JPWO2006004142A1 - ビアリール誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ｍＧｌｕＲ１阻害作用を有し、痙攣、急性疼痛、脳梗塞又は一過性脳虚血発作の脳障害、統合失調症等の精神機能障害、不安、薬物依存又はパーキンソン病の治療及び／又は予防に有用である、式（Ｉ）：［式中、Ｒ１は直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、シクロアルコキシ基又は直鎖若しくは分岐の低級アルキル基等を示し、Ｒ２は、ハロゲン原子、低級アルキル基等を示し、Ｑ１は、炭素原子又は窒素原子を示し、Ｑ２は、オキソ基で置換されていてもよい炭素原子を示し、式（ＩＩＩ）は、単結合又は二重結合を示し、Ａは、置換基群αからなる群より選択される基を示し、Ｒ５は、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、アルコキシ基で置換されていてもよい）、シアノ基、アルコキシ基又はトリアルキルシリル基を示す］で表される化合物
Description
本発明はビアリール誘導体に関する。
グルタミン酸は中枢神経系において、興奮性伝達を媒介している神経伝達物質である。グルタミン酸は、種々の神経伝達作用に加えて神経細胞の生存と死、分化及び増殖、神経及びグリア細胞の発達、成熟あるいは発達脳の神経伝達効率の可塑的な変化といった多くの重要な脳機能に関係している（例えば、アニュアル レビュー オブ バイオフィジックス アンド バイオモレキュラー ストラクチャー（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）、２３巻、３１９頁（１９９４年）等参照）。
薬理学的、分子生物学的研究により、ほ乳類の中枢神経系のグルタミン酸受容体は、イオンチャンネル型グルタミン酸受容体とメタボトロピックグルタミン酸受容体（以下、「ｍＧｌｕＲ」という）の２種類に分類されている。イオンチャンネル型グルタミン酸受容体は、異なるサブユニット蛋白の複合体からなり、リガンドの結合により開閉されるイオンチャンネルである。一方、ｍＧｌｕＲはＧＴＰ結合蛋白に共役し、ＧＴＰ結合蛋白を介して細胞内セカンドメッセンジャーの産生あるいはイオンチャンネルの活性を調節して作用を示す（例えば、ブレイン リサーチ レビューズ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ）、２６巻、２３０頁（１９９８年）等参照）。
これまでの研究によりｍＧｌｕＲは、ｍＧｌｕＲ１乃至８の異なる８種類のサブタイプとして存在することが報告されている。これらは、アミノ酸配列の相同性、シグナル伝達、薬理学的特性により、３つのサブグループに分類される。細胞内シグナルル伝達に対してグループＩ（ｍＧｌｕＲ１及び５）はホスホリパーゼＣを活性化し、グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２及び３）及びグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、６、７及び８）はアデニレートシクラーゼ活性を調節することにより、サイクリックアデノシン１リン酸（ｃＡＭＰ）のホルスコリン刺激による蓄積を抑制する。また、グループＩＩは、例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４−２巻、１０２７頁（１９９９年）等に記載のＬＹ３５４７４０によって選択的に活性化され、グループＩＩＩはＬ−ＡＰ４により選択的に活性化される。さらに各種受容体は、網膜に特異的に存在するｍＧｌｕＲ６を除いて、脳・神経系の広い範囲に発現し、しかもそれぞれは特徴的な脳内分布を示し、それぞれの受容体が異なる生理的役割を果たしていると考えられている（例えば、ニューロケミストリー インターナショナル（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、２４巻、４３９頁（１９９４年）及びヨーロピアン ジャーナル オブ ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、３７５巻、２７７頁（１９９９年）等参照）。
また、本発明に係る化合物と近似する化合物としては、例えば、式（Ａ）
で表される化合物が記載されている（特許文献１参照）。
特許文献１に記載されている発明に係る化合物に関する用途は、統合失調症、パーキンソン氏病の治療・予防であるが、上記式（Ａ）で表される化合物は、特許文献１に記載されている発明に係る化合物の製造中間体であり、式（Ａ）で表される化合物が何らかの疾患の治療・予防に有用であるとの記載はなく、また、これを示唆する記載もない。
薬理学的、分子生物学的研究により、ほ乳類の中枢神経系のグルタミン酸受容体は、イオンチャンネル型グルタミン酸受容体とメタボトロピックグルタミン酸受容体（以下、「ｍＧｌｕＲ」という）の２種類に分類されている。イオンチャンネル型グルタミン酸受容体は、異なるサブユニット蛋白の複合体からなり、リガンドの結合により開閉されるイオンチャンネルである。一方、ｍＧｌｕＲはＧＴＰ結合蛋白に共役し、ＧＴＰ結合蛋白を介して細胞内セカンドメッセンジャーの産生あるいはイオンチャンネルの活性を調節して作用を示す（例えば、ブレイン リサーチ レビューズ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ）、２６巻、２３０頁（１９９８年）等参照）。
これまでの研究によりｍＧｌｕＲは、ｍＧｌｕＲ１乃至８の異なる８種類のサブタイプとして存在することが報告されている。これらは、アミノ酸配列の相同性、シグナル伝達、薬理学的特性により、３つのサブグループに分類される。細胞内シグナルル伝達に対してグループＩ（ｍＧｌｕＲ１及び５）はホスホリパーゼＣを活性化し、グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２及び３）及びグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、６、７及び８）はアデニレートシクラーゼ活性を調節することにより、サイクリックアデノシン１リン酸（ｃＡＭＰ）のホルスコリン刺激による蓄積を抑制する。また、グループＩＩは、例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４−２巻、１０２７頁（１９９９年）等に記載のＬＹ３５４７４０によって選択的に活性化され、グループＩＩＩはＬ−ＡＰ４により選択的に活性化される。さらに各種受容体は、網膜に特異的に存在するｍＧｌｕＲ６を除いて、脳・神経系の広い範囲に発現し、しかもそれぞれは特徴的な脳内分布を示し、それぞれの受容体が異なる生理的役割を果たしていると考えられている（例えば、ニューロケミストリー インターナショナル（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、２４巻、４３９頁（１９９４年）及びヨーロピアン ジャーナル オブ ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、３７５巻、２７７頁（１９９９年）等参照）。
また、本発明に係る化合物と近似する化合物としては、例えば、式（Ａ）
特許文献１に記載されている発明に係る化合物に関する用途は、統合失調症、パーキンソン氏病の治療・予防であるが、上記式（Ａ）で表される化合物は、特許文献１に記載されている発明に係る化合物の製造中間体であり、式（Ａ）で表される化合物が何らかの疾患の治療・予防に有用であるとの記載はなく、また、これを示唆する記載もない。
そこで、本発明は、ｍＧｌｕＲ１阻害作用を有する新規物質を提供することを目的とする。
本発明者らは、特定のジアリール置換複素５員環誘導体がｍＧｌｕＲ１阻害作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、上記目的を達成するために、下記（１）〜（７）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
（１）式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は、
（Ａ）直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、シクロアルコキシ基又は直鎖若しくは分岐の低級アルキル基を示すか、或いは
（Ｂ）式（ＩＩ）
式中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐の低級アルキル基又はシクロアルキル基、或いは式（ＩＩ）中の窒素原子、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、形成する４乃至７員の含窒素脂肪族複素環基（該複素環基は、該環の構成原子として、酸素原子を１有していてもよい）を示し、
Ｒ２は、ハロゲン原子、低級アルキル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、低級アルキルスルホニル基、オキソ基及びヒドロキシ基からなる群より選択される置換基を環内に１乃至３有していてもよい、
フェニル基又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５乃至６員の不飽和の、若しくは部分的に不飽和の複素環を示し、
Ｑ１は、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｑ２は、オキソ基で置換されていてもよい炭素原子を示し、
式（ＩＩＩ）
は、単結合又は二重結合を示し、
Ａは、置換基群αからなる群より選択される基を示し、
Ｒ５は、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、アルコキシ基で置換されていてもよい）、シアノ基、アルコキシ基又はトリアルキルシリル基を示す］で表される化合物（ただし、Ａが式（ＩＶ）
で表わされる基であって、かつ、前記式（Ｉ）中の式（Ｖ）
が式（Ｖ−１）
で表わされる基である場合を、Ａが、式（ＩＶ−１）
（式中、Ｒ５は、前記に同じ）で表わされる基であって、かつ、前記式（Ｖ）が、式（Ｖ−２）
で表わされる基である場合を、又はＡが式（ＩＶ−３）
で表わされる基であって、かつ、前記式（Ｖ）が式（Ｖ−３）
であり、さらに、前記Ｒ２が無置換のフェニル基である場合を除く）又はその薬学的に許容される塩。
置換基群α
（２）式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は、
（Ａ）直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、シクロアルコキシ基又は低級アルキル基を示すか、或いは
（Ｂ）式（ＩＩ）
式中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、直鎖若しくは分岐の低級アルキル基又はシクロアルキル基、或いは式（ＩＩ）中の窒素原子、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、形成する４乃至７員の含窒素脂肪族複素環基（該複素環基は、該環の構成原子として、酸素原子を１有していてもよい）を示し、
Ｒ２は、ハロゲン原子、低級アルキル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、低級アルキルスルホニル基、オキソ基又はヒドロキシ基からなる群より選択される置換基を環内に１乃至３有していてもよい、
フェニル基又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５乃至６員の不飽和の、若しくは部分的に不飽和の複素環を示し、
Ｑ１は、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｑ２は、オキソ基で置換されていてもよい炭素原子を示し、
式（ＩＩＩ）
は、単結合又は二重結合を示し、
Ａは、式（ＩＶ−４）
（式中、Ｒ５は、前記に同じ）で表わされる基を示し、
Ｒ５は、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、アルコキシ基で置換されていてもよい）、シアノ基、アルコキシ基又はトリアルキルシリル基を示す］で表される化合物（ただし、前記（Ｉ）が、式（Ｉ−１）
（式中、Ｒ１は前記に同じ）で表わされる化合物を除く）又はその薬学的に許容される塩。
（３）Ｒ１が式（ＩＩ）
［式中、各記号は前記に同じ］で表わされる基である前記（２）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（４）Ａが、式（ＩＶ−５）
［式中、Ｒ５は、前記に同じ］で表わされる基である前記（２）又は（３）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（５）式（Ｖ）が、式（Ｖ−４）
で表わされる基である前記（１）乃至（５）のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（６）式（Ｖ）が、式（Ｖ−５）
で表わされる基である前記（１）乃至（７）のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（７）式（Ｉ）で表される化合物が、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ピロリジンアミド、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド、｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１カルボン酸ピペリジンアミド、４−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルメチルアミド、｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、４−［１−フェニル−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［１−（２フルオロ−ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸プロピルエステル、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸エチルエステル、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−２−メチル−プロピルエステル、４−［１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［５−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−カルボン酸イソプロピルエステル、｛４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ピロリジンアミド、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−イソプロピルアミド、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−イソプロピル−メチルアミド、｛４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ピペリジンアミド、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミド、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルアミド、１−｛４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−メチル−１−ブタノン、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル又は４−［１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−カルボン酸−イソプロピルエステルである前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
上記（１）〜（７）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ｍＧｌｕＲ１阻害作用を有する。すなわち、本発明は、（１）〜（７）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩からなるｍＧｌｕＲ１阻害剤を提供する。
グループＩに選択的な作働薬である３，５−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｇｌｙｃｉｎｅ（以下ＤＨＰＧという）は脳室内に投与されたとき、痙攣を生ずることが報告されている（例えば、ジャーナル オブ ニューロサイエンス リサーチ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、５１巻、３３９頁（１９９８年）等参照）。
一方、ｍＧｌｕＲ１選択的拮抗薬を用いた試験では、抗痙攣薬の作用評価に汎用されているｐｅｎｔｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｚｏｌｅ誘発痙攣モデルにおいてＲＳ−１−ａｍｉｎｏｉｎｄａｎ−１，５−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（以下ＡＩＤＡという）が用量依存的な抗痙攣作用を示すこと（例えば、ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３７巻、１４６５頁（１９９８年）等参照）に加えて、遺伝的に易痙攣性を示すマウス及びラットにおいて音刺激誘発痙攣に対して抑制作用を示す（例えば、ヨーロピアン ジャーナル オブ ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、３６８巻、１７頁（１９９９年）等参照）と報告されている。さらに、他の選択的拮抗薬であるＬＹ４５６２３６がヒトの痙攣のモデルとして知られている扁桃核キンドリングラットで痙攣持続時間およびその度合いを低下させると報告されている（例えば、ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、４３巻、３０８頁（２００２年）等参照）。
これらの知見は、ｍＧｌｕＲ１阻害剤が痙攣の予防又は治療に有用であることを示唆する。
従って、ｍＧｌｕＲ１阻害作用を有する上記（１）〜（７）記載の化合物は又はその薬学的に許容される塩は、痙攣の予防又は治療に有効であると考えられる。また、ＤＨＰＧを脊髄腔内に投与したとき、ラットにおいて、機械刺激に対する異痛および疼痛過敏または温熱刺激に対する疼痛過敏が生じる（例えば、ニューロリポート（Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ）、９巻、１１６９頁（１９９８年）等参照）。一方、拮抗薬を用いた検討においては、脳内にＡＩＤＡを投与した場合に、痛覚閾値が上昇すること（例えば、ザ ジャーナル オブ ファーマコロジー アンド エクスペリメンタル セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２８１巻、７２１頁（１９９７年）等参照）、脊髄腔内へのＡＩＤＡの投与によって脊髄損傷痛覚過敏モデル（例えば、ジャーナル オブ ニューロトラウマ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ）、１９巻、２３頁（２００２年）等参照）および関節炎モデル（例えば、 ザ ジャーナル オブ ファーマコロジー アンド エクスペリメンタル セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、３００巻、１４９頁（２００２年）等参照）等の持続的疼痛モデルにおいて鎮痛作用を示す。
これらの知見は、ｍＧｌｕＲ１阻害剤が、急性疼痛のみならず炎症性疼痛や慢性疼痛に対して、鎮痛作用を有する可能性を示唆する。
従って、ｍＧｌｕＲ１阻害作用を有する上記（１）〜（７）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、急性疼痛、炎症性疼痛又は慢性疼痛の予防又は治療に有用であると考えられる
また、一過性全脳虚血−再灌流モデルにおいて認められる海馬の遅発性神経細胞死に対するＡＩＤＡの抑制作用（例えば、ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、３８巻、１６０７頁（１９９９年）及びニューロサイエンス レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２９３巻、１頁（２０００年）等参照）、ｍＧｌｕＲ１選択的拮抗薬（３ａＳ，６ａＳ）−６ａ−ｎａｐｈｔａｌｅｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌ−５−ｍｅｔｈｙｌｉｄｅｎ−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ｃ］ｆｕｒａｎ−１−ｏｎｅ（以下、「ＢＡＹ３６−７６２０」という）による、ラット硬膜下出血モデルにおける大脳皮質梗塞容積の減少作用（例えば、ユーロピアン ジャーナル オブ ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、４２８巻、２０３頁（２００１年）等参照）および他の選択的拮抗薬Ｒ１２８４９４では、ラット中大脳動脈結紮モデルにおける梗塞総容積の減少（例えば、ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、４３巻、２９５頁（２００２年）等参照）が見られる。
これらの知見は、ｍＧｌｕＲ１阻害剤が、脳梗塞或いは一過性脳虚血発作等の脳障害に対する保護作用を有する可能性を示唆する。
従って，ｍＧｌｕＲ１阻害作用を有する上記（１）〜（７）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、脳梗塞或いは一過性脳虚血発作等の脳障害の予防又は治療に有用であると考えられる。
また、ＤＨＰＧを脳側坐核内に投与することにより自発運動量の増加が認められ、その作用はドパミン受容体刺激薬を投与した際の反応に類似しており（例えば、ヨーロピアン ジャーナル オブ ニューロサイエンスＥｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１３巻、２１５７頁（２００１年）等参照）、さらに、例えば、サイコファーマコロジー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１４１巻、４０５頁（１９９９年）等には、ＤＨＰＧを脳側坐核内に投与した際、実験的動物モデル及び統合失調症患者で認められるプレパルスインヒビション障害が生じている。ＤＨＰＧにより生じたこれらの反応は、いずれもアポモルヒネを始めとするドパミン受容体刺激薬或いはアンフェタミン、メタンフェタミン等のドパミン遊離薬で認められる反応に類似している。一方、既存の抗精神病薬は、過剰に興奮したドパミン神経を抑制することにより作用を発現するものと考えられる。
ＤＨＰＧによってドパミン刺激作用と類似の反応が認められたことは側坐核におけるｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５の精神機能障害への関与が示唆され、ｍＧｌｕＲ１阻害剤は、それらの症状を改善させる可能性を示唆する。
従って、ｍＧｌｕＲ１阻害作用を有する上記（１）〜（７）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、統合失調症等の精神機能障害の予防又は治療に有用であると考えられる。
また、薬剤の抗不安作用を検出可能な評価系として汎用されているラットを用いたＶｏｇｅｌ型葛藤試験において、選択的拮抗薬Ｒ１２８４９４が罰を伴う飲水を増加させたとの報告がある（例えば、ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、４３巻、２９５頁（２００２年）等参照）。
この知見は、ｍＧｌｕＲ１阻害剤が抗不安作用を有する可能性を示唆している。
従って、上記（１）〜（７）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、不安の予防又は治療に有用であると考えられる。
また、先に記載した非特許文献１６では、ｍＧｌｕＲ１選択的拮抗薬であるＢＡＹ３６−７６２０が、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬であるＭＫ−８０１により促進される脳内自己刺激を抑制するとの記載がある。ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、その多くが依存性を生じると臨床的に明らかになっていることから、本試験系はＭＫ−８０１による依存性の一部を反映しているモデルと考えられている。
これらの知見は、ｍＧｌｕＲ１受容体の選択的拮抗薬は、薬物依存の予防又は治療薬になる可能性を示唆する。
従って、上記（１）〜（７）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、薬物依存の予防又は治療に有用であると考えられる。
また、ラットの視床下核を含んだ脳スライスを用いて細胞外電位を記録した試験において、ＤＨＰＧの局所適用により活動電位の発生頻度の増加が観察されている（例えば、ブレイン リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、７６６巻、１６２頁（１９９７年）参照）ことから、ｍＧｌｕＲ１またはｍＧｌｕＲ５により視床下核の活性化が生じると示唆されている。視床下核の興奮は、パーキンソン病の特徴であることはよく知られていることである。
これらの知見は、ｍＧｌｕＲ１阻害剤は、パーキンソン病の予防又は治療薬になる可能性を示唆する。
従って、上記（１）〜（７）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、パーキンソン病の予防又は治療に有用であると考えられる。
また、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）は最も一般的な上部消化管障害である。現在の薬物療法は胃酸分泌の抑制あるいは食道内での胃酸中和を目的としている。逆流に関わる主なメカニズムは下部食道括約筋の慢性的な緊張低下によるとこれまで考えられていた。しかしながら、例えば、ガストロエンテロール クリニカルノース アメリカ（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．）、１９巻、５１７頁−５３５頁（１９９０年）の報告では、下部食道括約筋の一時的弛緩（ＴＬＥＳＲｓ）すなわち嚥下以外で生じる弛緩、によりほとんどの逆流エピソードが生じていることが示されてきている。さらに、ＧＥＲＤ患者における通常の胃酸分泌は正常であることも見出されてきている。
下部食道括約筋（ＬＥＳ）は間歇的に弛緩しやすい。その結果、括約筋の弛緩時には機械的バリアが暫定的に失われるため、胃液が食道内に流入できる、この現象を「逆流」と定義する。
下部食道括約筋の一時的弛緩を示す「ＴＬＥＳＲ」との単語はガストロエンテロロジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）、１０９巻（２）、６０１頁−６１０頁（１９９５年）に従った定義である。
「逆流」との用語は、胃から食道内に流入しうる胃液として定義する。なぜなら、このような状態では機械的バリアが一時的に失われているからである。逆流性食道炎を示す「ＧＥＲＤ」との単語はベイリヤーズ クリニカル ガストロエンテロロジー（Ｂａｉｌｌｉ▲ｅ▼ｒｅ’ｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）、１４巻、７５９頁−７７４頁（２０００年）に従った定義である。
上記の生理学的および病態生理学的な意義により、上記（１）〜（７）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、胃腸障害の予防又は治療に有用であると考えられる。
本発明者らは、特定のジアリール置換複素５員環誘導体がｍＧｌｕＲ１阻害作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、上記目的を達成するために、下記（１）〜（７）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
（１）式（Ｉ）
（Ａ）直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、シクロアルコキシ基又は直鎖若しくは分岐の低級アルキル基を示すか、或いは
（Ｂ）式（ＩＩ）
Ｒ２は、ハロゲン原子、低級アルキル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、低級アルキルスルホニル基、オキソ基及びヒドロキシ基からなる群より選択される置換基を環内に１乃至３有していてもよい、
フェニル基又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５乃至６員の不飽和の、若しくは部分的に不飽和の複素環を示し、
Ｑ１は、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｑ２は、オキソ基で置換されていてもよい炭素原子を示し、
式（ＩＩＩ）
Ａは、置換基群αからなる群より選択される基を示し、
Ｒ５は、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、アルコキシ基で置換されていてもよい）、シアノ基、アルコキシ基又はトリアルキルシリル基を示す］で表される化合物（ただし、Ａが式（ＩＶ）
置換基群α
（Ａ）直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、シクロアルコキシ基又は低級アルキル基を示すか、或いは
（Ｂ）式（ＩＩ）
Ｒ２は、ハロゲン原子、低級アルキル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、低級アルキルスルホニル基、オキソ基又はヒドロキシ基からなる群より選択される置換基を環内に１乃至３有していてもよい、
フェニル基又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５乃至６員の不飽和の、若しくは部分的に不飽和の複素環を示し、
Ｑ１は、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｑ２は、オキソ基で置換されていてもよい炭素原子を示し、
式（ＩＩＩ）
Ａは、式（ＩＶ−４）
Ｒ５は、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、アルコキシ基で置換されていてもよい）、シアノ基、アルコキシ基又はトリアルキルシリル基を示す］で表される化合物（ただし、前記（Ｉ）が、式（Ｉ−１）
（３）Ｒ１が式（ＩＩ）
（４）Ａが、式（ＩＶ−５）
（５）式（Ｖ）が、式（Ｖ−４）
（６）式（Ｖ）が、式（Ｖ−５）
（７）式（Ｉ）で表される化合物が、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ピロリジンアミド、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド、｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１カルボン酸ピペリジンアミド、４−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルメチルアミド、｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、４−［１−フェニル−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［１−（２フルオロ−ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸プロピルエステル、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸エチルエステル、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−２−メチル−プロピルエステル、４−［１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［５−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−カルボン酸イソプロピルエステル、｛４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ピロリジンアミド、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−イソプロピルアミド、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−イソプロピル−メチルアミド、｛４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ピペリジンアミド、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミド、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルアミド、１−｛４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−メチル−１−ブタノン、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル又は４−［１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−カルボン酸−イソプロピルエステルである前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
上記（１）〜（７）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ｍＧｌｕＲ１阻害作用を有する。すなわち、本発明は、（１）〜（７）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩からなるｍＧｌｕＲ１阻害剤を提供する。
グループＩに選択的な作働薬である３，５−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｇｌｙｃｉｎｅ（以下ＤＨＰＧという）は脳室内に投与されたとき、痙攣を生ずることが報告されている（例えば、ジャーナル オブ ニューロサイエンス リサーチ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、５１巻、３３９頁（１９９８年）等参照）。
一方、ｍＧｌｕＲ１選択的拮抗薬を用いた試験では、抗痙攣薬の作用評価に汎用されているｐｅｎｔｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｚｏｌｅ誘発痙攣モデルにおいてＲＳ−１−ａｍｉｎｏｉｎｄａｎ−１，５−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（以下ＡＩＤＡという）が用量依存的な抗痙攣作用を示すこと（例えば、ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３７巻、１４６５頁（１９９８年）等参照）に加えて、遺伝的に易痙攣性を示すマウス及びラットにおいて音刺激誘発痙攣に対して抑制作用を示す（例えば、ヨーロピアン ジャーナル オブ ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、３６８巻、１７頁（１９９９年）等参照）と報告されている。さらに、他の選択的拮抗薬であるＬＹ４５６２３６がヒトの痙攣のモデルとして知られている扁桃核キンドリングラットで痙攣持続時間およびその度合いを低下させると報告されている（例えば、ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、４３巻、３０８頁（２００２年）等参照）。
これらの知見は、ｍＧｌｕＲ１阻害剤が痙攣の予防又は治療に有用であることを示唆する。
従って、ｍＧｌｕＲ１阻害作用を有する上記（１）〜（７）記載の化合物は又はその薬学的に許容される塩は、痙攣の予防又は治療に有効であると考えられる。また、ＤＨＰＧを脊髄腔内に投与したとき、ラットにおいて、機械刺激に対する異痛および疼痛過敏または温熱刺激に対する疼痛過敏が生じる（例えば、ニューロリポート（Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ）、９巻、１１６９頁（１９９８年）等参照）。一方、拮抗薬を用いた検討においては、脳内にＡＩＤＡを投与した場合に、痛覚閾値が上昇すること（例えば、ザ ジャーナル オブ ファーマコロジー アンド エクスペリメンタル セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２８１巻、７２１頁（１９９７年）等参照）、脊髄腔内へのＡＩＤＡの投与によって脊髄損傷痛覚過敏モデル（例えば、ジャーナル オブ ニューロトラウマ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ）、１９巻、２３頁（２００２年）等参照）および関節炎モデル（例えば、 ザ ジャーナル オブ ファーマコロジー アンド エクスペリメンタル セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、３００巻、１４９頁（２００２年）等参照）等の持続的疼痛モデルにおいて鎮痛作用を示す。
これらの知見は、ｍＧｌｕＲ１阻害剤が、急性疼痛のみならず炎症性疼痛や慢性疼痛に対して、鎮痛作用を有する可能性を示唆する。
従って、ｍＧｌｕＲ１阻害作用を有する上記（１）〜（７）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、急性疼痛、炎症性疼痛又は慢性疼痛の予防又は治療に有用であると考えられる
また、一過性全脳虚血−再灌流モデルにおいて認められる海馬の遅発性神経細胞死に対するＡＩＤＡの抑制作用（例えば、ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、３８巻、１６０７頁（１９９９年）及びニューロサイエンス レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２９３巻、１頁（２０００年）等参照）、ｍＧｌｕＲ１選択的拮抗薬（３ａＳ，６ａＳ）−６ａ−ｎａｐｈｔａｌｅｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌ−５−ｍｅｔｈｙｌｉｄｅｎ−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ｃ］ｆｕｒａｎ−１−ｏｎｅ（以下、「ＢＡＹ３６−７６２０」という）による、ラット硬膜下出血モデルにおける大脳皮質梗塞容積の減少作用（例えば、ユーロピアン ジャーナル オブ ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、４２８巻、２０３頁（２００１年）等参照）および他の選択的拮抗薬Ｒ１２８４９４では、ラット中大脳動脈結紮モデルにおける梗塞総容積の減少（例えば、ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、４３巻、２９５頁（２００２年）等参照）が見られる。
これらの知見は、ｍＧｌｕＲ１阻害剤が、脳梗塞或いは一過性脳虚血発作等の脳障害に対する保護作用を有する可能性を示唆する。
従って，ｍＧｌｕＲ１阻害作用を有する上記（１）〜（７）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、脳梗塞或いは一過性脳虚血発作等の脳障害の予防又は治療に有用であると考えられる。
また、ＤＨＰＧを脳側坐核内に投与することにより自発運動量の増加が認められ、その作用はドパミン受容体刺激薬を投与した際の反応に類似しており（例えば、ヨーロピアン ジャーナル オブ ニューロサイエンスＥｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１３巻、２１５７頁（２００１年）等参照）、さらに、例えば、サイコファーマコロジー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１４１巻、４０５頁（１９９９年）等には、ＤＨＰＧを脳側坐核内に投与した際、実験的動物モデル及び統合失調症患者で認められるプレパルスインヒビション障害が生じている。ＤＨＰＧにより生じたこれらの反応は、いずれもアポモルヒネを始めとするドパミン受容体刺激薬或いはアンフェタミン、メタンフェタミン等のドパミン遊離薬で認められる反応に類似している。一方、既存の抗精神病薬は、過剰に興奮したドパミン神経を抑制することにより作用を発現するものと考えられる。
ＤＨＰＧによってドパミン刺激作用と類似の反応が認められたことは側坐核におけるｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５の精神機能障害への関与が示唆され、ｍＧｌｕＲ１阻害剤は、それらの症状を改善させる可能性を示唆する。
従って、ｍＧｌｕＲ１阻害作用を有する上記（１）〜（７）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、統合失調症等の精神機能障害の予防又は治療に有用であると考えられる。
また、薬剤の抗不安作用を検出可能な評価系として汎用されているラットを用いたＶｏｇｅｌ型葛藤試験において、選択的拮抗薬Ｒ１２８４９４が罰を伴う飲水を増加させたとの報告がある（例えば、ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、４３巻、２９５頁（２００２年）等参照）。
この知見は、ｍＧｌｕＲ１阻害剤が抗不安作用を有する可能性を示唆している。
従って、上記（１）〜（７）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、不安の予防又は治療に有用であると考えられる。
また、先に記載した非特許文献１６では、ｍＧｌｕＲ１選択的拮抗薬であるＢＡＹ３６−７６２０が、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬であるＭＫ−８０１により促進される脳内自己刺激を抑制するとの記載がある。ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、その多くが依存性を生じると臨床的に明らかになっていることから、本試験系はＭＫ−８０１による依存性の一部を反映しているモデルと考えられている。
これらの知見は、ｍＧｌｕＲ１受容体の選択的拮抗薬は、薬物依存の予防又は治療薬になる可能性を示唆する。
従って、上記（１）〜（７）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、薬物依存の予防又は治療に有用であると考えられる。
また、ラットの視床下核を含んだ脳スライスを用いて細胞外電位を記録した試験において、ＤＨＰＧの局所適用により活動電位の発生頻度の増加が観察されている（例えば、ブレイン リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、７６６巻、１６２頁（１９９７年）参照）ことから、ｍＧｌｕＲ１またはｍＧｌｕＲ５により視床下核の活性化が生じると示唆されている。視床下核の興奮は、パーキンソン病の特徴であることはよく知られていることである。
これらの知見は、ｍＧｌｕＲ１阻害剤は、パーキンソン病の予防又は治療薬になる可能性を示唆する。
従って、上記（１）〜（７）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、パーキンソン病の予防又は治療に有用であると考えられる。
また、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）は最も一般的な上部消化管障害である。現在の薬物療法は胃酸分泌の抑制あるいは食道内での胃酸中和を目的としている。逆流に関わる主なメカニズムは下部食道括約筋の慢性的な緊張低下によるとこれまで考えられていた。しかしながら、例えば、ガストロエンテロール クリニカルノース アメリカ（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．）、１９巻、５１７頁−５３５頁（１９９０年）の報告では、下部食道括約筋の一時的弛緩（ＴＬＥＳＲｓ）すなわち嚥下以外で生じる弛緩、によりほとんどの逆流エピソードが生じていることが示されてきている。さらに、ＧＥＲＤ患者における通常の胃酸分泌は正常であることも見出されてきている。
下部食道括約筋（ＬＥＳ）は間歇的に弛緩しやすい。その結果、括約筋の弛緩時には機械的バリアが暫定的に失われるため、胃液が食道内に流入できる、この現象を「逆流」と定義する。
下部食道括約筋の一時的弛緩を示す「ＴＬＥＳＲ」との単語はガストロエンテロロジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）、１０９巻（２）、６０１頁−６１０頁（１９９５年）に従った定義である。
「逆流」との用語は、胃から食道内に流入しうる胃液として定義する。なぜなら、このような状態では機械的バリアが一時的に失われているからである。逆流性食道炎を示す「ＧＥＲＤ」との単語はベイリヤーズ クリニカル ガストロエンテロロジー（Ｂａｉｌｌｉ▲ｅ▼ｒｅ’ｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）、１４巻、７５９頁−７７４頁（２０００年）に従った定義である。
上記の生理学的および病態生理学的な意義により、上記（１）〜（７）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、胃腸障害の予防又は治療に有用であると考えられる。
以下に本明細書において用いられる用語の意義を説明し、本発明に係る化合物についてさらに説明する。
「アリール基」とは、炭素数６乃至１４の炭化水素環アリール基等が挙げられる。
「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。
「シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至９のシクロアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基が挙げられる。
「アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を意味する。
「モノ低級アルキルアミノ基」とは、前記低級アルキル基によりモノ置換されたアミノ基を意味し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基又はｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、同一又は異なる前記低級アルキル基によりジ置換されたアミノ基を意味し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基又はジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」とは、前記アルキル基とスルホニル基とが結合した基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、等が挙げられる。
「トリアルキルシリル基」とは、同一又は異なる前記低級アルキル基で、トリ置換されたシリル基を意味し、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基等が挙げられる。
本発明に係る化合物は、ｍＧｌｕＲ１阻害作用を有するが、ここで、「ｍＧｌｕＲ１阻害作用」とは、ｍＧｌｕＲ１の機能を阻害するものであればよく、例えば、ｍＧｌｕＲ１拮抗作用を有するものや、非拮抗的であってｍＧｌｕＲ１受容体拮抗作用を有するものなどが含まれる。
本発明に係る前記式（Ｉ）についてさらに具体的に開示するため、式（Ｉ）
において用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。
Ｒ１が示す「アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられ、これらのうち、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が好ましく、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基がより好ましい。
Ｒ１が示す「直鎖又は分岐の低級アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、１−メチル−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エチル−プロピル基等が挙げられ、これらのうち、イソプロピル基、ブチルｔｅｒｔ−基、１−メチル−プロピル基、１−エチル−プロピル基等が好ましく、イソプロピル基又はｔｅｒｔ−ブチル基がより好ましい。
Ｒ１が示す「シクロアルコキシ基」としては、例えばシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基等が挙げられ、これらのうち、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ等が好ましく、シクロプロピルオキシ基がより好ましい。
Ｒ１が示す式（ＩＩ）
について、説明する。
Ｒ３又はＲ４が示す「直鎖又は分岐の低級アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチル−プロピル基、１−エチル−ブチル基等が挙げられ、これらのうち、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好ましく、メチル基、イソプロピル基又はｔｅｒｔ−ブチル基がより好ましい。
Ｒ３又はＲ４が示す「シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられ、シクロプロピル基又はシクロブチル基等が好ましく、シクロプロピル基がより好ましい。
Ｒ３及びＲ４が、低級アルキル基又はシクロアルキル基である場合には、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なっていてもよい。
また、Ｒ３及びＲ４が、前記式（ＩＩ）中の窒素原子と一緒になって形成する「４乃至７員の含窒素脂肪族複素環基」としては、例えば、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基又はホモピペリジン−１−イル基等が挙げられ、これらのうち、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基又はホモピペリジン−１−イル基等が好ましく、ピロリジン−１−イル基がより好ましい。
また、該４乃至７員の含窒素脂肪族複素環基を構成するメチレン基の１つが、酸素原子で置換されていてもよく、例えば、モルホリン−１−イル基又はオキサゾリジン−１−イル基等があげられ、これらのうち、モルホリン−１−イル基等が好ましい。
Ｒ１としては、アルコキシ基、シクロアルコキシ基又は式（ＩＩ）
［式中、各記号は前記に同じ］で表わされる基が好ましく、式（ＩＩ）
で表される基がより好ましい。
Ｒ２は、フェニル基又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５乃至６員の不飽和の、若しくは部分的に不飽和の複素環を示す。
Ｒ２は、ハロゲン原子、低級アルキル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、オキソ基、ヒドロキシ基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を環内に１乃至３有していてもよい。
Ｒ２が、該置換基を２又は３有する場合には、これらは、同一又は異なっていてもよい。
該置換基の「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が好適である。
該置換基の「低級アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基等が好適である。
該置換基の「アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等が好適である。
Ｒ２が示す「窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する、５乃至６員の不飽和の複素環」とは、具体的には、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基等が挙げられ、これらのうち、ピリジニル基、チエニル基、ピラジニル基又はピリミジニル基等が好ましく、ピリジニル基又はチエニル基がより好ましい。
Ｒ２が示す「窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ環を環内に１乃至３有する部分的に不飽和の複素環」としては、例えば、下記式
で表される基が好ましい。
以上より、ハロゲン原子、低級アルキル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、オキソ基及びヒドロキシ基からなる群より選択される置換基を環内に１乃至３有していてもよいＲ２としては、より具体的には、例えば、フェニル基、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン３−イル基、ピロール−２−イル基、ピロール−３−イル基、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基、トリアゾール−４−イル基、ピラゾール−４−イル基、チアゾール−２−イル基、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル基、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル基、イソチアゾール−３−イル基、オキサゾール−２−イル基、イソキサゾール−３−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリダジン−４−イル基、ピラジン−２−イル基、ピリドン−３−イル基、ピリドン−４−イル基、２−クロロ−フェニル基、３−クロロ−フェニル基、４−クロロ−フェニル基、２−フルオロ−フェニル基、３−フルオロ−フェニル基、４−フルオロ−フェニル基、２−メチル−フェニル基、３−メチル−フェニル基、４−メチル−フェニル基、２−ヒドロキシ−フェニル基、３−ヒドロキシ−フェニル基、４−ヒドロキシ−フェニル基２−メトキシ−フェニル基、３−メトキシ−フェニル基、４−メトキシ−フェニル基、２−シアノ−フェニル基、３−シアノ−フェニル基、４−シアノ−フェニル基、２−ニトロ−フェニル基、３−ニトロ−フェニル基、４−ニトロ−フェニル基、２−クロロ−ピリジン−３−イル基、４−クロロ−ピリジン−３−イル基、２−フルオロ−ピリジン−３−イル基、４−フルオロ−ピリジン−３−イル基、６−フルオロ−ピリジン−２−イル基、２−シアノ−ピリジン−３−イル基又は４−シアノ−ピリジン−３−イル基等が挙げられ、これらのうち、フェニル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基又はピリジン−４−イル基が好ましくフェニル基又はピリジン−３−イル基がより好ましい。
次に、式（Ｉ）中の下記式（Ｖ）
で表わされる基について説明する。
式（Ｖ）としては、具体的には、式（Ｖ−４）
で表わされる基を意味し、これらのうち、式（Ｖ−５）
で表わされる基が好ましく、式（Ｖ−６）
で表わされる基がより好ましい。
次に、Ａについて、説明する。Ａは、前記置換基群α
置換基群α
［式中、各記号は前記に同じ］
からなる群より選択される基を示し、これらのうち、式（ＩＶ−４）
で表される基が好ましく、式（ＩＶ−５）
で表される基がより好ましく、式（ＩＶ−６）
で表される基が特に好ましい。
Ｒ５が示す「低級アルキル基（該アルコキシ基は、アルコキシ基で置換されていてもよい）」としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基等が挙げられ、これらのうち、メチル基が好ましい。
Ｒ５が示す「アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ５が示す「トリアルキルシリル基」としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基等が挙げられ、これらのうち、トリメチルシリル基が好ましい。
Ｒ５としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、メトキシ基、トリメチルシリル基、シアノ基等が好ましく、メチル基、トリメチルシリル基又はシアノ基等がより好ましく、メチル基等が特に好ましい。
以上より、本発明に係る式（Ｉ）
［式中、各記号は前記に同じ］で表わされる化合物としては、具体的には、例えば、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ピロリジンアミド、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド、｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１カルボン酸ピペリジンアミド、４−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルメチルアミド、｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、４−［１−フェニル−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［１−（２フルオロ−ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸プロピルエステル、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸エチルエステル、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−２−メチル−プロピルエステル、４−［１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［５−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−カルボン酸イソプロピルエステル、｛４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１カルボン酸ピロリジンアミド、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−イソプロピルアミド、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−イソプロピル−メチルアミド、｛４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１カルボン酸ピペリジンアミド、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミド、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルアミド、１−｛４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝３−メチル−１−ブタノン、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル又は４−［１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−カルボン酸−イソプロピルエステル等が挙げられ、これらのうち、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ピロリジンアミド、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド、｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１カルボン酸ピペリジンアミド、４−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルメチルアミド、｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、４−［１−（２フルオロ−ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、｛４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１カルボン酸ピロリジンアミド、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−イソプロピル−メチルアミドが好ましい。
本発明に係る化合物（Ｉ）は、公知の反応手段を用いるか、或いはそれ自体公知の方法に従って製造することができる。なお、本発明に係る化合物（Ｉ）は、通常の液相における合成法のみならず、近年発達の目覚ましい例えばコンビナトリアル合成法やパラレル合成法等の固相を用いた方法によっても製造することができる。
本発明に係る化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−２）又は（Ｉ−３）は、例えば、以下の方法によって、製造することができる。
［式中、ＴＭＳは、トリメチルシリル基を意味し、他の記号は、前記に同じ］
（工程１）
本工程は、塩基の存在下、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１）とトリメチルシリルアセチレン（２）とを反応させて、化合物（３）を製造する方法である。（ここで、Ｂｏｃとは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を意味する。以下同じ。）
トリメチルシリルアセチレン（２）の代わりに、種々のアセチレン化合物を用いてもよく、該アセチレン化合物としては、例えば、ビス（トリメチルシリル）アセチレン、１−プロピニルマグネシウムブロミド、１−プロピルマグネシウムクロリド、１−プロピニルリチウム等が挙げられる。
本工程で用いられるアセチレン化合物の量は、化合物（１）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは、２乃至１０当量である。
