，m)，7.82(1H，s)
ESI-MS  实测值：m/z 289.2[M-t-Bu+H]+
实施例14
4-[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢 吡啶-1-羧酸异丙酯
1) (3-甲氧基-1-丙炔基)-三甲基硅烷的制备
在氮气氛围下，将3-甲氧基丙炔0.84ml的四氢呋喃溶液冷却至-78℃后，在该溶液中滴加1.57M的正丁基锂己烷溶液7.0ml，0℃下搅拌1小时(溶液1)。在另一容器中，将三甲基甲硅烷基氯化物2.46ml的四氢呋喃溶液冷却至-78℃，往其中滴加先前的溶液1，一边升温一边搅拌1小时。往反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化残渣，以黄色油状物形式得到标题化合物1.2g。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：0.18(9H，s)，3.37(3H，s)，4.07(2H，s)
2) 1-(2-氟苯基)-5-甲氧基甲基-4-三甲基甲硅烷基-1H-[1，2，3]三唑的 制备
除了使用1-叠氮基-2-氟苯代替实施例1-2中所使用的1-叠氮基-2-氯苯，使用由上述1)得到的(3-甲氧基-1-丙炔基)-三甲基硅烷代替实施例8-2中所使用的三丁基(1-丙炔基)锡之外，通过与实施例8-2相同的方法进行反应，得到标题化合物。
3) 1-(2-氟苯基)-4-碘-5-甲氧基甲基-4-三甲基甲硅烷基-1H-[1，2，3]三 唑的制备
将由上述2)得到的化合物1-(2-氟苯基)-5-甲氧基甲基-4-三甲基甲硅烷基-1H-[1，2，3]三唑40mg溶于四氢呋喃5.0ml，加入碘360mg和四氟硼酸银55mg，并在室温下搅拌一整夜。用硅藻土滤过反应液，在滤液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，并减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入水，并用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化残渣，以白色固体形式得到标题化合物21.5mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：3.22(3H，s)，4.44(2H，d，J＝0.4Hz)，7.26-7.34(2H，m)，7.33-7.54(2H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 334.0[M+H]+
4) 4-[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四 氢吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
在氮气氛围下，将由上述3)得到的1-(2-氟苯基)-4-碘-5-甲氧基甲基-4-三甲基甲硅烷基-1H-[1，2，3]三唑21mg、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-羧酸叔丁酯29mg和碳酸钾26mg溶于N，N--二甲基甲酰胺3ml中，加入[1，1-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯2.5mg，并在80℃加热下搅拌一整夜。将反应液冷却至室温后，通过硅藻土滤过来除去不溶物。在滤液中加入水，并用乙醚提取，用饱和食盐水洗涤乙醚层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，用薄层色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化残渣，以白色固体形式得到标题化合物8.0mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.49(9H，s)，2.74-2.77(2H，m)，3.20(3H，s)，3.65-3.68(2H，m)，4.11-4.12(2H，m)，4.38(2H，s)，6.17(1H，br)，7.24-7.34(2H，m)，7.48-7.54(2H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 389.2[M+H]+
5) 4-[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四 氢吡啶-1-羧酸异丙酯的制备
将由上述4)得到的4-[1-(2-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯5.4mg溶于10％盐酸/甲醇溶液2.0ml中，室温下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂，不进行纯化而溶于吡啶0.5ml中，在该溶液中加入氯甲酸异丙酯0.02ml，并搅拌1小时。往反应液中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用薄层色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/2)分离纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物4.27mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.28(6H，d，J＝6.0Hz)，2.76-2.77(2H，m)，3.20(3H，s)，3.71(2H，t，J＝5.2Hz)，4.16(2H，br)，4.38(2H，s)，4.97(1H，quintet，J＝6.0Hz)，6.18(1H，br)，7.27-7.34(2H，m)，7.48-7.56(2H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 375.2[M+H]+
实施例15
4-[1-(吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔 丁酯
将由实施例2得到的3-叠氮基吡啶460mg和4-乙炔基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯620mg溶于甲苯8ml中，将该溶液加热回流20小时。使反应溶液返回室温，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶色谱(氯仿/甲醇＝100/1)分离纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物121mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.50(9H，s)，2.60(2H，bs)，3.68(2H，t，J＝5.8Hz)，4.11-4.16(2H，m)，6.57(1H，bs)，7.51(1H，dd，J＝3.3，7.9Hz)，7.91(1H，s)，8.13-8.18(1H，m)，8.71(1H，d，J＝4.8Hz)，9.00(1H，d，J＝2.6Hz)
ESI-MS  实测值：m/z 328.2[M+H]+
实施例16
Figure A20058002223000701
4-[5-乙氧基-1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸 叔丁酯
1) 5-乙氧基-1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑的制备
将由实施例7的1)得到的叠氮化物和(三甲基甲硅烷基)乙氧基乙炔溶于甲苯3.0ml中，加热回流下将该溶液搅拌一整夜。将反应溶液冷却至室温后，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)分离纯化残渣，得到标题化合物98mg。
2) 5-乙氧基-4-碘-1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑的制备
将由1)得到的化合物溶于四氢呋喃2ml中，在氮气氛围、-78℃下，在该溶液中滴加1.58M的正丁基锂0.41ml，搅拌10分钟后，加入碘203mg。将反应液升温至室温后，在该溶液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，并用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，用制备薄层硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1)分离纯化残渣，得到标题化合物121mg。
3) 4-[5-乙氧基-1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧 酸叔丁酯的制备
使用由2)得到的化合物和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯，与实施例2同样地操作，以淡黄色无定形形式得到标题化合物。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50(9H，s)，2.68-2.76(2H，m)，3.61-3.68(2H，m)，3.92(2H，q，J＝7.1Hz)，4.07-4.13(2H，m)，6.31(1H，brs)，7.40-7.61(3H，m)，7.67-7.75(2H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 371.3[M+H]+
实施例17
Figure A20058002223000711
4-[1-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-3，6-二甲基-2H-吡啶-1-羧 酸叔丁酯
1) 2-叠氮基吡啶的制备
将叠氮化钠390mg溶于甲醇30ml中，冷却至-78℃后，在该溶液中，滴加1-氟吡啶_三氟甲磺酸盐740mg的甲醇溶液6.0ml，搅拌4小时。减压蒸馏除去溶剂，用乙醚50ml洗涤，以褐色油状粗精制物形式得到标题化合物296mg。
2) 4-[1-(吡啶-2-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-3，6-二甲基-2H-吡啶-1-羧 酸叔丁酯的制备
除了使用2-叠氮基吡啶代替实施例1-2中所使用1-叠氮基-2-氯苯之外，通过与实施例1-2相同的方法进行反应，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.50(9H，s)，2.58-2.62(2H，m)，3.65-3.68(2H，m)，4.12(2H，br)，6.58(1H，br)，7.33-7.35(2H，m)，7.488-7.92(2H，m)，8.40)1H，s)，8.40-8.50(2H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 328.3[M+H]+
实施例18
Figure A20058002223000721
4-[1-(6-氟-吡啶-2-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧 酸叔丁酯
1) 2-叠氮基-6-氟苯的制备
除了使用(6-氟吡啶-2-基)-肼代替实施例1-1中所使用的2-氯苯肼盐酸盐之外，通过与实施例1-1相同的方法进行反应，得到标题化合物。
2) 4-[1-(6-氟-吡啶-2-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1- 羧酸叔丁酯的制备
除了使用2-叠氮基-6-氟苯代替实施例1-2中所使用1-叠氮基-2-氯苯之外，通过与实施例1-2相同的方法进行反应，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.50(9H，s)，2.56-2.59(2H，m)，3.67(2H，t，J＝5.5Hz)，4.13(2H，d，J＝2.6Hz)，6.58(1H，br)，6.97(1H，d，J＝8.0Hz)，8.02(1H，dd，J＝8.0，7.6Hz)，8.08(1H，d，J＝7.6Hz)，8.36(1H，s)
ESI-MS  实测值：m/z 346.3[M+H]+
实施例19
4-[1-(2-氟-苯基)-咪唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯
1) 4-(1H-咪唑-4-基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐的制备
将4-羟基-4-(1H-咪唑-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯20mg溶于6M盐酸6ml，120℃下将该溶液搅拌一整夜。减压蒸馏除去溶剂，滤取沉淀物，以褐色固体粗精制物形式得到标题化合物55mg。
2) 4-(1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑-4-基)-3，6-二氢-2H-吡啶1-羧酸叔丁 酯的制备
将由上述1)得到的化合物4-(1H-咪唑-4-基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐20mg溶于四氢呋喃1.0ml中，往该溶液中加入三乙胺0.04ml，并加入二叔丁氧基羰基0.06ml，搅拌2小时。往反应液中加入甲醇，减压蒸馏除去溶剂，用薄层色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/2)分离纯化残渣，以白色固体形式得到标题化合物55.5mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.61(9H，s)，2.39(2H，s)，3.58-3.61(2H，m)，4.05-4.06(2H，m)，6.43(1H，br)，7.17(1H，s)，7.98(1H，s)
ESI-MS  实测值：m/z 350.3[M+H]+
3) 4-(1H-咪唑-4-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
在由上述2)得到的化合物4-(1-叔丁氧基羰基-1H-咪唑-4-基)-3，6-二氢-2H-吡啶1-羧酸叔丁酯50mg中加入铵甲醇溶液2.0ml，并搅拌5小时。减压蒸馏除去溶剂，滤取沉淀物，以白色固体形式得到标题化合物32mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.47(9H，s)，2.44(2H，s)，3.58-3.62(2H，m)，4.02-4.04(2H，m)，6.18(1H，br)，6.95(1H，s)，7.57(1H，s)
ESI-MS  实测值：m/z 250.2[M+H]+
4) 4-[1-(2-氟-苯基)-咪唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯的制 备
在由上述3)得到的化合物4-(1H-咪唑-4-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯2mg和2-氟苯基硼酸35mg的二氯甲烷溶液中加入乙酸铜35mg和吡啶0.02ml，并将该溶液搅拌3天。减压蒸馏除去溶剂，用薄层色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/2)分离纯化残渣，以白色固体形式得到标题化合物2.48mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.48(9H，s)，2.44-2.50(2H，m)，3.60-3.66(2H，m)，4.09(2H，d，J＝2.5Hz)，6.42-6.44(1H，m)，7.12(1H，s)，7.33-7.37(4H，m)，7.76(1H，s)，
ESI-MS  实测值：m/z 344.3[M+H]+
实施例20
4-[1-(吡啶-4-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔 丁酯
1) 4-叠氮基吡啶的制备
将4-氯吡啶400mg溶于1M氢氧化钠水溶液2.6ml和乙醇1.5ml中，室温下在该溶液中加入叠氮化钠340mg后，110℃下搅拌4小时。使反应液返回室温后，用氯仿稀释，用水和饱和食盐水依次洗涤。用硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗产物140mg。
2) 4-[1-(吡啶-4-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸 叔丁酯的制备
将由上述1)得到的4-叠氮基吡啶140mg和4-乙炔基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯207mg溶于甲苯3ml中，将该溶液加热回流20小时。使反应溶液返回室温，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶色谱(氯仿/甲醇＝100/1)分离纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物44mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.49(9H，s)，2.57(2H，bs)，3.65-3.70(2H，m)，4.10-4.16(2H，m)，6.57(1H，bs)，7.71(2H，d，J＝6.0Hz)，7.92(1H，s)，8.77(2H，d，J＝6.4Hz)
ESI-MS  实测值：m/z 272.3[M-t-Bu+2H]+
实施例21
Figure A20058002223000761
4-[1-(4-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧 酸叔丁酯
1) 3-叠氮基-4-氯吡啶的制备
在氮气氛围下，将二异丙基胺0.7ml的四氢呋喃2ml溶液冷却至-78℃后，在该溶液中滴加1.58M的正丁基锂/己烷溶液3.36ml。将反应液升温至0℃，搅拌5分钟后，再次冷却至-78℃，加入3-氯吡啶0.3g的四氢呋喃2.0ml的溶液。-78℃下将该溶液搅拌10分钟后，加入正十二烷基苯砜叠氮化物0.85g的四氢呋喃2.0ml溶液，并进行搅拌，将反应液升温至-60℃后，加入水终止反应。用乙酸乙酯萃取产物，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝75∶25)纯化所得到的残渣，以茶褐色油状粗精制物形式得到标题化合物0.69g。
2) 4-[1-(4-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1- 羧酸叔丁酯的制备
除了使用3-叠氮基-4-氯吡啶代替实施例1-2中所使用的1-叠氮基-2-氯苯之外，通过与实施例1-2相同的方法进行反应，得到标题化合物。
1HNMR(40.0MHz、CDCl3)δ：1.48(9H，s)，2.58(2H，br)，3.65-3.68(2H，m)，4.11-4.13(2H，m)，6.54(1H，br)，7.53-7.54(1H，m)，7.85(1H，s)，8.61-8.62(1H，m)，8.82(1H，s)
ESI-MS  实测值：m/z 362.3[M+H]+
实施例22
4-[1-(2-甲氧基苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧 酸叔丁酯
1) 1-叠氮基-2-甲氧基苯的制备
除了使用(2-甲氧基苯基)-肼代替实施例1-1中所使用的2-氯苯肼之外，通过与实施例1-1相同的方法进行反应，以褐色油状粗精制物形式得到标题化合物。
2) 4-[1-(6-氟-吡啶-2-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1- 羧酸叔丁酯的制备
除了使用1-叠氮基-2-甲氧基苯代替实施例1-2中所使用的1-叠氮基-2-氯苯之外，通过与实施例1-2相同的方法进行反应，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.49(9H，s)，2.58-2.62(2H，m)，3.65-3.69(2H，m)，3.88(1H，s)，4.10-4.13(2H，m)，6.50(1H，br)，7.45-7.87(2H，m)，7.40(1H，t)，7.73(1H，d)，7.96(1H，s)
ESI-MS  实测值：m/z 357.3[M+H]+
实施例23
4-[1-(吡嗪-2-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔 丁酯
1) 4-氰基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
在4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯790mg、氰化钠216mg、碳酸氢钠672mg中加入乙醚15ml、水8ml，并在室温下将该溶液搅拌1.5小时。用乙醚萃取产物，用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，在所得到的残渣中加入氯仿10ml、三乙胺0.84ml、甲磺酰氯0.34ml，并在室温下搅拌20分钟。用水终止反应，用氯仿萃取产物，用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，在所得到的残渣中加入吡啶10ml，并在加热回流下搅拌-整夜。冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯和水。用饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝6/1)纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物650mg。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.47(9H，s，)，2.30-2.40(2H，m)，3.50-3.58(2H，m)，4.01-4.10(2H，m)，6.57(1H，br)
2) 4-(5-三甲基甲硅烷基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1- 羧酸叔丁酯的制备
将10％三甲基甲硅烷基重氮甲烷/己烷溶液10ml稀释于乙醚20ml，冷却至0℃后，滴加1.58M正丁基锂3.67ml。0℃下搅拌30分钟后，滴加由上述1)得到的化合物974mg的乙醚10ml。室温下搅拌3小时后，加水终止反应。用乙酸乙酯萃取产物，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化所得到的残渣，得到标题化合物493mg。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：0.39(9H、s)，1.50(9H，s)，2.54-2.70(2H，m)，3.59-3.71(2H，m)，4.02-4.12(2H，m)，5.90-6.00(1H，m)
3) 4-(1H-[1，2，3]-三唑-4-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将由上述2)得到的化合物390mg溶于乙醇10ml中，加入氟化钾70mg、浓盐酸3滴后于80℃下搅拌2.5小时。将反应溶液冷却至室温后，减压蒸馏除去溶剂。在所得到的残渣中加入氯仿、饱和碳酸氢钠，并用硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化所得到的残渣，得到标题化合物220mg。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.50(9H，s)，2.51-2.62(2H，m)，3.57-3.68(2H，m)，4.02-4.12(2H，m)，6.31(1H，br)
4) 4-[1-(吡嗪-2-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸 叔丁酯的制备
将由上述3)得到的4-(1H-[1，2，3]-三唑-4-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯10mg溶于N，N-二甲基甲酰胺1ml中，加入2-氯吡嗪0.04ml、粉末状的氢氧化钾11mg、氢氧化钠10mg，并在120℃加热下搅拌5小时。将反应液放冷至室温后，加入水，并用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用薄层色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/2)分离纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物4.5mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.49(9H，s)，2.57-2.58(2H，m)，3.65-3.68(2H，m)，4.12-4.13(2H，br)，6.59-6.60(1H，br)，8.38(1H，s)，8.44-8.45(1H，m)，8.62(1H，d，2.5Hz)，8.52(1H，d，1.4Hz)
ESI-MS  实测值：m/z 351.3[M+H]+
实施例24
Figure A20058002223000801
4-[1-(2-氰基-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1- 羧酸叔丁酯
将由实施例12得到的4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯143mg溶于N，N-二甲基甲酰胺5ml中，在该溶液中加入氰化钠23mg，在150℃下加热5小时。将反应液放冷至室温，加入水，用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用薄层色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/1)分离纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物7.0mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.50(9H，s)，2.59-2.61(2H，m)，3.67-3.70(2H，m)，4.14-4.15(2H，m)，6.59-6.60(1H，m)，7.74-7.77(1H，m)，8.25(1H，s)，8.33-8.35(1H，m)，8.80-8.81(1H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 353.3[M+H]+
实施例25
Figure A20058002223000811
4-(2-苯基-2H-四唑-5-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯
1) 4-(2H-四唑-5-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
在由实施例23的1)得到的4-氰基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯104mg、叠氮化钠310mg、氯化铵260mg中加入二甲基甲酰胺2ml，并在115℃下搅拌3小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯和2N氢氧化钠水溶液。用1N盐酸水溶液中和水层后，用氯仿萃取产物。用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶薄层色谱(氯仿/甲醇＝7/1)纯化所得到的残渣，以粗精制物形式得到标题化合物12mg。
2) 4-(2-苯基-2H-四唑-5-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
在由1)得到的4-(2H-四唑-5-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯12mg中加入二氯甲烷2ml、分子筛4A 60mg、苯硼酸12mg、吡啶8μl、乙酸铜(II)24mg，并在室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯、2N氢氧化钠水溶液后，用饱和氯化铵水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶薄层色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化所得到的残渣，以粗精制物形式得到标题化合物1.6mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.50(9H，s)，2.70-2.78(2H，m)，3.59(2H，t，J＝5.9Hz)，4.12-4.21(2H，m)，6.92-7.01(1H，m)，7.42-7.61(3H，m)，8.06-8.15(2H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 272.2[M-t-Bu+H]+
实施例26
4-[1-(2-氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-3-氧代-哌嗪-1-羧酸 叔丁酯
1) 1-(2-氯-苯基)-5-甲基-4-三甲基甲硅烷基-1H-[1，2，3]-三唑的制备
在氮气氛围下，在2-氯苯基叠氮化物1.5g的甲苯20ml溶液中加入1-(三甲基甲硅烷基)-1-丙炔6.0ml，并在120℃下搅拌6小时。将所得到的溶液冷却至室温后，减压浓缩溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙醚＝90∶10)纯化所得到的残渣，以黄色油状物形式得到标题化合物1.4g。
2) 1-(2-氯苯基)-5-甲基-4-碘-1H-[1，2，3]三唑的制备
在氮气氛围下，在由上述1)得到的化合物1.4g的甲醇70ml溶液中依次加入四氟硼酸银1.3g、碘2.7g，并在室温下搅拌一整夜。加入硫代硫酸钠水溶液后，用氯仿萃取产物，用水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到残渣，用硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化所得到的残渣，以无色油状物形式得到标题化合物500mg。
3) 4-[1-(2-氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-3-羰基-哌嗪-1-羧 酸叔丁酯的制备
在氮气氛围下，在由上述2)得到的化合物70mg和4-(叔丁基氧基羰基)哌嗪-2-酮85mg的二_烷1ml溶液中，依次加入磷酸三钾200mg、碘化铜(I)5mg、反式-1，2-二氨基环己烷0.1ml，在90℃下搅拌一整夜。加入水后，用乙酸乙酯萃取产物，用水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣用制备薄层硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物40mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.51(9H，s)，2.13(3H，s)，3.85(4H，t，J＝5.2Hz)，4.01(4H，t，J＝5.6Hz)，4.28(2H，s)，7.41-7.61(4H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 392.4[M+H]+
实施例27
4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-3-氧代-哌嗪- 1-羧酸叔丁酯
在氮气氛围下，在由实施例12)中得到的1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-4-碘-1H-[1，2，3]-三唑240mg和4-(叔丁基氧基羰基)哌嗪-2-酮200mg的二_烷10ml溶液中，依次加入磷酸三钾900mg、碘化铜(I)50mg、反式-1，2-二氨基环己烷1ml，在90℃下搅拌一整夜。加入水后，用乙酸乙酯萃取产物，用水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣用硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物180mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.51(9H，s)，2.17(3H，s)，3.86(2H，t，J＝5.2，10.4Hz)，4.01(2H，t，5.2，10.4Hz)，4.28(2H，s)，7.50(1H，q，J＝4.8，7.6Hz)，7.87(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，8.61(1H，dd，J＝2.0，4.8Hz)
ESI-MS  实测值：m/z 337.1[M+H]+
实施例28
4-[1-(2-氟苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-3-氧代-哌嗪-1-羧酸 叔丁酯
1) 1-(2-氟苯基)-5-甲基-4-三甲基甲硅烷基-1H-[1，2，3]-三唑的制备
在氮气氛围下，在2-氟苯基叠氮化物1.5g的甲苯20ml溶液中加入1-(三甲基甲硅烷基)-1-丙炔6.0ml，并在120℃下搅拌6小时。将所得到的溶液冷却至室温后，减压浓缩溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙醚＝90∶10)纯化所得到的残渣，以黄色油状物形式得到标题化合物1.4g。
2) 1-(2-氟苯基)-5-甲基-4-碘-1H-[1，2，3]三唑的制备
在氮气氛围、冰冷却下，在由上述1)得到的化合物1.4g的甲醇70ml溶液中依次加入四氟硼酸银1.3g、碘2.7g，并在室温下搅拌一整夜。加入硫代硫酸钠水溶液后，用氯仿萃取产物，用水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到残渣，用硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化所得到的残渣，以淡黄色固体形式得到标题化合物500mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：2.27(3H，s)，7.27-7.37(2H，m)，7.50-7.55(2H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 304.1[M+H]+
3) 4-[1-(2-氟-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-3-氧代-哌嗪-1-羧 酸叔丁酯的制备
在氮气氛围下，在由上述2)得到的化合物360mg和4-(叔丁基氧基羰基)哌嗪-2-酮420mg的二_烷10ml溶液中，依次加入磷酸三钾1100mg、碘化铜(I)50mg、反式-1，2-二氨基环己烷1.0ml，在90℃下搅拌一整夜。加入水后，用乙酸乙酯萃取产物，用水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到残渣，用制备薄层硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物90mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.51(9H，s)，2.18(3H，d，J＝1.2Hz)，3.85(2H，t，J＝5.4，10.8Hz)，3.98(2H，t，5.4，10.8Hz)，4.28(2H，s)，7.29-7.36(2H，m)，7.51-7.56(2H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 376.2[M+H]+
实施例29
Figure A20058002223000851