用いられる塩基としては、例えば、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、メチルリチウム、フェニルリチウム等が挙げられ、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましい。また、トリメチルシリルアセチレン（２）の代わりに、１−プロピニルマグネシウムブロミド又は１−プロピニルマグネシウムクロリドを用いた場合には、塩基を用いなくても、反応を進行させることができる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサン、ピリジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等が挙げられ、これらのうち、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサンが好ましい。
反応温度は、通常−７８℃乃至１００℃、好ましくは、−７８℃乃至室温である。
反応時間は、通常１０分乃至７日間、好ましくは、３０分乃至２時間である。
このようにして得られる化合物（３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２）
本工程は、化合物（３）を脱水反応に付し、化合物（４）を製造する方法である。本反応は、例えば、以下の（工程２−１）又は（工程２−２）のいずれかの方法によって行うことができる。
（工程２−１）トリエチルアミン等の塩基の存在下、化合物（３）とメタンスルホニルクロリド等を反応させる方法、
（工程２−２）化合物（３）とチオニルクロリド又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を反応させる方法
工程２−１において用いられる塩基としては、トリエチルアミンの他、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、コリジン、ルチジン、ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ等を用いてもよく、これらのうち、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等が好ましい。
用いられる塩基の量は、化合物（３）１当量に対して、通常１乃至１０当量、より好ましくは、１乃至３当量である。
工程２−１において用いられるメタンスルホニルクロリドの量は、化合物（３）１当量に対して、通常乃至５０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
工程２−２において用いられるチオニルクロリド又はＴＦＡの量は、（３）化合物１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
工程２−１において用いられる溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等が挙げられ、これらのうち、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、酢酸エチルが好ましい。
工程２−２において用いられる溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等が挙げられ、これらのうち、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦが好ましい。
工程２−１における反応温度は、通常０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。
工程２−１における反応時間は、通常１０分乃至１２時間 であり、好ましくは１０分乃至２時間である。
工程２−２における反応温度は、通常０℃乃至１２０℃であり、好ましくは、０℃乃至８０℃である。
工程２−２−における反応時間は、通常１０分乃至２４時間であり、好ましくは、３０分乃至５時間である。
このようにして得られる化合物（４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程３）
本工程は、前記工程２で得られた化合物（４）のＴＭＳ基を除去して、化合物（５）を製造する方法である。
ＴＭＳ基の除去は、文献記載の方法（例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ、例えば、化合物（４）と炭酸カリウム、テトラブチルアンモニウムフロリド又はフッ化水素とを反応させることにより、化合物（５）を得ることができる。
用いられる炭酸カリウム、テトラブチルアンモニウムフロリド又はフッ化水素の量は、化合物（４）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサン、ピリジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、メタノール、エタノール、クロロホルム等が挙げられ、これらのうち、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノールが好ましい。
反応温度は、通常−７８℃乃至１００℃、好ましくは、０℃乃至５０℃である。
反応時間は、通常１０分乃至７日であり、好ましくは、３０分乃至２時間である。
このようにして得られる化合物（５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程４）
本工程は、化合物（６）と前記工程３で得られた化合物（５）とを反応させることにより、化合物（７）を製造する方法である。
用いられる化合物（６）としては、具体的には、例えば、フェニルアジド、ピリジルアジド、フルオロピリジルアジド、ピラジルアジド、モノ若しくはジ−フルオロフェニルアジド、モノ若しくはジ−ジクロロフェニルアジド、トルイルアジド等が挙げられる。
用いられる化合物（５）の量は、化合物（６）１当量に対して、通常０．５乃至５０当量、好ましくは、２乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、これらのうち、トルエン、ベンゼンが好ましい。
反応温度は、通常０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、５０℃乃至１２０℃である。
反応時間は、３０分乃至７日間であり、好ましくは、２時間乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（７）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程５）
本工程は、前記工程４で得られた化合物（７）の有するＢｏｃ基を除去して、化合物（８）を製造する方法である。
本反応は、文献記載の方法（例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ、具体的には、例えば、塩酸−メタノール又はＴＦＡ等が挙げられる。
用いられる塩酸−メタノール又はＴＦＡ等の量は、化合物（７）１当量に対して、通常１乃至溶媒量である。 反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサン、ピリジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、メタノール、エタノール、等が挙げられ、これらのうち、クロロホルム、ＴＨＦ、メタノールが好ましい。
反応温度は、通常−７８℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至３０℃である。
反応時間は、通常１０分乃至２日であり、好ましくは、１０分乃至２時間である。
このようにして得られる化合物（８）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程６−１）
本工程は、前記工程５で得られた化合物（８）とカルボン酸化合物（９−１）又はその反応性誘導体とを反応させて、本発明に係る化合物（Ｉ−１）を製造する方法である。本反応は文献記載の方法（例えば、ペプチド合成の基礎と実験、泉屋信夫他、丸善、１９８３年、コンプリヘンシブ オーガニック シンセシス（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第６巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、通常のアミド形成反応を行えばよく、即ち、当業者に周知の縮合剤を用いて行うか、或いは、当業者に利用可能なエステル活性化方法、混合酸無水物法、酸クロリド法、カルボジイミド法等により行うことができる。このようなアミド形成試薬としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２−ブロモピリジニウムアイオダイド、Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルフォスフォリルクロリド、ジフェニルフォスフォリルアジド、Ｎ，Ｎ´−ジスクシニミジルカルボネート、Ｎ，Ｎ´−ジスクシニミジルオキザレート、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はベンゾトリアゾ−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が挙げられ、中でも例えば塩化チオニル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾ−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が好適である。またアミド形成反応においては、上記アミド形成試薬と共に塩基、縮合補助剤を用いてもよい。
用いられる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、中でも例えば第３級脂肪族アミン等が好ましく、特に例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。
用いられる縮合補助剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド又は３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール等が挙げられ、中でも例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が好適である。
用いられる化合物（９−１）又はその反応性誘導体の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（８）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは、２乃至１０当量である。
用いられるアミド形成試薬の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常化合物（８）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは２乃至１０当量である。
用いられる縮合補助剤の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、化合物（８）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは２乃至１０当量である。
用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、通常化合物（８）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは２乃至５当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、特に限定されないが、具体的には、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、ＤＭＳＯ、トルエン、ベンゼン又はキシレン等が挙げられ、これらのうち、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン、ベンゼン又はキシレンが好ましい。
本工程における反応温度は、通常−７８℃乃至１５０℃、好ましくは０℃乃至５０℃である。
本工程における反応時間は、通常３０分乃至７日間、好ましくは、３０分乃至１２時間である。
本工程において用いられる塩基、アミド形成試薬、縮合補助剤は、１種又はそれ以上組み合わせて、使用することができる。
このようにして得られる化合物（２６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
（工程６−２）
本工程は、塩基の存在下、前記工程５で得られた化合物（８）と化合物（９−２）とを反応させて、本発明に係る化合物（Ｉ−２）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、中でも例えば第３級脂肪族アミン等が好ましく、特に例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。
塩基の量は、化合物（８）１当量に対して、通常１乃至溶媒量である。
本工程において用いられる化合物（９−２）としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート、イソプロピルシアネート又はイソブチルシアネート等が上げられる。
化合物（９−２）の量は、化合物（８）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは、２乃至１０当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、ＤＭＳＯ、トルエン、ベンゼン、キシレン等が挙げられ、これらのうち、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン、ベンゼン又はキシレンが好ましい。
本工程における反応温度は、−７８℃乃至１５０℃、好ましくは、０℃乃至５０℃である。
本工程における反応時間は、通常３０分乃至７日間、好ましくは、３０分乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
（工程６−３）
本工程は、化合物（８）と化合物（９−３）とを反応させて、本発明に係る化合物（Ｉ−３）を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物（９−３）としては、例えば、ジメチルカルバモイルクロリド、ジエチルカルバモイルクロリド、ジイソプロピルカルバモイルクロリド、イソプロピルメチルカルバモイルクロリド、１−ピロリジンカルバモイルクロリド、１−ピペリジンカルバモイルクロリド、４−モルホリン−カルバモイルクロリド等が挙げられる。
用いられる（９−３）の量は、化合物（８）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは、２乃至１０当量である。
また、塩基を用いて本工程における反応を行ってもよい。
用いられる塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、中でも例えば第３級脂肪族アミン等が好ましく、特に例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、ＤＭＳＯ、トルエン、ピリジン、ベンゼン又はキシレン等が挙げられ、これらのうちピリジン、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン、ベンゼン又はキシレンが好ましい。 本工程における反応温度は、通常−７８℃乃至１５０℃、好ましくは、０℃乃至５０℃である。
本工程における反応時間は、通常３０分乃至７日間、好ましくは、３０分乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−４）、（Ｉ−５）又は（Ｉ−６）は、以下の方法により製造することができる。
［式中、Ｔｆは、ＣＦ３−Ｓ（Ｏ）２−を示す。］
各工程について説明する。
（工程７）
本工程は、前記化合物（６）と化合物（２−１）とを反応させて、化合物（１０）を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物（２−１）の量は、化合物（６）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは、１乃至２０当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、ＴＨＦ又はＤＭＳＯ等が挙げられ、これらのうち、トルエン、ベンゼン又はキシレンが好ましい。
本工程における反応温度は、通常０℃乃至１５０℃、好ましくは、５０℃乃至１２０℃である。
本工程における反応時間は、通常３０分乃至７日間、好ましくは、２時間乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（１０）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程８）
本工程は、ＡｇＢＦ４の存在下、前記工程７で得られた化合物（１０）とヨウ素とを反応させて、化合物（１１）を製造する方法である。
本工程において用いられるＡｇＢＦ４の量は、化合物（１０）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは２乃至１０当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ又はジオキサン等が挙げられ、これらのうち、メタノール、エタノール又はＴＨＦが好ましい。
本工程における反応温度は、通常−６０℃乃至１５０℃、好ましくは０℃乃至室温である。
本工程における反応時間は、通常３０分乃至７日間、好ましくは、３０分乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（１１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程９）
本工程は、塩基及び触媒の存在下、化合物（１２）と化合物（１３）とを反応させて、化合物（１４）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは酢酸カリウム等が挙げられる。
本工程において用いられる塩基の量は、化合物（１２）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。
本工程において用いられる触媒としては、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ３）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２等が挙げられる。
本工程において用いられる触媒の量は、化合物（１２）１当量に対して、通常１％モル乃至２００％モル、好ましくは、５％モル乃至２０％モルである。
本工程において用いられる ホウ素化合物（１３）の量は、化合物（１２）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至３当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、トルエン、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ又は水が挙げられ、これらのうち、トルエン、ＤＭＦ又はＮ−メチルピロリドンが好ましい。
本工程における反応温度は、通常０℃乃至１５０℃、好ましくは、５０℃乃至１２０℃である。
本工程における反応時間は、通常３０分乃至７日間、好ましくは、６時間乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（１４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
また、本工程において用いられる化合物（１２）は、リチウムジイソプロピルアミド（以下、ＬＤＡ）等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の反応溶媒中、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドンと下記式で表される化合物（１２−１）又は（１２−２）
とを反応させることにより製造することができる。化合物（１２）を製造するに際して用いられるＬＤＡ等の塩基の量は、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは１乃至５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のない限り特に限定されないが、例えば、ＴＨＦ等が挙げられる。
反応温度は、通常 −７８℃乃至１００℃、好ましくは、−７８℃乃至３０℃である。
反応時間は、通常０．５時間乃至２４時間、好ましくは、３０分乃至２時間である。
このようにして得られる化合物（１２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、工程９に用いることができる。
（工程１０）
本工程は、塩基及び触媒の存在下、前記工程９で得られた化合物（１４）と前記工程８で得られた化合物（１１）とを反応させて、化合物（１５）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物（１４）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至３当量である。
用いられる触媒としては、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ３）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２等が挙げられる。
用いられる触媒の量は、化合物（１４）１当量に対して、通常、１％モル乃至２００％モル、好ましくは、５％モル乃至２０％モルである。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば、トルエン、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ又は水等が挙げられ、これらのうち、トルエン、ＤＭＦ又はＮ−メチルピロリドンが好ましい。
本工程における反応温度は、通常０℃乃至１５０℃、好ましくは５０℃乃至１２０℃である。
本工程における反応時間は、通常３０分乃至７日間、好ましくは、６時間乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（１５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１１）
本工程は、前記工程１０で得られた化合物（１５）の有するＢｏｃ基を除去して、化合物（８−１）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程５と同様の反応条件により行えばよい。
このようにして得られる化合物（８−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１２−１）
本工程は、前記工程１１で得られた化合物（８−１）と化合物（９−１）とを反応させて、本発明に係る化合物（Ｉ−４）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程６−１と同様の反応条件により行えばよい。
このようにして得られる本発明に係る化合物（Ｉ−４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
（工程１２−２）
本工程は、前記工程１１で得られた化合物（８−１）と化合物（９−２）とを反応させて、本発明に係る化合物（Ｉ−５）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程６−２と同様の反応条件により行えばよい。
このようにして得られる本発明に係る化合物（Ｉ−６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
（工程１２−３）
本工程は、前記工程１１で得られた化合物（８−１）と化合物（９−３）とを反応させて、本発明に係る化合物（Ｉ−６）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程６−３と同様の反応条件により行えばよい。
このようにして得られる化合物（２６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−５）又は（Ｉ−６）は、以下の方法により製造することができる。
［式中、各記号は前記に同じ］
（工程９−１）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１２−１０）又は化合物（１２−２０）と前記化合物（１２−１）又は（１２−２）とを反応させて、化合物（１２−１１）又は（１２−２１）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、ＬＤＡ等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物（１２−１０）又は（１２−２０）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
用いられる化合物（１２−１）又は（１２−２）の量は、化合物（１２−１０）又は（１２−２０）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
本工程にいて用いられる反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ＴＨＦ等が挙げられる。
本工程における反応温度は、通常−７８℃乃至１００℃、好ましくは、０℃乃至３０℃である。
本工程における反応時間は、通常１０分乃至２４時間、好ましくは、３０分乃至２時間である。
このようにして得られる化合物（１２−１１）又は（１２−２１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程９−２）
本工程は、塩基、触媒及びリガンドの存在下、前記工程９−１で得られた化合物（１２−１１）又は（１２−２１）と化合物（１３）とを反応させて、化合物（１２−１２）又は（１２−２２）を製造する方法である。
用いられる化合物（１３）の量は、化合物（１２−１２）又は（１２−２２）１当量に対して、通常１．０乃至３．０当量、好ましくは、１．０乃至１．２当量である。
用いられる塩基としては、例えば、酢酸カリウム、トリエチルアミン、ＰｈＯＫ又はＮａ２ＰＯ３（ＯＰｈ）等が挙げられ、これらのうち、酢酸カリウムが好ましい。
用いられる塩基の量は、化合物（１２−１１）又は（１２−２１）１当量に対して、通常１．０乃至１０当量、好ましくは、１．０当量乃至５．０当量である。
用いられる触媒としては、例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２等が挙げられる。
用いられる触媒の量は、化合物（１２−１１）又は（１２−２１）１当量に対して、通常０．０１乃至１．０当量、好ましくは、０．０５乃至０．５当量である。
用いられるリガンドとしては、例えば、ｄｐｐｆ、ＰＰｈ３又はＡｓＰｈ３等が挙げられる。また、リガンドを用いなくても、本工程を進行させることもできる。
用いられるリガンドの量は、化合物（１２−１１）又は（１２−２１１）当量に対して、通常１．０ｍｏｌ％又は１００ｍｏｌ％であり、好ましくは、５ｍｏｌ％乃至５０ｍｏｌ％である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、トルエン又はエタノール等が挙げられ、これらのうち、１，４−ジオキサン等が好ましい。
反応温度は、通常５０℃乃至８０℃である。
反応時間は、通常２時間乃至１６時間である。
このようにして得られる化合物（１２−１２）又は（１２−２２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程９−３）
本工程は、塩基及び触媒の存在下、前記工程９−２で得られた化合物（１２−１２）又は（１２−２２）と前記工程８で得られた化合物（１１）とを反応させて、本発明に係る化合物（Ｉ−４）又は（Ｉ−５）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程１０と同様の反応条件により行えばよい。
このようにして得られる化合物（Ｉ−４）又は（Ｉ−５）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−７）、（Ｉ−８）又は（Ｉ−９）は、以下の方法により製造することができる。
［式中、各記号は前記に同じ］
（工程１３）
本工程は、塩基、触媒及びリガンドの存在下、前記工程８で得られた化合物（１１）と化合物（１５）とを反応させて、化合物（１５）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等が挙げられる。
用いられる化合物（１５）の量は、化合物（１１）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
用いられる塩基の量は、化合物（１１）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、２乃至１０当量である。
用いられる触媒としては、ヨウ化銅、塩化銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）等が挙げられ、これらのうち、ヨウ化銅が好ましい。
用いられる触媒の量は、化合物（１１）１当量に対して、１％モル乃至２００％モル、好ましくは、５％モル乃至２０％モルである。
用いられるリガンドとしては、例えば、ｔｒａｎｓ−１，２ジアミン等が挙げられ、より具体的には、例えば、ｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキシルジアミン等が挙げられる。
用いられるリガンドの量は、化合物（１１）１当量に対して、通常１％モル乃至２００％モル、好ましくは、１％モル乃至１０％モルである。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ又は水等が挙げられ、これらのうち、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン又はジオキサンが好ましい。
本工程における反応温度は、通常０℃乃至１５０℃、好ましくは、５０℃乃至１２０℃である。
本工程における反応時間は、通常３０分乃至７日間、好ましくは、６時間乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（１５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１４）
本工程は、前記工程１３で得られた化合物（１５）の有するＢｏｃ基を除去して、化合物（１６）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程５と同様の反応条件により行えばよい。
このようにして得られる化合物（１６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１５−１）
本工程は、前記工程１４で得られた化合物（１６）と化合物（９−１）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−７）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程６−１と同様の反応条件により行えばよい。
このようにして得られる化合物（Ｉ−７）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
（工程１５−２）
本工程は、前記工程１４で得られた化合物（１６）と化合物（９−２）とを反応させて、本発明に係る化合物（Ｉ−８）を製造する方法である。
（工程１５−３）
本工程は、前記工程１４で得られた化合物（１６）と化合物（９−３）とを反応させて、本発明に係る化合物（Ｉ−９）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程６−３と同様の反応条件により行えばよい。
このようにして得られる化合物（Ｉ−９）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−１０）、（Ｉ−１１）又は（Ｉ−１２）は、以下の方法により、製造することができる。
［式中、各記号は前記に同じ］
（工程１６）
本工程は、前記工程１３で得られた化合物（１５）を還元して、化合物（１７）を製造する方法である。
本工程において用いられる還元剤としては、例えば、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ、ＢＨ３−ＴＨＦ又はＬｉＡｌＨ４等が挙げられる。
用いられる還元剤の量としては、化合物（１５）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、５乃至２０当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、クロロホルム等が挙げられ、好ましくは、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等が挙げられる。
本工程における反応温度は、通常−７８℃乃至１００℃、好ましくは、０℃乃至３０℃である。
本工程における反応時間は、通常１０分乃至１２時間、好ましくは、１時間乃至３時間である。
このようにして得られる化合物（１５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１７）
本工程は、前記工程１６で得られた化合物（１７）の有するＢｏｃ基を除去して、化合物（１８）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程５と同様の反応条件により行えばよい。
このようにして得られる化合物（１８）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１８−１）
本工程は、前記工程１７で得られた化合物（１８）と化合物（９−１）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−１０）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程６−１と同様の反応条件により行えばよい。
このようにして得られる化合物（Ｉ−１０）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
（工程１８−２）
本工程は、前記工程１７で得られた化合物（１８）と化合物（９−２）とを反応させて、本発明に係る化合物（Ｉ−１１）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程６−２と同様の反応条件により行えばよい。
（工程１８−３）
本工程は、前記工程１７で得られた化合物（１８）と化合物（９−３）とを反応させて、本発明に係る化合物（Ｉ−１２）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程６−３と同様の反応条件により行えばよい。
このようにして得られる化合物（Ｉ−１２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、前記化合物（１８）は、以下の方法によっても製造することができる。
［式中、各記号は前記に同じ］
（工程１９）
本工程は、塩基、Ｐｄ触媒及びＢＩＮＡＰの存在下、前記化合物（１１）とピペラジンとを反応させて、化合物（１８）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、ＮａＯｔＢｕ等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物（１１）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは、２乃至１０当量である。
本工程において用いられるＰｄ触媒としては、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄ２（ｄｂａ）３等が挙げられる。
用いられるＰｄ触媒の量としては、化合物（１１）１当量に対して、通常０．０１乃至１当量、好ましくは、０．１乃至０．５当量である。
本工程において用いられるＢＩＮＡＰの量としては、化合物（１１）１当量に対して、通常乃至０．０１当量−１等量、好ましくは、０．１乃至０．５当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば、トルエン、ジオキサン、ＤＭＦ，ＤＭＥ等が挙げられる。
本工程における反応温度は、通常０℃乃至１５０℃、好ましくは、５０℃乃至１００℃である。
本工程における反応時間は、通常１乃至７日、好ましくは、２乃至１０時間である。
このようにして得られる化合物（１６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく、工程１８−１、１８−２又は１８−３に用いることができる。
本発明に係る化合物は、常法により医薬として許容されうる塩又はエステルとすることができ、本発明に係る化合物（Ｉ）に包含される前記式（Ｉ−１）乃至（Ｉ−１２）を用いて、常法に従って製造することができる。
具体的には、上記（Ｉ）、（Ｉ−１）乃至（Ｉ−１２）の化合物が、当該分子内に例えばアミノ基、ピリジニル基等に由来する塩基性基を有している場合には、当該化合物を酸で処理することにより、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。
また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えば例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。
さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
また、本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。更にこれらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。
なお、本発明に係る化合物は、該化合物中の芳香族水素をトリチウムに、メチル基を３Ｈ３Ｃ、１４ＣＨ３、１１ＣＨ３に、フッ素を１８Ｆに、カルボニル基の炭素を１１Ｃ等のアイソトープに変換することによりラジオラベル体として用いることもできる。
本発明に係る化合物のうち、例えば、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ピロリジンアミド、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド、｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１カルボン酸ピペリジンアミド、４−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルメチルアミド、｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、４−［１−フェニル−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［１−（２フルオロ−ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸プロピルエステル、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸エチルエステル、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−２−メチル−プロピルエステル、４−［１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［５−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−カルボン酸イソプロピルエステル、｛４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ピロリジンアミド、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−イソプロピルアミド、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−イソプロピル−メチルアミド、｛４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ピペリジンアミド、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミド、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルアミド、１−｛４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−メチル−１−ブタノン、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル又は４−［１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−カルボン酸−イソプロピルエステル等の化合物に、適宜上記記載のアイソトープを導入したラジオラベル体が好ましく、これらのうち、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ピロリジンアミド、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド、｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ピペリジンアミド、４−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルメチルアミド、｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、４−［１−（２フルオロ−ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、｛４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ピロリジンアミド又は４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピル−メチルアミド等の化合物に適宜上記記載のアイソトープを導入したラジオラベル体がより好ましい。
本発明の化合物を臨床的に用いる際には、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて製剤化してもよい。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えば、ゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
本発明の化合物と上記添加剤との混合物は、固形製剤（錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤等）又は液体製剤（シロップ剤、エリキシル剤、注射剤等）として用いることができる。これらの製剤は、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤は、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させるものであってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。これらの製剤は、本発明の化合物を１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができる。
本発明の化合物の製剤化は、例えば、下記の製剤例に従って行うことができる。
（製剤例１）
後述の実施例１の化合物１０部、重質酸化マグネシウム１５部及び乳糖７５部を均一に混合して、３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。
（製剤例２）
後述の実施例１の化合物４５部、澱粉１５部、乳糖１６部、結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコール３部及び蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径１４１０乃至１７７μｍの大きさの顆粒剤とする。
（製剤例３）
製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤９６部に対して、ステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径１０ｍｍの錠剤を作製する。
（製剤例４）
製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して、結晶性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。
本発明の化合物を臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は患者の性別、年齢、体重、症状の程度、目的とする処置効果の種類・範囲等により異なる。一般に経口投与の場合、成人１日当り０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３〜１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与する。また、非経口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与する。
通常の内科医、獣医又は臨床医は病状進行を阻止し、抑制し又は停止させるに必要な有効薬物量を容易に決定することができる。
「アリール基」とは、炭素数６乃至１４の炭化水素環アリール基等が挙げられる。
「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。
「シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至９のシクロアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基が挙げられる。
「アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を意味する。
「モノ低級アルキルアミノ基」とは、前記低級アルキル基によりモノ置換されたアミノ基を意味し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基又はｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、同一又は異なる前記低級アルキル基によりジ置換されたアミノ基を意味し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基又はジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」とは、前記アルキル基とスルホニル基とが結合した基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、等が挙げられる。
「トリアルキルシリル基」とは、同一又は異なる前記低級アルキル基で、トリ置換されたシリル基を意味し、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基等が挙げられる。
本発明に係る化合物は、ｍＧｌｕＲ１阻害作用を有するが、ここで、「ｍＧｌｕＲ１阻害作用」とは、ｍＧｌｕＲ１の機能を阻害するものであればよく、例えば、ｍＧｌｕＲ１拮抗作用を有するものや、非拮抗的であってｍＧｌｕＲ１受容体拮抗作用を有するものなどが含まれる。
本発明に係る前記式（Ｉ）についてさらに具体的に開示するため、式（Ｉ）
Ｒ１が示す「アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられ、これらのうち、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が好ましく、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基がより好ましい。
Ｒ１が示す「直鎖又は分岐の低級アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、１−メチル−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エチル−プロピル基等が挙げられ、これらのうち、イソプロピル基、ブチルｔｅｒｔ−基、１−メチル−プロピル基、１−エチル−プロピル基等が好ましく、イソプロピル基又はｔｅｒｔ−ブチル基がより好ましい。
Ｒ１が示す「シクロアルコキシ基」としては、例えばシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基等が挙げられ、これらのうち、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ等が好ましく、シクロプロピルオキシ基がより好ましい。
Ｒ１が示す式（ＩＩ）
Ｒ３又はＲ４が示す「直鎖又は分岐の低級アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチル−プロピル基、１−エチル−ブチル基等が挙げられ、これらのうち、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好ましく、メチル基、イソプロピル基又はｔｅｒｔ−ブチル基がより好ましい。
Ｒ３又はＲ４が示す「シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられ、シクロプロピル基又はシクロブチル基等が好ましく、シクロプロピル基がより好ましい。
Ｒ３及びＲ４が、低級アルキル基又はシクロアルキル基である場合には、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なっていてもよい。
また、Ｒ３及びＲ４が、前記式（ＩＩ）中の窒素原子と一緒になって形成する「４乃至７員の含窒素脂肪族複素環基」としては、例えば、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基又はホモピペリジン−１−イル基等が挙げられ、これらのうち、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基又はホモピペリジン−１−イル基等が好ましく、ピロリジン−１−イル基がより好ましい。
また、該４乃至７員の含窒素脂肪族複素環基を構成するメチレン基の１つが、酸素原子で置換されていてもよく、例えば、モルホリン−１−イル基又はオキサゾリジン−１−イル基等があげられ、これらのうち、モルホリン−１−イル基等が好ましい。
Ｒ１としては、アルコキシ基、シクロアルコキシ基又は式（ＩＩ）
で表される基がより好ましい。
Ｒ２は、フェニル基又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５乃至６員の不飽和の、若しくは部分的に不飽和の複素環を示す。
Ｒ２は、ハロゲン原子、低級アルキル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、オキソ基、ヒドロキシ基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を環内に１乃至３有していてもよい。
Ｒ２が、該置換基を２又は３有する場合には、これらは、同一又は異なっていてもよい。
該置換基の「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が好適である。
該置換基の「低級アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基等が好適である。
該置換基の「アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等が好適である。
Ｒ２が示す「窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する、５乃至６員の不飽和の複素環」とは、具体的には、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基等が挙げられ、これらのうち、ピリジニル基、チエニル基、ピラジニル基又はピリミジニル基等が好ましく、ピリジニル基又はチエニル基がより好ましい。
Ｒ２が示す「窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ環を環内に１乃至３有する部分的に不飽和の複素環」としては、例えば、下記式
以上より、ハロゲン原子、低級アルキル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、オキソ基及びヒドロキシ基からなる群より選択される置換基を環内に１乃至３有していてもよいＲ２としては、より具体的には、例えば、フェニル基、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン３−イル基、ピロール−２−イル基、ピロール−３−イル基、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基、トリアゾール−４−イル基、ピラゾール−４−イル基、チアゾール−２−イル基、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル基、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル基、イソチアゾール−３−イル基、オキサゾール−２−イル基、イソキサゾール−３−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリダジン−４−イル基、ピラジン−２−イル基、ピリドン−３−イル基、ピリドン−４−イル基、２−クロロ−フェニル基、３−クロロ−フェニル基、４−クロロ−フェニル基、２−フルオロ−フェニル基、３−フルオロ−フェニル基、４−フルオロ−フェニル基、２−メチル−フェニル基、３−メチル−フェニル基、４−メチル−フェニル基、２−ヒドロキシ−フェニル基、３−ヒドロキシ−フェニル基、４−ヒドロキシ−フェニル基２−メトキシ−フェニル基、３−メトキシ−フェニル基、４−メトキシ−フェニル基、２−シアノ−フェニル基、３−シアノ−フェニル基、４−シアノ−フェニル基、２−ニトロ−フェニル基、３−ニトロ−フェニル基、４−ニトロ−フェニル基、２−クロロ−ピリジン−３−イル基、４−クロロ−ピリジン−３−イル基、２−フルオロ−ピリジン−３−イル基、４−フルオロ−ピリジン−３−イル基、６−フルオロ−ピリジン−２−イル基、２−シアノ−ピリジン−３−イル基又は４−シアノ−ピリジン−３−イル基等が挙げられ、これらのうち、フェニル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基又はピリジン−４−イル基が好ましくフェニル基又はピリジン−３−イル基がより好ましい。
次に、式（Ｉ）中の下記式（Ｖ）
式（Ｖ）としては、具体的には、式（Ｖ−４）
次に、Ａについて、説明する。Ａは、前記置換基群α
置換基群α
からなる群より選択される基を示し、これらのうち、式（ＩＶ−４）
Ｒ５が示す「低級アルキル基（該アルコキシ基は、アルコキシ基で置換されていてもよい）」としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基等が挙げられ、これらのうち、メチル基が好ましい。
Ｒ５が示す「アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ５が示す「トリアルキルシリル基」としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基等が挙げられ、これらのうち、トリメチルシリル基が好ましい。
Ｒ５としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、メトキシ基、トリメチルシリル基、シアノ基等が好ましく、メチル基、トリメチルシリル基又はシアノ基等がより好ましく、メチル基等が特に好ましい。
以上より、本発明に係る式（Ｉ）
本発明に係る化合物（Ｉ）は、公知の反応手段を用いるか、或いはそれ自体公知の方法に従って製造することができる。なお、本発明に係る化合物（Ｉ）は、通常の液相における合成法のみならず、近年発達の目覚ましい例えばコンビナトリアル合成法やパラレル合成法等の固相を用いた方法によっても製造することができる。
本発明に係る化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−２）又は（Ｉ−３）は、例えば、以下の方法によって、製造することができる。
（工程１）
本工程は、塩基の存在下、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１）とトリメチルシリルアセチレン（２）とを反応させて、化合物（３）を製造する方法である。（ここで、Ｂｏｃとは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を意味する。以下同じ。）
トリメチルシリルアセチレン（２）の代わりに、種々のアセチレン化合物を用いてもよく、該アセチレン化合物としては、例えば、ビス（トリメチルシリル）アセチレン、１−プロピニルマグネシウムブロミド、１−プロピルマグネシウムクロリド、１−プロピニルリチウム等が挙げられる。
本工程で用いられるアセチレン化合物の量は、化合物（１）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは、２乃至１０当量である。
用いられる塩基としては、例えば、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、メチルリチウム、フェニルリチウム等が挙げられ、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましい。また、トリメチルシリルアセチレン（２）の代わりに、１−プロピニルマグネシウムブロミド又は１−プロピニルマグネシウムクロリドを用いた場合には、塩基を用いなくても、反応を進行させることができる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサン、ピリジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等が挙げられ、これらのうち、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサンが好ましい。
反応温度は、通常−７８℃乃至１００℃、好ましくは、−７８℃乃至室温である。
反応時間は、通常１０分乃至７日間、好ましくは、３０分乃至２時間である。
このようにして得られる化合物（３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２）
本工程は、化合物（３）を脱水反応に付し、化合物（４）を製造する方法である。本反応は、例えば、以下の（工程２−１）又は（工程２−２）のいずれかの方法によって行うことができる。
（工程２−１）トリエチルアミン等の塩基の存在下、化合物（３）とメタンスルホニルクロリド等を反応させる方法、
（工程２−２）化合物（３）とチオニルクロリド又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を反応させる方法
工程２−１において用いられる塩基としては、トリエチルアミンの他、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、コリジン、ルチジン、ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ等を用いてもよく、これらのうち、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等が好ましい。
用いられる塩基の量は、化合物（３）１当量に対して、通常１乃至１０当量、より好ましくは、１乃至３当量である。
工程２−１において用いられるメタンスルホニルクロリドの量は、化合物（３）１当量に対して、通常乃至５０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
工程２−２において用いられるチオニルクロリド又はＴＦＡの量は、（３）化合物１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
工程２−１において用いられる溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等が挙げられ、これらのうち、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、酢酸エチルが好ましい。
工程２−２において用いられる溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等が挙げられ、これらのうち、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦが好ましい。
工程２−１における反応温度は、通常０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。
工程２−１における反応時間は、通常１０分乃至１２時間 であり、好ましくは１０分乃至２時間である。
工程２−２における反応温度は、通常０℃乃至１２０℃であり、好ましくは、０℃乃至８０℃である。
工程２−２−における反応時間は、通常１０分乃至２４時間であり、好ましくは、３０分乃至５時間である。
このようにして得られる化合物（４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程３）
本工程は、前記工程２で得られた化合物（４）のＴＭＳ基を除去して、化合物（５）を製造する方法である。
ＴＭＳ基の除去は、文献記載の方法（例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ、例えば、化合物（４）と炭酸カリウム、テトラブチルアンモニウムフロリド又はフッ化水素とを反応させることにより、化合物（５）を得ることができる。
用いられる炭酸カリウム、テトラブチルアンモニウムフロリド又はフッ化水素の量は、化合物（４）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサン、ピリジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、メタノール、エタノール、クロロホルム等が挙げられ、これらのうち、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノールが好ましい。
反応温度は、通常−７８℃乃至１００℃、好ましくは、０℃乃至５０℃である。
反応時間は、通常１０分乃至７日であり、好ましくは、３０分乃至２時間である。
このようにして得られる化合物（５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程４）
本工程は、化合物（６）と前記工程３で得られた化合物（５）とを反応させることにより、化合物（７）を製造する方法である。
用いられる化合物（６）としては、具体的には、例えば、フェニルアジド、ピリジルアジド、フルオロピリジルアジド、ピラジルアジド、モノ若しくはジ−フルオロフェニルアジド、モノ若しくはジ−ジクロロフェニルアジド、トルイルアジド等が挙げられる。
用いられる化合物（５）の量は、化合物（６）１当量に対して、通常０．５乃至５０当量、好ましくは、２乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、これらのうち、トルエン、ベンゼンが好ましい。
反応温度は、通常０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、５０℃乃至１２０℃である。
反応時間は、３０分乃至７日間であり、好ましくは、２時間乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（７）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程５）
本工程は、前記工程４で得られた化合物（７）の有するＢｏｃ基を除去して、化合物（８）を製造する方法である。
本反応は、文献記載の方法（例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ、具体的には、例えば、塩酸−メタノール又はＴＦＡ等が挙げられる。
用いられる塩酸−メタノール又はＴＦＡ等の量は、化合物（７）１当量に対して、通常１乃至溶媒量である。 反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサン、ピリジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、メタノール、エタノール、等が挙げられ、これらのうち、クロロホルム、ＴＨＦ、メタノールが好ましい。
反応温度は、通常−７８℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至３０℃である。
反応時間は、通常１０分乃至２日であり、好ましくは、１０分乃至２時間である。
このようにして得られる化合物（８）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程６−１）
本工程は、前記工程５で得られた化合物（８）とカルボン酸化合物（９−１）又はその反応性誘導体とを反応させて、本発明に係る化合物（Ｉ−１）を製造する方法である。本反応は文献記載の方法（例えば、ペプチド合成の基礎と実験、泉屋信夫他、丸善、１９８３年、コンプリヘンシブ オーガニック シンセシス（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第６巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、通常のアミド形成反応を行えばよく、即ち、当業者に周知の縮合剤を用いて行うか、或いは、当業者に利用可能なエステル活性化方法、混合酸無水物法、酸クロリド法、カルボジイミド法等により行うことができる。このようなアミド形成試薬としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２−ブロモピリジニウムアイオダイド、Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルフォスフォリルクロリド、ジフェニルフォスフォリルアジド、Ｎ，Ｎ´−ジスクシニミジルカルボネート、Ｎ，Ｎ´−ジスクシニミジルオキザレート、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はベンゾトリアゾ−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が挙げられ、中でも例えば塩化チオニル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾ−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が好適である。またアミド形成反応においては、上記アミド形成試薬と共に塩基、縮合補助剤を用いてもよい。
用いられる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、中でも例えば第３級脂肪族アミン等が好ましく、特に例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。
用いられる縮合補助剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド又は３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール等が挙げられ、中でも例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が好適である。
用いられる化合物（９−１）又はその反応性誘導体の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（８）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは、２乃至１０当量である。
用いられるアミド形成試薬の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常化合物（８）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは２乃至１０当量である。
用いられる縮合補助剤の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、化合物（８）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは２乃至１０当量である。
用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、通常化合物（８）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは２乃至５当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、特に限定されないが、具体的には、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、ＤＭＳＯ、トルエン、ベンゼン又はキシレン等が挙げられ、これらのうち、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン、ベンゼン又はキシレンが好ましい。
本工程における反応温度は、通常−７８℃乃至１５０℃、好ましくは０℃乃至５０℃である。
本工程における反応時間は、通常３０分乃至７日間、好ましくは、３０分乃至１２時間である。
本工程において用いられる塩基、アミド形成試薬、縮合補助剤は、１種又はそれ以上組み合わせて、使用することができる。
このようにして得られる化合物（２６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
（工程６−２）
本工程は、塩基の存在下、前記工程５で得られた化合物（８）と化合物（９−２）とを反応させて、本発明に係る化合物（Ｉ−２）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、中でも例えば第３級脂肪族アミン等が好ましく、特に例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。
塩基の量は、化合物（８）１当量に対して、通常１乃至溶媒量である。
本工程において用いられる化合物（９−２）としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート、イソプロピルシアネート又はイソブチルシアネート等が上げられる。
化合物（９−２）の量は、化合物（８）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは、２乃至１０当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、ＤＭＳＯ、トルエン、ベンゼン、キシレン等が挙げられ、これらのうち、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン、ベンゼン又はキシレンが好ましい。
本工程における反応温度は、−７８℃乃至１５０℃、好ましくは、０℃乃至５０℃である。
本工程における反応時間は、通常３０分乃至７日間、好ましくは、３０分乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
（工程６−３）
本工程は、化合物（８）と化合物（９−３）とを反応させて、本発明に係る化合物（Ｉ−３）を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物（９−３）としては、例えば、ジメチルカルバモイルクロリド、ジエチルカルバモイルクロリド、ジイソプロピルカルバモイルクロリド、イソプロピルメチルカルバモイルクロリド、１−ピロリジンカルバモイルクロリド、１−ピペリジンカルバモイルクロリド、４−モルホリン−カルバモイルクロリド等が挙げられる。
用いられる（９−３）の量は、化合物（８）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは、２乃至１０当量である。
また、塩基を用いて本工程における反応を行ってもよい。
用いられる塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、中でも例えば第３級脂肪族アミン等が好ましく、特に例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、ＤＭＳＯ、トルエン、ピリジン、ベンゼン又はキシレン等が挙げられ、これらのうちピリジン、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン、ベンゼン又はキシレンが好ましい。 本工程における反応温度は、通常−７８℃乃至１５０℃、好ましくは、０℃乃至５０℃である。
本工程における反応時間は、通常３０分乃至７日間、好ましくは、３０分乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−４）、（Ｉ−５）又は（Ｉ−６）は、以下の方法により製造することができる。
各工程について説明する。
（工程７）
本工程は、前記化合物（６）と化合物（２−１）とを反応させて、化合物（１０）を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物（２−１）の量は、化合物（６）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは、１乃至２０当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、ＴＨＦ又はＤＭＳＯ等が挙げられ、これらのうち、トルエン、ベンゼン又はキシレンが好ましい。
本工程における反応温度は、通常０℃乃至１５０℃、好ましくは、５０℃乃至１２０℃である。
本工程における反応時間は、通常３０分乃至７日間、好ましくは、２時間乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（１０）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程８）
本工程は、ＡｇＢＦ４の存在下、前記工程７で得られた化合物（１０）とヨウ素とを反応させて、化合物（１１）を製造する方法である。
本工程において用いられるＡｇＢＦ４の量は、化合物（１０）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは２乃至１０当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＦ又はジオキサン等が挙げられ、これらのうち、メタノール、エタノール又はＴＨＦが好ましい。
本工程における反応温度は、通常−６０℃乃至１５０℃、好ましくは０℃乃至室温である。
本工程における反応時間は、通常３０分乃至７日間、好ましくは、３０分乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（１１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程９）
本工程は、塩基及び触媒の存在下、化合物（１２）と化合物（１３）とを反応させて、化合物（１４）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは酢酸カリウム等が挙げられる。
本工程において用いられる塩基の量は、化合物（１２）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５当量である。
本工程において用いられる触媒としては、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ３）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２等が挙げられる。
本工程において用いられる触媒の量は、化合物（１２）１当量に対して、通常１％モル乃至２００％モル、好ましくは、５％モル乃至２０％モルである。
本工程において用いられる ホウ素化合物（１３）の量は、化合物（１２）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至３当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、トルエン、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ又は水が挙げられ、これらのうち、トルエン、ＤＭＦ又はＮ−メチルピロリドンが好ましい。
本工程における反応温度は、通常０℃乃至１５０℃、好ましくは、５０℃乃至１２０℃である。
本工程における反応時間は、通常３０分乃至７日間、好ましくは、６時間乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（１４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
また、本工程において用いられる化合物（１２）は、リチウムジイソプロピルアミド（以下、ＬＤＡ）等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の反応溶媒中、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドンと下記式で表される化合物（１２−１）又は（１２−２）
反応溶媒は、反応に支障のない限り特に限定されないが、例えば、ＴＨＦ等が挙げられる。
反応温度は、通常 −７８℃乃至１００℃、好ましくは、−７８℃乃至３０℃である。
反応時間は、通常０．５時間乃至２４時間、好ましくは、３０分乃至２時間である。
このようにして得られる化合物（１２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、工程９に用いることができる。
（工程１０）
本工程は、塩基及び触媒の存在下、前記工程９で得られた化合物（１４）と前記工程８で得られた化合物（１１）とを反応させて、化合物（１５）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物（１４）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至３当量である。
用いられる触媒としては、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ３）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２等が挙げられる。
用いられる触媒の量は、化合物（１４）１当量に対して、通常、１％モル乃至２００％モル、好ましくは、５％モル乃至２０％モルである。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば、トルエン、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ又は水等が挙げられ、これらのうち、トルエン、ＤＭＦ又はＮ−メチルピロリドンが好ましい。
本工程における反応温度は、通常０℃乃至１５０℃、好ましくは５０℃乃至１２０℃である。
本工程における反応時間は、通常３０分乃至７日間、好ましくは、６時間乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（１５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１１）
本工程は、前記工程１０で得られた化合物（１５）の有するＢｏｃ基を除去して、化合物（８−１）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程５と同様の反応条件により行えばよい。
このようにして得られる化合物（８−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１２−１）
本工程は、前記工程１１で得られた化合物（８−１）と化合物（９−１）とを反応させて、本発明に係る化合物（Ｉ−４）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程６−１と同様の反応条件により行えばよい。
このようにして得られる本発明に係る化合物（Ｉ−４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
（工程１２−２）
本工程は、前記工程１１で得られた化合物（８−１）と化合物（９−２）とを反応させて、本発明に係る化合物（Ｉ−５）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程６−２と同様の反応条件により行えばよい。
このようにして得られる本発明に係る化合物（Ｉ−６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
（工程１２−３）
本工程は、前記工程１１で得られた化合物（８−１）と化合物（９−３）とを反応させて、本発明に係る化合物（Ｉ−６）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程６−３と同様の反応条件により行えばよい。
このようにして得られる化合物（２６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−５）又は（Ｉ−６）は、以下の方法により製造することができる。
（工程９−１）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１２−１０）又は化合物（１２−２０）と前記化合物（１２−１）又は（１２−２）とを反応させて、化合物（１２−１１）又は（１２−２１）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、ＬＤＡ等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物（１２−１０）又は（１２−２０）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
用いられる化合物（１２−１）又は（１２−２）の量は、化合物（１２−１０）又は（１２−２０）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
本工程にいて用いられる反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ＴＨＦ等が挙げられる。
本工程における反応温度は、通常−７８℃乃至１００℃、好ましくは、０℃乃至３０℃である。
本工程における反応時間は、通常１０分乃至２４時間、好ましくは、３０分乃至２時間である。
このようにして得られる化合物（１２−１１）又は（１２−２１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程９−２）
本工程は、塩基、触媒及びリガンドの存在下、前記工程９−１で得られた化合物（１２−１１）又は（１２−２１）と化合物（１３）とを反応させて、化合物（１２−１２）又は（１２−２２）を製造する方法である。
用いられる化合物（１３）の量は、化合物（１２−１２）又は（１２−２２）１当量に対して、通常１．０乃至３．０当量、好ましくは、１．０乃至１．２当量である。
用いられる塩基としては、例えば、酢酸カリウム、トリエチルアミン、ＰｈＯＫ又はＮａ２ＰＯ３（ＯＰｈ）等が挙げられ、これらのうち、酢酸カリウムが好ましい。
用いられる塩基の量は、化合物（１２−１１）又は（１２−２１）１当量に対して、通常１．０乃至１０当量、好ましくは、１．０当量乃至５．０当量である。
用いられる触媒としては、例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２等が挙げられる。
用いられる触媒の量は、化合物（１２−１１）又は（１２−２１）１当量に対して、通常０．０１乃至１．０当量、好ましくは、０．０５乃至０．５当量である。
用いられるリガンドとしては、例えば、ｄｐｐｆ、ＰＰｈ３又はＡｓＰｈ３等が挙げられる。また、リガンドを用いなくても、本工程を進行させることもできる。
用いられるリガンドの量は、化合物（１２−１１）又は（１２−２１１）当量に対して、通常１．０ｍｏｌ％又は１００ｍｏｌ％であり、好ましくは、５ｍｏｌ％乃至５０ｍｏｌ％である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、トルエン又はエタノール等が挙げられ、これらのうち、１，４−ジオキサン等が好ましい。
反応温度は、通常５０℃乃至８０℃である。
反応時間は、通常２時間乃至１６時間である。
このようにして得られる化合物（１２−１２）又は（１２−２２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程９−３）
本工程は、塩基及び触媒の存在下、前記工程９−２で得られた化合物（１２−１２）又は（１２−２２）と前記工程８で得られた化合物（１１）とを反応させて、本発明に係る化合物（Ｉ−４）又は（Ｉ−５）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程１０と同様の反応条件により行えばよい。
このようにして得られる化合物（Ｉ−４）又は（Ｉ−５）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−７）、（Ｉ−８）又は（Ｉ−９）は、以下の方法により製造することができる。
（工程１３）
本工程は、塩基、触媒及びリガンドの存在下、前記工程８で得られた化合物（１１）と化合物（１５）とを反応させて、化合物（１５）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等が挙げられる。
用いられる化合物（１５）の量は、化合物（１１）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
用いられる塩基の量は、化合物（１１）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、２乃至１０当量である。
用いられる触媒としては、ヨウ化銅、塩化銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）等が挙げられ、これらのうち、ヨウ化銅が好ましい。
用いられる触媒の量は、化合物（１１）１当量に対して、１％モル乃至２００％モル、好ましくは、５％モル乃至２０％モルである。
用いられるリガンドとしては、例えば、ｔｒａｎｓ−１，２ジアミン等が挙げられ、より具体的には、例えば、ｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキシルジアミン等が挙げられる。
用いられるリガンドの量は、化合物（１１）１当量に対して、通常１％モル乃至２００％モル、好ましくは、１％モル乃至１０％モルである。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ又は水等が挙げられ、これらのうち、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン又はジオキサンが好ましい。
本工程における反応温度は、通常０℃乃至１５０℃、好ましくは、５０℃乃至１２０℃である。
本工程における反応時間は、通常３０分乃至７日間、好ましくは、６時間乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（１５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１４）
本工程は、前記工程１３で得られた化合物（１５）の有するＢｏｃ基を除去して、化合物（１６）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程５と同様の反応条件により行えばよい。
このようにして得られる化合物（１６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１５−１）
本工程は、前記工程１４で得られた化合物（１６）と化合物（９−１）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−７）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程６−１と同様の反応条件により行えばよい。
このようにして得られる化合物（Ｉ−７）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
（工程１５−２）
本工程は、前記工程１４で得られた化合物（１６）と化合物（９−２）とを反応させて、本発明に係る化合物（Ｉ−８）を製造する方法である。
（工程１５−３）
本工程は、前記工程１４で得られた化合物（１６）と化合物（９−３）とを反応させて、本発明に係る化合物（Ｉ−９）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程６−３と同様の反応条件により行えばよい。
このようにして得られる化合物（Ｉ−９）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−１０）、（Ｉ−１１）又は（Ｉ−１２）は、以下の方法により、製造することができる。
（工程１６）
本工程は、前記工程１３で得られた化合物（１５）を還元して、化合物（１７）を製造する方法である。
本工程において用いられる還元剤としては、例えば、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ、ＢＨ３−ＴＨＦ又はＬｉＡｌＨ４等が挙げられる。
用いられる還元剤の量としては、化合物（１５）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、５乃至２０当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、クロロホルム等が挙げられ、好ましくは、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等が挙げられる。
本工程における反応温度は、通常−７８℃乃至１００℃、好ましくは、０℃乃至３０℃である。
本工程における反応時間は、通常１０分乃至１２時間、好ましくは、１時間乃至３時間である。
このようにして得られる化合物（１５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１７）
本工程は、前記工程１６で得られた化合物（１７）の有するＢｏｃ基を除去して、化合物（１８）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程５と同様の反応条件により行えばよい。
このようにして得られる化合物（１８）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１８−１）
本工程は、前記工程１７で得られた化合物（１８）と化合物（９−１）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−１０）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程６−１と同様の反応条件により行えばよい。
このようにして得られる化合物（Ｉ−１０）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
（工程１８−２）
本工程は、前記工程１７で得られた化合物（１８）と化合物（９−２）とを反応させて、本発明に係る化合物（Ｉ−１１）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程６−２と同様の反応条件により行えばよい。
（工程１８−３）
本工程は、前記工程１７で得られた化合物（１８）と化合物（９−３）とを反応させて、本発明に係る化合物（Ｉ−１２）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程６−３と同様の反応条件により行えばよい。
このようにして得られる化合物（Ｉ−１２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、前記化合物（１８）は、以下の方法によっても製造することができる。
（工程１９）
本工程は、塩基、Ｐｄ触媒及びＢＩＮＡＰの存在下、前記化合物（１１）とピペラジンとを反応させて、化合物（１８）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、ＮａＯｔＢｕ等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物（１１）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは、２乃至１０当量である。
本工程において用いられるＰｄ触媒としては、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄ２（ｄｂａ）３等が挙げられる。
用いられるＰｄ触媒の量としては、化合物（１１）１当量に対して、通常０．０１乃至１当量、好ましくは、０．１乃至０．５当量である。
本工程において用いられるＢＩＮＡＰの量としては、化合物（１１）１当量に対して、通常乃至０．０１当量−１等量、好ましくは、０．１乃至０．５当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば、トルエン、ジオキサン、ＤＭＦ，ＤＭＥ等が挙げられる。
本工程における反応温度は、通常０℃乃至１５０℃、好ましくは、５０℃乃至１００℃である。
本工程における反応時間は、通常１乃至７日、好ましくは、２乃至１０時間である。
このようにして得られる化合物（１６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により、単離精製するか又は単離精製することなく、工程１８−１、１８−２又は１８−３に用いることができる。
本発明に係る化合物は、常法により医薬として許容されうる塩又はエステルとすることができ、本発明に係る化合物（Ｉ）に包含される前記式（Ｉ−１）乃至（Ｉ−１２）を用いて、常法に従って製造することができる。
具体的には、上記（Ｉ）、（Ｉ−１）乃至（Ｉ−１２）の化合物が、当該分子内に例えばアミノ基、ピリジニル基等に由来する塩基性基を有している場合には、当該化合物を酸で処理することにより、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。
また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えば例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。
さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
また、本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。更にこれらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。
なお、本発明に係る化合物は、該化合物中の芳香族水素をトリチウムに、メチル基を３Ｈ３Ｃ、１４ＣＨ３、１１ＣＨ３に、フッ素を１８Ｆに、カルボニル基の炭素を１１Ｃ等のアイソトープに変換することによりラジオラベル体として用いることもできる。
本発明に係る化合物のうち、例えば、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ピロリジンアミド、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド、｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１カルボン酸ピペリジンアミド、４−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルメチルアミド、｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、４−［１−フェニル−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［１−（２フルオロ−ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸プロピルエステル、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸エチルエステル、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−２−メチル−プロピルエステル、４−［１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［５−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−カルボン酸イソプロピルエステル、｛４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ピロリジンアミド、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−イソプロピルアミド、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−イソプロピル−メチルアミド、｛４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ピペリジンアミド、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミド、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルアミド、１−｛４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−メチル−１−ブタノン、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル又は４−［１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−カルボン酸−イソプロピルエステル等の化合物に、適宜上記記載のアイソトープを導入したラジオラベル体が好ましく、これらのうち、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ピロリジンアミド、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド、｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ピペリジンアミド、４−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルメチルアミド、｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、４−［１−（２フルオロ−ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、｛４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ピロリジンアミド又は４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピル−メチルアミド等の化合物に適宜上記記載のアイソトープを導入したラジオラベル体がより好ましい。
本発明の化合物を臨床的に用いる際には、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて製剤化してもよい。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えば、ゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
本発明の化合物と上記添加剤との混合物は、固形製剤（錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤等）又は液体製剤（シロップ剤、エリキシル剤、注射剤等）として用いることができる。これらの製剤は、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤は、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させるものであってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。これらの製剤は、本発明の化合物を１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができる。
本発明の化合物の製剤化は、例えば、下記の製剤例に従って行うことができる。
（製剤例１）
後述の実施例１の化合物１０部、重質酸化マグネシウム１５部及び乳糖７５部を均一に混合して、３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。
（製剤例２）
後述の実施例１の化合物４５部、澱粉１５部、乳糖１６部、結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコール３部及び蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径１４１０乃至１７７μｍの大きさの顆粒剤とする。
（製剤例３）
製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤９６部に対して、ステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径１０ｍｍの錠剤を作製する。
（製剤例４）
製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して、結晶性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。
本発明の化合物を臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は患者の性別、年齢、体重、症状の程度、目的とする処置効果の種類・範囲等により異なる。一般に経口投与の場合、成人１日当り０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３〜１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与する。また、非経口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与する。
通常の内科医、獣医又は臨床医は病状進行を阻止し、抑制し又は停止させるに必要な有効薬物量を容易に決定することができる。
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。
実施例のシリカゲルカラムクロマトグラフィーには、和光純薬社製Ｗａｋｏｇｅｌ（登録商標）Ｃ−３００またはバイオタージ社製ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。分取用薄層クロマトグラフィーはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４を用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーは富士シリシア化学社製Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＮＨ（１００−２５０ｍｅｓｈまたは２００−３５０ｍｅｓｈ）を用いた。
マススペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ｍｉｃｒｏｍａｓｓＺＱを使用しエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）又は大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）で測定した。
ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部標準としてジメチルスルホキシドを用い、Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）又はＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメーターを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
以下に後述の実施例における略号の意味を示す。
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
以下に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ ：シングレット
ｄ ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｔ ：トリプレット
ｍ ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｑ ：カルテット
Ｊ ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
実施例１
４−［１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１）１−アジド−２−クロロベンゼンの製造
０℃に冷却した濃塩酸５ｍｌに、ジエチルエーテル６．０ｍｌに懸濁させた２−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩１．０ｇを滴下した。反応溶液を１０分間攪拌後、反応溶液中に、水２．０ｍｌに溶解した亜硝酸ナトリウム４６２ｍｇを滴下し、室温まで昇温しながら２時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物５０６ｍｇを赤色油状粗精製物として得た。
２）４−［１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅ ｒｔ−ブチルエステルの製造
上記１）で得られた化合物２０６ｍｇと４−エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３００ｍｇをトルエン８ｍｌ溶液に溶解し、１２０℃にて一晩攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として３２．３ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ），２．５８−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｂｒ），７．４１−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２
４−［５−メチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１）３−アジドピリジンの製造
３−アミノピリジン２．０ｇの１０％塩酸１５ｍｌ溶液に、氷冷下、水５ｍｌに溶解したアジ化ナトリウム１．５ｇを滴下した。反応液を氷冷下２０分攪拌後、反応液に、水５ｍｌに溶解した亜硝酸ナトリウム１．８ｇを滴下した。反応液を室温まで昇温後、１時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し水、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し粗表題化合物２．５ｇを褐色油状物質として得た。
２）１−（３−ピリジル）−５−メチル−４−トリメチルシリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
窒素雰囲気下、上記１）で得られた化合物１．５ｇのトルエン２０ｍｌ溶液に１−（トリメチルシリル）−１−プロピニル６．０ｍｌを加え１２０℃にて６時間攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝９０：１０）にて精製して表題化合物を黄色油状物として１．４ｇ得た
３）１−（３−ピリジル）−５−メチル−４−ヨード−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
窒素雰囲気下、上記２）で得られた化合物１．４ｇのメタノール７０ｍｌ溶液にテトラフルオロほう酸銀１．３ｇ、ヨウ素２．７ｇを氷冷下順次加え室温にて終夜攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、生成物をクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として５００ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．２６（３Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，４．８，８．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，２．８，８．４Ｈｚ），８．７６−８．７９（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
４）４−［５−メチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
窒素雰囲気下、上記３）で得られた化合物１００ｍｇと４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８０ｍｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１００ｍｇ、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム３０ｍｇを加え、８０℃にて終夜攪拌した。水を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として１０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６，１１．２Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｄ，２．８Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，４．８，８．４Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，２．８，８．４Ｈｚ），８．７６−８．７９（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１）３−アジド−２−クロロピリジンの製造
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン６．３ｍｌのテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液を−７８℃に冷却後、この溶液に、１．５８Ｍのｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液２８ｍｌを滴下した。反応液を０℃まで昇温、５分間攪拌した後、再び−７８℃にまで冷却し、２−クロロピリジン５．０９ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌの溶液を加えた。−７８℃にて１０分間攪拌した後２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホンアジド８．９ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を加え攪拌、反応液を−６０℃まで昇温後、水を加えて反応を停止させた。生成物を酢酸エチルにて抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）にて精製して表題化合物を茶褐色油状粗精製物として４．８０ｇ得た。
２）４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
１）で得られたアジド化合物と４−エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．５２−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７１（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１８（２Ｈ，ｍ），６．５１−６．６０（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，７．９Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３０６．０［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋
実施例４
４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１） ３−アジド−２−フルオロピリジンの製造
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン５．３ｍｌのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を−７８℃に冷却後、この溶液に、１．５８Ｍのｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液２４ｍｌを滴下した。反応液を０℃まで昇温、５分間攪拌した後、再び−７８℃にまで冷却し、２−フルオロピリジン３．７ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌの溶液を加えた。−７８℃にて１０分間攪拌した後ｎ−ドデシルベンゼンスルホンアジド８．９ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を加え攪拌、反応液を−６０℃まで昇温後、水を加えて反応を停止させた。生成物を酢酸エチルにて抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）にて精製して表題化合物を茶褐色油状粗精製物として３．０２ｇ得た。
２）４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
１）で得られたアジド化合物と４−エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．５２（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．０８−４．１８（２Ｈ，ｍ），６．５１−６．６０（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４８（１Ｈ，ｍ），８．０２−８．０８（１Ｈ，ｍ），８．２８−８．３２（１Ｈ，ｍ），８．４６−８．５７（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２９０．３［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋
実施例５
４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールー４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１）１−アジド−２−フルオロベンゼンの製造
２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩１．０ｇの濃塩酸５ｍｌおよびジエチルエーテル６ｍｌ溶液に氷冷下、水２ｍｌに溶解した亜硝酸ナトリウム５１０ｍｇを滴下した。反応液を室温まで昇温後、２時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し水、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し粗表題化合物４０２ｍｇを褐色油状物質として得た。
２）４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールー４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
１）で得られたアジド化合物と４−エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．０２−２．１２（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．０８−４．１６（２Ｈ，ｍ），６．４８−６．５６（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．９１−．８．０１（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２８９．２［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋
実施例６
４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１）１−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−４−トリメチルシリル−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾールの製造
実施例４で得たアジド化合物１．７０ｇのトルエン５．０ｍｌ溶液にトリメチル（１−プロピニル）シラン５．０ｇを加え加熱還流下終夜攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却、溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）にて精製して表題化合物を無色油状物として１．７０ｇ得た。
２）１−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−４−ヨード−１Ｈ −［１，２，３］−トリアゾールの製造
１）で得られた化合物５１２ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解しシルバーテトラフルオロボレイト２９２ｍｇとヨウ素７６０ｍｇを加え、この溶液を室温で３．０時間攪拌した。反応液をセライト濾過し濾液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）続いて塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて分離精製し表題化合物４８５ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４１−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．９２−８．０８（１Ｈ，ｍ），８．４０−８．５０（１Ｈ，ｍ）
３）４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
２）で得られたヨード化合物と４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い実施例２と同様にして表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），２．６９−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．１８（２Ｈ，ｍ），６．０１−６．０９（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．０４（１Ｈ，ｍ），８．３９−８．４８（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７
４−［１−フェニル−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１）フェニルアジドの製造
濃塩酸２０ｍｌを０℃に冷却後、フェニルヒドラジン２．０ｍｌのジエチルエーテル７．０ｍｌ溶液を滴下した。１０分間攪拌後、水２．０ｍｌに溶解した亜硝酸ナトリウム１．７０ｇを滴下し、室温まで昇温しながら１時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物９６１ｍｇを赤色油状粗精製物として得た。
２）４−ヒドロキシ−４−（１−プロピニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．９９ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却後、この溶液に、０．５Ｎ １−プロピニルマグネシウムブロマイド／テトラヒドロフラン溶液４０ｍｌを滴下し、室温まで昇温後、終夜攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え反応を停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表題化合物を粗精製物として１．４１ｇ得た。
３）４−（１−プロピニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
上記２）で得られた化合物７２０ｍｇをクロロホルム２０ｍｌに溶解し、この溶液を０℃に冷却後、トリエチルアミン０．８４ｍｌ、メタンスルホニルクロライド０．２９ｍｌを加え、室温まで昇温後、終夜攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え反応を停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して表題化合物を５９０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．９３（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．２９（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．９８（２Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｂｒ）
４）４−［１−フェニル−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
上記１）で得られた化合物フェニルアジド２１４ｍｇと３）で得られた化合物４−（１−プロピニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２００ｍｇをトルエン３ｍｌ溶液に溶解し、この溶液を１２０℃にて一晩攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として９．４ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．７４−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），６．００（１Ｈ，ｂｒ），７．４２−７．５６（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８
４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１）１−アジド−２−フルオロベンゼンの製造
２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩１．０ｇの濃塩酸５ｍｌおよび６ジエチルエーテルｍｌ溶液に氷冷下、この溶液に水２ｍｌに溶解した亜硝酸ナトリウム５１０ｍｇ
を滴下した。反応液を室温まで昇温後、２時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し水、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物４００ｍｇを褐色油状粗精製物として得た。
２）１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４−トリブチルスタニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
上記１）で得られた化合物４００ｍｇのトルエン５ｍｌ溶液にトリブチル（１−プロピニル）チン２．９ｇを加え１２０℃にて４．５時間攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却した後、反応液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）にて精製して表題化合物を黄色油状物として６８０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１９−１．２９（１２Ｈ，ｍ），１．３５−１．６６（６Ｈ，ｍ）２．３２（３Ｈ，ｓ），７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４２−，７．４９（２Ｈ，ｍ）
ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
３）４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
窒素雰囲気下、４−トリフルオロスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３２ｍｇ、上記２）で得られたスズ試薬１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４−トリブチルスタニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール３０ｍｇ、ジクロロビストリフェニルフォスフィンパラジウム２ｍｇのジオキサン２．０ｍｌ溶液を１１０℃にて４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライト濾過により不溶物を除去した。溶媒を減圧留去した後、残渣を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）にて分離精製し表題化合物４．８７ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｄ，ｔ＝１．６ＨＺ），２．７４−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），６．０３（１Ｈ，ｂｒ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５０（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９