4-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基)-3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
1) 1-苯基-5-甲基-4-三甲基甲硅烷基-1H-[1，2，3]-三唑的制备
在氮气氛围下，在苯基叠氮化物1.5g的甲苯20ml溶液中加入1-(三甲基甲硅烷基)-1-丙炔6.0ml，并在120℃下搅拌6小时。将所得到的溶液冷却至室温后，减压浓缩溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙醚＝90∶10)纯化所得到的残渣，以黄色油状物形式得到标题化合物1.4g。
2) 1-苯基-5-甲基-4-碘-1H-[1，2，3]三唑的制备
在氮气氛围、冰冷却下，在由上述1)得到的化合物1.4g的甲醇70ml溶液中依次加入四氟硼酸银1.3g、碘2.7g，并在室温下搅拌一整夜。加入硫代硫酸钠水溶液后，用氯仿萃取产物，用水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到残渣，用硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化所得到的残渣，以淡黄色固体形式得到标题化合物500mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：2.26(3H，s)，7.45-7.55(5H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 286.1[M+H]+
3) 4-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基)-3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁 酯的制备
在氮气氛围下，在由上述2)得到的化合物300mg和4-(叔丁基氧基羰基)哌嗪-2-酮420mg的二_烷10ml溶液中，依次加入磷酸三钾1100mg、碘化铜(I)50mg、反式-1，2-二氨基环己烷1.0ml，并在90℃下搅拌一整夜。加入水后，用乙酸乙酯萃取产物，用水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到残渣，用制备薄层硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物170mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.51(9H，s)，2.35(3H，s)，3.84(2H，t，J＝6.0，12.0Hz)，3.97(2H，t，J＝5.6，.11.2Hz)，4.28(2H，s)，7.46-7.54(5H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 358.3[M+H]+
实施例30
4-(1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基)-3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
1) 1-苯基-4-三甲基甲硅烷基-1H-[1，2，3]-三唑的制备
在氮气氛固下，在苯基叠氮化物1.0g的甲苯20ml溶液中加入1-(三甲基甲硅烷基)-乙炔2.0ml，并在120℃下搅拌6小时。将所得到的溶液冷却至室温后，减压浓缩溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙醚＝90∶10)纯化所得到的残渣，以黄色油状物形式得到标题化合物0.8g。
2) 1-苯基-4-碘-1H-[1，2，3]三唑的制备
在氮气氛围、冰冷却下，在由上述1)得到的化合物0.8g的甲醇40ml溶液中依次加入四氟硼酸银0.9g、碘1.8g，并在室温下搅拌一整夜。加入硫代硫酸钠水溶液后，用氯仿萃取产物，用水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到残渣，用硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化所得到的残渣，以无色油状物形式得到标题化合物500mg。
ESI-MS  实测值：m/z 272.1[M+H]+
3) 4-(1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基)-3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制 备
在氮气氛围下，在由上述2)得到的化合物70mg和4-(叔丁基氧基羰基)哌嗪-2-酮200mg的二_烷1ml溶液中，依次加入磷酸三钾100mg、碘化铜(I)5mg、反式-1，2-二氨基环己烷0.1ml，并在90℃下搅拌一整夜。加入水后，用乙酸乙酯萃取产物，用水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到残渣，用制备薄层硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物20mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.50(9H，s)，3.83(2H，t，J＝6.0Hz)，3.97(2H，t，J＝5.6Hz)，4.28(2H，s)，7.46-7.88(6H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 344.2[M+H]+
实施例31
Figure A20058002223000871
4-(1-(2-氟苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
1) 1-(2-氟苯基)-4-三甲基甲硅烷基-1H-[1，2，3]-三唑的制备
在氮气氛围下，在2-氟苯基叠氮化物1.5g的甲苯20ml溶液中加入1-(三甲基甲硅烷基)-1-乙炔6.0ml，并在120℃下搅拌6小时。将所得到的溶液冷却至室温后，减压浓缩溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶乙醚＝90∶10)纯化所得到的残渣，以黄色油状物形式得到标题化合物1.4g。
2) 1-(2-氟苯基)-4-碘-1H-[1，2，3]三唑的制备
在氮气氛围、冰冷却下，在由上述1)得到的化合物1.4g的甲醇70ml溶液中依次加入四氟硼酸银1.3g、碘2.7g，并在室温下搅拌一整夜。加入硫代硫酸钠水溶液后，用氯仿萃取产物，用水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到残渣，用硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化所得到的残渣，以无色油状物形式得到标题化合物700mg。
ESI-MS  实测值：m/z 304.1[M+H]+
3) 4-(1-(2-氟苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制 备
在氮气氛围下，在由上述2)得到的化合物90mg和4-(叔丁基氧基羰基)哌嗪-2-酮150mg的二_烷2ml溶液中，依次加入磷酸三钾300mg、碘化铜(I)10mg、反式-1，2-二氨基环己烷0.1ml，并在90℃下搅拌一整夜。加入水后，用乙酸乙酯萃取产物，用水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到残渣，在所得到的残渣中加入硼烷甲基硫化物配位化合物0.1ml，并在室温下搅拌1小时。加入吡啶后，进行减压蒸馏得到残渣，用制备薄层硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物15mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.49(9H，s)，3.24(4H，t，J＝5.2Hz)，3.61(4H，t，J＝5.2Hz)，7.21-7.43(4H，m)，7.88-7.95(1H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 348.4[M+H]+
实施例32
Figure A20058002223000881
4-(1-苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氮气氛围下，在1-苯基-4-碘-1H-[1，2，3]三唑50mg和4-(叔丁基氧基羰基)哌嗪-2-酮80mg的二_烷2ml溶液中，依次加入磷酸三钾200mg、碘化铜(I)5mg、反式-1，2-二氨基环己烷0.1ml，并在90℃下搅拌一整夜。加入水后，用乙酸乙酯萃取产物，用水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到残渣，在所得到的残渣中加入硼烷甲基硫化物配位化合物0.1ml，并在室温下搅拌1小时。加入吡啶后，进行减压蒸馏得到残渣，用制备薄层硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物10mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.49(9H，s)，3.24(4H，brs)，3.60(4H，t，J＝5.4Hz)，7.27(1H；s)，7.35-7.53(3H，m)，7.68(2H，d，J＝8.0Hz)
ESI-MS  实测值：m/z 330.4[M+H]+
实施例33
Figure A20058002223000891
4-(1-苯基-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氮气氛围下，在1-苯基-5-甲基-4-碘-1H-[1，2，3]三唑500mg和4-(叔丁基氧基羰基)哌嗪-2酮700mg的二_烷10ml溶液中，依次加入磷酸三钾2g、碘化铜(I)50mg、反式-1，2-二氨基环己烷1ml，并在90℃下搅拌一整夜。加入水后，用乙酸乙酯萃取产物，用水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到残渣，在所得到的残渣中加入硼烷甲基硫化物配位化合物0.1ml，并在室温下搅拌1小时。加入吡啶后，进行减压蒸馏得到残渣，用硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物90mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.49(9H，s)，2.26(3H，s)，3.12-3.20(4H，m)，3.59(4H，t，J＝5.0Hz)，7.40-7.60(5H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 344.3[M+H]+
实施例34
4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔 丁酯
在氮气氛围下，在1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-4-碘-1H-[1，2，3]三唑60mg和4-(叔丁基氧基羰基)哌嗪-2-酮50mg的二_烷2ml溶液中，依次加入磷酸三钾200mg、碘化铜(I)5mg、反式-1，2-二氨基环己烷0.1ml，并在90℃下搅拌一整夜。加入水后，用乙酸乙酯萃取产物，用水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到残渣，在所得到的残渣中加入硼烷甲基硫化物配位化合物0.1ml，并在室温下搅拌1小时。加入吡啶后，进行减压蒸馏得到残渣，用制备薄层硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物7mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.49(9H，s)，2.17(3H，s)，3.14-3.21(4H，m)，3.55-3.63(4H，m)，7.45-7.55(1H，m)，7.75-7.85(1H，m)，8.55-8.60(1H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 379.4[M+H]+
实施例35
4-(1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-[1-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯5mg溶于乙醇1ml中，加入20％氢氧化钯催化剂量，在氮气氛围下，激烈搅拌30分钟。用硅藻土滤过反应溶液。对所得到的滤液蒸馏除去溶剂，以白色固体形式得到标题化合物5mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.48(9H，s)，1.62-1.76(2H，m)，2.09(2H，bd，J＝11.3Hz)，2.84-3.09(3H，m)，4.13-4.28(2H，m)，7.43(1H，t，J＝6.3Hz)，7.52(2H，t，J＝8.5Hz)，7.68-7.74(3H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 273.3[M-t-Bu+2H]+
实施例36
Figure A20058002223000912
4-(5-苯基-[1，2，4]_二唑-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
1) 4-(N-羟基脒基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
在氮气氛围下，将4-氰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯7.52g(JMC，1988，31，1036)、氯化羟基铵7.46g、碳酸钾19.7g的乙醇40ml悬浮液加热回流2小时。蒸馏除去溶剂得到残渣，用乙酸乙酯稀释所得到的残渣，用水，随后用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，以白色固体形式得到标题化合物7.51g。
ESI-MS  实测值：m/z 245.2[M+H]+
2) 4-(5-苯基-[1，2，4]_二唑-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将由上述1)得到的4-(N-羟基脒基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯200mg溶于甲苯10ml，加入苯甲酸酐2.0g，并在100℃下搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释反应液后，用氨水，随后用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂得到残渣，用制备薄层硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物13.7mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.49(9H，s)，3.53-3.55(8H，m)，7.47-7.57(3H，m)，8.07(2H，d，J＝7.1Hz)
ESI-MS  实测值：m/z 231.2[M-Boc]
实施例37
Figure A20058002223000921
4-(5-(2-氯苯基)-[1，2，4]_二唑-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将由实施例36得到的4-(N-羟基脒基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯290mg溶于吡啶2ml中，加入2-氯苯甲酰氯0.2ml，并加热回流1小时。用乙醚稀释反应液后，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂得到残渣，用制备薄层硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物64.0mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.49(9H，s)，3.53-3.55(8H，m)，7.36-7.56(3H，m)，8.00(1H，dd，J＝1.4 and 7.8Hz)
ESI-MS  实测值：m/z 265.1[M-Boc]
实施例38
4-(5-吡啶-3-基-[1，2，4]_二唑-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将由实施例36得到的4-(N-羟基脒基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯320mg溶于四氢呋喃3ml中，加入氢化钠36mg，并在60℃下搅拌15分钟后，加入烟酸甲酯360mg的四氢呋喃2ml溶液，并加热回流1小时。用乙酸乙酯稀释反应液，用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂得到残渣，用制备薄层硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物39.7mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.49(9H，s)，3.53-3.58(8H，m)，7.43-7.48(1H，m)，8.31-8.35(1H，m)，8.79-8.81(1H，m)，9.30(1H，d，J＝1.4Hz)
ESI-MS  实测值：m/z 332.3[M+H]
实施例39
Figure A20058002223000932
4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-1-羧酸异丙酯
1) 4-(1-丙炔基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯的制备