４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１）１−アジド−３−フルオロベンゼンの製造
３−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩５００ｍｇの濃塩酸２．５ｍｌおよびジエチルエーテル３．０ｍｌ溶液に氷冷下、この溶液に水１．０ｍｌに溶解した亜硝酸ナトリウム２６２ｍｇを滴下した。反応液を室温まで昇温後、３時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し水、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し粗表題化合物２５２ｍｇを褐色油状物質として得た。
２）４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
１）で得られたアジド化合物と４−エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．５１−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０８−４．１６（２Ｈ，ｍ），６．５０−６．５８（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２８９．１［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋
実施例１０
４−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１で得られたアジド化合物と実施例７の３）で得られた４−（１−プロピニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い実施例７と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１８（２Ｈ，ｍ），６．０２−６．１０（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．６２（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１
４−［１−（２−メチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ −ブチルエステル
１）１−アジド−２−メチルベンゼンの製造
実施例１−１で用いた２−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりにｏ−トリルヒドラジンを用いるほかは実施例１−１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
２）４−［１−（２−メチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
実施例１−２で用いた１−アジド−２−クロロベンゼンの代わりに１−アジド−２−メチルベンゼンを用いるほかは実施例１−２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．５８−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｔ）４．１１（１Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｂｒ），７．２５−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２
４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１）１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−４−トリメチルシ リル−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾールの製造
実施例３で得たアジド化合物２．１０ｇのトルエン１５ｍｌ溶液にトリメチル（１−プロピニル）シラン１０ｇを加え加熱還流下終夜攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却、溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）にて精製して表題化合物を無色油状物として１．３５得た。
２）１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−４−ヨード−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾールの製造
１）で得られた化合物１．３４ｇをメタノール６０ｍｌに溶解し、この溶液にシルバーテトラフルオロボレイト２．０４ｇとヨウ素２．５４ｇを加え室温で１．５時間攪拌した。反応液をセライト濾過し濾液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて分離精製し表題化合物１．４３ｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ，），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７６−８．０２（１Ｈ，ｍ），８．６０−８．６７（１Ｈ，ｍ）
３）４−［１−（２−クロロピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
２）で得られたヨード化合物と４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い実施例２と同様にして表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．１８（２Ｈ，ｍ），６．０３−６．１１（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１４．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３
Ｊ−０００１４２２２１−０００Ｓ００１
４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１）１−アジド−４−フルオロベンゼンの製造
４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩３．０９ｇの濃塩酸２０ｍｌおよびジエチルエーテル１０ｍｌ溶液に氷冷下、水２．０ｍｌに溶解した亜硝酸ナトリウム２６２ｍｇを滴下した。反応液を室温まで昇温後、３時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し水、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し粗表題化合物１．０１ｇを褐色油状物質として得た。
２）４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
１）で得られたアジド化合物と４−エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．５１−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０６−４．１６（２Ｈ，ｍ），６．４２−６．５８（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２８９．２［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋
実施例１４
４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
１）（３−メトキシ−１−プロピニル）−トリメチルシランの製造
窒素雰囲気下、３−メトキシプロピン０．８４ｍｌのテトラヒドロフラン溶液を−７８℃に冷却後、この溶液に１．５７Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液７．０ｍｌを滴下し、０℃で１時間攪拌した（溶液１）。別の容器でトリメチルシリルクロライド２．４６ｍｌのテトラヒドロフラン溶液を−７８℃に冷却し、これに対し先の溶液１を滴下し、昇温しながら１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製して表題化合物を黄色油状物として１．２ｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．１８（９Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ）
２）１−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシメチル−４−トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
実施例１−２で用いた１−アジド−２−クロロベンゼンの代わりに１−アジド−２−フルオロベンゼン、実施例８−２で用いたトリブチル（１−プロピニル）チンの代わりに上記１）で得た（３−メトキシ−１−プロピニル）−トリメチルシランを用いるほかは実施例８−２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
３）１−（２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５−メトキシメチル−４−トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
上記２）で得られた化合物１−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシメチル−４−トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール４０ｍｇをテトラヒドロフラン５．０ｍｌに溶解しヨウ素３６０ｍｇとシルバーテトラフルオロボレイト５５ｍｇを加え室温で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて分離精製し、表題化合物２１．５ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．２２（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ），７．２６−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．５４（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
４）４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
窒素雰囲気下、上記３）で得られた１−（２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５−メトキシメチル−４−トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール２１ｍｇと４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９ｍｇと炭酸カリウム２６ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム２．５ｍｇを加え、８０℃加熱下一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライト濾過により不溶物を除去した。濾液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて分離精製し、表題化合物８．０ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７４−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｂｒ），７．２４−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５４（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５）４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン− １−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
上記４）で得られた４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．４ｍｇを１０％塩酸／メタノール溶液２．０ｍｌに溶解し、室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、精製することなくピリジン０．５ｍｌに溶解し、この溶液にクロロギ酸イソプロピルエステル０．０２ｍｌを加え、１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）にて分離精製し、表題化合物４．２７ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．７６−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｂｒ），４．３８（２Ｈ，ｓ），４．９７（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｂｒ），７．２７−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５６（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５
４−［１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ チルエステル
実施例２で得られた、３−アジドピリジン４６０ｍｇおよび４−エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６２０ｍｇをトルエン８ｍｌに溶解し、この溶液を２０時間加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１）にて分離生成し表題化合物１２１ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｂｓ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．１１−４．１６（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｂｓ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，７．９Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．１３−８．１８（１Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６
４−［５−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１）５−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
実施例７の１）で得られたアジド体と（トリメチルシリル）エトキシアセチレンをトルエン３．０ｍｌに溶解し、この溶液を加熱還流下終夜攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて分離精製し表題化合物９８ｍｇを得た。
２）５−エトキシ−４−ヨード−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
１）で得られた化合物をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃にて１．５８Ｍのｎ−ブチルリチウム０．４１ｍｌを滴下、１０分間攪拌した後、ヨウ素２０３ｍｇを加えた。反応液を室温まで昇温した後この溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて分離精製し表題化合物１２１ｍｇを得た。
３）４−［５−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
２）で得られた化合物と４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い実施例２と同様にして表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．６８−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０７−４．１３（２Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４０−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．６７−７．７５（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７
４−［１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］３，６−ジメチル−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１）２−アジドピリジンの製造
アジ化ナトリウム３９０ｍｇをメタノール３０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却後、この溶液に１−フルオロピリジウムトリフレート７４０ｍｇのメタノール溶液６．０ｍｌを滴下し、４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、ジエチルエーテル５０ｍｌで洗浄し、表題化合物２９６ｍｇを褐色油状粗精製物として得た。
２）４−［１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］３，６−ジメチル−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
実施例１−２で用いた１−アジド−２−クロロベンゼンの代わりに２−アジドピリジンを用いるほかは実施例１−２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．５８−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），６．５８（１Ｈ，ｂｒ），７．３３−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４８８−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．４０）１Ｈ，ｓ），８．４０−８．５０（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８
４−［１−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１）２−アジド−６−フルオロベンゼンの製造
実施例１−１で用いた２−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに（６−フルオロピリジン−２−イル）−ヒドラジンを用いるほかは実施例１−１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
２）４−［１−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
実施例１−２で用いた１−アジド−２−クロロベンゼンの代わりに２−アジド−６−フルオロベンゼンを用いるほかは実施例１−２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．５６−２．５９（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｂｒ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９
４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１）４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩の製造
４−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２０ｍｇを６Ｍ塩酸６ｍｌに溶解し、この溶液を１２０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、沈殿物を濾取し褐色固体粗精製物として表題化合物を５５ｍｇ得た。
２）４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
上記１）で得た化合物４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩２０ｍｇをテトラヒドロフラン１．０ｍｌに溶解し、この溶液にトリエチルアミンを０．０４ｍｌ加え、ジｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを０．０６ｍｌ加えて２時間攪拌した。反応液にメタノールを加え、溶媒を減圧留去し、残渣を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）にて分離精製し表題化合物５５．５ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６１（９Ｈ，ｓ），２．３９（２Ｈ，ｓ），３．５８−３．６１（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．０６（２Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｂｒ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
３）４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
上記２）で得た化合物４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５０ｍｇにアンモニウムメタノール溶液２．０ｍｌを加え５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、沈殿物を濾取し、白色固体として表題化合物を３２ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｓ），３．５８−３．６２（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．０４（２Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｂｒ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
４）４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
上記３）で得た化合物４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｍｇと２−フルオロフェニルほう酸３５ｍｇのジクロロメタン溶液に酢酸銅３５ｍｇとピリジン０．０２ｍｌを加え、この溶液を３日間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）にて分離精製し表題化合物２．４８ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．４４−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．４２−６．４４（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０
４−［１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１）４−アジドピリジンの製造
４−クロロピリジン４００ｍｇを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２．６ｍｌおよびエタノール１．５ｍｌに溶解し、この溶液に室温にてアジ化ナトリウム３４０ｍｇを加えた後１１０℃にて４時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、クロロホルムにて希釈し水、続いて飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去し表題化合物の粗生成物１４０ｍｇを得た。
２）４−［１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
上記１）で得られた、４−アジドピリジン１４０ｍｇおよび４−エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル２０７ｍｇをトルエン３ｍｌに溶解し、この溶液を２０時間加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１）にて分離生成し表題化合物４４ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｂｓ），３．６５−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．１６（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｂｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２７２．３［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋２Ｈ］＋
実施例２１
４−［１−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１）３−アジド−４−クロロピリジンの製造
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン０．７ｍｌのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を−７８℃に冷却後、この溶液に、１．５８Ｍのｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液３．３６ｍｌを滴下した。反応液を０℃まで昇温、５分間攪拌した後、再び−７８℃にまで冷却し、３−クロロピリジン０．３ｇのテトラヒドロフラン２．０ｍｌの溶液を加えた。この溶液を−７８℃にて１０分間攪拌した後、ｎ−ドデシルベンゼンスルホンアジド０．８５ｇのテトラヒドロフラン２．０ｍｌ溶液を加え攪拌、反応液を−６０℃まで昇温後、水を加えて反応を停止させた。生成物を酢酸エチルにて抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）にて精製して表題化合物を茶褐色油状粗精製物として０．６９ｇ得た。
２）４−［１−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
実施例１−２で用いた１−アジド−２−クロロベンゼンの代わりに３−アジド−４−クロロピリジンを用いるほかは実施例１−２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｂｒ），３．６５−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．１３（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｂｒ），７．５３−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．６１−８．６２（１Ｈ，ｍ），８．８２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２
４−［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１）１−アジド−２−メトキシベンゼンの製造
実施例１−１で用いた２−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに（２−メトキシフェニル）−ヒドラジンを用いるほかは実施例１−１と同様の方法により反応を行い、褐色油状粗精製物として表題化合物を得た。
２）４−［１−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カル ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
実施例１−２で用いた１−アジド−２−クロロベンゼンの代わりに１−アジド−２−メトキシベンゼンを用いるほかは実施例１−２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．５８−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｓ），４．１０−４．１３（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｂｒ），７．４５−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３
４−［１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１）４−シアノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７９０ｍｇ、シアン化ナトリウム２１６ｍｇ、炭酸水素ナトリウム６７２ｍｇにジエチルエーテル１５ｍｌ、水８ｍｌ加え、この溶液を室温にて１．５時間攪拌した。生成物をエーテルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣にクロロホルム１０ｍｌ、トリエチルアミン０．８４ｍｌ、メタンスルホニルクロライド０．３４ｍｌを加え室温にて２０分間攪拌した。水で反応を停止させ、生成物をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣にピリジンを１０ｍｌ加え、加熱還流下、終夜攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルと水を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）にて精製し、表題化合物を白色固体として６５０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ，），２．３０−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．５８（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．１０（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｂｒ）
２）４−（５−トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
１０％トリメチルシリルジアゾメタン／ヘキサン溶液１０ｍｌを、ジエチルエーテル２０ｍｌに希釈し、０℃に冷却後、１．５８Ｍ ｎ−ブチルリチウム３．６７ｍｌを滴下した。０℃にて３０分間攪拌後、上記１）で用いて得られた化合物９７４ｍｇのジエチルエーテル１０ｍｌ溶液を滴下した。室温にて３時間攪拌した後、水を加えて反応を停止させた。生成物を酢酸エチルにて抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製して表題化合物を４９３ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３９（９Ｈ、ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．５４−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．７１（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．１２（２Ｈ，ｍ），５．９０−６．００（１Ｈ，ｍ）
３）４−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−１，２，３，６− テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
上記２）で得られた化合物３９０ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、フッ化カリウム７０ｍｇ、濃塩酸３滴を加えた後８０℃にて２．５時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製して表題化合物を２２０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．５１−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．１２（２Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｂｒ）
４）４−［１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
上記３）で得られた４−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、２−クロロピラジン０．０４ｍｌ、粉末状の水酸化カリウム１１ｍｇ、水素化ナトリウム１０ｍｇを加え、１２０℃加熱下５時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加え酢酸エチルにて抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）にて分離精製し、表題化合物４．５ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．５７−２．５８（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．１３（２Ｈ，ｂｒ），６．５９−６．６０（１Ｈ，ｂｒ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．４４−８．４５（１Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｄ，２．５Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，１．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４
４−［１−（２−シアノ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１２で得られた４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４３ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、この溶液にシアン化ナトリウム２３ｍｇを加えて、１５０℃で５時間加熱した。反応液を室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルにて抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて分離精製し表題化合物７．０ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．５９−２．６１（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．１５（２Ｈ，ｍ），６．５９−６．６０（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．７７（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．３３−８．３５（１Ｈ，ｍ），８．８０−８．８１（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５
４−（２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１）４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
実施例２３の１）で得られた４−シアノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０４ｍｇ、アジ化ナトリウム３１０ｍｇ、塩化アンモニウム２６０ｍｇに、ジメチルホルムアミド２ｍを加え１１５℃にて３時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルと２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。水層を１Ｎ塩酸水溶液で中和した後、生成物をクロロホルムにて抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝７／１）で精製し、表題化合物を粗精製物として１２ｍｇ得た。
２）４−（２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
１）で得られた４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２ｍｇに塩化メチレン２ｍｌ、モレキュラーシーブス４Ａ６０ｍｇ、フェニルホウ酸１２ｍｇ、ピリジン８μｌ、酢酸銅（ＩＩ）２４ｍｇを加え室温にて３時間攪拌した。酢酸エチル、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物を粗精製物として１．６ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７０−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１２−４．２１（２Ｈ，ｍ），６．９２−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．６１（３Ｈ，ｍ），８．０６−８．１５（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２７２．２［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋
実施例２６
４−［１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１）１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−トリメチルシリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
窒素雰囲気下、２−クロロフェニルアジド１．５ｇのトルエン２０ｍｌ溶液に１−（トリメチルシリル）−１−プロピニル６．０ｍｌを加え１２０℃にて６時間攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝９０：１０）にて精製して表題化合物を黄色油状物として１．４ｇ得た
２）１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−ヨード−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
窒素雰囲気下、上記１）で得られた化合物１．４ｇのメタノール７０ｍｌ溶液にテトラフルオロほう酸銀１．３ｇ、ヨウ素２．７ｇを氷冷下順次加え室温にて終夜攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、生成物をクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、表題化合物を無色油状物として５００ｍｇ得た。
３）４−［１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
窒素雰囲気下、上記２）で得られた化合物の７０ｍｇと４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−２−オン８５ｍｇのジオキサン１ｍｌ溶液に、りん酸三カリウム２００ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）５ｍｇ、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン０．１ｍｌを順次加え９０℃にて終夜攪拌した。水を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として４０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），３．８５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．０１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．４１−７．６１（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７
４−［１−（２−クロロピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、実施例１２）で得られた１−（２−クロロピリジン−３−イル）−５−メチル−４−ヨード−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの２４０ｍｇと４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−２−オン２００ｍｇのジオキサン１０ｍｌ溶液に、りん酸三カリウム９００ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）５０ｍｇ、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン１ｍｌを順次加え９０℃にて終夜攪拌した。水を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として１８０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２，１０．４Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｔ，５．２，１０．４Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８
４−［１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１）１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４−トリメチルシリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
窒素雰囲気下、２−フルオロフェニルアジド１．５ｇのトルエン２０ｍｌ溶液に１−（トリメチルシリル）−１−プロピニル６．０ｍｌを加え１２０℃にて６時間攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝９０：１０）にて精製して表題化合物を黄色油状物として１．４ｇ得た
２）１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４−ヨード−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
窒素雰囲気下、上記１）で得られた化合物１．４ｇのメタノール７０ｍｌ溶液にテトラフルオロほう酸銀１．３ｇ、ヨウ素２．７ｇを氷冷下順次加え室温にて終夜攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、生成物をクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として５００ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ），７．２７−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
３）４−［１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
窒素雰囲気下、上記２）で得られた化合物の３６０ｍｇと４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−２−オン４２０ｍｇのジオキサン１０ｍｌ溶液に、りん酸三カリウム１１００ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）５０ｍｇ、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン１．０ｍｌを順次加え９０℃にて終夜攪拌した。水を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として９０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４，１０．８Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｔ，５．４，１０．８Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５６（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９
４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１）１−フェニル−５−メチル−４−トリメチルシリル−１Ｈ−［１，２，３］ トリアゾールの製造
窒素雰囲気下、フェニルアジド１．５ｇのトルエン２０ｍｌ溶液に１−（トリメチルシリル）−１−プロピニル６．０ｍｌを加え１２０℃にて６時間攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝９０：１０）にて精製して表題化合物を黄色油状物として１．４ｇ得た
２）１−フェニル−５−メチル−４−ヨード−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
窒素雰囲気下、上記１）で得られた化合物１．４ｇのメタノール７０ｍｌ溶液にテトラフルオロほう酸銀１．３ｇ、ヨウ素２．７ｇを氷冷下順次加え室温にて終夜攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、生成物をクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として５００ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．２６（３Ｈ，ｓ），７．４５−７．５５（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
３）４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
窒素雰囲気下、上記２）で得られた化合物の３００ｍｇと４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−２−オン４２０ｍｇのジオキサン１０ｍｌ溶液に、りん酸三カリウム１１００ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）５０ｍｇ、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン１．０ｍｌを順次加え９０℃にて終夜攪拌した。水を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として１７０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０，１２．０Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６，１１．２Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．４６−７．５４（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０
４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１）１−フェニル−４−トリメチルシリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
窒素雰囲気下、フェニルアジド１．０ｇのトルエン２０ｍｌ溶液に１−（トリメチルシリル）−エチニル２．０ｍｌを加え１２０℃にて６時間攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝９０：１０）にて精製して表題化合物を黄色油状物として０．８ｇ得た
２）１−フェニル−４−ヨード−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
窒素雰囲気下、上記１）で得られた化合物０．８ｇのメタノール４０ｍｌ溶液にテトラフルオロほう酸銀０．９ｇ、ヨウ素１．８ｇを氷冷下順次加え室温にて終夜攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、生成物をクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、表題化合物を無色油状物として５００ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｅｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
３）４−［１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
窒素雰囲気下、上記２）で得られた化合物の７０ｍｇと４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−２−オン２００ｍｇのジオキサン１ｍｌ溶液に、りん酸三カリウム１００ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）５ｍｇ、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン０．１ｍｌを順次加え９０℃にて終夜攪拌した。水を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として２０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．４６−７．８８（６Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１
４−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１）１−（２−フルオロフェニル）−４−トリメチルシリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
窒素雰囲気下、２−フルオロフェニルアジド１．５ｇのトルエン２０ｍｌ溶液に１−（トリメチルシリル）−エチニル６．０ｍｌを加え１２０℃にて６時間攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝９０：１０）にて精製して表題化合物を黄色油状物として１．４ｇ得た
２）１−（２−フルオロフェニル）−４−ヨード−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
窒素雰囲気下、上記１）で得られた化合物１．４ｇのメタノール７０ｍｌ溶液にテトラフルオロほう酸銀１．３ｇ、ヨウ素２．７ｇを氷冷下順次加え室温にて終夜攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、生成物をクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、表題化合物を無色油状物として７００ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
３）４−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
窒素雰囲気下、上記２）で得られた化合物の９０ｍｇと４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−２−オン１５０ｍｇのジオキサン２ｍｌ溶液に、りん酸三カリウム３００ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）１０ｍｇ、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン０．１ｍｌを順次加え９０℃にて終夜攪拌した。水を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にボランメチルスルフィド錯体０．１ｍｌを加え室温にて１時間攪拌した。ピリジンを加えた後、減圧留去して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として１５ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），３．２４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．６１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．２１−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．８８−７．９５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２
４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、１−フェニル−４−ヨード−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール５０ｍｇと４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−２−オン８０ｍｇのジオキサン２ｍｌ溶液に、りん酸三カリウム２００ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）５ｍｇ、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン０．１ｍｌを順次加え９０℃にて終夜攪拌した。水を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にボランメチルスルフィド錯体０．１ｍｌを加え室温にて１時間攪拌した。ピリジンを加えた後、減圧留去して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として１０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），３．２４（４Ｈ，ｂｒｓ），３．６０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３
４−（１−フェニル−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、１−フェニル−５−メチル−４−ヨード−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール５００ｍｇと４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−２−オン７００ｍｇのジオキサン１０ｍｌ溶液に、りん酸三カリウム２ｇ、ヨウ化銅（Ｉ）５０ｍｇ、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン１ｍｌを順次加え９０℃にて終夜攪拌した。水を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にボランメチルスルフィド錯体０．１ｍｌを加え室温にて１時間攪拌した。ピリジンを加えた後、減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として９０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．５９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．４０−７．６０（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４
４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−４−ヨード−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール６０ｍｇと４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−２−オン５０ｍｇのジオキサン２ｍｌ溶液に、りん酸三カリウム２００ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）５ｍｇ、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン０．１ｍｌを順次加え９０℃にて終夜攪拌した。水を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にボランメチルスルフィド錯体０．１ｍｌを加え室温にて１時間攪拌した。ピリジンを加えた後、減圧留去して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として７ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），３．１４−３．２１（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．６３（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．５５−８．６０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５
４−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［１フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し２０％水酸化パラジウム触媒量を加え、水素雰囲気下、３０分間激しく攪拌した。反応溶液をセライトろ過した。得られたろ液を溶媒留去し表題化合物５ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），１．６２−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．８４−３．０９（３Ｈ，ｍ），４．１３−４．２８（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６８−７．７４（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２７３．３［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋２Ｈ］＋
実施例３６
４−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１）４−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
窒素雰囲気下、４−シアノピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．５２ｇ（ＪＭＣ，１９８８，３１，１０３６）、塩化ヒドロキシアンモニウム７．４６ｇ、炭酸カリウム１９．７ｇのエタノール４０ｍｌ懸濁液を２時間加熱還流した。溶媒を留去して得られる残渣を酢酸エチルで希釈し、水次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物７．５１ｇを白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２）４−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
上記１）で得られた４−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２００ｍｇをトルエン１０ｍｌに溶解し、無水安息香酸２．０ｇを加え、１００℃にて４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、アンモニア水次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として１３．７ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），３．５３−３．５５（８Ｈ，ｍ），７．４７−７．５７（３Ｈ，ｍ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２３１．２［Ｍ−Ｂｏｃ］
実施例３７
４−［５−（２−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３６で得られた４−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９０ｍｇをピリジン２ｍｌに溶解し、２−クロロベンゾイルクロリド０．２０ｍｌを加え、１時間加熱還流した。反応液をジエチルエーテルで希釈後、１規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、表題化合物を白色固体として６４．０ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），３．５３−３．５５（８Ｈ，ｍ），７．３６−７．５６（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４ ａｎｄ ７．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２６５．１［Ｍ−Ｂｏｃ］