将由实施例7的3)得到的4-(1-丙炔基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯410mg溶于10％盐酸甲醇中，室温下搅拌3小时，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣溶于二氯甲烷10ml中，冷却至0℃后，滴加三乙胺0.56ml、氯甲酸异丙酯354mg。升温至室温后，用饱和碳酸氢钠溶液终止反应。用乙酸乙酯萃取产物后，用饱和氯化铵水溶液洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1)分离纯化所得到的残渣，得到标题化合物的粗精制物384mg。
2) 4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢 吡啶-1-羧酸异丙酯的制备
使用由1)得到的4-(1-丙炔基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯和由实施例4得到的叠氮化物，与实施例7同样地操作，以淡黄色固体形式得到标题化合物。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.28(6H，d，J＝6.3Hz)，2.34(3H，d，J＝2.0Hz)，2.70-2.80(2H，m)，3.67-3.78(2H，m)，4.10-4.20(2H，m)，4.98(1H，sept，J＝6.3Hz)，6.01-6.09(1H，m)，7.41-7.49(1H，m)，7.95-8.03(1H，m)，8.38-8.47(1H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 346.3[M+H]+
实施例40
Figure A20058002223000941
4-[1-(2-氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1- 羧酸异丙酯
1) 4-[1-(2-氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶 盐酸盐的制备
将由实施例10得到的4-[1-(2-氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯40mg溶于10％盐酸甲醇中，室温下搅拌3.5小时后，减压蒸馏除去溶剂，以混合物形式得到标题化合物。
2) 4-[1-(2-氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶- 1-羧酸异丙酯的制备
在由1)得到的胺中加入二氯甲烷2ml、三乙胺0.2ml、氯甲酸异丙酯0.1ml，室温下搅拌15分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取产物，用饱和氯化铵水溶液洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶薄层色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)分离纯化残渣，以淡黄色油状物形式得到标题化合物18.5mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.28(6H，d，J＝6.1Hz)，2.25(3H，s)，2.72-2.83(2H，m)，3.65-3.78(2H，m)，4.10-4.22(2H，m)，4.98(1H，sept，J＝6.1Hz)，6.01-6.11(1H，m)，7.40-7.65(4H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 361.1[M+H]+
实施例41
Figure A20058002223000951
4-[1-苯基-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异 丙酯
1) 4-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐 的制备
将由实施例7得到的4-[1-苯基-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯7.4mg溶于10％盐酸/甲醇溶液2.0ml中，室温下搅拌10分钟后，减压蒸馏除去溶剂，以褐色固体粗精制物形式得到标题化合物。
2) 4-[1-苯基-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸 异丙酯的制备
在由上述1)得到的化合物4-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐中加入吡啶0.5ml和氯甲酸异丙酯0.01ml，并搅拌一整夜。往反应液中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用薄层色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/2)分离纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物3.5mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.28(6H，d，J＝6.4Hz)，2.37(3H，s)，2.73-2.76(2H，m)，3.70(2H，t，J＝6.0Hz)，4.14(2H，m)，4.96(1H，quintet，J＝6.4Hz)，5.99(1H，br)，7.42-7.44(2H，m)，7.50-7.55(3H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 327.3[M+H]+
实施例42
Figure A20058002223000961
4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基1-1，2，3，6-四氢吡 啶-1-羧酸异丙酯
1) 4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢 吡啶盐酸盐的制备
将由实施例12得到的4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯265mg溶于10％盐酸甲醇4.0ml中，搅拌2.5小时后，减压蒸馏除去溶剂，以混合物形式得到标题化合物。
2) 4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢 吡啶-1-羧酸异丙酯的制备
在由1)得到的胺中加入二氯甲烷3ml、三乙胺0.28ml、氯甲酸异丙酯98mg，室温下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取产物，用饱和氯化铵水溶液洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)分离纯化残渣，以白色固体形式得到标题化合物110mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.28(6H，d，J＝6.3Hz)，2.30(3H，s)，2.71-2.82(2H，m)，3.67-3.78(2H，m)，4.11-4.21(2H，m)，4.98(1H，sept，J＝6.3Hz)，6.02-6.11(1H，br)，7.46-7.52(1H，m)，7.78-7.86(1H，m)，8.59-8.65(1H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 362.1[M+H]+
实施例43
Figure A20058002223000971
4-[1-(2-氟-吡啶-5-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-1-羧酸异丙酯
1) 5-叠氮基-2-氟吡啶的制备
在氮气氛围下，将5-溴-2-氟吡啶3.5g的乙醚40ml溶液冷却至-78℃后，往该溶液中滴加2.6M的正丁基锂8.3ml。在-78℃下将反应液搅拌10分钟后，加入2，4，6-三异丙基苯砜叠氮化物5.1g的乙醚20ml溶液，并进行搅拌，升温至-65℃后，加水终止反应。用乙醚萃取产物，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝75∶25)纯化所得到的残渣，以茶褐色油状粗精制物形式得到标题化合物1.80g。
2) 4-[1-(2-氟-吡啶-5-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢 吡啶-1-羧酸异丙酯的制备
使用由1)得到的叠氮化物和由实施例39得到的4-(1-丙炔基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯，与实施例7同样地操作，以白色固体形式得到标题化合物。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.28(6H，d，J＝6.2Hz)，2.41(3H，s)，2.68-2.80(2H，m)，3.64-3.78(2H，m)，4.10-4.20(2H，m)，4.99(1H，quin，J＝6.2Hz)，6.00-6.08(1H，m)，7.10-7.20(1H，m)，7.90-8.00(1H，m)，8.32-8.40(1H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 346.2[M+H]+
实施例44
4-[1-(吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异 丙酯
1) 4-[1-(吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶的制备
往由实施例2得到4-[5-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯15mg中加入4N盐酸二_烷溶液3ml，并在室温下搅拌3小时后，减压蒸馏除去溶剂，以白色固体形式得到标题化合物6mg。
2) 4-[1-(吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸 异丙酯
在氮气氛围下，将由上述1)得到的化合物3mg溶于氯仿1ml中，加入氯甲酸异丙酯(クロロ炭酸イソプロピル)0.03ml、三乙基胺0.06ml，并在室温下搅拌一整夜。减压蒸馏除去溶剂后，用制备薄层硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物1mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.28(6H，d，J＝5.6Hz)，2.41(3H，s)，2.72-2.80(2H，m)，3.71(2H，t，J＝5.6Hz)，4.16(2H，brs)，4.93-5.02(1H，m)，6.02(1H，brs)，7.47-7.55(1H，m)，7.81-7.88(1H，m)，8.73-8.78(2H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 328.2[M+H]+
实施例45
Figure A20058002223000991
4-[5-氰基-1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异 丙酯
1) 3-苯基-5-三甲基甲硅烷基-1H-[1，2，3]三唑-2-羧酸乙酯的制备
在实施例7-1的化合物苯基叠氮化物800mg的甲苯10ml溶液中，加入3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酸乙酯4.0g，并在120℃下搅拌2小时。将所得到的溶液冷却至室温后，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，以黄色油状粗精制物形式得到标题化合物450mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：0.44(9H，s)，1.21-1.23(3H，m)，4.24-4.26(2H，m)，6.90-7.50(5H，m)
ESI-MS  实测值 ：m/z 290.1[M+H]+
2) 3-苯基-5-三甲基甲硅烷基-1H-[1，2，3]三唑-2-羧酸的制备
将由上述2)得到的化合物3-苯基-5-三甲基甲硅烷基-1H-[1，2，3]三唑-2-羧酸乙酯3.0mg溶于四氢呋喃/水20ml中，滴加3N氢氧化锂1.0ml，室温下搅拌一整夜。减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯反提取，用1M盐酸中和水层后，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，以白色固体形式得到标题化合物630mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：0.42(9H，s)，7.42-7.49(5H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 262.2[M+H]+
3) 3-苯基-5-三甲基甲硅烷基-1H-[1，2，3]三唑-2-羧酸酰胺的制备
在氮气氛围下，将由上述2)得到的化合物3-苯基-5-三甲基甲硅烷基-1H-[1，2，3]三唑-2-羧酸630mg溶于二氯甲烷5ml中，加入1-羟基苯并三唑一水合物671mg、水溶性二氯己基碳化二亚胺907mg后，将反应液冷却至-78℃后，注入氨气，搅拌2天。往反应液中加入水，并用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化残渣，以白色固体形式得到标题化合物550mg。
4) 3-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-腈的制备
将由上述3)得到的化合物3-苯基-5-三甲基甲硅烷基-1H-[1，2，3]三唑-2-羧酸酰胺550mg溶于吡啶2.0ml中，加入4-甲基苯磺酰氯801mg，并在130℃下搅拌1天。往反应液中加入水，并用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，用薄层色谱(甲烷/乙酸乙酯＝5/1)分离纯化残渣，以白色固体形式得到标题化合物113mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：7.60-7.76(5H，m)，8.30(1H，s)
5) 3-(2-氟吡啶-3-基)-5-碘-4-腈-1H-[1，2，3]三唑的制备
在氮气氛围下，将由上述4)得到的化合物3-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-腈113mg溶于四氢呋喃3.0ml中，将反应液冷却至-78℃后，滴加1.57M正丁基锂己烷溶液0.85ml，搅拌5分钟后，加入碘503mg，并在-边升温至室温一边搅拌2小时。往反应液中加入饱和氯化铵水溶液，减压蒸馏除去溶剂。用乙酸乙酯提取残渣，用饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，用薄层色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化残渣，以白色固体形式得到标题化合物44mg。
6) 4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧 酸异丙酯的制备
将二异丙基胺4.2ml溶于四氢呋喃20ml中，冷却至-78℃后，滴加1.58M的正丁基锂/己烷溶液19ml。升温至0℃后，再次冷却至-78℃，滴加4-羰基-哌啶-1-羧酸异丙酯3.70g的四氢呋喃10ml溶液。-78℃下搅拌5分钟后，加入N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺7.15g的四氢呋喃10ml溶液。将反应液升温至室温，搅拌一整夜后，用水终止反应。用乙酸乙酯萃取产物，用水洗涤4次后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，在所得到的残渣中加入1，4-二_烷50ml、乙酸钾2.94g、二(频那醇(pinacolate))二硼烷2.54g、[1，1-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯408mg、1，1-二(二苯基膦基)二茂铁277mg，并在80℃下搅拌一整夜。将反应液冷却至室温后，用硅藻土滤过，减压下浓缩滤液。用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)纯化所得到的残渣，得到1.31g的标题化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.20-1.30(18H，m)，2.18-2.28(2H，m)，3.42-3.52(2H，m)，3.92-4.02(2H，m)，4.93(1H，sept，J＝5.9Hz)，6.47(1H，br)
7) 4-[5-氰基-1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸 异丙酯的制备
在氮气氛围下，将由上述5)得到的3-(2-氟吡啶-3-基)-5-碘-4-腈-1H-[1，2，3]三唑10mg、由上述6)得到的4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-羧酸异丙酯19mg和碳酸钾5mg溶于N，N-二甲基甲酰胺3ml中，加入[1，1-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯5mg，并在80℃的加热下搅拌一整夜。将反应液冷却至室温后，通过硅藻土滤过除去不溶物。在滤液中加入水，并用乙醚提取，用饱和食盐水洗涤乙醚层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，用薄层色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化残渣，以白色固体形式得到标题化合物4.03mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.27-1.29(6H，m)，2.79(2H，br)，3.71-3.74(2H，m)，4.22(2H，br)，4.95-5.01(1H，m)，6.81(1H，br)，7.57-7.63(3H，m)，7.72-7.74(2H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 338.2[M+H]+
实施例46
Figure A20058002223001021
4-[1-(2-氟苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异 丙酯
1) 4-[1-(2-氟苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐的 制备
将由实施例5得到的4-[1-(2-氟-苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯70mg溶于4N盐酸/乙酸乙酯溶液2.0ml中，室温下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂，以褐色粗精制物形式得到标题化合物。
2) 4-[1-(2-氟苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸 异丙酯的制备
将由上述1)得到的化合物4-[1-(2-氟苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐22.7mg溶于吡啶0.5ml中，加入氯甲酸异丙酯0.06ml，并搅拌1小时。往反应液中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用薄层色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/1)分离纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物4.9mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.28(6H，d，J＝3.11Hz)，2.58-2.62(2H，m)，3.68-3.72(2H，m)，4.15(2H，m)，4.96(1H，p，J＝3.11Hz)，6.53(1H，brs)，7.24-7.31(2H，m)，7.40-7.43(2H，m)，7.93-7.97(1H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 331.3[M+H]+
实施例47
4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧 酸异丙酯
1) 4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶甲 酸盐
将由实施例4得到的4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯24mg溶于甲酸2ml中，在室温下搅拌一整夜后，减压蒸馏除去溶剂，以混合物形式得到标题化合物。
2) 4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1- 羧酸异丙酯的制备
在由1)得到的胺中加入吡啶2ml、氯甲酸异丙酯0.15ml，并在室温下搅拌1.5小时。用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取产物，用饱和氯化铵水溶液洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶薄层色谱(乙酸乙酯)分离纯化残渣，以无色油状物形式得到标题化合物5.0mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.28(6H，t，J＝6.2Hz)，2.53-2.62(2H，m)，3.66-3.78(2H，m)，4.11-4.20(2H，m)，4.98(1H，sept，J＝6.2Hz)，6.51-6.60(1H，m)，7.39-7.49(1H，m)，8.01-8.10(1H，m)，8.26-8.32(1H，m)，8.46-8.55(1H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 332.1[M+H]+
实施例48
4-[1-苯基-5-丙基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异 丙酯
1) 1-苯基-5-丙基-4-三甲基甲硅烷基-1H-[1，2，3]三唑的制备
除了使用三甲基-1-戊炔基硅烷代替实施例45-1的3-(三甲基甲硅烷基)丙炔酸乙酯之外，通过与实施例45-1相同的方法进行反应，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：0.40(9H，s)，0.79-0.40(3H，m)，1.37(2H，m)，2.65-2.69(2H，m)，7.37-7.51(5H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 260.3[M+H]+
2) 4-碘-1-苯基-5-丙基-1H-[1，2，3]三唑的制备
将由上述1)得到的化合物1-苯基-5-丙基-4-三甲基甲硅烷基-1H-[1，2，3]三唑260mg溶于四氢呋喃5.0ml中，加入四氟硼酸银389mg和碘507mg，并在室温下搅拌一整夜。用硅藻土滤过反应液，在滤液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，并减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入水，并用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化残渣，以白色固体形式得到标题化合物180mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：0.83-0.87(3H，m)，1.46-1.53(2H，m)，2.65-2.69(2H，m)，7.38-7.40(2H，m)，7.52-7.54(3H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 314.1[M+H]+
3) 4-[1-苯基-5-丙基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸 异丙酯
在氮气氛围下，将由上述2)得到的4-碘-1-苯基-5-丙基-1H-[1，2，3]三唑30mg、由实施例45-6得到的4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-羧酸异丙酯34mg和碳酸钾26mg溶于N，N-二甲基甲酰胺3ml中，加入[1，1-二(二苯基磷基)二茂铁]二氯钯7.7mg，并在80℃的加热下搅拌一整夜。将反应液冷却至室温后，通过硅藻土滤过除去不溶物。在滤液中加入水，并用乙醚提取，用饱和食盐水洗涤乙醚层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，用薄层色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)分离纯化残渣，以白色固体形式得到标题化合物9.04mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：0.80-0.85(3H，m)，1.27(6H，d，J＝6.0Hz)，1.40-1.46(2H，m)，2.68-2.74(4H，m)，3.68-3.71(2H，m)，4.14(2H，br)，4.95-4.98(1H，m)，6.00(1H，br)，7.38-7.41(2H，m).，7.51-7.54(3H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 355.3[M+H]+
实施例49
Figure A20058002223001061
4-[1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯
1) 4-[1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶的制备
将4-[1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯50mg溶于甲酸1ml中，室温下搅拌4小时。减压蒸馏除去甲酸后，溶于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水，随后用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层后，蒸馏除去溶剂，以油状物质形式得到标题化合物的粗产物35mg。
2) 4-[1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯 的制备
将由上述1)得到的4-[1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶35mg溶于吡啶1ml和氯仿1ml中后，加入氯甲酸异丙酯32μl，并在室温下搅拌1小时。加入甲醇分解过量的试剂后，减压浓缩反应液得到残渣，用制备薄层色谱(氯仿/甲醇＝60/1)分离纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物47mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.28(6H，d.J＝6.3Hz)，2.60(2H，bs)，3.72(2H，t，J＝5.5Hz)，4.12-4.19(2H，m)，4.91-5.04(1H，m)，6.53(1H，bs)，7.44(1H，t，J＝7.1Hz)，7.53(2H，t，J＝8.4Hz)，7.74(2H，d，J＝8.2Hz)，7.88(1H，s)
ESI-MS  实测值：m/z 313.3 [M+H]+
实施例50
4-[1-(2(1H-吡啶酮-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶- 1-羧酸异丙酯
以实施例47的副产物的形式得到3.4mg的淡黄色油状物的标题化合物。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.27(6H，d，J＝6.3Hz)，2.55-2.66(2H，m)，3.64-3.76(2H，m)，4.08-4.21(2H，m)，4.97(1H，sept，J＝6.3Hz)，6.48-6.58(2H，m)，7.46(1H，dd，J＝1.6，6.6Hz)，8.38(1H，dd，J＝1.6，7.7Hz)，8.72(1H，s)，11.72-12.02(1H，brs)
ESI-MS  实测值：m/z 330.1[M+H]+
实施例51
4-[1-(2-氯苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-3-氧代-哌嗪-1-羧酸 异丙酯
1) 4-[1-(2-氯苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-3-氧代-哌嗪的制 备
在由实施例26得到的4-[1-(2-氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-3-羰基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯150mg中加入4N盐酸二_烷溶液10ml，并在室温下搅拌3小时后，减压蒸馏除去溶剂，以白色固体形式得到标题化合物110mg。
ESI-MS  实测值：m/z 292.2[M+H]+
2) 4-[1-(2-氯苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-3-氧代-哌嗪-1-羧 酸异丙酯
在氮气氛围下，将由上述1)得到的化合物8mg溶于氯仿1ml中，加入氯甲酸异丙酯0.03ml、三乙胺0.06ml，并在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂后，用制备薄层硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物8mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.30(6H，d，J＝6.4Hz)，2.12(3H，s)，3.89(2H，t，J ＝5.0Hz)，4.02(2H，t，J＝5.4Hz)，4.31(2H，s)，4.94-5.02(1H，m)，7.45-7.61(4H，m)
实施例52
4-[1-(2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-哌嗪-1-羧酸异 丙酯
在由实施例34得到的4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯3mg中加入4N盐酸二_烷溶液10ml，并在室温下搅拌3小时后，减压蒸馏除去溶剂得到残渣，将该残渣溶于氯仿1ml中，在氮气氛围下，加入氯甲酸异丙酯0.03ml、三乙胺0.06ml，并在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂后，用制备薄层硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物2mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.27(6H，d，J＝6.4)，2.17(3H，s)，3.15-3.22(4H，m)，3.60-3.47(4H，m)，4.90-5.00(1H，m)，7.40-7.50(1H，m)，7.75-7.85(1H，m)，8.55-8.60(1H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 365.3[M+2H]+
实施例53
Figure A20058002223001092
4-[1-(2-氯苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-哌嗪-1-羧酸异丙酯
在由实施例26得到的4-[1-(2-氯苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁酯10mg中加入硼烷甲基硫化物配位化合物0.5ml，并在室温下搅拌1小时。加入吡啶后，进行减压蒸馏得到残渣，在该残渣中加入4N盐酸二_烷溶液3ml，并在室温下搅拌3小时后，减压蒸馏除去溶剂得到残渣，将该残渣溶于氯仿1ml中，在氮气氛围下，加入氯甲酸异丙酯0.1ml、三乙胺0.2ml，并在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂后，用制备薄层硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物8mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.27(6H，d，J＝6.0Hz)，2.12(3H，s)，3.18(4H，t，J＝5.0Hz)，3.63(4H，t，J＝5.2Hz)，4.91-4.99(1H，m)，7.38-7.60(4H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 364.3[M+H]+
实施例54
4-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基)-哌嗪-1-羧酸异丙酯
往由实施例33得到的4-[5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-哌嗪-1-羧酸-1-叔丁酯7mg中加入4N盐酸二_烷溶液3ml，并在室温下搅拌3小时后，减压蒸馏除去溶剂得到残渣，将该残渣溶于氯仿1ml中，在氮气氛围下，加入氯碳酸异丙酯0.1ml、三乙胺0.2ml，并在室温下搅拌一整夜。减压蒸馏除去溶剂后，用制备薄层硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物2mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.27(6H，d，J＝6.0Hz)，2.26(3H，s)，3.11-3.20(4H，m)，3.58-3.67(4H，m)，4.90-5.00(1H，m)，7.40-7.57(5H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 330.2[M+H]+
实施例55
Figure A20058002223001111
4-[1-(2-氟苯基)-5-甲氧基甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢 吡啶-羧酸叔丁酯
通过与实施例14-1，2，3相同的方法进行反应，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.49(9H，s)，2.74-2.77(2H，m)，3.20(3H，s)，3.65-3.68(2H，m)，4.11-4.12(2H，m)，4.38(2H，s)，6.17(1H，br)，7.24-7.34(2H，m)，7.48-7.54(2H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 389.2[M+H]+
实施例56
Figure A20058002223001112
4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-1-羧酸丙酯
在由实施例42的1)中得到的胺6.0mg中，加入二氯甲烷2ml、三乙胺0.04ml、氯甲酸正丙酯0.02ml，并在室温下搅拌一整夜。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶薄层色谱(乙酸乙酯)分离纯化残渣，以无色无定形形式得到标题化合物5.5mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.61-1.78(2H，m)，2.30(3H，s)，2.72-2.83(2H，m)，3.68-3.78(2H，m)，4.11(2H，t，J＝6.6Hz)，4.12-4.23(2H，m)，6：02-6.12(1H，m)，7.50(1H，dd，J＝1.8，4.8Hz)，7.82(1H，dd，J＝1.8，7.7Hz)，8.62(1H，dd，J＝1.8，4.8Hz)