実施例３８
４−（５−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例３６で得られた４−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３２０ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム３６ｍｇを加え、６０℃で１５分間攪拌後、ニコチン酸メチル３６０ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を加え、１時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として３９．７ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），３．５３−３．５８（８Ｈ，ｍ），７．４３−７．４８（１Ｈ，ｍ），８．３１−８．３５（１Ｈ，ｍ），８．７９−８．８１（１Ｈ，ｍ），９．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３２．３［Ｍ＋Ｈ］
実施例３９
４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１ ２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｉｓｏ−プロピルエステル
１）４−（１−プロピニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
実施例７の３）で得られた４−（１−プロピニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４１０ｍｇを１０％塩酸メタノールに溶解し、３時間室温にて攪拌、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を塩化メチレン１０ｍｌに溶解、０℃に冷却後、トリエチルアミン０．５６ｍｌ、クロロギ酸イソプロピル３５４ｍｇを滴下した。室温まで昇温後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させた。生成物を酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて分離精製し表題化合物の粗精製物３８４ｍｇを得た。
２）４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
１）で得られた４−（１−プロピニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルと実施例４で得られたアジド体を用い実施例７と同様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．０１−６．０９（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．０３（１Ｈ，ｍ），８．３８−８．４７（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０
４−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
１）４−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩の製造
実施例１０で得られた４−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４０ｍｇを１０％塩酸メタノールに溶解し室温にて３．５時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を混合物として得た。
２）４−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
１）で得られたアミン体に塩化メチレン２ｍｌ、トリエチルアミン０．２ｍｌ、クロロギ酸イソプロピル０．１ｍｌを加え、室温にて１５分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させ、生成物を酢酸エチルにて抽出、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて分離精製し表題化合物１８．５ｍｇを淡黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．０１−６．１１（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．６５（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１
４−［１−フェニル−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
１）４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩の製造
実施例７で得られた４−［１−フェニル−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．４ｍｇを１０％塩酸／メタノール溶液２．０ｍｌに溶解し、室温で１０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、褐色固体粗精製物として表題化合物を得た。
２）４−［１−フェニル−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピ ルエステルの製造
上記１）で得られた化合物４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩にピリジン０．５ｍｌとイソプロピルクロロギ酸エステル０．０１ｍｌを加え、一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）にて分離精製し表題化合物３．５ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｂｒ），７．４２−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２
４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
１）４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩の製造
実施例１２で得られた４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２６５ｍｇを１０％塩酸メタノール４．０ｍｌに溶解し、２．５時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を混合物として得た。
２）４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
１）で得られたアミン体に、塩化メチレン３ｍｌ、トリエチルアミン０．２８ｍｌ、クロロギ酸イソプロピル９８ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させ、生成物を酢酸エチルにて抽出、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて分離精製し表題化合物１１０ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．０２−６．１１（１Ｈ，ｂｒ），７．４６−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．５９−８．６５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３
４−［１−（２フルオロ−ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
１）５−アジド−２−フルオロピリジンの製造
窒素雰囲気下、５−ブロモ−２−フルオロピリジン３．５ｇのジエチルエーテル４０ｍｌ溶液を−７８℃に冷却後、この溶液に２．６Ｍのｎ−ブチルリチウム８．３ｍｌを滴下した。反応液を−７８℃にて１０分間攪拌した後、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホンアジド５．１ｇのジエチルエーテル２０ｍｌ溶液を加え攪拌、−６５℃まで昇温後、水を加えて反応を停止させた。生成物をジエチルエーテルにて抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）にて精製して表題化合物を茶褐色油状粗精製物として１．８０ｇ得た。
２）４−［１−（２フルオロ−ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
１）で得られたアジド体と実施例３９で得られた４−（１−プロピニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを用い実施例７と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．００−６．０８（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．９０−８．００（１Ｈ，ｍ），８．３２−８．４０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４
４−［１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
１）４−［１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの製造
実施例２で得られた４−［５−メチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５ｍｇに４規定塩酸ジオキサン溶液３ｍｌを加え室温にて３時間攪拌した後、溶媒を減圧留去して表題化合物を白色固体として６ｍｇ得た。
２）４−［１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
窒素雰囲気下、上記１）で得られた化合物３ｍｇをクロロホルム１ｍｌに溶かし、クロロ炭酸イソプロピル０．０３ｍｌ、トリエチルアミン０．０６ｍｌを加え室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として１ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９３−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４７−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．７３−８．７８（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５
４−［５−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−カルボン酸イソプロピルエステル
１）３−フェニル−５−トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−カルボン酸エチルの製造
実施例７−１の化合物フェニルアジド８００ｍｇのトルエン１０ｍｌ溶液に３−（トリメチルシリル）プロピン酸エチル４．０ｇを加え１２０℃にて２時間攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製して表題化合物を黄色油状粗精製物として４５０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．４４（９Ｈ，ｓ），１．２１−１．２３（３Ｈ，ｍ），４．２４−４．２６（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．５０（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２）３−フェニル−５−トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−カルボン酸の製造
上記２）で得られた化合物３−フェニル−５−トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−カルボン酸エチル３．０ｍｇをテトラヒドロフラン／水２０ｍｌに溶解し、３Ｎ水酸化リチウム１．０ｍｌ滴下し室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで逆抽出し、水層を１Ｍ塩酸で中和した後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し表題化合物６３０ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．４２（９０，ｓ），７．４２−７．４９（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
３）３−フェニル−５−トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−カルボン酸アミドの製造
窒素雰囲気下、上記２）で得られた化合物３−フェニル−５−トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−カルボン酸６３０ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物６７１ｍｇ、水溶性ジクロロヘキシルカルボジイミド９０７ｍｇを加えた後、反応液を−７８℃に冷却後、アンモニアガスを注入し、２日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて分離精製し、表題化合物５５０ｍｇを白色固体として得た。
４）３−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニトリルの製造
上記３）で得られた化合物３−フェニル−５−トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−カルボン酸アミド５５０ｍｇをピリジン２．０ｍｌに溶解し、４−メチルベンゼンスルホン酸クロライド８０１ｍｇを加え、１３０℃で一日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて分離精製し表題化合物１１３ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６０−７．７６（５Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ）
５）３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５−ヨード−４−カルボニトリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
窒素雰囲気下、上記４）で得られた化合物３−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニトリル１１３ｍｇをテトラヒドロフラン３．０ｍｌに溶解し、反応液を−７８℃に冷却後、１．５７Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液０．８５ｍｌを滴下し、５分間攪拌後、ヨウ素５０３ｍｇを加え室温まで昇温させながら２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて分離精製し表題化合物４４ｍｇを白色固体として得た。
６）４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｉｓｏ−プロピルエステルの製造
ジイソプロピルアミン４．２ｍｌをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却後、１．５８Ｍのｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液１９ｍｌを滴下した。０℃まで昇温後、再び−７８℃まで冷却、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸−ｉｓｏ−プロピルエステル３．７０ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を滴下した。−７８℃にて５分間攪拌した後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド７．１５ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を加えた。反応溶液を室温まで昇温し、終夜攪拌した後、水で反応を停止させた。生成物を酢酸エチルで抽出、水で４回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に、１，４−ジオキサン５０ｍｌ、酢酸カリウム２．９４ｇ、ビス（ピナコレート）ジボラン２．５４ｇ、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム４０８ｍｇ１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン２７７ｍｇを加え８０℃にて終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）にて精製し１．３１ｇの表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．３０（１８Ｈ，ｍ），２．１８−２．２８（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｂｒ）
７）４−［５−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−カルボン酸イソプロピルエ ステルの製造
窒素雰囲気下、上記５）で得られた３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５−ヨード−４−カルボニトリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール１０ｍｇと上記６）で得られた４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−カルボン酸イソプロピルエステル１９ｍｇと炭酸カリウム５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルボルムアミド３ｍｌに溶解し、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム５ｍｇを加え、８０℃加熱下一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライト濾過により不溶物を除去した。濾液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて分離精製し、表題化合物４．０３ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２７−１．２９（６Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｂｒ），３．７１−３．７４（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｂｒ），４．９５−５．０１（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｂｒ），７．５７−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．７２−７．７４（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６
４−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４ −イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
１）４−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩の製造
実施例５で得られた４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７０ｍｇを４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液２．０ｍｌに溶解し、室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、表記化合物を褐色粗精製物として得た。
２）４−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
上記１）で得られた４−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩２２．７ｍｇをピリジン０．５ｍｌに溶解し、イソプロピルクロロギ酸エステル０．０６ｍｌを加え、１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて分離精製し、表題化合物４．９ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ），２．５８−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２４−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．９３−７．９７（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４７
４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
１）４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン ギ酸塩
実施例４で得られた４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２４ｍｇをギ酸２ｍｌに溶解し、室温にて終夜攪拌後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を混合物として得た。
２）４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
１）で得られたアミン体に、ピリジン２ｍｌ、クロロギ酸イソプロピル０．１５ｍｌを加え、室温にて１。５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させ、生成物を酢酸エチルにて抽出、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物５．０ｍｇを無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．５３−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．５１−６．６０（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４９（１Ｈ，ｍ），８．０１−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．２６−８．３２（１Ｈ，ｍ），８．４６−８．５５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８
４−［１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−カルボン酸−イソプロピルエステル
１）１−フェニル−５−プロピル−４−トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
実施例４５−１の３−（トリメチルシリル）プロピン酸エチルの代わりにトリメチル−１−ペンチニルシランを用いるほかは実施例４５−１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．４０（９Ｈ，ｓ），０．７９−０．４０（３Ｈ，ｍ），１．３７（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．５１（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２）４−ヨード−１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾ ールの製造
上記１）で得られた化合物１−フェニル−５−プロピル−４−トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール２６０ｍｇをテトラヒドロフラン５．０ｍｌに溶解しシルバーテトラフルオロボレイト３８９ｍｇとヨウ素５０７ｍｇを加え室温で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて分離精製し、表題化合物１８０ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８３−０．８７（３Ｈ，ｍ），１．４６−１．５３（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５４（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
３）４−［１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−カルボン酸−イソプロピルエステルの製造
窒素雰囲気下、上記２）で得られた４−ヨード−１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール３０ｍｇと実施例４５−６で得られた４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−カルボン酸イソプロピルエステル３４ｍｇと炭酸カリウム２６ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム７．７ｍｇを加え、８０℃加熱下一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライト濾過により不溶物を除去した。濾液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて分離精製し、表題化合物９．０４ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８０−０．８５（３Ｈ，ｍ），１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４０−１．４６（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７４（４Ｈ，ｍ），３．６８−３．７１（２Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｂｒ），４．９５−４．９８（１Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｂｒ），７．３８−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５４（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４９
４−［１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
１）４−［１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの製造
４−［１フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５０ｍｇをギ酸１ｍｌに溶解し、室温して４時間攪拌した。ギ酸を減圧留去したのち、クロロホルムに溶解し飽和重曹水、続いて飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、表題化合物の粗生成物３５ｍｇを油状物質として得た。
２）４−［１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製 造
上記１）で得られた４−［１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン３５ｍｇをピリジン１ｍｌおよびクロロホルム１ｍｌに溶解した後、クロロギ酸イソプロピル３２μｌを加え室温で１時間攪拌した。メタノールを加え過剰の試薬を分解後、反応液を減圧濃縮し得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝６０／１）にて分離精製を行い表題化合物４７ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ．Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６０（２Ｈ，ｂｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．１２−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．９１−５．０４（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｂｓ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５０
４−［１−（２（１Ｈ）−ピリドン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
実施例４７の副生成物として３．４ｍｇの淡黄色油状物の表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５５−２．６６（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．４８−６．５８（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．６Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｓ），１１．７２−１２．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５１
４−［１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
１）４−［１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−オキソ−ピペラジンの製造
実施例２６で得られた４−［１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５０ｍｇに４規定塩酸ジオキサン溶液１０ｍｌを加え室温にて３時間攪拌した後、溶媒を減圧留去して表題化合物を白色固体として１１０ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２）４−［１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］ト リアゾール−４−イル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
窒素雰囲気下、上記１）で得られた化合物８ｍｇをクロロホルム１ｍｌに溶かし、クロロ炭酸イソプロピル０．０３ｍｌ、トリエチルアミン０．０６ｍｌを加え室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として８ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１２（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｓ），４．９４−５．０２（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．６１（４Ｈ，ｍ）
実施例５２
４−［１−（２−クロロピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
実施例３４で得られた４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３ｍｇに４規定塩酸ジオキサン溶液１０ｍｌを加え室温にて３時間攪拌した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルム１ｍｌに溶かし、窒素雰囲気下、クロロ炭酸イソプロピル０．０３ｍｌ、トリエチルアミン０．０６ｍｌを加え室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として２ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４），２．１７（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．２２（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．４７（４Ｈ，ｍ），４．９０−５．００（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．５５−８．６０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６５．３［Ｍ＋２Ｈ］＋
実施例５３
４−［１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
実施例２６で得られた４−［１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０ｍｇにボランメチルスルフィド錯体０．５ｍｌを加え室温にて１時間攪拌した。ピリジンを加えた後、減圧留去して得られた残渣に４規定塩酸ジオキサン溶液３ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルム１ｍｌに溶かし、窒素雰囲気下、クロロ炭酸イソプロピル０．１ｍｌ、トリエチルアミン０．２ｍｌを加え室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として８ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．１２（３Ｈ，ｓ），３．１８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．９１−４．９９（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．６０（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５４
４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
実施例３３で得られた４−［５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７ｍｇに４規定塩酸ジオキサン溶液３ｍｌを加え室温にて３時間攪拌した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルム１ｍｌに溶かし、窒素雰囲気下、クロロ炭酸イソプロピル０．１ｍｌ、トリエチルアミン０．２ｍｌを加え室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として２ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．１１−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．５８−３．６７（４Ｈ，ｍ），４．９０−５．００（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５７（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５５
４−［１−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１４−１，２，３と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７４−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｂｒ），７．２４−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５４（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５６
４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２， ３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸プロピルエステル
実施例４２の１）で得られたアミン体６．０ｍｇに、塩化メチレン２ｍｌ、トリエチルアミン０．０４ｍｌ、クロロギ酸ｎ−プロピル０．０２ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物５．５ｍｇを無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６１−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１２−４．２３（２Ｈ，ｍ），６．０２−６．１２（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．７Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５７
４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸エチルエステル
実施例４２の１）で得られたアミン体６．０ｍｇに、塩化メチレン２ｍｌ、トリエチルアミン０．０４ｍｌ、クロロギ酸エチル０．０２ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物６．２ｍｇを無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７７（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．２３（４Ｈ，ｍ），６．０２−６．１１（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５８
４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−２−メチル−プロピルエステル
実施例４２の１）で得られたアミン体６．０ｍｇに、塩化メチレン２ｍｌ、トリエチルアミン０．０４ｍｌ、クロロギ酸ｉｓｏ−ブチル０．０２ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物５．８ｍｇを無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．８８−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．７４−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１５−４．２２（２Ｈ，ｍ），６．０４−６．１３（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５９
４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸メトキシエチルエステル
実施例４２−１で得られた２−クロロ−３−［５−メチル−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］ピリジン塩酸塩３．０ｍｇをジクロロメタン１．０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．０２ｍｌとクロロギ酸２−メトキシエチルエステル０．０２ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し、表題化合物１．３６ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｂｒ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１８−４．１９（２Ｈ，ｂｒ），４．２７−４．３０（２Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｂｒ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６０
４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例４２の１）で得られたアミン体２．３ｍｇに、塩化メチレン０．５ｍｌ、トリエチルアミン０．０５ｍｌ、クロロギ酸エチル０．０２ｍｌを加え、室温にて１０分攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物２．２ｍｇを無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７９（５Ｈ，ｍ），４．１１−４．２１（２Ｈ，ｍ），６．０２−６．１０（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．５９−８．６５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６１、実施例６２
４−［１−（２−フルオロフェ二ル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸１−メチルプロピルエステル
ラセミ体の２−ブタノール５４μｌを塩化メチレン３ｍｌに溶解し、ジミダゾールカルボジイミド９６ｍｇ加え、終夜室温にて攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、実施例４６の１）で得られたアミン体２８ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン０．１ｍｌ、１，２−ジクロロエタン３．０ｍｌを加え、加熱還流下３時間攪拌した。室温に冷却後、４０％メチルアミン／メタノール溶液を加え１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／３）にて分離精製しラセミ体の表題化合物３２ｍｇを無色油状物として得た。
得られたラセミ体を光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム；ヘキサン／イソプロパノール／ジエチルアミン＝４／１／０．１）にて光学分割し、先行画分より便宜上、表題化合物の（２Ｒ＊）体と称する化合物４．３０ｍｇを後画分より便宜上、表題化合物の（２Ｓ＊）体と称する化合物４．１１ｍｇを共に無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４１−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６８（２Ｈ，ｍ），３６５−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．６９−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．４８−６．６０（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．８７−８．０４（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６３
４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸プロピルエステル
１）４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
実施例１３で得られた４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５０ｍｇを４Ｎ−塩酸／酢酸エチル４．０ｍｌに溶解し、終夜攪拌した後、溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム、クロロホルムを加えた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を混合物として得た。
２）４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸プロピルエステルの製造
１）で得られたアミン体１５ｍｇに、ピリジン２．０ｍｌ、クロロギ酸ｎ−プロピル０．１５ｍｌを加え、室温にて３０分攪拌した。水で反応を停止させ、生成物を酢酸エチルにて抽出、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）にて分離精製し表題化合物１８．２ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６０−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６７（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１２−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．４７−６．５８（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６４
４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
シクロブタノール６３μｌを塩化メチレン３ｍｌに溶解し、ジミダゾールカルボジイミド９７ｍｇ加え、終夜室温にて攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、実施例４６の１）で得られたアミン体２０ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン０．１ｍｌ、１，２−ジクロロエタン３．０ｍｌを加え、加熱還流下３時間攪拌した。室温に冷却後、４０％メチルアミン／メタノール溶液を加え１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／３）、続いてシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）にて分離精製し表題化合物１３．９ｍｇを無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．１０−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．９１−８．０２（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６５
４−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
シクロプロパンメタノール６５μｌを塩化メチレン３ｍｌに溶解し、ジミダゾールカルボジイミド９７ｍｇ加え、終夜室温にて攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、実施例４６の１）で得られたアミン体２０ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン０．１ｍｌ、１，２−ジクロロエタン３．０ｍｌを加え、加熱還流下３時間攪拌した。室温に冷却後、４０％メチルアミン／メタノール溶液を加え１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）、続いてシリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）にて分離精製し表題化合物９．９ｍｇを無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．２２−０．３３（２Ｈ，ｍ），０．５１−０．６１（２Ｈ，ｍ），１．０８−１．２３（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１５−４．２２（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．９１−８．０２（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６６
４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸１−エチル−プロピルエステル
２−ペンタノール２１μｌを塩化メチレン１ｍｌに溶解し、ジミダゾールカルボジイミド３２ｍｇ加え、終夜室温にて攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、実施例６３の１）で得られたアミン体５０ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン０．１ｍｌ、１，２−ジクロロエタン３．０ｍｌを加え、加熱還流下３時間攪拌した。室温に冷却後、４０％メチルアミン／メタノール溶液を加え１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／３））にて分離精製し表題化合物７．８ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５０−１．７２（４Ｈ，ｍ），２．５３−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．１３−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｑｕｉｎ，６．２Ｈｚ），６．４５−６．６９（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６７
１−｛４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−メチル−１−ブタノン
実施例４２の１）で得られたアミン体６．０ｍｇに、塩化メチレン１ｍｌ、トリエチルアミン０．０６ｍｌ、イソバレリルクロライド０．０３ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物６．８８ｍｇを無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８７−１．２０（６Ｈ，ｍ），１．４０−２．３３（６Ｈ，ｍ），２．６６−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．３６（２Ｈ，ｍ），６．０２−６．２１（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．５９−８．６７（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６８
１−｛４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１， ２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−２−メチル−１−プロパノン
実施例４２の１）で得られたアミン体６．０ｍｇに、塩化メチレン１ｍｌ、トリエチルアミン０．０６ｍｌ、イソブチリルリルクロライド０．０３ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物６．７６ｍｇを無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．２１（６Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６９−２．９９（３Ｈ，ｍ），３．７０−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３５（２Ｈ，ｍ），６．０１−６．２０（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．６０−８．６５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６９
１−｛４−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン
実施例４６の１）で得られたアミン体に、クロロホルム３ｍｌ、トリエチルアミン０．１ｍｌ、ｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロライド０．０５ｍｌを加え、室温にて２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させ、生成物を酢酸エチルにて抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）、続いてシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて分離精製し表題化合物１１ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９９−１．１３（９Ｈ，ｍ），２．２５−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．３３（２Ｈ，ｍ），６．４１−６．６２（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．８９−８．０２（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７０
｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
１）４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの製造
実施例６）で得られた４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１８９ｍｇにトリフルオロ酢酸３．０ｍｌを加え、室温にて１０分攪拌した後、溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム、クロロホルムを加えた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を混合物として得た。
２）｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドの製造
１）で得られたアミン体１０ｍｇに、塩化メチレン２ｍｌ、トリエチルアミン０．０８ｍｌ、イソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．０４ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物９ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（９Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．７２−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．６３（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｂｅｓ），６．０４−６．１１（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．３９−８．４５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７１
４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−イソプロピルアミド
実施例７０の１）で得られたアミン体１００ｍｇに、塩化メチレン４ｍｌ、トリエチルアミン０．１４ｍｌ、イソシアン酸イソプロピル０．２ｍｌを加え、室温にて３０分間攪拌した。水を加えて反応を停止させ、生成物を酢酸エチルにて抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物４８ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），２．７２−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９５−４．１２（３Ｈ，ｍ），４．２１−４．３１（１Ｈ，ｍ），６．０４−６．１２（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．０６（１Ｈ，ｍ），８．４０−８．４７（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７２
４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルアミド
実施例４２の１）で得られたアミン体を用い、実施例７０と同様にして表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（９Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．６３（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０９−６．１３（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．６０−８．６５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７３
４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−イソプロピルアミド
実施例４２の１）で得られたアミン体を用い、実施例７１と同様にして表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．１５（３Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．０８−６．１３（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．５９−８．６５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７４
４−［１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
実施例４９で得られた４−［１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン３５ｍｇをピリジン１ｍｌおよびクロロホルム１ｍｌに溶解した後、ｔｅｒｔブチルイソシアネート２６μｌを加え室温で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１＋０．３％アンモニア水）にて分離精製後さらにクロロホルム−ヘキサンより再結晶を行い表題化合物４２ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（９Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｂｓ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．９７−４．０４（２Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｂｓ），６．５５（１Ｈ，ｂｓ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ），７．８８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７５
４−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
実施例４６の１）で得られたアミン体を用い、実施例７０と同様にして表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（９Ｈ，ｍ），２．５３−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．９３−４．０７（２Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５０−６．５９（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．９１−８．０２（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７６
４−［１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
窒素雰囲気下、実施例５１の１）で得られた４−［１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−オキソ−ピペラジン８ｍｇをクロロホルム１ｍｌに溶かし、イソシアン酸ｔ−ブチル０．０５ｍｌ、トリエチルアミン０．１ｍｌを加え室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として５ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（９Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），７．４６−７．６４（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７７
４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
１）４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−３−オキソ−ピペラジンの製造
実施例２９で得られた４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８０ｍｇに４規定塩酸ジオキサン溶液１０ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色固体として６０ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２）４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドの 製造
窒素雰囲気下、上記１）得られた化合物８ｍｇをクロロホルム１ｍｌに溶かし、イソシアン酸ｔ−ブチル０．０３ｍｌ、トリエチルアミン０．０６ｍｌを加え室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として２ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（９Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２，１０．４Ｈｚ），３．９７−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５７（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７８
４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
実施例３３で得られた４−［５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７ｍｇに４規定塩酸ジオキサン溶液３ｍｌを加え室温にて３時間攪拌した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルム１ｍｌに溶かし、窒素雰囲気下、イソシアン酸ｔ−ブチル０．０３ｍｌ、トリエチルアミン０．０６ｍｌを加え室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として２ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（９Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．２０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．４８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．４１−７．５５（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７９
｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ピロリジンアミド
実施例７０の１）で得られたアミン体５．０ｍｇに、塩化メチレン１ｍｌ、トリエチルアミン０．０５ｍｌ、１−ピロリジンカルボニルクロライド０．０２ｍｌを加え、室温にて５分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物１．５ｍｇを無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．７７−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．７２−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．５８（６Ｈ，ｍ），３．９６−４．０３（２Ｈ，ｍ），６．０２−６．１２（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．９４−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．３７−８．４３（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８０
４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド
実施例７０の１）で得られたアミン体５．０ｍｇに、塩化メチレン１ｍｌ、トリエチルアミン０．０５ｍｌ、ジエチルカルバモイルクロライド０．０２ｍｌを加え、室温にて５分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物２．９ｍｇを無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．２６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４２−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．９１−４．００（２Ｈ，ｍ），６．０９−６．１５（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．３８−８．４５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８１
｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１カルボン酸ピペリジンアミド
実施例７０の１）で得られたアミン体と１−ピペリジンカルボニルクロライドを用い、実施例８０と同様にして表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．６８（６Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．７６−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．４４−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．０２（２Ｈ，ｍ），６．０８−６．１３（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．９２−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．３８−８．４４（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８２
４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルメチルアミド
実施例７１で得られた、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−イソプロピルアミド１５ｍｇをジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解、０℃に冷却後６０％水素化ナトリウム５０ｍｇ、ヨウ化メチル０．２ｍｌを加え、室温まで昇温した後、終夜攪拌した。水を加えて反応を停止させた後、生成物を酢酸エチルにて抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物８．４ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），２．７４（３Ｈ，ｓ），２．７４−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．０８−６．１５（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．３８−８．４５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８３
｛４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１カルボン酸ピロリジンアミド
実施例５９で用いたクロロギ酸２−メトキシエチルエステルの代わりに１−プロリジンカルバミルクロライドを用いるほかは実施例５９と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．８３−１．８７（４Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｂｒ），３．４０−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．００−４．０１（２Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｂｒ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８４
４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−イソプロピル−メチルアミド
実施例７３で得られた４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−イソプロピルアミドを用い、実施例８２と同様にして表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），２．７７−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．１７（１Ｈ，ｍ），６．１０−６．１７（１Ｈ，ｍ），７．４５−７５２（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．５９−８．６５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８５
｛４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１カルボン酸ピペリジンアミド
実施例５９で用いたクロロギ酸２−メトキシエチルエステルの代わりに１−ピペリジンカルバミルクロライドを用いるほかは実施例５９と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．６２（６Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．８１（２Ｈ，ｂｒ），３．２３−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｂｒ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８６
４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミド
実施例７２で得られた、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルアミドを用い、実施例８２と同様にして表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（９Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８５（５Ｈ，ｍ），３．５０−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．０５（２Ｈ，ｍ），６．１０−６．１６（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．６０−８．６６（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８７
｛４−［５−メチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン｝−１カルボン酸ピロリジンアミド
窒素雰囲気下、実施例４４の１）で得られた４−［１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン３ｍｇをクロロホルム１ｍｌに溶かし、１−ピロリジンカルボニルクロライド０．０３ｍｌ、トリエチルアミン０．０６ｍｌを加え室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として２ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．４８（４Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９８−４．０４（２Ｈ，ｍ），６．０３−６．０８（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０，８．２Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ），８．７３−８．８０（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８８
４−［１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２３，６−テトテヒドロピリジン−１−カルボン酸メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミド
実施例７４で得られた４−［１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド１５ｍｇをヘキサンにて洗浄した水素化カリウム３５ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液に加えた。室温にて１０分攪拌後ヨウ化メチル２０μｌを加え、さらに室温で３０分攪拌した。反応溶液に水を加えクロロホルムにて抽出。得られた有機層を飽和重曹水、続いて飽和食塩水にて洗浄。硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１＋０．３％アンモニア水）にて分離精製し表題化合物８．５ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（９Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｂｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９７−４．０４（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｂｓ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ），７．８７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８９
４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ジイソプロピルアミド
実施例５９で用いたクロロギ酸２−メトキシエチルエステルの代わりにジイソプロピルカルバミルクロライドを用いるほかは実施例５９と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｂｒ），３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｂｒ），６．１３（１Ｈ，ｂｒ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９０
４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミド
実施例７５で得られた４−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド３３ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１５ｍｇ、ヨウ化メチル０．０２ｍｌを加えて一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）にて分離精製し、表題化合物１７．４ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（９Ｈ，ｓ），２．６２−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ），７．３２−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（２Ｈ，ｍ），（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４６，６．９６Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
本発明に係る化合物を被検化合物として行った薬理試験例を以下に示す。
（薬理試験例１：ｍＧｌｕＲ１阻害作用）
本発明に係る実施例４２、実施例４３及び実施例８２に記載の化合物を用いて、ｍＧｌｕＲ１阻害作用について測定した。
（細胞培養）
ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ社製）を使用して、ヒトメタボトロピックグルタミン酸受容体１ａ（ｍＧｌｕＲ１ａ）のｃＤＮＡをＣＨＯ細胞にトランスフェクトし、ｍＧｌｕＲ１ａ安定発現株を得た。ｍＧｌｕＲ１ａを発現させたＣＨＯ細胞は、１０％透析胎児牛血清、１％プロリン、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、０．１ｍｇ／ｍｌ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ、２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ培地で培養した。
（細胞内カルシウム濃度測定）
測定前日に９６ウェルブラックプレート（パッカード社製、ＶｉｅｗＰｌａｔｅ）１ウェルにつき５００００細胞でプレーティングされたｍＧｌｕＲ１ａ発現ＣＨＯ細胞に、４μＭ Ｆｌｕｏ−３をＣＯ２インキュベーター内で１時間インキュベートした。次に２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，２．５ｍＭ Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄを含んだＨＢＳＳ溶液で４回細胞を洗浄後、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ、モリキュラーデバイス社製）を用いて細胞内カルシウム濃度を測定した。なお、被検化合物及びグルタミン酸は２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，２．５ｍＭ Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄを含んだＨＢＳＳ溶液を用いて調整された。また、被検化合物はアゴニスト刺激５分前に添加され、アゴニストとして１０μＭのグルタミン酸を用いた。
その結果、ｍＧｌｕＲ１に対して、以下の表１に記載の本発明に係る化合物は、１０μＭまでアゴニスト性は認められなかった。１０μＭのグルタミン酸で上昇したカルシウム上昇を用量依存的に抑制した。そのＩＣ５０値を表１に示す。
ハロペリドール、リスペリドンをはじめとする既存の抗精神病薬が作用を示す動物モデルとしてメタンフェタミン投与による自発運動量増加モデル及びプレパルスインヒビション低下モデルが知られている。
この両試験系においてｍＧｌｕＲ１拮抗作用を有する薬剤の作用について検討した。
（薬理試験例２：メタンフェタミンによって増加するマウスの自発運動量に対する化合物の抑制作用）
雄性ＩＣＲ（ＣＤ−１）マウス（２０−４０ｇ）を使用し、動物の移動を赤外線センサーで感知する行動量測定装置（ニューロサイエンス社製）を用いて行動量を測定した。化合物もしくは適切な溶媒をマウスに投与し、３０分後に生理食塩水もしくはメタンフェタミンを投与した直後から６０分間の行動量を測定した。測定期間中のメタンフェタミン投与群の行動量と溶媒投与群の行動量の差を１００％として、試験化合物群の行動量の阻害％で表すことにより評価した。メタンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ）の皮下投与により投与後６０分間の行動量は有意に増加した。本発明に係るｍＧｌｕＲ１阻害作用を有する化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）をメタンフェタミンの３０分前に腹腔内投与することにより、メタンフェタミンによる行動量増加は明らかに抑制された。その結果を表１に示す。
以上の結果より、本発明化合物は、メタンフェタミンに対する強い拮抗作用を示すことが判った。
（薬理試験例３：メタンフェタミンによって減少するプレパルスインヒビションに対する化合物の抑制作用）
抗精神病薬の作用を特異的に検出されることが可能とされているプレパルスインヒビションの試験系においても検討を行った。ラットの体動を感知する驚愕反応測定装置（サンディエゴインスツルメント社製）を用いて、６０ｄＢの背景音の存在下で１２０ｄＢの音刺激（パルス刺激）に対する驚愕反応とパルス刺激に先行する６３、６６および７２ｄＢの音刺激（プレパルス）とを組み合わせて刺激を与えた際の驚愕反応を測定した。本発明に係る化合物もしくは適切な溶媒をラットに投与し、３０分後に生理食塩水もしくは３ｍｇ／ｋｇのメタンフェタミンを投与して驚愕反応の測定を行った。パルス刺激時及びプレパルス存在時の驚愕反応をそれぞれ順にＡ及びＢとし、以下の計算式からプレパルスインヒビション（以下ＰＰＩという）の値を算出した。
ＰＰＩの算出方法：ＰＰＩ（％）＝１００ｘ（Ａ−Ｂ）／Ａ
パルス刺激に対する驚愕反応に対して、７２ｄＢの先行プレパルス存在時には驚愕反応が約５０％程度に減弱した（プレパルスインヒビション）。メタンフェタミンを前処置すると驚愕反応は約２０％しか減弱せず、プレパルスインヒビションの減少が認められた。そして、本モデルにおいてｍＧｌｕＲ１拮抗作用を有する化合物（１〜１０ｍｇ／ｋｇ）をメタンフェタミンの３０分前に経口投与することによりメタンフェタミンによるプレパルスインヒビションの低下は回復する傾向にあった。メタンフェタミンによって減少するＰＰＩに対して、化合物が有意な抑制作用を示した結果を以下の表３に示す。
これらの結果より、本発明に係る化合物は、メタンフェタミン誘発のＰＰＩ障害を回復させることが判った。
上記薬理試験例２又は３の結果より、本発明に係るｍＧｌｕＲ１阻害を有する化合物が、ハロペリドール、リスペリドンを始めとする統合失調症治療薬が作用を示す動物モデルにおいて、統合失調症治療薬と類似した作用を有することが確認された。
従って、ｍＧｌｕＲ１拮抗作用を有する本発明に係る化合物は、統合失調症の治療及び／又は予防に有用な薬剤であることが証明された。
実施例のシリカゲルカラムクロマトグラフィーには、和光純薬社製Ｗａｋｏｇｅｌ（登録商標）Ｃ−３００またはバイオタージ社製ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。分取用薄層クロマトグラフィーはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４を用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーは富士シリシア化学社製Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＮＨ（１００−２５０ｍｅｓｈまたは２００−３５０ｍｅｓｈ）を用いた。
マススペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ｍｉｃｒｏｍａｓｓＺＱを使用しエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）又は大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）で測定した。
ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部標準としてジメチルスルホキシドを用い、Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）又はＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメーターを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
以下に後述の実施例における略号の意味を示す。
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
以下に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ ：シングレット
ｄ ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｔ ：トリプレット
ｍ ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｑ ：カルテット
Ｊ ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
実施例１
１）１−アジド−２−クロロベンゼンの製造
０℃に冷却した濃塩酸５ｍｌに、ジエチルエーテル６．０ｍｌに懸濁させた２−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩１．０ｇを滴下した。反応溶液を１０分間攪拌後、反応溶液中に、水２．０ｍｌに溶解した亜硝酸ナトリウム４６２ｍｇを滴下し、室温まで昇温しながら２時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物５０６ｍｇを赤色油状粗精製物として得た。
２）４−［１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅ ｒｔ−ブチルエステルの製造
上記１）で得られた化合物２０６ｍｇと４−エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３００ｍｇをトルエン８ｍｌ溶液に溶解し、１２０℃にて一晩攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として３２．３ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ），２．５８−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｂｒ），７．４１−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２
１）３−アジドピリジンの製造
３−アミノピリジン２．０ｇの１０％塩酸１５ｍｌ溶液に、氷冷下、水５ｍｌに溶解したアジ化ナトリウム１．５ｇを滴下した。反応液を氷冷下２０分攪拌後、反応液に、水５ｍｌに溶解した亜硝酸ナトリウム１．８ｇを滴下した。反応液を室温まで昇温後、１時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し水、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し粗表題化合物２．５ｇを褐色油状物質として得た。
２）１−（３−ピリジル）−５−メチル−４−トリメチルシリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
窒素雰囲気下、上記１）で得られた化合物１．５ｇのトルエン２０ｍｌ溶液に１−（トリメチルシリル）−１−プロピニル６．０ｍｌを加え１２０℃にて６時間攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝９０：１０）にて精製して表題化合物を黄色油状物として１．４ｇ得た
３）１−（３−ピリジル）−５−メチル−４−ヨード−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
窒素雰囲気下、上記２）で得られた化合物１．４ｇのメタノール７０ｍｌ溶液にテトラフルオロほう酸銀１．３ｇ、ヨウ素２．７ｇを氷冷下順次加え室温にて終夜攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、生成物をクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として５００ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．２６（３Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，４．８，８．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，２．８，８．４Ｈｚ），８．７６−８．７９（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
４）４−［５−メチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
窒素雰囲気下、上記３）で得られた化合物１００ｍｇと４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８０ｍｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１００ｍｇ、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム３０ｍｇを加え、８０℃にて終夜攪拌した。水を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として１０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６，１１．２Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｄ，２．８Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，４．８，８．４Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，２．８，８．４Ｈｚ），８．７６−８．７９（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
１）３−アジド−２−クロロピリジンの製造
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン６．３ｍｌのテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液を−７８℃に冷却後、この溶液に、１．５８Ｍのｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液２８ｍｌを滴下した。反応液を０℃まで昇温、５分間攪拌した後、再び−７８℃にまで冷却し、２−クロロピリジン５．０９ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌの溶液を加えた。−７８℃にて１０分間攪拌した後２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホンアジド８．９ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を加え攪拌、反応液を−６０℃まで昇温後、水を加えて反応を停止させた。生成物を酢酸エチルにて抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）にて精製して表題化合物を茶褐色油状粗精製物として４．８０ｇ得た。
２）４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
１）で得られたアジド化合物と４−エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．５２−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７１（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１８（２Ｈ，ｍ），６．５１−６．６０（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，７．９Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３０６．０［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋
実施例４
１） ３−アジド−２−フルオロピリジンの製造
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン５．３ｍｌのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を−７８℃に冷却後、この溶液に、１．５８Ｍのｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液２４ｍｌを滴下した。反応液を０℃まで昇温、５分間攪拌した後、再び−７８℃にまで冷却し、２−フルオロピリジン３．７ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌの溶液を加えた。−７８℃にて１０分間攪拌した後ｎ−ドデシルベンゼンスルホンアジド８．９ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を加え攪拌、反応液を−６０℃まで昇温後、水を加えて反応を停止させた。生成物を酢酸エチルにて抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）にて精製して表題化合物を茶褐色油状粗精製物として３．０２ｇ得た。
２）４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
１）で得られたアジド化合物と４−エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．５２（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．０８−４．１８（２Ｈ，ｍ），６．５１−６．６０（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４８（１Ｈ，ｍ），８．０２−８．０８（１Ｈ，ｍ），８．２８−８．３２（１Ｈ，ｍ），８．４６−８．５７（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２９０．３［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋
実施例５
１）１−アジド−２−フルオロベンゼンの製造
２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩１．０ｇの濃塩酸５ｍｌおよびジエチルエーテル６ｍｌ溶液に氷冷下、水２ｍｌに溶解した亜硝酸ナトリウム５１０ｍｇを滴下した。反応液を室温まで昇温後、２時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し水、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し粗表題化合物４０２ｍｇを褐色油状物質として得た。
２）４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールー４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
１）で得られたアジド化合物と４−エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．０２−２．１２（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．０８−４．１６（２Ｈ，ｍ），６．４８−６．５６（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．９１−．８．０１（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２８９．２［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋
実施例６
１）１−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−４−トリメチルシリル−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾールの製造
実施例４で得たアジド化合物１．７０ｇのトルエン５．０ｍｌ溶液にトリメチル（１−プロピニル）シラン５．０ｇを加え加熱還流下終夜攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却、溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）にて精製して表題化合物を無色油状物として１．７０ｇ得た。
２）１−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−４−ヨード−１Ｈ −［１，２，３］−トリアゾールの製造
１）で得られた化合物５１２ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解しシルバーテトラフルオロボレイト２９２ｍｇとヨウ素７６０ｍｇを加え、この溶液を室温で３．０時間攪拌した。反応液をセライト濾過し濾液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）続いて塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて分離精製し表題化合物４８５ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４１−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．９２−８．０８（１Ｈ，ｍ），８．４０−８．５０（１Ｈ，ｍ）
３）４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
２）で得られたヨード化合物と４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い実施例２と同様にして表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），２．６９−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．１８（２Ｈ，ｍ），６．０１−６．０９（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．０４（１Ｈ，ｍ），８．３９−８．４８（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７
１）フェニルアジドの製造
濃塩酸２０ｍｌを０℃に冷却後、フェニルヒドラジン２．０ｍｌのジエチルエーテル７．０ｍｌ溶液を滴下した。１０分間攪拌後、水２．０ｍｌに溶解した亜硝酸ナトリウム１．７０ｇを滴下し、室温まで昇温しながら１時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物９６１ｍｇを赤色油状粗精製物として得た。
２）４−ヒドロキシ−４−（１−プロピニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．９９ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却後、この溶液に、０．５Ｎ １−プロピニルマグネシウムブロマイド／テトラヒドロフラン溶液４０ｍｌを滴下し、室温まで昇温後、終夜攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え反応を停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、表題化合物を粗精製物として１．４１ｇ得た。
３）４−（１−プロピニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
上記２）で得られた化合物７２０ｍｇをクロロホルム２０ｍｌに溶解し、この溶液を０℃に冷却後、トリエチルアミン０．８４ｍｌ、メタンスルホニルクロライド０．２９ｍｌを加え、室温まで昇温後、終夜攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え反応を停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して表題化合物を５９０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．９３（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．２９（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．９８（２Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｂｒ）
４）４−［１−フェニル−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
上記１）で得られた化合物フェニルアジド２１４ｍｇと３）で得られた化合物４−（１−プロピニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２００ｍｇをトルエン３ｍｌ溶液に溶解し、この溶液を１２０℃にて一晩攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として９．４ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．７４−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），６．００（１Ｈ，ｂｒ），７．４２−７．５６（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８
１）１−アジド−２−フルオロベンゼンの製造
２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩１．０ｇの濃塩酸５ｍｌおよび６ジエチルエーテルｍｌ溶液に氷冷下、この溶液に水２ｍｌに溶解した亜硝酸ナトリウム５１０ｍｇ
を滴下した。反応液を室温まで昇温後、２時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し水、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物４００ｍｇを褐色油状粗精製物として得た。
２）１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４−トリブチルスタニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
上記１）で得られた化合物４００ｍｇのトルエン５ｍｌ溶液にトリブチル（１−プロピニル）チン２．９ｇを加え１２０℃にて４．５時間攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却した後、反応液に飽和フッ化カリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）にて精製して表題化合物を黄色油状物として６８０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１９−１．２９（１２Ｈ，ｍ），１．３５−１．６６（６Ｈ，ｍ）２．３２（３Ｈ，ｓ），７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４２−，７．４９（２Ｈ，ｍ）
ＡＰＣＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
３）４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
窒素雰囲気下、４−トリフルオロスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３２ｍｇ、上記２）で得られたスズ試薬１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４−トリブチルスタニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール３０ｍｇ、ジクロロビストリフェニルフォスフィンパラジウム２ｍｇのジオキサン２．０ｍｌ溶液を１１０℃にて４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライト濾過により不溶物を除去した。溶媒を減圧留去した後、残渣を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）にて分離精製し表題化合物４．８７ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｄ，ｔ＝１．６ＨＺ），２．７４−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），６．０３（１Ｈ，ｂｒ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５０（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９
１）１−アジド−３−フルオロベンゼンの製造
３−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩５００ｍｇの濃塩酸２．５ｍｌおよびジエチルエーテル３．０ｍｌ溶液に氷冷下、この溶液に水１．０ｍｌに溶解した亜硝酸ナトリウム２６２ｍｇを滴下した。反応液を室温まで昇温後、３時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し水、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し粗表題化合物２５２ｍｇを褐色油状物質として得た。
２）４−［１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
１）で得られたアジド化合物と４−エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．５１−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０８−４．１６（２Ｈ，ｍ），６．５０−６．５８（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２８９．１［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋
実施例１０
実施例１で得られたアジド化合物と実施例７の３）で得られた４−（１−プロピニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い実施例７と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１８（２Ｈ，ｍ），６．０２−６．１０（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．６２（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１
１）１−アジド−２−メチルベンゼンの製造
実施例１−１で用いた２−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりにｏ−トリルヒドラジンを用いるほかは実施例１−１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
２）４−［１−（２−メチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
実施例１−２で用いた１−アジド−２−クロロベンゼンの代わりに１−アジド−２−メチルベンゼンを用いるほかは実施例１−２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．５８−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｔ）４．１１（１Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｂｒ），７．２５−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２
１）１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−４−トリメチルシ リル−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾールの製造
実施例３で得たアジド化合物２．１０ｇのトルエン１５ｍｌ溶液にトリメチル（１−プロピニル）シラン１０ｇを加え加熱還流下終夜攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却、溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）にて精製して表題化合物を無色油状物として１．３５得た。
２）１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−４−ヨード−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾールの製造
１）で得られた化合物１．３４ｇをメタノール６０ｍｌに溶解し、この溶液にシルバーテトラフルオロボレイト２．０４ｇとヨウ素２．５４ｇを加え室温で１．５時間攪拌した。反応液をセライト濾過し濾液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて分離精製し表題化合物１．４３ｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ，），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７６−８．０２（１Ｈ，ｍ），８．６０−８．６７（１Ｈ，ｍ）
３）４−［１−（２−クロロピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
２）で得られたヨード化合物と４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い実施例２と同様にして表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．１８（２Ｈ，ｍ），６．０３−６．１１（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１４．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３
４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１）１−アジド−４−フルオロベンゼンの製造
４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩３．０９ｇの濃塩酸２０ｍｌおよびジエチルエーテル１０ｍｌ溶液に氷冷下、水２．０ｍｌに溶解した亜硝酸ナトリウム２６２ｍｇを滴下した。反応液を室温まで昇温後、３時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し水、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し粗表題化合物１．０１ｇを褐色油状物質として得た。
２）４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
１）で得られたアジド化合物と４−エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い実施例１と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．５１−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０６−４．１６（２Ｈ，ｍ），６．４２−６．５８（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２８９．２［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋
実施例１４
１）（３−メトキシ−１−プロピニル）−トリメチルシランの製造
窒素雰囲気下、３−メトキシプロピン０．８４ｍｌのテトラヒドロフラン溶液を−７８℃に冷却後、この溶液に１．５７Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液７．０ｍｌを滴下し、０℃で１時間攪拌した（溶液１）。別の容器でトリメチルシリルクロライド２．４６ｍｌのテトラヒドロフラン溶液を−７８℃に冷却し、これに対し先の溶液１を滴下し、昇温しながら１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製して表題化合物を黄色油状物として１．２ｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．１８（９Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ）
２）１−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシメチル−４−トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
実施例１−２で用いた１−アジド−２−クロロベンゼンの代わりに１−アジド−２−フルオロベンゼン、実施例８−２で用いたトリブチル（１−プロピニル）チンの代わりに上記１）で得た（３−メトキシ−１−プロピニル）−トリメチルシランを用いるほかは実施例８−２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
３）１−（２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５−メトキシメチル−４−トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
上記２）で得られた化合物１−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシメチル−４−トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール４０ｍｇをテトラヒドロフラン５．０ｍｌに溶解しヨウ素３６０ｍｇとシルバーテトラフルオロボレイト５５ｍｇを加え室温で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて分離精製し、表題化合物２１．５ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．２２（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ），７．２６−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．５４（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
４）４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
窒素雰囲気下、上記３）で得られた１−（２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５−メトキシメチル−４−トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール２１ｍｇと４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９ｍｇと炭酸カリウム２６ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム２．５ｍｇを加え、８０℃加熱下一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライト濾過により不溶物を除去した。濾液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて分離精製し、表題化合物８．０ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７４−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｂｒ），７．２４−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５４（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５）４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン− １−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
上記４）で得られた４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．４ｍｇを１０％塩酸／メタノール溶液２．０ｍｌに溶解し、室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、精製することなくピリジン０．５ｍｌに溶解し、この溶液にクロロギ酸イソプロピルエステル０．０２ｍｌを加え、１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）にて分離精製し、表題化合物４．２７ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．７６−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｂｒ），４．３８（２Ｈ，ｓ），４．９７（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｂｒ），７．２７−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５６（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５
実施例２で得られた、３−アジドピリジン４６０ｍｇおよび４−エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６２０ｍｇをトルエン８ｍｌに溶解し、この溶液を２０時間加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１）にて分離生成し表題化合物１２１ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｂｓ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．１１−４．１６（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｂｓ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，７．９Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．１３−８．１８（１Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６
１）５−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
実施例７の１）で得られたアジド体と（トリメチルシリル）エトキシアセチレンをトルエン３．０ｍｌに溶解し、この溶液を加熱還流下終夜攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて分離精製し表題化合物９８ｍｇを得た。
２）５−エトキシ−４−ヨード−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
１）で得られた化合物をテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、この溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃にて１．５８Ｍのｎ−ブチルリチウム０．４１ｍｌを滴下、１０分間攪拌した後、ヨウ素２０３ｍｇを加えた。反応液を室温まで昇温した後この溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて分離精製し表題化合物１２１ｍｇを得た。
３）４−［５−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
２）で得られた化合物と４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い実施例２と同様にして表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．６８−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０７−４．１３（２Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４０−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．６７−７．７５（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７
１）２−アジドピリジンの製造
アジ化ナトリウム３９０ｍｇをメタノール３０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却後、この溶液に１−フルオロピリジウムトリフレート７４０ｍｇのメタノール溶液６．０ｍｌを滴下し、４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、ジエチルエーテル５０ｍｌで洗浄し、表題化合物２９６ｍｇを褐色油状粗精製物として得た。
２）４−［１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］３，６−ジメチル−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
実施例１−２で用いた１−アジド−２−クロロベンゼンの代わりに２−アジドピリジンを用いるほかは実施例１−２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．５８−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），６．５８（１Ｈ，ｂｒ），７．３３−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４８８−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．４０）１Ｈ，ｓ），８．４０−８．５０（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８
１）２−アジド−６−フルオロベンゼンの製造
実施例１−１で用いた２−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに（６−フルオロピリジン−２−イル）−ヒドラジンを用いるほかは実施例１−１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
２）４−［１−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
実施例１−２で用いた１−アジド−２−クロロベンゼンの代わりに２−アジド−６−フルオロベンゼンを用いるほかは実施例１−２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．５６−２．５９（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｂｒ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９