ESI-MS  实测值：m/z 362.1[M+H]+
实施例57
4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧 酸乙酯
在由实施例42的1)中得到的胺6.0mg中，加入二氯甲烷2ml、三乙胺0.04ml、氯甲酸乙酯0.02ml，并在室温下搅拌一整夜。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶薄层色谱(乙酸乙酯)分离纯化残渣，以无色无定形形式得到标题化合物6.2mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.29(3H，s)，2.71-2.81(2H，m)，3.64-3.77(2H，m)，4.12-4.23(4H，m)，6.02-6.11(1H，m)，7.50(1H，dd，J＝4.8，7.8Hz)，7.81(1H，dd，J＝1.7，7.8Hz)，8.61(1H，dd，J＝1.7，4.8Hz)
ESI-MS  实测值：m/z 348.1[M+H]+
实施例58
Figure A20058002223001131
4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-1-羧酸-2-甲基-丙酯
在由实施例42的1)中得到的胺6.0mg中，加入二氯甲烷2ml、三乙胺0.04ml、氯甲酸异丁酯0.02ml，并在室温下搅拌一整夜。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶薄层色谱(乙酸乙酯)分离纯化残渣，以无色无定形形式得到标题化合物5.8mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：0.97(6H，d，J＝6.7Hz)，1.88-2.08(1H，m)，2.30(3H，s)，2.74-2.85(2H，m)，3.70-3.79(2H，m)，3.92(2H，d，J＝6.7Hz)，4.15-4.22(2H，m)，6.04-6.13(1H，m)，7.50(1H，dd，J＝4.8，7.8Hz)，7.83(1H，dd，J＝1.8，7.8Hz)，8.62(1H，dd，J＝1.8，4.8Hz)
ESI-MS  实测值：m/z 376.1[M+H]+
实施例59
Figure A20058002223001132
4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸 甲氧基乙酯
将由实施例42-1得到的2-氯-3-[5-甲基-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-[1，2，3]-三唑-1-基]吡啶盐酸盐3.0mg溶于二氯甲烷1.0ml中，加入三乙胺0.02ml和氯甲酸2-甲氧基乙酯0.02ml，并在室温下搅拌10分钟。减压蒸馏除去溶剂，用薄层色谱(乙酸乙酯)分离纯化残渣，以白色固体形式得到标题化合物1.36mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：2.28(3H，s)，2.77(2H，br)，3.40(3H，s)，3.63(2H，t，J＝3.2Hz)，3.72(2H，t，J＝6.0Hz)，4.18-4.19(2H，br)，4.27-4.30(2H，m)，6.05(1H，br)，7.48(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.80(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.60(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)
ESI-MS  实测值：m/z 378.1[M+H]+
实施例60
4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-1-羧酸甲酯
在由实施例42的1)中得到的胺2.3mg中，加入二氯甲烷0.5ml、三乙胺0.05ml、氯甲酸乙酯0.02ml，并在室温下搅拌10分钟。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶薄层色谱(乙酸乙酯)分离纯化残渣，以无色无定形形式得到标题化合物2.2mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：2.29(3H，s)，2.71-2.82(2H，m)，3.68-3.79(5H，m)，4.11-4.21(2H，m)，6.02-6.10(1H，m)，7.45-7.52(1H，m)，7.79-7.86(1H，m)，8.59-8.65(1H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 334.1[M+H]+
实施例61、62
Figure A20058002223001151
4-[1-(2-氟苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸1- 甲基丙酯
将消旋体的2-丁醇54μl溶于二氯甲烷3ml中，加入二咪唑碳化二亚胺96mg，并在室温下搅拌一整夜后，减压蒸馏除去溶剂。在所得到的残渣中，加入由实施例46的1)得到的胺28mg、二异丙基乙基胺0.1ml、1，2-二氯乙烷3.0ml，并在加热回流下搅拌3小时。冷却至室温后，加入40％甲基胺/甲醇溶液，并搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶薄层色谱(乙酸乙酯/己烷＝2/3)分离纯化残渣，以无色油状物形式得到消旋体的标题化合物32mg。
用光学活性柱(Daicel公司制CHIRALPAK AD柱，己烷/异丙醇/二乙基胺＝4/1/0.1)对所得到的消旋体进行光学拆分，以无色油状物形式从前级分方便地得到被称为标题化合物的(2R*)体的化合物4.30mg，以无色油状物形式从后馏分方便地得到被称为标题化合物的(2S*)体的化合物4.11mg。
1HNMR(200MHz、CDCl3)δ：0.93(3H，t，J＝7.4Hz)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.41-1.72(2H，m)，2.51-2.68(2H，m)，365-3.78(2H，m)，4.10-4.20(2H，m)，4.69-4.90(1H，m)，6.48-6.60(1H，m)，7.10-7.51(3H，m)，7.87-8.04(2H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 345.1[M+H]+
实施例63
4-[1-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸丙 酯
1) 4-[1-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶
将由实施例13得到的4-[1-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯50mg溶于4N-盐酸/乙酸乙酯4.0ml中，搅拌一整夜后，减压蒸馏除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠、氯仿。用硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，以混合物形式得到标题化合物。
2) 4-[1-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸 丙酯的制备
在由1)得到的胺15mg中加入吡啶2.0ml、氯甲酸正丙酯0.15ml，室温下搅拌30分钟。用水终止反应，并用乙酸乙酯萃取产物，用饱和氯化铵水溶液洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/2)分离纯化残渣，以白色固体形式得到标题化合物18.2mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.60-1.76(2H，m)，2.53-2.67(2H，m)，3.68-3.78(2H，m)，4.09(2H，t，J＝6.7Hz)，4.12-4.20(2H，m)，6.47-6.58(1H，m)，7.15-7.30(2H，m)，7.64-7.75(2H，m)，7.82(1H，s)
ESI-MS  实测值：m/z 331.1[M+H]+
实施例64
4-[1-(2-氟-苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸环 丁酯
将环丁醇63μl溶于二氯甲烷3ml中，加入二咪唑碳化二亚胺97mg，室温下搅拌一整夜后，减压蒸馏除去溶剂。在所得到的残渣中，加入由实施例46的1)得到的胺20mg、二异丙基乙基胺0.1ml、1，2-二氯乙烷3.0ml，并在加热回流下搅拌3小时。冷却至室温后，加入40％甲基胺/甲醇溶液，并搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂后，先用硅胶薄层色谱(乙酸乙酯/己烷＝2/3)，随后用硅胶薄层色谱(氯仿/甲醇＝15/1)分离纯化残渣，以无色油状物形式得到标题化合物13.9mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.50-1.87(2H，m)，1.96-2.19(2H，m)，2.25-2.42(2H，m)，2.53-2.69(2H，m)，3.71(2H，t，J＝5.7Hz)，4.10-4.12(2H，m)，4.99(1H，quin，J＝7.1Hz)，6.54(1H，br)，7.22-7.49(3H，m)，7.91-8.02(2H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 343.3[M+H]+
实施例65
Figure A20058002223001172
4-[1-(2-氟-苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸环 丙基甲基酯
将环丙烷甲醇65μl溶于二氯甲烷3ml中，加入二咪唑碳化二亚胺97mg，室温下搅拌一整夜后，减压蒸馏除去溶剂。在所得到的残渣中，加入由实施例46的1)得到的胺20mg、二异丙基乙基胺0.1ml、1，2-二氯乙烷3.0ml，并在加热回流下搅拌3小时。冷却至室温后，加入40％甲基胺/甲醇溶液，并搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶薄层色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/2)，随后用硅胶薄层色谱(氯仿/甲醇＝15/1)分离纯化残渣，以无色油状物形式得到标题化合物9.9mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：0.22-0.33(2H，m)，0.51-0.61(2H，m)，1.08-1.23(1H，m)，2.57-2.69(2H，m)，3.74(2H，t，J＝5.8Hz)，3.96(2H，d，J＝7.3Hz)，4.15-4.22(2H，m)，6.55(1H，br)，7.22-7.49(3H，m)，7.91-8.02(2H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 343.2[M+H]+
实施例66
4-[1-(4-氟苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸1- 乙基丙酯
将2-戊醇21μl溶于二氯甲烷1ml中，加入二咪唑碳化二亚胺32mg，室温下搅拌一整夜后，减压蒸馏除去溶剂。在所得到的残渣中，加入由实施例63的1)得到的胺50mg、二异丙基乙基胺0.1ml、1，2-二氯乙烷3.0ml，并在加热回流下搅拌3小时。冷却至室温后，加入40％甲基胺/甲醇溶液，并搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶薄层色谱(乙酸乙酯/己烷＝2/3)分离纯化残渣，以白色固体形式得到标题化合物7.8mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：0.92(6H，t，J＝7.5Hz)，1.50-1.72(4H，m)，2.53-2.68(2H，m)，3.73(2H，t，J＝5.7Hz)，4.13-4.21(2H，m)，4.71(1H，quin，6.2Hz)，6.45-6.69(1H，m)，7.15-7.30(2H，m)，7.65-7.75(2H，m)，7.82(1H，s)
ESI-MS  实测值：m/z 359.3[M+H]+
实施例67
Figure A20058002223001191
1-{4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶- 1-基}-3-甲基-1-丁酮
在由实施例42的1)得到的胺6.0mg中加入二氯甲烷1ml、三乙基胺0.06ml、异戊酰氯0.03ml，并在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶薄层色谱(乙酸乙酯)分离纯化残渣，以无色油状物形式得到标题化合物6.88mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：0.87-1.20(6H，m)，1.40-2.33(6H，m)，2.66-2.90(2H，m)，3.70-3.92(2H，m)，4.15-4.36(2H，m)，6.02-6.21(1H，m)，7.45-7.54(1H，m)，7.79-7.86(1H，m)，8.59-8.67(1H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 360.2[M+H]+
实施例68
1-{4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四 氢吡啶-1-基}-2-甲基-1-丙酮
在由实施例42的1)得到的胺6.0mg中加入二氯甲烷1ml、三乙基胺0.06ml、异丁酰氯0.03ml，并在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶薄层色谱(乙酸乙酯)分离纯化残渣，以无色油状物形式得到标题化合物6.76mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.10-1.21(6H，m)，2.30(3H，s)，2.69-2.99(3H，m)，3.70-3.92(2H，m)，4.20-4.35(2H，m)，6.01-6.20(1H，m)，7.45-7.53(1H，m)，7.79-7.85(1H，m)，8.60-8.65(1H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 346.1 [M+H]+
实施例69
Figure A20058002223001202
1-{4-[1-(2-氟苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}- 3，3-二甲基-1-丁酮
在由实施例46的1)得到的胺中加入氯仿3ml、三乙基胺0.1ml、叔丁基乙酰氯0.05ml，并在室温下搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取产物后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，先用硅胶薄层色谱(乙酸乙酯)，随后用硅胶薄层色谱(氯仿/甲醇＝10/1)分离纯化残渣，以白色固体形式得到标题化合物11mg。
1HNMR(200MHz、CDCl3)δ：0.99-1.13(9H，m)，2.25-2.38(2H，m)，2.50-2.76(2H，m)，3.70-3.93(2H，m)，4.17-4.33(2H，m)，6.41-6.62(1H，m)，7.20-7.51(3H，m)，7.89-8.02(2H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 343.2[M+H]+
实施例70
{4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢 吡啶-1羧酸叔丁基酰胺
1) 4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢 吡啶的制备
在由实施例6)得到的4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯189mg中加入三氟乙酸3.0ml，并在室温下搅拌10分钟后，减压蒸馏除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠、氯仿。用硫酸钠干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，以混合物形式得到标题化合物。
2) {4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1 H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四 氢吡啶-1羧酸叔丁基酰胺的制备
在由1)得到的胺10mg中加入二氯甲烷2ml、三乙基胺0.08ml、异氰酸叔丁酯0.04ml，并在室温下搅拌一整夜。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶薄层色谱(乙酸乙酯)分离纯化残渣，以白色固体形式得到标题化合物9mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.39(9H，s)，2.34(3H，d，J＝2.0Hz)，2.72-2.81(2H，m)，3.57-3.63(2H，m)，4.02-4.08(2H，m)，4.34(1H，bes)，6.04-6.11(1H，m)，7.41-7.49(1H，m)，7.95-8.05(1H，m)，8.39-8.45(1H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 359.3[M+H]+