１）４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩の製造
４−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２０ｍｇを６Ｍ塩酸６ｍｌに溶解し、この溶液を１２０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、沈殿物を濾取し褐色固体粗精製物として表題化合物を５５ｍｇ得た。
２）４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
上記１）で得た化合物４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩２０ｍｇをテトラヒドロフラン１．０ｍｌに溶解し、この溶液にトリエチルアミンを０．０４ｍｌ加え、ジｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを０．０６ｍｌ加えて２時間攪拌した。反応液にメタノールを加え、溶媒を減圧留去し、残渣を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）にて分離精製し表題化合物５５．５ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６１（９Ｈ，ｓ），２．３９（２Ｈ，ｓ），３．５８−３．６１（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．０６（２Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｂｒ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
３）４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
上記２）で得た化合物４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５０ｍｇにアンモニウムメタノール溶液２．０ｍｌを加え５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、沈殿物を濾取し、白色固体として表題化合物を３２ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｓ），３．５８−３．６２（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．０４（２Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｂｒ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
４）４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−イミダゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
上記３）で得た化合物４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｍｇと２−フルオロフェニルほう酸３５ｍｇのジクロロメタン溶液に酢酸銅３５ｍｇとピリジン０．０２ｍｌを加え、この溶液を３日間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）にて分離精製し表題化合物２．４８ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．４４−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．４２−６．４４（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０
１）４−アジドピリジンの製造
４−クロロピリジン４００ｍｇを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２．６ｍｌおよびエタノール１．５ｍｌに溶解し、この溶液に室温にてアジ化ナトリウム３４０ｍｇを加えた後１１０℃にて４時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、クロロホルムにて希釈し水、続いて飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去し表題化合物の粗生成物１４０ｍｇを得た。
２）４−［１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
上記１）で得られた、４−アジドピリジン１４０ｍｇおよび４−エチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル２０７ｍｇをトルエン３ｍｌに溶解し、この溶液を２０時間加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１）にて分離生成し表題化合物４４ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｂｓ），３．６５−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．１６（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｂｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２７２．３［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋２Ｈ］＋
実施例２１
１）３−アジド−４−クロロピリジンの製造
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン０．７ｍｌのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を−７８℃に冷却後、この溶液に、１．５８Ｍのｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液３．３６ｍｌを滴下した。反応液を０℃まで昇温、５分間攪拌した後、再び−７８℃にまで冷却し、３−クロロピリジン０．３ｇのテトラヒドロフラン２．０ｍｌの溶液を加えた。この溶液を−７８℃にて１０分間攪拌した後、ｎ−ドデシルベンゼンスルホンアジド０．８５ｇのテトラヒドロフラン２．０ｍｌ溶液を加え攪拌、反応液を−６０℃まで昇温後、水を加えて反応を停止させた。生成物を酢酸エチルにて抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）にて精製して表題化合物を茶褐色油状粗精製物として０．６９ｇ得た。
２）４−［１−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
実施例１−２で用いた１−アジド−２−クロロベンゼンの代わりに３−アジド−４−クロロピリジンを用いるほかは実施例１−２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｂｒ），３．６５−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．１３（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｂｒ），７．５３−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．６１−８．６２（１Ｈ，ｍ），８．８２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２
１）１−アジド−２−メトキシベンゼンの製造
実施例１−１で用いた２−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに（２−メトキシフェニル）−ヒドラジンを用いるほかは実施例１−１と同様の方法により反応を行い、褐色油状粗精製物として表題化合物を得た。
２）４−［１−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カル ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
実施例１−２で用いた１−アジド−２−クロロベンゼンの代わりに１−アジド−２−メトキシベンゼンを用いるほかは実施例１−２と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．５８−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｓ），４．１０−４．１３（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｂｒ），７．４５−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３
１）４−シアノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７９０ｍｇ、シアン化ナトリウム２１６ｍｇ、炭酸水素ナトリウム６７２ｍｇにジエチルエーテル１５ｍｌ、水８ｍｌ加え、この溶液を室温にて１．５時間攪拌した。生成物をエーテルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣にクロロホルム１０ｍｌ、トリエチルアミン０．８４ｍｌ、メタンスルホニルクロライド０．３４ｍｌを加え室温にて２０分間攪拌した。水で反応を停止させ、生成物をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣にピリジンを１０ｍｌ加え、加熱還流下、終夜攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルと水を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）にて精製し、表題化合物を白色固体として６５０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ，），２．３０−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．５８（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．１０（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｂｒ）
２）４−（５−トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
１０％トリメチルシリルジアゾメタン／ヘキサン溶液１０ｍｌを、ジエチルエーテル２０ｍｌに希釈し、０℃に冷却後、１．５８Ｍ ｎ−ブチルリチウム３．６７ｍｌを滴下した。０℃にて３０分間攪拌後、上記１）で用いて得られた化合物９７４ｍｇのジエチルエーテル１０ｍｌ溶液を滴下した。室温にて３時間攪拌した後、水を加えて反応を停止させた。生成物を酢酸エチルにて抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製して表題化合物を４９３ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３９（９Ｈ、ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．５４−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．７１（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．１２（２Ｈ，ｍ），５．９０−６．００（１Ｈ，ｍ）
３）４−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−１，２，３，６− テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
上記２）で得られた化合物３９０ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、フッ化カリウム７０ｍｇ、濃塩酸３滴を加えた後８０℃にて２．５時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製して表題化合物を２２０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．５１−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．１２（２Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｂｒ）
４）４−［１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
上記３）で得られた４−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、２−クロロピラジン０．０４ｍｌ、粉末状の水酸化カリウム１１ｍｇ、水素化ナトリウム１０ｍｇを加え、１２０℃加熱下５時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加え酢酸エチルにて抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）にて分離精製し、表題化合物４．５ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．５７−２．５８（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．１３（２Ｈ，ｂｒ），６．５９−６．６０（１Ｈ，ｂｒ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．４４−８．４５（１Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｄ，２．５Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，１．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４
実施例１２で得られた４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４３ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、この溶液にシアン化ナトリウム２３ｍｇを加えて、１５０℃で５時間加熱した。反応液を室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルにて抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて分離精製し表題化合物７．０ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．５９−２．６１（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．１５（２Ｈ，ｍ），６．５９−６．６０（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．７７（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．３３−８．３５（１Ｈ，ｍ），８．８０−８．８１（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５
１）４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
実施例２３の１）で得られた４−シアノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０４ｍｇ、アジ化ナトリウム３１０ｍｇ、塩化アンモニウム２６０ｍｇに、ジメチルホルムアミド２ｍを加え１１５℃にて３時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルと２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。水層を１Ｎ塩酸水溶液で中和した後、生成物をクロロホルムにて抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝７／１）で精製し、表題化合物を粗精製物として１２ｍｇ得た。
２）４−（２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
１）で得られた４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２ｍｇに塩化メチレン２ｍｌ、モレキュラーシーブス４Ａ６０ｍｇ、フェニルホウ酸１２ｍｇ、ピリジン８μｌ、酢酸銅（ＩＩ）２４ｍｇを加え室温にて３時間攪拌した。酢酸エチル、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物を粗精製物として１．６ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７０−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１２−４．２１（２Ｈ，ｍ），６．９２−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．６１（３Ｈ，ｍ），８．０６−８．１５（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２７２．２［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋
実施例２６
１）１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−トリメチルシリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
窒素雰囲気下、２−クロロフェニルアジド１．５ｇのトルエン２０ｍｌ溶液に１−（トリメチルシリル）−１−プロピニル６．０ｍｌを加え１２０℃にて６時間攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝９０：１０）にて精製して表題化合物を黄色油状物として１．４ｇ得た
２）１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−ヨード−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
窒素雰囲気下、上記１）で得られた化合物１．４ｇのメタノール７０ｍｌ溶液にテトラフルオロほう酸銀１．３ｇ、ヨウ素２．７ｇを氷冷下順次加え室温にて終夜攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、生成物をクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、表題化合物を無色油状物として５００ｍｇ得た。
３）４−［１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
窒素雰囲気下、上記２）で得られた化合物の７０ｍｇと４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−２−オン８５ｍｇのジオキサン１ｍｌ溶液に、りん酸三カリウム２００ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）５ｍｇ、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン０．１ｍｌを順次加え９０℃にて終夜攪拌した。水を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として４０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），３．８５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．０１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．４１−７．６１（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７
窒素雰囲気下、実施例１２）で得られた１−（２−クロロピリジン−３−イル）−５−メチル−４−ヨード−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの２４０ｍｇと４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−２−オン２００ｍｇのジオキサン１０ｍｌ溶液に、りん酸三カリウム９００ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）５０ｍｇ、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン１ｍｌを順次加え９０℃にて終夜攪拌した。水を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として１８０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２，１０．４Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｔ，５．２，１０．４Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８
１）１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４−トリメチルシリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
窒素雰囲気下、２−フルオロフェニルアジド１．５ｇのトルエン２０ｍｌ溶液に１−（トリメチルシリル）−１−プロピニル６．０ｍｌを加え１２０℃にて６時間攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝９０：１０）にて精製して表題化合物を黄色油状物として１．４ｇ得た
２）１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４−ヨード−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
窒素雰囲気下、上記１）で得られた化合物１．４ｇのメタノール７０ｍｌ溶液にテトラフルオロほう酸銀１．３ｇ、ヨウ素２．７ｇを氷冷下順次加え室温にて終夜攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、生成物をクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として５００ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ），７．２７−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
３）４−［１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
窒素雰囲気下、上記２）で得られた化合物の３６０ｍｇと４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−２−オン４２０ｍｇのジオキサン１０ｍｌ溶液に、りん酸三カリウム１１００ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）５０ｍｇ、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン１．０ｍｌを順次加え９０℃にて終夜攪拌した。水を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として９０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４，１０．８Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｔ，５．４，１０．８Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５６（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９
１）１−フェニル−５−メチル−４−トリメチルシリル−１Ｈ−［１，２，３］ トリアゾールの製造
窒素雰囲気下、フェニルアジド１．５ｇのトルエン２０ｍｌ溶液に１−（トリメチルシリル）−１−プロピニル６．０ｍｌを加え１２０℃にて６時間攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝９０：１０）にて精製して表題化合物を黄色油状物として１．４ｇ得た
２）１−フェニル−５−メチル−４−ヨード−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
窒素雰囲気下、上記１）で得られた化合物１．４ｇのメタノール７０ｍｌ溶液にテトラフルオロほう酸銀１．３ｇ、ヨウ素２．７ｇを氷冷下順次加え室温にて終夜攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、生成物をクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、表題化合物を淡黄色固体として５００ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．２６（３Ｈ，ｓ），７．４５−７．５５（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
３）４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
窒素雰囲気下、上記２）で得られた化合物の３００ｍｇと４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−２−オン４２０ｍｇのジオキサン１０ｍｌ溶液に、りん酸三カリウム１１００ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）５０ｍｇ、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン１．０ｍｌを順次加え９０℃にて終夜攪拌した。水を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として１７０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０，１２．０Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６，１１．２Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．４６−７．５４（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０
１）１−フェニル−４−トリメチルシリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
窒素雰囲気下、フェニルアジド１．０ｇのトルエン２０ｍｌ溶液に１−（トリメチルシリル）−エチニル２．０ｍｌを加え１２０℃にて６時間攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝９０：１０）にて精製して表題化合物を黄色油状物として０．８ｇ得た
２）１−フェニル−４−ヨード−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
窒素雰囲気下、上記１）で得られた化合物０．８ｇのメタノール４０ｍｌ溶液にテトラフルオロほう酸銀０．９ｇ、ヨウ素１．８ｇを氷冷下順次加え室温にて終夜攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、生成物をクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、表題化合物を無色油状物として５００ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｅｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
３）４−［１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
窒素雰囲気下、上記２）で得られた化合物の７０ｍｇと４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−２−オン２００ｍｇのジオキサン１ｍｌ溶液に、りん酸三カリウム１００ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）５ｍｇ、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン０．１ｍｌを順次加え９０℃にて終夜攪拌した。水を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として２０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．４６−７．８８（６Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１
１）１−（２−フルオロフェニル）−４−トリメチルシリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
窒素雰囲気下、２−フルオロフェニルアジド１．５ｇのトルエン２０ｍｌ溶液に１−（トリメチルシリル）−エチニル６．０ｍｌを加え１２０℃にて６時間攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝９０：１０）にて精製して表題化合物を黄色油状物として１．４ｇ得た
２）１−（２−フルオロフェニル）−４−ヨード−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
窒素雰囲気下、上記１）で得られた化合物１．４ｇのメタノール７０ｍｌ溶液にテトラフルオロほう酸銀１．３ｇ、ヨウ素２．７ｇを氷冷下順次加え室温にて終夜攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、生成物をクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、表題化合物を無色油状物として７００ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
３）４−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
窒素雰囲気下、上記２）で得られた化合物の９０ｍｇと４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−２−オン１５０ｍｇのジオキサン２ｍｌ溶液に、りん酸三カリウム３００ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）１０ｍｇ、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン０．１ｍｌを順次加え９０℃にて終夜攪拌した。水を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にボランメチルスルフィド錯体０．１ｍｌを加え室温にて１時間攪拌した。ピリジンを加えた後、減圧留去して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として１５ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），３．２４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．６１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．２１−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．８８−７．９５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２
窒素雰囲気下、１−フェニル−４−ヨード−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール５０ｍｇと４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−２−オン８０ｍｇのジオキサン２ｍｌ溶液に、りん酸三カリウム２００ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）５ｍｇ、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン０．１ｍｌを順次加え９０℃にて終夜攪拌した。水を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にボランメチルスルフィド錯体０．１ｍｌを加え室温にて１時間攪拌した。ピリジンを加えた後、減圧留去して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として１０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），３．２４（４Ｈ，ｂｒｓ），３．６０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３
窒素雰囲気下、１−フェニル−５−メチル−４−ヨード−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール５００ｍｇと４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−２−オン７００ｍｇのジオキサン１０ｍｌ溶液に、りん酸三カリウム２ｇ、ヨウ化銅（Ｉ）５０ｍｇ、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン１ｍｌを順次加え９０℃にて終夜攪拌した。水を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にボランメチルスルフィド錯体０．１ｍｌを加え室温にて１時間攪拌した。ピリジンを加えた後、減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として９０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．５９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．４０−７．６０（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４
窒素雰囲気下、１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−４−ヨード−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール６０ｍｇと４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−２−オン５０ｍｇのジオキサン２ｍｌ溶液に、りん酸三カリウム２００ｍｇ、ヨウ化銅（Ｉ）５ｍｇ、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン０．１ｍｌを順次加え９０℃にて終夜攪拌した。水を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にボランメチルスルフィド錯体０．１ｍｌを加え室温にて１時間攪拌した。ピリジンを加えた後、減圧留去して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として７ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），３．１４−３．２１（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．６３（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．５５−８．６０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５
４−［１フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５ｍｇをエタノール１ｍｌに溶解し２０％水酸化パラジウム触媒量を加え、水素雰囲気下、３０分間激しく攪拌した。反応溶液をセライトろ過した。得られたろ液を溶媒留去し表題化合物５ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），１．６２−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．８４−３．０９（３Ｈ，ｍ），４．１３−４．２８（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６８−７．７４（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２７３．３［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋２Ｈ］＋
実施例３６
１）４−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
窒素雰囲気下、４−シアノピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．５２ｇ（ＪＭＣ，１９８８，３１，１０３６）、塩化ヒドロキシアンモニウム７．４６ｇ、炭酸カリウム１９．７ｇのエタノール４０ｍｌ懸濁液を２時間加熱還流した。溶媒を留去して得られる残渣を酢酸エチルで希釈し、水次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物７．５１ｇを白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２）４−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
上記１）で得られた４−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２００ｍｇをトルエン１０ｍｌに溶解し、無水安息香酸２．０ｇを加え、１００℃にて４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、アンモニア水次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として１３．７ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），３．５３−３．５５（８Ｈ，ｍ），７．４７−７．５７（３Ｈ，ｍ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２３１．２［Ｍ−Ｂｏｃ］
実施例３７
実施例３６で得られた４−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９０ｍｇをピリジン２ｍｌに溶解し、２−クロロベンゾイルクロリド０．２０ｍｌを加え、１時間加熱還流した。反応液をジエチルエーテルで希釈後、１規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、表題化合物を白色固体として６４．０ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），３．５３−３．５５（８Ｈ，ｍ），７．３６−７．５６（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４ ａｎｄ ７．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２６５．１［Ｍ−Ｂｏｃ］
実施例３８
実施例３６で得られた４−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３２０ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム３６ｍｇを加え、６０℃で１５分間攪拌後、ニコチン酸メチル３６０ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を加え、１時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として３９．７ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），３．５３−３．５８（８Ｈ，ｍ），７．４３−７．４８（１Ｈ，ｍ），８．３１−８．３５（１Ｈ，ｍ），８．７９−８．８１（１Ｈ，ｍ），９．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３２．３［Ｍ＋Ｈ］
実施例３９
１）４−（１−プロピニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
実施例７の３）で得られた４−（１−プロピニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４１０ｍｇを１０％塩酸メタノールに溶解し、３時間室温にて攪拌、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を塩化メチレン１０ｍｌに溶解、０℃に冷却後、トリエチルアミン０．５６ｍｌ、クロロギ酸イソプロピル３５４ｍｇを滴下した。室温まで昇温後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させた。生成物を酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて分離精製し表題化合物の粗精製物３８４ｍｇを得た。
２）４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
１）で得られた４−（１−プロピニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルと実施例４で得られたアジド体を用い実施例７と同様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．０１−６．０９（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．０３（１Ｈ，ｍ），８．３８−８．４７（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０
１）４−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩の製造
実施例１０で得られた４−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４０ｍｇを１０％塩酸メタノールに溶解し室温にて３．５時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を混合物として得た。
２）４−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
１）で得られたアミン体に塩化メチレン２ｍｌ、トリエチルアミン０．２ｍｌ、クロロギ酸イソプロピル０．１ｍｌを加え、室温にて１５分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させ、生成物を酢酸エチルにて抽出、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて分離精製し表題化合物１８．５ｍｇを淡黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．０１−６．１１（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．６５（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１
１）４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩の製造
実施例７で得られた４−［１−フェニル−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．４ｍｇを１０％塩酸／メタノール溶液２．０ｍｌに溶解し、室温で１０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、褐色固体粗精製物として表題化合物を得た。
２）４−［１−フェニル−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピ ルエステルの製造
上記１）で得られた化合物４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩にピリジン０．５ｍｌとイソプロピルクロロギ酸エステル０．０１ｍｌを加え、一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）にて分離精製し表題化合物３．５ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｂｒ），７．４２−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２
１）４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩の製造
実施例１２で得られた４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２６５ｍｇを１０％塩酸メタノール４．０ｍｌに溶解し、２．５時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を混合物として得た。
２）４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
１）で得られたアミン体に、塩化メチレン３ｍｌ、トリエチルアミン０．２８ｍｌ、クロロギ酸イソプロピル９８ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させ、生成物を酢酸エチルにて抽出、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて分離精製し表題化合物１１０ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．０２−６．１１（１Ｈ，ｂｒ），７．４６−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．５９−８．６５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３
１）５−アジド−２−フルオロピリジンの製造
窒素雰囲気下、５−ブロモ−２−フルオロピリジン３．５ｇのジエチルエーテル４０ｍｌ溶液を−７８℃に冷却後、この溶液に２．６Ｍのｎ−ブチルリチウム８．３ｍｌを滴下した。反応液を−７８℃にて１０分間攪拌した後、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホンアジド５．１ｇのジエチルエーテル２０ｍｌ溶液を加え攪拌、−６５℃まで昇温後、水を加えて反応を停止させた。生成物をジエチルエーテルにて抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）にて精製して表題化合物を茶褐色油状粗精製物として１．８０ｇ得た。
２）４−［１−（２フルオロ−ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
１）で得られたアジド体と実施例３９で得られた４−（１−プロピニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを用い実施例７と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．００−６．０８（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．９０−８．００（１Ｈ，ｍ），８．３２−８．４０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４
１）４−［１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの製造
実施例２で得られた４−［５−メチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５ｍｇに４規定塩酸ジオキサン溶液３ｍｌを加え室温にて３時間攪拌した後、溶媒を減圧留去して表題化合物を白色固体として６ｍｇ得た。
２）４−［１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
窒素雰囲気下、上記１）で得られた化合物３ｍｇをクロロホルム１ｍｌに溶かし、クロロ炭酸イソプロピル０．０３ｍｌ、トリエチルアミン０．０６ｍｌを加え室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として１ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９３−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４７−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．７３−８．７８（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５
１）３−フェニル−５−トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−カルボン酸エチルの製造
実施例７−１の化合物フェニルアジド８００ｍｇのトルエン１０ｍｌ溶液に３−（トリメチルシリル）プロピン酸エチル４．０ｇを加え１２０℃にて２時間攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製して表題化合物を黄色油状粗精製物として４５０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．４４（９Ｈ，ｓ），１．２１−１．２３（３Ｈ，ｍ），４．２４−４．２６（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．５０（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２）３−フェニル−５−トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−カルボン酸の製造
上記２）で得られた化合物３−フェニル−５−トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−カルボン酸エチル３．０ｍｇをテトラヒドロフラン／水２０ｍｌに溶解し、３Ｎ水酸化リチウム１．０ｍｌ滴下し室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで逆抽出し、水層を１Ｍ塩酸で中和した後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し表題化合物６３０ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．４２（９０，ｓ），７．４２−７．４９（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
３）３−フェニル−５−トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−カルボン酸アミドの製造
窒素雰囲気下、上記２）で得られた化合物３−フェニル−５−トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−カルボン酸６３０ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物６７１ｍｇ、水溶性ジクロロヘキシルカルボジイミド９０７ｍｇを加えた後、反応液を−７８℃に冷却後、アンモニアガスを注入し、２日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて分離精製し、表題化合物５５０ｍｇを白色固体として得た。
４）３−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニトリルの製造
上記３）で得られた化合物３−フェニル−５−トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−カルボン酸アミド５５０ｍｇをピリジン２．０ｍｌに溶解し、４−メチルベンゼンスルホン酸クロライド８０１ｍｇを加え、１３０℃で一日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて分離精製し表題化合物１１３ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６０−７．７６（５Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｓ）
５）３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５−ヨード−４−カルボニトリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
窒素雰囲気下、上記４）で得られた化合物３−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニトリル１１３ｍｇをテトラヒドロフラン３．０ｍｌに溶解し、反応液を−７８℃に冷却後、１．５７Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液０．８５ｍｌを滴下し、５分間攪拌後、ヨウ素５０３ｍｇを加え室温まで昇温させながら２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて分離精製し表題化合物４４ｍｇを白色固体として得た。
６）４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｉｓｏ−プロピルエステルの製造
ジイソプロピルアミン４．２ｍｌをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却後、１．５８Ｍのｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液１９ｍｌを滴下した。０℃まで昇温後、再び−７８℃まで冷却、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸−ｉｓｏ−プロピルエステル３．７０ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を滴下した。−７８℃にて５分間攪拌した後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド７．１５ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を加えた。反応溶液を室温まで昇温し、終夜攪拌した後、水で反応を停止させた。生成物を酢酸エチルで抽出、水で４回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に、１，４−ジオキサン５０ｍｌ、酢酸カリウム２．９４ｇ、ビス（ピナコレート）ジボラン２．５４ｇ、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム４０８ｍｇ１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン２７７ｍｇを加え８０℃にて終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）にて精製し１．３１ｇの表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．３０（１８Ｈ，ｍ），２．１８−２．２８（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｂｒ）
７）４−［５−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−カルボン酸イソプロピルエ ステルの製造
窒素雰囲気下、上記５）で得られた３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５−ヨード−４−カルボニトリル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール１０ｍｇと上記６）で得られた４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−カルボン酸イソプロピルエステル１９ｍｇと炭酸カリウム５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルボルムアミド３ｍｌに溶解し、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム５ｍｇを加え、８０℃加熱下一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライト濾過により不溶物を除去した。濾液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて分離精製し、表題化合物４．０３ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２７−１．２９（６Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｂｒ），３．７１−３．７４（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｂｒ），４．９５−５．０１（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｂｒ），７．５７−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．７２−７．７４（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６
１）４−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩の製造
実施例５で得られた４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７０ｍｇを４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液２．０ｍｌに溶解し、室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、表記化合物を褐色粗精製物として得た。
２）４−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
上記１）で得られた４−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩２２．７ｍｇをピリジン０．５ｍｌに溶解し、イソプロピルクロロギ酸エステル０．０６ｍｌを加え、１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて分離精製し、表題化合物４．９ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ），２．５８−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２４−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．９３−７．９７（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４７
１）４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン ギ酸塩
実施例４で得られた４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２４ｍｇをギ酸２ｍｌに溶解し、室温にて終夜攪拌後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を混合物として得た。
２）４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
１）で得られたアミン体に、ピリジン２ｍｌ、クロロギ酸イソプロピル０．１５ｍｌを加え、室温にて１。５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させ、生成物を酢酸エチルにて抽出、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物５．０ｍｇを無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．５３−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．５１−６．６０（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４９（１Ｈ，ｍ），８．０１−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．２６−８．３２（１Ｈ，ｍ），８．４６−８．５５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８
１）１−フェニル−５−プロピル−４−トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造
実施例４５−１の３−（トリメチルシリル）プロピン酸エチルの代わりにトリメチル−１−ペンチニルシランを用いるほかは実施例４５−１と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．４０（９Ｈ，ｓ），０．７９−０．４０（３Ｈ，ｍ），１．３７（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．５１（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２）４−ヨード−１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾ ールの製造
上記１）で得られた化合物１−フェニル−５−プロピル−４−トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール２６０ｍｇをテトラヒドロフラン５．０ｍｌに溶解しシルバーテトラフルオロボレイト３８９ｍｇとヨウ素５０７ｍｇを加え室温で一晩攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて分離精製し、表題化合物１８０ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８３−０．８７（３Ｈ，ｍ），１．４６−１．５３（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５４（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
３）４−［１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−カルボン酸−イソプロピルエステルの製造
窒素雰囲気下、上記２）で得られた４−ヨード−１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール３０ｍｇと実施例４５−６で得られた４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−カルボン酸イソプロピルエステル３４ｍｇと炭酸カリウム２６ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム７．７ｍｇを加え、８０℃加熱下一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却後、セライト濾過により不溶物を除去した。濾液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて分離精製し、表題化合物９．０４ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８０−０．８５（３Ｈ，ｍ），１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４０−１．４６（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７４（４Ｈ，ｍ），３．６８−３．７１（２Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｂｒ），４．９５−４．９８（１Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｂｒ），７．３８−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５４（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４９
１）４−［１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの製造
４−［１フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５０ｍｇをギ酸１ｍｌに溶解し、室温して４時間攪拌した。ギ酸を減圧留去したのち、クロロホルムに溶解し飽和重曹水、続いて飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、表題化合物の粗生成物３５ｍｇを油状物質として得た。
２）４−［１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製 造
上記１）で得られた４−［１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン３５ｍｇをピリジン１ｍｌおよびクロロホルム１ｍｌに溶解した後、クロロギ酸イソプロピル３２μｌを加え室温で１時間攪拌した。メタノールを加え過剰の試薬を分解後、反応液を減圧濃縮し得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝６０／１）にて分離精製を行い表題化合物４７ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ．Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６０（２Ｈ，ｂｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．１２−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．９１−５．０４（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｂｓ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５０
実施例４７の副生成物として３．４ｍｇの淡黄色油状物の表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５５−２．６６（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．４８−６．５８（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．６Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｓ），１１．７２−１２．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５１
１）４−［１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−オキソ−ピペラジンの製造
実施例２６で得られた４−［１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５０ｍｇに４規定塩酸ジオキサン溶液１０ｍｌを加え室温にて３時間攪拌した後、溶媒を減圧留去して表題化合物を白色固体として１１０ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２）４−［１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］ト リアゾール−４−イル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
窒素雰囲気下、上記１）で得られた化合物８ｍｇをクロロホルム１ｍｌに溶かし、クロロ炭酸イソプロピル０．０３ｍｌ、トリエチルアミン０．０６ｍｌを加え室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として８ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１２（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｓ），４．９４−５．０２（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．６１（４Ｈ，ｍ）
実施例５２
実施例３４で得られた４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３ｍｇに４規定塩酸ジオキサン溶液１０ｍｌを加え室温にて３時間攪拌した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルム１ｍｌに溶かし、窒素雰囲気下、クロロ炭酸イソプロピル０．０３ｍｌ、トリエチルアミン０．０６ｍｌを加え室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として２ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４），２．１７（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．２２（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．４７（４Ｈ，ｍ），４．９０−５．００（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．５５−８．６０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６５．３［Ｍ＋２Ｈ］＋
実施例５３
実施例２６で得られた４−［１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０ｍｇにボランメチルスルフィド錯体０．５ｍｌを加え室温にて１時間攪拌した。ピリジンを加えた後、減圧留去して得られた残渣に４規定塩酸ジオキサン溶液３ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルム１ｍｌに溶かし、窒素雰囲気下、クロロ炭酸イソプロピル０．１ｍｌ、トリエチルアミン０．２ｍｌを加え室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として８ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．１２（３Ｈ，ｓ），３．１８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．９１−４．９９（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．６０（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５４
実施例３３で得られた４−［５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７ｍｇに４規定塩酸ジオキサン溶液３ｍｌを加え室温にて３時間攪拌した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルム１ｍｌに溶かし、窒素雰囲気下、クロロ炭酸イソプロピル０．１ｍｌ、トリエチルアミン０．２ｍｌを加え室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として２ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．１１−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．５８−３．６７（４Ｈ，ｍ），４．９０−５．００（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５７（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５５
実施例１４−１，２，３と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７４−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｂｒ），７．２４−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５４（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５６
実施例４２の１）で得られたアミン体６．０ｍｇに、塩化メチレン２ｍｌ、トリエチルアミン０．０４ｍｌ、クロロギ酸ｎ−プロピル０．０２ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物５．５ｍｇを無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６１−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１２−４．２３（２Ｈ，ｍ），６．０２−６．１２（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．７Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５７
実施例４２の１）で得られたアミン体６．０ｍｇに、塩化メチレン２ｍｌ、トリエチルアミン０．０４ｍｌ、クロロギ酸エチル０．０２ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物６．２ｍｇを無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７７（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．２３（４Ｈ，ｍ），６．０２−６．１１（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５８
実施例４２の１）で得られたアミン体６．０ｍｇに、塩化メチレン２ｍｌ、トリエチルアミン０．０４ｍｌ、クロロギ酸ｉｓｏ−ブチル０．０２ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物５．８ｍｇを無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．８８−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．７４−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１５−４．２２（２Ｈ，ｍ），６．０４−６．１３（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５９
実施例４２−１で得られた２−クロロ−３−［５−メチル−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］ピリジン塩酸塩３．０ｍｇをジクロロメタン１．０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．０２ｍｌとクロロギ酸２−メトキシエチルエステル０．０２ｍｌを加え、室温で１０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し、表題化合物１．３６ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｂｒ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１８−４．１９（２Ｈ，ｂｒ），４．２７−４．３０（２Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｂｒ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６０
実施例４２の１）で得られたアミン体２．３ｍｇに、塩化メチレン０．５ｍｌ、トリエチルアミン０．０５ｍｌ、クロロギ酸エチル０．０２ｍｌを加え、室温にて１０分攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物２．２ｍｇを無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７９（５Ｈ，ｍ），４．１１−４．２１（２Ｈ，ｍ），６．０２−６．１０（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．５９−８．６５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６１、実施例６２
ラセミ体の２−ブタノール５４μｌを塩化メチレン３ｍｌに溶解し、ジミダゾールカルボジイミド９６ｍｇ加え、終夜室温にて攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、実施例４６の１）で得られたアミン体２８ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン０．１ｍｌ、１，２−ジクロロエタン３．０ｍｌを加え、加熱還流下３時間攪拌した。室温に冷却後、４０％メチルアミン／メタノール溶液を加え１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／３）にて分離精製しラセミ体の表題化合物３２ｍｇを無色油状物として得た。
得られたラセミ体を光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム；ヘキサン／イソプロパノール／ジエチルアミン＝４／１／０．１）にて光学分割し、先行画分より便宜上、表題化合物の（２Ｒ＊）体と称する化合物４．３０ｍｇを後画分より便宜上、表題化合物の（２Ｓ＊）体と称する化合物４．１１ｍｇを共に無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４１−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６８（２Ｈ，ｍ），３６５−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．６９−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．４８−６．６０（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．８７−８．０４（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６３
１）４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
実施例１３で得られた４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５０ｍｇを４Ｎ−塩酸／酢酸エチル４．０ｍｌに溶解し、終夜攪拌した後、溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム、クロロホルムを加えた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を混合物として得た。
２）４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸プロピルエステルの製造
１）で得られたアミン体１５ｍｇに、ピリジン２．０ｍｌ、クロロギ酸ｎ−プロピル０．１５ｍｌを加え、室温にて３０分攪拌した。水で反応を停止させ、生成物を酢酸エチルにて抽出、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）にて分離精製し表題化合物１８．２ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６０−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６７（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１２−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．４７−６．５８（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６４
シクロブタノール６３μｌを塩化メチレン３ｍｌに溶解し、ジミダゾールカルボジイミド９７ｍｇ加え、終夜室温にて攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、実施例４６の１）で得られたアミン体２０ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン０．１ｍｌ、１，２−ジクロロエタン３．０ｍｌを加え、加熱還流下３時間攪拌した。室温に冷却後、４０％メチルアミン／メタノール溶液を加え１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／３）、続いてシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）にて分離精製し表題化合物１３．９ｍｇを無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．１０−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．９１−８．０２（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６５
シクロプロパンメタノール６５μｌを塩化メチレン３ｍｌに溶解し、ジミダゾールカルボジイミド９７ｍｇ加え、終夜室温にて攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、実施例４６の１）で得られたアミン体２０ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン０．１ｍｌ、１，２−ジクロロエタン３．０ｍｌを加え、加熱還流下３時間攪拌した。室温に冷却後、４０％メチルアミン／メタノール溶液を加え１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）、続いてシリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）にて分離精製し表題化合物９．９ｍｇを無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．２２−０．３３（２Ｈ，ｍ），０．５１−０．６１（２Ｈ，ｍ），１．０８−１．２３（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１５−４．２２（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．９１−８．０２（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６６
２−ペンタノール２１μｌを塩化メチレン１ｍｌに溶解し、ジミダゾールカルボジイミド３２ｍｇ加え、終夜室温にて攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、実施例６３の１）で得られたアミン体５０ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン０．１ｍｌ、１，２−ジクロロエタン３．０ｍｌを加え、加熱還流下３時間攪拌した。室温に冷却後、４０％メチルアミン／メタノール溶液を加え１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／３））にて分離精製し表題化合物７．８ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５０−１．７２（４Ｈ，ｍ），２．５３−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．１３−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｑｕｉｎ，６．２Ｈｚ），６．４５−６．６９（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６７
実施例４２の１）で得られたアミン体６．０ｍｇに、塩化メチレン１ｍｌ、トリエチルアミン０．０６ｍｌ、イソバレリルクロライド０．０３ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物６．８８ｍｇを無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８７−１．２０（６Ｈ，ｍ），１．４０−２．３３（６Ｈ，ｍ），２．６６−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．３６（２Ｈ，ｍ），６．０２−６．２１（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．５９−８．６７（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６８
実施例４２の１）で得られたアミン体６．０ｍｇに、塩化メチレン１ｍｌ、トリエチルアミン０．０６ｍｌ、イソブチリルリルクロライド０．０３ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物６．７６ｍｇを無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．２１（６Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６９−２．９９（３Ｈ，ｍ），３．７０−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３５（２Ｈ，ｍ），６．０１−６．２０（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．６０−８．６５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６９
実施例４６の１）で得られたアミン体に、クロロホルム３ｍｌ、トリエチルアミン０．１ｍｌ、ｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロライド０．０５ｍｌを加え、室温にて２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させ、生成物を酢酸エチルにて抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）、続いてシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて分離精製し表題化合物１１ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９９−１．１３（９Ｈ，ｍ），２．２５−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．３３（２Ｈ，ｍ），６．４１−６．６２（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．８９−８．０２（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７０
１）４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの製造
実施例６）で得られた４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１８９ｍｇにトリフルオロ酢酸３．０ｍｌを加え、室温にて１０分攪拌した後、溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム、クロロホルムを加えた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を混合物として得た。
２）｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドの製造
１）で得られたアミン体１０ｍｇに、塩化メチレン２ｍｌ、トリエチルアミン０．０８ｍｌ、イソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．０４ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物９ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（９Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．７２−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．６３（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｂｅｓ），６．０４−６．１１（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．３９−８．４５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７１
実施例７０の１）で得られたアミン体１００ｍｇに、塩化メチレン４ｍｌ、トリエチルアミン０．１４ｍｌ、イソシアン酸イソプロピル０．２ｍｌを加え、室温にて３０分間攪拌した。水を加えて反応を停止させ、生成物を酢酸エチルにて抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物４８ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），２．７２−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９５−４．１２（３Ｈ，ｍ），４．２１−４．３１（１Ｈ，ｍ），６．０４−６．１２（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．０６（１Ｈ，ｍ），８．４０−８．４７（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７２
実施例４２の１）で得られたアミン体を用い、実施例７０と同様にして表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（９Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．６３（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０９−６．１３（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．６０−８．６５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７３
実施例４２の１）で得られたアミン体を用い、実施例７１と同様にして表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．１５（３Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．０８−６．１３（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．５９−８．６５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７４
実施例４９で得られた４−［１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン３５ｍｇをピリジン１ｍｌおよびクロロホルム１ｍｌに溶解した後、ｔｅｒｔブチルイソシアネート２６μｌを加え室温で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１＋０．３％アンモニア水）にて分離精製後さらにクロロホルム−ヘキサンより再結晶を行い表題化合物４２ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（９Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｂｓ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．９７−４．０４（２Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｂｓ），６．５５（１Ｈ，ｂｓ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ），７．８８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７５
実施例４６の１）で得られたアミン体を用い、実施例７０と同様にして表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（９Ｈ，ｍ），２．５３−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．９３−４．０７（２Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５０−６．５９（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．９１−８．０２（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７６
窒素雰囲気下、実施例５１の１）で得られた４−［１−（２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−３−オキソ−ピペラジン８ｍｇをクロロホルム１ｍｌに溶かし、イソシアン酸ｔ−ブチル０．０５ｍｌ、トリエチルアミン０．１ｍｌを加え室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として５ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（９Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），７．４６−７．６４（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７７
１）４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−３−オキソ−ピペラジンの製造
実施例２９で得られた４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８０ｍｇに４規定塩酸ジオキサン溶液１０ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色固体として６０ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２）４−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドの 製造
窒素雰囲気下、上記１）得られた化合物８ｍｇをクロロホルム１ｍｌに溶かし、イソシアン酸ｔ−ブチル０．０３ｍｌ、トリエチルアミン０．０６ｍｌを加え室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として２ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（９Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２，１０．４Ｈｚ），３．９７−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５７（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７８
実施例３３で得られた４−［５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７ｍｇに４規定塩酸ジオキサン溶液３ｍｌを加え室温にて３時間攪拌した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルム１ｍｌに溶かし、窒素雰囲気下、イソシアン酸ｔ−ブチル０．０３ｍｌ、トリエチルアミン０．０６ｍｌを加え室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として２ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（９Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．２０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．４８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．４１−７．５５（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７９
実施例７０の１）で得られたアミン体５．０ｍｇに、塩化メチレン１ｍｌ、トリエチルアミン０．０５ｍｌ、１−ピロリジンカルボニルクロライド０．０２ｍｌを加え、室温にて５分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物１．５ｍｇを無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．７７−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．７２−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．５８（６Ｈ，ｍ），３．９６−４．０３（２Ｈ，ｍ），６．０２−６．１２（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．９４−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．３７−８．４３（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８０
実施例７０の１）で得られたアミン体５．０ｍｇに、塩化メチレン１ｍｌ、トリエチルアミン０．０５ｍｌ、ジエチルカルバモイルクロライド０．０２ｍｌを加え、室温にて５分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物２．９ｍｇを無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．２６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４２−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．９１−４．００（２Ｈ，ｍ），６．０９−６．１５（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．３８−８．４５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８１
実施例７０の１）で得られたアミン体と１−ピペリジンカルボニルクロライドを用い、実施例８０と同様にして表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．６８（６Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．７６−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．４４−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．０２（２Ｈ，ｍ），６．０８−６．１３（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．９２−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．３８−８．４４（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８２
実施例７１で得られた、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−イソプロピルアミド１５ｍｇをジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解、０℃に冷却後６０％水素化ナトリウム５０ｍｇ、ヨウ化メチル０．２ｍｌを加え、室温まで昇温した後、終夜攪拌した。水を加えて反応を停止させた後、生成物を酢酸エチルにて抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物８．４ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），２．７４（３Ｈ，ｓ），２．７４−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．０８−６．１５（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．３８−８．４５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８３
実施例５９で用いたクロロギ酸２−メトキシエチルエステルの代わりに１−プロリジンカルバミルクロライドを用いるほかは実施例５９と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．８３−１．８７（４Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｂｒ），３．４０−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．００−４．０１（２Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｂｒ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８４
実施例７３で得られた４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−イソプロピルアミドを用い、実施例８２と同様にして表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），２．７７−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．１７（１Ｈ，ｍ），６．１０−６．１７（１Ｈ，ｍ），７．４５−７５２（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．５９−８．６５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８５
実施例５９で用いたクロロギ酸２−メトキシエチルエステルの代わりに１−ピペリジンカルバミルクロライドを用いるほかは実施例５９と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．６２（６Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．８１（２Ｈ，ｂｒ），３．２３−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｂｒ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８６
実施例７２で得られた、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルアミドを用い、実施例８２と同様にして表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（９Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８５（５Ｈ，ｍ），３．５０−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．０５（２Ｈ，ｍ），６．１０−６．１６（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．６０−８．６６（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８７
窒素雰囲気下、実施例４４の１）で得られた４−［１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン３ｍｇをクロロホルム１ｍｌに溶かし、１−ピロリジンカルボニルクロライド０．０３ｍｌ、トリエチルアミン０．０６ｍｌを加え室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、表題化合物を白色固体として２ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．４８（４Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９８−４．０４（２Ｈ，ｍ），６．０３−６．０８（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０，８．２Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ），８．７３−８．８０（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８８
実施例７４で得られた４−［１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド１５ｍｇをヘキサンにて洗浄した水素化カリウム３５ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液に加えた。室温にて１０分攪拌後ヨウ化メチル２０μｌを加え、さらに室温で３０分攪拌した。反応溶液に水を加えクロロホルムにて抽出。得られた有機層を飽和重曹水、続いて飽和食塩水にて洗浄。硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１＋０．３％アンモニア水）にて分離精製し表題化合物８．５ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（９Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｂｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９７−４．０４（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｂｓ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ），７．８７（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８９
実施例５９で用いたクロロギ酸２−メトキシエチルエステルの代わりにジイソプロピルカルバミルクロライドを用いるほかは実施例５９と同様の方法により反応を行い、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｂｒ），３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｂｒ），６．１３（１Ｈ，ｂｒ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９０
実施例７５で得られた４−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド３３ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１５ｍｇ、ヨウ化メチル０．０２ｍｌを加えて一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）にて分離精製し、表題化合物１７．４ｍｇを白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（９Ｈ，ｓ），２．６２−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ），７．３２−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（２Ｈ，ｍ），（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４６，６．９６Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
本発明に係る化合物を被検化合物として行った薬理試験例を以下に示す。
（薬理試験例１：ｍＧｌｕＲ１阻害作用）
本発明に係る実施例４２、実施例４３及び実施例８２に記載の化合物を用いて、ｍＧｌｕＲ１阻害作用について測定した。
（細胞培養）
ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ社製）を使用して、ヒトメタボトロピックグルタミン酸受容体１ａ（ｍＧｌｕＲ１ａ）のｃＤＮＡをＣＨＯ細胞にトランスフェクトし、ｍＧｌｕＲ１ａ安定発現株を得た。ｍＧｌｕＲ１ａを発現させたＣＨＯ細胞は、１０％透析胎児牛血清、１％プロリン、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、０．１ｍｇ／ｍｌ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ、２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ培地で培養した。
（細胞内カルシウム濃度測定）
測定前日に９６ウェルブラックプレート（パッカード社製、ＶｉｅｗＰｌａｔｅ）１ウェルにつき５００００細胞でプレーティングされたｍＧｌｕＲ１ａ発現ＣＨＯ細胞に、４μＭ Ｆｌｕｏ−３をＣＯ２インキュベーター内で１時間インキュベートした。次に２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，２．５ｍＭ Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄを含んだＨＢＳＳ溶液で４回細胞を洗浄後、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ、モリキュラーデバイス社製）を用いて細胞内カルシウム濃度を測定した。なお、被検化合物及びグルタミン酸は２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，２．５ｍＭ Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄを含んだＨＢＳＳ溶液を用いて調整された。また、被検化合物はアゴニスト刺激５分前に添加され、アゴニストとして１０μＭのグルタミン酸を用いた。
その結果、ｍＧｌｕＲ１に対して、以下の表１に記載の本発明に係る化合物は、１０μＭまでアゴニスト性は認められなかった。１０μＭのグルタミン酸で上昇したカルシウム上昇を用量依存的に抑制した。そのＩＣ５０値を表１に示す。
この両試験系においてｍＧｌｕＲ１拮抗作用を有する薬剤の作用について検討した。
（薬理試験例２：メタンフェタミンによって増加するマウスの自発運動量に対する化合物の抑制作用）
雄性ＩＣＲ（ＣＤ−１）マウス（２０−４０ｇ）を使用し、動物の移動を赤外線センサーで感知する行動量測定装置（ニューロサイエンス社製）を用いて行動量を測定した。化合物もしくは適切な溶媒をマウスに投与し、３０分後に生理食塩水もしくはメタンフェタミンを投与した直後から６０分間の行動量を測定した。測定期間中のメタンフェタミン投与群の行動量と溶媒投与群の行動量の差を１００％として、試験化合物群の行動量の阻害％で表すことにより評価した。メタンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ）の皮下投与により投与後６０分間の行動量は有意に増加した。本発明に係るｍＧｌｕＲ１阻害作用を有する化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）をメタンフェタミンの３０分前に腹腔内投与することにより、メタンフェタミンによる行動量増加は明らかに抑制された。その結果を表１に示す。
以上の結果より、本発明化合物は、メタンフェタミンに対する強い拮抗作用を示すことが判った。
抗精神病薬の作用を特異的に検出されることが可能とされているプレパルスインヒビションの試験系においても検討を行った。ラットの体動を感知する驚愕反応測定装置（サンディエゴインスツルメント社製）を用いて、６０ｄＢの背景音の存在下で１２０ｄＢの音刺激（パルス刺激）に対する驚愕反応とパルス刺激に先行する６３、６６および７２ｄＢの音刺激（プレパルス）とを組み合わせて刺激を与えた際の驚愕反応を測定した。本発明に係る化合物もしくは適切な溶媒をラットに投与し、３０分後に生理食塩水もしくは３ｍｇ／ｋｇのメタンフェタミンを投与して驚愕反応の測定を行った。パルス刺激時及びプレパルス存在時の驚愕反応をそれぞれ順にＡ及びＢとし、以下の計算式からプレパルスインヒビション（以下ＰＰＩという）の値を算出した。
ＰＰＩの算出方法：ＰＰＩ（％）＝１００ｘ（Ａ−Ｂ）／Ａ
パルス刺激に対する驚愕反応に対して、７２ｄＢの先行プレパルス存在時には驚愕反応が約５０％程度に減弱した（プレパルスインヒビション）。メタンフェタミンを前処置すると驚愕反応は約２０％しか減弱せず、プレパルスインヒビションの減少が認められた。そして、本モデルにおいてｍＧｌｕＲ１拮抗作用を有する化合物（１〜１０ｍｇ／ｋｇ）をメタンフェタミンの３０分前に経口投与することによりメタンフェタミンによるプレパルスインヒビションの低下は回復する傾向にあった。メタンフェタミンによって減少するＰＰＩに対して、化合物が有意な抑制作用を示した結果を以下の表３に示す。
これらの結果より、本発明に係る化合物は、メタンフェタミン誘発のＰＰＩ障害を回復させることが判った。
従って、ｍＧｌｕＲ１拮抗作用を有する本発明に係る化合物は、統合失調症の治療及び／又は予防に有用な薬剤であることが証明された。
本発明により、ｍＧｌｕＲ１阻害作用を有する新規物質が提供される。
本発明が提供する、式（Ｉ）で表されるジアリール置換複素５員環誘導体又はその薬学的に許容される塩は、強力なｍＧｌｕＲ１阻害作用を有しており痙攣、急性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、脳梗塞又は一過性脳虚血発作の脳障害、統合失調症等の精神機能障害、不安、薬物依存、パーキンソン病又は胃腸障害の予防又は治療に有用である。
本発明が提供する、式（Ｉ）で表されるジアリール置換複素５員環誘導体又はその薬学的に許容される塩は、強力なｍＧｌｕＲ１阻害作用を有しており痙攣、急性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、脳梗塞又は一過性脳虚血発作の脳障害、統合失調症等の精神機能障害、不安、薬物依存、パーキンソン病又は胃腸障害の予防又は治療に有用である。
Claims (9)
- 式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は、
（Ａ）直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、シクロアルコキシ基又は直鎖若しくは分岐の低級アルキル基を示すか、或いは
（Ｂ）式（ＩＩ）
式中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖若しくは分岐の低級アルキル基又はシクロアルキル基、或いは式（ＩＩ）中の窒素原子、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、形成する４乃至７員の含窒素脂肪族複素環基（該複素環基は、該環の構成原子として、酸素原子を１有していてもよい）を示し、
Ｒ２は、ハロゲン原子、低級アルキル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、低級アルキルスルホニル基、オキソ基及びヒドロキシ基からなる群より選択される置換基を環内に１乃至３有していてもよい、
フェニル基又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５乃至６員の不飽和の、若しくは部分的に不飽和の複素環を示し、
Ｑ１は、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｑ２は、オキソ基で置換されていてもよい炭素原子を示し、
式（ＩＩＩ）
は、単結合又は二重結合を示し、
Ａは、置換基群αからなる群より選択される基を示し、
Ｒ５は、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、アルコキシ基で置換されていてもよい）、シアノ基、アルコキシ基又はトリアルキルシリル基を示す］で表される化合物（ただし、Ａが式（ＩＶ）
で表わされる基であって、かつ、前記式（Ｉ）中の式（Ｖ）
が式（Ｖ−１）
で表わされる基である場合を、Ａが、式（ＩＶ−１）
（式中、Ｒ５は、前記に同じ）で表わされる基であって、かつ、前記式（Ｖ）が、式（Ｖ−２）
で表わされる基である場合を、又はＡが式（ＩＶ−３）
で表わされる基であって、かつ、前記式（Ｖ）が式（Ｖ−３）
であり、さらに、前記Ｒ２が無置換のフェニル基である場合を除く）又はその薬学的に許容される塩。
置換基群α
- 式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は、
（１）直鎖若しくは分岐のアルコキシ基、シクロアルコキシ基又は低級アルキル基を示すか、或いは
（２）式（ＩＩ）
式中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、直鎖若しくは分岐の低級アルキル基又はシクロアルキル基、或いは式（ＩＩ）中の窒素原子、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、形成する４乃至７員の含窒素脂肪族複素環基（該複素環基は、該環の構成原子として、酸素原子を１有していてもよい）を示し、
Ｒ２は、ハロゲン原子、低級アルキル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、低級アルキルスルホニル基、オキソ基又はヒドロキシ基からなる群より選択される置換基を環内に１乃至３有していてもよい、
フェニル基又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５乃至６員の不飽和の、若しくは部分的に不飽和の複素環を示し、
Ｑ１は、炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｑ２は、オキソ基で置換されていてもよい炭素原子を示し、
式（ＩＩＩ）
は、単結合又は二重結合を示し、
Ａは、式（ＩＶ−４）
（式中、Ｒ５は、前記に同じ）で表わされる基を示し、
Ｒ５は、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、アルコキシ基で置換されていてもよい）、シアノ基、アルコキシ基又はトリアルキルシリル基を示す］で表される化合物（ただし、前記（Ｉ）が、式（Ｉ−１）
（式中、Ｒ１は前記に同じ）で表わされる化合物を除く）又はその薬学的に許容される塩。 - Ｒ１が式（ＩＩ）
［式中、各記号は前記に同じ］で表わされる基である請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Ａが、式（ＩＶ−５）
［式中、Ｒ５は、前記に同じ］で表わされる基である請求項２又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 式（Ｖ）が、式（Ｖ−４）
で表わされる基である請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 式（Ｖ）が、式（Ｖ−５）
で表わされる基である請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 式（Ｉ）で表される化合物が、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ピロリジンアミド、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド、｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１カルボン酸ピペリジンアミド、４−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルメチルアミド、｛４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、４−［１−フェニル−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［１−（２フルオロ−ピリジン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸プロピルエステル、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸エチルエステル、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−２−メチル−プロピルエステル、４−［１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、４−［５−シアノ−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−カルボン酸イソプロピルエステル、｛４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ピロリジンアミド、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−イソプロピルアミド、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−イソプロピル−メチルアミド、｛４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸ピペリジンアミド、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミド、４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルアミド、１−｛４−［１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル｝−３−メチル−１−ブタノン、４−［１−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル又は４−［１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−カルボン酸−イソプロピルエステルである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項１乃至７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするｍＧｌｕＲ１阻害剤。
- 請求項１乃至７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする痙攣、急性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、脳梗塞又は一過性脳虚血発作の脳障害、統合失調症等の精神機能障害、不安、薬物依存又はパーキンソン病の治療及び／又は予防剤。
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