实施例71
Figure A20058002223001221
4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基1-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧 酸-异丙基酰胺
在由实施例70的1)得到的胺100mg中加入二氯甲烷4ml、三乙基胺0.14ml、异氰酸异丙酯0.2ml，并在室温下搅拌30分钟。加水终止反应，用乙酸乙酯萃取产物后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)分离纯化残渣，以白色固体形式得到标题化合物48mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.19(6H，d，J＝6.5Hz)，2.34(3H，d，J＝1.9Hz)，2.72-2.82(2H，m)，3.64(2H，t，J＝5.6Hz)，3.95-4.12(3H，m)，4.21-4.31(1H，m)，6.04-6.12(1H，m)，7.40-7.50(1H，m)，7.95-8.06(1H，m)，8.40-8.47(1H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 345.2[M+H]+
实施例72
Figure A20058002223001231
4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧 酸-叔丁基酰胺
使用由实施例42的1)得到的胺，与实施例70同样地操作得到标题化合物。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.39(9H，s)，2.30(3H，s)，2.72-2.82(2H，m)，3.57-3.63(2H，m)，4.01-4.08(2H，m)，4.36(1H，brs)，6.09-6.13(1H，m)，7.47-7.52(1H，m)，7.79-7.85(1H，m)，8.60-8.65(1H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 357.1[M+H]+
实施例73
Figure A20058002223001232
4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧 酸-异丙基酰胺
使用由实施例42的1)得到的胺，与实施例71同样地操作得到标题化合物。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.19(6H，d，J＝6.6Hz)，2.29(3H，s)，2.73-2.82(2H，m)，3.60-3.69(2H，m)，3.95-4.15(3H，m)，4.26(1H，d，J＝6.0Hz)，6.08-6.13(1H，m)，7.45-7.52(1H，m)，7.78-7.85(1H，m)，8.59-8.65(1H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 361.1[M+H]+
实施例74
Figure A20058002223001241
4-[1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁基酰 胺
将由实施例49得到的4-[1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶35mg溶于吡啶1ml和氯仿1ml中后，加入异氰酸叔丁酯26μl，并在室温下搅拌6小时。减压浓缩反应液得到残渣，用制备薄层色谱(氯仿/甲醇＝10/1+0.3％氨水)分离纯化残渣后，进一步地通过氯仿-己烷来进行再结晶，以白色固体形式得到标题化合物42mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.39(9H，s)，2.61(2H，bs)，3.64(2H，t，J＝5.7Hz)，3.97-4.04(2H，m)，4.34(1H，bs)，6.55(1H，bs)，7.44(1H，t，J＝7.3Hz)，7.54(2H，t，J＝8.0Hz)，7.74(2H，d，J＝8.0H)，7.88(1H，s)
ESI-MS  实测值：m/z 326.4[M+H]+
实施例75
Figure A20058002223001251
4-[1-(2-氟苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔 丁基酰胺
使用由实施例46的1)得到的胺，与实施例70同样地操作得到标题化合物。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.39(9H，m)，2.53-2.68(2H，m)，3.58-3.70(2H，m)，3.93-4.07(2H，m)，4.35(1H，brs)，6.50-6.59(1H，m)，7.20-7.50(3H，m)，7.91-8.02(2H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 344.3[M+H]+
实施例76
4-[1-(2-氯苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-3-氧代-哌嗪-1-羧酸 叔丁基酰胺
在氮气氛围下，将由实施例51的1)得到的4-[1-(2-氯苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-3-氧代-哌嗪8mg溶于氯仿1ml中，加入异氰酸叔丁酯0.05ml、三乙胺0.1ml，并在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂后，用制备薄层硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物5mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.39(9H，s)，2.13(3H，s)，3.83(2H，t，J＝5.4Hz)，4.04(2H，t，J＝5.4Hz)，4.17(2H，s)，4.32(2H，s)，7.46-7.64(4H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 391.1[M+H]+
实施例77
4-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基)-3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁基 酰胺
1) 4-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基)-3-氧代-哌嗪的制备
在由实施例29得到的4-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基)-3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁酯80mg中加入4N盐酸二_烷溶液10ml，并在室温下搅拌3小时后，减压蒸馏除去溶剂，以白色固体形式得到标题化合物60mg。
ESI-MS  实测值：m/z 258.3[M+H]+
2) 4-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基)-3-氧代-哌嗪-1-羧酸叔丁 基酰胺的制备
在氮气氛围下，将由上述1)得到的化合物8mg溶于氯仿1ml中，加入异氰酸叔丁酯0.03ml、三乙胺0.06ml，并在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂后，用制备薄层硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物2mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.39(9H，s)，2.25(3H，s)，3.82(2H，t，J＝5.2，10.4Hz)，3.97-4.02(2H，m)，4.16(2H，m)，7.46-7.57(5H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 357.3[M+H]+
实施例78
Figure A20058002223001271
4-(5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酰胺
在由实施例33得到的4-[5-甲基-1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-哌嗪-1-羧酸1-叔丁酯7mg中加入4N盐酸二_烷溶液3ml，并在室温下搅拌3小时后，减压蒸馏除去溶剂得到残渣，将该残渣溶于氯仿1ml中，氮气氛围下，加入异氰酸叔丁酯0.03ml、三乙胺0.06ml，并在室温下搅拌一整夜。减压蒸馏除去溶剂后，用制备薄层硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物2mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.38(9H，s)，2.26(3H，s)，3.20(4H，t，J＝5.0Hz)，3.48(4H，t，J＝5.2Hz)，7.41-7.55(5H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 343.4[M+H]+
实施例79
{4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢 吡啶-1-羧酸吡咯烷酰胺
在由实施例70的1)得到的胺5.0mg中加入二氯甲烷1ml、三乙基胺0.05ml、1-吡咯烷酰氯0.02ml，并在室温下搅拌5分钟。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶薄层色谱(乙酸乙酯)分离纯化残渣，以无色无定形形式得到标题化合物1.5mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.77-1.92(4H，m)，2.34(3H，d，J＝2.0Hz)，2.72-2.83(2H，m)，3.34-3.58(6H，m)，3.96-4.03(2H，m)，6.02-6.12(1H，m)，7.40-7.49(1H，m)，7.94-8.05(1H，m)，8.37-8.43(1H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 357.1[M+H]+
实施例80
Figure A20058002223001281
4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-1-羧酸二乙基酰胺
在由实施例70的1)得到的胺5.0mg中加入二氯甲烷1ml、三乙基胺0.05ml、二乙基氨基甲酰氯0.02ml，并在室温下搅拌5分钟。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶薄层色谱(乙酸乙酯)分离纯化残渣，以无色无定形形式得到标题化合物2.9mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.16(6H，t，J＝7.1Hz)，2.35(3H，d，J＝2.1Hz)，2.75-2.85(2H，m)，3.26(4H，q，J＝7.1Hz)，3.42-3.50(2H，m)，3.91-4.00(2H，m)，6.09-6.15(1H，m)，7.41-7.49(1H，m)，7.95-8.05(1H，m)，8.38-8.45(1H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 359.2[M+H]+
实施例81
Figure A20058002223001291
{4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢 吡啶-1-羧酸哌啶酰胺
使用由实施例70的1)得到的胺和1-哌啶酰氯，与实施例80同样地操作得到标题化合物。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.51-1.68(6H，m)，2.35(3H，d，J＝2.0Hz)，2.76-2.82(2H，m)，3.18-3.30(4H，m)，3.44-3.52(2H，m)，3.92-4.02(2H，m)，6.08-6.13(1H，m)，7.40-7.45(1H，m)，7.92-8.05(1H，m)，8.38-8.44(1H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 371.3[M+H]+
实施例82
4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-1-羧酸异丙基甲基酰胺
将由实施例71得到的4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸-异丙基酰胺15mg溶于二甲基甲酰胺2ml中，冷却至0℃后，加入60％氢化钠50mg、甲基碘0.2ml，升温至室温后，搅拌一整夜。加水终止反应后，用乙酸乙酯萃取产物，用硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。用硅胶薄层色谱(乙酸乙酯)分离纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物8.4mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.17(6H，d，J＝6.7Hz)，2.35(3H，d，J＝1.9Hz)，2.74(3H，s)，2.74-2.85(2H，m)，3.40-3.50(2H，m)，3.90-3.99(2H，m)，4.10(1H，sept，J＝6.7Hz)，6.08-6.15(1H，m)，7.40-7.50(1H，m)，7.95-8.05(1H，m)，8.38-8.45(1H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 359.3[M+H]+
实施例83
Figure A20058002223001302
{4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢 吡啶-1-羧酸吡咯烷酰胺
除了使用1-吡咯烷氨基甲酰氯代替实施例59中所使用的氯甲酸2-甲氧基乙酯之外，通过与实施例59相同的方法进行反应，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.83-1.87(4H，m)，2.29(3H，s)，2.80(2H，br)，3.40-3.43(2H，m)，3.53(2H，t，J＝5.6Hz)，4.00-4.01(2H，m)，6.10(1H，br)，7.47(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.80(1H，dd，.J＝1.6，8.0Hz)，8.60(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)
ESI-MS  实测值：m/z 373.2[M+H]+
实施例84
Figure A20058002223001311
{4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1- 羧酸-异丙基-甲基酰胺
使用由实施例73得到的4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸-异丙基酰胺，与实施例82同样地操作得到标题化合物。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.17(6H，d，J＝6.8Hz)，2.30(3H，s)，2.74(3H，d，J＝1.0Hz)，2.77-2.89(2H，m)，3.41-3.50(2H，m)，3.90-3.99(2H，m)，4.01-4.17(1H，m)，6.10-6.17(1H，m)，7.45-752(1H，m)，7.78-7.83(1H，m)，8.59-8.65(1H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 375.2[M+H]+
实施例85
Figure A20058002223001321
{4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢 吡啶-1-羧酸哌啶酰胺
除了使用1-哌啶氨基甲酰氯代替实施例59中所使用的氯甲酸2-甲氧基乙酯之外，通过与实施例59相同的方法进行反应，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.60-1.62(6H，m)，2.77(3H，s)，2.80-2.81(2H，br)，3.23-3.25(4H，m)，3.48(2H，t，J＝6.0Hz)，3.97(2H，t，J＝2.8Hz)，6.11(1H，br)，7.47(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.80(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.60(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)
ESI-MS  实测值：m/z 387.2[M+H]+
实施例86
Figure A20058002223001331
4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-1-羧酸-甲基-叔丁基酰胺
使用由实施例72得到的4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸-叔丁基酰胺，与实施例82同样地操作得到标题化合物。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.39(9H，s)，2.30(3H，s)，2.75-2.85(5H，m)，3.50-3.58(2H，m)，3.99-4.05(2H，m)，6.10-6.16(1H，m)，7.45-7.52(1H，m)，7.78-7.85(1H，m)，8.60-8.66(1H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 389.2[M+H]+
实施例87
{4-[5-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-3，6-二氢-2H-吡 啶}-1羧酸吡咯烷酰胺
在氮气氛围下，将由实施例44的1)得到的4-[1-(吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶3mg溶于氯仿1ml中，加入1-吡咯烷酰氯0.03ml、三乙胺0.06ml，并在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂后，用制备薄层硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物2mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.80-1.90(4H，m)，2.42(3H，s)，2.75-2.85(2H，m)，3.38-3.48(4H，m)，3.53(2H，t，J＝5.4Hz)，3.98-4.04(2H，m)，6.03-6.08(1H，m)，7.52(1H，q，J＝5.0，8.2Hz)，7.58(1H，dt，J＝1.2，8.4Hz)，8.73-8.80(2H，m)
ESI-MS  实测值：m/z 339.3[M+H]+
实施例88
4-[1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸-甲基-叔 丁基酰胺
将由实施例74得到的4-[1-苯基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺15mg加入到用己烷洗涤过的氢化钾35mg的四氢呋喃1ml溶液中。室温下搅拌10分钟后，加入甲基碘20μl，并进一步在室温下搅拌30分钟。往反应溶液中加入水并用氯仿萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液，随后用饱和食盐水溶液洗涤所得到的有机层。用硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用制备薄层色谱(氯仿/甲醇＝20/1+0.3％氨水)分离纯化所得到的残渣，以白色固体形式得到标题化合物8.5mg。
1HNMR(300MHz、CDCl3)δ：1.33(9H，s)，2.63(2H，bs)，2.80(3H，s)，3.54(2H，t，J＝5.6Hz)，3.97-4.04(2H，m)，6.55(1H，bs)，7.44(1H，t，J＝7.2Hz)，7.53(2H，t，J＝7.9Hz)，7.74(2H，d，J＝7.8H)，7.87(1H，s)
ESI-MS  实测值：m/z 340.2[M+H]+
实施例89
4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡 啶-1-羧酸二异丙基酰胺
除了使用二异丙基氨基甲酰氯代替实施例59中所使用的氯甲酸2-甲氧基乙酯之外，通过与实施例59相同的方法进行反应，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.30(12H，d，J＝7.2Hz)，2.30(3H，s)，2.81(2H，br)，3.36(2H，t，J＝5.6Hz)，3.66(2H，quintet，J＝7.2Hz)，3.84(2H，br)，6.13(1H，br)，7.47(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.80(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.60(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)
ESI-MS  实测值：m/z 403.2[M+H]+
实施例90
4-[1-(2-氟-苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸甲 基-叔丁基酰胺
将由实施例75得到的4-[1-(2-氟苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺33mg溶于N，N-二甲基甲酰胺1.0ml中，加入氢化钠15mg、甲基碘0.02ml，并搅拌一整夜。往反应液中加入水，并用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/2)分离纯化残渣，以白色固体形式得到标题化合物17.4mg。
1HNMR(400MHz、CDCl3)δ：1.33(9H，s)，2.62-2.64(2H，m)，2.80(3H，s)，3.53(2H，t，J＝5.86Hz)，4.00(2H，q，J＝2.93Hz)，6.55(1H，t，J＝1.46Hz)，7.32-7.33(2H，m)，7.39-7.45(2H，m)，(1H，dt，J＝1.46，6.96Hz)
ESI-MS  实测值：m/z 358.3[M+H]+
将本发明涉及的化合物作为被检化合物而进行的药理试验例如下所示。
(药理试验例1：mGluR1抑制作用)
使用本发明实施例42、实施例43和实施例82中记载的化合物来对mGluR1抑制作用进行测定。
(细胞培养)
使用LIPOFECTAMINE(GibcoBRL公司制)将人代谢型谷氨酸受体1a(mGluR1a)的cDNA转染到CHO细胞中，得到mGluR1a稳定表达株。表达了mGluR1a的CHO细胞用含有10％透析胎牛血清、1％脯氨酸、100units/ml青霉素、0.1mg/ml硫酸链霉素、2mM谷氨酰胺的DMEM培养基培养。
(细胞内钙浓度测定)
将在测定前一天以每孔50000个细胞铺到96孔黑平板(black plate)(Packard公司制，ViewPlate)中的mGluR1a表达CHO细胞，与4μM的Fluo-3在CO2培养器中培养1小时。接着用含有20mMHEPES、2.5mM丙磺舒的HBSS溶液洗涤细胞4次后，使用FluorescenceImaging Plate Reader(FLIPR，Molecular Device公司制)测定细胞内钙浓度。另外，对于受检化合物和谷氨酸，使用含有20mM HEPES、2.5mM丙磺舒的HBSS溶液来调整。此外，受检化合物在激动剂刺激5分钟前添加，使用10μM的谷氨酸作为激动剂。
结果，对于mGluR1a，下述表1所述的本发明化合物，直至10μM未表现出激动性。用量依赖地抑制了10μM的谷氨酸引起的钙上升。其IC50值如表1所示。
(表1)
    IC50(nM)
    实施例42     6.7
    实施例43     6.8
    实施例82     6.3
作为以氟哌啶醇和利培酮为代表的现有抗精神病药物表现作用的动物模型，已知有由于给予去氧麻黄碱而引起自发运动量增加的模型和前脉冲抑制降低的模型。
在该两试验体系中对具有mGluR1拮抗作用的药物的作用进行研究。
(药理试验例2：化合物对于由于去氧麻黄碱所增加的小鼠的自发 运动量的抑制作用)
使用雄性ICR(CD-1)小鼠(20g～40g)，使用用红外线传感器感知动物的移动的行动量测定装置(Neuroscience公司制)来测定行动量。向小鼠给予化合物或适当的溶剂，30分钟后给予生理盐水或去氧麻黄碱，并立即测定此后60分钟内的行动量。将测定期间去氧麻黄碱给予组的行动量和溶剂给予组的行动量的差设为100％，通过用试验化合物组的行动量的抑制％表示来进行评价。由于去氧麻黄碱(2mg/kg)的皮下给药，给药后60分钟的行动量显著增加。通过在给予去氧麻黄碱之前30分钟腹腔给药本发明具有mGluR1a抑制作用化合物(10mg/kg)，明显地抑制了去氧麻黄碱所导致的行动量增加。其结果如表1所示。
通过上述结果可知，本发明的化合物对去氧麻黄碱表现出强的拮抗作用。
(表2)
    实施例化合物     运动量(抑制％)
    实施例42     ＞80％
    实施例43     ＞80％
    实施例82     ＞80％
(药理试验例3：化合物对由于去氧麻黄碱所减少的前脉冲抑制 (Pre-pulse Inhibition)的抑制作用)
在能够特异性检测抗精神病药的作用的前脉冲抑制的试验体系中进行研究。使用感知大鼠体动的惊愕反应测定装置(San DiegoInstrument公司制)，测定在60dB的背景音存在下对于120dB的声音刺激(脉冲刺激)的惊愕反应以及在脉冲刺激前组合63dB、66dB和72dB的声音刺激(前脉冲刺激)给予刺激时的惊愕反应。向大鼠给予本发明化合物或适当的溶剂，30分钟后给予生理食盐水或3mg/kg的去氧麻黄碱进行惊愕反应的测定。将脉冲刺激时和前脉冲存在时的惊愕反应分别依次设为A和B，通过下述计算式算出前脉冲抑制(下文称为PPI)的值。
PPI的计算方法：PPI(％)＝100×(A-B)/A
对于脉冲刺激的惊愕反应中，72dB的先行前脉冲存在时，惊愕反应约减弱至50％左右(前脉冲抑制)。若用去氧麻黄碱进行预处理则惊愕反应只约减弱20％，确认有前脉冲抑制的减少。本模型中，通过在去氧麻黄碱给药前30分钟口服给药具有mGluR1拮抗作用的化合物(1mg/kg～10mg/kg)，由于去氧麻黄碱所导致的前脉冲抑制的降低有恢复的趋势。对于由于去氧麻黄碱所减少的PPI，化合物表现出显著的抑制作用，其结果如下述表3所示。
通过这些结果可知，本发明涉及的化合物使去氧麻黄碱诱发的PPI障碍恢复。
(表3)
    实施例化合物     对于PPI障碍的抑制效果
    实施例42     有效
    实施例43     有效
    实施例82     有效
通过上述药理试验例2或3的结果可以确认，本发明涉及的具有mGluR1抑制作用的化合物，对于以氟哌啶醇和利培酮为代表的精神分裂症治疗药物表示作用的动物模型，具有与精神分裂症治疗药物类似的作用。
因此证明了具有mGluR1拮抗作用的本发明涉及的化合物是对精神分裂症的治疗和/或预防有用的药物。
工业实用性
本发明提供具有mGluR1抑制作用的新物质。
本发明提供的式(I)所示的联芳基取代5元杂环衍生物或其可药用盐具有强mGluR1抑制作用，对痉挛、急性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、脑梗塞或短暂脑性缺血发作的脑障碍、精神分裂症等精神机能障碍、焦虑、药物依赖、帕金森病或胃肠障碍的预防或治疗是有用的。

Claims (9)

1.式(I)所示的化合物或其可药用盐，
Figure A2005800222300002C1
[式(I)中，R1表示
(A)直链或支链烷氧基、环烷氧基、直链或支链低级烷基；或(B)式(II)所示的基团：
式(II)中，R3和R4各自独立地表示氢原子、直链或支链低级烷基或环烷基；或式(II)中的氮原子、R3和R4一起形成4元～7元含氮脂肪族杂环基团(读杂环基团可以具有1个氧原子作为该环的构成原子)；
R2可以在环内具有1～3个选自卤原子、低级烷基、氰基、硝基、烷氧基、低级烷基磺酰基、氧代基和羟基的取代基，表示苯基或可以在环内具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5元～6元不饱和或部分不饱和杂环；
Q1表示碳原子或氮原子；
Q2表示可以被氧代基取代的碳原子；
式(III)表示单键或双键；
_
(II)
A表示选自由取代基组α构成的组的基团；取代基组α：
Figure A2005800222300003C1
R5表示氢原子、低级烷基(该低级烷基可以被烷氧基取代)、氰基、烷氧基或三烷基甲硅烷基；
但是，式(I)化合物中以下情况除外：A是式(IV)所示的基团
并且上述式(I)中的式(IV)为式(V-1)所示的基团的情况；
A是式(IV-1)所示的基团
(式中，R5与上述相同)
并且上述式(V)是式(V-2)所示的基团的情况；
或者，A是式(IV-3)所示的基团
Figure A2005800222300004C3
并且下述式(V)所示的基团是下式(V-3)所示的基团，且上述R2是未取代的苯基的情况；
Figure A2005800222300004C4
2.式(I)所示的化合物或其可药用盐，
Figure A2005800222300004C5
[式中，R1表示
(1)直链或支链烷氧基、环烷氧基、低级烷基；或
(2)式(II)所示的基团：
式中，R3和R4各自独立地表示直链或支链低级烷基或环烷基；或式(II)中的氮原子、R3和R4一起形成4元～7元含氮脂肪族杂环基团(该杂环基团可以具有1个氧原子作为该环的构成原子)；
R2可以在环内具有1～3个选自卤原子、低级烷基、氰基、硝基、烷氧基、低级烷基磺酰基、氧代基和羟基的取代基，表示苯基或可以在环内具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5元～6元不饱和或部分不饱和杂环；
Q1表示碳原子或氮原子；
Q2表示可以被氧代基取代的碳原子；
式(III)表示单键或双键；
_
(III)
A表示式(IV-4)所示的基团；
Figure A2005800222300005C2
(式中，R5与上述相同)；
R5表示氢原子、低级烷基(该低级烷基可以被烷氧基取代)、氰基、烷氧基或三烷基甲硅烷基；
但是，式(I)所示的化合物是下述式(I-1)所示的化合物的情况除外，
式(I-1)中，R1与上述相同。
3.权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中，所述R1是式(II)所示的基团：
Figure A2005800222300006C2
式(II)中，各符号与上述相同。
4.权利要求2或3所述的化合物或其可药用盐，其中，A是式(IV-5)所示的基团：
Figure A2005800222300006C3
式(IV-5)中，R5与上述相同。
5.权利要求1～5中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中，所述式(V)所示的基团是下式(V-4)所示的基团：
6.权利要求1～7中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中，所述式(V)所示的基团是下式(V-5)所示的基团：
7.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，所述式(I)所示的化合物是，4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、{4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸吡咯烷酰胺、4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸二乙基酰胺、{4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸哌啶酰胺、4-[1-(2-氯-苯基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙基甲基酰胺、{4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁基酰胺、4-[1-苯基-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、4-[1-(2-氟-吡啶-5-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸丙酯、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸乙酯、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸-2-甲基-丙酯、4-[1-(吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯、4-[5-氰基-1-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-羧酸异丙酯、{4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸吡咯烷酰胺、4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸-异丙基酰胺、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸-异丙基-甲基酰胺、{4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸哌啶酰胺、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸-甲基-叔丁基酰胺、4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-数酸叔丁基酰胺、1-{4-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基}-3-甲基-1-丁酮、4-[1-(2-氟-吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-羧酸异丙酯或4-[1-苯基-5-丙基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-羧酸-异丙酯。
8.mGluR1抑制剂，其以权利要求1～7中任意一项所述的化合物或其可药用盐为有效成分。
9.痉挛、急性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、脑梗塞或短暂性脑缺血发作的脑障碍、精神分裂症等精神机能障碍、焦虑、药物依赖或帕金森病的治疗或预防药物，其以权利要求1～7中任意一项所述的化合物或其可药用盐为有效成分。
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